BG103757A - N-хидрокси-2-/алкил,арил или хетероарил сулфанил,сулфинил или сулфонил/-3-заместени алкил, арил или хетероариламиди като инхибитори на матрична металопротеиназа - Google Patents

N-хидрокси-2-/алкил,арил или хетероарил сулфанил,сулфинил или сулфонил/-3-заместени алкил, арил или хетероариламиди като инхибитори на матрична металопротеиназа Download PDF

Info

Publication number
BG103757A
BG103757A BG103757A BG10375799A BG103757A BG 103757 A BG103757 A BG 103757A BG 103757 A BG103757 A BG 103757A BG 10375799 A BG10375799 A BG 10375799A BG 103757 A BG103757 A BG 103757A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
selected independently
groups selected
aryl
Prior art date
Application number
BG103757A
Other languages
English (en)
Inventor
Aranapakam Venkatesan
George GROSU
Jamie Davis
Jannie BAKER
Original Assignee
Wyeth Holdings Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Holdings Corporation filed Critical Wyeth Holdings Corporation
Publication of BG103757A publication Critical patent/BG103757A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Abstract

Изобретението се отнася до непептидни инхибитори на матрични металопротеинази (ММР) и TNF- конвертиращ ензим (ТАСЕ) с ниско молекулно тегло. Те се прилагат за лечение на артрит, туморни метастази, тъканна улцерация, неправилно заздравяване на рани,парадонтозни заболявания, костни заболявания, независим от инсулин диабет и НIV инфекции. Съединенията имат формула, която R2 и R3 образуват хетероциклен пръстен и А е S, S(O) или S(O)2 и R3 и R4 имат значения, посочени в описанието.

Description

Х-ХИДРОКСИ-2-(АЛКИЛ,АРИЛ ИЛИ ХЕТЕРОАРИЛ СУЛФАНИЛ, СУЛФИНИЛ ИЛИ СУЛФОНИЛ)-3-ЗАМЕСТЕНИ АЛКИЛ, АРИЛ ИЛИ ХЕТЕРОАРИЛАМИДИ КАТО ИНХИБИТОРИ НА МАТРИЧНА МЕТАЛОПРОТЕИНАЗА
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до М-хидрокси-2(алкил, арил или хетероарил сулфанил, сулфинил или сулфонил)-3заместени алкил, арил или хетероариламиди, които са инхибитори на матрична металопротеиназа.
Предшестващо състояние на техниката
Матричните металопротеинази (MMPs) са група ензими, които вземат участие в патологичната деструкция на съединентелната тъкан и базови мембрани. Тези съдържащи цинк ендопептидази се състоят от няколко подкласа от ензими, включително колагенази, стромелизини и гелатинази. От тези класове, за гелатиназите е показано, че са MMPs най-тясно участващи в растежа и разпространението на тумори. Известно е, че нивото на експресия на гелатинази се повишава при злокачественост и че гелатиназите могат да разграждат базовите мембрани, което води до метастази на туморите. За ангиогенезата, • ·
1269/99-РС • · · · · ·
J..2 Ϊизискваща се за растежа на твърди тумори, също наскоро е показано, че има гелатиназен компонент в своята патология. Освен това, има свидетелства, подсказващи че гелатиназата участва в разкъсването на плаките свързани с атеросклерозата. Други състояния с медиатори MMPs са рестеноза, остеопении с медиатор MMPs, възпалителни заболявания на централната нервна система, остаряване на кожата, растеж на тумори, остеоартрит, ревматоиден артрит, септичен артрит, улцерация на корнеята, ненормално заздравяване на рани, болести на костите, протеинурия, аневризмена болест на аортата, дегенеративна загуба на хрущял вследствие на травматично увреждане на ставите, демиелинизиращи заболявания на нервната система, цироза на черния дроб, гломерулна болест на бъбреците, ранно разкъсване на зародишните мембрани, възпалителна болест на червата, болест на периодонта, свързана с възрастта дегенерация на макулата, диабетна ретинопатия, пролиферативна витреоретинопатия, ретинопатия при преждевременно узряване, очно възпаление, кератоконус, синдром на Sjogren, миопия, очни тумори, очна ф ангиогенеза/неоваскуларизация и отхвърляне на присадка на роговицата. За съвременни обзори виж: (1) Recent Advances in Matrix Metalloproteinase Inhibitor Research, R.P. Beckett, A.H. Davidson, A.H. Drummond, P. Huxley and M. Whittaker, Research Focus, Vol. 1, 16-26 (1996), (2) Curr. Opin. Ther. Patents (1994), 4(1): 7-16, (3) Curr. Medicinal Chem. (1995) 2: 743-762, (4) Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(2): 1087-110, (5) Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(12): 1287-1196.
TNF-α конвертиращия ензим (TACE) катализира образуването на TNF-a от мембранно свързан TNF-a предшестващ протеин. TNF-a е провъзпалителен цитокин, за който сега се приема, че играе роля при ревматоиден артрит, септичен шок,
1260/99-РС ··· · · ·· ·· · · • · · ···· ···· ··· ···· ···· • ···· · · · ··· · ··· ··· • · · · · · · ····□· ·· ·· ·· ·· отхвърляне на присадка, кахексия, анорексия, възпаление, конгестивна сърдечна недостатъчност, възпалително заболяване на центлралната нервна система, възпалителна болест на червата, устойчивост към инсулин и HIV инфекция в допълнение към неговите добре документирани противотуморни свойства. Например, изследвания с анти-TNF-a антитела и трансгенни животни са показали, че блокирането на образуването на TNF-a инхибира напредването на артрита. Това наблюдение напоследък е разширено също при хора.
Очаква се следователно, че малко молекулни инхибитори на MMPs и ТАСЕ имат потенциал за лечение на различни болестни състояния. Разнообразие от ММР и ТАСЕ инхибитори са идентифицирани и описани в литературата, но голямото болшинство от тези молекули са пептидни и пептидоподобни съединения, за които се очаква да са свързани с проблеми с биодостъпността и фармакокинетиката обичайни за
такива съединения, което би ограничило тяхната клинична ефективност. Поради това, орално биодостъпни инхибитори на
MMPs и ТАСЕ с ниско молекулно тегло, мощно, продължително действие са силно желани за потенциално хронично лечение на гореизброените болестни състояния.
В последно време се появиха два източника (U.S.
5,455,258 и Европейска патентна заявка 606,046), в които са описани арилсулфонамидозаместени хидроксамови киселини. Тези документи покриват съединенията посочени за пример от CGS 27023А. Те са единствените непептидни инхибитори на матрични металопротеинази описани до сега.
• ·
1260/99-РС • · · · ······ •· • ··· ·· · • · · • · · • ···· · • · ••••4 *-
Salah et al., Liebigs Ann. Chem. 195, (1973) описват някои арилзаместени тио и арилзаместени сулфонилацетохидроксамови киселинни производни с обща формула L Тези съединения са получени, за да се изследва реакцията на Mannich След това те са изследвани за фунгицидно действие.
Някои сулфонкарбоксилни киселини са описани в
U.S.Patent 4,933,367. За тези съединения е показано, че притежават хипогликемична активност.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до нови, непептидни, инхибитори на матрична металопротеинази (MMPs) и на TNF-a конвертиращия ензим (ТАСЕ), с ниско молекулно тегло, за лечение на артрит, туморни метастази, тъканна улцерация, ненормално заздравяване на рани, болест на периодонта, болест на костта, диабет (резистентност на инсулин) и HIV инфекция.
1260/99-РС ·· ·
В съответствие с това съгласно настоящото изобретение е създадена група съединения с обща формула (I)
(D в която:
R1 означава алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R3;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 двойни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 тройни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
арил с 6 до 10 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5; наситен или ненаситен 5 до 10 атомен моно- или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом избран от О, S или NR7, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
или хетероарил-(СН2)о-б-, където хетероариловата група е 5 до 6 атомна, с един или два хетероатоми избрани независимо от О, S и N и може в даден случай да бъде заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
А е -S-, -SO- или SO2-;
1260/99-РС ·· · ·· ·· ·· ·· ··· ···· ···· • · · · ·· · · ·· · • ···· · · · ··· · ··· ··· • ^ · ·· · · · ·«.··() ·- ·· ·· ·· ··
R2 и R3 заедно c въглеродния атом, с който са свързани, образуват 5 до 7 атомен хетероциклен пръстен съдържащ О, S или N-R7 в даден случай с една или две двойни връзки;
R4 е водород, алкил с 1 до 6 въглеродни атома, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 двойни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R-;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 тройни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
фенил или нафтил, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
С3 до С8 циклоалкил или бициклоалкил в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
наситен или ненаситен 5 до 10 атомен моно- или бицикличен хетероцикъл съдържащ един хетероатом избран от О, S или NR7 в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
R5 означава Н, С7-Сц ароил. С2-Сб алканоил, Ci до С12 алкил, С2 до CJ2 алкенил, С2 до С12 алкинил, F, Cl, Br, I, CN, СНО, Ci-C6 алкокси, арилокси, хетероарилокси, С3-С6 алкенилокси, С3-Сб алкинилокси, Ci-C6 алкоксиарил, Ci-C6 алкоксихетероарил, Ci-C6 алкиламино-С1-С6 алкокси, СГС2 алкилендиокси, арилоксиCi-C6 алкиламин, Ci-Ci2 перфлуоро алкил, S(O)n-Ci-C6 алкил, 8(О)п-арил, където η е 0, 1 или 2; ОСООС]-С6 алкил, ОСООарил, OCONR6, СООН, СООСгСб алкил, СООарил, CONR6R6, CONHOH,
1260/99-РС ·· · ·· ·· • · · · · · · • · · · · ·· • ······ ···· • · · ·· ····7 · ···· ·· ·· • · · · • · · · • ·· · ··· • · ·· ··
NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2aPHH, -NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NH хетероарил, SO2NHCOapHH, CONHSCb-C t-C^ алкил, CONHSCKapibi, 8О2МНСОарил, CONHSO2-C !-C6 алкил, CONHSO2 арил, NH2, OH, арил, хетероарил, C3-C8 циклоалкил или наситен или ненаситен 5 до 10 атомен моно- или бицикличен хетероцикъл съдържащ един хетероатом независимо избран от О, S или NR7, където Ci-C6 алкил е с права или разклонена верига, хетероарил е 5-10 атомна моно- или бициклична хетероарилова група с 1 до 3 хетероатоми избрани независимо от О, S или NR и арил е фенил или нафтил, в даден случай заместен с 1 или 2 групи избрани от халоген, циано, амино, нитро, Ci-C6 алкил, Ci-C6 алкокси или хидрокси;
R6 означава Н. С] до С8 алкил, в даден случай заместен с ОН; С3 до С6 алкенил, С3 до С6 алкинил, Ci до С6 перфлуороалкил, S(O)n-Ci-C6 алкил 8(О)парил, където η е 0, 1 или 2; или СОхетероарил, където хетероарил е 5-10 атомна моно- или бициклична хетероарилова група с 1 до 3 хетероатоми избрани независимо от О, S или NR7 и арил е фенил или нафтил, в даден случай заместен с 1 или 2 групи избрани от халоген, циано, амино, нитро, СГС6 алкил, Ci-C6 алкокси или хидрокси; и
R7 означава С7-Сц ароил, С2-С6 алканоил, Ci-Ci2 перфлуороалкил, 8(О)п-С1-С6-алкил, 8(О)п-арил където η е 0, 1 или 2; СОО-СгСб-алкил, СООарил, CONHR6, CONR6R6,CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, БО^Нхетероарил, SO2NHCO арил, CONHSOCi-Сб-алкил, CONHSOoapnn. арил, или хетероарил, където арил е фенил или нафтил, в даден случай заместен с 1 или 2 групи избрани независимо от халоген, циано, амино, нитро, Ci-C6 алкил, Ct-C6 алкокси или хидрокси; и хетероарил е 5-10 атомна моно- или бициклична хетероарилова група с 1 до 3 хетероатоми избрани независимо от О, S или N-Ci-C6 алкил;
1260/99-РС ·· · алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 двойни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 тройни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
арилалкил с 7 до 16 въглеродни атоми, където арил е в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
бифенилалкил с 13 до 18 въглеродни атоми, където бифенил е в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
арилалкенил с 8 до 16 въглеродни атоми, където арил е в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил с 4 до 12 въглеродни атоми, където циклоалкилната или бициклоалкилната група е в даден случай заместена с една или две групи избрани независимо от R5;
наситен или ненаситен моно- или бицикличен хетероцикъл съдържащ един хетероатом избран от О, S или N-Ci-Сб алкил, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5; или
К8К^-С1-С6-алкоксиарил-С1-С6-алкил, където R8 и R9 са избрани независимо от Ci-C6 алкил или R8 и R9 заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват 5-7 атомен наситен
1260/99-РС хетероциклен пръстен в даден случай съдържащ кислороден атом, където ариловата група е фенил или нафтил;
и техни фармацевтично приемливите соли.
Повече предпочитан аспект на настоящото изобретение е групата съединения с обща формула (1а):
• . .А о Λ -n-r4
1 он (1а)
в която:
R1 е алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, в даден
случай заместен с една или две групи цзбрани независимо от R5;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 двойни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 тройни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
арил с 6 до 10 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
наситен или ненаситен моно- или бцикличен хетероцикъл с 5 до 10 атома съдържащ един хетероатом избран от О, S или NR7 в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5; или хетероарил-(СН2)о-б-> където хетероариловата група е 5 до 6 атомна с един или два хетероатоми избрани
1260/99-РС
···· • · ·· • · ·· • · ·· · • ·· *··· независимо от О, S и N и може да бъде в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
А е -S-, -SO- или SO2-;
R2 и R3 заедно с въглеродния атом, с който са свързани образуват 5 до 7 атомен хетороциклен пръстен съдържащ О, S или N-R7 в даден случай с една или две двойни връзки;
R4 е водород,
алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 двойни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 тройни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
фенил или нафтил, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
С3 до С8 циклоалкил или бициклоалкил, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
R5 е Н, F, СЕ Br, Е CN, СНО, С7-Си ароил, С2-С6 алканоил, Cj до Ci2 алкил, С2 до Ci2 алкенил, C2-Ci2 алкинил, С)-С6 алкокси, арилокси, хетероарилокси, С3-С6 алкенилокси, С3-С6 алкинилокси, Ci-C6 алкоксиарил, СГС6 алкоксихетероарил, С1-С6-алкиламино-С1-С6 алкокси, Ci-C2 алкилендиокси, арилоксиCj-Сб-алкиламин, CrCi2 перфлуороалкил, S(O)n-Ci-C6 алкил, S(O)n-apnn където η е 0, 1 или 2; OCOO-Ci-C6 алкил, ОСООарил, OCONR6, СООН, СОО-СгС6-алкил, СООарил, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2apHn, NR6CONR6R6, NHSO2CF3, вОоЬШхетероарил, SO2NHCOapHn, CONHSO2-Ci-C6
1260/90-РС • 0 0 00 00 ·· ·· ·0· 0000 0000 • 00 0000 0000 • 0000 00 0 000 · ··· ··· 0 0 0 0 0 · · •j ••11·- ·· ·· ·· ··
алкил, CONHSO2apHn, SO2NHCOapnn, CONHSO2-Ci-C6 алкил, CONHSO2apHH, NH2, OH, арил, хетероарил, C3-C8 циклоалкил; или наситен или ненаситен 5 до 10 атомен моно- или бцикличен хетероцикъл съдържащ един хетероатом избран от О, S или NR7; където хетероарил е 5-10 атомна моно- или бициклична хетероарилова група са 1 до 3 хетероатоми избрани независимо от О, S или NR7 и арил е фенил или нафтил, в даден случай заместен с 1 или 2 групи избрани независимо от халоген, циано, амино, нитро, Ci-C6 алкил, Ci-C6 алкокси или хидрокси;
R6 е Н, Ci-Cig алкил в даден случай заместен с ОН; С3-С6 алкенил, С3-С6 алкинил, Ci-C6 перфлуороалкил, 8(О)палкил или арил където η е 0, 1 или 2; или СО хетероарил; където хетероарил е 5-10 атомна моно- или бициклична хетероарилова група са 1 до 3 хетероатоми избрани независимо от О, S или NR7 и арил е фенил или нафтил, в даден случай заместен с 1 или 2 групи избрани от халоген, циано. амино, нитро, Ci-C6 алкил, СГС6 алкокси или хидрокси;
и R7 е С7-Сц ароил, С2-С6 алканоил, Ci-Cj2 перфлуороалкил, 8(О)п-алкил, 8(О)п-арил, където η е 0, 1 или 2; СООалкил, СООарил, CONHR6. CONR6R6, CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, SO2NHxeTepoapnn, SO2NHCOapHn, СОЬШ8О2алкил, CONHSO2apHn, арил, хетероарил; където Ci-C'e алкила е с права или разклонена верига, хетероарил е 5-10 атомна моно- или бициклична хетероарилова група са 1 до 3 хетероатоми избрани независимо от О, S или NR7 и арил е фенил или нафтил, в даден случай заместен с 1 или 2 групи избрани от халоген, циано, амино, нитро, СгСб алкил, Cl-C6 алкокси или хидрокси;
алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
1260/90-РС ·· « ·· ·· ·· ·· ··· ···· · · · · ··· · ·· · · ·· · • ···· · · · ··· · ··· ··· • · · · · · · ·_···! 2* - ·· ·* ·· ** алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 двойни връзки, в дад^н случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми с от 1 до 3 тройни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
арилалкил с 7 до 16 въглеродни атоми, където арилът е в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
бифенилалкил с 13 до 18 въглеродни атоми, където бифенилът е в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
арилалкенил с 8 до 16 въглеродни атоми, където арилът е в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил с 4 до 12 въглеродни атоми, където циклоалкил или бициклоалкил е в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
наситен или ненаситен моно- или бцикличен хетероцикъл съдържащ един хетероатом избран от О, S или N-CiС6 алкил, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
К8К9М-С1-С6-алкоксиарил-С1-С6-алкил, където R8 и R9 са независимо избрани от Ci-C6 алкил или R8 и R9 заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват 5-7 атомен наситен хетероциклен пръстен, в даден случай съдържащ кислероден атом, където ариловата група е фенил или нафтил;
и техни фармацевтично приемливите соли.
Най-предпочитана група съединения са тези със
1260/99-РС следващата формула (lb):
О
R-A ОН (lb) в която
R1 е фенил, нафтил, алкил с 1 до 18 въглеродни атоми или хетероарил като пиридил, тиенил, имидазолил или фуранил, в даден случай заместен с Ci-C6 алкил, СгСб алкокси, Сб-Сю арилокси, хетероарилокси, С3-С6 алкенилокси, С3-С6 алкинилокси, халоген; или S(O)n-Ci-C6 алкил Ci-C6 алкоксиарил или С!-С6 алкоксихетероарил;
А е -S-, -SO- или -SO2-;
R2 и R3 заедно с въглеродния атом, с който са свързани образуват 5 до 7 атомен хетероциклен пръстен съдържащ О, S или N-R7 в даден случай с една или две двойни връзки;
R4 е водород, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 двойни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 тройни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
фенил или нафтил, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
С3 до С8 циклоалкил или бициклоалкил в даден
1260/99-РС • · · • ·
случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
R5 е Н, С7-Си ароил, С2-С6 алканоил, Ci до Ci2 алкил, С2-С12 алкенил, С2-С12 алкинил, F, Cl, Br, I, CN, СНО, CfC6 алкокси, арилокси, хетероарилокси, С3-Сб алкенилокси, С3-С6 алкинилокси, Ci-C6 алкиламино-С1-С6 алкокси, Ci-C2 алкилендиокси, арилокси-С1-С6 алкиламин, Cj-Ci2 перфлуороалкил, S(O)T1-Ci-C6 алкил, 8(О)п-арил, където η е 0, 1 или 2; OCOOCi-C6 алкил, ОСООарил, OCONR6, СООН, СООСГС6 алкил,СООарил, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2 apHn,-NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NHxeTepoapnn, SO2NHCOapnn, CONHSO2-Ci-C6 алкил, CONHSO2apHn, SO2NHCOapHn, CONHSO2Ci-Сб-алкил, CONHSO2apHn, NH2, OH, арил, хетероарил, C3-C8 циклоалкил, наситен или ненаситен 5 до 10 атомен моно- или бцикличен хетероцикъл съдържащ един хетероатом избран от О, S или NR7, където Ci-C6 алкил е с права или разклонена верига, хетероарил е 5-10 атомна моно- или бициклична хетероарилова група са 1 до 3 хетероатоми избрани независимо от О, S или NR7 и арил е фенил или нафтил, в даден случай зместен с 1 или 2 групи избрани от халоген, циано. амино, нитро, Ci-C6 алкил, Ci-C6 алкокси или хидрокси;
R6 е Н, Ci до Cig алкил в даден случай заместен с ОН; С3-Сб алкенил, С3-С6 алкинил, С,-С6 перфлуороалкил, S(O)n алкил или арил, където η е 0, 1 или 2; или СОхетероарил; където хетероарил е 5-10 атомна моно- или бициклична хетероарилова група са 1 до 3 хетероатоми избрани независимо от О, S или NR7 и арил е фенил или нафтил, в даден случай заместен с 1 или 2 групи избрани от халоген, циано, амино, нитро, С{-С6 алкил, Ci-C6 алкокси или хидрокси;
1260/99-РС ·· · ·· ·· ·· ·· ··· ···· ···· • · · · ·· · · ·· · • ···· · · · ··· · ··· ··· • 1 с · ·· · · ·
-•••>3 ·- ·· ·· ·· ·· и R7 е С7-Сц ароил, С2-С6 алканоил, перфлуороалкил, 8(О)п-алкил, 8(О)п-арил, където η е 0, 1 или 2; СООалкил, СООарил, CONHR6, CONR6R6, CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, 8О214Нхетероарил, SOoNHCOapnn, СОИН8О2алкил, CONHSO2apnn, арил или хетероарил, където арил е фенил или нафтил, в даден случай заместен с 1 или 2 групи избрани независимо от халоген, циано. амино, нитро, С1-С6-алкил, Ci-C6 алкокси или хидрокси; и хетероарил е 5-10 атомна моно- или бициклична хетероарилова група са 1 до 3 хетероатоми избрани независимо от О, S или N-CpCe алкил;
алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 двойни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R3;
алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 тройни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5:
арилалкил с 7 до 16 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
бифенилалкил с 13 до 18 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
арилалкенил с 8 до 16 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил с 4 до 12 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
наситен или ненаситен моно- или бцикличен
1260/99-РС ·· · • ·
хетероцикъл съдържащ един хетероатом избран от О, S или NR-CiС6 алкил, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
К8К9Н-С1-С6-алкоксиарил-С1-Сб-алкил, където R8 и R9 са независимо избрани от С1-Сб алкил или R8 и R9 заедно с разположеният междсу тях азотен атом образуват 5-7 атомен наситен хетероциклен пръстен в даден случай съдържащ кислероден атом, където ариловата група е фенил или нафтил; и техни фармацевтично приемливите соли.
Най-предпочитаните инхибиращи матрична металопротеиназа и ТАСЕ съединения от настоящото изобретение са:
хидроксамид на 1-бензил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(3метоксибензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-(3,4-дихлоробензил)-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(4метилбензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1нафтален-2-ил-метилпиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-бифенил-4-илметил-4-(метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(3метил-бут-2-енил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-(4-бромобензил)-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(31260/90-РС
фенилпропил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-трет-бутил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-бутил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-циклооктил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-етил-4-(4-метокси6ензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-изопропил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-метил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-бензил-4-(4-бутоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-(4-флуоробензил)-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-(4-флуоробензил)-4-(4-бутоксиI бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, | хидроксамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(4метоксибензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-[2-(4метоксифенил)етил]пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(2фенилетил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-норм-бутоксибензенсулфонил)-1(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(3феноксипропил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, • ·
1260/9Р-РС • ·
хидроксамид на 4-(4-норм-бутоксибензенсулфонил)-1(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(2феноксиетил)пиперидин-4-карбоксилна киселина.
хидроксамид на 4-(4-норм.-бутокси-бензенсулфонил)-1(2-фенокси-етил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)-бензил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина.
Разбира се, че дефиницията на съединенията с формули (I), (1а) и (lb), където R1, R2, R3 и R4 съдържат асиметрични въглеродни атоми, включва всички възможни стереоизомери и смеси от тях, които притежават активността разглеждана по-долу. В частност, тя включва рацемични модификации и всички оптични изомери, които притежават посочената активност. Оптичните изомери могат да бъдат получени по стандартни методи на разделяне. Ако не е заявено друго, терминът алкил” се отнася до С]-Сб алкилова група с права или разклонена верига и арил е фенил или нафтил. Фармацевтично приемливи соли са тези получени с фармацевтично приемливи органични и неорганични киселини като млечна, лимонена, оцетна, винена, янтарна, малеинова, малонова, солна, бромоводородна, фосфорна, азотна, сярна, метансулфонова и подобни известни приемливи киселини.
Настоящото изобретение следователно се отнася до фармацевтичен състав, който съдържа съединение от настоящото изобретение в комбинация или асоциация с фармацевтично приемлив носител. По-специално, настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав, който съдържа ефективно количество от съединение съгласно това изобретение и
1260/99-РС
фармацевтично приемлив носител.
За предпочитане съставите са адаптирани за орално приложение. Обаче, те могат да бъдат пригодени за други начини за приложение, например парентерално приложение на пациенти.
С оглед да се получи съответствие на приложението, за предпочитане е съставът от изобретението да е под формата на единична доза. Подходящите форми на единични дози включват таблети, капсули, и прахове в сашети или флакони. Такава форма на единична доза може да съдържа от 0,1 до 100 mg от съединението съгласно изобретението. Съединенията от настоящото изобретение могат да се прилагат орално в единични дози в обхвата от 0,01 до 100 mg/kg. Такива състави могат да се прилагат от 1 до 6 пъти на ден, повече обичайно от 1 до 4 пъти на ден.
Съставите от изобретението могат да се преработват в готови форми с обичайните ексципиенти, като пълнители, разпадащи средства, свързващи средства, смазващи средства, подобряващи вкуса средства и подобни. Те се приготвят по обичаен начин.
Също съгласно настоящото изобретение е създаден метод за получаване на съединенията съгласно изобретението.
Съединенията от настоящото изобретение могат да се получат съгласно някой от общите методи очертани по-долу.
Подходящо заместено меркаптаново производно се алкилира, като се използва или заместено (схема I) или незаместено (схема 2) естерно производно на а-бромооцетна киселина в кипящ под обратен хладник ацетон, при използване на
К2СО3 като основа.Така полученото сулфидно производно се окислява като се използва m-хлоропербензоена киселина в СН2С12 • ·
1260/90-РС
или чрез използване на оксон в метанол/вода.Полученият от горния метод сулфон може по-нататък или да се алкилира като се използват различни алкилхалогениди за получаване на дизаместено производно или може да се хидролизира като се използва NaOH/MeOH при стайна температура. Обаче, вместо да се използва етиловият естер, ако е налице бутиловият естер, хидролизата може да се извърши с TFA/CH2C12 при стайна температура. След това, получената карбоксилна киселина се превръща в производното на хидроксамова киселина чрез взаимодействие с оксалилхлорид/DMX (каталитично) и хидроксил амин/триетиламин.
Схема 1
R2 rAsh +
Вг
Ά /OEt т
R2
1260/99-РС ·· • ·
• · · · ·
a. К2СО3/ацетон/обратен хладник,
b. m-хлоропербензоена киселина,
c. К2СО3/18-краун-6/К3Вг/ацетон/обратен хладник,
d. NaOH/MeOH/THF/стайна температура,
e. (COCl)2/CH2Cl2/Et3N/NH2OH.HCl
Схема 2
R1—SH +
OEt 'f o
OEt
OEt
OEt e,f
ΝΗΟΗ
a. К2СО3/ацетон/обратен хладник,
b. m-хлоропербензоена киселина,
c. К2СО3/18-краун-6/И2Вг/ацетон/обратен хладник,
d. R3Br/10N NaOH/BzN(Et)3/CH2Cl2/cTaftHa температура,
e. NaOH/MeOH/THF/стайна температура
1260/99-РС ·· · ·· ♦· ·· ··· ···· ···· ··· · ·· · · · · · • ···· · · · ··· · ··· ··· • · · · · · · V»*<rZr · “ ·· ·· ·· ··
f. (COCl)2/CH2Cl2/Et3N/NH2OH.HCl
Както е очертано на схема 3, сулфидното производно може по-нататък да се алкилира като се използва литиев бис(триметилсилил)амид в THF при 0° С. Алкилираното монозаместено съединение се хидролизира и се превръща в производното на хидроксамовата киселина. Сулфиниловите производни се получават чрез окисляване на сулфидни производни на хидроксамовата киселина с Н2О2 в МеОН разтвор.
Схема 3 r1—sh +
OEt
V
ОН с
<—
OEt d
'Г
NHOH
а. К2СО3/ацетон/обратен хладник,
1260/90-РС ·· ·
b. R3Br/HMDS/THF
c. NaOH/MeOH/THF/стайна температура
d. (COCl)2/CH2Cl2/Et3N/NH2OH,HCl
e. МеОН/'Н2О2/стайна температура
Съответните хидроксамиди на 1-заместени-4-(4метокси-бензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получават като се излиза от диетаноламин и подходящо заместени алкил- или арилхалогениди (схема 4). N-заместените
диетаноламинопроизводни се превръщат в дихлоросъединения като се използва тионилхлорид. Съответните дихлориди взаимодействат със заместени производни на етилов естер на сулфонилоцетна киселина в присъствието на К2СО3/18-краун-6 в кипящ ацетон. Така получените 1-заместени етилови естери на -4(4-метокси-бензелсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се превръщат в хидроксиамид както е очертано на схема 4. Алтернативно, тези класове съединения и други хетероцикли могат да се получат както е показано на схеми 5 и 6.
1260/90-РС ·· · ·· ·· ·· ·· ··· ···· ···· ··· · ·· · · ··· • · · · ··· · ··· ··· -· 24 · - · · · ·· • ••r · ·· ·· ····
Схема 4
с ’Г
a. К2СО3/КВг/ацетон/обратен хладник
b. SOC12/CH2C12
c. К^ОоСНгСООЕЪКзСОз/^-краун-б/ацетон/обратен хладник
d. NaOH/THF/MeOH/стайна температура
e. (COCl)2/NH2OH.HCl/Et3N
1260/99-РС ·· ·
Схема 5
У-ХилиСН
a. ЯВг/Я^Н/СНСЬ/обратен хладник,
b. оксон/МеОН,
c. (COCl)2/NH2OH.HCl/Et3N
Схема 6
R-N, S , О
/
R-N, S , О
SO2R1
СООН
R-N, S , О
a. LiN(TMS)2/THF/0°C/CO2
126 0/99-PC • · · • ··· · • · · • · · ·· · ···
b. (COCl)2/NH2OH.HCl/Et3N
Алтернативно, схеми 7 до 11 показват методи за получаването на съединения производни на хидроксамовата киселина като се използва твърдофазова подложка (Р).
Схема 7
О
G
II It /АO-NH j ^Ρη
R1
R2
1260/99-РС
0 00 00 00 00 000 0000 0000 000 0 00 0 0 00 0
Реактиви и условия: а) 2-халогенокиселина (3,0 екв.);
1-хидроксибензотриазол хидрат (HOBt, 6,0 екв.); 1,3диизопропилкарбодиимид (DIC, 4,0 екв.); DMF, 25°С; 2-16 часа.Ь)тиол (5.0 екв.); натриев йодид (5,0 екв.); 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBL; 3,0 екв.), THF; 25°С; 12-16 часа, с) 70% трет-бутилхидропероксид (40 екв.); бензенсулфонова киселина (2,0 екв.); DCM;25°C;12-24 часа, d) mCPBA (5,0 екв.);
DCM; 25°С; 12-24 часа; е) TFA: DCM (1:1);25°С; 1 час.
4-О-Метилхидроксиламин-феноксиметилсъполи(стирен- 1%-дивинилбензеновата)смола (хидроксиламинната смола) може да бъде свързана с 2-халогенокиселинац за да се получи хидроксамат естерна смола. Реакцията на свързване може да се проведе в присъствието на карбодиимид, като DIC, в инертен разтворител като DMF при стайна температура. Халогенната група може да бъде изместена с тиол в присъствието на основа, като
DBU, в инертен разтворител като THF при стайна температура.
Сулфидът може да се окисли чрез взаимодействие с окисляващо
средство като трет-бутилхидропероксид в присъствие на киселинен катализатор като бензенсулфонова киселина, в инертен разтворител като DCM при стайна температура. Алтернативно сулфидът може да се окисли до сулфон чрез взаимодействие с окисляващо средство като m-хлоропероксибензоена киселина в инертен разтворител като DCM при стайна температура. Сулфидът, сулфоксидът или сулфонът могат да взаимодействат и с киселина като трифлуороцетна киселина в инертен разтворител като DCMq за да освободят свободна хидроксамова киселина.
Схема 8 показва метод за получаване на хидроксамови киселини си алкокси групи свързани с ароматния пръстен.
NMHMM
1260/99-РС ·· · ·· ·· ·· ·· • · · ···· ···· • · · · · · ····· • ···· · · · ··· · ··· ··· • oo · · · · ·· 4|·ιο ·- ·· ·· ····
Схема 8
η = 0,1,2
Реактиви и условия: а) 2-халогенокиселина (3,0 екв.); 1хидроксибензотриазол хидрат (HOBt, 6,0 екв.); 1,3диизопропилкарбодиимид (DIC, 4,0 екв.); DMF;25°C; 2-16 часа.Ь)
4-флеоробензентиол (5,0 екв.); натриев йодид (5,0 екв.); 1,8-
1260/99-РС ·· · • · · • · · • ···· ·
·· ·· ·· ·· • ·· · · ··· • ·· · · ··· • · ··· · ······ • · · · · ·· ·· ··9· диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен(ВВи, 3,0 eKB.);THF; 25°С; 12-16 часа, с) алкохол (15 екв.); натриев хидрид (15 eKB.)DMF; 80°С; 15 часа. (1) 70% трет-бутилхидропероксид (40 екв.); бензенсулфонова киселина (2,0 екв.); DCM; 25°С; 12-24 h. е) тСРВА (5,0 екв.); DCM; 25°С; 12-24 h; f) TFA:DCM (1:1); 25°С; 1 h.
Хидроксиламиповата смола може да се свърже с 2халогенВсиселината и халогенната група може да бъде изместена с флуоробензентиол, както е описано по-горе. След това тиологрупата може да бъде изместена с алкохол в присъствие на основа като натриев хидрид, в инертен разтворител като DMF при около 80° С. Алкоксибензенсулфанилхидроксаматния естер след това може да се окисли или до съответния сулфинил или сулфонил хидроксаматен естер както е описано по-горе. Свободните хидроксамови киселини могат да бъдат освободени както бе описано по-преди.
Схема 9 показва метод за получаване на 2бисарилсулфанил-, сулфинил- и сулфонилхидроксамови киселини.
«aasiast
1260/99-PC
-.:Ζ3ό • ·· • ·· •· · · •· • ·
Схема 9
ь
,R2
Br
R2
Реактиви и условия: а) 2-Халогенокиселина (3,0 екв.);
1-хидроксибензотриазол хидрат (HOBt, 6,0 екв.); 1,3 диизопропилкарбодиимид (DIC, 4,0 екв.); 25°C; 2-16 h; b) 4 бромобензентиол (5,0 екв.); натриев йодид (5,0 екв.); 1,8 диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU3,0 eKB.);THF; 25°С; 12-16 часа; с) 70% трет.-бутилхидропероксид (40 екв.); бензенсулфонова киселина (2,0 екв.); DCM; 25°С; 12-24 h; d) mCPBA (5,0 екв.);
1260/99-PC
DCM; 25°;12-24 h; е) арилборна киселина (2,0 екв.) тетракис (трифенилфосфин)паладий (0) (0.1 екв.); 10% воден разтвор на натриев карбонат (10,0 eKB.);DME; 80°С; 8 h; f) TFA:DCM (1:1)] 25°С; 1 h.
Хидроксиламиновата смола може да бъде свързана с 2халогенГкиселината и халогенната група може да бъде изместена с бромобензентиол както е описано по-горе. Бромобензенсулфанил
хидроксаматния естер след това може да се окисли до съответния сулфинил или сулфонил хидроксаматен естер както е описано погоре. След това бромната група може да се замести с арилова група чрез взаимодействие с арилборна киселина в присъствието на катализатор като тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) и основа като натриев карбонат в инертен разтворител като DMF при около 80°. Свободните хидроксамови киселини могат да бъдат освободени както е описано по-горе.
Схема 10 показва метод за получаване на хидроксамови киселини си амин!групи свързани с ароматния пръстен.
1260/99-РС
Схема 10
о
L ,R2 d НО-А У
Реактиви и условия: а) 2-халогенокиселина (3,0 екв.); 1хидроксибензотиазол хидрат (HOBt), 6,0 екв.); 1,3диизопропилкарбодиимид (DIC,4,0 екв.); DMF; 25°С; 2-16 h; b) 4бромобензентиол (5,0 екв.); натриев йодид (5,0 екв.); 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 3,0 екв.); THF; 25°С, 12-16 часа, с) амин (20,0 екв.); трис(дибензилиденацетон)дипаладий(0) (0,2 екв.); (8)-(-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1’-бинафтил (S)BINAP,0,8 екв.); натриев трет-бутоксид (18 екв.); диоксан; 80°С, 8 h; d) TFA:DCM (1:1); 25°С, 1 h.
1260/99-РС • ·
Хидроксиламинната смола може да бъде свързана с 2халоген киселината и халогенната група може да бъде изместена от бромобензентиол както е описано по-горе. Бромогрупата след това може да се замести с амин в присъствието на катализатор като трис(дибензилиденацетон)дипаладий(0) и лиганда като (S)BINAP и основа като натриев трет.-бутоксид, в инертен разтворител като диоксан при около 80°С. Свободните хидроксамови киселини могат да бъдат освободени както бе
описано по-преди.
Схема 11 показва метод за получаване на хидроксамови киселини си сулфонатна група свързана с ароматния пръстен.
1260/99-РС
n=0,l,2
X = Ci ’ Сб алкил, арил
Реактиви и условия: а) 2-халогенокиселина (3,0 екв.); 1хидроксибензотриазол хидрат (HOBt, 5,0 екв.); 1,3диизопропилкарбодиимид (DIC,0 4,0 eKB.);DMF, 25°С; 2-16 h. b) 41260/99-РС
хидроксибензентриол (5,0 екв.); натриев йодид (5,0 екв.); 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен(ОВи, 3,0 екв.); THF; 25°С; 12-16 h.
с) сулфонилхлорид (5,0 екв.); триетиламин (2,0 екв.); DCM; 25°С;8 ha. d) 70% трет.-бутилхидропероксид (40 екв.); бензенсулфонова киселина (2,0 екв.); DCM; 25°С; 12-24 h. е) тСРВА (5,0 екв.) DCM;25°C; 12-24 h. f) TFAiDCM (1:1); 25°C; 1 h.
Хидроксиламиновата смола може да се свърже с 2-
халогенокиселината и халогенната група може да бъде изместена от хидроксибензентиол както бе описано по-рано.
Хидроксибензенсулфанил хидроксаматния естер може след това да се окисли или до съответния сулфинил или сулфонил хидроксаматен естер както е описано по-горе. След това хидроксигрупата може да бъде сулфонилирана чрез взаимодействие със сулфонилхлорид в присъствието на основа като триетиламин, в инертен разтворител като DCM при около стайна температура. Свободните хидроксамови киселини могат да бъдат освободени както е описано по-горе.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери са представени да илюстрират, а не да ограничават изобретението. HPLC чистотата на съединенията получени чрез комбинирани процедури е представена като област на проценти при предписаната дължина на вълната (% @ пт).
Пример 1 ]М-Хидрокси-2-(4-метоксифенилсулфанил)-2-метил-3фенилпропионамид
Към разбъркван разтвор от 4-метоксибензентиол (2,8 g, mmol) и безводен К2СО3 (10 g, излишък) в сух ацетон (100 ml) се прибавя в облодънна колба етилов 2-бромо-пропионат (3,6 g, 20 mmol) и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в
1260/99-РС • ·
• ·· • ·· •· · · •· • · продължение на 8 h, при добро разбъркване. Накрая реакционната смес се оставя да се охлади и калиевите соли се филтрират и реакционната смес се концентрира. Остатъкът се екстрахира с хлороформ и се промива с Н2О и 0,5 N разтвор на NaOH. Органичният слой се промива допълнително с вода, суши се над MgSO4, филтрира се и се концентрира като се получава етилов е2 (4-метоксифенилсулфанил)пропионат като светло жълто масло. Добив 4,5 g (94 %). MS: 241 (М+Н)+.
Към разбъркван разтвор от етилов 2-(4-метоксифенилсулфанил)пропионат (2,44 g, 10 mmol) в THF (100 ml) при -4°С, се прибавя бавно литиев бис(триметилсилил)амид (1М разтвор, 15 ml, 15 mmol). Оранжево оцветената реакционна смес се разбърква при стайна темрература в рлодължение на 15 min и след това се охлажда до 0°С в което време се разбърква допълнително 1
h. Температурата на сместа отново се довежда до -40°С и на капки се прибавя бензилбромид (1,72 g, 10 mmol) в THF. Реакционната смес се затопля до стайна температура и се разбърква една нощ преди да се спре реакцията с лед-вода, екстрахира се с хлороформ и се промива с вода. Органичният слой се суши над MgSO4, филтрира се и се концентрира и се хроматографира върху колона от силикагел с 10 % етилацетат: хексан, при което се получава етилов 2-(4-метоксифенилсулфанил )-2-метил-3-фенил пропионат като безцветно масло. Добив 860 mg (26 %); MS: 331 (М+Н+).
Етилов 2-(4-метоксифенилсулфанил)-2-метил-3-фенилпропионат (4,12 g, 12 mmol) се разтваря в метанол (50 ml) и се прибавя 10 N NaOH (20 ml). Реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура. Реакционната смес се концентрира, разрежда се с 1:1 хексан:диетилов етер и се екстрахира с Н2О Водният слой се охлажда с лед и се подкислява до pH 3.
1260/99-РС
Подкисленият разтвор след това се екстрахира с хлороформ и органичният слой се суши над MgSO4, филтрира се и се концентрира като се получава 2-(4-метоксифенилсулфанил)-2метил-3-фенилпропионова киселина като твърдо вещество с ниска температура на топене. Добив 580 mg, 16 %; MS: 303,2 (М+Н)+.
Към разбъркван разтвор на 2-(4-метоксифенилсулфанил)2-метил-3-фенилпропионова киселина (0,5 g, 1,65 mmol) и на капки се прибавят DMF (2 капки) в СН2С12 (100 ml) при 0°С, оксалилхлорид (1,0 g, 8 mmol). След прибавянето, реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Едновременно, в отделна колба се разбърква смес от хидроксиламин хидрохлорид (2,0 g, 29 mmol) и триетиламин (5 ml,излишък) в ТНЕ:вода (5:1, 30 ml) при 0°С в продължение на 1 h. В края на 1 h, реакционната смес с оксалилхлорида се концентрира и бледо жълтия остатък се разтваря в 10 ml СН2С12 и се прибавя бавно към хидроксиламина при 0°С. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 24 h и се концентрира. Полученият остатък се екстрахира с хлороформ и се промива добре с вода. Полученият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел и се елуира с етилацетат. Изолира се М-хидрокси-2-(4метоксифенилсулфанил)-2-метил-3-фенилпропионамид като безцветно, твърдо вещество, с т.т. 88°С; Добив 300 mg, 57%; MS: 318(М+Н)+; *Н NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,32 (s, ЗН), 3,07 (d, >11 Hz, 1H), 3,23 (d, J=llHz,lH), 3,79 (s,3H), 6,83-7,36 (m, 9H).
Пример 2
М-Хидрокси-2-(4-метоксифенилсулфанил)-2-фенилацетамид
1260/9^-РС • · • ·
Приготвя се етилов 2-(4-метоксифенилсулфанил)фенилацетат съгласно общия метод описан в пример 1.Като се излезе от етилов α-бромофенилацетат (7,18 g, 31,4 mmol) и 4метокситиофенол 94,4 g, 31,4 mmol), се изолира 8,5 g от продукта като светложълто масло. Добив 90 %; MS: 303,1 (М+Н)+.
2-(4-Метоксифенилсулфанил)-2-фенилоцетна киселина
се получава като се излиза от етилов 2-(4-метоксифенилсулфанил)фенилацетат (3,0 g, 10 mmol) разтворен в метанол (50 ml) и 10 N NaOH (20 ml). Получената реакционна смес се дообработва както в пример 1. Добив 1,9 g, 70 %. Твърдо вещество с ниска температура на топене. MS: 273 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метоксифенилсулфанил)фенил оцетна киселина (1,05 g, 3,83 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се изолират 154 mg №хидрокси-2-(4-метоксифенилсулфанил)-2-фенилацетамид като безцветно твърдо вещество с т.т. 155°С. Добив 14 %; MS: 290 (М+Н)+; NMR (300 MHz,
DMSO-de): δ 3,72 (s, ЗН), 4,68 (s, 1H), 6,86-7,44 (m, 9H).
Пример 3
Хидроксамид на 2-(4-метоксифенилсулфанил)-2,5диметил-хекс-4-енова киселина
Получава се етилов 2-(4-метоксифенилсулфанил)-2,5диметил-хекс-4-еноат като се следва процедурата от пример 1, втори параграф. Като се излезе от етилов (4-метоксифенилсулфанил)пропионат (3,5 g, 14,3 mmol) и изопренилбромид (2,25 g, 15 mmol), се изолират 2,2 g от продукта като масло. Добив 50 %; MS: 310 (М+Н)+.
2-(4-Метоксифенилсулфанил)-2,5-диметил-хекс-4-енова киселина се получава като се излиза от етилов 2-(4-метоксифенилсулфанил)-2,5-диметил-хекс-4-еноат (2,0 g, 6,4 mmol)
1260/9Я-РС ··· ···· ···· ··· · · · · · · · · • ···· · · · ··· · ··· ··· .4..39: - ·..· ..· ..· ··* разтворен в метанол (50 ml) и 10 N NaOH (20 ml). Получената реакционна смес се дообработва както е описано в пример 1. Добивът е 1,9 g, 99% , ниско топящо се твърдо вещество. MS: 280 (М+Н)+.
Като се излезе от 2-(4-метоксифенилсулфанил)-2,5диметил-хекс-4-енова киселина (1,67 g, 5,8 mmol) и се следва процедурата описана в пример 1, се получават 1,5 g хидроксиамид на 2-(4-метоксифенилсулфанил)-2,5-диметил-хекс-4-енова киселина като безцветно твърдо вещество. Т.т. 89°С; Добив 94%; MS: 296 (М+Н)+; !Н NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,34 (s, ЗН), 1.61 (s, ЗН), 1,74 (s, ЗН), 2,41-2,58 (m, 2H), 3,80 (s, ЗН), 5,17 (t, >7,5 Hz, 1H), 6,86 (d, >12,4 Hz, 2H), 7,35 (d, >12,4 Hz, 2H).
Пример 4 \-Хидрокси-2-(4-мстоксифенилсулфанил)-3-метилбутирамид
По общия метод от пример 1. се получава етилов 2-(4метоксифенилсулфанил)-3-метилбутират. Като се излиза от етилов
2-бромо-З-метилбутаноат (20,9 g, 100 mmol) и 4-метоксибензентиол (14,0 g, 100 mmol), се изолират 30 g от продукта. Добив: 99%; Светло жълто масло; MS: 271 (М+Н)+.
2-(4-Метоксифенилсулфанил)-3-метилмаслена киселина се получава като се излезе от етилов 2-(4-метоксифенилсулфанил)-3-метилбутират разтворен в метанол (50 ml) и 10 N NaOH (30 ml). Получената реакционна смес се дообработва както е описано в пример 1. Добив 5,0 g, 99 %. Ниско топящо се твърдо вещество. MS: 242 (М+Н)\
Като се излезе от 2-(4-метоксифенилсулфанил)-3-метилмаслена киселина (4,39 g, 18,3 mmol) и се следва процедурата описана в пример 1, се изолира 1,5 g М-хидрокси-2-(4-метокси-
1260/99-РС ·· · ··· ···· ···· ··· · ·· · · ·· · • ···· · · · ··· · ··· ···
фенилсулфанил)-3-метилбутирамид като безцветно твърдо вещество с т.т. 119°С; Добив 33 %; MS: 256 (М+Н)+; *Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,90 -1,07 (m, 6H), 1,84-1,96 (m, 1H), 3,07 (d, J=8,8 Hz, IH), 3,75 (s, 3H). 6.88 (d, J=15Hz, 2H), 7,35 (d, J=15 Hz, 2H).
Пример 5
М-Хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфинил)-2-метил-3фенилпропионамид
М-Хидрокси-2-(4-мегоксифенилсулфанил)-2-метил-3фенилпропионамид (400 mg, 1,26 mmol) (получен в пример 1) се разтваря в метанол (100 nil) и се прибавя 30 % Н2О2 (10 ml). Реакционната смес се разбърква 48 h при стайна температура, след което се охлажда до 0° С и реакцията се спира с наситен разтвор на Na2SO3 (20 ml). Реакционната смес помътнява. Тя се разбърква 4 h преди да се концентрира на водна баня със стайна температура, разрежда се с вода, екстрахира се с СНС13 и се промива с вода. Органичният слой се суши над магтнезиев сулфат, филтрира се и
се концентрира. Съединението съгласно заглавието се изолира чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира със % етилацетат: хексан. Твърдо вещество с ниска температура на топене. Добив: 220 mg (52 %); MS: 334,1 (М+Н)+; !Н NMR (300
MHz, CDC13); δ 1,11 (s, 2H), 1,22 (s, ЗН), 3,84 (s, ЗН), 7,00-7,61 (m,
9H).
Пример 6
Хидроксамид на 2-(4-метоксибензенсулфинил)-2,5диметил-хекс-4-енова киселина
Като се излиза от хидроксамид на 2-(4-метоксибензенсулфанил)-2,5-диметил-хекс-4-енова киселина (900 mg, 3,0 mmol) (получен в пример 3) и като се следва процедурата описана • · · в пример 5, се изолира хидроксамид на 2-(4-метоксибензенсулфинил)-2,5-диметил-хекс-4-енова киселина като
1260/99-РС
• · · · · · · • · · · · · · • ···· ··· ··· • · · · безцветно·твърдо вещество. Добив: 104 mg (10%); Т.т. 108°С; MS: 312 (М+Н)+; !HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,88 (s,3H), 1,59 (s, ЗН), 1,68 (s, ЗН) 2,27-2,80 (m, 2H), 5,02 (t, J= 7,5 Hz, IH), 7,09 (d, J= 9Hz, 2H), 7,39 (d, J= 9Hz, 2H).
Пример 7
М-Хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфинил)-3-метилбутирамид
Като се излезе от 1Ч-хидрокси-2-(4-метоксифенилсулфанил)-3-метилбутирамид (1 g, 3,9 mmol) както е получен в пример 4 и като се следва процедурата от пример 5, се изолира 14-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфинил)-3-метилбутирамид като безцветно твърдо вещество. Добив: 420 mg (40 %); Т.т. 163°С; MS: 272 (М+Н)+; !Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,89-
1,12 (m, 6H), 1,63 - 1,74 (m, IH), 3,13 (d, J= 7Hz, IH), 3,83 (s, 3H), 6,94-7,65 (m, 4H).
Пример 8 i
I
М-Хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфинил)-2-фенил- ?
ацетамид
Като се излиза от М-хидрокси-2-(4-метоксифенилсулфанил)-2-фенилацетамид (240 mg, 0,83 mmol) както е получен в пример 2 и се следва процедурата описана в пример 5, се изолира М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфинил)-2-фенилацетамид като безцветно твърдо вещество. Добив: 100 mg (40 %);Т.т. 135°С; MS: 304 (М+Н/; ’Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3,75 (s, ЗН), 4,38 (s, IH), 6,92-7,69 (m, 9H).
Пример 9
М-Хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-3-фенил• ·
1260/99-РС ··
• ·· • ·· • · · · ·· • 99 9 пропионамид
Към разбъркван разтвор от 4-метоксибензентиол (2,8 g, 20 mmol) и безводен К2СО3 (10 g, излишък) в сух ацетон (100 ml) в облодънна колба се прибавя сс-бромоетилацетат (3,3 g, 20 mmol) и реакционната смес се нагрява 8 h под обратен хладник, с добро разбъркване. Накрая, реакционната смес се оставя да се охлади и калиевите соли се филтрират, а реакционната смес се концентрира. Остатъкът се екстрахира с хлороформ и се промива с вода и 0,5 N разтвор на NaOH. Органичният слой се промива допълнително добре с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира. Изолира се етилов (4-метокси-фенилсулфанил)ацетат като бледо жълто масло. Добив: 4,4 g (100%); MS: 227 (М+Н)+.
Към разбъркван разтвор от 60 % 3-хлороперокси бензоена киселина (14 g, 40 mmol) в метиленхлорид (100 ml) при 0° С, се прибавя бавно етилов (4-метокси-фенилсулфанил)ацетат (4,4 g, 20 mmol) в СН2С12 (15 ml) . Реакционната смес става мътна и се разбърква при стайна температура в продължение на 6 h. След това реакционната смес се разрежда с хексан (300 ml) и се разбърква в продължение на 15 min. Твърдите вещества се филтрират и към органичния слой се прибавя разтвор на NaSO3 и се разбърква най-малко 3 h преди сместа да се екстрахира с хлороформ и да се промие с вода. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира и безцветния етило (4-метоксифенилсулфонил)ацетат се изолира като масло. Добив: 100%. MS: 259,1 (М+Н)+.
Към разбъркван разтвор на етилов (4-метокси бензенсулфонил)ацетат (2,5 g, 10 mmol), бензилбромид (1,8 g, 10 mmol) и 18-краун-6 (500 mg) в ацетон (250 ml) се прибавя К2СО3 (10 g, излишък) и сместа се нагрява под обратен хладник в
1260/9^-РС ·· · ·· ···· ·· ··· · · · ····· • · · · ·· · · ·· · • ···· · · · ··· · ··· ··· • л Ъ · · · · ··
-•••43 ·- ·· ···· ··
продължение на 24 h. Накрая, реакционната смес се филтрира и ацетоновият слой се концентрира. Полученият остатък се екстрахира с хлороформ, промива се с етер, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира. Полученият продукт се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел, като се елуира с 30 % етилацетат: хексан. Продуктът, етилов 2-(4метоксибензенсулфонил)-3-фенилпропионат се изолира като нискотопящо се твърдо вещество. Добив: 3,0 g, 86 %; Твърдо вещество с ниска температура на топене.MS: 349 (М+Н)+.
Към разбъркван разтвор на етилови 2-(4-метоксибензенсулфонил)-3-фенилпропионат (348 mg, 1 mmol) в метанол (25 ml) се прибавя 10 N NaOH (10 ml) . Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 48 h. Накрая, реакционната смес се концентрира и внимателно се неутрализира с разредена НС1. Полученият остатък се екстрахира с хлороформ, промива се добре с вода, суши се и се концентрира. Полученият продукт се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел при елуиране с етилацетат:метанол (95:5), като се получава 2-(4метоксибензенсулфонил)-3-фенилпропионова киселина като безцветно масло. Добив: 250 mg. 89 %; MS: 321 (М+Н)+.
Като се излиза ог 2-(4-метоксибензенсулфонил)-3фенилпропионова киселина (200 mg, 0,625 mmol) и се следва процедурата описана в пример 1, се изолират 150 mg N-хидрокси-
2-(4-метоксибензенсулфонил)-3-фенилпропионамид като кафяво, твърдо вещество. Добив: 71 %; Т.т. 180°С; MS: 336 (М+Н)+; !Н NMR (300 MHz, CDCI3): 6 3,2 (m, 1Н), 3,8 (s, ЗН), 4,0-4,2 (m, 2H), 7,0-8,0 (m, 9H).
Пример 10
Хидроксамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)1260/99-РС ··· · · ** v* ** • · · ···· ···· ··· · · · · · ·· · хексановата киселина
Получава се етилов 2-(4-метоксифенилсулфанил)хексаноат съгласно общия метод както е описан в пример 1. 8,3 g от продукта се изолират като се излиза от етилов 2-бромохексаноат (7 g, 32 mmol) и 4-меюксибензентиол (4,2 g, 30 mmol). Добив: 98 %; Светло жълто масло; MS: 283 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 2-(4-метоксифенилсулфанил)хексаноат (2,8 g, 10 mmol) и като се следва процедурата както е описана в пример 9, се изолират 3 g етилов 2-(4-метоксиw бензенсулфонил)хексаноат като безцветно твърдо вещество.
Добив: 95 %; Т.т. 62°С; MS: 314 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)хексаноат се изолират 1,5 g (83 %) от-2-(4-метоксибензенсулфонил)хексановата киселина като безцветно твърдо вещество при съблюдаване на процедурата описана в пример 9. Т.т. 116°С; MS: 287 (М+И)+.
Като се излезе от 2-(4-метоксибензенсулфонил)хексанова киселина (1,0 g, 3,1 mmol) и се съблюдава процедурата както е • описана в пример 1, се изолират 700 mg хидроксамид на 2-(4метоксибензенсулфонил)хексанова киселина като безцветно твърдо вещество. Добив: 60 %; Т.г. 130°С; MS: 302 (М+Н)+] Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,786 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,1-1,3 (m, 4H),
1,6-1,8 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 7,2 (d, J-llHz, 2H), 7,8 (d, J=llHz, 2H), 9,3 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
Пример 11
Хидроксамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)тетрадеканова киселина
Съгласно общия метод както е описан в пример 1, се получава етилов 2-(4-метоксифенилсулфанил)тетрадеканоат. Като ··· ·· ·· · · · · ··· ···· ···· ··· · ·· · · ·· · • лл·· · · · ··· · ··· ··· л 45· - · · · · · • ··· · ·· ·· ·· ··
1260/90-РС се излезе от съответния етилов 2-бромомиристат (5,0 g, 14,9 mmol) и 4-метокситиофенол (1,9 g, 13,4 mmol) се изолират 5,0 g от продукта. Добив 98 %; Светложълто масло; MS: 393 (М+Н)+.
Като се излезе от етилов 2-(4-метоксифенилсулфанил)тетрадеканоат (3,9 g, 10 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 9, се изолират 3,2 g етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)тетрадеканоат като безцветно твърдо вещество. Добив: 76 %; Масло; MS: 425 (М+Н)+.
Като се излезе от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)тетрадеканоат (2,5 g. 5,9 mmol), се получава 2,0 g (85 %) 2-(4метоксибензенсулфонил)тетрадеканова киселина като безцветно твърдо вещество, при съблюдаване на процедурата както е описана в пример 9, с т.т. 82°С; MS: 397 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метоксибензенсулфонил)тетрадекановата киселина (1,14 g, 2,9 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се изолират 670 mg хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)тетрадеканова киселина, като белезникаво твърдо вещество. Добив: 57 %; Т.т. 114°С; MS: 414 (М+Н)+; lH NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,85 (t, J=7Hz, ЗН), 1,16-1,27 (m, 20H), 1.66 (m, 2H), 3,62-3,70 (m, 1H),
3,87 (s,3H), 7,12 (d, J= 15 Hz, 2H), 7,73 (d, J= 15 Hz, 2H).
Пример 12
Ь1-Хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3фенилпропионамид
Към разбъркван разтвор от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-3-фенил-ропионат (1,0 g, 3 mmol) (пример 9), метилйодид (1 ml, излишък) и 18-Crown-6 (500 mg) в ацетон (250 ml) се прибавя К2СО3 (10 g,излишък) и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 24 h.Накрая,
1260/99-РС
реакционната смес се филтрира и ацетоновият слой се концентрира. Полученият остатък се екстрахира с хлороформ, промива с.е добре с вода, суши се над безводен MgSO4, филтрира се и се концентрира. Полученият продукт се пречиства чрез колонна хроматография га силикагел, като се елуира с 30 % етилацетат:хексан и се получава етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-фенилпропионат като безцветно масло.Добив: 1,0 g, 98 %; MS: 349 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-
2-метил-З-фенилпропионат (900 mg, 2,7 mmol), при следване процедурата описана в пример 9, се получават 850 mg (количествено) 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-фенилпропионова киселина. Безцветно масло, MS: 335 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2метил-3-фенилпропионова киселина (900 mg, 2,7 mmol) и при следване процедурата описана в пример 1, се получава 450 mg Nхидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-фенилпропионамид като кафяво твърдо вещество. Добив: 48 %; Т.т. 58°С; MS: 350 (М+Н)+; lH NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,4 (s, ЗН),
3,1 (d, J= 9Hz, 1H), 3,6 (d, J- 9 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 6,8-7,8 (m, 9H).
Пример 13
Хидроксамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2,5диметил-хекс-4-енова киселина
Като се излиза от етилов 2-(4-метоксифенилсулфанил)пропионат (пример 1) (12 g; 50 mmol) и при следване процедурата описана в пример 9, се получават 12 g етиловия 2-(4-метоксибензенсулфанил)пропионат като полутвърдо вещество. Добив: 100 %; MS: 256,1 (М+Н)+.
Като се излиза от еетилов 2-(4-метоксибензен• ·
1260/99-РС
сулфонил)пропионат (1 g, 3,6 mmol) и изопренилбромид (1,0 g, 6 mmol), при следване процедурата описана в пример 12, се получава етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил-2,5-диметил-хекс-4 еноат. Добив: 1,0 g, 81 %; безцветно масло; MS: 341 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-
2,5-диметил-хекс-4-еноат (900 mg, 2,6 mmol), при следване процедурата описана в пример 9, се получават 800 mg (96 %) 2-(4метоксибензенсулфонил)-2,5-диметил-хекс-4-енова киселина като полутвърдо вещество. MS: 313 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2,5диметил-хекс-4-енова киселина (1,0 g, 3,2 mmol) и при следване процедурата описана в пример 1, се получават 700 mg хидроксамид на 2-(4-метокси-бензенсулфонил)-2,5-диметилхекс-4енова киселина като ниско топящо се твърдо вещество. Добив: 67 %; MS: 328 (М+Н)+; Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,3 (s, ЗН), 1,5 (d, >6.2 Hz, 6H), 2,5-3,0 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 7,0 (d, J= 11Hz, 2H),
7,8 (d, >llHz, 2H).
Пример 14
3-(Бифснил-4-ил)-М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метилпропионамид
Като се следва процедурата както е описана в пример 12, и се излезе от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)пропионат (2,7 g, 10 mmol) и 4-(хлорометил)бифенил (2,5 g, 12 mmol), се получава етилов 3-(бифенил-4-ил)-2-(4-метоксибензенсулфонил)-
2-метилпропионат. Добив: 4,0 g, 91 %; Безцветно масло; MS: 438 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 3-(бифенил-4-ил)-2-(4метоксибензенсулфонил)-2-метилпропионат (3 g, 6,8 mmol), при следване процедурата описана в пример 9, се получават 2,5 g (89
1260/99-РС • · · · · • · · · · · • · · · · · 9 л···· · · ·
н..48:- ·..·
9
%) 3-(бифенил-4-ил)-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2метилпропионова киселина като безцветно твърдо вещество с т.т. 161°С; MS: 411 (М+Н)+.
Като се излиза от 3-(бифенил-4-ил)-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метилпропионова киселина (2,0 g, 4,8 mmol) и при следване процедурата описана в пример 1, се получават 1,2 g
3-(бифенил-4-ил)-Х-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2метилпропионамид като безцветно твърдо вещество. Добив: 58 %; Т.т. 177°С; MS: 426 (М Ш)+; ’ll NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,4 (s,3H), 3,2 (d, >9Hz, 1H), 3,7 (d, J= 9Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 7,0-7,8 (m, 13H), 9,7 (bs, 1H).
Пример 15
Хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2,5,9триметил-дека-4,8-диенова киселина
Като се следва процедурата описана в пример 12, и се излезе от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)пропионат (2,7 g, 10 mmol) и геранилбромид (3,0 g, 13 mmol) се получава етилов 2-(4метоксибензенсулфонил)-2,5,9-триметил-дека-4,8-диеноат. Добив: 4,0 g, 98 %; Безцветно масло; MS: 409 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)2,5,9-триметил-дека-4,8-диеноат (3 g, 7,4 mmol), при следване процедурата описана в пример 9, се получават 2,8 g (96 %) 2-(4метоксибензенсулфонил)-2,5,9-гриметил-дека-4,8-диенова киселина като безцветно масло. MS: 379 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2,5,9триметил-дека-4,8-диенова киселина (2,0 g, 5,2 mmol) и при следване процедурата описана в пример 1, се получават 1,8 g хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2,5,9-триметилдека-4,8-диеновата киселина като безцветно масло. Добив: 88 %;
I
1260/99-РС ·· · • · · • · · • · · · ·
а.А9:
·♦·· ·· • ·· · • ·· · ···· ··· ·· • ·
MS: 396 (М+Н)+; Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,4 (s, ЗН), 1,6 (s,3H), 1,65 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 2,0-3,1 ( m, 6H), 3,9 (s, 3H), 5,5 (m, 2H), 6,98 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,7 (d, J~ 9,0 Hz, 2H).
Пример 16
3-Циклохексил-М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метилпропионамид
Като се следва процедурата описана в пример 12, като се излиза от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)пропионат (2,7 g, 10 mmol) и бромометилциклохексан (1,8 g, 10 mmol) се получава етилов 3-циклохексил-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2метилпропионат. Добив 3,5 g, 95 %; Жълто масло; MS: 369 (М+Н)+.
Като се следва процедурата, описана в пример 9, като се излиза от етилов 3-циклохексил-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2метилпропионат (3 g, 8,1 mmol) се получават 2,5 g (90 %) 3циклохексил-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метилрлопионова киселина като безцветно твърдо вещество с т.т. 116°С; MS: 341 (М+Н)+.
Като се излиза от 3-циклохексил-2-(4метоксибензенсулфотил)-2-метилпропионова киселина (2,0 g, 5,8 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се изолират 1,1 g 3-циклохексил-Х-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метилпропионамид като безцветно твърдо вещество. Добив: 55 %;т.т. 58°С; MS: 356 (М+Н)+; *Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,4 (s, ЗН), 2,3-1,0 (m, 13H), 3,9 (s, ЗН), 7,0 (d, 8,8Hz, 2H), 7,69 (d, 9,0Hz, 2H).
Пример 17
Х-Хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)фенил]пропионамид ш·
1260/9Р-РС
Като се следва процедурата описана в пример 12, като се излиза от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)пропионат (2,7 g, 10 mmol) и 4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)бензилхлорид (2,9 g, 10 mmol), се получава етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-
3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)фенил]пропионат. Добив: 4,8 g, 98 %; Кафяво масло;М8: 490 (М+Н)+.
Като се следва процедурата описана в пример 9, като се излиза от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)фенил]пропионат (4,0 g, 7,9 mmol), се ® получават 3,5 g (добив: 94 %) 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)фенил]пропионова киселина като безцветни кристали с т.т. 106°С; MS: 462,5 (М+Н)+.
Като се следва процедурата описана в пример 1, като се излиза от 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)фенил]пропионова киселина (2,0 g, 4,2 mmol), се получава 1 g Х-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-
2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1 -ил-етокси)фенил]пропионамид като безцветно твърдо вещество. Добив: lg, 48 %; Т.т. 98 °C; MS: 477 ф (М+Н)+; JH NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,2 (s, ЗН), 3,5-1,5 ( m, 16H),
3,9 (s,3H), 4,4 (m, 1H), 6,5-7,8 (m, 8H), 10,8 (bs, 1H).
Пример 18
Хидроксиамид на 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)бензил]-2(4-метоксибензенсулфонил)пропионова киселина
Като се следва процедурата описана в пример 12, като се излиза от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)пропионат (2,7 g, 10 mmol), и 1-[2-(4-хлорометилфенокси)етил]азепан (3,03 g, 10 mmol), се получава етилов 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)бензил]-2(4-метоксибензенсулфонил)пропионат. Добив 4,5 g, 90 %; кафяво масло;М8: 504 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)1260/99-РС • · · · · · · • · · · · · · • ··· · ··· ··· ·· ·· ·· бензил]-2-(4-метоксибензенсулфонил)пропионат (4,0 g, 7,9 mmol), се получават 3,5 g (Добив: 94 %) 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)бензил]-2-(4-метоксибензенсулфонил)пропионова киселина като полутвърдо вещество, при съблюдаване процедурата описана в пример 9. MS: 476 (М+Н)+.
Като се следва процедурата описана в пример 1, като се
излиза от 2-(4-(2-азепан-1-ил-етокси)-бензил]-2-(4метоксибензенсулфонил)пропионова киселина (2,0 g, 4,2 mmol), се получава lg хидроксиамид на 2-(4-(2-азепан-1-ил-етокси)бензил]-
2-(4-метоксибензенсулфонил)пропионова киселина като безцветно твърдо вещество. Добив: 1,8 g, 87 %; Т.т. 68°С; MS: 491 (М+Н)+;
NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,23 (s, ЗН), 3,5-1,7 (m, 18 Η), 3,8 (s, ЗН), 4,2 (m, 1Н), 6,4-7,89 (m, 8H), 10,9 (bs, 1H).
Пример 19
Хидроксиамид на 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)бензил]-2(4-метоксибензенсулфонил)пентанова киселина
Етилов 2-(4-(2-азепан-1-ил-етокси)бензил]-2-(4метоксибензенсулфонил)пен1аноаг се получава съгласно общия метод както е описан в пример 12. Като се излиза от етилов 2-(4метоксибензенсулфонил)иентаноа г (3,5 g, 11,7 mmol) и 1-(2-(4хлорометилфеноксиетил]азепан (3,9 g, 12,8 mmol). Добив 2,58 g (42 %); кафяво масло; MS: 532,4 (М+Н)+.
2-[4-(2-Азепан-1-ил-етокси)бензил]-2-(4-метоксибензенсулфонил)пентанова киселина се получава като се излезе от етилов 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)бензил]-2-(4-метоксибензенсулфонил)пентаноат (2 g, 3,76 mmol) разтворен в метанол (300 ml) и 10 N NaOH (15 ml). Получената смес се обработва както е описано в пример 1. Добив: 830 mg (44 %) ; кафяво твърдо
1260/90-РС
·· • · • · · • · · • · · · вещество; Т.т. 55 °C; MS: 504,4 (М+Н)+.
Като се следва процедурата описана в пример 1, като се излиза от 2-[4-(2-азепан-1 -ил-етокси)бензил]-2-(4-метоксибензенсулфонил)пентанова киселина (690 mg, 1,37 mmol), се получават 240 mg хидроксиамид на 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)бензил]-2-(4-метоксибензенсулфонил)пентанова киселина. Добив:
%; Т.т. 85 °C; MS: 519,2 (М+Н)+; lH NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,71 (t, J= 7,3 Hz, 3H), 0,78-1,77 (m, 16H), 3,04-3,46 (m, 4H), 3,87 (s,3H), 4,26 (m, 2H), 6,87 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,14 (m, 4H), 7,71 (d, J=9 Hz, 2H), 9,07 (s, 1H), 10 (s, 1H).
Пример 20
М-Хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3 [4-(2-Н,М-диизопропиламиноетокси)фенил]пропионамид
Като се следва процедурата описана в пример 12, се получава етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2М,Н-диизопропиламиноетокси)фенил]пропионат, като се излиза от (5,4 g, 20 mmol) етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)пропионат и
4-(2-М,Х-диизопропиламиноетокси)бензилхлорид (6,1 g, 20 mmol).
Добив: 8,9 g, 88 %; Жълто масло: MS: 506,5 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-
2-метил-3-[4-(2-М,М-диизопропиламиноетокси)фенил]пропионат (4,0 g, 7,9 mmol) се изолират 3,5 g (добив 92 %) 2-(4метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-М,М-диизопропиламиноетокси)фенил]пропионова киселина като безцветни кристали, ако се следва процедурата описана в пример 9. Т.т. 68°С; MS: 478,6 (М+Н)+.
Като се следва процедурата описана в пример 1, като се излиза от 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-М,Ндиизопропил аминоетокси)фенил]пропионова киселина (2,0 g, 4,1
1260/99-РС • ·
mmol), се получава 1 g 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4(2-М,М-диизопропиламиноетокси)фенил]пропионамид като безцветно твърдо вещество. Добив: 1 g, 49 %; Т.т. 98°С (НС1-сол);
MS: 493 (M+Hf; lH NMR (300 MHz. CDC13): δ 1,2 (s, ЗН), 1,3 (d, 6H), 1,4 (d, 6H), 3,5-1,5 (m, 6H), 3,9 (s,3H), 4,4 (s, 2H), 6,5-7,8 (m, 8H), 10,8 (bs,lH).
Пример 21
1М-Хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-[4(2-М,Ь1-диетиламиноетокси)фенил]пропионамид
Като се следва процедурата описана в пример 12, като се излиза от (5,4 g, 20 mmol) етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)пропионат и 4-(2-М,М-диетиламиноетокси)бензилхлорид (5,5 g, 20 mmol), се получава етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-Н,М-диетиламиноетокси)фенил]пропионат. Добив 8,5 g, 89 %; Кафяво масло; MS: 478,6 (М+Н)1.
Като се излиза от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил—3-[4-(2-М,М-диетиламиноетокси)фенил]пропионат (3,5 g, 7,7 mmol) се изолира 3,0 g (добив 85%) 2(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-М,М-диетиламиноетокси)фенил]пропионова киселина като безцветни кристали и като се следва процедурата от пример 9. Т. на топене 96-09°С, MS: 450.5 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2метил-3-[4-(2-М,Н-диетиламиноетокси)фенил]пропионова киселина (2,0 g, 4,4 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се изолира 1 g 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-Н,1Чдиетиламиноетокси)фенил]пропионамид като безцветно твърдо вещество. Добив 1 g, 48%, т. на топене 56-59°С (НС1 сол), MS:
1260/99-РС ·· · • ·
···· • · ·· • · ·· •· ··· • ·· ····
465,5 (М+Н)+, lH NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,1 (t, 6Н), 1,3 (s, ЗН),
3,2-3,9 (m, 8Н), 3,9 (s, ЗН). 4,3 (s, 2Н), 6,5-7,8 (m, 8Н), 10,8 (bs, 1Н).
Пример 22
М-Хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3[3-(2-пиперидин-1-ил-етокси)фенил]пропионамид
Като се следва метода описан в пример 12, се получава етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2-пиперидин-
1-ил-етокси)фенил]пропионат като се излиза от (5,2 g, 20 mmol) етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)пропионат и 3-(2-пиперидин-
1-илетокси)бензилхлорид (6,0 g, 20 mmol). Добив 8,2 g, 83%, кафяво масло, MS: 490 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2-пиперидин-1-ил-етокси)фенил]пропионат (6,0 g, 12,2 mmol), се изолира 4,9 g (Добив 79%) 2(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2-пиперидин-1-илетокси)фенил]пропионова киселина като безцветни кристали, по метода описан в пример 9. Т. на топене 112°С, MS: 462,5 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2метил-3-[3-(2-пиперидин-1-ил-етокси)фенил]пропионова киселина (3,0 g, 6,5 mmol), се изолира 1,8 g 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2метил-3-[3-(2-пиперидин-1-ил-етокси)фенил]пропионамид като безцветно твърдо вещество, по метода описан в пример 1. Добив 58% Т. на топене 74°С, MS: 477 (М+Н)+. ХН NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,25 (s, ЗН), 1,6-1,8 (m, 6Н), 2,5-3,7 (m, 8Н), 3,9 (s, ЗН),
4,4 (t, 2Н), 6,7-7,8 (m, 8Н), 10,8 (bs, 1Н).
Пример 23
3-(4-(3-[4-(3-Хлорофенил)пиперазин-1ил]пропокси}фенил)-М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-
1260/99-РС • · · · • ···· · ·
• · • ·· • ·· • ··· •· • · ·· ·· метилпропионамид
Като се следва метода описан в пример 12, се получава етилов 3-(4-(3-(4-(3-хлорофенил)пиперазин-1-ил]пропокси}фенил)-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метилпропионат като се излиза от (2,72 g, 10 mmol) етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)пропионат и 1-[2-(4-хлорометилфенокси)етил]-4-(3-хлорофенил)пиперазин (4,2 g, 11 mmol).
Добив 5,5 g, 89%, кафяво масло, MS: 616 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 3-(4-(3-[4-(3-хлорофенил)пиперазин-1-ил] пропокси} фенил )-2-(4-метоксибензенсулф о нил )-2метилпропионат (4,0 g, 6,5 mmol) се изолира 3,0 g (добив 78%) 3(4-(3-[4-(3-хлорофенил)пиперазин-1-ил]пропокси}фенил)-2-(4метоксибензенсулфонил)-2-метилпропионова киселина като безцветни кристали по метода описан в пример 9. Т. на топене 196°С, MS 588,1 (М+Н)+.
Като се излиза от 3-(4-(3-[4-(3-хлорофенил)пиперазин-
1-ил]пропокси [фенил )-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2метилпропионова киселина (3.0 g, 5,1 mmol) и се следва процедурата описана в пример 1, сс изолира 3-(4-(3-(4-(3хлорофенил)пиперазин-1-ил]пропокси[фенил)-М-хидрокси-2-(4метоксибензенсулфонил)-2-метилпропионамид като бледожълто твърдо вещество. Добив 1,8 g, 55%, т.т. 122°С (HCI сол), MS: 640 (М+Н)+, !HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,2 (s, ЗН), 3,4-1,5 (m, 14Н),
3,9 (s, ЗН), 4,5 (m, 2H), 6,5-8,2 (m, 12H), 10,3 (bs,lH).
Пример 24
Хидроксиамид 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-метил-2[(2-морфолин-4-ил-етокси)бензил]хекс-4-енова киселина
Към разбъркван разтвор на етилов 4-метоксибензенсулфонил)ацетат (5,16 g, 20 mmol), изопренилбромид (3,0 g, • · • · · ·
1260/99-РС • ·
mmol) и 18-краун-6 (500 mg) в ацетон (250 ml) се прибавя К2СО3 (10 g, излишък) и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 24 h. В края реакционната смес се филтрира и ацетоновият слой се концентрира. Полученият остатък се екстрахира с хлороформ, промива се добре с вода, суши се над безводен MgSO4. филтрира и концентрира. Полученият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, елуира се с 30% етилацетат:хексан. Продуктът, етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-метил-хекс-4-еноат се изолира като безцветно масло. Добив 3,0 g, 93%.
Като се следва процедурата от пример 12, се получава етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-метил-2-[(2-морфолин-4ил-етокси)бензил]хекс-4-еноат като се излиза от (3,26 g, 10 mmol) етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-метил-хекс-4-еноат и 4-(2морфолин-1-ил-етокси)бензилхлорид (3,0 g, 11 mmol). Добив 4,5 g, 82%, кафяво масло, MS: 546 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-
5-метил-2-[(2-морфолин-4-ил-етокси)бензил]хекс-4-еноат (3,0 g,
5,5 mmol) се изолира 2,1 g (добив 75%) 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-метил-2-[(2-морфолин-4-ил-етокси)бензил]хекс-4енова киселина като полутвърдо вещество, като се следва методът описан в пример 9. MS: 518,6 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5метил-2-[(2-морфолин-4-ил-етокси)бензил]хекс-4-енова киселина (1,0 g, 1,9 mmol) и се следва метода описан в пример 1, се изолира хидроксамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-метил-2-[(2морфолин-4-ил-етокси)бензил]хекс-4-енова киселина като бледожълто твърдо вещество. Добив 450 mg, 45%, т. на топене 92°С (HCI сол), MS: 570 (М+Н)+, lH NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,3
1260/99-РС ·· · ·· ·· • · · · · · · • · · · · ♦ · • ···· · · · ··· · ·· ·· (d, ЗН), 1,65 (d, 2Н), 3,5-1,8 (m, 14Н), 3,9 (s, ЗН), 4,5 (m, 2H), 5,4
(m, 1H), 6,5-7,9 (m, 8H), 11,5 (bs, 1H).
Пример 25
Х'-Хидрокси-2-(4-етоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4(2-Х,Х-диетиламиноетокси)фенил]пропионамид
Към разбъркван разтвор на 4-хидрокситиофенол (12,6 g, 100 mmol) и триетиламин (15,0 g, 150 mmol) в хлороформ (400 ml) на капки се прибавя 2-бромоетилпропионат (18,2 g, 100 mmol) . Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 h и се охлажда до стайна температура. Реакционната смес се промива с вода, суши се и се концентрира. Изолира се етилов 2-(4хидроксифенилсулфанил)пропионат като безцветно масло. Добив 22,0 g, 99%, MS: 227 (М+Н)+.
Към разбъркван разтвор на етилов 2-(4-хидроксифенилсулфанил)пропионат (11,3 g, 50 mmol) и К2СО3 (50 g, излишък) в ацетон (300 ml) се прибавя етилйодид (20 ml, излишък) и се нагрява под обратен хладник в продължение на 8 h. Накрая реакционната смес се филтрира и концентрира. Полученият остатък се екстрахира с хлороформ и се промива добре с вода.
Суши се и се концентрира. Продуктът, етилов 2-(4-етоксифенилсулфанил)пропионат се изолира като безцветно масло. Добив 12,0 g, 98%, MS: 255 (М+Н).
Етилов 2-(4-етоксифенилсулфанил)пропионат се превръща в етилов 2-(4-хидроксифенилсулфонил)пропионат като се следва процедурата описана в пример 9, параграф 2.
Като се следва метода описан в пример 12 се получава етилов 2-(4-етоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-М,Мдиетиламиноетокси)фенил]пропионат като се излиза от (3,5 g, 12,2 mmol) етилов 2-(4-етоксибензенсулфонил)пропионат и 4-(2-N,N• · • ·
1260/99-РС • · диетиламиноетокси)бензилхлорид (3,5 g, 12,2 mmol). Добив 4.8 g, 80%, кафяво масло. MS: 492,6 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 2-(4-етоксибензенсулфонил)-2метил-3-[4-(2-Ь1,Ь1-диетиламиноетокСи)фенил]пропионат (4,0 g, 8,1 mmol), се изолира 3,2 g (добив 80%) 2-(4-етоксибензенсулфонил)-
2-метил-3-[4-(2-М,М-диетиламиноетокси)фенил]пропионова киселина като безцветно полутвърдо вещество като се следва процедурата описана в пример 9, MS: 464,5 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-етоксибензенсулфонил)-2-метил-
3-[4-(2-Ь1,Ь1-диетиламиноетокси)фенил]пропионова киселина (2,0 g, 4,3 mmol) и се следва процедурата от пример 1, се изолира 1,2 g
2-(4-етоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-М,Ь1диетиламиноетокси)фенил]пропионамид като безцветно ниско топящо се твърдо вещество. Добив 1,2 g, 57% (HCI сол), MS: 478,5 (М+Н)+. lH NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,9 (t, ЗН), 1,1 (t, 6H), 1,3 (s, ЗН), 3,2-3,9 (m, 8H), 3,9 (s, ЗН), 4,3 (s, 2H), 6,5-7,8 (m, 8H), 10,8 (bs, 1H).
Пример 26
Хидроксиамид на (4Е)-2-(4-метоксибензенсулфонил)-
5,9-диметил-2-[4-(2-морфолин-4-илетокси)бензил]дека-4,8-диенова киселина
Към разбъркван разтвор на етилов (4-метоксибензенсулфонил)ацетат (5,16 g, 20 mmol), геранилбромид (4,2 g, 20 mmol) и 18-краун-6- (500 mg) в ацетон (250 ml) се прибавя К2СО3 (10 g, излишък) и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 24 h. В края, реакционната смес се филтрира и ацетоновият слой се концентрира. Полученият остатък се екстрахира с хлороформ, промива се добре с вода, суши се над безводен MgSO4, филтрира се и се концентрира. Полученият
1260/99-РС
продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, елуира се с 30% етилацетат:хексан. Продуктът, етилов
2-(4-метоксибензенсулфонил)-5,9-диметил-дека-4,8-диеноат се изолира като безцветно масло. Добив 7,0 g, 89%.
Като се следва процесурата описана в пример 12, се получава етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5,9-диметил-2-[4(2-морфолин-4-илетокси)бензил]дека-4,8-диеноат, като се излиза от (1,0 g. 2,5 mmol) етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5,9диметил-дека-4,8-диеноат и 4-(2-морфолин-1-ил-етокси)бензилхлорид (800 mg, 2,5 mmol). Добив 1,2 g, 76%, кафяво масло, MS: 614 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 2-(4-метоксибензенсулфопил)-5,9-диметил-2-[4-(2-морфолин-4-илетокси)бензил]дека-4,8-диеноат (2,0 g, 3,2 mmol), се изолира 1,5 g (добив 80%) 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5,9-диметил-2-[4-(2-морфолин-
4-илетокси)бензил}дека-4,8-диенова киселина като полутвърдо вещество като се следва процедурата описана в пример 9. MS:
586,6 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метоксибензенсулфонил )-5,9диметил-2-[4-(2-морфолин-4-илетокси)бензил]дека-4,8-диенова киселина (1,0 g , 1,7 mmol) и се следва процедурата от пример 1, се изолира 550 mg (4Е)-2-(4-метоксибензенсулфонил)-5,9-диметил-
2-[4-(2-морфолин-4-илетокси)бензил]дека-4,8-диенова киселина хидроксиамид като бледожълто твърдо вещество. Добив 550 mg, 53%,т.т. 61°С (HCI сол), MS: 638 (М+Н)+.
Пример 27
Хидроксиамид на 2-[4-(2-диетиламиноетокси)бензил]-2(4-метоксибензенсулфонил)хексанова киселина
1260/9Я-РС
Етилов 2-[4-(2-диетиламиноетокси)бензил]-2-(4метоксибензенсулфонил)хексаноат се получава съгласно общия метод описан в пример 12. Като се излиза от етилов 2-(4метоксибензенсулфонил)хексаноат (4 g, 12,7 mmol) и [2-(4хлорометилфенокси)етил!диетиламин (3,38 g, 14 mmol). Добив
8,21 g суров продукт (100%) кафяво масло, MS: 520,4 (М+Н)+.
2-[4-(2-диетиламиноетокси)бензил]-2-(4метоксибензенсулфонил)хексанова киселина се получава като се излиза от етилов 2-[4-(2-диетиламиноетокси)бензил]-2-(4w метоксибензенсулфонил)хексаноат (8 g, 15,4 mmol) разтворен в метанол (200 ml) и 10 N NaOH (30 ml). Получената смес се обработва както е описано в пример 1. Добив 3,88 g суров продукт (51%), кафяво масло, MS 492 (Μ+Η)+·.
Като се излиза от 2-[4-(2-диетиламиноетокси)-бензил]-
2-(4-метоксибензенсулфонил)хексанова киселина (3,88 g, 7,89 mmol) и се следва описания метод в пример 1, се получава 800 mg
2-[4-(2-диетиламиноетокси)бензил]-2-(4метоксибензенсулфонил)хексанова киселина хидроксиамид като ф жълт прах. Добив 20%, т.т. 67°С, MS: 507,4 (М+Н)+. ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,75 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,05 (m, 2H), 1,23 (t, J=7,2Hz, 6H), 1,37-1,91 (m, 2H), 3.13 (m, 4H), 3,38-3,51 (m, 4H),
3,87 (s, 3H), 4,3 (t, J=4,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,7 (d, J-9 Hz, 2H), 9,07 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).
Пример 28
Х-Хидрокси-2-(4-норм-бутоксибензенсулфонил)-2метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илетокси)фенил!пропионамид
Като се следва метода описан в пример 12, се получава етилов 2-(4-норм-бутоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2пиперидин-1-илетокси)фенил!пропионат, като се излиза от (3,1 g,
1260/99-РС • · · · · ♦ · ···· ··· ···· ···· • ······ ····· ··· ··· ·£!···· ·· гмО1 · - ·· ·· ·· ·· mmol) етилов 2-(4-норм-бутоксибензен-сулфонил)пропионат (получен от етилов 2-(4-хидроксифенил-сулфанил)пропионат и норм-бутилбромид като се следва процедурата от пример 27) и 4(2-пиперидин-1-илетокси)бензилхлорид (3,0 g, 10,1 mmol). Добив
4,5 g, 84?ώ, кафяво масло, MS: 532,7 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 2-(4-норм-бутоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илетокси)фенил]пропионат (5,0 g, 9,4 mmol), се изолира 4,2 g 88%) 2-(4-нормбутоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1® илетокси)фенил]пропионова киселина като безцветно твърдо вещество, като се следва методът пример 9, MS: 504,6 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-норм-бутоксибензенсулфонил)-2метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илетокси)фенил]пропионова киселина (3,0 g, 5,9 mmol) и като се следва методът описан в пример 1, се получава 1,3 g 2-(4-норм-бутоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4(2-пиперидин-1-илетокси)фенил]пропионамид като безцветно твърдо вещество. Т. па топене 65°С. Добив 1,3 g ,42% (HCI сол), MS: 478,5 (М+Н)+. *Н NMR (300 MHz, СГ)С13): δ 0,9 (t, ЗН), 1,2 (s, ф ЗН), 1,3-1,9 (m, 10Н), 2,8-4,5 (m, 12H), 6,8-7,8 (m, 8H), 10,8 (bs, 1H).
Пример 29
Ь1-Хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3[3-(2-М,Ь1-диетиламиноетокси)фенил]пропионамид
Като се следва процедурата описана в пример 12, се получава етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2М,М-диетиламиноетокси)фенил1пропионат, като се излиза от (5,0 g, 18 mmol) етилов 2-(4-метоксибензен-сулфонил)пропионат и 3(2-Ь1,Ь1-диетиламиноетокси)-бензилхлорид (4,9 g, 18 mmol). Добив
8,1 g, 93%.Кафяво макло, MS: 478,1 (М+Н)+.
1260/99-РС
Като се излиза от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2-Н,Х-диетиламиноетокси)фенил]пропионат (8,1 g, 16,9 mmol), се изолира 6,7 g (добив 88%) 2-(4метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2-М,М-диетиламиноетокси)фенил]пропионова киселина като безцветно полутвърдо вещество, като се следва процедурата описана в пример 9. Т. на топене 78-81°С, MS: 450,1 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2метил-3-[3-(2-Н,М-диетиламиноетокси)фенил]пропионова киселина (6,7 g, 15 mmol) и се следва процедурата описана в пример 1, се изолира 1,5 g 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2-Н,Ндиетиламиноетокси)фенил]пропионамид като безцветно нискотопимо твърдо вещество. Добив 1,5 g , 21% (HCI сол), MS:
450,5 (М+Н)+. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,21 (t, 6H), 1,26 (s, ЗН), 3,18-3,24 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,43-3,46 (m, 2H), 3,80 (s, ЗН), 4,30 (s, 2H), 6,76-6,78 (d, 2H), 6,84-7-2 (m, 6H), 10,3 (bs, 1H).
Пример 30
М-Хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3[3-(2-морфолин-1-илетокси)фенил]пропионамид
Като се следва процедурата описана в пример 12, се получава етилов 2-(4-мегоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2морфолин-1-илетокси)фенил]пропионат като се излиза от (5,2 g, 20 mmol) етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)пропионат и 3-(2мопфолин-1-илетокси)бензилхлорид (6,0 g, 20 mmol). Добив 9,1 g, 93%, кафяво масло, MS: 492 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2-морфолин-1-илетокси)фенил]пропионат (10,0 g, 20,3 mmol), се изолира 2-(4метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2-морфолин-11260/99-РС ··· ·· · · · · ·· ··· · · · ♦ ···· ··· · ·· · · ·· · • ···· · · · ··· · ··· ···
илетокси)фенил]пропионова киселина като безцветни кристали, като се следва процедурата от пример 9, MS: 464,5 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2метил-3-[3-(2-морфолин-1-илетокси)фенил]пропионова киселина и се следва процедурата описана в пример 1, се изолира 440 mg 2-(4метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[3-(2-морфолин-1илетокси)фенил]пропионамид като безцветно твърдо вещество. Добив 440 mg, 9%, т.т. 63°С, MS: 479,5 (М+Н)+. *Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,26 (s, ЗН), 3,18-3,8 (m, 12H), 3,9 (s, ЗН), 4,4 (m, 2H), *
6,7-8,8 (m, 8H), 10,8 (bs,lH).
Пример 31
Хидроксиамид на 6-(1,3-диоксо-1,3-дихидроизоиндол-2ил)-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метилхексанова киселина
Като се следва процедурата от пример 9, се получава етилов 6-(1,3-диоксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-2-(4метоксибензенсулфонил)-2-метилхексаноат, като се излиза от (5,0 g, 20 mmol) етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)ацетат и 4фталимидобромобутан (5,66 g, 20 mmol). Добив 8,4 g, 97%, безцветно масло, MS: 474 (М+Н)+.
Като се излиза то етилов 6-(1,3-диоксо-1,3дихидроизоиндол-2-ил)-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2метилхексанат (8,4 g, 17,7 mmol), се изобира 6,95 g (88%) 6-(1,3диоксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-2-(4-метоксибензен-сулфонил)-
2-метилхексанова киселина като безцветно масло и като се следва процедурата от пример 9, MS: 446 (М+Н)'.
Като се излиза от 6-(1,3-диоксо-1,3-дихидроизоиндол-2ил)-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метилхексанова киселина (4,9 g, 11 mmol) и се следва процедурата описано в пример 1, се изолира 3,1 g 6-(1,3-диоксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-2-(41260/99-РС ·· · ··· ···· ···· ··· · ·· · · ·· · • ···· · · · ··· · ··· ···
метоксибензенсулфонил)-2-метилхексанамид като слабокафяво твърдо вещество. Добив 46%, т.т. 146-148°С, MS: 461,2 (М+Н)+* ХН
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,55 (s, ЗН), 1,61-3,77 (m, 8H), 3,82 (s, ЗН), 6,92-8,21 (m, 8H), 10,70 (bs, 1 Η), 1 1,20 (bs, 1H).
Пример 32
3-[4-(2-Д пети лами ноетокси)фенил]-2-(4-фуран-2илбензенсулфонил)-Ь1-хидрокси-2-метилпропионамид
Към разбъркван разтвор на 4-бромотиофенол (19,0 g, 100 mmol) и триетиламин (15,0 g, 150 mmol) в хлороформ (400 ml) на капки се прибавя 2-бромоетилпропионат (18,2 g, 100 mmol) . Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 h и се охлажда до стайна температура. Реакционната смес се промива с вода, суши се и се концентрира. Поручава се етилов 2(4-бромофенилсулфанил)пропионат като безцветно масло. Добив 28,0 g, 99%, MS: 290 (М+Н).
Етилов 2-(4-бромофенилсулфанил)пропионат се превръща в етилов 2-(4-бромофенилсулфонил)пропионат като се следва процедурата от приме 9, параграф 2.
Смес от етилов 2-(4-бромофенилсулфонил)пропионат (6,4 g, 20 mmol), 2-(трибутилстанил)фуран (7,5 g, 21 mmol) и (Ph3P)4Pd (500 mg) се нагрява под обратен хладник в дегазиран толуен (250 ml) в продължение на 8 h. В края реакционната смес се филтрира през Celite и се концентрира. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел чрез елуиране с 50% етилацетаг;хексан. Безцветно масло. Добив 5,9 g, 95%, MS: 309 (М+Н).
Като се следва процедурата описана в пример 12, се * получава етилов 2-(4-(2-фуранилбензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2Н,Н-диетиламиноетокси)фенил]пропионат, като се излиза от (3,08
1260/9Р-РС
···· • · ·· • · ·· • · ·· · • ·· ···· ·· • · ·· • · ·· ······ •· • ·· · g, 10,0 mmol) етилов 2-(4-(2-фуранилбензенсулфонил)пропионат и
4-(2-М,>1-диетиламиноетокси)бензилхлорид (3,5 g, 12,2 mmol). Добив 5,0 g, 97%, кафяво масло, MS: 514,6 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 2-(4-(2-фуранилбензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-М,М-диетиламиноетокси)фенил]пропионаг (5,1 g, 10,0 mmol), се изолира 3,8 g (добив 78%) 2-(4-(2фуранилбензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-М,1\[-диетиламиноетокси)фенил!пропионова киселина като безцветно твърдо вещество и като се следва процедурата описана в пример 9, т.т.
• 58°С, MS: 486.5 (М+Н)\
Като се излиза от 2-(4-(2-фуранилбензенсулфонил)-2метил-3-[4-(2-М,М-диетиламиноетокси)фенил]пропионова киселина (5,0 g, 10,3 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се изолира 1,2 g 2-(4-(2-фуранилбензенсулфонил)-2-метил-3-[4(2-Ь1,М-диетиламиноетокси)фенил]пропионаМид като безцветно нискотопимо твърдо вещество. Добив 3,2 g, 62% (HCI сол), MS: 502 (М+Н)+, 'Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,23 (t, 6H), 1,4 (s, 2H),
2,8 (q, 4H), 3,0 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,5-8,0 (m, 7H).
Φ Пример 33
М-Хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-[4-(2морфолин-4-илетокси)бензил]бу тирамид
Етилов 2-(4-метоксифенилсулфанил)бутират се получава съгласно общия метод описан в пример 9. Като се излиза от етилов 2-бромобутират (10,71 g, 55 mmol) и 4-метокситиофенол (7 g, 50 mmol), се получават 5,19 g (40%, безцветно масло, MS:
255,2 (М+Н)+.
Етилов 2-(4-метоксифенилсулфонил)бутират се получава съгласно общия метод описан в пример 9 като се излиза от етилов 2-(4-метоксифенилсулфанил)бутират (5 g, 20 mmol).
• · ·
1260/99-РС
Добив 5,74 g (100%), безцветно масло, MS: 287,1 (М+Н)+.
Като се следва процедурата описана в пример 12, се получава етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-[4-(2-морфолин-
4-илетокси)бензил]бутират, като се излиза от (3,5 g, 12,2 mmol) етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)бутират и 4-[2(хлорометилфенокси)етил]морфолин (234 g, 6,7 mmol). Добив 5,7 g, 100%, кафяво масло, MS: 506,4 (М-ьН)+.
Като се излиза от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-илетокси)бензил]бутират (5,54 g, mmol) се получава 2,9 g (добив 55%) 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-илетокси)бензил]маслена киселина като безцветно полутвърдо вещество и като се следва процедурата описана в пример 9. MS: 478,3 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метоксибензенсулфонил )-2-(4-(2морфолин-4-илетокси)бензил]маслена киселина (2,6 g, 5,4 mmol) и се следва процедурата от пример 1, се изолира 510 mg N-хидрокси-
2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-ил-етокси)бензил]бутирамид като кафяво твърдо вещество. Добив 2%, г.т.
ф 51°С, MS: 493,3 (М+Н)+. ’Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,90 (t, J=7.2 Hz,3H), 1,69-1-96 (m, 4H), 2.67 (t, 2H), 3,34 (m, 8H), 3,87 (s, 311), 4,04 (m, 2H), 6,8 (d, J=8,7 IIz, 2И), 7,14 (m, 4H), 7,73 (d. J=4, Hz, 2H), 9,08 (s, IH), 10,8 (s, IH).
Пример 34
М-Хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил )-2-(4-( 2 пиперидин- 1-илетокси)бензил]бутирамид
Като се следва процедурата описана в пример 12, се получава етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-[4-(2-пиперидин-
1-илетокси)бензил]бутират, като се излиза от (1,0 g, 3,33 mmol) 2(4-метоксибензенсулфонил)маслена киселина и 1-(2-(4-
1260/99-РС
хлорометилфенокси)етил]пиперидин (0.85 g, 3,36 mmol). Добив 1,07 g, 62%, кафяво масло, MS: 504,4 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-
2-[4-(2-пиперидин-1-илетокси)бензил]бутират (3,7 g, 7,3 mmol), се изолира 2,2 g (добив 63%) 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-[4-(2пиперидин-1-илетокси)бензил]маслена киселина като безцветно полутвърдо вещество, чрез процедурата описана в пример 9. MS: 476 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метоксибензенсулфонил )-2-(4-(2пиперидин-1-илетокси)бензил]маслена киселина (2,2 g, 4,63 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се получава Nхидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-[4-(2-пиперидин-1илетокси)бензил]бутирамид като кафяво твърдо вещество. Дс тв 16%, т.т. 75°С, MS: 491,3 (М+Н)+. *Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ
0,90 (t, J-7,1 Hz 311), 1,36-1,96 (m, 4H), 2,4-2,63 (m, 14H), 3,87 (s, 3H), 4,01 (t, J=5,9 Hz, 2H), 6,8 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,11 (m, 4H), 7,71 (d, J-8,8 Hz, 2H), 4,01 (t, J-5,9 Hz, 2H), 6,8 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,11 (m, 4H), 7,71 (d, J=8,8 Hz, 2H), 9,09 (s, 1H), 10,8 (s, 1H).
Пример 35
Хидроксиамид 3-(4-метоксибензенсулфонил)-2-[4-(2морфолин-4-илетокси)бензил]пентанова киселина
Етилов 2-(4-метоксифенилсулфанил)пентаноат се получава съгласно общия метод описан в пример 9 като се излиза от 2-бромовалерат (8,23 g, 39,3 mmol) и 4-метокситиофенол (5 g,
35,7 mmol), 10,46 g (100%), безцветно масло, MS: 269 (М+Н)+.
Етилов 2-(4-метоксифенилсулфонил)пентаноат се получава съгласно общия метод описан в пример 9, като се излиза от етилов 2-(4-метоксифенилсулфанил)пентаноат (6,9 g, 27,4 mmol). Добив 7,07 g (86%), безцветно масло, MS: 300,9 (М+Н)+.
1260/99-РС ·· ·· · ·· ·· ·· ··· · ·· · · ··· • · · · ·· · · · ·· • ···· · · · ··· · ······ • го · · · · ·· *“··Μ·Ο <Г ·· ·· ····
Като се следва процедурата описана в пример 12 се получава етилов 3-(4-метоксибензенсулфонил)-2-[4-(2-морфолин-
4-илетокси)бензил]пентаноат, като се излиза от (3,0 g, 10,8 mmol) етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)пентаноат и 4-[2(хлорометилфенокси)етил]морфолин (3,45 g, 11,9 mmol). Добив 3,08 g, 62%, кафяво масло, MS: 520,4 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 3-(4-метоксибензенсулфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-илетокси)бензил]пентаноат (2,73 g 5,27 mmol), се изолира 1,45 g (добив 56%) 3-(4-метоксибензен·.
сулфонил )-2-[4-(2-морфолин-4-илетокси)бензил]пентанова киселина като безцветно полутвърдо вещество и като се следва процедурата от пример 9, MS: 492,3 (М+Н)+.
Като се излиза от 3-(4-метоксибензенсулфонил)-2-(4-(2морфолин-4-илетокси)бензил]пентанова киселина (1,01 g, 2,05 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се изолира 190 mg хидроксиамид на 3-(4- метоксибензенсулфонил)-2[4-(2-морфолин-4-илетокси)бензил]пентанова киселина като кафяво твърдо вещество. Добив 18%, т.т. 101°С, MS: 507,4 (М+Н)+, ф lH NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,71 (t, J=7 Hz, 3H), 1,58-1,82 (m, 4H), 3,12-3,98 (m, 12H), 3,87 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,89 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,74 (d, J-8,9 Hz, 2H), 9,08 (s, 1H).
Пример 36
Хидроксиамид на 2-(4-(2-азепан-1-ил-етокси)бензил]-2(4-метоксибензенсулфонил)октанова киселина
Етилов 2-(4-метоксифенилсулфанил)октаноат се получава съгласно общия метод както е описан в пример 9, като се излиза от етилов 2-бромооктаноат (11,8 g, 47,3 mmol) и 4метокситиофенол (6 g, 43 mmol). Добив: 7,24 g (57 %); бистро масло; MS: 311,2 (М+Н)+.
1260/99-РС
Етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)октаноат се получава съгласно общия метод описан в пример 9, като се излиза от етилов 2-(4-метоксифенилсулфанил)октаноат(4,0 g, 13,6 mmol). Добив: 3,7 g (83 %); бистро масло; MS: 343,3 (М+Н)+.
Като се следва процедурата описана в пример 12, се получава етилов 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)бензил]-2-(4метоксибензенсулфонил)октаноат, като се излезе от (1,69 g, 5,18 mmol) етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)октаноат и 1-[2-(4хлорометилфенокси)етил]азепан (1,73 g, 6,0 mmol). Добив: 4,86 g, 99%; Кафяво масло; MS: 574,5 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 2-[4-(2-азепан-1-илетокси)бензил|-2-(4-метоксибензенсулфонил)октаноат (4,8 g, 8,37 mmol), се получава 1,55 g (Добив: 34 %) 2-[4-(2-азепан-1-илетокси)бензил]-2-(4-метоксибензенсулфонил)октанова киселина като безцветно полутвърдо вещество, ако се следва процедурата описана в пример 9. MS: 551 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)бензил]-2(4-метоксибензенсулфонил)октанова киселина (1,09 g,2,0 mmol) и като се спазва процедурата описана в пример 1, се изолират 300 mg хидроксиамид на 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)бензил]-2-(4метоксибензенсулфонил)октанова киселина като жълто твърдо вещество. Добив 27 %; т.т. 65°С; MS: 561,6 (М+Н)+; !Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,81 (t, J-6.6 Hz, 3H), 1,08-1,82 (m, 14H), 3,133,51 (m, 12H), 3,87 (s, 3H), 4,33 (t, 2H), 6,88 (d, J=8,7 Hz, 2H). 7,14 (m, 4H), 7,7 (d, J-9Hz, 2H), 9,06 (s, 1H), 10,28 (s, 1H).
Пример 37
Хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфанил)октанова киселина
Съгласно общия метод описан в пример 9, се получава
1260/.9Р-РС
етилов 2-(4-метоксибензенсулфанил)октаноат, като се излиза от етилов 2-бромооктаноат (11,8 g, 47,3 mmol) и 4-метокситиофенол (6 g, 43 mmol). Добив: 7,24 g (57 %); бистро масло; MS: 311,2 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 2-(4-метоксибензенсулфанил)октаноат (3,1 g, 10 mmol), като се следва процедурата описана в пример 9, се изолират 2,55 g (Добив: 90 %) 2-(4-метоксибензенсулфанил)октанова киселина като безцветно полутвърдо вещество. MS: 283 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-мегоксибензенсулфанил)октанова киселина (4,25 g, 16 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се изолират 3.64 g хидроксиамид на 2-(4метоксибензенсулфанил)октанова киселина като безцветно твърдо вещество. Добив: 76 %, т.т. 90°С; MS: 298,2 (М+Н)+.
Пример 38
Хидроксиамид на 2-(4-флуорофенилсулфанил)октанова киселина
Съгласно общия метод описан в пример 9, се получава етилов 2-(4-флуорофснилсулфанил)октаноат, като се излиза от етилов 2-бромооктаноат (6,47 g, 24,7 mmol) и 4-флуоротиофенол (3 g, 23,4 mmol). Добив: 6,31 g (90 %); безцветно масло; MS: 299 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 2-(4-флуоробензенсулфанил)октаноат (3,1 g, 10 mmol) се изолират 2,89 g (добив: 100 %) 2-(4флуоробензенсулфанил)октанова киселина като безцветно твърдо вещество, при съблюдаване на процедурата описана в пример 9. MS: 268,9 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-флуоробензенсулфанил)октанова киселина (2,49 g, 9,2 mmol) и като се следва процедурата описана
• · • ·
1269/99-РС
в пример 1, се изолират 2,72 g хидроксиамид на 2-(4флуоробензенсулфанил)октанова киселина като безцветно твърдо вещество.· Добив: 99 %; Т.т. 5 8°С; MS: 284 (М-Н).
Пример 39
Хидроксиамид на 2-(1-метил-1Н-имидазол-2илсулфанил)октанова киселина
Получава се етилов 2-( 1 -метил- 1Н-имидазол-2илсулфанил)октаноат съгласно общия метод както е описан в пример 9, като се излиза от етилов 2-бромооктаноат (12,1 g, 48 mmol) и 1-метил-2-меркаптоимидазол (5 g, 43,8 mmol). Добив 12 g (96 %); бистро масло; MS: 285 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 2-(1-метил-1Н-имидазол-2илсулфанил)октаноат (12 g, 42,2 mmol), като се следва процедурата описана в пример 9. се изолират 10,2 g (добив: 95 %)
2-(1-метил-1Н-имидазол-2-илсулфанил)октанова киселина като безцветно твърдо вещество. Т.т. 95°C;MS: 257,1 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(1-метил-1Н-имидазол-2илсулфанил)октанова киселина (7,84 g, 30,6 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се изолират 2,77 g хидроксиамид на 2-(1-метил-1Н-имидазол-2-илсулфанил)октанова киселина като безцветно твърдо вещество. Добив: 33 %; Т.т. 125°С; MS: 272,2 (М+Н).
Пример 40
Х-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-3-нафтален-
2-ил-пропионамид
Като се следва процедурата описана в пример 9, се получава етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-3-нафтален-2-илпропионат, като се излезе от (5,0 g, 20 mmol) етилов 2-(4метоксибензенсулфонил)ацетат и 2-бромометилнафтален (4,4 g,
1269/99-РС
-*72: ι · · · I • 9 9
99 9 mmol). Добив: 7,2 g, 91 %; безцветно масло; MS: 399 (M+H)+.
Като се излиза от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)З-нафтален-2-ил-пропионат (3,7 g, 9 mmol), като се следва процедурата описана в пример 9, се получават 3,3 g (96 %) 2-(4метоксибензенсулфонил)-3-нафтален-2-ил-пропионова киселина като безцветно масло. MS: 369,1 (М-Н)\
Като се излиза от 2-(4-метоксибензенсулфонил)-3-
нафтален-2-ил-пропионова киселина (2,2 g, 5,9 mmol) и се следва процедурата описана в пример 1, се получават 820 mg N-хидрокси-
2-(4-метоксибензенсулфонил)-3-нафтален-2-ил-пропионамид като светлокафяво твърдо вещество. Добив: 36 %; т.т. 161-163°С; MS:
385,9 (М+Н)т; !Н NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,32 (d, J=7,0 Hz, 1H),
3,69 (d, J=7,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,02 (s, 1H), 6,92-7,89 (m, UH).
Пример 41
Хидроксамид на М-хидрокси-2-(4-метоксифенил метансулфонил)-2-метил-3-фенилпропионова киселина
Смес от 4-метоксибензилмеркаптан (7,0 g, 45 mmol), етилов 2-бромопропионат (8,2 g, 46 mmol) и сушен в сушилня калиев карбонат на прах (10 g, 72 mmol) в 150 ml ацетон, се нагрява под обратен хладник в продължение на 18 h. Сместа се охлажда, филтрира се и филтратът се концентрира. Остатъкът се разтваря в 150 ml метиленхлорид, промива се с вода (150 ml), суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява като се получава 12 g (99 %) безцветна течност; MS: 255,1 (М+Н). Този продукт се използва без по-нататъшно пречистване.
Към охлаждан с лед (5°С) разтвор на етилов 2-(4метоксифенилметансулфанил)пропионат (5,7 g, 21 mmol) в 100 ml
СН2С12 се прибавят на части 7,2 g, 40 mmol m-хлоропербензоена киселина и сместа се разбърква 1 h. Реакционната смес се
1269/99-РС ft ft ft ·· ft ft ···· ft ft ft ···· ft ft ftft • · · ft ft ft ft ft ··· ft ft··· ft ft ft ··· ft ······ • 'ΎΊ· · · · ·· • v·· / j· * ·· ·· ···· разрежда c хексан (500 ml) и се разбърква при 25°С 30 min при стайна температура. Сместа се филтрира и органичният слой се обработва с наситен воден разтвор на натриев бисулфит (200 ml). Хексановият разтвор съдържащ продукта се промива с вода, суши се (Na2SO4) и се концентрира. Добив 5,5 g (91 %); безцветно масло; MS: 287,1 (М+Н)+.
Като се следва процедурата както е описана в пример 9, се получава етилов 2-(4-метоксифенилметансулфонил)-2-метил-3фенилпропионат, като се излезе от етилов 2-(4метоксифенилметансулфонил)пропионат (2,7 g, 7 mmol) и бензилбромид (1,3 g, 7,7 mmol). Добив 3,0 g, 100 %; нискотопящо се твърдо вещество; .MS: 377 (М+Н)+.
Получава се 2-(4-метоксифенилметансулфонил)-2метил-3-фенилпропионова киселина като се излиза от етилов 2-(4метоксифенилметансулфонил)-2-метил-3-фенилпропионат (3,5 g, 9,0 mmol) разтворен в метанол (50 ml) и 10 N NaOH (30 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 9. Добив 930 mg, 31 %. Безцветно, твърдо вещество с т.т. Q 106-108°С; MS: 347 (М-Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метоксифенилметансулфонил)-2метил-3-фенилпропионова киселина (2,7 g, 7,0 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се изолират 266 mg хидроксиамид на Н-хидрокси-2-(4-метоксифенилметансулфонил)-
2-метил-З-фенилпропионова киселина като светло, безцветно твърдо вещество. Добив: 10 %; т.т. 58-59°С; MS: 364,2 (М+Н)+; !Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,28 (s, ЗН), 2,84-2,88 (d, 1H), 3,75 (s,3H), 3,81-3,86 (d, 1H), 4,59-4,63 (d, 1H), 4,69-4,74 (d, 1H), 6,94-
6,98 (d, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,29-7,33 (d, 4H), 9,24 (s, 1H), 10,88 (s, 1H).
1269/99-РС • · · • · · • · · · · r:.74:
Пример 42
Хидроксиамид на 5-метил-2-(3-метилбут-2-енил)-2(толуен-4-сулфонил)хекс-4-енова киселина
Етилов 5-метил-2-(3-метилбут-2-енил)-2-(толуен-4сулфонил)хекс-4-еноат се получава съгласно общия метод описан в пример 9, като се излиза от етил-а-(р-толилсулфонил)ацетат (2,9 g, 10,9 mmol) и 4-бромо-2-метилбутен (3,42 g, 23 mmol). Добив:
4,6 g ; жълтокафяво масло; MS 379,2 (М+Н)+.
5-метил-2-(3-метилбут-2-енил)-2-(толуен-4сулфонил)хекс-4-енова киселина се получава съгласно общия метод описан в пример 9, като се излиза от етилов 5-метил-2-(3метилбут-2-енил)-2-(толуен-4-сулфонил)хекс-4-еноат (4,5 g, 11 mmol), етанол (15 ml) и 10N натриев хидроксид.
Като се излезе от 5-метил-2-(3-метилбут-2-енил)-2(толуен-4-сулфонил)хекс-4-енова киселина (4,1 g, 11 mmol) и се следва процедурата описана в пример 1, се изолират 1,07 g хидроксиамид на 5-метил-2-(3-метилбут-2-енил)-2-(толуен-4сулфонил)хекс-4-енова киселина като безцветно твърдо вещество; Добив: 30 %; т.т. 108-110°С; MS: 366,2 (М+Н)+; !Н NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ 1,49 (s, 6H), 1,62 (s, 6H), 2,41 (s, ЗН), 2,53-2,63 (m, 4H), 5,00 - 5,05 (t, 2H), 7,40-7,43 (d, 2H), 7,59-7,62 (d, 2H), 9,04 (s, Ш), 10,80 (s, 1H).
Пример 43
Хидроксамид на 2-метил-2-(2-метилфуран-3-сулфонил)-
3-фенилпропионова киселина
Етилов 2-метил-2-(2-метилфуран-3-сулфонил)-3фенилпропионат (получен от З-меркапто-2-метилфуран) се получава съгласно общия метод описан в пример 9, като се излиза от етилов 2-(2-метилфуран-3-сулфонил)пропионат (2,9 g, 11,9
1269/99-РС • ···· · · · ··· · ··· ··· • *75· · · ♦ · · ***··/«/·* ·· ·· ·· ·· mmol), бензилбромид (2,22 g, 13 mmol) и калиев карбонат (10 g) в ацетон (75 ml). Добив: 99 %; с кехлибарен цвят масло; MS: 337,1 (М+Н)+.
2-метил-2-(2-метилфуран-3-сулфонил)-3фенилпропионова киселина се получава съгласно общия метод описан в пример 9, като се излиза от етилов 2-(2-метилфуран-3сулфонил)-3-фенилпропионат (4,8 g, 14,3 mmol), разтворен в етанол (25 ml) и 10 N натриев хидроксид (10 ml). Добив 3,7 g (84 %), бяло твърдо вещество; MS: 307,4 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-метил-2-(2-метилфуран-3сулфонил)-3-фенилпропионова киселина (3,58 g, 12 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се изолират 1,078 g хидроксиамид на 2-метил-2-(2-метилфуран-3-сулфонил)-3фенилпропионова киселина като твърдо вещество с оранжев цвят. Добив: 29 %; т.т. 68-70°С; MS: 324 (М+Н)+; 4Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (s, ЗН), 2,81-2,86 (d, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,61-3,66 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,19-7,25 (m, 5H), 7,76 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 10,81 (s, 1H).
Пример 44
Хидроксамид на 2-метил-2-(2-метилфуран-3-сулфонил)-
3-[4-(2-пиперидин-1-ил-еткси)фенил]пропионова киселина
Етилов 2-метил-2-(2-метилфуран-3-сулфонил)-3-[4-(2пиперидин-1-ил-етокси)фенил]пропионат се получава съгласно общия метод описан в пример 9, като се излиза от етилов 2-(2метилфуран-3-сулфонил)пропионат (2,4 g, 9,8 mmol) и 1-(2-(4хлорометилфенокси)етил]пиперидин (2,96 g, 10,7 mmol); Добив 2,4 g (92 %); с кехлибаренцвят масло; MS: 464,2 (М+Н)+.
2-метил-2-(2-метилфуран-3-сулфонил)-3-(4-(2пиперидин-1-ил-етокси)фенил]пропионова киселина се получава <·μ;Μηι
1269/99-РС
съгласно общия метод описан в пример 1, като се излиза от етилов
2-метил-2-(2-метилфуран-3-сулфонил)-3-[4-(2-пиперидин-1-илеткси)фенил]пропионат (2,01 g, 4,5 mmol), разтворен в етанол (20 ml) и 10 N натриев хидроксид (10 ml). Получената смес се обработва както е описано в пример 9. Добив 2,03 g; с кехлибарен цвят кристали с т.т. 66-68°С; MS: 434 (М-Н).
Като се излиза от 2-метил-2-(2-метилфуран-3сулфонил)-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-еткси)фенил]пропионова киселина (2,03 g, 6,0 mmol) и като се следва процедурата описана ® в пример 1, се получават 1,36 g хидроксиамид на 2-метил-2-(2метилфу ран-3-сулфонил )-3-[4-(2-пиперидин-1-илеткси)фенил]пропионова киселина като твърдо вещество с кехлибарен цвят; Добив: 32 %; т.т. 115-117°С; MS: 451,1 (М+Н)+; lH NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 1,15-1,22 (m, 2H), 1,75 (s,3H), 1,78 (s, ЗН), 2,98-3,03 (m, 2H), 3.42-3.47 (m, 2H), 3,5 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,87-6,90 (d, 2H), 7,12-7,17 (d, 2H), 10,35 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 11,70 (s, 1H).
Пример 45 ♦ Хидроксамид на 2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илетокси)фенил-2-(тиофен-2-сулфонил)пропионова киселина
Етилов 2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)фенил-
2-(тиофен-2-сулфонил)пропионат се получава съгласно общия метод както е описан в пример 9, като се излиза от етилов 2(тиофен-2-сулфонил)пропионат (получен от 2-меркаптотиофен и етилов 2-бромопропионат (4.4 g, 17,7 mmol) и 1-(2-(4хлорометилфенокси)етил]пиперидин (5,3 g, 19,5 mmol); Добив: 96 %, полутвърдо вещество; MS: 466.
2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)фенил-2(тиофен-2-сулфонил)пропионова киселина се получава съгласно
1269/99-РС
общия метод описан в пример 9, като се излиза от етилов 2-метил-
3-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)фенил-2-(тиофен-2сулфонил)пропионат (9,8 g, 20 mmol), разтворен в етанол (20 ml) и 10 N натриев хидроксид (20 ml). Получената смес се обработва както е описано в пример 1. Добив: 4,5 g (49 %); бяло твърдо вещество с т.т. 170-172°С; MS: 436,3 (М-Н).
Като се излиза от 2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илетокси)фенил-2-(тиофен-2-сулфонил)пропионова киселина (3,6 g, 8,0 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се ® изолират 345 mg хидроксиамид на 2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1ил-етокси)фенил-2-(тиофен-2-сулфонил)пропионова киселина като светло, безцветно твърдо вещество; Добив: 10 %; т.т. 115-118°С; MS: 451,2 (М+Н)+; *Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,29 (s, ЗН),
1,66-1,78 (m, 6H), 2,81-2,86 (d, 1H), 2,96-3,99 (m, 4H), 3,39-3,47 (m, 2H), 3,51-3,59 (d, 1H), 4,32 (m, 2H), 6,72-6,74 (d, 1H), 6,87-6,96 (d, 2H), 7,01-7,20 (m, 3H), 7,31-7,33 (m, 1H), 7,69-7,72 (m, 1H), 7,837,84 (m, 1H), 8,07-8,08 (dd, 1H), 8,17 (dd, 1H), 9,0 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,78 (s, 1H).
Ц Пример 46
Хидроксамид на 2-(октан-1-сулфонил)-3-[4-(2пиперидинилетокси)фенил]пропионова киселина
Етилов 2-(октан-1-сулфонил)-3-[4-(2-пиперидинилетокси)фенил]пропионат се получава съгласно общия метод описан в пример 9, като се излиза от етилов 2-(октан-1сулфонил)пропионат (5,0 g. 18 mmol) и 1-(2-(4хлорометилфенокси)етил]пиперидин (5,6 g, 19,7 mmol); Добив: 8,9 g, (96 %); с кехлибарен цвят масло, MS: 495.
2-(октан-1-сулфонил)-3-[4-(2-пиперидинилетокси)фенил]пропионова киселина се получава съгласно общия метод
1269/99-РС
описан в пример 9, като се излиза от етилов 2-(октан-1-сулфонил)-
3- [4-(2-пиперидинилетокси)фенил]пропионат (8,9 g, 18 mmol), етанол (25 ml) и 10 N натриев хидроксид (25 ml). Добив: 6,0 g (72 %).
Като се излиза от 2-(октан-1-сулфонил)-3-[4-(2пиперидинилетокси)фенил]пропионова киселина (3,6 g, 7,7 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се изолират 3,3 g хидроксиамид на 2-(октан-1-сулфонил)-3-[4-(2-пиперидинилетокси)фенил]пропионова киселина като жълтокафяво твърдо вещество; Добив: 89 %; т.т. 69-70°С; MS: 483,2 (М+Н)+; Ш NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,687 (t, ЗН), 1,27-1,69 (m, 15H), 2,71-2,75 (d,lH), 3,51 (s, 3H), 3,65-3,69 (d, IH), 6,86-6,89 (d, 2H), 7,08-7,11 (d, 2H), 9,16 (s, IH), 10,70 (s, IH).
Пример 47
Хидроксиамид на 3-бифенил-4-ил-2-метил-2-(1-метил1Н-имидазол-2-сулфонил)пропионова киселина
Етилов 3-бифенил-4-ил-2-метил-2-( 1-метил-1Нимидазол-2-сулфонил)пропионат се получава съгласно общия метод описан в пример 9, като се излиза от етилов 2-метил-(1метил-1Н-имидазолсулфонил)пропионат(получен от 1-метил-2меркаптоимидазол и 2-бромоетилпропионат) (3,0 g, 12,2 mmol) и
4- хлорометилбифенил (2,97 g, 15 mmol).Добив 5,0 g (99 %); нискотопящо се твърдо вещество; MS: 413 (М+Н)+.
3-бифенил-4-ил-2-метил-2-( 1-метил-1Н-имидазол-2сулфонил)пропионова киселина се получава съгласно общия метод описан в пример 9, като се излиза от етилов 3-бифенил-4-ил-2метил-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-сулфонил)пропионат (5,0 g, 11,9 mmol), етанол (15 ml) и 10 N натриев хидроксид (10 ml). Добив 2,8 g (61 %); кафяво твърдо вещество с т.т. 119-122°С; MS: 385,2
Като се излиза от 3-бифенил-4-ил-2-метил-2-(1-метил-
1269/99-РС ·· · • · · ·
• ·4
44
4444
44
4 4
444 444 (М+Н).
1Н-имидазол-2-сулфонил)пропионова киселина (2,8 g, 7,0 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се изолират 112 mg хидроксиамид на 3-бифенил-4-ил-2-метил-2-(1-метил-1Нимидазол-2-сулфонил)пропионова киселина като жълтокафяво оцветено твърдо вещество; Добив: 4 %; т.т. 112°С; MS: 399 (М+Н)+; JH NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,911 (s, ЗН), 3,3 (s, ЗН),
3,5 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 6,8 (d. 1H), 6,9 (d, 1H), 7,18-7,66 (m, 5H), 7,30-7,33 (d, 2H), 7,55-7,58 (d, 2H).
Пример 48
Хидроксамид на 2-метил-3-фенил-2-(тиофен-2сулфонил)пропионова киселина
Етилов 2-метил-3-фенил-2-(тиофен-2-сулфонил)пропионат се получава съгласно общия метод описан в пример 9, като се излиза от етилов 2-(тиофен-2-сулфонил)пропионат (3,0 g, 12 mmol) и бензилбромид (2,48 g, 15 mmol). Добив: 5,2 g (%); жълтокафяво масло; MS: 339,1 (М+Н)+.
2-метил-3-фенил-2-(тиофен-2-сулфонил)пропионова киселина се получава съгласно общия метод описан в пример 9, като се излиза от етилов 2-мегил-3-фенил-2-(тиофен-2сулфонил)пропионат (5,0 g, 15 mmol), етанол (30 ml) и 10 N натриев хидроксид (10 ml). Добив 5 g; MS: 310,0 (М+Н).
Като се излиза от 2-метил-3-фенил-2-(тиофен-2 сулфонил)пропионова киселина (5,0 g, 16 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се изолират 1,8 g хидроксиамид на 2-метил-3-фенил-2-(тиофен-2-сулфонил)пропионова киселина като безцветно твърдо вещество. Добив: 40 %; т.т. 116-117°С; MS:
325,9 (М+Н)+; Щ NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,29 (s, ЗН), 3,33
1269/99-РС ·· ·· • · ·· ··· · ··
I · _ ·· • ·· ··♦ · ······ •· ···· (d, 1Н), 3,69 (d, 1H), 7,18-7,30 (m, 5H), 7,74 (m, 1H), 8,22 (m, 1H),
9,13 (s, 1H), 10,80 (s, 1H).
Пример 49
Хидроксиамид на 2-(8-(1-карбоксиетансулфонил)октан-1сулфонил]пропионова киселина
Етилов 2-(8-(1-карбоксиетансулфонил)октан-1сулфонил]пропионат се получава съгласно общия метод описан в пример 9, като се излиза от етилов 2-(8-( 1-етоксикарбонилетилсулфанил)октилсулфанил]пропионат (10,2 g, 26 mmol) и натриев пероксимоноперсулфат (64 g, 104 mmol). Добив: 9,87 g (86 %); безцветна течност; MS: 442,9 (М+Н).
2-(8-( 1-карбоксиетансулфонил)-октан-1-сулфонил ]- пропионова киселина се получава съгласно общия метод описан в пример 1, като се излиза от етилов 2-(8-( 1-карбоксиетансулфонил) октан-1-сулфонил]пропионат (3,0 g, 6,8 mmol), етанол (15 ml) и 10 N натриев хидроксид (15 ml). Добив 2,7 g (98 %); бяло твърдо вещество с т.т. 99-102°С; MS: 387 (M+NH3)+.
Като се излиза от 2-(8-(1-карбоксиетансулфонил)октан-
1-сулфонил]пропионова киселина (2,5 g, 6,5 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се изолират 641 mg хидроксиамид на 2-(8-( 1-карбоксиетансулфонил)октан-1сулфонил]пропионова киселина като кехлибарено оцветено масло; Добив: 23 %; MS: 434 (M+NH4)+; ’Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ
1,27-3,23 (m, 22H), 3,33 (m, 2H), 8,9 (s, 1H), 9,28 (s, 1H).
Пример 50
Хидроксиамид на 2-(4-бромобензенсулфонил)-2-метил
3-(4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)фенил]пропионова киселина
Етилов 2-(4-бромобензенсулфонил)-2-метил-3-(4-(2пиперидин-1-ил-етокси)фенил]пропионат се получава съгласно
1269/99-РС
·· ·· ······ •· ···· общия метод описан в пример 9, като се излиза от етилов а-(4бромофенилсулфонил)ацетат (5,0 g, 16 mmol) и 1-(2-(4(хлорометилфенокси)етил}пиперидин (4,97 g, 16 mmol). Добив 6,1 g (71 %); жълтокафяво масло; MS: 541,1 (М+Н)+.
2-(4-бромобензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-
1-ил-етокси)фенил]пропионова киселина се получава съгласно общия метод описан в пример 9. като се излиза от етилов 2-(4бромобензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илетокси)фенил]пропионат (6,5 g, 20 mmol), етанол 930 ml) и 10 N натриев хидроксид (15 ml). Добив 6,3 g (100 % ); жълто твърдо вещество с т.т. 125-127°С; MS 512,5 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-бромобензенсулфонил)-2-метил3_[4_(2-пиперидин-1-ил-етокси)фенил]пропионова киселина (6,1 g, 612 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се изолират 1,07 g хидроксиамид на 2-(4-бромобензенсулфонил)-2метил-3-(4-(2-пиперидин-1 -ил-етокси)фенил]пропионова киселина като светло жълто твърдо вещество; Добив: 17 %; MS: 525,4 (М+Н/.
Пример 51
3-(4-бромофенил)-М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метилпропионамид
Като се следва процедурата описана в пример 9, като се излиза от (3,0 g, 11 mmol) етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)пропионат и 4-бромобензилбромид (3,0 g, 12 mmol), се получава етилов 3-(4-бромофенил)-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2метилпропионат. Добив 4,67 g, 96 %; безцветно масло; MS: 441 (М+Н)+.
3-(4-бромофенил)-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2метилпропионова киселина се получава като се излезе от етилов 3-
1269/99-РС
(4-бромофенил)-М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2метилпропионат (4,0 g, 9,0 mmol) разтворен в метанол (50 ml) и 10 N NaOH (30 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 9. Добив 3,0 g, 78 %. Нискотопящо се твърдо вещество. MS: 413 (М+Н)+.
Каго се излиза от 3-(4-бромофенил)-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метилпропионова киселина (2,7 g, 6,5 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се изолират 2,26 g
3-(4-бромофенил)-М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2метилпропионамид като светло, безцветно твърдо вещество. Добив: 81 %; т.т. 86-88°С; MS: 429,8 (М+Н)+; !Н NMR (300 MHz,
CDCI3): δ 1,42 (s, ЗН), 1,77 (bs, 1Н), 3,26 (d, J=7,0 Hz, 1H), 3,68 (d, J=7,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 7,01-7,76 (m, 8H), 9,71-9,88 (bs, 1H).
Пример 52
М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3нафтален-2-ил-пропионамид
Като се следва процедурата описана в пример 9, се получава етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3нафтален-2-ил-пропионат, като се излиза от (5,4 g, 20 mmol) етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)пропионат и 2бромометилнафтален (4,4 g, 20 mmol).Добив 8,0 g, 97 %; безцветни кристали с т.т. 182-184°С; MS: 413 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-
2-метил-3-нафтален-2-ил-пропионат (4,6 g, 11 mmol), като се следва процедурата описана в пример 9, се получават 4,2 g (98 %)
2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-нафтален-2-илпропионова киселина като безцветни кристали с т.т. 144-146°С; MS: 384,9 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метоксибензенсулфонил)-21269/99-РС ·· · φφφ φ φφφ φ • φφφφ φ φ ·· ·· φ φ φ φ φ · φ φφφφ ·· ·· φφφ φφφ метил-З-нафтален-2-ил-пропионова киселина (2,4 g, 6,2 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се изолират 1,6 g М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-нафтален-2ил-пропионамид като светло безцветно твърдо вещество. Добив:
%; т.т. 185-187°С; MS: 400,2 (М+Н)+; ХН NMR (300 MHz,
CDC13): δ 1,56 (s, ЗН), 3,28 (d, >8,0 Hz, 1H), 3,81 (d, >8 Hz, 1H),
3,93 (s, 3H), 4,88 (bs, 1H), 7,02-7,92 (m, 11H).
Пример 53
М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-3-метил бутирамид
Етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-3-метилбутират се получава съгласно общия метод описан в пример 1, като се излиза от етилов 2-бромо-З-метилбутаноат (20,9 g, 100 mmol) и 4метоксибензентиол (14,0 g, 100 mmol), се получават 30 g етилов 2(4-метоксифенилсулфанил)-3-метилбутират. Добив 99 %; светло жълто масло; MS: 269 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 2-(4-метоксифенилсулфанил)
3-метилбутират (2,68 g, 10 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 9 за окисление, се изолират 3 g етилов 2-(4метоксибензенсулфонил)-3-метилбутират като безцветно твърдо вещество. Добив: 99 %; т.т. 53°С; MS: 273 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-
3-метилбутират (3 g, 10 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 9, се изолират 2,7 g (96 %) 2-(4метоксибензенсулфонил)-3-метилмаслена киселина като безцветно твърдо вещество; т.т. 96°С; MS: 273 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метоксибензенсулфонил)-3метилмаслена киселина (2,0 g, 7,34 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 9, се изолират 590 mg N-хидрокси• ·
1269/99-РС
········ • · · · · · · · • · ···· ··· ··· • ♦ · · · ·· ·· ·· ··
2-(4-метоксибензенсулфонил)-3-метилбутирамид като безцветно твърдо вещество. Т.т. 220°С; Добив 28 %; MS:288 (М+Н)+; !Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,88 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,07 (d, J=6,7 Hz, 3H), 2,09-2,20 (bs, 1 H), 3,53 (d,J=9Hz, 1H), 7,12-7,17 (m, 2H), 7,747,79 (m, 2H).
Пример 54
Хидроксиамид на 1-(4-метоксибензенсулфонил)циклопенганкарбоксилна киселина
Като се следва процедурата описана в пример 9, се получава етилов 1-(4-метоксибензенсулфонил)циклопентанкарбоксилат, като се излезе от (3,0 g, 11,6 mmol) етилов 2-(4метоксибензенсулфонил)ацетат и 1,4-дибромобутан (2,4 g, 7,6 mmol). Добив: 2,4 g, 78 %; безцветно твърдо вещество с т.т. 8688°С; MS: 313 (М+Н)+.
1-(4-метоксибензенсулфонил)циклопентанкарбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов 1-(4-метоксибензенсулфонил)циклопентанкарбоксилат (2,2 g, 7,0 mmol) разтворен в метанол (50 ml) и 10 N NaOH (30 ml). Получената реакционна смес се дообработва както е описано в пример 9. Добив: 1,66 g, 83 %. Безцветно твърдо вещество с т.т. 112-115°С; MS: 285 (М+Н)+.
Като се излиза от 1-(4-метоксибензенсулфонил)циклопентанкарбоксилна киселина (442 mg, 1,5 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се изолират 410 mg хидроксиамид на 1-(4-метоксибензенсулфонил)циклопентанкарбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество с т.т. 8991°С; Добив: 88 %; MS: 300 (М+Н)+; !Н NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,65-1,82 (m, 4Н), 2,17-2,42 (m, 4H), 3,87 (s, ЗН), 7,0 (d, J=8Hz, 2H), 7,7 (bs, 1H), 7,72 (d, >8Hz, 2H), 9,73 (bs, 1H).
1269/99-РС ·· ·
«.85:
• · ·· • · ·· •· ··· • ·· ·· ·· ·· ····· · • · ····
Пример 55
3-(2-бромофенил )-Х-хидрокси-2-(4-метокси- бензенсулфонил)-2-метилпропионамид
Като се следва процедурата описана в пример 9, като се излиза от (2,0 g, 7,3 mmol) етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)пропионат и 2-(бромо)бензилбромид (2,0 g, 8 mmol), се получава етилов 3-(2-бромофенил)-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2метилпропионат. Добив 3,1 g, 87 %; безцветно масло; MS: 441
3-(2-бромофенил )-2-( 4-метоксибензенсулфонил )-2- метилпропионова киселина се получава като се излезе от етилов 3(2-бромофенил )-2-( 4-метоксибензенсулфонил )-2-метил пропионат (3,0 g, 68 mmol) разтворен в метанол (50 ml) и 10 N NaOH (30 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 9. Добив 1,7 g, 63 %. Восъкоподобно твърдо вещество; MS: 414 (М+Н)+.
Като се излиза от 3-(2-бромофенил)-2-(4метоксибензенсулфонил)-2-метилпропионова киселина (470 mg,
1,1 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 9, се получават 380 mg 3-(2-бромофенил)-М-хидрокси-2-(4метоксибензенсулфонил)-2-метилпропионамид като безцветно твърдо вещество с т.т. 93-96°С. Добив: 77 %; MS: 429 (М+Н)+; !Н NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,3 (s, ЗН), 3,32 (d, J=7,0 Hz, 1H), 3,69 (d, J=7,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 6,92-7,89 (m, 8H).
Пример 56
Хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2метил-5-фенилпент-4-енова киселина
Като се следва процедурата описана в пример 9, като се излиза от (3,0 g, 11 mmol) етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-
1269/99-РС
ФФ · • φ · • ···· φ •ФФ фф фф • · ·· • · ·· • · ··· · • ·· ···· фф фф φ φ φφ φ φ φφ φφφ φφφ φφ фф φφ пропионат и цинамилбромид (2,1 g, 11 mmol), се получава етилов
2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-5-фенилпент-4-еноат. Добив 3,51 g, 82 %; безцветно масло; MS: 389 (М+Н)+.
2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-5-фенилпент-4енова киселина се получава като се излиза от етилов 2-(4метоксибензенсулфонил)-2-метил-5-фенилпент-4-еноат (3,0 g, 11 mmol) разтворен в метанол (50 ml) и 10 N NaOH (30 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 9. Добив: 1,9 g, 68 %; жълтеникаво масло; MS: 361 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2метил-5-фенилпент-4-енова киселина (440 mg, 1,2 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се изолират 420 mg хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-5-фенилпент-4-енова киселина като безцветно твърдо вещество с т.т. 162164°С; Добив 92%; MS: 376 (М+Н)+; *Н NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,41 (s, ЗН), 3,0-3,16 (m, 1H), 3,30 (d, J= 11 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H),
5,9-6,1 (m, 1H), 6,53 (d, J= 11 Hz, 1H), 7,1-7,72 (m, 9H), 9,12 (bs, 1H).
Пример 57
Хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5фенил-2-(3-фенилпропил)пентанова киселина
Като се следва процедурата описана в пример 9, се получава етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-фенил-2-(3фенилпропил)пентаноат, като се излиза от (4,0 g, 15,8 mmol) етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)ацетат и 3бромопропилбензен (6,4 g, 32 mmol). Добив: 3,7 g, 47 %; безцветно масло; MS: 495 (М+Н)+.
2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-фенил-2-(3фенилпропил)пентанова киселина се получава като се излезе от
1269/99-РС ft ft
етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-фенил-2-(3фенилпропил)пентаноат (2,0 g, 4 mmol) разтворен в метанол (50 ml) и ION NaOH (30 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 9. Добив 1.18 g, 63 %. Восъкоподобно твърдо вещество; MS: 449,2 (М-Ш).
Като се излиза от 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5фенил-2-(3-фенилпропил)пентанова киселина (600 mg, 1,2 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се изолират 420 mg хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-фенил-2-(3фенилпропил)пентанова киселина като безцветно твърдо вещество с т.т. 118-120°С. Добив 68 %; MS: 482 (М+Н)+; *Н NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,52-1,68 (m, 211), 1,74-1,92 (m, 2H), 1,98-2,20 (m, 4H), 2,58-2,72 (m, 4H), 3,86 (s, ЗН), 6,93 (d, >11 Hz, 2H), 7,02-7,63 (tn, 10H), 7,81 (d, J=llHz. 2H).
Пример 58
Хидроксиамид на 2-алил-2-(4-метоксибензенсулфонил)пенг-4-енова киселина
Като се следва процедурата описана в пример 9, се получава етилов 2-алил-2-(4-метоксибензенсулфонил)пент-4 еноаг, като се излиза от (3,0 g, 11,6 mmol) етилов 2-(4метоксибензенсулфонил)ацетаг и алилбромид (4 ml, излишък).
Добив 3,6 g, 92 %. Жълто масло; MS: 338 (М+Н)+.
2-алил-2-(4-метоксибензенсулфонил)пент-4-енова киселина се получава като се излиза от етилов 2-алил-2-(4метоксибензенсулфонил)нент-4-еноат (2,2 g, 6,5 mmol) разтворен в метанол (50 ml) и 10 N NaOH (30 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 9. Добив 1,76 g, 87 %;
жълтеникаво масло; MS: 311 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-алил-2-(4-метоксибензенсулфонил)-
1269/99-РС • · · · · · • · ·· пент-4-енова киселина (1,5 g, 4,8 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се получава 1,5 g хидроксиамид на 2-алил-2-(4-метоксибензенсулфонил)пент-4-енова киселина като безцветно твърдо вещество с т.т. 114-116°С; Добив 99 %; MS: 326 (М-Н)’; lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,62 (s, 1H), 2,70-2,80 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 5,16-5,27 (m, 4H), 5,81-5,94 (m, 2H), 7,12 (d, J=8Hz, 2H).
Пример 59
Хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2пропилпенганова киселина
Хидроксиамид на 2-алил-2-(4-метоксибензенсулфонил)пент-4-енова киселина (3 26 mg, 1,0 mmol) (пример 26) се разтваря в метанол (50 ml) и се хидрогенира над 10 % Pd/C (100 mg) при стайна температура, под налягане 49 psi в продължение на 4 h. Накрая, реакционната смес се филтрира и метанолът се отстранява. Полученото твърдо вещество кристализира из метанол. Добив 250 mg, 75 %; MS: 330 (М+Н)+ JH NMR (300 MHz, CDC13) δ
0,92 (t, J=4,0 Hz, 6H), 1,27-1,59 (m, 4H), 1,78-2,02 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,04 (bs. 1H). 6.97 (d, J 9IIz. 2H), 7,76 (d, J=9Hz, 2H).
Пример 60
2-Бензил-Х-хи дрокси-2-( 4-метоксибензенсулфонил )-3фенилпропионамид
Като се следва процедурата описана в пример 9, се получава етилов 2-бензил-2-(4-метоксибензенсулфонил)-3фенилпропионат. като се излиза от (1,0 g, 3,8 mmol) етилов 2-(4метоксибензенсулфонил)ацетат и бензилбромид (4 ml, излишък). Добив 1,2 g, 72 %; Жълто масло; MS: 439 (М+Н)+.
2-Бензил-2-(4-метоксибензенсулфонил)-3фенилпропионова киселина се получава като се излиза от стилов • · ·
1269/99-РС
2-бензил-2-(4-метоксибензенсулфонил)-3-фенилпропионат (1,0 g,
2,2 mmol) разтворен в метанол (50 ml) и 10 N NaOH (30 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 9. Добив: 580 mg, 62 %; Восъкоподобно твърдо вещество; MS: 409 (М-Н)·.
Като се излиза от 2-бензил-2-(4-метоксибензен-
сулфонил)-3-фенилпропионова киселина (410 mg. 1 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се изолират 225 mg 2бензил-М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-3фенилпропионамид като восъкоподобно твърдо вещество. Добив 52 %; MS: 426 (Mil)'; *11 NMR (300 MHz. CDCI3): δ 3,25 (d, >14
Hz, 2H), 3,52 (d, >14Hz. 211), 3,9 (s, 3H), 6,93 (d, J=8Hz, 2H), 7,027,26 (m, 9H), 7,61 (d. >8Hz. 211), 7,87 (d, J=4Hz, 1H), 9,58 (bs. 1H).
Пример 61
М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3пиридин-3-ил-пропионамид
Към разбъркван разтвор на етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)пропионат (2.7 g, 10 mmol), 3-пиколилхлорид хидрохлорид (3,2 g, 20 mmol) и триетилбензиламониев хлорид (1 g) в метиленхлорид (400 ml) се прибавя 10 N NaOH (30 ml). Реакцията продължава при стайна температура в продължение на 48 h. Накрая органичният слой се отделя и се промива добре с вода. Органичният слой се суши, филтрира се и се концентрира. Полученият суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел. Колоната се елуира с 50 % етилацетат:хексан и се изолира етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-пиридин-3-ил-пропионат като кафяво масло. Добив: 3,0 g, 82%; кафяво масло; MS: 364 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)1269/99-РС
2- метил-З-пиридин-З-ил-пропионат (2,5 g, 6,8 mmol) се изолират
1,8 g (79 %) 2-(4-.метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-пиридин-3ил-пропионова киселина като безцветно твърдо вещество, при спазване на процедурата описана в пример 9. Т.т. 58°С; MS: 336 (МЧ1)\
Като се излиза от 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2метил-З-пиридин-З-ил-пропионова киселина (410 mg, 1 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се изолират 225 mg М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-пиридин-
3- ил-пропионамид като безцветно твърдо вещество. Добив 52 То, т.т.98°С; MS: 351 (XL· II)’ : ’ll NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,4 (s, 3H),
3,1 (d, 1=9,0 Hz, IH), 3.65 (d. J=9,1 Hz, IH), 3,9 (s, 3H), 7-8,5 (m, 8H).
Пример 62
Хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2пиридин-3-илметил-деканова киселина
Като се излиза ог етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)ацетат (7,5 g, 29 mmol) и 1-бромооктан (6,7 g, 35 mmol), като се следва процедурата описана в пример 9, се получават 8 g от монооктилираното съединение етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)деканоат. Добив: 8.0 g. 74 %; MS: 370 (М+Н).
Като се следва процедурата описана в пример 29, се получава етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-пиридин-3илметил-деканоат, като се излиза от (8,0 g, 21,6 mmol) етилов 2-(4метоксибензенсулфонил)деканоат и 3-пиколилхлорид хидрохлорид (4,1 g, 25 mmol).Добив 6,5 g, 68 %.Кафяво масло. MS: 462 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-
2-пиридин-З-илметил-деканоат (5,0 g, 11 mmol) се изолират 4,5 g (91 %) 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-
1269/99-РС
деканова киселина като безцветно твърдо вещество, при следване на процедурата описана в пример 9. Т.т. 159°С; MS: 434 (М+Н)+.
Като се следва процедурата описана в пример 1 и като се излиза от 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметилдскапова киселина (2,5 g, 5.7 mmol) се изолират 1,4 g хидроксиамид на 2-(4-.метоксибензенсулфонил)-2-пиридин-3илметил-деканова киселина като безцветно твърдо вещество. Добив: 50 %; т.т. 62 °C; MS: 448 (М+Н)+; ‘Н NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,86 (ί, 6,9 Hz, ЗН), 1,25-2,17 (m, 14H), 3,3 (d, J-14 Hz, 1H), 3,5 (d, J=14Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 6,8-8,6 (m, 8H).
Пример 63
Хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5метил-2-пиридин-3-илметил-хекс-4-ейова киселина
Като се следва процедурата описана в пример 9, се получава етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-метил-хекс-4еноат, като се излиза от (6,0 g, 23 mmol) етилов 2-(4метоксибензенсулфонил)ацетат и изопренилбромид (3,0 g, 20 mmol).Добив 6,52 g, 86 %; безцветно масло; MS: 327 (М+Н)+.
Като се следва процедурата описана в пример 29, като се излиза от (4,0 g, 12,2 mmol) етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-метил-хекс-4-еноаг и 3-пиколилхлорид хидрохлорид (2,1 g, 13 mmol), се получава етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-метил-2-пиридин-3-илметил-хекс-4-еноат. Добив 4,14 g, 81 %. Кафяво масло. MS: 418 (М+Н)+.
Получава се 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-метил-2пиридин-З-илметил-хекс-4-енова киселина, като се излиза от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-метил-2-пиридин-3илметил-хекс-4-еноат (4,0 g, 9,5 mmol) разтворен в метанол (50 ml) и 10N NaOH (30 ml). Получената реакционна смес се обработва
1269/99-РС • *· · • ·· • ·· • · · · ·· както е описано в пример 9. Добив 3,2 g, 87 %; твърдо вещество с цвят на слонова кост и т.т. 117-119°С; MS: 390 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метоксибензепсулфонил)-5метил-2-пиридин-3-илметил-хекс-4-енова киселина (2,1 g, 5,4 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се изолират 1,82 g хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5метил-2-пиридин-3-илметил-хекс-4-енова киселина като безцветно твърдо вещество. Добив: 82 °ό; т.т. 89-92°С; MS: 405 (М+Н)+; *Н NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,63 (s, ЗН), 1,76 (s, ЗН), 3,62-2,78 (m, 2H), 3,3 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.63 (d. 1=4.0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,26 (m, 1H), 7,12-7,88 (m, 6H), 8.27-8.33 (m. 2H).
Пример 64
2-Бензил-4-диизопропиламино-Ь1-хидрокси-2-(4-
метоксибензенсулфонил)бутирамид
Като се следва процедурата описана в пример 29, се получава етилов 2-бензил-4-диизопропиламино-2-(4метоксибензенсулфонил)бутират, като се излиза от (3,0 g, 8,5 mmol) етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-3-фенилпропионат (пример 9) и 2-диизопропиламиноетилхлорид хидрохлорид (4,0 g, 20 mmol). Добив: 3,2 g, 79 °Ь; твърдо вещество с цвят на слонова кост, с т.т. 89-91 °C; MS: 476 (М+Н)т.
Като се излезе ог етилов 2-бензил-4-диизопропиламино-
2-(4-метоксибензенсулфонил)бутират (3,53 g, 7,5 mmol), като се следва процедурата описана в пример 9, се изолират 2,8 g (86 %)
2-бензил-4-диизопропиламино-2-(4-метоксибензенсулфонил)маслена киселина като безцветни кристали с т.т. 136-138°С. MS:
448,5 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-бензил-4-диизопропиламино-2-(4метоксибензенсулфонил)маслена киселина (1,85 g, 4,1 mmol) и
1269/99-РС • · · · ·· • · · · ·· • ······· • QQ· ·· «ГЪ · «7 J · *· · като се следва процедурата описана в пример 1, се изолират 1,3 g
2-бензил-4-диизопропиламино-Ь1-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил.)бутирамид като нискотопящо се восъкоподобно твърдо вещество. Добив: 68 %; MS: 463,3 (М+Н)+; ’Н NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,98 (d, J=llHz, 6H). 1,16 (d, J=llHz, 6H), 1,92 (m, 2H),
2.46 (m, 2H), 2,71 (m. 2H), 3,18 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,86 (s, 3H),
6,98 (d, J---8Hz, 211), 7,18-7,22 (m, 5H), 7,92 (d, J=8Hz, 2H), 8,12 (s, 1H).
Пример 65
3-Циклохексил-М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-пиридип-3-илметил-пропионамид
Като се следва процедурата описана в пример 9, се получава етилов 3-циклохексил-2-(4-метоксибензенсулфонил)пропионат, като се излиза от (4,0 g, 15 mmol) етилов 2-(4мстоксибснзенсулфонил)ацстат и 1-бромометилциклохексан (2,7 g, 15 mmol). Добив 5,0 g, 94 %; безцветно масло; MS: 355 (М+Н)+.
Като сс следва процедурата описана в пример 29, се получава етилов 3-циклохексил-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2пиридин-3-илметил-пропионат, като се излиза от етилов 3циклохексил-2-(4-метоксибензенсулфонил)-пропионат (1,5 g, 4,2 mmol) и 3-пиколилхлорид (1,0 g, 6 mmol). Добив 1,0 g, 38 %; безцветно масло; MS: 446 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 3-циклохексил-2-(4метоксибензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-пропионат (1,3 g,
2,9 mmol) се изолира 1,0 g (83 %) 3-циклохексил-2-(4метоксибензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-пропионова киселина като безцветни кристали, при следване на процедурата описана в пример 9. Т.т. 92°С; MS: 417,5 (М+Н)+.
Като се излиза от 3-циклохексил-2-(4-метокси1269/99-РС • · I • ·1 .94 бензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-пропионова киселина (1,0 g, 2,4 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се получават 80 mg 3-циклохексил-М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-пропионамид като безцветна хлороводородна сол; Добив: 71 %; т.т. 57-60°С; MS: 433 (М+Н)’: JH NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,8-2,08 (m, 13H), 3,3 (d. H), 3,9 (s, 3H), 7,0-8,5 (m, 8H).
Пример 66
Хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-4метил-2-пиридин-З-илиметил-пентанова киселина
Като се следва процедурата описана в пример 9, се получава етилов 2-(4-мегоксибензенсулфонил)-4-метилпентаноат, като се излиза от (5,0 g, 20 mmol) етилов 2-(4метоксибензенсулфонил)ацетат и 1-бромо-2-метилпропан (2,6 g, 20 mmol). Добив: 6,0 g, 95 %; безцветно масло; MS: 315 (М+Н)+.
Като се следва процедурата описана в пример 29, като
се излиза от (3,1 g, 10 mmol) етилов 2-[(4-метоксибензенсулфонил)-4-метилпентаноат и 3-пиколилхлорид хидрохлорид (1,8 g, 11 mmol), се получава етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-4метил-2-пиридин-З-илиметил-пентаноат. Добив: 3,0 g, 75 %; безцветно масло; MS: 406 (М+Н)+.
Като се излезе от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-4-метил-2-ниридин-3-илиметил-пентаноат (1,2 g, 2,9 mmol), се изолира 1,0 g (91 %) 2-(4-метоксибензенсулфонил)-4метил-2-ииридин-З-илиметил-пентанова киселина като безцветни кристали, при следване на процедурата описана в пример 9. Т.т. 188-186°С; MS: 378 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метоксибензенсулфонил)-4метил-2-пиридин-З-илиметил-пентанова киселина (800 mg, 2,1
1269/99-РС • ·
• · mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се изолират 180 mg хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-4метил-2-пиридин-З-илиметил-пентанова киселина като безцветно твърдо вещество. Добив: 21 %; т.т. 78°С; MS: 393,4 (М+Н)+; ХН NMR (300 MIIz, CDC13): δ 0,65 (d, 6,3Hz, ЗН), 0,89 (d, J=6,2 Hz,
3H), 1,7 (m, IH), 2,06 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,8-8,5 (m, 10H).
Пример 67
М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3хинолин-6-ил-пропионамид
Като се следва процедурата описана в пример 29, се получава етилов 2-(4-мегоксибензенсулфонил)-2-метил-3-хинолин-
6-ил-пропионат, като се излиза от (5,2 g, 20 mmol) етилов 2-(4метоксибензенсулфонил)пропионат и 7-бромометилхинолин (4,4 g, 20 mmol).Добив 4,5 g, 54%; бледожълто твърдо вещество с т.т.86°С; MS: 414 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-
2-метил-3-хинолин-6-ил-пропионат (3,0 g, 7,2 mmol), като се
следва процедурата описана в пример 9, се изолират 2,5 g (90 %)
2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-хинолин-6-ил-пронионова киселина като безцветни кристали с т.т.106-108°С; MS: 386,4 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2метил-3-хинолин-6-ил-пропионова киселина (2,0 g, 5,2 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се изолират 1,2 g М-хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-хинолин-6ил-пропионамид като безцветно твърдо вещество; Добив: 57 %; т.т. 206°С; MS: 401,4 (М+Н)+; !Н NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,4 (s.
ЗН), 3,19 (m, IH), 3,8-4,0 (m, 4H), 7,1-8,95 (m, 12H).
1269/99-РС ·* · • · · • · · • ···· ·
Пример 68
Хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-6фенокси-2-пиридин-З-илметил-хексанова киселина
Като се следва процедурата описана в пример 9, като се излиза от (2,5 g, 10 mmol) етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)ацетат и 1-бромо-4-феноксибутан (2,2 g, 10 mmol), се получава етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-6-феноксихексаноат. Добив
3,8 g (93 %); безцветно масло; MS: 407 (М+Н)+.
Като се следва процедурата описана в пример 9, се получава етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-6-фенокси-2 пиридин-3-илметил-хексаноат. каго се излиза от (3,1 g, 10 mmol) етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-6-фенокси-хексаноаг и 3 пиколилхлорид (1,8 g, 11 mmol).Добив 3,5 g, 71 %; безцветно масло; MS: 498 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-
6-фенокси-2-пиридин-3-илметил-хексаноат (3,0 g, 6,0 mmol), като се следва процедурата описана в пример 9, се получават 2,8 g (добив: количествен) 2-(4-метоксибензенсулфонил)-6-фенокси-2пиридин-3-илметил-хексанова киселина като безцветни кристали с т.т. 148-151°С. MS: 470 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метоксибензенсулфонил)-6фенокси-2-пиридин-З-илметил-хексанова киселина (2,0 g, 4,3 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се изолират 1,5 g хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-6фенокси-2-пиридин-З-илметил-хексанова киселина като безцветно твърдо вещество; Добив: 72 %; т.т. 68°С; MS: 485,5 (М+Н)+; *Н
6,8-8,7 (m, 13H).
NMR (300 MHz, CDCh) δ 1,5-2,5 (m, 8H), 3,4 (bs, 2H), 3,8 (s, ЗН),
1269/99-РС
Пример 69
Хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5метил-2-пиридин-З-илметил-хексанова киселина
Като се следва процедурата описана в пример 9, се получава етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-хексаноат, като се излиза от (10,0 g, 39 mmol) етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)ацетат и 1-бромо-З-метилбутан (6,0 g, 40 mmol).Добив:
8,5 g. 62 %; безцветно масло: MS: 329 (М+Н)+.
Като се следва процедурата описана в пример 9, като се излиза or (6,0 g, 18 mmol) етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5метилхексаноат и пиколилхлорид хидрохлорид (4,1 g, 25 mmol), се получава етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-метил-2пиридин-3-илметил-хексаноат. Добив 4,5 g, 60%. Кафяво масло. MS: 420 (М+Н j.
Като се излиза от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-
5-метил-2-пиридин-3-илметил-хексаноат (3,0 g, 7,1 mmol), като се следва процедурата описана в пример 9, се получават 2,6 g (92 %) 2-(4-метоксибензенсулфонил )-5-метил-2-пиридин-3-илметилхексапова киселина като безцветно твърдо вещество. Т.т. 173°С; MS: 392 (М+НГ.
Като се излиза ог 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5метил-2-пиридин-З-илметил-хексанова киселина (1,0 g, 2,5 mmol) и каго се следва процедурата описана в пример 1, се изолират 800 mg хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-метил-2пиридин-3-илметил-хексанова киселина като безцветно твърдо вещество. Хидрохлоридът се получава чрез пропускане на газхлороводород през метанолов разтвор на хидроксиамида. Добив: 72 %; т.т. 62QC (HCl сол); MS: 408 (М+Н)+; !Н NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,76 (m, 6H), 1.2-2.0 (m. 5H), 3,5 (bq, 2H), 7,1-8.8 (m.
1269/99-РС
8Н), 11,1 (bs, 1Н).
Пример 70
·· ·· • · · · • · · · • ··· ··· • · ·· ··
Хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2пиридин-3-илметил-хексанова киселина
Получава се трет.-бутилов (4-метоксифенилсулфанил)ацетат съгласно общия метод описан в пример 1, като се излиза от съответния 1-бромо трет-бутилацетат (5,3 g, 27 mmol) и 4-метоксибензентиол (3,7 g. 27 mmol). Изолират се 6,4 g от продукта. Добив 98 %; светложълто масло; MS: 255 (М+Н)+.
Трет-бутилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)ацетат се получава съгласно общия метод описан в пример 9, като се излиза ог трет-бутилов 2-(4-мегоксибензенсулфанил)ацегат (5,0 g, 20 mmol) и 3-хлоропероксибепзоена киселина 57 % (12,0 g, 40 mmol). Изолират се 5,3 g от продукта. Добив 92 %; восъкоподобно твърдо вещество; MS: 287,1 (М+Н)+.
Трет-бутилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)пиридин-3илпропионат се получава съгласно процедурата описана в пример 9. като се излиза от трет-бутилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)ацетат (20,0 g, 70,0 mmol) и 3-пиколилхлорид (7,28 g, 44,4 mmol).
10.5 g от продукта се изолират чрез хроматография на силикагел (50% етилацетат:хексан). Добив 63 %; бяло твърдо вещество с т.т. 93-94°С; MS: 378 (М+Н)+.
Получава се трет-бутилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-хексаноат съгласно процедурата описана в пример 9, като се излиза от трет-бутилов 2-(4метоксибензенсулфонил)пиридин-3-илпропионат (2,0 g, 5,3 mmol) и норм.-бутилбромид (0,73 g, 5,3 mmol). Получават се 1,20 g от продукта. Добив 52 %; жълтеникаво смолисто вещество; MS: 434,3 (М+Н)+.
1269/99-РС
Смес от трет-бутилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2пиридин-3-илметил хексаноат (1.1 g, 2,5 mmol) в метилен хлорид/TFA (1:1) се разбърква при стайна температура за около 2
h. След това разтворителите се изпаряват и 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-хексановата киселина се пречиства чрез хроматография на силикагел (30 % метанол/ метиленхлорид). Добив: 0,90 g,94 %; бяло твърдо вещество с т.т. 70°С; MS: 376.1 (М-Н)’.
Хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2пиридин-3-илмегил-хексанова киселина се получава съгласно метода описан в пример 1, като сс излиза от 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-хексанова киселина (0,31 g, 0,81 mmol) и хидроксиламин хидрохлорид (0,70 g, 10 mmol). Изолират се 0,13 g от продукта. Добив 37 %; бледожълтеникаво твърдо вещество с т.т. 65°С; MS: 392,9 (М+Н)+; NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,80 (t, >7,2 Hz, 3H), 1,10-1,25 (m, 2H), 1,25-
I, 50 (m, 2H). 1,70-2,00 (m, 2H), 3.53 (d, J44.4Hz, 1H), 3,62 (d, .>14,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 7.15 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,71 (d, >8.9 ♦ Hz, 2H), 7,90-8,00 (m. 1H), 8,40-8.45 (m, 1H), 8,70-8,85 (m, 2H),
II, 0 (br s, 1H); IR (КВг, cm’1 ): 3064 m, 2958s, 2871m, 1671m.
Пример 71
Хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-окт2-инил-дец-4-инова киселина
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно процедурата описана в пример 9, като се излиза от трет-бутилов 2(4-метоксибснзенсулфопил)ацетат (2,86 g, 10 mmol) и 1-бромо-2октин (3,80 g, 20 mmol). Получават се 4,4 g от продукта. Добив: 100 %; жълтеникаво смолисто вещество; MS: 446,9 (М+Н)+.
2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-окт-2-инил-дец-4-инова
1269/99-РС
··· · ·· · · · · · • ···· · · · ··· · ··· ···
киселина се получава съгласно метода описан в пример 70, като се излиза от трет-бутилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-окт-2инил-дец-4-иноат (4,0 g, 10,0 mmol). Получават се 2,0 g от продукта. Добив: 49 %; бяло твърдо вещество; т.т. 61°С; MS: 345,1 (М-Н)·
Хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-окт-
2-инил-дец-4-инова киселина се получава съгласно метода описан в пример 1, като се излиза от 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-окт2-инил-дсц-4-инова киселина (0,36 g, 0,81 mmol) и хидроксиламин хидрохлорид (0,70 g, 10 mmol). Изолират се 0,25 g от продукта.
Добив 62 %; бяло твърдо вещество; т.т. 83-84°С; MS: 462,0 (М+Н)+; *Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,82-0,90 (m, 6H), 1,151,45 (m, 12 Η), 1,90-2.05 (m. 4H), 2,'86 (brd, J=17 Hz, 2H), 3,00 (brd, >17Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 7.15 (d, >10,0Hz, 1H), 7,71 (d, >10.0 Hz, 1H), 9,20 (brs, 1H). 10,90 (brs. 1H); IR (KBr, cm’1): 3344s, 3208m. 2930m, 2870m, 1677s, 1592s; Анализ: изчислено за C25H35NO5S: C 65.05; Η 7.64: N 3.03; Намерено: С 65, 26; Н 7,68; N 2,90
Пример 72
Хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-бут2-инил-хекс-4-инова киселина
Трет-бутилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-бут-2инил-хексиноат се получава съгласно метода описан в пример 9. като се излиза от трет.-бутилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)ацетат (2,86 g, 10 mmol) и 1-бромо-2-бутен (2,68 g, 20 mmol). Получават се 3,50 g продукт. Добив 90 %; бяло твърдо вещество с т.т. 85-87°С; MS: 391,0 (МШ/.
2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-бут-2-инил-хекс-4инова киселина се получава съгласно процедурата описана в пример 70, като се излиза от трет-бутилов 2-(4-метоксибензен1269/99-РС ··· · · · · · · · · • · · 4 4 4 · 4 4 · 4 • 4444 4 4 · 444 · 444 444 сулфонил)-2-бут-2-инил-хекс-4-иноат (3,0 g, 7,7 mmol). Получават се 2,5 g продукт. Добив 97 %; бяло твърдо вещество с т.т. 141143°С; MS: 333,1 (М-Н)'.·
Хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-бут2-инил-хекс-4-инова киселина се получава съгласно метода описан в пример 1, като се излиза от 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-бут2-инил-хекс-4-инова киселина (0.27 g, 0,81 mmol) и хидроксиламин хидрохлорид (0,70 g, 10 mmol).Получават се 0,23 g продукт. Добив 89 %; бяло, гвьрдо вещество; т.т. 135-137°С; MS:
349,9 (М+Н)+; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,67 (s, 6H), 2,70-
3,10 (m, 4H), 3,88 (s. ЗН). 7.15 (d, J-10,0 Hz, 2H), 7,71 (d.
J10,0Hz, 2H), 9,20 (brs, 1H), 10,90 (brs, 1H); IR (KBr, cm’1: 3301s, 2922m. 1640m, 1595s. 1500m,
Пример 73
Хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-проп-
2-инил-пент-4-инова киселина
Трет-бутилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-проп-2ипил-пент-4-иноат се получава съгласно процедурата описана в пример 9. като се излиза от трет-бутилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)ацетат (2,0 g, 7,0 mmol) и пропаргилбромид (1,77 g, 15 mmol). Получава се 1,90 g продукт. Добив 75 %; бяло твърдо вещество с т.т. 113-115°С. MS: 362,1 (М+Н)+.
2-(4-метоксибензен сулфонил )-2-проп-2-инил-пент-4инова киселина се получава съгласно процедурата описана в пример 70, като се излезе от трет-бутилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-проп-2-инил-пент-4-иноат (1,70 g, 4,7 mmol).
Изолира се 1,30 g продукт. Добив 90 %; бяло твордо вещество с
т.т. 156°С; MS: 305,1 (М-Н)'.
Хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-ггроп-
1260/99-РС ·· · ·· ·· ·· ·· «·· » ♦· · ···· »/»п» ···· ···· - ·Γν«5«-· · · ··· · ··· ··· • · · · · · · ···· * ·· ·· ·· ··
2-инил-пент-4-инова киселина се получава съгласно метода описан в пример 1, като се излиза от (4-метоксибензенсулфонил)-2-проп-2-инил-пент-4-инова киселина (0,25 g, 0,81 mmol) и хидроксиламин хидрохлорид (0,70 g, 10 mmol).Изолира се 0,22 g продукт. Добив 85 %; бяло, твърдо вещество с т.т. 156°С; MS: 321,9 (М+Н)т; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,00-
2,13 (m, 2H), 3,00-3,30 (m, 4H), 3.90 (s, ЗН), 7,01 (d, J=9,0Hz. 2H), 7,82 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8.76 (brs, 1H), 10,65 (brs, 1H); IR (KBr, cm1): 3392s, 3293s. 3271m. 2955m, 1650s, 1594s;
Анализ: Изчислено за C15H15NO5S: C 56,07; Η 4,70; N 4,36.
Намерено: С 55,65; Н 4,67; N 4,10
Пример 74
Хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)2-пиридин-3-илметил-дец-4-инова киселина
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно процедурата описана в пример 38, като се излиза от трет-бутилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)пиридин-3илпропионат (2,20 g, 5,8 mmol) и 1-бромо-2-октин (1,14 g, 6 mmol). Изолират се 2,60 g продукт. Добив: 92 %; жълтеникаво смолисто вещество; MS: 486,0 (М+Н)+.
Смес от трет-бутилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2пиридин-З-илметил-дец-4-иноат (2.60 g, 5,35 mmol) в метиленхлорид/TFA (1:1) се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h.(Справка пример 70). Разтворителите се изпаряват и 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметилдец-4-инова киселина се пречиства чрез хроматография върху силикагел (~ 30 % метанол/метиленхлорид). Добив 2,0 g, 87 %.
Бяло твърдо вещество с т.т. 146°С; MS: 428,1 (М-Н)’.
Хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2
1260/99-РС
·· ·· • · · · • · · · • ··· ·· · • · ·· ·· пиридин-З-илметил-дец-4-инова киселина се получава съгласно процедурата описана в пример 1, като се изилиза от 2-(4метоксиб'ензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-дец-4-иновата киселина (0,71 g, 1,62 mmol) и хидроксиламин хидрохлорид (1,39 g, 20 mmol). Изолира се 0,48 g продукт. Добив 67 %; белезникаво твърдо вещество с т.т. 65°С; MS: 445,0 (М+ Н)+; Ή
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,84 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1,10-1,40 (m, 6H), 1,85-2,00 (m, 2H), 2,79 (d, J=17,9Hz, IH), 2,90 (d, J=17,9 Hz, IH), 3,50 (d, J13,7Hz, IH), 3,74 (d, J=13,7Hz, IH), 3,89 (s,3H), 7,19 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,76 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,85-7,89 (m, IH), 8,37-8,40 (m, IH), 8,70-8,80 (m, 2H), 11,0 (brs, IH); IR (KBr, cm’1): 3157m, 3095m, 2954s, 2932s, 285.8m, 1671m, 1593s. ‘
Анализ: Изчислено за C23H28N2O5S.HC1.0.9H2O: С 55,56; Н 6,24; N 5,63. Намерено: С 55,84; Н 6,19; N 5,59
Пример 75
Хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2пиридин-З-илметил-пент-4-инова киселина
Трет-бутилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2пиридин-З-илметил-пент-4-иноат се получава съгласно процедурата описана в пример 38. Като се излиза от третбутилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-пиридин-3-илпропионат (3,77 g, 10 mmol) и пропаргилбромид (1,74 g, 13 mmol), се изолират 2,50 g продукт. Добив 60%; жълтеникаво твърдо вещество;т.т. 132-133°С; MS: 416,0 (М+Н)+.
2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметилпент-4-инова киселина се получава съгласно метода описан в пример 70, като се излиза от трет-бутилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-пент-4-иноат (2,0 g, 4,8 mmol).
1260/99-РС
Получава се 1,2 g продукт. Добив 69%; бяло твърдо вещество с
т.т. 119-121°С; MS: 358,1 (М-Н)'.
Съгласно метода описан в пример 1, се получава хидроксамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-пиридин-3илметил-пент-4-инова киселина, като се излиза от 2-(4метоксибензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-пент-4-инова киселина (0,29 g, 0,81 mmol) и хидроксиламин хидрохлорид (0,70 g, 10 mmol). Изолират се 0,065 g продукт. Добив: 25%; белезникаво твърдо вещество с т.т. 70°С; MS: 375,0 (М+Н)+; !Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 (brs, 1H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,55 (d, J=13,8Hz, 1H), 3,67 (d, J=13,8Hz, 1H), 3,89 (s,3H), 7,18 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,75 (d,J=9,0Hz, 2H), 7,80-7,89 (m, 1H), 8,358,40 (m, 1H), 8,70-8,80 (m, 2H), 11,1 (brs, 1H); IR (KBr, cm’1; 3168m, 3095s, 1670m, 1593s.
Пример 76
Хидроксиамид на 2-(4-флуоробензенсулфонил)-2пиридин-З-илметил-хекс-4-инова киселина
Получава се трет-бутилов 2-(4-флуоробензенсулфонил)ацетат съгласно процедурата описана в пример 1. Като се излиза от 4-флуоротиофенол (30,0 g, 230 mmol) и третбутилбромоацетат (45,67 g, 230 mmol), се изолират 53,4 g продукт. Добив 100%; бледожълтеникаво масло; MS: 243,1 (М+Н)+.
Трет-бутилов 2-(4-флуоробензенсулфонил)ацетат се получава съгласно общия метод описан в пример 9. Като се излиза от трет-бутилов 2-(4-флуоробензенсулфонил)ацетат (48,4 g, 200 mmol) и 3-хлоропероксибензоена киселина (121,3 g, (57%), 400 mmol), се изолират 48,0 g продукт. Добив 88%; бледожълтеникаво масло;МБ: 275,1 (М+Н)+.
1260/99-РС
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода описан в пример 70. Като се излезе от третбутилов 2-(4-флуоробензенсулфонил)-3-пиридин-3-илпропионат (1,83 g, 5,0 mmol) и 1-бромо-2-бутин (0,67 g, 5,0 mmol) се получават 2,18 g продукт. Добив: 100%; жълтеникаво смолисто вещество; MS: 419,2 (М+Н)+.
2-(4-флуоробензенсулфонил)-2-пиридин-3-ил метил хекс-4-инова киселина се получава съгласно метода описан в пример 38. Като се излиза от трет-бутилов 2-(4-флуоробензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-хекс-4-иноат (2,1 g, 5,0 mmol) се получават 1,20 g от продукта. Добив 67%; белезникаво твърдо вещество с т.т. 150°С; MS: 360,2 (М-Н)‘.
Хидроксиамид на 2-(4-флуоробензенсулфонил)-2пиридин-З-илметил-хекс-4-инова киселина се получава съгласно метода описан в пример 1. Като се излиза от 2-(4флуоробензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-хекс-4-инова киселина (0,29 g, 0,81 mmol) и хидроксиламин хидрохлорид (0,70 g, 10 mmol), се получават 0,15 g продукт. Добив 45 %; бяло твърдо вещество с т.т. 190°С; MS: 377,2 (М+Н)+; ‘Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,60 (s, ЗН), 2,70-3.00 (m, 2H), 3.53 (d, J=13,8Hz, 1H), 3,74 (d,J=13,8Hz, 1H), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,80-
7,95 (m, 3H), 8,35-8,40 (m. 1H), 8,74-8,79 (m, 2H), 11,1 (brs, 1H); IR (KBr, cm'1): 3154m, 3105s, 3068s, 2875m, 1696s, 1630w, 1590s; Анализ: Изчислено за Ci8Hi7FN2O4S.0,5H2O: C 51,24; H 4,54; N
6,64. Намерено: C 51,21; H 4,35; N 6,46.
Пример 77
Хидроксиамид на 2-(4-флуоробензенсулфонил)-2пиридин-З-илметил-дец-4-инова киселина
Съединението съгласно заглавието се получава
1260/99-РС
съгласно процедурата описана в пример 9. Като се излиза от трет-бутилов 2-(4-флуоробензенсулфонил)-3-пиридин-3 илпропионат (1,83 g, 5,0 mmol) и 1-бромо-2-октин (0,95 g, 5,0 mmol), се получават 1,80 g продукт. Добив 56 %; жълтеникаво смолисто вещество; MS: 474,3 (М+Н)+.
2-(4-флуоробензенсулфонил)-2-пиридин-3-ил метил-д ец-4 инова киселина се получава съгласно метода описан в пример 70. Като се излезе от трет-бутилов 2-(4-флуоробензенсулфонил)2-пиридин-3-илметил-дец-4-иноат (1,80 g, 3,8 mmol) се получават 1,40 g продукт. Добив 88 %; белезникаво твърдо вещество с т.т. 123-124°С; MS: 416,3 (М-Н)
Хидроксиамид на 2-(4-флуоробензенсулфонил)-2пиридин-З-илметил-дец-4-инова киселина се получава съгласно метода описан в пример 1. Като се излиза от 2-(4флуоробензенсулфонил)-2-пиридин-3-илметил-дец-4-инова киселина (0,67 g, 1,62 mmol) и хидроксиламин хидрохлорид (1,39 g, 20 mmol), се получават 0,22 g продукт.Добив 29 %; бяло твърдо вещество с т.т. 180-182°С; MS: 433,2 (М+Н)+; ’Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,84 (t, J=6,8Hz, ЗН), 1,20-1,40 (m, 611), 1,90-2,05 (m, 2H), 2,75 (d, >19.9Hz, 1H), 2,94 (d,J=19,9Hz, 1H), 3,54 (d,J=13,7Hz, 1H), 3,75 (d,J=13,7Hz, 1H), 7,40-7,60 (m, 2H), 7,70-8,00 (m, 3H), 8,30-8,40 (m, 1H), 8,70-8,80 (m, 2H), 11,1 (brs.lH); IR (ΚΒγ,οπΓ1): 3154m, 3105s, 3067m, 2957s, 2933s, 2873m, 1690s, 1631m.
Анализ: Изчислено за C22H25FN2O4S.HCI: C 56,34: Η 5,59; Ν 5,97. Намерено: С 56,18; Η 5,54; Ν 5,76.
Пример 78
Хидроксиамид на 2-(4-флуоробензенсулфонил)-2-бут2-инил-хекс-4-инова киселина
1260/99-РС
9 ·· ·· ·· ·· • {Δα ···· ····
- 10? -........
·χν·'·· · · · ··· · ··· ··· • · · · · · · ···· · ·· · · · · · ·
Трет-бутилов 2-(4-флуоробензенсулфонил)-2-бут-2инил-хекс-4-иноат се получава съгласно процедурата описана в пример 9. Като се излиза от трет-бутилов 2-(4-флуоробензенсулфонил)ацетат (4,87 g, 20 mmol) и 1-бромо-2-бутен (5,36 g, 40 mmol) се получават 6,0 g продукт. Добив 77 %; бяло твърдо вещество с т.т. 85°С; MS: 379,1 (М+Н)+.
2-(4-флуоробензенсулфонил)-2-бут-2-инил-хекс-4инова киселина се получава съгласно процедурата описана в пример 70, като се излиза от трет-бутилов 2-(4флуоробензенсулфонил)-2-бут-2-инил-хекс-4-иноат (3,50 g, 8,47 mmol). Получават се 2,35 g продукт. Добив 79 %; бяло твърдо вещество с т.т. 129-13 1°С; MS: 642,8 (2М-Н)'.
Хидроксиамид на 2-(4-флуоробензенсулфонил)-2-бут2-инил-хекс-4-инова киселина се получава съгласно метода описан в пример 1. Като се излиза от 2-(4-флуоробензенсулфонил)-2-бут-2-инил-хекс-4-инова киселина (0,26 g, 0,81 mmol) и хидроксиламин хидрохлорид (0,70 g, 10 mmol), се получават 0,21 g продукт. Добив 77 %; бяло, твърдо вещество с т.т. 161-163°С; MS: 388,1 (М+Н)+; ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,67 (s, 6H), 2,80-3,10 (m, 4H), 7,51 (dd, >9,0Hz, 2H), 7,87 (m, 2H), 9,26 (brs, 1H), 10,95 (brs,lH); IR (KBr, cm1): 3336s. 3245m, 1681s, 1589m, 1493m;
Анализ: Изчислено за Ci6Hi6FNO4S: C 56,96; H 4,78; N 4,15. Намерено: C 56,59; H 4,75; N 4,04.
Пример 79
Хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5метил-2-(3-метил-бут-2-енил)-хекс-4-енова киселина
Като се следва процедурата описана в пример 9, се получава етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-метил-2-(31260/99-РС • · · · • · · · • · · · • · · · · · метил-бут-2-енил)-хекс-4-еноат, като се излиза от (5,0 g, 20 mmol) етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)ацетат и изопренил бромид (6,0 g, 40 mmol). Добив 7,0 g, 88%; безцветно масло; MS: 395 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-метил-2-(3-метил-бут-2-енил)-хекс-4-еноат (3,5 g, 9 mmol), като се следва процедурата описана в пример 9, се получават 3,3 g (97 %) 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-метил-2(3-метил-бут-2-енил)-хекс-4-енова киселина като безцветно масло. MS: 365 (М-Н)'.
Като се излиза от 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5метил-2-(3-метил-бут-2-енил)-хекс-4-енова киселина (2,6 g, 7,0 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се получават 1,36 g хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфонил)-5-метил-2-(3-мегил-бут-2-енил)-хекс-4-енова киселина като безцветно твърдо вещество. Добив 67 %; т.т. 9396°С; MS: 383 (М+Н)+; !Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,68 (s, 6H),
1,73 (s, 6H), 2,72 (m, 4H), 3,82 (s, ЗН), 5,12 (m, 2H), 6,92 (d, J= 8Hz, 2H), 7,33 (brs, 1H), 7,72 (d, >8Hz, 2H), 9,71 (bs, 1H).
Пример 80
Хидроксиамид на 2-(4-метоксифенилсулфанил)хептанова киселина
Получава се етилов 2-(4-метоксифенилсулфанил)хептаноат (13,8 g, 98 %) съгласно общия метод описан в пример 1, като се излиза от етилов 2-бромохептаноат (11 g, 47 mmol) и
4-метокситиофенол (6 g, 42,8 mmol) като жълто масло; MS:
297,2 (М+Н)+.
Получава се 2-(4-метоксифенилсулфанил)хептанова киселина, като се излиза от етилов 2-(4-метоксифенил1260/99-РС • ft • · ft ft ft ft ft ft··· ft ·· ·· ·· ·· сулфанил)хептаноат (4 g, 13,5 mmol) разтворен в метанол (300 ml) и ION NaOH (25 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 1. Добив 3 g (83 %). Жълто масло. MS: 267,1 (М-Н)'.
Като се излиза от 2-(4-метоксифенилсулфанил)хептанова киселина (2,49 g, 9,32 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се изолират 1,83 g хидроксиамид на 2-(4-метоксифенилсулфанил)хептанова киселина като белезникаво твърдо вещество с т.т. 90-95°С; Добив 70%; MS: 284,0 (М+Н)+; JH NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,826 (t, 1=6,9 Hz, ЗН), 1,135-1-76 (m, 8H), 3,35 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 6,91-7,49 (m, 4H).
Пример 81 (49A) Хидроксиамид на 2И*-(4-метоксифенил-8*сулфинил)хептанова киселина и (49В) Хидроксиамид на 28*-(4-метоксифенил-Я*сулфинил)хептанова киселина
Като се излиза от хидроксиамид на 2-(4-метоксифенилсулфанил)хептанова киселина (1,69 g, 6 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 5, двата диастереомера на хидроксиамида на 2-(4-метоксифенилсулфинил)хептановата киселина се разделят върху колона от силикагел като се използва 75 % етилацетат:хексан. По-малко полярният изомер, хидроксиамид на 2К*-(4-метоксифенил-8*-сулфинил)хептанова киселина се изолира като бял прах. Добив 390 mg (22 %); т.т. 115°С; MS: 300,0 (М+Н)+; ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,828 (t, >6,2 Hz, ЗН), 1,18-1,23 (m, 6H), 1,73-1,99 (m, 2H), 3,11-3,15 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 7,09-7,61 (m, 4H). По-полярният изомер хидроксиамид на 28*-(4-метоксифенил-К*-сулфинил)хептанова
1260/99-РС • · киселина се изолира като сиво твърдо вещество. Добив 200 mg (11 %); т.т. 112°С; MS: 300,0 (М+Н)+; NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,754 (t, J=6,9 Hz, 3H), 1,014-1,121 (m, 6H), 1,58-
1,89 (m, 2H), 3,10-3,15 (m, 1 H), 3,834 (s, 3H), 7,13-7,65 (m, 4H).
Пример 82
2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-(4-(2морфолин-4-илетокси)фенилпропионов хидроксиамид хидрохлорид
Като се следва процедурата описана в пример 12, се получава етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2морфолин-4-илетокси)фенил]пропионат, като се излиза от (4,0 g, 15 mmol) етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)пропионат и 4(морфолин-1-илетокси)бензилхлорид хидрохлорид (2,9 g, 10 mmol). Добив 4,8 g, 98 %; кафяво масло; MS: 492 (М+Н)+.
Като се излиза от етилов 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-морфолин-4-илетокси)фенил]пропионат (4,0 g, 8,1 mmol), като се следва процедурата описана в пример 9, се получават 3,2 g (добив 84 %) 2-(4метоксибензенсулфонил)-2-метил-3-[4-(2-морфолин-4илетокси)фенил]пропионова киселина като безцветни кристали с т.т. 171°С. MS: 464 (М+Н)+.
Като се излиза от 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2метил-3-[4-(2-морфолин-4-илетокси)фенил]пропионова киселина (4,0 g, 8,6 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 1, се получават 2,5 g 2-(4-метоксибензенсулфонил)-2-метил-3[4-(2-морфолин-4-илетокси)фенил]пропионов хидроксиамид като безцветно твърдо вещество. Хлороводородната сол се получава чрез взаимодействие на свободната основа с метанолов разтвор на хлороводород при 0°С. Добив 2,5 g (60 %) т.т. 98°С; MS:479
1260/99-РС ·· · ·· ·· ·· ··
(М+Н)+; lH NMR (300 MHz, CDCI3): δ’ί,3*6 (s, ЗН)* 3,8-12,6 (m, 16Н), 3,9 (s, ЗН), 4,1-4,3 (m, 1H), 6,6 (d, J=8Hz, 2H), 6,96 (d, J=9Hz, 2H), 7,1 (d, 8Hz, 2H), 7,84 (d, 9Hz, 2H), 10,8 (bs, 1H).
Пример 83
Хидроксиамид на 1-бензил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
Към разбъркван разтвор на 4-метоксибензентиол (2,8 g, 20 mmol) и безводен К2СО3 (10 g, излишък) в сух ацетон (100 ml), се прибавя а-бромоетилацетат (3.3 g. 20 mmol) в облодънна колба и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 8 h, при добро разбъркване. Накрая, реакционната смес се оставя да се охлади и калиевите соли се филтрират и реакционната смес се концентрира. Остатъкът се екстрахира с хлороформ и се промива с вода и 0,5 N разтвор на NaOH. Органичният слой се промива допълнително добре с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира. Изолира се етилов (4-метоксифенилсулфанил)ацетат каго бледожълто масло. Добив 4,4 g (100 %); MS: 227 (М+Н)+.
Към разбъркван разтвор на 60% 3-хлоропероксибензоена киселина (14,0 g, 40 mmol) в метиленхлорид (100 ml) при 0°С, се прибавя бавно етилов (4-метоксифенилсулфанил)ацетат (4,4 g, 20 mmol) в СН2С12 (15 ml). Реакционната смес става мътна и се разбърква 6 h при стайна температура. След това реакционната смес се разрежда с хексан (300 ml) и се разбърква 15 min. Твърдите вещества се филтрират и към органичния слой се прибавя разтвор на Na2SO3 и се разбърква най-малко 3 h преди сместа да се екстрахира с СНС13 и да се промие с вода. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, • ·
1260/99-РС филтрира се и се концентрира*и се изолира безцветният етилов (4-метоксифенилсулфонил)ацетат като масло. Добив 100 %; MS:
259,1 (М+Н)+.
Към разбъркван разтвор на диенаноламин (10,5 g, 100 mmol) и безводен К2СО3 (30 g, излишък) в сух ацетон (250 ml) се прибавя бензилбромид (17,2 g, 100 mmol) в облодънна колба и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 8 h при добро разбъркване. След това.
реакционната смес се оставя да се охлади и калиевите соли се филтрират, а реакционната смес се концентрира. Остатъкът се екстрахира с хлороформ и се промива с вода. Органичния слой се промива добре с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира. Безцветно масло; MS: 196 (М+ Н).
N-бензилдиетаноламин (9,75 g, 50 mmol) се разтваря в наситен метанолов разтвор на солна киселина и се концентрира до сухо. Така полученият хидрохлорид се разтваря в метиленхлорид (300 ml) и на капки се прибавя тионилхлорид (20 g, излишък) и се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Накрая на реакцията сместа се концентрира до сухо и продуктът бис-(2-хлороетил)бензиламин хидрохлорид се използва за по-нататъшна трансформация без никакво пречистване. Добив 13,0 g, 97 MS: 232 (М+Н).
Към разбъркван разтвор на бис(2-хлороетил)бензиламин хидрохлорид (6,6 g, 24,7 mmol), 18-краун-6 (500 mg) и безводен К2СО3 (30 g,излишък) в сух ацетон (250 ml) се прибавя етилов (4-метоксифенилсулфонил)ацетат (6,12 g, 24 mmol) в облодънна колба и реакционната смес се нагрява под обратен хладник 16 h, при добро разбъркване. Накрая, реакционната смес се оставя да се охлади и калиевите соли се
1260/99-РС • · ·· • · ♦· ······ •· ····
- in- : :: :
• %··· · · · ··· • · · · 9 ···· · ·· ·· филтрират и реакционната смес се концентрира. Остатъкът се екстрахира с хлороформ и се промива с вода. Органичният слой се промива добре с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира. Тъмнокафявата реакционна смес се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел чрез елуиране с 30 % етилацетат:хексан и продуктът етилов 4-(4метоксибензенсулфонил)-1-бензил-пиперидин-4-карбоксилат се изолира като кафяво масло. Добив 6,0 g, 60%; MS: 418 (М+Н).
Етилов 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-бензил пиперидин-4-карбоксилат (5,0 g, 11,9 mmol) се разтваря в
MeOH/THF (1:1, 200 ml) и се разбърква при стайна температура часа. В края на реакцията, реакционната смес се концентрира и продуктът се неутрализира с конц. НС1 чрез разтваряне във вода (200 ml). След неутрализирането, реакционната смес се концентрира до сухо. Към твърдото вещество се прибавя леденостудена вода (100 ml) и се филтрира. Продуктът 4-(4метоксибензенсулфонил)-!-бензил пиперидин-4-карбоксил на киселина се суши при 50°С и се използва в следващия етап без пречистване. Безцветно твърдо вещество. Добив 3,2 g, 69 %; MS: 390 (М+Н).
Към разбъркван разтвор от 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-бензилпиперидин-4-карбоксилна киселина (2,0 g,
5,1 mmol) и DMF (2 капки) в СН2С12 (100 ml) при 0°С се прибавя на капки оксалилхлорид (1,0 g, 8 mmol). След прибавянето реакционната смес се разбърква 1 h при стайна температура. Едновременно, в отделна колба се разбърква смес от хидроксиламин хидрохлорид (2,0 g, 29 mmol) и тлриетиламин (5 ml, излишък) в ТНБ:вода (5:1, 30 ml), при 0°, в продължение на 1 h.B края на 1 h, реакционната смес с оксалилхлорид се
1260/99-РС ·· · ·· ··
·· ·· • · · ·· ·· ·· ·· ······ •· ···· концентрира, бледожълтият остатък се разтваря в 10 ml СН2С12 и се прибавя бавно към хидроксиламина при 0°С Реакционната смес се разбърква при стайна температура 24 h и се концентрира. Полученият остатък се екстрахира с хлороформ и се промива добре с вода. Полученият продукт се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел и елуираният с хлороформ продукт хидроксиамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1бензилпиперидин-4-карбоксилна киселина се изолира като безцветно твърдо вещество с т.т. 90-95°С; Добив 1,2 g, 48 %;
MS: 405 (М+Н)+; ]Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,29 (m, ЗН),
2,76-2,79 (m, 2H), 3,43 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 7,14-7,17 (d, 2H),
7,50-7,73 (m, 5H), 9,37 (s, ΙΗ), 10,53 (s, 1H), 11,18 (s, 1H).
Пример 84
Хидроксиамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(3метоксибензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
2-[(2-хидроксиетил)-(3-метоксибензил)аминоетанол се получава съгласно общия метод описан в пример 83. Като се излиза от диетаноламин (3,1 g, 29,5 mmol) и 3-метоксибензилхлорид (5 g, 31,9 mmol) се получава 9,28 g (99 %) жълто масло; MS: 226 (М+Н).
Получава се 3-метоксибензил-бис-(2-хлороетил)амин съгласно общия метод описан в пример 83, като се излиза от 3метоксибензил диетаноламин (4,4 g, 20 mmOl). Добив 4,5 g (93 %) жълто твърдо вещество с т.т. 86-88°С; MS: 263 (М+Н)+.
Етилов 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(3метоксибензил)пиперидин-4-карбоксилат се получава съгласно общия метод описан в пример 83, като се излиза от етилов 4(метоксибензенсулфонил)ацетат (5,0 g, 22 mmol) и бис-(2хлороетил)-(3-метоксибензил)амин (8,0 g, 23,5 mmol). Добив 2,4
1260/99-РС ·· · • · ···· · ···· • · ·· . · · ·· • · · · ··· · • ·· *··· ·· ·· • ·· • ·· ··· ··· •· ·· ·· g (24 %); нискотопящо се твърдо вещество; MS: 447,9 (М+Н)+.
4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(3-метоксибензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(3-метоксибензил)пиперидин-4-карбоксилат (2,4 g, 5,36 mmol) разтворен в метанол (30 ml), 10 N NaOH (10 ml), тетрахидрофуран (20 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 83. Добив 710 mg (32 %). Бяло твърдо вещество с т.т. 199°С; MS: 419,9 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(3метоксибензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (830 mg, 1,98 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 83, се изолират 190 mg хидроксиамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(3-метоксибензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина като бяло, твърдо вещество с т.т. 130°С. Добив 20,4 %; MS: 435,0 (М+Н)+; ‘Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,24-2,32 (m, 2H), 2,51 (d, 2H), 2,73-2,83 (m, 2H), 3,37 (d, 2H), 3,76 (s,
ЗН), 3,88 (s, ЗН), 4,32 (s, 2H), 7,01-7,77 (m, 8H), 9,38 (s,lH),
10,1 (s, 1H).
Пример 85
Хидроксиамид на 1-(3,4-дихлоробензил)-4-(4метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина Получава се 2-[(2-хидроксиетил)-(3,4-дихлоробензил)амино]етанол съгласно общия метод описан в пример 83. Като се излиза от диетаноламин (4,84 g, 46 mmol) и 3,4дихлоробензилхлорид (9,0 g, 46 mmol) се получават 13,8 g (99 %) като безцветно масло; MS: 264,3 (М+Н)+.
Получава се 3,4-дихлоробензил-бис-(2-хлороетил)амин съгласно общия метод описан в пример 83, като се излиза
1260/99-РС
······ •· ···· • · · · · ···· · ·· ·♦ от 3,4-дихлоробензил диетаноламин (10,7 g, 41 mmol). Добив 99 %; жълто твърдо вещество с т.т. 218-220°С; MS: 301,8 (М+Н)+.
Етилов 1-(3,4-дихлоробензил)-4-(4-метоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилат се получава съгласно общия метод описан в пример 83, като се излиза от етилов 4(метоксибензенсулфонил)ацетат (2,9 g, 11 mmol) и 3,4дихлоробензил-бис-(2-хлороетил)амин (3,4 g, 11 mmol).Добив
5,9 g (60 %) Кафяво масло; MS: 494,5 (М+Н)+.
1-(3,4-дихлоробензил)-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се излезе от етилов 1-(3,4-дихлоробензил)-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилат (5,0 g, 10 mmol) разтворен в метанол (50 ml), 10N натриев хидроксид (15 ml) и тетрахидрофуран (75 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 83. Добив 2,94 g (62 %). MS: 458,3 (М+Н)+.
Като се излиза от 1-(3,4-дихлоробензил)-4-(4метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (2,67 g, 5,8 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 83, се получават 2 g хидроксиамид на 1-(3,4дихлоробензил)-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4карбоксилна киселина като бяло твърдо вещество с т.т. 192195°С; Добив 10%. MS: 472,9 (М+Н)+; NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,20-2,28 (m, 2H), 2,76-2,79 (m, 2H), 3,43-3,44 (m,
4H), 4,30 (s, 2H), 7,14-7,17 (d, J-0,030, 2H), 7,50-7,73 (d, >0,027, IH), 7,65-7,68 (d, J=0,29, 2H), 7,72-7,75 (d, >0,027, 2H), 7,87 (s, IH), 9,37 (s, IH), 10,53 (s, IH), 11,18 (s, IH).
Пример 86
Хидроксиамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(4метилбензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
1260/99-PC ·· · ·· ·· ·· ·· • 9 · · · · · ···· - < · · 9 999 9 999 999 9 9 9 9 9 9 9 9999 9 99 99 99 99
Получава се 2-[(2-хидроксиетил)-(4-метилбензил)амино]етанол съгласно общия метод описан в пример 83, като се излиза от диетаноламин (4,8 g, 46 mmol) и 4-метилбензилхлорид (8,5 g, 46 mmol). Добив 9,8 g (99 %) MS: 209,9 (М+Н)+.
Получава се 4-метилбензил-бис-(2-хлороетил)амин съгласно общия метод описан в пример 83, като се излиза от 4 метилбензил диетаноламин (6 g, 20 mmol). Добив 5,2 g (84 %),
жълто твърдо вещество с т.т. 145-147°С; MS: 245,9 (М+Н)+.
Етилов 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(4метилбензил)пиперидин-4-карбоксилат се получава съгласно общия метод описан в пример 83, като се излиза от етилов 4(метоксибензенсулфонил)ацетат (7,0 g, 27 mmol) и 4-метил-бис(2-хлороетил)амин (5,0 g, 17 mmol). Добив 4,64 g (63 %); нискотопящо се твърдо вещество; MS: 431,9 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензенсулфонил)-1-(4-метилбензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(4-метилбензил)пиперидин-4-карбоксилат (4,3 g, 9,9 mmol) разтворен в метанол (30 ml), 10N натриев хидроксид (10 ml), тетрахидрофуран (20 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 83. Добив 1,6 g (40 %); бяло, твърдо вещество с т.т. 207-208°С; MS: 404,3 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(4метилбензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (1,59 g, 3,9 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 83, се получават 0,505 g хидроксиамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(4-метилбензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина като бяло, твърдо вещество с т.т. 176-177°С; Добив 32 %; MS: 419,0 (М+Н)+; !Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,24-2,32 (m,
1260/99-РС
2Н).
Пример 87
Хидроксиамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1нафтален-2-илметилпиперидин-4-карбоксилна киселина
Получава се 2-[(2-хидроксиетил)-(2-нафтил-2илметил)амино]етанол съгласно общия метод описан в пример 83, като се излиза от диетаноламин (6,18 g, 59 mmol) и 2(бромометил)нафтален (10 g, 45 mmol). Добив 12,7 g (96 %); жълто твърдо вещество с т.т. 162-164°С. MS: 246,0 (М+Н)+.
Получава се 2-нафтил-2-илметил-бис(2хлороетил)амин съгласно общия метод описан в пример 83, като се излиза от 2-нафтил-илметилдиетаноламин (10 g, 36 mmol).Добив 9,1 g (79 %); кафяво твърдо вещество с т.т. 124126°С; MS: 281,9 (М+Н)+.
Етилов 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-нафтален-2илметилпиперидин-4-карбоксилат се получава съгласно общия метод описан в пример 83, като се излиза от етилов 4(метоксибензенсулфонил)ацетат (8,4 g, 32 mmol) и 1-нафталенилметил-бис-(2-хлороетил)амин (8,6 g, 27 mmol). Добив 6,5 g (52 %); нискотопящо се твърдо вещество; MS: 440,0 (М+Н)+.
4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-нафтален-2илметилпиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-нафтален-2илметилпиперидин-4-карбоксилат (6,3 g, 13 mmol) разтворен в метанол (30 ml), 10 N NaOH (30 ml) и тетрахидрофуран (30 ml).Получената реакционна смес се обработва както е описано
1260/99-РС ·· ·
-.ria-.
• · ···· · • · ·· • φ ·φ • · Φ··φ φ φφ фф φφ φ · φφ • · φφ φφφφφφ •· фф φφ в пример 83. Добив 2,3 g (36 %), жълто твърдо вещество с т.т.
226-228°С; MS: 440,0 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1нафтал ен-2-ил метил пиперидин-4-карбоксилна киселина (2,18 g, 5,0 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 83, се изолират 0,753 g хидроксиамид на 4-(4мегоксибензенсулфонил)- 1-нафтален-2-ил метил пиперидин-4карбоксилна киселина като белезникаво твърдо вещество с т.т. 168-170°С; Добив 31 %; MS: 455,0 (М+Н)+; NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,29 -2,33 (m, 2H), 2,86-2,89 (m, 2H), 3,42-3,46 (m, 4H), 3,85 (s, ЗН), 4,46 (s, 2H), 7,13-7,16 (d, >0,030, 2H), 7,567,64 (m, 3H), 7,65-7,68 (d, >0,030, 2H), 7,98-8,00 (m, 3H), 8,21 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 11,20 (s, 1H).
Пример 88
Хидроксиамид на 1-бифенил-4-илметил-4-(4метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
Получава се 2-[(2-хидроксиетил)-(1-бифенил-4илметил)амино]етанол съгласно общия метод описан в пример 83, като се излиза от диетанол амин (5,2 g, 49 mmol) и 4(хлорометил)бифенил (10 g, 49 mmol). Добив 9,98 g, (66 %); бяло твърдо вещество с т.т. 160-162°С; MS: 271,9 (М+Н)+. Това съединение се превръща в дихлорида както е описано в пример 83.
Етилов 1-бифенил-4-илметил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилат се получава съгласно общия метод описан в пример 83, като се излиза от етилов 4(метоксибензенсулфонил)ацетат (2,85 g, 11 mmol) и 1-бифенил-
4-илметил-бис-(2-хлороетил)амин (3,4 g, 11 mmol). Добив 2,1 g, (39 %) твърдо вещество с бежов цвят и т.т. 176-178°С. MS:
1260/99-РС
- .
• · ···· ·
494,1 (М+Н)+.
1-бифенил-4-илметил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов 1-бифенил-4-илметил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидип-4-карбоксилат (5,7 g, 12 mmol) разтворен в етанол (20 ml), тетрахидрофуран (20 ml) и 10 N натриев хидроксид (10 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 83. Добив 2,1 g (39 %). MS: 465,8 (М+Н)+.
Като се излиза от 1-бифенил-4-илметил-4-(4метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (1,0 g, 2,2 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 83, се изолират 0,132 g хидроксиамид на 1-бифенил-4-илметил-4-(4метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина като жълтокафяво твърдо вещество с т.т. 168°С; Добив 20 %; MS: 440,9 (М+Н)+; !Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,30-2,35 (m, 2H), 2,83-2,87 (m, 2H), 3,35-3,5 (m, 4H), 3,87 (s, ЗН), 7,15-7,721 (d, JO,059 Hz, 2H), 7,49-7,65 (m, 5H), 7,68-7,74 (d, J=0,06 Hz, 2H), 9,3 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 11,15 (s, 1H).
Пример 89
Хидроксиамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(3метил-бут-2-енил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
Получава се 2-[(2-хидроксиетил)-1-(3-метилбут-2енил)амино]етанол съгласно общия метод описан в пример 83, като се излиза от диетаноламин (4,1 g, 39 mmol) и 4-бромо-2метилбутен (6,0 g, 40 mmol).Добив 98 %; кафяво масло;М8:
173,8 (М+Н)+.
Получава се 1-(3-метилбут-2-енил)-бис-(2хлороетил)амин съгласно общия метод описан в пример 83, като се излиза от 2-[(2-хидроксиетил)-1-(3-метилбут-2-
1260/99-РС ·· · ·· ·· ·· ·· • · · ··· · · ♦ · ·
10ЛМ· ···· · · · ·
- <41··· · · · ··· · ··· ··· • · · · · · · ···· » ·· ·· ·· ·· енил)амино]етанол (10,4 g, 50 mmol). Добив 10,5 g, (99 %); кафяво твърдо вещество; MS: 210,3 (М+Н).
Получава се етилов 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1(3-метил-бут-2-енил)пиперидин-4-карбоксилат съгласно общия метод описан в пример 1, като се излиза от етилов 4(метоксибензенсулфонил)ацетат (11,32 g, 44 mmol) и 3-метилбут-2-енил)-бис-(2-хлороетил)амин (10,4 g, 50 mmol).Добив 6,2 g (36 %); кафяво масло; MS: 395,6 (М+Н)+
4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(3-метил-бут-2енил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(3-метил-бут2-енил)пиперидин-4-карбоксилат (6,2 g, 16 mmol) разтворен в етанол (15 ml), 10 N натриев хидроксид (10 ml) и тетрахидрофуран (75 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 83. Добив 1,2 g (21 %). Кафяво твърдо вещество с т.т. 196-197°С; MS: 367,9 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(3метил-бут-2-енил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (1,0 g, 3,0 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 83, се изолират 110 mg хидроксиамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(3-метил-бут-2-енил)пиперидин-4-карбоксилна киселина като жълто твърдо вещество с т.т. 142-145°С; Добив 12 %; MS: 382,9 (М+Н)+; *Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,67 (s, ЗН), 1,79 (s, ЗН), 2,18-2,23 (m, 2H), 2,66-2,73 (m, 2H), 3,37-
3,46 (m, 2H), 3,67-3,69 (m, 2H), 5,19-5,24 (m, IH), 7,15-7,18 (d, J= 0,03, 2H), 7,67-7,70 (d, J= 0,030, 2H), 9,34 (s, IH), 9,88 (s, IH), 11,15 (s, IH).
Пример 90
Хидроксиамид на 1-(4-бромобензил)-4-(4-
1260/99-РС ·· · ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · · · · · · · · · · · -в12У;· · ; · ··· · ··· ··; ···· « «· ·· ·· ··
метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
2-[(4-бромобензил)-(2-хидроксиетил)амино]етанол се получава съгласно общия метод описан в пример 83, като се излиза от диетаноламин (22,5 g, 150 mmol) и 4-бромо бензилбромид (25 g, 100 mmol). Добив 33,66 g, (99%); жълто масло;М8: 273,8 (М+Н)1.
(4-Бромобензил)-бис-(2-хлороетил)амин се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от 2 [(4-бромобензил)-(2-хидроксиетил)амино]етанол (33,28 g, 122 mmol). Добив 47 g (99%); кафяво твърдо вещество, т.т. 125°С; MS: 309,8 (М+Н)+.
Етилов 1-(4-бромобензил)-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилат се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от етилов 4 (метоксибензенсулфонил)ацетат (8,6 g, 33,5 mmol) и (4бромобензил)-бис-(2-хлороетил)амин (13,3 g, 38,6 mmol). Добив 17 g (44%); кафяво масло; MS: 497,8 (М+Н)+.
1-(4-Бромобензил)-4-(4-метоксибензенсулфонил)-
ниперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов 1-(4-бромобензил)-4-(4-метоксибензен сулфонил)пиперидин-4-карбоксилат (16,5 g, 33,3 mmol) разтворен в ТНБ:метанол 3:1 и ION NaOH (20 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 83. Добив 6,18 g, (40%), червеникаво кафяво твърдо вещество, т.т. 215°С; MS: 469,7 (М+Н)+.
Като се излиза от 1-(4-бромобензил)-4-(4метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (1,95 g, 4,2 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 83, се се изолира 1,29 g хидроксиамид на 1-(4-
1260/99-РС ·· · ·· ···· ·· ® е е ·······* <· М) · ········
- 12·?·· · · · ··· · ··· ··· • · · · ·· · ···· · ·· ·· ·· ·· бромобензил)-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4карбоксилна киселина като белезникаво твърдо вещество. Добив 60%, т.т. 180°С, MS: 484,7 (М+Н)+; lH NMR (300 MHz, DMSOde): δ 2,18-2,29 (m, 2H), 2,46 (d, 2H), 2,74-2,89 (m, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,87 (s, ЗН), 4,28 (s, 2H), 7,18 (d, J = 17Hz, 2H), 7,49 (d, J =
8,1 Hz, 2H), 7,65-7,68 (m, 4H), 9,37 (s, 1H), 10,5 (s, 1H).
Пример 91
Хидроксиамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(3фенилпропил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
2-[(2-Хидроксиетил)-(3-фенилпропил)амино]етанол се получава съгласно общия метод описан в пример 83, като се излиза от диетаноламин (15,8 g, 151 mmol) и 1-бромо-Зфенилпропан (20 g, 101 mmol). Добив 21,31 g, (95%); жълто масло; MS: 223,9 (М+Н)+.
Бис-(2-хлороетил)-(3-фенилпропил)амин се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от 2[(2-хидроксиетил)-(3-фенилпропил)амино]етанол (20,32 g, 90,7 mmol). Добив 24,9 g (92%); кафяво масло, MS: 259,8 (М+Н)+.
Етилов 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(3фенилпропил)пиперидин-4-карбоксилат се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от етилов 4(мстоксибензенсулфонил)ацетат (12 g, 46,5 mmol) и бис-(2хлороетил)-(3-фенилпропил)амин (24,8 g, 93,8 mmol). Добив 11,24 g (54%); кафяво масло; MS: 446 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензенсулфонил)-1-(3-фенилпропил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(3-фенилпропил)пиперидин-4-карбоксилат (10,74 g, 24,13 mmol) разтворен в
ТНЕ:метанол 3:1 и 10N NaOH (40 ml). Получената реакционна
1260/99-РС смес се обработва както е описано в пример 83. Добив 4,67 g, (47%), бял прах, т.т. 203°С; MS: 418,2 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(3фенилпропил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (4,37 g, 10,4 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 83, се изолира 1,64 g хидроксиамид на 4-(4метоксибензенсулфонил)-1-(3-фенилпропил)пиперидин-4карбоксилна киселина като белезникаво твърдо вещество. Добив 37%, т.т. 143°С, MS: 432,9 (М+Н)+; ‘Н NMR (300 MHz, DMSO• d6): δ 1,92-1,97 (m, 2H), 2,18-2,29 (m, 2H), 2,47 (d, 2H), 2,58 (t, J = 7,7Hz, 2H), 2,6-2,73 (m, 2H), 3,0-3,06 (m, 2H), 3,60 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 7,15-7.30 (m, 7H), 7,68 (d, J = 9 Hz, 2H), . 9,3 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).
Пример 92
Хидроксиамид на 1-трет-бутил-4.-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
Трет-бутил-бис(2-хлороетил)амин се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от 1ф трет-бутилдиетаноламин (6 g, 37,2 mmol). Добив 11,15 g (99%); бяло твърдо вещество; MS: 197,8 (М+Н)+.
Етилов 1-трет-бутил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилат се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от етилов 4-(метоксибензенсулфонил)ацетат (10 g, 38,76 mmol) и трет-бутил-бис-(2хлороетил)амин (5,25 g, 22,53 mmol). Добив 5,37 g (62%); кафяво масло; MS: 384 (М+Н)+.
1-трет-Бутил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов 1-трет-бутил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-
1260/99-РС
·· ·· • · · · • · · · • · · · · · · • · ·· ··
4-карбоксилат (5,37 g, 14 mmol) разтворен в метанол (300 ml) и
N NaOH (23 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 83. Добив 1,52 g (30,6%); бял прах,
т.т. 204°С; MS: 356 (М+Н)+.
Като се излиза от 1-трет-бутил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (320 mg, 0,9 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 83, се изолира 190 mg хидроксиамид на 1-трет-бутил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина като зелено твърдо вещество. Добив 52%, т.т. 40°С; MS: 371,1 (М+Н+); *Н
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,29 (s, 9H), 1,54 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,88 (s, ЗН), 7,18 (d, 2H), 7,67 (d, 2H).
Пример 93
Хидроксиамид на 1-бутил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
Бутил-бис-(2-хлороетил)амин се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от Nбутилдиетаноламин (6 g, 37,2 mmol). Добив 11,3 g (99%); бял прах, т.т. 165°С; MS: 197,9 (М+Н)+.
Етилов 1-бутил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилат се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от етилов 4-(метоксибензенсулфонил)ацетат (5 g, 19,38 mmol) и бутил-бис-(2хлоростил)амин (4,52 g, 19,38 mmol). Добив 6,86 g, (93%), кафяво масло; MS: 384 (М+Н)+.
1-Бутил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов 1бутил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилат
1260/99-РС • ·
(6,42 g, 16,8 mmol) разтворен в метанол (200 ml) и 10 N NaOH (20 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 83. Добив 1,6 g (27%); бял прах, т.т. 206°С; MS: 356,4 (М+Н)+.
Като се излиза от 1-бутил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (1,51 g, 4,3 mmol) и се следва процедурата описана в пример 83, се изолира 200 mg хидроксиамид на 1-бутил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина като белезникаво твърдо вещество. Добив 9,3%, т,т, 75°С; MS: 371,1 (М+Н)+; ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (m, 2H),
1,59 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,69 (d, 2H).
Пример 94
Хидроксиамид на 1-циклооктил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
Циклооктил-бис-(2-хлороетил)амин се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от Nциклооктилдиетаноламин (6 g, 28 mmol). Добив 10 g (99%); белезникаво твърдо вещество, т.т. 158°С; MS: 251,9 (М+Н)+.
Етилов 1-циклооктил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилат се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от етилов 4(метоксибензенсулфонил)ацетат (5 g, 19,4 mmol) и циклооктилбис-(2-хлороетил)амин (5,57 g, 19,4 mmol). Добив 8,2 g, (96%), кафяво масло; MS: 438 (М+Н)+.
1-Циклооктил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов 1-циклооктил-4-(4-метоксибензенсулфонил)1260/99-РС
• · · · · · • · ·· ·· пиперидин-4-карбоксилат (8 g, 18,3 mmol) разтворен в метанол (200 ml) и 10 N NaOH (25 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 83. Добив 2,36 g (32%); бял прах, т.т. 180°С; MS: 410 (М+Н)+.
Като се излиза от 1-циклооктил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (2,26 g, 5,53 mmol) и се следва процедурата описана в пример 83, се изолира 570 mg хидроксиамид на 1-циклооктил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина като бял прях.
Добив 22%, т,т, >200°С; MS: 425 (М+Н)+; *Н NMR (300 MHz,
DMSO-d^): δ 1,42-1,66 (m, 14H), 1,83 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,30-3,51 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,17 (d, 2H), 7,66 (d,
2H).
Пример 95
Хидроксиамид на 1-етил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов 1-етил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилат се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от етилов 4-(метоксибензенсулфонил)ацетат (3 g, 11,6 mmol) и етил-бис-(2хлороетил)амин (2,39 g, 11,6 mmol). Добив 3,09 g, (75%), нискотопящо се кафяво твърдо вещество; MS: 356 (М+Н)+.
1-Етил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов 1етил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилат (2,42 g, 6,8 mmol) разтворен в метанол (100 ml) и 10 N NaOH (15 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 83. Добив 1,29 g (58%); бяло твърдо вещество, т.т. 209°С; MS: 328 (М+Н)+.
1260/99-РС
Като се излиза от 1-етил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (1,23 g, 3,76 mmol) и се следва процедурата описана в пример 83, се изолира 1,02 g хидроксиамид на 1-етил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидип-4-карбоксилиа киселина като белезникав прях. Добив 80%, т,т, 85°С; MS: 343 (М+Н)+; lH NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ
0,926 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,68-1,89 (m, 4H), 2,05-2,24 (m, 4H),
2,73 (q, 2H), 3,85 (s 3H), 7,07 (d, 2H), 7,64 (d, 2H).
Пример 96
Хидроксиамид на 1-изопропил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов 1-изопропил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилат се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от етилов 4-(метоксибензенсулфонил)ацетат (5,7 g, 22,2 mmol) и изопропил-бис-(2хлороетил)амин (4,9 g, 22,2 mmol). Добив 5,64 g, (68%), нискотопящо се кафяво твърдо вещество; MS: 370 (М+Н)+.
1-Изопропил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов 1-изопропил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-
4-карбоксилат (5,6 g, 15,2 mmol) разтворен в метанол (75 ml) и 10 N NaOH (25 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 83. Добив 2,18 g (42%); бял прах, т.т. 204°С; MS: 341,9 (М+Н)+.
Като се излиза от 1-изопропил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (2,13 g, 6,25 mmol) и се следва процедурата описана в пример 83, се изолира 590 mg хидроксиамид на 1-изопропил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина като бял прах.
1260/99-РС ··· ···· · · · · • * · · · *
Добив 2,4%, т,т, 75°С; MS: 357 (М+Н)+; *Н NMR (300 MHz,
DMSO-d6): δ 1,21 (t, J = 6,6 Hz, 6H), 2,33-3,53 (m, 9H), 3,88 (s, 3H), 7,16 (d, 2H), 7,66 (d, 2H).
Пример 97
Хидроксиамид на 1-метил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов 1 -метил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилат се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от етилов 4-(метоксибензенсулфонил)ацетат (3 g, 11,6 mmol) и метил-бис-(2хлороетил)амин (2,2 g, 11,6 mmol). Добив 3,09 g, (75%), нискотопящо се кафяво твърдо вещество; MS: 342 (М+Н)+.
1-Метил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов 1метил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилат (8,7 g, 25,6 mmol) разтворен в метанол (300 ml) и 10 N NaOH (35 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 83. Добив 3,23 g (41%); бяло твърдо вещество, т.т. (
204°С; MS: 313,9 (М+Н)+. I t
Като се излиза от 1-метил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (2,0 g, 6,38 mmol) и се следва процедурата описана в пример 83, се изолира 1,10 g хидроксиамид на 1-метил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина като жълт прах. Добив 53%, т,т, 89°С; MS: 329 (М+Н)+; JH NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ
1,67-1,76 (m, 2H), 2,05 (s, ЗН), 2,17 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,57 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 7,02 (d, 2H), 7,62 (d, 2H).
Пример 98
Хидроксиамид на 1-бензил-4-(4-бутоксибензен-
1260/99-РС
- net • ·
сулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов 1 -бензил-4-(4-бутоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилат се получава съгласно общия метод
описан в пример 83 като се излиза от етилов 4-(бутокси-. бензенсулфонил)ацетат (6 g, 20 mmol) и бис-(2-хлороетил)бензиламин (10 g, 30 mmol). Добив 5,15 g, (56%), жълто масло; MS: 460 (М+Н)+.
1-Бензил-4-(4-бутоксибензенсулфонил)пиперидин-4карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов 1бензил-4-(4-бутоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилат (5,1 g, 11,1 mmol) разтворен в ТНЕ:метанол 3:1 и 10 N NaOH (10 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 83. Добив 2,66 g (56%); бяло твърдо вещество, т.т. 204°С; MS: 432 (М+Н)+.
Като се излиза от 1-бензил-4-(4-бутоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (2,61 g, 6,06 mmol) и се следва процедурата описана в пример 83, се изолира 860 mg хидроксиамид на 1-бензил-4-(4-бутоксибензенсулфонил)ииперидин-4-карбоксилна киселина като белезникав прах. Добив 32%, т,т, 144°С; MS: 446,9 (М+Н)+; ’Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,44 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,70 (q, 2H), 2,28-2,32 (m, 2H), 2,50 (d, 2H), 2,74-2,83 (m, 2H), 3,35 (d, 2H), 4,08 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,45 (s, 3H), 7,54 (s, 2H), 7,74 (d, J = 8,7, 2H), 9,35 (s, 1H), 10,7 (s, 1H).
Пример 99
Хидроксиамид на 1-(4-флуоробензил)-4-(4метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
1260/99-РС
Етилов 1 -(4-флуоробензил)-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилат се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от етилов 4(метоксибензенсулфонил)ацетат (18,8 g, 72,8 mmol) и (4флуоробензил)-бис-(2-хлороетил)амин (20,8 g, 73 mmol). Добив 25 g, (79%), кафяво масло; MS: 436,9 (М+Н)+.
1-(4-Флуоробензил)-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов 1-(4-флуоробензил)-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилат (17,4 g, 40 mmol) разтворен в ТНЕ:метанол 3:1 и 10 N NaOH (40 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 83. Добив 10,8 g (66%); безцветно твърдо вещество, т.т. 154°С; MS: 408 (М+Н)+.
Като се излиза от 1-(4-флуоробензил)-4-(4метоксибензенсулф_онил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (8,14 g, 20 mmol) и се следва процедурата описана в пример 83, се изолира 4,3 g хидроксиамид на 1-(4-флуоробензил)-4-(4метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина като белезникаво твърдо вещество. Добив 51%, т,т, 176-178°С; MS: 484,7 (М+Н)+; ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,12-2,20 (m, 2H), 2,64-2,79 (m, 2H), 3,32-3,45 (m, 4H), 3,87 (s, ЗН), 4,31 (s, 2H), 7,14-7,19 (d, J = 17Hz, 2H), 7,27-7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,50-7,54 (d, 2H), 7,65-7,68 (d, 2H), 9,38 (s, 1H), 9,75 (s, 1H).
Пример 100
Хидроксиамид на 1-(4-флуоробензил)-4-(4бутоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов 1-(4-флуоробензил)-4-(4-бутоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилат се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от етилов 4-(бутокси-
1260/99-РС • 4 4
•-.Ш 4 · 4 4 4 4 ·
бензенсулфонил)ацетат (6 g, 20 mmol) и (4-флуоробензил)-бис(2-хлороетил)амин (5,73 g, 20 mmol). Добив 8,2 g, (86%), жълто масло; MS: 478 (М+Н)+.
1-(4-Флуоробензил)-4-(4-бутоксибензенсулфонил)пиперидип-4-карбоксилпа киселина се получава като се излиза от етилов 1-(4-флуоробензил)-4-(4-бутоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилат (4,77 g, 10 mmol) разтворен в ТНР:метанол 3:1 и 10 N NaOH (10 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 83. Добив 3,5 g (79%); белезникаво твърдо вещество, т.т. 114°С; MS: 450 (М+Н)+.
Като се излиза от 1-(4-флуоробензил)-4-(4бутоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (2,24 g, 5,0 mmol) и се следва процедурата описана в пример 83, се изолира 200 mg хидроксиамид на 1-(4-флуоробензил)-4-(4бутоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина като бял прях. Добив 9%, τ,τ, 112°С; MS: 465,9 (М+Н)+; ‘Н NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 0,94 (t, 7,3 Hz, ЗН), 1,35-1,50 (m, 2H),
1,68-1,77 (m, 2H), 2,20-2,28 (m, 2H), 2,66-2,77 (m, 2H), 3,77-3,78 (m, 411), 4,06-4,10 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 7,14-7,19 (d, J - 8,7Hz, 2H), 7,27-7,33 (d, 2H), 7,50-7,54 (d, 2H), 7,65-7,68 (d, 2H), 9,34 (s, 1H), 10,55 (s, 1H).
Пример 101
Хидроксиамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(4метоксибензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
2-[(2-Хидроксиетил)-(4-метоксибензил)амино]етанол се получава съгласно общия метод описан в пример 83, като се излиза от диетаноламин (12,0 g, 114 mmol) и 4-метокси1260/99-РС
бензилхлорид (14,2 g, 100 mmol). Добив 17,5 g, (77%); жълто масло; MS: 226 (М+Н)+.
4-Метоксибензил-бис-(2-хлороетил)амин се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от 4метоксибензилдиетаноламин (10 g, 44 mmol). Добив 10 g (75%); жълто твърдо вещество, т.т. 55°С; MS: 263,1 (М+Н)+.
Етилов 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(4метоксибензил)пиперидин-4-карбоксилат се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от етилов 4(метоксибензенсулфонил)ацетат (5,0 g, 20 mmol) и бис-(2хлороетил)-(4-метоксибензил)амин (7,0 g, 22 mmol). Добив 5,0 g (56%); нискотопимо твърдо вещество; MS: 448,5 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензенсулфонил)-1-(4гметоксибензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов 4-(4-метоксибензен-сулфонил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоксилат (4,2 g, 10 mmol) разтворен в метанол (30 ml) и 10N NaOH (10 ml), тетрахидрофуран (20 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 83. Добив 3,0 g, (71%), бяло твърдо вещество, т.т. 190°С; MS: 420,4 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(4метоксибензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (2,0 g, 4,7 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 83, се се изолира 1,2 g хидроксиамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина като белезникаво твърдо вещество. Добив 1,2 g, 59%, бяло твърдо вещество, т.т. 175°С (HCI), MS: 433,0 (М+Н)+; ‘Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,8 (m, 4H), 2,3 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,37 (d,
1260/99-РС
Пример 102
Хидроксиамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(2(4-метоксифенил)етил]пиперидин-4-карбоксилна киселина
2-{(2-Хидроксиетил)-(2-(4-метоксифенил)етил]амино}етанол се получава съгласно общия метод описан в пример 83, като се излиза от диетаноламин (10,0 g, излишък) и 1-(2-хлороетил)-4-метоксибензен (8,5 g, 50 mmol). Добив 11 g, (92%); жълто масло; MS: 240 (М+Н)+.
Съответният дихлорид, бис-(2-хлороетил)-(4метоксифенил-2-етил)амин се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от 2-{(2-хидроксиетил)-[2-(4метоксифенил)етил]амино}етанол (10 g, 41,8 mmol). Добив 11 g (95%); кафяво масло, MS: 277,2 (М+Н)+.
Етилов 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(2-(4метоксифенил)етил]пиперидин-4-карбоксилат се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от етилов 4-(метоксибензенсулфонил)ацетат (5,0 g, 20 mmol) и бис(2-хлороетил)-(4-метоксифенил-2-етил)амин (6,4 g, 20 mmol). Добив 6,0 g (65%); кафяво масло; MS: 462,5 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензенсулфонил)-1-[2-(4-метоксифенил)етил]пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(2-(4метоксифенил)етил]пиперидин-4-карбоксилат (5,0 g, 10,8 mmol) разтворен в ТНР.метанол 3:1 и 10N NaOH (40 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 83. Добив 4,0 g, (85%), белезникав прах, т.т. 205°С; MS: 434,5 (М+Н)+.
1260/99-РС ·· · ·· ·· ·· ·· • · · · · · · ···· & ···· · · · · «•ГЛ·*·· · · ··· · ··· ··· • · · · · · · ···· · ·· ·· 49 ··
Като се излиза от 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-[2 (4-метоксифенил)етил]пиперидин-4-карбоксилна киселина (1,5 g, 3,46 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 83, се изолира 900 mg хидроксиамид на 4-(4метоксибензенсулфопил)-1-[2-(4-метоксифенил)етил] пиперидин-4-карбоксилна киселина като бяло твърдо вещество.
Добив 58%, белезникаво твърдо вещество, т.т. 206°С (HCI), MS:
449,5 (М+Н)+; ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, ЗН), 2,8 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,60 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,9 (d, 2H), 7,17,25 (q, 4H), 7,7 (d, 2H), 9,3 (s, 1H), 10,6 (s, 1H).
Пример 103
Хидроксиамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(2фенилетил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
2-[(2-хидроксиетил)-(2-фенилетил)амино]етанол се получава съгласно общия метод описан в пример 1, като се излиза от диетаноламин (6,0 g, 57 mmol) и 4-бромобензилбромид (9 g, 48,3 mmol). Добив 9 g, (90%); жълто масло; MS: 210 (М+Н)+.
Бис-(2-хлороетил)-(2-фенилетил)амин се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от 2[(2-хлороетил)-(2-фенилетил)амино]етанол (8,5 g, 40,6 mmol). Добив 11 g (95%); кафяво масло, MS: 247,1 (М+Н)+.
Етилов 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(2фенилетил)пиперидин-4-карбоксилат се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от етилов 4(метоксибензенсулфонил)ацетат (5,0 g, 20 mmol) и бис-(2хлороетил)-(2-фенилетиламин (5,6 g, 20 mmol). Добив 5,5 g (63%); кафяво масло; MS: 432,5 (М+Н)+.
1260/99-РС ·· ·· · ·· ·· ·· • · · ···· · · · ··· · ·· · · · · 9 • ···· · · · ··· · ··· ··· • 1 Т £· ··· ♦ ·
-••Wo· - ·· ·· ·· ··
4-(4-метоксибензенсулфонил)-1 -(2-фенилетил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава като се излиза от етилов 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(2-фенилетил)-пиперидин-
4-карбоксилат (3,0 g, 6,9 mmol) разтворен в ТНЕ:метанол 3:1 и ION NaOH (40 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 83. Добив 2,0 g, (72%), белезникав прах, т.т. 208°С; MS: 404,5 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(2фенилетил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (1,5 g, 3,7 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 83, се се изолира 900 mg хидроксиамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(2фенилетил)пиперидин-4-карбоксилна киселина като белезникаво твърдо вещество. Добив 58%, т.т. 205°С (HCI), MS: 419,4 (М+Н)+; [Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, ЗН), 2,8 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,9 (s, ЗН), 7,22-7,8 (m, 9H), 10,6 (s, 1H), 11,2 (b s, 1H).
Пример 104
Хидроксиамид на 4-(4-норм-бутоксибензенсулфонил)-1(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов 4-(4-норм-бутоксибензенсулфонил)-1 -(4метоксибензил)пиперидин-4-карбоксилат се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от етилов 4-(нормбутоксибензенсулфонил)ацетат (2,5 g, 10 mmol) и бис-(2хлороетил)-(4-метоксибензил)амин (3,0 g, 10 mmol). Добив 3,5 g (71%), нискотопимо твърдо вещество, MS: 490,5 (М+Н)+.
4-(4-норм-Бутоксибензенсулфонил)-1 -(4метоксибензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава от етилов 4-(4-норм-бутоксибензенсулфонил)-1-(4метоксибензил)пиперидин-4-карбоксилат (3,0 g, 6,1 mmol) • · • ·
1260/99-РС ·· · • · · · ·· • · · · · ·· • ···· · · ····
4·37· - *··* ··* ·· ·· ·· ··· • · разтворен в метанол (30 ml), 10N натриев хидроксид (10 ml), тетрахидрофуран (20 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 83. Добив 1,5 g (53%) бяло твърдб вещество, т.т. 207°С, MS: 462,5 (М+Н/.
Като се излиза от 4-(4-норм-бутоксибензенсулфонил)-1(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (1,0 g, 2,1 mmol) и като се следва процедурата от пример 83, се изолира 1,2 g хидроксиамид на 4-(4-норм-бутоксибензенсулфонил)-1-(4метоксибензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина като бяло твърдо вещество, т.т. 173°С (НС1). Добив 800 mg, 77%, MS: 477,5 (М+Н/, Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,9 (t, ЗН), 1,4 (m, 2H),
1,7 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,3 (m, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 9,4 (bs, 1H), 10,9 (bs, 1H).
Пример 105
Хидроксиамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(3-
феноксипропил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
2-[(2-Хидроксиетил)-(3-феноксипропил)амино]етанол се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от диетаноламин (15,8 g, 151 mmol) и 3-феноксипропилбромид (21,5 g, 100 mmol). Добив 21,31 g (95%), жълто масло, MS: 238,1 (М+Н/.
Бис-(2-хлороетил)-(3-феноксипропил)амин се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от 2-[(2хидроксиетил)-(3-феноксипропил)амино]етанол (20,0 g, 84 mmol), Добив 24,0 g (91%), кафяво масло, MS: 277,8 (М+Н/.
Етилов 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1 -(3 феноксипропил)пиперидин-4-карбоксилат се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от етилов 41260/99-РС ·· · • · • ···· · .:138:(метоксибензенсулфонил)ацетат (5,2 g, 20 mmol) и бис-(2хлороетил)-(3-феноксипропил)амин (7,0 g, 22 mmol). Добив 6,5 g (70%), кафяво масло, MS: 462,5 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензенсулфонил)-1-(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава от етилов 4-(4метоксибензенсулфонил)-1 -(3-феноксипропил)пиперидин-4карбоксилат (4,2 g, 9,1 mmol) разтворен в ТНР:метанол 3:1 и 10 N NaOH (40 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 83. Добив 3,0 g (75%), белезникав прах, т.т. 195°С, MS: 434,5 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(3феноксипропил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (2,5 g, 5,77 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 83, се изолира 1,2 g хидроксиамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(3феноксипропил)пиперидин-4-карбоксилна киселина като белезникаво твърдо вещество. Добив 46%, т.т. 101°С, MS: 448,5 (М+Н)+, ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,18 (2, 2Н), 2,3 (m, 2Н), 2,58 (m, 2Н), 2,6-2,73 (m, 2Н), 3,0-3,06 (m, 2Н), 3,60 (m, 2Н), 3,87 ф (s, ЗН), 4,01 (t, 2H), 6,9-7,7 (m, 9H), 9,33 (bs, 1H), 10,28 (bs, 1H).
Пример 106
Хидроксиамид на 4-(4-норм-бутоксибензенсулфонил)-1(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов 4-(4-норм-бутоксибензенсулфонил)-1-(3феноксипропил)пиперидин-4-карбоксилат се получава съгласно общия метод описан в пример 83, като се излиза от етилов 4-(4бутоксибензенсулфонил)ацетат (3,0 g, 10 mmol) и бис-(2-хлороетил)-(3-феноксипропил)амин (3,0 g, 11 mmol). Добив 4,5 g (89%), кафяво масло, MS: 504,6 (М+Н)+.
4-(4-норм-Бутоксибензенсулфонил)-1-(3
1260/99-РС ·· · • · · ·· · · • · · ·· · · • ···· · ·· ··· • · · · · -•••F39· - ·· ··
феноксипропил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава от етилов 4-(4-норм-бутоксибензенсулфонил)-1-(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоксилат (4,0 g, 7,9 mmol) разтворен в THF: метанол 3:1 и ION NaOH (40 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 83. Добив 3,0 g (79%), бенезникав прах, т.т.191°С, MS: 476,5 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-норм-бутоксибензенсулфонил)-1(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (700 mg, 1,4 mmol) и като се следва процедурата описана в пример 83, се получава 300 mg хидроксиамид на 4-(4-норм-бутоксибензенсулфонил)-1-(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоксилна киселина като белезникаво твърдо вещество. Добив 43%, т.т. 84°С, MS: 491,5 (М+Н)+, NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,9 (t, ЗН), 1,5 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,6-
2,73 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,40 (m, 6H), 3,97 (t, 2H), 4,l(t, 2H), 6,9-
7,7 (m, 9H), 10,7 (bs, 1H), 11,28 (bs, 1H).
Пример 107
Хидроксиамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(2феноксиетил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
2-[(2-Хидроксиетил)-(2-феноксиетил)амино]етанол се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от диетаноламин (15,0 g, 150) и 2-хлорофенетол (15,6 g, 100 mmol). Добив 18 g (80%), безцветно масло, MS: 226 (М+Н)+.
Бис-(2-хлороетил)-(2-феноксиетил)амин се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от 2-((2хидроксиетил)-(2-феноксиетил)амино]етанол (20,0 g, 88,8 mmol).
Добив 25 g (94%), кафяво масло, MS: 263,1 (М+Н)+.
1260/99-РС ·· · • · · • · · • ···· ·
-*•140·• · · • · · • ·· · · ·· ··
Етилов 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1 -(2феноксиетил)пиперидин-4-карбоксилат се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от етилов 4(метоксибензенсулфонил)ацетат (5,0 g, 20 mmol) и бис(2хлороетил)-(2-феноксиетил)амин (6,0 g, 20 mmol). Добив 5,8 g (64%), кафяво масло, MS: 448,5 (М+Н)+.
4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(2-феноксиетил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава от етилов 4-(4метоксибензенсулфонил)-1-(2-феноксиетил)пиперидин-4карбоксилат (5,0 g, 11,1 mmol) разтворен в ТНЕ:метанол 3:1 и 10 N NaOH (40 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 83. Добив 3,0 g (63%), белезникав прах, т.т. 235°С, MS: 420,5 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(2феноксиетил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (2,5 g, 5,9 mmol) исе следва процедурата описана в пример 83, се изолира 1,3 g хидроксиамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(2феноксиетил)пиперидин-4-карбоксилна киселина като белезникаво © твърдо вещество. Добив 50%, т.т. 168-172°С (HCI). MS: 435,4 (М+Н)+. !Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 2H),
2,9 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,9 (s, ЗН), 4,4 (m, 2H), 6,9-7,8 (m, 9H), 9,3 (s, 1H), 10,2 (bs, 1H), 11,3 (s, 1H).
Пример 108
Хидроксиамид на 4-(4-норм-бутоксибензенсулфонил)-1(2-феноксиетил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
Етилов 4-(4-норм-бутоксибензенсулфонил)-1-(2феноксиетил)пиперидин-4-карбоксилат се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от етилов 4(метоксибензенсулфонил)ацетат (2,5 g, 10 mmol) и бис-(21260/99-РС ·· · ·· ·· ·· ·· ··· · · · · · · · · ··· · · · · ···· • ···· · · · ··· · ··· ··· • · · · · · · ••141· -........
хлороетил)-(2-феноксиетил)амин (2,98 g, 10 mmol), Добив 3,0 g (69%), кафяво масло, MS: 490,6 (М+Н)+.
4-(4-норм-бутоксибензенсулфонил)-1 -(2феноксиетил)пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава от етилов 4-(4-норм-бутоксибензенсулфонил)-1-(2феноксиетил)пиперидин-4-карбоксилат (2,5 g, 5,76 mmol) разтворен в THF:метанол 3:1 и ION NaOH (40 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 83. Добив
1,5 g (56%), белезникав прах, т.т. 204°С, MS: 462,5 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-норм-бутоксибензенсулфонил)-1(2-феноксиетил)пиперидин-4-карбоксилна киселина (1,0 g, 2,16 mmol) и се следва процедурата описана в пример 83, се изолира 600 mg хидроксиамид на 4-(4-норм-бутоксибензенсулфонил)-1-(2феноксиетил)пиперидин-4-карбоксилна киселина като белезникаво твърдо вещество. Добив 58%, т.т. 112°С (HCI), MS: 477,4 (М+Н)+, *Н NMR (300 MHz, DMSO-d-e): δ 0,942 (t, ЗН), 1,4 (m, 2Н), 1,7 (m, 2Н), 2,3 (m, 2Н), 2,5 (m, 4Н), 2,8 (m, 2Н), 2,9-3,4 (m, 4Н), 3,3 (m, 4Н), 4,2 (t, 2Н), 4,4 (m, 2Н), 6,9-7,7 (m, 9Н), 9,4 (s, 1Н), 10,5 (bs, ♦ 1H), 11,3 (s, 1H).
Пример 109
Хидроксиамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(4-(2пиперидин-1-ил-етокси)бензил]пиперидин-4-карбоксилна киселина
Бис-(2-хлороетил)-(4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)бензил]амин се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от диетаноламин (15,0 g, 150 mmol) и 4-(2пиперидин-1-ил-етокси)бензилхлорид (5,9 g, 20 mmol). Добив 5,5 g (85%), кафяво полутвърдо вещество, MS: 323 (М+Н)+.
Бис-(2-хлороетил)-[4-(2-пиперидин-1-илетокси)бензил]амин се получава съгласно общия метод от пример
1260/99-РС ·· · ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · • ···· · · · ···
като се излиза от 2-(2-хидроксиетил)-[4-(2-пиперидин-1-илетокси)бензил]амин (3,22 g, 10 mmol). Добив 4,0 g (92%), кафяво полутвърдо вещество, MS: 361,1 (М+Н)+.
Етилов 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(4-(2пиперидин-1-ил-етокси)бензил]пиперидин-4-карбоксилат се получава съгласно общия метод описан в пример 83 като се излиза от етилов 4-(метоксибензенсулфонил)ацетат (5,0 g, 20 mmol) и бис-(2-хлороетил)-[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)бензил]амин (8,6 g, 20 mmol). Добив 6,0 g (55%), кафяво масло, MS: 545,7 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензенсулфонил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илетокси)бензил]пиперидин-4-карбоксилна киселина се получава от етилов 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илетокси)бензил]пиперидин-4-карбоксйлат (5,4 g, 10 mmol), разтворен в THF:метанол 3:1 и 10 N NaOH (40 ml). Получената реакционна смес се обработва както е описано в пример 83. Добив 4,0 g (77%), белезникав прах, т.т. 174°С, MS: 517,6 (М+Н)+.
Като се излиза от 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(4-(2пиперидин-1 -ил-етокси)бензил]пиперидин-4-карбоксилна киселина (3,5 g, 6,78 mmol) и се следва описаната процедура в пример 83, се изолира 1,8 g хидроксиамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1[4-(2-пиперидин-1-ил-етокси)бензил]пиперидин-4-карбоксилна киселина като бледожълто твърдо вещество. Добив 49%, т.т. 114°С (HCI), MS: 532 (М+Н)+, *Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,4-1,6 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 2,3 (, 2Η), 2,8 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,9 (s, ЗН), 4,2 (m 1H), 6,9-7,8 (m, 8H), 9,1 (s, 1H), 10,8 (bs,lH).
Пример 110
М-Хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфонил)пропионамид
Етап А: Свързване на 2-бромопропионова киселина към хидроксиламиносмола
1260/99-РС • · • · · • · · · · .143
4-О-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стирен1%-дивинилбензен)смола1 (2 g, 1,1 meq/g) се поставя в съд за пептиден синтез (Chemglass Inc, Part Number CG-1866) и се суспендира в DMF (20 ml). Прибавя се 2-бромопропионова киселина (0,6 ml, 3,0 eq.), 1-хидроксибензотриазолхидрат (HOBt,
1,8 g, 6,0 eq) и 1,3-диизопропилкарбодиимид (DIC, 1,4 ml, 4,0 eq.).
Реакционната смес се разклаща при стайна температура в
продължение на 2-16 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DMF (3 х 20 ml). Взема се проба от смолата и се подлага на тест на Kaiser. Ако тестът покаже наличие на свободен амин (смолата става синя), горното свързване се повтаря, иначе смолата се промива с DCM (3 х 20 ml), MeOH (2 χ 20 ml) и DCM (2 χ 20 ml). (Промивката се състои от разтворител и смесване или при барботиране с азот или разбъркване в орбитален смесител в продължение на 1-5 min, след това филтриране под вакуум).
Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Проба от смола (5-20 mg) се подлага на отцепване с DCM (0,5 ml) и TFA (0,5 ml) в продължение на 1 h при стайна температура. Реакционната смес се филтрира и смолата се промива с DCM (lxl ml). Филтратът и промивките се обединяват и концентрират под вакуум на Savant SpeedVac Plus. Прибавя се метанол (1 ml) и сместа се концентрира. Продуктът се охарактеризира с JH NMR (DMSO-d6): δ 4,54 (q, 1Η), 1,83 (d, ЗН).
Етап В: Заместване на бромид с 4-метоксибензентиол
М-Хидрокси-2-бромопропионамид-смола получен в етап А (0,35 g, 1,1 meq/g) се поставя в 20 ml флакон за сцинтилация и се суспендира в THF (2 ml). Прибавят се 4-метоксибензентиол(0,23 ml, 5,0 eq.), натриев йодид (288 mg, 5,0 eq.) и 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 0,17 ml, 3,0 eq.).
• ·
1260/99-РС
Реакционната смес се разклаща при стайна температура в продължение на 12-16 h. Реакционната смес се излива в полипропиленов цилиндър на спринцовка снабден с полипропиленова фрита, филтрира се и се промива с DMF (2x2 ml), DMF:BOfla 9:1 (2 χ 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2x2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап С: Окисление на сулфид до сулфоксид
1Ч-Хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфанил)пропионамидсмола получен в етап В (175 mg, 1,1 meq/g) се суспендира в DCM (3,0 ml) и 70% трет-бутилхидропероксид (1,0 ml) и си прибавя бензенсулфонова киселина (50 mg). Реакционната смес се разклаща в орбитален смесител при стайна температура в продължение на 12-24 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), МеОН (2x2 ml) ) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап D: Окисление на сулфид до сулфон
М-Хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфанил)пропионамидсмола получен в етап В (175 mg, 1,1 meq/g) се суспендира в DCM (3,0 ml) и се прибавя тСРВА (180 mg). Реакционната смес се разклаща в орбитален смесител при стайна температура в продължение на 12-24 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), МеОН (2x2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап Е: Отцепване на М-Хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфанил)пропионамид от смолата
М-Хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфанил)пропионамидсмола получен в етап D (73 mg, 1,2 meq/g) се суспендира в DCM (1,0 ml) и се прибавя TFA (1,0 ml). Реакционната смес се разклаща
1260/99-РС
h при стайна температура. Реакционната смес се филтрира и смолата се промива с DCM (2x2 ml). Филтратът и промивките се обединяват и концентрират до сухо на Savant Speed Vac Plus. Прибавя се метанол (1 ml) и сместа се концентрира.
84% @ 215 nm, lH NMR (DMSO-d6): δ 10,75 (br s, 1H),
7,95 (br s, 1H), 7,71 (dd, 2H), 7,16 (dd, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (q, 1H), 1,26 (d,3H).
Хидроксамовите киселини от примери 111-113 се синтезират като се използва подходящ изходен продукт и се следват етапите от пример 110.
Пример 111
1Ч-Хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфанил)пропионамид. 72%@215nm.
М-Хидрокси-2-(4-метоксибензенсулфинил)пропионамид. 76% @ 215 nm. !Н NMR (DMSO-d6): δ 10,90&10,60 (brs, 1Н), 7,95 (brs, 1H), 7,61&7,52 (dd, 2H), 7,15&7,10 (dd, 2H), 3,83&3,82 (s,3H),
3,42&3,28 (q, 1H), l,23&0,97 (d, 3H).
Пример 112
Хт-Хидрокси-2-(3-метилбутан-1-сулфанил)пропионамид. 74% @ 215 nm.
Ь1-Хидрокси-2-(3 -метилбутан-1 -сулфинил)пропионамид. XH NMR (DMSO-d6): δ 10,8 (br s, 1H), 7,95 (br s, 1H), 3,45&3,31 (q, 1H), 2,71-2.50 (m, 2H), 1,71-1,46 (m, 3H), 1,33&1,25 (d, 3H), 0,940,82 (m, 6H).
Пример 113
Н-Хидрокси-2-(3-метилбутан-1-сулфонил)пропионамид. 84% @ 215 nm.
Пример 114 ^Хидрокси-3-метил-2-(нафтален-2-илсулфанил)• ·
1260/99-РС
бутирамид
Етап А: Свързване на 2-бромо-З-метилмаслена киселина към хидроксиламиносмола
4-О-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стирен1%-дивинилбензен)смола1 (5 g, 1,1 meq/g) се поставя в съд за пептиден синтез и се суспендира в DMF (40 ml). Прибавя се 2бромо-3-метилмаслена киселина (9,96 g, 10,0 eq.) и DIC (9,04 ml,
10,5 eq.). Реакционната смес се разклаща на орбитален смеситеб при стайна температура в продължение на 2-16 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DMF (3 х 20 ml). Взема се проба от смолата и се подлага на тест на Kaiser. Ако тестът покаже наличие на свободен амин (смолата става синя), горното свързване се повтаря, иначе смолата се промива с DCM (3 х 20 ml), МеОН (2 х 20 ml) и DCM (2 х 20 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап В: Заместване на бромид с 2-нафталентиол 2-Бромохидроксимат-смола получена в етап А (0,15 g,
1,1 meq/g) се поставя в 20 ml флакон за сцинтилация и се суспендира в THF (2 ml). Прибавят се 2-нафталентиол (138 mg, 5,0 eq.), натриев йодид (129 mg, 5,0 eq.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундец-7-ен (DBU, 0,078 ml, 3,0 eq.). Реакционната смес се разклаща при стайна температура в продължение на 12-16 h. Реакционната смес се излива в полипропиленов цилиндър на спринцовка снабден с полипропиленова фрита, филтрира се и се промива с DMF (2x2 ml), ОМЕ:вода 9:1 (2x2 ml), DMF (2 ml), МеОН (2x2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап С: Окисление на сулфид до сулфоксид
2-(2-Нафталенсулфанил)-Ь1-хидроксипропионамид-
1260/99-РС
смола получен в етап В (175 mg, 1,1 meq/g) се суспендира в DCM (3,0 ml) и се прибавят 70% трет-бутилхидропероксид (1,0 ml) и бензенсулфонова киселина (50 mg). Реакционната смес се разклаща в орбитален смесител при стайна температура в продължение на 12-24 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) ) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап D: Окисление на сулфид до сулфон w 2-(2-Нафталенсулфанил)-Н-хидроксипропионамидсмола получен в етап В (175 mg, 1,1 meq/g) се суспендира в DCM (3,0 mi) и се прибавя тСРВА (180 mg). Реакционната смес се разклаща в орбитален смесител при стайна температура в продължение на 12-24 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап Е: Отцепване на М-Хидрокси-3-метил-2-(нафтален2-илсулфанил)бутирамид от смолата ф 2-2-(Нафталенсулфанил)А-хидроксипропионамид-смола получен в етап D (73 mg, 1,2 meq/g) се суспендира в DCM (1,0 ml) и се прибавя TFA (1,0 mi). Реакционната смес се разклаща 1 h при стайна температура. Реакционната смес се филтрира и смолата се промива с DCM (2x1 ml). Филтратът и промивките се обединяват и концентрират до сухо на Savant SpeedVac Plus. Прибавя се метанол (1 ml) и сместа се концентрира.
83% @215 nm, LCMS (API-electrospray) m/z 276 (М+Н)+; JH NMR (DMSO-d6): δ 10,7 (br s, 1H), 7,91 (br s, 1H), 7,917,81 (m, 4H), 7,55-7,45 (m, 3H), 3,41 (d, 1H), 2,09-1,97 (m, 1H),
1,05 (d, 3H), 0,97 (d, 3H).
1260/99-РС ...........
··· ···· ···· ··· ···· ···· • ···· · · · ··· · ··· ··· *··1·48Σ “ ·· ·· ·· ··
Хидроксамовите киселини от примери 115-118 се синтезират като се използва подходящ изходен продукт и се следват етапите от пример 114.
Пример 115
М-Хидрокси-3-метил-2-(нафтален-2-илсулфинил)бутирамид. 67% @215 nm.
Пример 116 Ь1-Хидрокси-3-метил-2-(нафтален-2-илсулфонил)бутирамид. 97% @215 nm, LCMS (API-electrospray) m/z 308 • (М+Н)+.
Пример 117
М-Хидрокси-3-метил-2-фенетилсулфинилбутирамид. 93% @215 nm, LCMS (API-electrospray) m/z 254 (M+H)+.
Пример 118
М-Хидрокси-3-метил-2-фенетилсулфонилбутирамид. 97% @215 nm, LCMS (API-electrospray) m/z 286 (M+H)+.
Пример 119
Метилов (1-хидроксикарбамоилпропан-1-сулфанил)ф ацетат
Етап А: Свързване на 2-бромомаслена киселина към хидроксиламиносмола
4-О-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стиренР^-дивинилбензен^мола1 (5 g, 1,1 meq/g) се поставя в съд за пептиден синтез и се суспендира в DMF (40 ml). Прибавя се 2бромомаслена киселина (3,0 g, 3,0 eq.), HOBt (4,86 g, 6,0 eq) и DIC (3,75 ml, 4,0 eq.). Реакционната смес се разклаща при стайна температура в продължение на 2-16 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DMF (3 х 20 ml). Взема се проба от смолата и се подлага на тест на Kaiser. Ако тестът покаже наличие
1260/99-РС • ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft
149:
на свободен амин (смолата става синя), горното свързване се повтаря, иначе смолата се промива с DCM (3 х 20 ml), MeOH (2 χ 20 ml) и DCM (2 χ 20 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап В: Заместване на бромид с метил тиогликолат 2-Бромохидроксимат-смола получена в етап А (0,45 g,
1,1 meq/g) се поставя в 20 ml флакон за сцинтилация и се суспендира в THF (2 ml). Прибавят се метил тиогликолат (286 mg, 5,0 eq.), натриев йодид (404 mg, 5,0 eq.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0] • ундец-7-ен (DBU, 0,24 ml, 3,0 eq.). Реакционната смес се разклаща
Ϊ | при стайна температура в продължение на 12-16 h. Реакционната j смес се излива в полипропиленов цилиндър на спринцовка снабден с полипропиленова фрита, филтрира се и се промива с DMF (2x2 ml), DMF:Bona 9:1 (2 χ 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2x2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап С: Окисление на сулфид до сулфоксид Метилов (1-Хидроксикарбамоилпропан-1сулфанил)ацетат-смола получен в етап В (150 mg, 1,1 meq/g) се ф суспендира в DCM (3,0 ml) и си прибавят 70% третбутилхидропероксид (1,0 ml) и бензенсулфонова киселина (50 mg). Реакционната смес се разклаща в орбитален смесител при стайна температура в продължение на 12-24 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DCM (2 х 2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2 χ 2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап D: Окисление на сулфид до сулфон
I ! Метилов (1-хидроксикарбамоилпропан-1-сулфанил)| ацетат-смола получен в етап В (150 mg, 1,1 meq/g) се суспендира в
DCM (3,0 ml) и се прибавя тСРВА (180 mg). Реакционната смес се
1260/99-РС ·· ·
разклаща в орбитален смесител при стайна температура в продължение на 12-24 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап Е: Отцепване на метилов (1-хидроксикарбамоилпропан-1-сулфанил)ацетат от смолата
Метилов (1-хидроксикарбамоилпропан-1-сулфанил)ацетат-смола получен в етап В (150 mg, 1,2 meq/g) се суспендира в DCM (1,0 ml) и се прибавя TFA (1,0 ml). Реакционната смес се разклаща 1 h при стайна температура. Реакционната смес се филтрира и смолата се промива с DCM (2x1 ml). Филтратът и промивките се обединяват и концентрират до сухо на Savant SpeedVac Plus. Прибавя се метанол (1 ml) и сместа се концентрира. LCMS (API-electrospray) m/z 228 (М+Н)+.
Хидроксамовите киселини от примери 120-124 се синтезират като се използва подходящ изходен продукт и се следват етапите от пример 119.
Пример 120
Хидроксиамид на (1-хидроксикарбамоилпропан-1сулфонил)оцетна киселина. LCMS (API-electrospray) m/z 224 (М+Н)+.
Пример 121
Хидроксиамид на (1-хидроксикарбамоилпропан-1сулфинил)оцетна киселина. LCMS (API-electrospray) m/z 240 (М+Н)+.
Пример 122
Хидроксиамид на (1-хидроксикарбамоилпропан-1сулфанил)пропионова киселина
1260/99-РС ··· ········ ··· ········ • ···· · · · ··· · ··· ··· • 1 с f ·· · ·· ···< 3 > - ·· ·· ···· lH NMR (DMSO-d6): δ 10,7 (br s, IH), 4,03 (t, 2H), 2,95 (q, IH), 2,75-2,70 (m, IH), 2,60-2.54 (m, IH), 1,74-1,66 (m, 2H),
1,58-1,50 (m, 4H), 1,32 (секстет, 2H), 0,88 (t, 3H), 0,85 (t, 3H);
LCMS (API-electrosprav) m/z 264 (M+H)+.
Пример 123
Хидроксиамид на (1-хидроксикарбамоилпропан-1сулфинил)пропионова киселина. 83% @ 220 nm; LCMS (APIelectrosprav) m/z 280 (М+Н)*.
Пример 124
Хидроксиамид на (1-хидроксикарбамоилпропан-1сулфонил)пропионова киселина. 100% @ 220 пт.
Пример 125
2-(4-Хидроксибензенсулфанил)-Х-хидрокси-3фенилпропионамид
Етап А: Свързване на 2-бромо-З-фенилпропионова киселина към хидроксиламиносмола
4-О-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стирен1%-дивинилбензен)смола1 (5 g, 1.2 meq/g) се поставя в съд за пептиден синтез и се суспендира в DMF (40 ml). Прибавя се 2бромо-3-фенилпропионова киселина (3,0 g, 3,0 eq.), HOBt (4,4 g, 6,0 eq) и DIC (3,4 ml, 4,0 eq.). Реакционната смес се разклаща при стайна температура в продължение на 2-16 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DiMF (3 х 20 ml). Взема се проба от смолата и се подлага на тест на Kaiser. Ако тестът покаже наличие на свободен амин (смолата става синя), горното свързване се повтаря, иначе смолата се промива с DCM (3 х 20 ml), МеОН (2 х 20 ml) и DCM (2 х 20 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап В: Заместване на бромид с 4-хидрокситиофенол
1260/99-РС ·· · • · · • · · • ···· ,:.152 ···· • · ·· • · ·· • · · · · • ·· ··· · ·· ·· • · · · • · · · • ··· ··· • · ·· ··
2-Бромохидроксимат-смола получена в етап А (0,33 g,
1,2 meq/g) се поставя в 20 ml флакон за сцинтилация и се суспендира в THF (2 ml). Прибавят се 4-хидрокситиофенол (250 mg, 5,0 eq.), натриев йодид (297 mg, 5,0 eq.) и 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 0,18 ml, 3,0 eq.). Реакционната смес се разклаща при стайна температура в продължение на 12-16 h. Реакционната смес се излива в полипропиленов цилиндър на спринцовка снабден с полипропиленова фрита, филтрира се и се промива с DMF (2x2 ml), ОМР:вода 9:1 (2x2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2x2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап С: Окисление на сулфид до сулфоксид 2-(4-Хидроксибензенсулфанил-смола получен в етап В (110 mg, 1,1 meq/g) се суспендира в DCM (3,0 ml) и се прибавят 70% трет-бутилхидропероксид (0,73 ml) и бензенсулфонова киселина (36 mg). Реакционната смес се разклаща в орбитален смесител при стайна температура в продължение на 12-24 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2 х 2 ml), MeOH (2x2 ml) ) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап D: Окисление на сулфид до сулфон 2-(4-Хидроксибензенсулфанил)-М-хидрокси-3фенилпропионамид-смола получен в етап В (110 mg, 1,1 meq/g) се суспендира в DCM (3,0 ml) и се прибавя тСРВА (132 mg). Реакционната смес се разклаща в орбитален смесител при стайна температура в продължение на 12-24 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2 x 2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
1260/99-РС ·* · ·· ·· ·· ·· • · ···· ···· • · · ···· ···· • ···· · · · ··· · ··· ··· • 1 С Ύ ·· · · · •••*35 - ·· ·· ·· ··
Етап Е: Отцепване на 2-(4-хидроксибензенсулфанил)-1Чхидрокси-3-фенилпропионамид от смолата
2-(4-Хидроксибензенсулфанил)-1\-хидрокси-3фенилпропионамид-смола получен в етап В (110 mg, 1,2 meq/g) се суспендира в DCM (1,0 ml) и се прибавя TFA (1,0 ml). Реакционната смес се разклаща 1 h при стайна температура. Реакционната смес се филтрира и смолата се промива с DCM (2x1 ml). Филтратът и промивките се обединяват и концентрират до сухо на Savant Speed Vac Plus. Прибавя се метанол (1 ml) и сместа се концентрира. 84% @215 nm. lH NMR (DMSO-d6): δ 10,41 (br s, 1H), 7,95 (br s, 1H), 7.30-7,15 (m, 5H), 7,10 (dd, 2H), 6,75 (dd, 2H), 3,53 (q, 1H), 3,05 (dd. 1H). 2.79 (dd, IH).
Хидроксамовите киселини от примери 126-130 се синтезират като се използва подходящ изходен продукт и се следват етапите от пример 125.
Пример 126
2-(4-Хидроксибензенсулфинил)-М-хидрокси-3фенилпропионамид. 73% @ 215 nm.
Пример 127
2-(4-Хидроксибензенсулфонил)-М-хидрокси-3фенилпропионамид. 77% @215 nm; !Н NMR (DMSO-de): δ 10,50 (brs, 1Н), 7,95 (brs, 1H), 7,68-7,57 (m, 2H), 7,28-7,17 (m, 3H), 7,08-
7,98 (m, 2H), 6,95-6,87 (m, 2H), 3,96 (t, 1H), 3,02 (d, 2H).
Пример 128
2-(4-Ацетиламинобензенсулфанил )-М-хидрокси-3фенилпропионамид. 86% @215 nm; *H NMR (DMSO-d6): δ 10,50 (br s, 1H), 10,03 (br s, 1H), 8,13 (br s, 1H), 7,56-7,12 (m, 9H), 3,67 (q, 1H), 3,08 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 2,04 (s, 3H).
Пример 129
1260/99-РС ·· · ·· ···· ·· • « · ······· ··· ········ • ···· · · · ··· · ··· ··· • τ ~ Λ· · · · ·· .0··]»5Φ - ·· ···· ··
2-(4-Ацетиламинобензенсулфинил)-М-хидрокси-3фенилпропионамид. 73% @ 215 пт.
Пример 130
2-(4-Ацетил аминобензенсулфонил )-Н-хидрокси-3фенилпропионамид. 95% @215 пт.
Пример 131
Метилов 4-хидроксикарбамоил-4-(4-метансулфанилфенилсулфанил)бутират
Етап А: Свързване на 2-бромо-5-метилглутарова киселина към хидроксиламиносмола
4-О-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стиренВ^-дивинилбензен^мола1 (4,5 g, 1,2 meq/g) се поставя в съд за пептиден синтез и се суспендира в DMF (40 ml). Прибавя се S-2бромо-5-метил глутарат (3,87 g, 3,0 eq.), HOBt (4,4 g, 6,0 eq) и DIC (3,4 ml, 4,0 eq.). Реакционната смес се разклаща при стайна температура в продължение на 2-16 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DMF (3 х 20 ml). Взема се проба от смолата и се подлага на тест на Kaiser. Ако тестът покаже наличие на свободен амин (смолата става синя), горното свързване се повтаря, иначе смолата се промива с DCM (3 х 20 ml), МеОН (2 х 20 ml) и DCM (2 х 20 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап В: Заместване на бромид с 4-хидрокситиофенол 2-Бромохидроксимат-смола получена в етап А (0,22 g,
1,2 meq/g) се поставя в 20 ml флакон за сцинтилация и се суспендира в THF (2 ml). Прибавят се 4-(метилтио)тиофенол (206 mg, 5,0 eq.), натриев йодид (197 mg, 5,0 eq.) и 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 0,12 ml, 3,0 eq.). Реакционната смес се разклаща при стайна температура в продължение на 12-16 h.
1260/99-РС • · ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· · ·· · · · · · • ···· · · · ··· · ··· ···
Реакционната смес се излива в полипропиленов цилиндър на спринцовка снабден с полипропиленова фрита, филтрира се и се промива с DMF (2x2 ml), DMF:Bona 9:1 (2x2 ml), DMF (2 ml), МеОН (2x2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап С: Окисление на сулфид до сулфоксид
Метилов 4-хидроксикарбамоил-4-(3-метансулфанил-
фенилсулфанил)бутират-смола получен в етап В (73 mg, 1,1 meq/g) се суспендира в DCM (1,5 ml) и се прибавят 70% третбутилхидропероксид (0,49 ml) и бензенсулфонова киселина (24 mg). Реакционната смес се разклаща в орбитален смесител при стайна температура в продължение на 12-24 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DCM (2 х-2 ml), DMF (2x2 ml), МеОН (2x2 ml) ) и DCM (2 х 2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап D: Окисление на сулфид до сулфон
Метилов 4-хидроксикарбамоил-4-(4-метансулфанилфенилсулфанил)бутират-смола получен в етап В (73 mg, 1,1 meq/g) се суспендира в DCM (1,5 ml) и се прибавя mCPBA (87 mg). Реакционната смес се разклаща в орбитален смесител при стайна температура в продължение на 12-24 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), МеОН (2 х 2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап Е: Отцепване на метилов 4-хидроксикарбамоил-4(4-метансулфанил-фенилсулфанил)бутират от смолата
Метилов 4-хидроксикарбамоил-4-(4-метансулфанилфенилсулфанил)бутират-смола получен в етап В (73 mg, 1,2 meq/g) се суспендира в DCM (1,0 ml) и се прибавя TFA (1,0 ml).
1260/99-РС ·· · ·· ·· ·· ·· • · · ··«· ···· • · · · · · · . · · · • »··· · · · ··· · ··· ··· • , _ л ·· · · ·
..............
Реакционната смес се разклаща 1 h при стайна температура.
Реакционната смес се филтрира и смолата се промива с DCM (2x1 ml). Филтратът и промивките се обединяват и концентрират до сухо на Savant Speed Vac Plus. Прибавя се метанол (1 ml) и сместа се концентрира. 77% @ 215 nm. LCMS (API-electrospray) m/z 316 (М+Н)+.
Хидроксамовиге киселини от примери 132-139 се синтезират като се използва подходящ изходен продукт и се следват етапите от пример 131.
Пример 132
Хидроксиимид на 4-.хидроксикарбамоил-4-(4метансулфинил-фенилсулфинил)маслена киселина. 79% @215 nm; LCMS (API-electrospray) m/z 348 (M+H)+.
Пример 133
Хидроксиимид на 4-хидроксикарбамоил-4-(4метансулфонил-фенилсулфонил)маслена киселина. 78% @215 nm; LCMS (API-electrospray) m/z 380 (M+H)+.
Пример 134
Хидроксиимид на 4-хидроксикарбамоил-4-(4бромобензенсулфанил)маслена киселина. 93% @ 215 nm.
Пример 135
Хидроксиимид на 4-хидроксикарбамоил-4-(4бромобензенсулфинил)маслена киселина. 80% @215 nm.
Пример 136
Хидроксиимид на 4-хидроксикарбамоил-4-(4бромобензенсулфонил)маслена киселина. 77% @215 nm.
Пример 137
Хидроксиимид на 4-хидроксикарбамоил-4-(2трифлуорометилбензенсулфанил)маслена киселина. 93% @ 215 nm.
1260/99-РС ·· · ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · • ···· · · · ··· ,:.157 - ·..· ..·
Пример 138
Хидроксиимид на 4-хидроксикарбамоил-4-(2трифлуорометилбензенсулфинил)маслена киселина. 72 % @ 215 nm.
Пример 139
Хидроксиимид на 4-хидроксикарбамоил-4-(2трифлуорометилбензенсулфонил)маслена киселина. 90% @ 215 nm.
Пример 140
Хидроксиимид на 2-(3-метоксибензенсулфанил)деканова киселина
Етап А: Свързване на 2-бромодеканова киселина към хидроксиламйносмола
4-0-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стирен1%-дивинилбензен)смола1 (4,5 g, 1,2 meq/g) се поставя в съд за пептиден синтез и се суспендира в DMF (40 ml). Прибавя се 2бромодеканова киселина (4,07 g, 3,0 eq.), HOBt (4,4 g, 6,0 eq) и DIC (3.4 ml, 4,0 eq.). Реакционната смес се разклаща при стайна температура в продължение на 2-16 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DMF (3 х 20 ml). Взема се проба от смолата и се подлага на тест на Kaiser. Ако тестът покаже наличие на свободен амин (смолата става синя), горното свързване се повтаря, иначе смолата се промива с DCM (3 х 20 ml), МеОН (2 х 20 ml) и DCM (2 х 20 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап В: Заместване на бромид с 3-метоксибензентиол 2-Бромохидроксимат-смола получена в етап А (0,22 g,
1,2 meq/g) се поставя в 20 ml флакон за сцинтилация и се суспендира в THF (2 ml). Прибавят се 3-метоксибензентиол (185
1260/99-РС • · · • · · · · ·
:.158 -
mg, 5,0 eq.), натриев йодид (197 mg, 5,0 eq.) и 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 0,12 ml, 3,0 eq.). Реакционната смес се разклаща при стайна температура в продължение на 12-16 h. Реакционната смес се излива в полипропиленов цилиндър на спринцовка снабден с полипропиленова фрита, филтрира се и се промива с DMF (2x2 ml), DMF:Bona 9:1 (2x2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2x2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
| j
ι
I
Етап С: Окисление на сулфид до сулфоксид
Хидроксиамид на 2-(3-метоксибензенсулфанил)деканова киселина-смола получен в етап В (73 mg, 1,1 meq/g) се суспендира в DCM (1,5 ml) и се прибавят 70% трет-бутилхидропероксид (0,49 ml) и бензенсулфонова киселина (24 mg). Реакционната смес се разклаща в орбитален смесител при стайна температура в продължение на 12-24 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DCM (2 х 2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) ) и DCM (2 x 2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап D: Окисление на сулфид до сулфон
Хидроксиамид на 2-(3-метоксибензенсуфанил)деканова киселина-смола получен в етап В (73 mg, 1,1 meq/g) се суспендира в DCM (1,5 ml) и се прибавя mCPBA (87 mg). Реакционната смес се разклаща в орбитален смесител при стайна температура в продължение на 12-24 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DCM (2 х 2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) и DCM (2 x 2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап Е: Отцепване на хидроксиамид на 2-(3метоксибензенсулфанил)деканова киселина от смолата
Хидроксиамид на 2-(3-метоксибензенсулфанил)деканова
1260/99-РС • · ·· ···· ···· ··· · ·· · · · · · • ···· · · · ··· · ··· ···
киселина-смола получен в етап В (73 mg, 1,2 meq/g) се суспендира в DCM (1,0 ml) и се прибавя TFA (1,0 mi). Реакционната смес се разклаща 1 h при стайна температура. Реакционната смес се филтрира и смолата се промива с DCM (2x1 ml). Филтратът и промивките се обединяват и концентрират до сухо на Savant
Speed Vac Plus. Прибавя се метанол (1 ml) и сместа се концентрира. 89% @ 215 nm.
Хидроксамовите киселини от примери 141-145 се синтезират като се използва подходящ изходен продукт и се следват етапите от пример 140.
Пример 141
Хидроксиамид на 2-(3-метоксибензенсулфинил)деканова киселина. 96% @ 215 пт:
Пример 142
Хидроксиамид на 2-(3-метоксибензенсулфонил)деканова киселина. 96% @ 215 пт.
Пример 143
Хидроксиамид на 2-(4-метоксибензенсулфанил)деканова (В киселина. 85% @ 215 nm. LCMS (API-electrospray) m/z 342 (ίνί+Η)+.
Пример 144
Хидроксиамид на 2-(3-метансулфинилбензенсулфинил)деканова киселина. 86% (а), 215 nm. LCMS (API-electrospray) m/z 374 (М+Н)+.
Пример 145
Хидроксиамид на 2-(3-метансулфонилбензенсулфонил)деканова киселина. 92% @215 пт.
Пример 146
3-Бензилокси-М-хидрокси-2-(4-метансулфанил- бензенсулфанил)пропионамид
1260/99-РС • · · • · · ·
160
Етап А: Свързване на 2-бромо-З-бензилоксипропионова киселина към хидроксиламиносмола
4-О-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стирен1%-дивинилбензен)смола1 (4.5 g, 1,2 meq/g) се поставя в съд за цептиден синтез и се суспендира в DMF (40 ml). Прибавя се S-2бромо-3-бензилоксипропионова киселина (4,2 g, 3,0 eq.), HOBt (4,4 g, 6,0 eq) и DIC (3,4 ml, 4,0 eq.). Реакционната смес се разклаща при стайна температура в продължение на 2-16 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DMF (3 х 20 ml). Взема се проба ог смолата и се подлага на тест на Kaiser. Ако тестът покаже наличие на свободен амин (смолата става синя), горното свързване се повтаря, иначе смолата се промива с DCM (3 х 20 ml), МеОН (2 х 20 ml) и DCM (2 х 20 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап В: Заместване на бромид с 4-(метилтио)тиофенол
2- Бромохидроксимат-смола получен в етап А (0,22 g,
1,2 meq/g) се поставя в 20 ml флакон за сцинтилация и се суспендира в THF (2 ml). Прибавят се 4-(метилтио)тиофенол (206 mg, 5,0 eq.), натриев йодид (197 mg, 5,0 eq.) и 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен (DBU. 0,12 ml. 3.0 eq.). Реакционната смес се разклаща при стайна температура в продължение на 12-16 h. Реакционната смес се излива в полипропиленов цилиндър на спринцовка снабден с полипропиленова фрита, филтрира се и се промива с DMF (2 х 2 ml). DMF:BOfla 9:1 (2x2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2 x 2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап С: Окисление на сулфид до сулфоксид
3- Бензилокси-Н-хидрокси-2-(4-метансулфанилбензенсулфанил)пропионамид-смола получен в етап В (73 mg, 1,1
1260/99-РС
meq/g) се суспендира в DCM (1,5 ml) и се прибавят 70% третбутилхидропероксид (0,49 ml) и бензенсулфонова киселина (24 mg). Реакционната смес се разклаща в орбитален смесител при стайна температура в продължение на 12-24 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml). МеОН (2 х 2 ml) ) и DCM (2 х 2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап D: Окисление на сулфид до сулфон
3-Бензилокси-М-хидрокси-2-(4-метансулфанил- бензенсулфанил)пропионамид-смола получен в етап В (73 mg, 1,1 meq/g) се суспендира в DCM (1.5 ml) и се прибавя mCPBA (87 mg). Реакционната смес се разклаща в орбитален смесител при стайна температура в продължение на 12-24 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), МеОН (2 х 2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап Е: Отцепване на 3-бензилокси-М-хидрокси-2-(4метансулфанил-бензенсулфанил)пропионамид от смолата
3-Бензилокси-М-хидрокси-2-(4-метансулфанил- бензенсулфанил)пропионамид-смола получен в етап В (73 mg, 1,2 meq/g) се суспендира в DCM (1,0 ml) и се прибавя TFA (1,0 ml). Реакционната смес се разклаща 1 h при стайна температура. Реакционната смес се филтрира и смолата се промива с DCM (2x1 ml). Филтратът и промивките се обединяват и концентрират до сухо на Savant SpeedVac Plus. Прибавя се метанол (1 ml) и сместа се концентрира. 76% @215 nm, LCMS (API-electrospray) m/z 350 (М+Н)+.
Хидроксамовите киселини от примери 147-151 се синтезират като се използва подходящ изходен продукт и се
1260/99-РС ·· • · · · · ,:.162
следват етапите от пример 146.
Пример 147
3-Бензилокси-Н-хидрокси-2-(4-метансулфинилбензенсулфинил)пропионамид. 70% @ 215 nm, LCMS (APIelectrospray) m/z 382 (M+H)+.
Пример 147
3-Бензилокси-М-хидрокси-2-(4-метансулфинилбензенсулфинил)пропионамид. 70% @ 215 nm, LCMS (APIelectrospray) m/z 382 (M4-H)+.
Пример 148
3-Бензилокси-Н-хидрокси-2-(4-метансулфонилбензенсулфонил)пропионамид. 63% @ 215 nm, LCMS (APIelectrospray) m/z 414 (M+H)+.
Пример 149
3-Бензилокси-М-хидрокси-2-(2-хлоробензенсулфанил)пропионамид. 90% @ 215 nm.
Пример 150
3-Бензилокси-М-хидрокси-2-(2-хлоробензенсулфинил)пропионамид. 70% @215 nm.
Пример 151
3- Бензилокси-М-хидрокси-2-(2-хлоробензенсулфонил)пропионамид. 72% @ 215 nm.
Пример 152
2-(2-Бромобензенсулфанил)-М-хидрокси-3-(ЗНимидазол-4-ил)пропионамид
Етап А: Свързване на 2-бромо-3-(ЗН-имидазол-4ил)пропионова киселина към хидроксиламиносмола
4- О-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стирен1%-дивинилбензен)смола1 (4,5 g, 1,2 meq/g) се поставя в съд за
1260/99-РС
пептиден синтез и се суспендира в DMF (40 ml). Прибавя се S-2бромо-3-(ЗН-имидазол-4-ил)пропионова киселина (3,55 g, 3,0 eq.), HOBt (4,4 g, 6,0 eq) и DIC (3,4 ml, 4,0 eq.). Реакционната смес се разклаща при стайна температура в продължение на 2-16 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DMF (3 х 20 ml). Взема се проба от смолата и се подлага на тест на Kaiser. Ако тестът покаже наличие на свободен амин (смолата става синя), горното свързване се повтаря, иначе смолата се промива с DCM (3 х 20 ml), МеОН (2 х 20 ml) и DCM (2 х 20 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап В: Заместване на бромид с 4-(метилтио)тиофенол 2-Бромохидроксимаг-смола получена в етап А (0,22 g,
1,2 meq/'g) се поставя в 20 ml флакон за сцинтилация и се суспендира в THF (2 ml). Прибавят се 2-бромотиофенол (249 mg, 5,0 eq.), натриев йодид (197 mg, 5,0 eq.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундец-7-ен (DBU, 0,12 ml, 3,0 eq.). Реакционната смес се разклаща при стайна температура в продължение на 12-16 h. Реакционната смес се излива в полипропиленов цилиндър на спринцовка снабден с полипропиленова фрита, филтрира се и се промива с DMF (2x2 ml), DMF:BOfla 9:1 (2x2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2x2 ml) и DCM (2 x 2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап С: Окисление на сулфид до сулфоксид 2-(2-Бромобензенсулфанил)-М-хидрокси-3-(ЗНимидазол-4-ил)пропионамид-смола получен в етап В (73 mg, 1,1 meq/g) се суспендира в DCM (1,5 ml) и се прибавят 70% третбутилхидропероксид (0,49 ml) и бензенсулфонова киселина (24 mg). Реакционната смес се разклаща в орбитален смесител при стайна температура в продължение на 12-24 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), МеОН
1260/99-РС ·· ·
(2x2 ml) ) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап D: Окисление на сулфид до сулфон 2-(2-Бромобензенсулфанил)-Ь1-хидрокси-3-(ЗНимидазол-4-ил)пропионамид-смола получен в етап В (73 mg, 1,1 meq/g) се суспендира в DCM (1,5 ml) и се прибавя mCPBA (87 mg). Реакционната смес се разклаща в орбитален смесител при стайна температура в продължение на 12-24 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2 χ 2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап Е: Отцепване на 2-(2-бромобензенсулфанил)-Мхидрокси-3-(ЗН-имидазол-4-ил)пропионамид от смолата
2-(2-Бромобензенсулфанил)-1М-хидрокси-3-(ЗНимидазол-4-ил)пропионамид-смола получен в етап В (73 mg, 1,2 meq/g) се суспендира в DCM (1,0 ml) и се прибавя TFA (1,0 ml). Реакционната смес се разклаща 1 h при стайна температура. Реакционната смес се филтрира и смолата се промива с DCM (2 χ 1 ml). Филтратът и промивките се обединяват и концентрират до сухо на Savant Speed Vac Plus. Прибавя се метанол (1 ml) и сместа се концентрира. 86% @215 пт.
Хидроксамовите киселини от примери 153-154 се синтезират като се използва подходящ изходен продукт и се следват етапите от пример 152.
Пример 153
2-(4-Бромобензенсулфинил)-М-хидрокси-3-(ЗНимидазол-4-ил)пропионамид. 69% @215 пт.
Пример 154
2-(4-Хлоробензепсулфонил)-Н-хидрокси-3-(ЗН1260/99-РС ·· · ··· · · · · ···· ··· · ·· ♦ · ·· · • ···· · · · ··· · ··· ··· »••16^ - *··* ··’ ··* ··* имидазол-4-ил)пропионамид.
Пример 155
Хидроксиамид на 2-(3-флуорофенилсулфанил)-5гуанидинопентанова киселина
Етап А: Свързване на 2-бромо-5-гуанидинопентанова киселина към хидроксиламиносмола
4-О~метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стирен1%-дивинилбензен)смола1 (4,5 g, 1,2 meq/g) се поставя в съд за пептиден синтез и се суспендира в DMF (40 ml). Прибавя се S-2бромо-5-гуанидинопентанова киселина (3,85 g, 3,0 eq.), HOBt (4,4 g, 6,0 eq) и DIC (3.4 ml, 4.0 eq.). Реакционната смес се разклаща при стайна температура в продължение на 2-16 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DMF (3 х 20 ml). Взема се проба от смолата и се подлага на тест на Kaiser. Ако тестът покаже наличие на свободен амин (смолата става синя), горното свързване се повтаря, иначе смолата се промива с DCM (3 х 20 ml), МеОН (2 х 20 ml) и DCM (2 х 20 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап В: Заместване на бромид с 3-флуоротиофенол
2-Бромохидроксимаг-смола получена в етап А (0,22 g,
1,2 meq/g) се поставя в 20 ml флакон за сцинтилация и се суспендира в THF (2 ml). Прибавят се 3-флуоротиофенол (169 mg, 5,0 eq.), натриев йодид (197 mg, 5,0 eq.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундец-7-ен (DBU, 0,12 ml, 3.0 eq.). Реакционната смес се разклаща при стайна температура в продължение на 12-16 h. Реакционната смес се излива в полипропиленов цилиндър на спринцовка снабден с полипропиленова фрита, филтрира се и се промива с DMF (2x2 ml), DMF:BOfla 9:1 (2x2 ml), DMF (2 ml), МеОН (2x2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
1260/99-РС ·· · ·· ·· • · · · · · ♦ • · · · · · · ·· ·· • · · · · · · • ······ · ···· ·Λ^^· · · · -•Ч^бб* - ·· ·· ··· ··· • · ·· ··
Етап С: Окисление на сулфид до сулфоксид
Хидроксиамид на 2-(3-флуорофенилсулфанил)-5гуанидинопентанова киселина-смола получен в етап В (73 mg, 1,1 meq/g) се суспендира в DCM (1,5 ml) и се прибавят 70% третбутилхидропероксид (0,49 ml) и бензенсулфонова киселина (24 mg). Реакционната смес се разклаща в орбитален смесител при стайна температура в продължение на 12-24 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), МеОН (2x2 ml) ) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап D: Окисление на сулфид до сулфон
Хидроксиамид на 2-(3-флуорофенилсулфанил)-5-
гуанидинопентанова киселина-смола'получен в етап В (73 mg, 1,1 meq/g) се суспендира в DCM (1,5 ml) и се прибавя mCPBA (87 mg). Реакционната смес се разклаща в орбитален смесител при стайна температура в продължение на 12-24 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), МеОН (2 х 2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап Е: Отцепване на хидроксиамид на 2-(3 флуорофенилсулфанил)-5-гуанидинопентанова киселина ог смолата
Хидроксиамид на 2-(3-флуорофенилсулфанил)-5гуанидинопентанова киселина-смола получен в етап В (73 mg, 1,2 meq/g) се суспендира в DCM (1,0 ml) и се прибавя TFA (1,0 ml). Реакционната смес се разклаща 1 h при стайна температура. Реакционната смес се филтрира и смолата се промива с DCM (2 х 1 ml). Филтратът и промивките се обединяват и концентрират до сухо на Savant Speed Vac Plus. Прибавя се метанол (1 ml) и сместа мм
1260/99-РС ·· · ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · • ······ · ··· · *••167 - *··* ··* ·· ·· • · · · • · · · ··· ··· • · ·· ·· се концентрира. 93% @215 nm.
Хидроксамовите киселини от примери 156-159 се синтезират като се използва подходящ изходен продукт и се следват етапите от пример 155.
Пример 156
Хидроксиамид на 2-(3-флуорофенилсулфинил)-5гуанидинопентанова киселина. 80% @ 220 nm. LCMS (APIelectrospray) m/z 317 (M+H)+.
Пример 157
Хидроксиамид на 2-(2-бромосулфанил)-5гуанидинопентанова киселина. 92% @ 220 nm. NMR (DMSO-d6): δ 10,90 (br s, 2H), 10,41 (br s, 1H), 7,95 (br s, 1H), 7,66-7,14 (m, 5H), 3,72 (q, 1H), 3,13 (q, 2H), 1,90-1,66 (m, 2H), 1,58-1,43 (2H).
Пример 158
Хидроксиамид на 2-(2-бромосулфйнил)-5-гуанидинопентанова киселина. 79% @ 220 nm. LCMS (API-electrospray) m/z 379 (M+H)+.
Пример 159
Хидроксиамид на 2-(2-брмосулфонил)-5-гуанидинопентанова киселина. *Н NMR (DMSO-d6): δ 8,03-7,45 (m, 5Н), 4,52 (q, 1Н), 3,16 (q, 2Н), 2,07-1,90 (m, 2Н), 1,66-1,59 (2Н).
Пример 160
Хидроксиамид на 2-(2,5-дихлоробензенсулфанил)октанова киселина
Етап А: Свързване на 2-бромооктанова киселина към хидроксиламиносмола
4-0-метилхидроксиламин-феноксиметил-съполи(стирен1 %-дивинил бензен)смола1 (10,0 g, 1,2 meq/g) се поставя в съд за пептиден синтез и се суспендира в DMF (80 ml). Прибавя се 2-
1260/99-РС ·· · ··· · · · · ···· ··· · ·· · · ·· · • ···· · · · ··· · ··· ··· • · · · · · · *••168 - ·· ·· ·· ·· бромооктанова киселина (8,4 g, 3,0 eq.), HOBt (8,8 g, 6,0 eq) и DIC (7,2 ml, 4,0 eq.). Реакционната смес се разклаща при стайна температура в продължение на 2-16 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DMF (3 х 20 ml). Взема се проба от смолата и се подлага на тест на Kaiser. Ако тестът покаже наличие на свободен амин (смолата става синя), горното свързване се повтаря, иначе смолата се промива с DCM (3 х 20 ml), MeOH (2 х 20 ml) и DCM (2 х 20 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап В: Заместване на бромид с 2,5-дихлоротиофенол 2-Бромохидроксимат-смола получена в етап А (0,45 g,
1,2 meq/g) се поставя в 20 ml флакон за сцинтилация и се суспендира в THF (2 ml). Прибавят се 2,5-дихлоротиофенол (483 mg, 5,0 eq.), натриев йодид (404 mg, 5,0 eq.) и 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 0,24 ml, 3,0 eq.). Реакционната смес се разклаща при стайна температура в продължение на 12-16 h. Реакционната смес се излива в полипропиленов цилиндър на спринцовка снабден с полипропиленова фрита, филтрира се и се ф промива с DMF (2x2 ml), DMF:BOfla 9:1 (2x2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2x2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап С: Окисление на сулфид до сулфоксид Хидроксиамид на 2-(2,5дихлорофенилсулфанил)октанова киселина-смола получен в етап В (150 mg, 1,1 meq/g) се суспендира в DCM (3,0 ml) и се прибавят 70% третбутилхидропероксид (1,0 ml) и бензенсулфонова киселина (50 mg). Реакционната смес се разклаща в орбитален смесител при стайна температура в продължение на 12-24 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2
1260/99-РС ·· · ··· · · ♦ · ···· ··· ···· · · · · • ···· · · · ··· · ··· ··· • · · · · · ·
-**!69 -.......* х 2 ml) ) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап D: Окисление на сулфид до сулфон
Хидроксиамид на 2-(2,5-дихорофенилсулфанил)октанова киселина-смола получен в етап В (150 mg, 1,1 meq/g) се суспендира в DCM (3,0 ml) и се прибавя тСРВА (180 mg). Реакционната смес се разклаща в орбитален смесител при стайна температура в продължение на 12-24 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), МеОН (2 х 2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап Е: Отцепване на хидроксиамид на 2-(2,5дихорофенилсулфанил)октанова киселина от смолата
Хидроксиамид на 2-(2,5-дихлорофенилсулфанил)октанова киселина-смола получен в етап В (73 mg, 1,2 meq/g) се суспендира в DCM (1,0 ml) и се прибавя TFA (1,0 ml). Реакционната смес се разклаща 1 h при стайна температура. Реакционната смес се филтрира и смолата се промива с DCM (2 х 1 ml). Филтратът и промивките се обединяват и концентрират до сухо на Savant SpeedVac Plus. Прибавя се метанол (1 ml) и сместа се концентрира. 92% @215 nm. ХН NMR (DMSO-d6): δ 10,96 (br s, IH), 9,26 (br s, 1H), 7,93-7,76 (m, 3H), 4,07 (q, 1H), 2,04-1,85 (m, III), 1,78-1,64 (m, III), 1,32-1,09 (m, 811), 0,81 (t,3H).
Хидроксамовите киселини от примери 161-167 се синтезират като се използва подходящ изходен продукт и се следват етапите от пример 160.
Пример 161
Хидроксиамид на 2-(2,5-дихлоробензенсулфонил)октанова киселина. 96% @215 nm.
1260/99-РС ·· ·· ·· ·· • · · · · · ·· • · · · · · ·· • · ···· ······ • · · · · ·· ·· ·· ··
Пример 162
Хидроксиамид на 2-(3-метоксибензенсулфанил)октанова киселина. 86% @ 220 nm. LCMS (API-electrospray) m/z 298 (М+Н)+.
Пример 163
Хидроксиамид на 2-(3-метоксибензенсулфинил)октанова киселина. 86% (щ 220 nm.
Пример 164
Хидроксиамид на 2-(3-метоксибензенсулфонил)октанова киселина. 83% @ 220 nm.
Пример 165
Хидроксиамид на 2-(3,4-диметоксибензенсулфанил)октанова киселина. 87% (а), 215 nm. LCMS (API-electrospray) m/z 328 (M+H)+.
Пример 166
Хидроксиамид на 2-(3,4-диметоксибензенсулфинил)октанова киселина. 90% @215 nm.
Прихмер 167
Хидроксиамид на 2-(3,4-диметоксибензенсулфонил)октанова киселина. 87% @215 nm.
Хидроксамовите киселини на съединенията от примери
168-198 се синтезират като се използват подходящи изходни продукти и се следват етапите от пример 160. Суровите продукти се разтварят в ОМ8О:метанол (1:1, 2 ml) и се пречистват чрез
HPLC при условията описани по-долу:
Колона: ODS-A, 20 mm х 50 mm, 5 gm размер на частиците (YMC, Inc. Wilmington, North Carolina)
Градиентен разтворител Време Вода
Ацетонитрил
0,0 95 5 min 5 95
1260/99-РС ·· • · • · ·· • · е· •· ··· • ·· ··99
Скорост на изтичане: 15 ml/min.
Пример 168
Хидроксиамид на 2-(2-бензимидазол-2-илсулфанил)октанова киселина. 81% @ 215 nm. LCMS (API-electrospray) m/z 308 (М-Н)’.
Пример 169
Хидроксиамид на 2-(2-бензооксазол-2-илсулфанил)октанова киселина. 72% @ 215 nm. LCMS (API-electrospray) m/z 309 (M+H)+.
Пример 170
Хидроксиамид на 2-(2-бензотиазол-2-илсулфанил)октанова киселина. 72% @215 nm. LCMS (API-electrospray) m/z 325 (M+H)+.
Пример 171
Хидроксиамид на 2-(2-пиридин-2-сулфанил)-октанова киселина. 76% @215 nm. LCMS (API-electrospray) m/z 269 (M+H)+.
Пример 172
Хидроксиамид на 2-(4-фенилтиазол-2-сулфанил)октанова киселина. 97% @ 215 nm. LCMS (API-electrosprav) m/z 336 (M+H)+.
Пример 173
Хидроксиамид на 2-(2-пиридин-2-илетилсулфанил)октанова киселина. 84% @215 nm. LCMS (API-electrospray) m/z 297 (M+H)+.
Пример 174
Хидроксиамид на 2-(2-фенил-5Н-тетразол-5илсулфанилоктанова киселина. 67% @215 nm. LCMS (APIelectrospray) m/z 338 (M+H)+.
1260/99-РС ·· · • · · • · · • ···· ·
-·:Ψ72· ···· • · ·· • · ·· •· ··· • ·· ···· ·· ·· • · ·· • · ·· • ······ • · ·· ·♦
Пример 175
Хидроксиамид на 2-(2-пиразин-2-илетилсулфанил)октанова киселина. 98% @215 nm. LCMS (API-electrospray) m/z 298 (M+H)+.
Пример 176
Хидроксиамид на 2-(1-метил-1Н-тетразол-5илсулфанил)октанова киселина. 66% @ 215 nm. LCMS (APIelectrospray) m/z 274 (M+H)+.
Пример 177
Хидроксиамид на 2-(2-бензимидазол-2-илсулфинил)октанова киселина. 81% @215 nm.
Пример 178
Хидроксиамид на 2-(2-пиридин-2-илсулфинил)октанова киселина. 76% @ 215 nm.
Пример 179
Хидроксиамид на 2-(4-фенилтиазол-2-илсулфинил)октанова киселина. 78% @215 nm.
Пример 180
Хидроксиамид на 2-(2-пиразин-2-илетилсулфинил)октанова киселина. 96% @215 nm. LCMS (API-electrospray) m/z 314(M+H)+.
Пример 181
Хидроксиамид на 2-(3-окси-1Н-бензимидазол-2сулфонил)октанова киселина. 63% @215 nm. LCMS (APIelectrospray) m/z 356 (M+H)+.
Пример 182
Хидроксиамид на 2-(4-фенилтиазол-2-сулфонил)октанова киселина. 70% @ 215 nm. LCMS (API-electrospray) m/z 383 (M+H)+.
1260/99-РС • · · • · · • · · · ·
4473
Пример 183
Хидроксиамид на 2-[2-(1-оксипиридин-2-ил)етансулфонил]октанова киселина. 77% @215 nm. LCMS (APIelectrospray) m/z 345 (М+Н)+.
Пример 184
Хидроксиамид на 3-(1-хидроксикарбамоилхептилсулфанил]бензоена киселина. 100% @215 nm. LCMS (APIelectrospray) m/z 312 (M+H)+.
Пример 185
Хидроксиамид на 3-[4-(1-хидроксикарбамоилхептилсулфанил)фенил]пропионова киселина. 90% @ 220 nm. LCMS (API-electrospray) m/z 340 (M+H)+.
Пример 186
Хидроксиамид на 2-(тиазол-2-илсулфанил]октанова киселина. 75% @215 nm. LCMS (API-electrospray) m/z 275 (M+H)+.
Пример 187
Хидроксиамид на 2-(2,5-диоксоимидазолидин-4илметилсулфанил]октанова киселина. 98% @ 215 nm. LCMS (APIelectrospray) m/z 304 (M+H)+.
Пример 188
Хидроксиамид на 3-(1-хидроксикарбамоилхептилсулфинил]бензоена киселина. 84% @ 220 nm. LCMS (APIelectrospray) m/z 328 (M+H)+.
Пример 189
Хидроксиамид на 3-(4-(1-хидроксикарбамоилхептилсулфинил]фенил]пропионова киселина. 78% @ 220 nm. LCMS (API-electrospray) m/z 356 (M+H)+.
Пример 190
Хидроксиамид на 2-(хинолин-8-сулфинил]октанова • · · • ·
1260/99-РС • · · · · · ·
474: киселина. 87?ώ @ 220 nm. LCMS (API-electrospray) m/z 335 (M+H)+.
Пример 191
Хидроксиамид на 2-(нафтален-2-илкарбамоилметансулфинил]октанова киселина. 83% @ 220 nm. LCMS (APIelectrospray) m/z 391 (М+Н)+.
Пример 192
Хидроксиамид на 3-(1-хидроксикарбамоилхептилсулфонил)бензоена киселина. 72% @ 215 nm.
Пример 193
Хидроксиамид на 3-[4-(1-хидроксикарбамоилхептилсулфонил)фенил]пропионова киселина. 67% @ 215 nm.
Пример 194
Хидроксиамид на 2-(1Н-имидазол-2-сулфонил)октанова киселина. 95% @ 215 nm. LCMS (API-electrospray) m/z 290 (M+H)+.
Пример 195
Хидроксиамид на 2-(тиазол-2-сулфонил)октанова киселина. 91% @ 215 nm. LCMS (API-electrospray) m/z 307 (M+H)+.
Пример 196
Хидроксиамид на 2-(хинолин-8-сулфонил)октанова киселина. 94% 220 nm. LCMS (API-electrospray) m/z 351 (M+H)+.
Пример 197
Хидроксиамид на 2-(нафтален-2-илкарбамоилметансулфонил)октанова киселина. 79% @ 220 nm. LCMS (APIelectrospray) m/z 407 (M+H)+.
Пример 198
Хидроксиамид на 2-(2,5-диоксоимидазолидин-4илметилсулфонил)октанова киселина. 97% @215 nm.
Пример 199
Хидроксиамид на 2-(4-бензилоксифенилсулфанил)• ·
1260/99-РС
октанова киселина
Етап А: Заместване на бромид с 4-флуоротиофенол
2-Бромохидроксимат-смола получена в пример 160,етап
А (9,4 g, 1,2 meq/g) се поставя в съд за пептиден синтез и се суспендира в THF (50 ml). Прибавят се 4-флуоротиофенол (6,6 mg, 5,0 eq.), натриев йодид (7,7 g, 5,0 eq.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундец-7-ен (DBU, 4,6 ml, 3,0 eq.). Реакционната смес се разклаща при стайна температура в продължение на 12-16 h, филтрира се и се промива с DMF (2 х 30 ml), ОМЕ:вода 9:1 (2 х 30 ml), DMF (30 ml), МеОН (2 х 20 ml) и DCM (2 х 20 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап В: Свързване на хидроксиамид на 2-(4флуоробензенсулфанил)октанова киселина с бензилов алкохол
Хидроксиамид на 2-(4-флуоробензенсулфанил)октанова киселина-смола получен в етап А (330 mg, 1,1 meq/g) се суспендира в DMF (2,0 ml) и се прибавя бензилов алкохол (731 mg, 15 eq.) и натриев хидрид (237 mg, 15 eq.). Реакционната смес се нагрява до 80°С в продължение на 15 h при разклащане в орбитален смесител. След охлаждане до стайна температура сместа се филтрира и се промива с DMF (2x2 ml), DMF:BOfla 9:1 (2x3 ml), МеОН (2x2 ml) ) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап С: Окисление на сулфид до сулфоксид Хидроксиамид на 2-(4-бензилоксифенилсулфанил)октанова киселина-смола получен в етап В (110 mg, 1,1 meq/g) се суспендира в DCM (2,2 ml) и се прибавя 70% третбутилхидропероксид (0,73 ml) и бензенсулфонова киселина (36 mg). Реакционната смес се разклаща в орбитален смесител при стайна температура в продължение на 12-24 h. Реакционната смес tH и
1260/99-РС
се филтрира и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), МеОН (2x2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап D: Окисление на сулфид до сулфон Хидроксиамид на 2-(4-бензилоксифенилсулфанил)октанова киселина-смола получен в етап В (110 mg, 1,1 meq/g) се суспендира в DCM (2,2 ml) и се прибавя тСРВА (132 mg). Реакционната смес се разклаща в орбитален смесител при стайна температура в продължение на 12-24 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), МеОН (2 х 2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна
Етап Е: Отцепване на хидроксиамид на 2-(4бензилокси/бензенсулфанил)октанова киселина
Хидроксиамид на 2-(4-бензилоксифенилсулфанил)смола получен в етап В (110 mg, 1,2 meq/g) Се суспендира в DCM (1,0 ml) и се прибавя TFA (1,0 ml). Реакционната смес се разклаща 1 h при стайна температура. Реакционната смес се филтрира и смолата се промива с DCM (2 х 1 ml). Филтратът и промивките се обединяват и концентрират до сухо на Savant SpeedVac Plus. Прибавя се метанол (1 ml) и сместа се концентрира. Суровият продукт се разтваря в DMSO: метанол (1:1, 2 ml) и се пречиства чрез HPLC при описаните по-долу условия:
Колона: ODS-A, 20 mm х 50 mm, 5 pm размер на
частиците (YMC, Inc. Wilmington, North Carolina) Ацетонитрил
Градиентен разтворител Време Вода
0,0 95 5
25 min 5 95
Скорост на изтичане: 15 ml/min.
Хидроксиамид на 2-(4-бензилоксифенилсулфанил)• ·
1260/99-РС
октанова киселина. 100% @215 nm, LCMS (API-electrospray) m/z 374 (М+Н)+.
• Хидроксамовите киселини от примери 200-220 се синтезират като се използва подходящ изходен продукт и се следват етапите от пример 199.
Пример 200
Хидроксиамид на 2-(4-бутоксибензенсулфанил)октанова киселина. 100% @215 nm. LCMS (API-electrospray) m/z 374 (M+H)+.
Пример 201
Хидроксиамид на 2-[4-(2-пиперазин-1-ил-етокси)бензенсулфанил]октанова киселина. 98% @215 nm, LCMS (APIelectrospray) m/z 340 (M+H)+.
Пример 202
Хидроксиамид на 2-[4-(5-хидроксйпентилокси)фенилсулфанил]октанова киселина. 65% @215 nm, LCMS (APIelectrospray) m/z 370 (M+H)+.
Пример 202
Хидроксиамид на 2-[4-(5-хидроксипентилокси)фенилсулфанил]октанова киселина. 65% @ 215 nm, LCMS (APIelectrospray) m/z 370 (M+H)+.
Пример 203
Хидроксиамид на 2-[4-(3-пиридин-2-илпропокси)бензенсулфанил]октанова киселина. 95% @215 nm, LCMS (APIelectrospray) m/z 403 (M+H)+.
Пример 204
Хидроксиамид на 2-(4-бутоксибензенсулфинил)октанова киселина. 98% @215 nm.
Пример 205
Хидроксиамид на 2-(4-бутоксибензенсулфинил)октанова киселина. 98% @215 nm.
1260/99-РС
Пример 206
Хидроксиамид на 2-[4-(2-пиперазин-1-илетокси)бензенсулфинил]октанова киселина. 98% @215 nm.
Пример 207
Хидроксиамид на 2-[4-(3-пиридин-2-илпропокси)бензенсулфинил]октанова киселина. 99% @215 nm.
Пример 208
Хидроксиамид на 2-(4-бензилоксифенилсулфонил)октанова киселина. 100% @215 nm.
Пример 209
Хидроксиамид на 2-(4-бутоксибензенсулфонил)октанова киселина. 100% @ 215 nm.
Пример 210
Хидроксиамид на 2-[4-(2-пиперазин-1-илетокси)бензенсулфонил]октанова киселина. 97% @215 nm.
Пример 211 ф Хидроксиамид на 2-[4-(3-пиридин-2-илпропокси)I %
| бензенсулфонил]октанова киселина. 100% @215 nm.
| Пример 212
I j Хидроксиамид на 2-(4-(1 -метилпиролидин-3-илокси)J | бензенсулфанил]октанова киселина. 91% @215 nm. LCMS (APIj electrospray) m/z 367 (M+H)+.
i
I Пример 213
I Хидроксиамид на 2-(4-( 1-етилпропокси)бензенj j сулфанил]октанова киселина. 100% @215 nm. LCMS (APIj electrospray) m/z 354 (M+H)+.
j
Пример 214
1260/99-РС ··· · ·· · · · · • ···· · · · ··· · ··· ♦ J 7Ω? · · · · —· · «[· у — · · · · · ·
Хидроксиамид на 2-[4-(тетрахидропиран-4-илокси)бензенсулфанил]октанова киселина. 97% @215 nm. LCMS (APIelectrospray) m/z 368 (M+H)+.
Пример 215
Хидроксиамид на 2-[4-(1-метилпиролидин-3-илокси)бензенсулфинил]октанова киселина. 96% @ 215 nm.
Пример 216
Хидроксиамид на 2-[4-(1-етилпропокси)бензенсулфинил]октанова киселина. 97% @215 nm
Пример 217
Хидроксиамид на 2-[4-(тетрахидропиран-4илокси)бензенсулфинил]октанова киселина. 97% @ 215 nm.
Пример 218
Хидроксиамид на 2-[4-(1-метилпиролидин-3илокси)бензенсулфонил]октанова киселина. 96% @215 nm.
Пример 219
Хидроксиамид на 2-[4-(1-етилпропокси)бензенсулфонил]октанова киселина. 100% @215 nm.
Пример 220
Хидроксиамид на 2-[4-(тетрахидропиран-4илокси)бензенсулфонил]октанова киселина. 100% @215 nm.
Пример 221
Хидроксиамид на 2-(4'-хлоробифенил-4сулфинил)октанова киселина
Етап А: Заместване на бромид с 4-бромотиофенол
2-Бромооктанова киселина хидроксимат-смола получена в пример 160, етап А (5,0 g, 1,1 meq/g) се поставя в съд за пептиден синтез и се суспендира в THF (60 ml). Прибавят се 4бромотиофенол (5,2 mg, 5,0 eq.), натриев йодид (4,1 g, 5,0 eq.) и
1260/99-РС ·· · • ···· :ι«ο:
·· ·· ·· ·· ···· ···· • ·· · · ·· · • · · ···· ··· ··· • · · · ·
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 2,5 ml, 3,0 eq.).
Реакционната смес се разклаща при стайна температура в продължение на 12-16 h, филтрира се и се промива с DMF (2 х 30 ml), DMF:eofla 9:1 (2 х 30 ml), DMF (30 ml), МеОН (2 x 30 ml) и DCM (2 x 30 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап В: Окисление на сулфид до сулфоксид
Хидроксиамид на 2-(4-бромобензенсулфанил)октанова киселина-смола получен в етап А (4,4 g, 1,1 meq/g) се суспендира в DCM (60 ml) и се прибавя 70% трет-бутилхидропероксид (30 ml), бензенсулфонова киселина (1.5 g). Реакционната смес се разклаща в орбитален смесител при стайна температура в продължение на
12-24 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DCM (2 х 30 ml), DMF (2 х 30 ml), МеОН (2 х 30 ml) и DCM (2 х 30 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап С: Окисление на сулфид до сулфон
Хидроксиамид на 2-(4-бромобензенсулфанил)октанова киселина-смола получен в етап В (4,4 mg, 1,1 meq/g) се суспендира в DCM (60 ml) и се прибавя mCPBA (5,2 mg). Реакционната смес се разклаща в орбитален смесител при стайна температура в продължение на 12-24 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DCM (2 х 30 ml), DMF (2 х 30 ml), МеОН (2 х 30 ml) и DCM (2 х 30 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап D: Свързване на хидроксиамид на 2-(4бромобензенсулфинил)октанова киселина с 4-хлоробензенборна киселина
Хидроксиамид на 2-(4-бромобензенсулфинил)октанова киселина-смола получен в етап В (150 mg, 1,1 meq/g) се • ·
1260/99-РС • · · ·
-»Ч81: суспендира в DCM (2,0 ml) и се пропуска да барботира газ азот през суспензията в продължение на 1-2 min. Прибавя се 4хлоробензенборна киселина (51,6 mg, 2 eq.), тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) (19,07 mg, 0,1 eq.) и натриев карбонат (2 М разтвор, 0,825 ml, 10 eq.). Реакционната смес се нагрява до 80°С в продължение на 8 h при разклащане в орбитален смесител. След охлаждане до стайна температура сместа се филтрира и се промива с DME (2x2 ml), ОМЕ:вода 9:1 (2x3 ml), MeOH (2x2 ml) и DCM
(2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап Е: Отцепване на хидроксиамид на 2-(4'хлоробифенил-4-сулфинил)октанова киселина
Хидроксиамид на 2-(4'-хлоробифенил-4-сулфинил)октанова киселина киселина-смола получен в етап D (150 mg, 1,1 meq/g) се суспендира в DCM (1,0 ml) и се прибавя TFA (1,0 ml).
Реакционната смес се разклаща 1 h при стайна температура.
Реакционната смес се филтрира и смолата се промива с DCM (2 х 1 ml). Филтратът и промивките се обединяват и концентрират до
сухо на Savant SpeedVac Plus. Прибавя се метанол (1 ml) и сместа се концентрира. Суровият продукт се разтваря в DMSO: метанол (1:1, 2 ml) и се пречиства чрез HPLC при описаните по-долу условия:
Колона: ODS-A, 20 mm х 50 mm, 5 gm размер на
частиците (YMC, Inc. Wilmington, North Carolina) Ацетонитрил
Градиентен разтворител Време Вода
0,0 95 5
25 min 5 95
Скорост на изтичане: 15 ml/min.
Хидроксиамид на 2-(4'-хлоробифенил-4-сулфинил)октанова киселина. 96% @215 nm, LCMS (API-electrospray) m/z
1260/99-РС ·· · ·· ·· • · 0 · · ·
0 0 0 0 0 0
000000 0 000
394 (М+Н)+.
Хидроксамовите киселини от примери 222-224 се синтезират като се използва подходящ изходен продукт и се следват етапите от пример 221.
Пример 222
Хидроксиамид на 2-[4-(5-хлоротиофен-2ил)бензенсулфинил]октанова киселина. 100% @215 nm, LCMS (API-electrospray) m/z 400 (M+H)+.
Пример 223
Хидроксиамид на 2-(4'-хлоробифенил-4-сулфонил)октанова киселина. 94% @ 215 nm, LCMS (API-electrospray) m/z 410 (M+H)+.
Пример 224
Хидроксиамид на 2-[4-(5-хлоротиофен-2-ил)бензенсулфонил]октанова киселина. 85% @215 nm, LCMS (APIelectrospray) m/z 416 (M+H)+.
Пример 225
Хидроксиамид на 2-[4-(3-морфолин-4-илпропиламино)фенилсулфанил]октанова киселина
Етап А: Свързване на хидроксиамид на 2-(4бромобензенсулфанил)октанова киселина с N-(3аминопропил)морфолин
Хидроксиамид на 2-(4-бромобензенсулфанил)октанова киселина-смола получен в пример 199 етап А (100 mg, 1,1 meq/g) се суспендира в DCM (2,0 ml) и се пропуска да барботира газ азот през суспензията в продължение на 1-2 min. Прибавя се N-(3аминопропил)морфолин (346 mg, 20 eq.), трис(дибензилиденацетон)дипаладий(О) (22 mg, 0,2 eq.), (8)-(-)2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил ((S)-BINAP, 60 mg, 0,8 eq.) и натриев
1260/99-РС ·· · ·· ·· ·· ·· ··· · · · · · · · · • · · ···· ···· • ···· · · · ··· · ··· ··· ·ιοω· · · · · ·
-•·4·ο3· - ·· ·· ·· ·· трет-бутоксид (207 mg, 18 eq.). Реакционната смес се нагрява до
80°С в продължение на 8 h при разклащане в орбитален смесител.
След охлаждане до стайна температура сместа се филтрира и се промива с DME (2x2 ml). 1)МЕ:вода 9:1 (2x3 ml), MeOH (2x2 ml) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап В: Отцепване на пидроксиамид на 2-(4-(3морфолин-4-ил-пропиламино)фенилсулфанил]октанова киселина
от смолата
Хидроксиамид на 2-(4-(3-морфолин-4-ил-
пропиламино)фенилсулфанил]октанова киселина-смола получен в етап /А (100 mg, 1,1 meq/g) се суспендира в DCM (1,0 ml) и се прибавя TEA (1,0 ml). Реакционната смес се разклаща 1 h при стайна температура. Реакционната смес се филтрира и смолата се промива с DCM (2 χ 1 ml). Филтратът и промивките се обединяват и концентрират до сухо на Savant SpeedVac Plus. Прибавя се метанол (1 ml) и сместа се концентрира. Суровият продукт се разтваря в DMSO: метанол (1:1, 2 ml) и се пречиства чрез HPLC при описаните по-долу условия:
Колона: ODS-A, 20 mm х 50 mm, 5 μπι размер на
частиците (YMC, Inc. Wilmington, North Carolina)
Градиентен разтворител Време Вода Ацетонитрил
0,0 95 5
25 min 5 95
Скорост на изтичане: 15 ml/min.
Хидроксиамид на 2-(4-(3-мо рфолин-4-ил-
пропиламино)фенилсулфанил]октанова киселина. 88% @215 nm,
LCMS (API-electrospray) m/z 410 (M+H)+.
Хидроксамовите киселини на съединенията 226-231 се lzou/^y-Ρϋ
4.* ·· · • ····
..:4.84:
синтезират като се използва подходящ изходен продукт и се следват етапите в този пример:
Пример 226
Хидроксиамид на 2-[4-(бифенил-4-иламино)фенилсулфанил]октанова киселина. 95% @215 nm, LCMS (APIelectrospray) m/z 435 (М+Н)+.
Пример 227
Хидроксиамид на 2-[4-(пиридин-4-иламино)фенилсулфанил]октанова киселина. 97% @215 nm, LCMS (APIelectrospray) m/z 360 (М+Н)+.
Пример 228
Хидроксиамид на 2-(4-циклопентиламинофенил-
сулфанил]октанова киселина. 77% @ 215 nm, LCMS (APIelectrospray) m/z 351 (M+H)+.
Пример 229
Хидроксиамид на 2-(4-метиламинофенилсулфанил]октанова киселина. 99% @215 nm, LCMS (APIelectrospray) m/z 297 (M+H)+.
Пример 230
Хидроксиамид на 2-(4-пиперидин-1-илфенилсулфанил]октанова киселина. 72% @215 nm, LCMS (APIelectrospray) m/z 351 (М+Н)+.
Пример 231
Хидроксиамид на 2-(4-пиперазин-1-илфенилсулфанил]октанова киселина. 74% @215 nm, LCMS (APIelectrospray) m/z 352 (M+H)+.
Пример 232
Бензенсулфонова киселина 4-(1-хидроксикарбамоилхептилсулфапил)фенилов естер
1260/99-РС ·· · ·· ···· ·· ··· · · · ····· ··· ···· · ·· · • ···· · · · ··· · ······ • 1 О С · · · · ··
-•·νο3· - ·· ···· ··
Етап А: Заместване на бромид с 4-хидрокситиофенол 2-Бромооктанова киселина хидроксимат-смола получена в пример 160,етап А (15,0 g, 1,1 meq/g) се поставя в съд за пептиден синтез и се суспендира в THF (120 ml). Прибавят се 4хидрокситиофенол (11,3 mg, 5,0 eq.), натриев йодид (13,5 g, 5,0 eq.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0)ундец-7-ен (DBU, 8,1 ml, 3,0 eq.). Реакционната смес се разклаща при стайна температура в продължение на 12-16 h, филтрира се и се промива с DMF (2 х 60 ml), DMF:BOfla 9:1 (2 х 60 ml), DMF (60 ml), MeOH (2 x 60 ml) и DCM (2 x 60 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап В: Свързване на хидроксиамид на 2-(4хидроксибензенсулфанил)октанова киселина с бензенсулфонилхлорид
Хидроксиамид на 2-(4-хидроксибензенсулфанил)октанова киселина-смола получен в етап А (240 mg, 1,21 meq/g) се суспендира в DCM (3,0 ml) и се прибавя бензенсулфонилхлорид (225 mg, 5 eq.) и триетиламин (0,06 ml, 2 eq.). Реакционната смес се разклаща в орбитален смесител при стайна температура в продължение на 8 h, сместа се филтрира и се промива с DME (2x2 ml), ОМЕ:вода 9:1 (2x3 ml), MeOH (2 х 2 ml) ) и DCM (2x2 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап С: Окисление на сулфид до сулфонксид Бензенсулфонова киселина 4-(1-хидроксикарбамоилхептилсулфанил)фенилов естер-смола получен в етап В (80 mg, 1,2 meq/g) се суспендира в DCM (3 ml) и се прибавя 70% третбутилхидропероксид (1 ml), бензенсулфонова киселина (23 mg). Реакционната смес се разклаща в орбитален смесител при стайна температура в продължение на 12-24 h. Реакционната смес се
1260/99-РС ·· · ·· ·· ·· ·· ··· · · · · · ·· · ··· ···· ···· • ···· · · · ··· · ······
-*··]· 8 (у - *··* ··* ··*·· филтрира и се промива с DCM (2x3 ml), DMF (2x3 ml), МеОН (2 χ 3 ml) и DCM (2x3 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна температура.
Етап D: Окисление на сулфид до сулфон
Бензенсулфонова киселина 4-(1-хидроксикарбамоилхептилсулфанил)фенилов естер-смола получен в етап В (80 mg, 1,2 meq/g) се суспендира в DCM (3 ml) и се прибавя mCPBA (84 mg).
Реакционната смес се разклаща в орбитален смесител при стайна
температура в продължение на 12-24 h. Реакционната смес се филтрира и се промива с DCM (2x3 ml), DMF (2 χ 3 ml), МеОН (2 χ 3 ml) и DCM (2x3 ml). Смолата се суши под вакуум при стайна
Етап Е: Отцепване на бензенсулфонова киселина 4-(1хидроксикарбамоил-хептилсулфанил)фенилов естер от смолата Бензенсулфонова киселина 4-(1-хидроксикарбамоилхептилсулфанил)фенилов естер-смола получен в етап В (80 mg, 1,2 meq/g) се суспендира в DCM (1,0 ml) и се прибавя TFA (1,0 ml). Реакционната смес се разклаща 1 h при стайна температура. Реакционната смес се филтрира и смолата се промива с DCM (2x1 ml). Филтратът и промивките се обединяват и концентрират до сухо на Savant SpeedVac Plus. Прибавя се метанол (1 ml) и сместа се концентрира. Суровият продукт се разтваря в DMSO: метанол (1:1, 2 ml) и се пречиства чрез HPLC при описаните по-долу условия:
Колона: ODS-A. 20 mm х 50 mm, 5 μιη размер на
частиците (YMC, Inc. Wilmington, North Carolina) Ацетонитрил
Градиентен разтворител Време Вода
0,0 95 5
25 min 5 95
Скорост на изтичане: 15 ml/min.
1260/99-РС ·· · ··· · · · · ···· • · · · · · · ···· • ···· · · · ··· · ··· ··· • 1 OH· · · · ··
-••Φ© /· - ·· ·· ·· ··
Бензенсулфонова киселина 4-(1-хидроксикарбамоилхептилсулфанил)фенилов естер. 91% @ 215 nm, LCMS (ΑΡΙelectrospr-ay) m/z 424 (М+Н)+.
Хидроксамовите киселини от примери 233-240 се синтезират като се използва подходящ изходен продукт и се следват етапите от пример 232.
Пример 233
2,5-дихлоротиофен-З-сулфонова киселина 4-(1хидроксикарбамоил-хептилсулфанил)хидроксиамид. 98% @215 nm. LCMS (API-electrospray) m/z 498 (М+Н)+.
Пример 234
Етансулфонова киселина 4-(1-хидроксикарбамоилхептилсулфанил)хидроксиамид. 72% @215 nni. LCMS (APIelectrospray) m/z 376 (M+H)+.
Пример 235
5-хлоро-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сулфонова киселина
4-(1-хидроксикарбамоил-хептилсулфинил)хидроксиамид. 99% @ 215 nm. LCMS (API-electrospray) m/z 492 (M+H)+.
Пример 236
2,5-дихлоротиофен-З-сулфонова киселина 4-( 1 хидроксикарбамоил-хептилсулфинил)хидроксиамид. 96% @215 nm. LCMS (API-electrospray) m/z 514 (M+H)+.
Пример 237
5-Пиридин-2-илтиофен-2-сулфонова киселина 4-(1хидроксикарбамоил-хептилсулфинил)хидроксиамид. 96% @ 215 nm. LCMS (API-electrospray) m/z 523 (M+H)+.
Пример 238
2-Нитробензенсулфонова киселина 4-(1хидроксикарбамоил-хептилсулфонил)хидроксиамид. 97% @ 215 nm. LCMS (API-electrospray) m/z 501 (M+H)+.
1260/99-РС ·· · ·· • · · • ···· · -.:.188 Пример 239
2-Бромо-2-хлоротиофен-2-сулфонова киселина 4-(1хидроксикарбамоил-хептилсулфонил)хидроксиамид. 97% @215 nm. LCMS (API-electrospray) m/z 576 (M+H)+.
Пример 240
Бензо[1,2,5]тиадиазол-4-сулфонова киселина 4-(1хидроксикарбамоил-хептилсулфонил)хидроксиамид. 83% @ 215 nm. LCMS (API-electrospray) m/z 514 (M+H)+.
Цитати 1 Rickter, L.S., Desai, M. C. Jejrdhedron Letters, 1997, 38, 321-322.
Съединенията съгласно настоящото изобретение са изследвани за биологична активност съгласно следните процедури.
In vitro анализ с гелатиназа
Анализът се основава на разцепване на тиопептиден субстрат (Ас-Рго-Ееи-С1у(2-меркапто-4-метил-пентаноил)-ЕеиGly-OEt), Bachem Bioscience) от ензима гелатиназа, като се освобождава продукт от субстрата, който реагира колориметрично с DTNB (5,5'-дитио-бис(2-нитробензоена киселина). Ензимната активност се измерва по скоростта на увеличаване на оцветяването. Тиопептидният субстрат се приготвя като пресен съхраняван разтвор 20 тМ в 100% DMSO и DTNB се разтваря в 100 % DMSO като 100 тМ съхраняван разтвор и се пази на тъмно при стайна температура. И субстратът и DTNB се разреждат заедно, преди употреба, до 1 тМ със субстратен буфер (50 тМ HEPES, pH 7,5, 5 тМ СаС12). Съхраняваният разтвор от човешка неутрофилна гелатиназа В се разрежда с анализен буфер (50 тМ HEPES, pH 7,5, 5 тМ СаС12, 0,02 % Brij) до крайна концентрация
1260/99-РС • ·
от 0,15 пМ.
Анализен буфер, езим, DTNB/субстрат (500 μΜ крайна концентрация и носител или инхибитор се прибавят към 96 ямкова плака (общ реакционен обем 200 μΙ) и увеличаването на
оцветяването се измерва спектрофотометрично в продължение на 5 min. при 405 пт на апарат за отчитане на плаката.
Увеличението на OD405 се начертава и се пресмята наклона на линията, който представлява скоростта на реакцията.
Линейността на реакционната скорост се потвърждава (г2 > 0,85). Средната стойност (x±sem) на контролната скорост се изчислява и се сравнява за статистическа значимост (р < 0,05) със скорости от третираните с лекарството, като се използва тест за многократно сравняване на Dunnett. Зависимостта доза-отговор може да се получи като се използват много дози от лекарството и се определят 1С50 стойностите, като се използва линейна регресия (IPRED, НТВ).
Литература: Weingarten Н. and Feder J., Spectrophotometric assay for vertebrate collagenase, Anal.Biochem. 147,437-440 (1985).
In vitro определяне на колагеназа
Анализът се основава на разцепването на пептиден субстрат (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMa)-NH2), Peptide International, Inc. чрез освобождаване на колагеназна флуоресцентна NMa група, която се определя количествено на флуорометър. Dnp гаси NMa флуоресценцията в необработен субстрат. Атализът се провежда в НСВС анализен буфер (50 тМ HEPES, pH 7,0, 5 тМ Са+2, 0,02 % Brij, 0,5 % Cysteine), с човешка, рекомбинантна, фибробластна колагеназа (изрязана, mw=18,828, WAR, Ranor). Субстратът се разтваря в метанол и се съхранява
1260/99-РС ·· ·
• · · · • · · · • · · · · · • · ·· ·· замразен в 1 тМ аликвотни части.Колагеназата се съхранява на 25 μΜ аликвотни части, в буфер. За анализа, субстратът се разтваря в НСВС буфер до крайна концентрация 10 μΜ и колагеназата до крайна концентрация 5 пМ. Съединенията се разтварят в метанол, DMSO или НСВС. Метанолът и DMSO се разреждат в НСВС до <1%. Съединенията се прибавят към 96 ямкова плака съдържаща ензима и реакцията се започва чрез прибавяне на субстрата.
Реакцията се отчита (възбуждане 340 nm, емисия 444 nm) в продължение на 10 min и увеличението на флуоресценцията с времето се начертава като права линия. Изчислява се наклонът на линията и той представлява скоростта на реакцията.
Линейността на реакционната скорост се потвърждава г2 > 0,85). Средната стойност (х± sem) на контролната скорост се изчислява и се сравнява за статистическа значимост (р < 0,05) с скорости от третирането с лекарство като се използва теста за многократно сравняване на Dunnett. Зависимостта доза-отговор може да се получи, като се използват много дози от лекарството и се изчислят 1С50 стойностите с 95 % С1 като се използва линейна 9 регресия (IPRED, НТВ).
Литература: Bickett, D. М et al,. A high troughput fluorogenic substrate for interstitial collagenase (MMP-1) and gelatinase (MMP-9), Anal.Biochem. 212, 58-64 (1993).
Методика за измерване на ТАСЕ инхибирането
Използват се 96-ямкови микротитърни плаки, всяка ямка получава разтвор съставен от 10 цЬ ТАСЕ (Immunex, крайна концентрация 1 μg/mL), 70 μΕ Tris буфер, pH 7,4, 10% глицерол (крайна концентрация 10 тМ) и 10 pL разтвор от изслезваното съединение в DMSO, (крайна концентрация 1 μΜ, концентрация на DMSO < 1 %) и се инкубира 10 min при стайна температура.
1260/99-РС • · · • · · • · · ·
-.:.191:
Реакцията се започва чрез прибавяне на флуоресцентен пептиден субстрат (крайна концентрация 100 μΜ) към всяка ямка и след това разклащане на клатачна машина за 5 sec. Реакцията се отчита (възбуждане 340 nm, емисия 420 nm) в продължение на 10 min и увеличението на флуоресценцията с времето се начертава като права линия. Изчислява се наклона на линията и той представлява скоростта на реакцията.
Потвърждава се линейността на скоростта на реакцията (г2 > 0,85). Средната стойност (х ± sem) на контролната скорост се изчислява и се сравнява за статистическа значимост (р < 0,05 ) със скоростите от третиране с лекарство като се използва теста за многократно сравняване на Dunnett. Зависимостта доза-отговор се получава като се използват мтого до^и от лекарството и се определят 1С5о стойностите с 95 % С1 като се използва линейна регресия.
Резултатите получени след тези стандартни тестови процедури са представени на следващата таблица
Пример ММР1 MMP9 MMP13 TACE
1 NT 559,6 193,3 31,62%
2 NT 10,50% 0% 403
3 NT 308,9 169,4 27,43%
4 371 22,20% 17,10 21%
5 NT 7,7 4,7 25%
6 267 21,4 15,6 40,43%
7 844 72,9 42,1 33%
8 NT 346 307,9 47%
9 313 107 NT 20,30%
1260/99-РС ·· ··
• · · • · · • · · · · · ^:.192 • · · · · · • · ·· ··
Пример ММР1 ММР9 ММР13 ТАСЕ
10 8% 128 64 54,75%
11 . 18,80% 2925 319 942
12 100 10,8 11 15,50%
13 239 11 14 626
14 158 23 8 17,18%
15 285 17 4 137
16 325 9 24 180
17 238,6 8,9 1,4 41,00%
18 540 18,9 11,5 29,2%
19 446 95.8 4,8 33,1%
20 423 14,6 18,7 31%
21 318 13,2 Г5,3 39%
22 219 3,2 2,5 30%
23 593 7,9 4,0 40,6%
24 413 20,9 31,3 47,5
25 262 26,7 8,0 NT
26 304,6 6,3 3,2 34,6
27 629 106, 30,1 NT
28 761 3,1 2,0 30,6
29 297 4,3 3,6 41%
30 397 8,1 5,7 25,2%
31 162 15,2 5,7 688
32 13,7 3,7 1,0 NT
33 318 53,9 18,4 23,9%
34 519,8 34,7 26,1 28,1%
35 455,8 233,6 48,2 44,9
36 622 83,8 20,7 826
1260/99-РС ...........
··· ···· ···· ··· · ·· · · · · · • ···· · · · ··· · ··· ···
Пример ММР1 ММР9 ММР13 ТАСЕ
37 9% 31,6% 14,3% 87
38 48,3% 1,7% 5,8% 55,1%
39 29,4% 35,2% 26,6% 69,4
40 583 197 14 160
41 100 10,8 11 15,50%
42 262 50,9 6,2 36,5
43 66,1% 34,7% 55,5% 46,6%
44 47,1% 36,9% 39,5% 14,9%
45 49% 48,6% 36,7% 20,4%
46 78,9% 79,12% 84,7% 1,4%
47 17,1% 12,9% 7,12% 3,3%
• 48 99,1% 79,1% 85,4 51,1%
49 10,1% 23,7% 54,6% NT
50 51,1 58,4 10,6 NT
51 178,1 10,4 13,1 48,14%
52 139,3 7,9 9,1 NT
53 647,9 27,80% 188 52,57%
• 54 110 66 21 55,10%
55 303 10 7 21,70%
1 56 299 16 12 65%
57 258 332 191 16,57%
I 58 211 35 39 7,70%
ί 59 30,20% 447 141 24,86%
! j 60 NT 184 NT 23,60%
61 258 38 22 17,21%
62 522 174 43 669
63 156 9 3 203
1260/99-РС
Пример ММР1
64 40,90%
65 1000
66 1600
67 364
68 297
69 574,5
70 1139
71 1000
• 72 117
73 300
74 138,1
75 672,3
76 805
77 205,5
78 262
79 25
80 22,1%
φ 81а 2036
4 81b 3765
82 237,6
83 492
84 519
85 450
86 494
87 368
ί 88 1329
89 1389
90 598
·· · • · · • · · • · · · · · -:.194 - MMP9 ·· · · ·· · · • ·· · · ·· · • · · · · · · · • · ··· · ··· ·· · • · · · · «· ·· ·· ·· MMP13 TACE
25,60% 36,70% 29,70%
63 13 42,21%
131 226 42,33%
2,3 43,7 690
29 27 522
120,2 90 41,32%
88,80% 127 764
63 13 42,21%
11 1 51,64%
141 12 20,17%
9,2 4,3 47,86%
83,4 32,7 23,77%
NT 500 NT
NT 170 NT
560 34 24,58%
0,54 0,4 805
26% 63,6 191
230,9 43,9 27,1
154 15,7 228
19,4 5,1 34,5%
10,2 2,0 229
8,8 2,0 213
5,8 1,5 115
16,8 1,5 222
5,0 1,6 170,7
12,8 3,1 610
38,6 7,0 49%
10,3 2,2 71,9
1260/99-РС
Пример ММР1 ММР9 ММР13 ТАСЕ
91 1929 13,3 10,8 503
92 59,6% 649 148 9,7
93 56,3% 452 38 15,8%
94 2640 138 28,6 22,9
95 3681 364 33,1 25,4%
96 4437 374 33,8 18,1
97 5109 484 43,7 20,20%
98 2383 3,8 1,2 154
99 656 16,2 2,4 250
100 4729 19,1 5,3 39,5%
101 642 12,3 2,1 197
102 662 33,7 . 1,9 53%
103 1306 45,1 8,8 470
104 2610 3,1 1,4 208
105 1214 44,2 4,1 50,2%
106 3788 5,1 0,9 631
107 629 26,8 2,5 293
108 2896 5,4 1,7 270
109 393 2.7 2,5 386
Съединения получени със синтезни данни за твърда фаза: за примери 110 до 240
Пример ММР1 ММР9 ММР13% инхибиране при 0,2 μΜ (HTS) ММР13% инхибиране при 0,2 μΜ (мануално) ТАСЕ инхибиране при 1 тМ
110 75 17,6
111 10 40,4
112 50 33,7
1260/99-РС
Пример ММР1 ММР9 ММР13% инхибиране при 0,2 μΜ (HTS) ММР13% инхибиране при 0,2 μΜ (мануално) ТАСЕ инхибиране при 1 тМ
113 0 13,1
114 0 0
115 0 0
116 0 9,1
117 7 8,1
118 24 16,7
119 0 7,8
120 31 19,9
121 0 6,1
1 оо 1 0 3,1
123 0 2,5
124 0 0
125 5 2,3
126 25 10.4
127 47 29,2
128 1,9 тМ 213 пМ 91 255 пМ 19,31
129 90 32.77
130 28 27,9
131 71 20.73
132 71 20,76
133 53 22.04
134 25 -9,31
135 79 42.67
136 89 42,69
137 83 13,35
138 20 5,284
1260/99-РС ·· ·· • · ·· • · ·· • 9 9 ·· · · • · ·· ··
:.197 -
[ример ММР1 ММР9 ММР13% инхибиране при 0,2 μΜ (HTS) ММР 13% инхибиране при 0,2 μΜ (мануално) ТАСЕ инхибиране при 1 тМ
139 8 28,05
140 29 -4,22
141 32 11,76
142 69 54.27
143 53 43,9
144 38 19,7
145 45 2,5
146 68 7,317
147 73 11,95
148 15 43,46 '
149 13 4,408
150 54 1,818
151 6 5,927
152 9 10,03
153 12 11.8
154 89 13,14
155 31 18,62
156 23 -2.09
157 19 13,7
158 33 -7,48
159 49 5,852
160 14 -3,57
161 0 12.7
162 13 0
163 84 9,515
164 74 62.69
1260/99-РС ·· · ·· ·· • · · ·· · · • · · ·· · · • ···· · ·· ···
-•••i99t - **** *** ·· ·· • · · · • · · · ··· ··· • · ·· ··
Пример MMP13% инхибиране при 36 nm (HTS) ММР13% инхибиране при 0,36 nm (HTS) ММР13% инхибиране при 3,6 nm (HTS) ТАСЕ ICsonM ТАСЕ % инхибиране при 1 тМ
187 -14 -12 20 85,5
188 -27 -24 4 16,2
189 -30 -18 -9 14,0
190 -35 -28 -13 38,3
191 -45 -3 22 2,9
192 -32 5 61 33,2
193 -32 -15 56 14,9
194 -17 -8 5 5,4
195 -9 -2 10 27,0
196 -18 1 11 35,7
197 -33 -26 -3 17.8
198 -39 -7 15 17,1
199 -10 -7 30 -1,0
200 37,9
201 50,9
202 10,6
203 32,8
204 7,75
205 84,0
206 89,8
207 -6,3
208 67.7
209 31,2
210 52,2
211 20,7
212 56,0
1260/99-РС ·· · ·· ·· ·· ·· • ·· · · · · ···· ··· ···· ···· • ···· · · · ··· · ··· ··· •••198 - *··* ··* ·· ··
Пример ΜΜΡ1 MMP9 MMP13% инхибиране при 0,2 μΜ (HTS) ММР13% инхибиране при 0,2 μΜ (мануално) ТАСЕ инхибиране при 1 тМ
165 71 73,7
166 9 4,16
167 27 8,961
168 21 3,688
• Пример MMP13% инхибиране при 36 nm (HTS) ММР13% инхибиране при 0,36 пт (HTS) ММР13% инхибиране при 3,6 пт (HTS) ТАСЕ 1С50пМ ТАСЕ % инхибиране при 1 тМ
169 28 40 72 41,7
170 32 49 90 25,5
171 31 3 8 48 16,6
172 34 32 42 29,4
173 18 46 56 25,5
174 10 19 40 27,7
175 16 20 37 32,9
Λ 176 6 5 16 26,6
W 177 5 1 9 38,5
178 -10 74 39 26
1 179 12 32 60 42,7
j 180 14 19 45 34,4
1 181 6 35 62 15,7
1 182 -9 -8 7 28,6
I 183 -6 12 70 34,6
1 184 16 24 44 24,8
ι I 185 9 0 23 7,21
1 186 -14 -4 35 19,5
ΐ
1260/99-РС ...........
··· · · · · · · · ·
Пример ММР13% инхибиране при 36 nm ММР13% инхибиране при 0,36 nm ММР13% инхибиране при 3,6 nm ТАСЕ IC50 пМ ТАСЕ % инхибиране при 1 тМ
213 (HTS) (HTS) (HTS) -17,5
214 11,03
215 895 60,12
216 2,49
217 55,1
218 380 68,7
* 219 7,3
220 256 53,1
ОО 1 ХгХ, 1 146 98,9
222 212 89,3
223 • 226 107,3
224 404 75,0
225 96,6 114,3
226 28 22 28 2,2
227 15 -16 -22 7,3
228 37 28 65 6,8
229 29 17 33 34,4
• 230 29 31 26 700 72,1
231 23 13 5 41,6
232 30 17 42 20,8
233 33 29 46 19,8
234 26 28 40 18,4
235 59 70 70 48,3
236 44 44 64 35
237 55 65 72 38,2
238 22 11 24 930 54,4
239 54 74 83 45,9
240 48 51 46 40,3
1260/99-РС ·· • Φ 0
0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0000 00 0 ··· -:·201’ - ···’ ··*
Фармацевтични състави
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да се прилагат чисти или заедно с фармацевтичен носител, на пациент, който се нуждае от тях. Фармацевтичният носител може да бъде твърд или течен.
Подходящите твърди носители могат да включват едно или повече вещества, които могат също да действат като средства подобряващи вкуса, смазващи средства, солубилизатори,
суспендиращи средства, пълнители, хлъзгащи средства, средства подпомагащи компресията, свързващи средства или разпадащи таблетата средства или вещества за капсулиране. В праховете, носителят е финно раздробено твърдо вещество, което е в смес с фино раздробената активна съставка'. В таблетите, активната съставка се смесва с носител, който има необходимите компресионни свойства в подходящи съотношения и се таблетира в желаната форма и размер. Праховете и таблетите за предпочитане съдържат до 99 % от активната съставка. Подходящите твърди носители включват например калциев фосфат, магнезиев стеарат, талк, захари, лактоза, декстрин, нишесте, желатина, целулоза, метилцелулоза, натриева карбоксиметил целулоза, поливинилпиролидон, нискотопящи се восъци и йонообменни смоли.
Течните носители могат да се използват за приготвяне на разтвори, суспензии, емулсии, сиропи и еликсири. Активните съставки съгласно настоящото изобретение могат да се разтварят или суспендират във фармацевтично приемлив течен носител като вода, органичен разтворител или смес от двата, или фармацевтично приемливи масла или мазнина. Течният носител може да съдържа други подходящи фармацевтични добавки като
1260/99-РС ·· · • · 4 • · · · • ···· · · • · · • ·· · ·
·· ·· • · • · • 99 9 9
солубилизатори, емулгатори, буфери, консерванти, подслаждащи средства, подобряващи вкуса средства, суспендиращи средства, уплътняващи средства, оцветители, регулатори на вискозитета, стабилизатори и осморегулатори. Подходящите примери за течни носители за орално и парентерално приложение включват вода (в даден случай съдържаща добавки както по-горе напр. целулозни производни, за предпочитане разтвор на натриева карбоксиметил целулоза), алкохоли (включително моновалентни алкохоли и поливалентни алкохоли напр. гликоли) и техни производни и масла (напр. фракционирано кокосово масло и фастъчено масло). За парентерално приложение носителят може да бъде маслен естер като етилолеат и изопропил миристат. Стерилни течни носители се използват в стерилни течни форми за парентерално приложение.
Течните фармацевтични състави, които са стерилни разтвори или суспензии могат да се използват например чрез мускулно, интраперитонеално или подкожно инжектиране. Стерилни разтвори могат да се прилагат също венозно. За орално приложение формата може да бъде или течна или твърда.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да се прилагат ректално под формата на обичайни супозитории. За пролагане чрез назално или интрабронхиално инхалиране или инсуфлиране, съединенията съгласно настоящото изобретение могат да се преработват в готови форми воден или частично воден разтвор, който след това може да се използва под формата на аерозол. Съединенията съгласно настоящото изобретение могат също са се прилагат трансдермално, като се използва трансдермален пластир съдържащ активната съставка и носител, който е инертен спрямо активното съединение, не е токсичен за кожата, и позволява освобождаване на средството за системна
1260/99-РС ·· · • φφφφ φ φ • ГЧЛ -»· · •· φ •· φ •··· ·
φφ φφ
абсорбция в кръвния поток през кожата. Носителят може да приема всяка форма като кремове и мази, пасти, гелове и оклузивни устройства.Кремовете и мазите могат да бъдат вискозна течност или полутвърда емулсия от типа масло във вода или вода в масло. Пастите съдържат абсорбиращи прахове диспергирани във вазелин или хидрофилен вазелин съдържащ активната съставка също могат да бъдат подходящи. Могат да се използват различни оклузивни средства за освобождаване на активната съставка във кръвния поток като полупропусклива мембрана покрливаща резервоар съдържащ активната съставка със или без носител или матрица съдържаща активната съставка. Други оклузивни средства са известни в литературата.
Дозата, която ще се използва при лечението на специфичен пациент страдащ от заболяване или състояние в което са въвлечени ММР и ТАСЕ може да бъде субективно определяна от лекуващия лекар. Променливите които влияят са тежестта на дисфункцията и размера, възрастта и начина на отговор на пациента. Лечението най-общо започва със дози по-малки от оптималната доза от съединението. След това дозата се увеличава сокато се постигне оптималния ефект при дадените обстоятелства. Точната дозировка за орално, парентерално, назално или интрабронхиално приложение се определя от лекаря който я назначава, на база опита му с отделния лекуван субект и стандартни медицинске принципи.
За предпочитане, фармацевтичният състав е в единично дозирана форма напр. като таблети или капсули. В такава форма, съставът е подразделен на единични дози съдържащи подходящо количество от активната съставка; единичната дозирана форма може да бъде пакетиран състав например пакетирани прахове,
1260/99-РС ·· φ фф φ φ φ φφφ φ φ φφφφ φ φ
φ φφφ φ φ φ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ флакони, ампули, предварително напълнени спринцовки или капсули съдържакщи течността. Единичните дозирани форми могат да бъдат например самите те капсула или таблета или могат да бъдат подходящ брой от всеки от тези състави в пакетирана форма.

Claims (19)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединения с формула (I)
    1260/99-РС (I) в която:
    R1 означава алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 двойни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 тройни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    арил с 6 до 10 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    наситен или ненаситен 5 до 10 атомен моно- или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом избран от О, S или NR7, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    или хетероарил-(СН2)о-б-, където хетероариловата група е 5 до 6 атомна, с един или два хетероатоми избрани независимо от О, S и N и може в даден случай да бъде заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    А е -S-, -SO- или SO2-;
    R2 и R3 заедно с въглеродния атом, с който са
    1260/99-РС свързани, образуват 5 до 7 атомен хетероциклен пръстен съдържащ О, S или N-R7 в даден случай с една или две двойни връзки;
    R4 е водород, алкил с 1 до 6 въглеродни атома, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 двойни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 тройни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    фенил или нафтил, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    С3 до С8 циклоалкил или бициклоалкил в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    наситен или ненаситен 5 до 10 атомен моно- или бицикличен хетероцикъл съдържащ един хетероатом избран от О, S или NR7 в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    R5 означава Н, С7-Сц ароил, С2-Сб алканоил, Ci до Ci2 алкил, С2 до С12 алкенил, С2 до С12 алкинил, F, Cl, Вг, I, CN, СНО, Ci-C6 алкокси, арилокси, хетероарилокси, С3-С6 алкенилокси, С3-Сб алкинилокси, Ci-C6 алкоксиарил, С1-Сб алкоксихетероарил, Ci-C6 алкиламино-С1-С6 алкокси, Ci-C2 алкилендиокси, арилоксиС1-Сб алкиламин, Ci-Ci2 перфлуоро алкил, S(O)n-Ci-C6 алкил, 8(О)п-арил, където η е 0, 1 или 2; ОСООСрСб алкил, ОСООарил, OCONR6, СООН, COOCi-Ce алкил, СООарил, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2apHH, -NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NH
    1260/99-РС
    ЛЛ Л ·· ·· • · ·· · · · · хетероарил, SO2NHCOapnn, CONHSO2-Ci-C6 алкил, CONHSO2apwi, SO2NHCOapHn, CONHSO2-Ci-C6 алкил, CONHSO2 арил, NH2, OH, арил, хетероарил, С3-С8 циклоалкил или наситен или ненаситен 5 до 10 атомен моно- или бицикличен хетероцикъл съдържащ един хетероатом независимо избран от О, S или NR7, където Ci-C6 алкил е с права или разклонена верига, хетероарил е 5-10 атомна моно- или бициклична хетероарилова група с 1 до 3 хетероатоми избрани независимо от О, S или NR7 и арил е фенил или нафтил, в даден случай заместен с 1 или 2 групи избрани от халоген, циано, амино, нитро, Ci-C6 алкил, Ci-C6 алкокси или хидрокси;
    R6 означава Н, Ci до С8 алкил, в даден случай заместен с ОН; С3 до Сб алкенил, С3 до С6 алкинил, Ci до Сб перфлуороалкил, S(O)n-Ci-C6 алкил 8(О)парил, където η е 0, 1 или 2; или СОхетероарил, където хетероарил е 5-10 атомна моно- или бициклична хетероарилова група с 1 до 3 хетероатоми избрани независимо от О, S или NR7 и арил е фенил или нафтил, в даден случай заместен с 1 или 2 групи избрани от халоген, циано, амино, нитро, С1-Сб алкил, Ci-Ce алкокси или хидрокси; и
    R7 означава С7-Сц ароил, С2-С6 алканоил, Ci-Ci2 перфлуороалкил, 8(О)п-С1-Сб-алкил, 8(О)п-арил където η е 0, 1 или 2; COO-Cj-Сб-алкил, СООарил, CONHR6, CONR6R6,CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, SO2NHxeTepoapHn, SO2NHCO арил, CONHSOCi-Сб-алкил, CONHSO2apHn, арил, или хетероарил, където арил е фенил или нафтил, в даден случай заместен с 1 или 2 групи избрани независимо от халоген, циано, амино, нитро, Ci-C6 алкил, С1-С6 алкокси или хидрокси; и хетероарил е 5-10 атомна моно- или бициклична хетероарилова група с 1 до 3 хетероатоми избрани независимо от О, S или N-Ci-Ce алкил;
    алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, в даден случай
    1260/99-РС заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 двойни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 тройни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    арилалкил с 7 до 16 въглеродни атоми, където арил е в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от бифенилалкил с 13 до 18 въглеродни атоми, където бифенил е в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    арилалкенил с 8 до 16 въглеродни атоми, където арил е в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил с 4 до 12 въглеродни атоми, където циклоалкилната или бициклоалкилната група е в даден случай заместена с една или две групи избрани независимо от R5;
    наситен или ненаситен моно- или бицикличен хетероцикъл съдържащ един хетероатом избран от О, S или N-Ci-Сб алкил, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5; или
    R8R9N-Ci-C6-anKOKCHapHfl-Ci-C6-iuiKHn, където R8 и R9 са избрани независимо от Ci-C6 алкил или R8 и R9 заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват 5-7 атомен наситен хетероциклен пръстен в даден случай съдържащ кислороден атом, където ариловата група е фенил или нафтил;
    nTMiatentj1
    1260/99-РС и техни фармацевтично приемливите соли.
  2. 2. Съединения съгласно претенция 1, с формула (I), в която
    R1 е алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 двойни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 тройни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    арил с 6 до 10 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    наситен или ненаситен моно- или бцикличен хетероцикъл с 5 до 10 атома съдържащ един хетероатом избран от О, S или NR7 в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5; или хетероарил-(СН2)о-б-> където хетероариловата група е 5 до 6 атомна с един или два хетероатоми избрани независимо от О, S и N и може да бъде в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    А е -S-, -SO- или SO2-;
    R2 и R3 заедно с въглеродния атом, с който са свързани образуват 5 до 7 атомен хетороциклен пръстен съдържащ О, S или N-R7 в даден случай с една или две двойни връзки;
    R4 е водород, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, в даден случай
    1260/99-РС • · · заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 двойни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 тройни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    фенил или нафтил, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    С3 до С8 циклоалкил или бициклоалкил, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    R5 е Н, F, Cl, Br, I, CN, СНО, С7-Сн ароил, С2-Сб алканоил, Ci до Ci2 алкил, С2 до Ci2 алкенил, C2-Ci2 алкинил, С1-С6 алкокси, арилокси, хетероарилокси, С3-С6 алкенилокси, С3-С6 алкинилокси, Ci-C6 алкоксиарил, Ci-C^ алкоксихетероарил, С1-Сб-алкиламино-С1-Сб алкокси, Ci-C2алкилендиокси, арилоксиС1-Сб-алкиламин, Ci-Ci2 перфлуороалкил, S(O)n-Ci-C6 алкил, 8(О)п-арил където η е 0, 1 или 2; ОСОО-С1-Сб алкил, ОСООарил, OCONR6, СООН, СОО-Сг-Сб-алкил, СООарил, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2apnn, NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NHxeTepoapHn, SO2NHCOapHn, CONHSO2-Ci-C6 алкил, CONHSO2apHn, SO2NHCOapnn, CONHSO2-Ci-C6 алкил, CONHSO2apnn, NH2, OH, арил, хетероарил, C3-C8 циклоалкил; или наситен или ненаситен 5 до 10 атомен моно- или бцикличен хетероцикъл съдържащ един хетероатом избран от О, S или NR ; където хетероарил е 5-10 атомна моно- или бициклична хетероарилова група са 1 до 3 хетероатоми избрани независимо от О, S или NR7 и арил е фенил или нафтил, в даден случай заместен с 1 или 2 групи избрани независимо от халоген, циано, амино,
    1260/99-РС нитро, С1-Сб алкил, Ci-C6 алкокси или хидрокси;
    R6 е Н, С1-С18 алкил в даден случай заместен с ОН;
    С3-Сб алкенил, С3-Сб алкинил, Ci-C6 перфлуороалкил, 8(О)палкил или арил където η е 0, 1 или 2; или CO хетероарил; където хетероарил е 5-10 атомна моно- или бициклична хетероарилова група са 1 до 3 хетероатоми избрани независимо от О, S или NR7 и арил е фенил или нафтил, в даден случай заместен с 1 или 2 групи избрани от халоген, циано, амино, нитро, Ci-C6 алкил, Ci-C6 алкокси или хидрокси;
    и R7 е С7-Сц ароил, С2-С6 алканоил, Ci-Ci2 перфлуороалкил, 8(О)п-алкил, 8(О)п-арил, където η е 0, 1 или 2; СООалкил, СООарил, CONHR6, CONR6R6, CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, SO2NHxeTepoapHH, SO2NHCOapnn, СОЬ1Н8О2алкил, CONHSO2apwi, арил, хетероарил; където Ci-C6 алкила е с права или разклонена верига, хетероарил е 5-10 атомна моно- или бициклична хетероарилова група са 1 до 3 хетероатоми избрани независимо от О, S или NR7 и арил е фенил или нафтил, в даден случай заместен с 1 или 2 групи избрани от халоген, циано, амино, нитро, Ci-C6 алкил, Ci-C6 алкокси или хидрокси;
    алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 двойни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми с от 1 до 3 тройни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    арилалкил с 7 до 16 въглеродни атоми, където арилът е в даден случай заместен с една или две групи избрани
    1260/99-РС • · · • * • · независимо от R5;
    бифенилалкил с 13 до 18 въглеродни атоми, където бифенилът е в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    арилалкенил с 8 до 16 въглеродни атоми, където арилът е в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил с 4 до 12 въглеродни атоми, където циклоалкил или бициклоалкил е в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    наситен или ненаситен моно- или бцикличен хетероцикъл съдържащ един хетероатом избран от О, S или N-CiСб алкил, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    R8R9N-Cl-C6-aлκoκcиapил-Cl-Cб-aлκил, където R8 и R9 са независимо избрани от Ci-C6 алкил или R8 и R9 заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват 5-7 атомен наситен хетероциклен пръстен, в даден случай съдържащ кислероден атом, където ариловата група е фенил или нафтил;
    и техни фармацевтично приемливите соли.
  3. 3. Съединения съгласно претенция 2, с формула (I), в която
    R1 е фенил, нафтил, алкил с 1 до 18 въглеродни атоми или хетероарил като пиридил, тиенил, имидазолил или фуранил, в даден случай заместен с Ci-C6 алкил, Ci-C6 алкокси, Сб-Сю арилокси, хетероарилокси, С3-Сб алкенилокси, С3-С6 алкинилокси, халоген; или S(O)n-Ci-C6 алкил Ci-C6 алкоксиарил или С1-Сб алкоксихетероарил;
    А е -S-, -SO- или -SO2-;
    1260/99-РС
    R2 и R3 заедно с въглеродния атом, с който са свързани образуват 5 до 7 атомен хетероциклен пръстен съдържащ О, S или N-R7 в даден случай с една или две двойни връзки;
    R4 е водород, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 двойни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 тройни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    фенил или нафтил, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    С3 до С8 циклоалкил или бициклоалкил в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    R5 е Н, С7-Си ароил, С2-С6 алканоил, Ci до Сн алкил, С2-С12 алкенил, С2-С12 алкинил, F, Cl, Br, I, CN, СНО, С1-Сб алкокси, арилокси, хетероарилокси, С3-Сб алкенилокси, С3-Сб алкинилокси, Ci-C6 алкиламино-С1-С6 алкокси, Ci-C2 алкилендиокси, арилокси-С1-С6 алкиламин, Ci-Ci2 перфлуороалкил, S(O)n-Ci-C6 алкил, 8(О)п-арил, където η е 0, 1 или 2; OCOOCi-Сб алкил, ОСООарил, OCONR6, СООН, COOCi-C6 алкил,СООарил, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2 apHn,-NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NHxeTepoapHH, 8О2Ь1НСОарил, CONHSO2-Ci-C6 алкил, CONHSO2apHH, SO2NHCOapHH, CONHSO2Ci-Сб-алкил, CONHSO2apHn, NH2, OH, арил, хетероарил, C3-C8 циклоалкил, наситен или ненаситен 5 до 10 атомен моно- или бцикличен хетероцикъл съдържащ един хетероатом избран от О, S • · • · · · • ·
    1260/99-РС или NR7, където Ci-C6 алкил е с права или разклонена верига, хетероарил е 5-10 атомна моно- или бициклична хетероарилова група са 1 до 3 хетероатоми избрани независимо от О, S или NR7 и арил е фенил или нафтил, в даден случай зместен с 1 или 2 групи избрани от халоген, циано, амино, нитро, С1-Сб алкил, Ci-C6 алкокси или хидрокси;
    е Н, Ci до Cis алкил в даден случай заместен с ОН;
    С3-Сб алкенил, С3-С6 алкинил, Ci-C6 перфлуороалкил, S(O)n алкил или арил, където η е 0, 1 или 2; или СОхетероарил; където хетероарил е 5-10 атомна моно- или бициклична хетероарилова група са 1 до 3 хетероатоми избрани независимо от О, S или NR7 и арил е фенил или нафтил, в даден случай заместен с 1 или 2 групи избрани от халоген, циано, амино, нитро, Ci-C6 алкил, Ci-Сб алкокси или хидрокси;
    и R7 е С7-Сц ароил, С2-С6 алканоил, Ci-Ci2 перфлуороалкил, 8(О)п-алкил, 8(О)п-арил, където η е 0, 1 или 2; СООалкил, СООарил, CONHR6, CONR6R6, CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, S02NHxeTepoapHn, SO2NHCOapHH, С(ЖН8О2алкил, CONHSO2apил, арил или хетероарил, където арил е фенил или нафтил, в даден случай заместен с 1 или 2 групи избрани независимо от халоген, циано, амино, нитро, Ci-Ce-алкил, Ci-C6 алкокси или хидрокси; и хетероарил е 5-10 атомна моно- или бициклична хетероарилова група са 1 до 3 хетероатоми избрани независимо от О, S или N-Ci-Сб алкил;
    алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 двойни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    1260/99-РС ···* • · ·· • · ·· • · · · · · •· ···· алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 тройни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    арилалкил с 7 до 16 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    бифенилалкил с 13 до 18 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    арилалкенил с 8 до 16 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил с 4 до 12 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    наситен или ненаситен моно- или бцикличен хетероцикъл съдържащ един хетероатом избран от О, S или NR-CiС6 алкил, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    R8R9N-Ci-C6-anKOKCHapHn-Cj-C6-anKHn, където R8 и R9 са независимо избрани от Ci-C6 алкил или R8 и R9 заедно с разположеният междсу тях азотен атом образуват 5-7 атомен наситен хетероциклен пръстен в даден случай съдържащ кислероден атом, където ариловата група е фенил или нафтил; и техни фармацевтично приемливите соли.
  4. 4. Хидроксамид на 1-бензил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 1.
  5. 5. Хидроксамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(3метоксибензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 1.
    Ш«нм1И«1майи
    1260/99-РС ·· ♦
  6. 6. Хидроксамид на 1-(3,4-дихлоробензил)-4-(4метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 1.
  7. 7. Хидроксамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(4метилбензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 1.
  8. 8. Хидроксамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1нафтален-2-ил-метилпиперидин-4-карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 1.
  9. 9. Хидроксамид на 1-бифенил-4-илметил-4-(метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 1.
  10. 10. Хидроксамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(3метил-бут-2-енил)пиперидин-4-карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 1.
  11. 11. Хидроксамид на 1-(4-бромобензил)-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 1.
  12. 12. Хидроксамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-[4(2-пиперидин-1-ил-етокси)бензил]пиперидин-4-карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 1.
  13. 13. Съединение съгласно претенция 1 избрано от групата:
    хидроксамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(3фенилпропил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-трет-бутил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-бутил-4-(4-метоксибензенсулфонил)-
    1260/99-РС ·· ·· ·· · • · · • · · ··· ··· пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-циклооктил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-етил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-изопропил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-метил-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-бензил-4-(4-бутоксибензенсулфонил) пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-(4-флуоробензил)-4-(4-метоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 1-(4-флуоробензил)-4-(4-бутоксибензенсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(4метоксибензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-[2-(4метоксифенил)етил]пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(2фенилетил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-норм-бутоксибензенсулфонил)-1(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(3феноксипропил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-норм-бутоксибензенсулфонил)-1(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-метоксибензенсулфонил)-1-(21260/99-РС ·· · • · ··>♦ · ···· • · ·· • · ·· •· ··· • ·· ···· ·· ·· • · · · • · · · • ··· ··· • · ·· ·· феноксиетил)пиперидин-4-карбоксилна киселина.
    хидроксамид на 4-(4-норм-бутоксибензенсулфонил)-1(2-феноксиетил)пиперидин-4-карбоксилна киселина, хидроксамид на 4-(4-метокси-бензенсулфонил)-1-[4-(2 пиперидин-1-ил-етокси)бензил]пиперидин-4-карбоксилна киселина.
  14. 14. Метод за инхибиране на патологични изменения с посредник матрични металопротеинази у бозайници, характеризиращ се с това, че към нуждаещия се бозайник се прилага терапевтично ефективно количество от съединение инхибиращо матрична металопротеиназа с формула (I) в която:
    R1 означава алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 двойни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 тройни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    арил с 6 до 10 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    наситен или ненаситен 5 до 10 атомен моно- или мм
    1260/99-РС бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом избран от О, S или NR7, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    или хетероарил-(СН2)о-б-> където хетероариловата група е 5 до 6 атомна, с един или два хетероатоми избрани независимо от О, S и N и може в даден случай да бъде заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    А е -S-, -SO- или SO2-;
    R2 и R3 заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват 5 до 7 атомен хетероциклен пръстен съдържащ О, S или N-R7 в даден случай с една или две двойни връзки;
    R4 е водород, алкил с 1 до 6 въглеродни атома, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 двойни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 тройни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    фенил или нафтил, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    С3 до Cg циклоалкил или бициклоалкил в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5; наситен или ненаситен 5 до 10 атомен моно- или бицикличен хетероцикъл съдържащ един хетероатом избран от О, S или NR7 в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    1260/99-РС • ·· • ·· • · · ·· · •· ·· ··
    R5 означава Н, С7-Сц ароил, С2-Сб алканоил, Ci до Ci2 алкил, С2 до С12 алкенил, С2 до Ci2 алкинил, F, Cl, Br, I, CN, СНО, С1-С6 алкокси, арилокси, хетероарилокси, С3-Сб алкенилокси, С3-С6 алкинилокси, С1-Сб алкоксиарил, Ci-C6 алкоксихетероарил, Ci-C6 алкиламино-С1-С6 алкокси, СГС2 алкилендиокси, арилоксиС1-Сб алкиламин, С1-С12 перфлуоро алкил, S(O)n-Ci-C6 алкил, 8(О)п-арил, където η е 0, 1 или 2; ОСООСгСб алкил, ОСООарил, OCONR6, СООН, COOCj-Ce алкил, СООарил, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2apHn, -NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NH хетероарил, SO2NHCOapHH, CONHSO^C^Ce алкил, CONHSO2apHH, SO2NHCOapHn, CONHSO^C^ алкил, CONHSO2 арил, NH2, OH, арил, хетероарил, C3-C8 циклоалкил или наситен или ненаситен 5 до 10 атомен моно- или бицикличен хетероцикъл съдържащ един хетероатом независимо избран от О, S или NR7, където Ci-C6 алкил е с права или разклонена верига, хетероарил е 5-10 атомна моно- или бициклична хетероарилова група с 1 до 3 хетероатоми избрани независимо от О, S или NR7 и арил е фенил или нафтил, в даден случай заместен с 1 или 2 групи избрани от халоген, циано, амино, нитро, Ci-C6 алкил, Ci-C6 алкокси или хидрокси;
    R6 означава Н, Ct до С8 алкил, в даден случай заместен с ОН; С3 до Сб алкенил, С3 до Сб алкинил, Ci до С6 перфлуороалкил, S(O)n-C!-C6 алкил S(O)napwi, където η е 0, 1 или 2; или СОхетероарил, където хетероарил е 5-10 атомна моно- или бициклична хетероарилова група с 1 до 3 хетероатоми избрани независимо от О, S или NR7 и арил е фенил или нафтил, в даден случай заместен с 1 или 2 групи избрани от халоген, циано, амино, нитро, С1-Сб алкил, Ci-C6 алкокси или хидрокси; и
    R7 означава С7-Сц ароил, С2-С6 алканоил, Cj-Cn перфлуороалкил, 8(О)п-С1-Сб-алкил, в(О)п-арил където η е 0, 1 или
    1260/99-РС
    .. . ·· ·· ·· ·· • sb. : :: : : ·.! ·
    - ............... ···
    А · · · · * * ···· · ·· ·· *· *·
    2; COO-Ci-Сб-алкил, СООарил, CONHR6, CONR6R6,CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, БОгИНхетероарил, SO2NHCO арил, CONHSOCi-Сб-алкил, CONHSO2apHH, арил, или хетероарил, където арил е фенил или нафтил, в даден случай заместен с 1 или 2 групи избрани независимо от халоген, циано, амино, нитро, Ci-C6 алкил, С1-С6 алкокси или хидрокси; и хетероарил е 5-10 атомна моно- или бициклична хетероарилова група с 1 до 3 хетероатоми избрани независимо от О, S или N-Ci-C6 алкил;
    алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 двойни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 тройни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    арилалкил с 7 до 16 въглеродни атоми, където арил е в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    бифенилалкил с 13 до 18 въглеродни атоми, където бифенил е в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    арилалкенил с 8 до 16 въглеродни атоми, където арил е в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил с 4 до 12 въглеродни атоми, където циклоалкилната или бициклоалкилната група е в даден случай заместена с една или две групи избрани независимо от R5;
    1260/99-РС ·· · ···· наситен или ненаситен моно- или бицикличен хетероцикьл съдържащ един хетероатом избран от О, S или N-Ci-C6 алкил, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5; или
    R8R9N-Ci-C6-anKOKCHapHH-C1-C6-anKHn, където R8 и R9 са избрани независимо от Ci-C6 алкил или R8 и R9 заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват 5-7 атомен наситен хетероциклен пръстен в даден случай съдържащ кислороден атом, където ариловата група е фенил или нафтил; и техни фармацевтично приемливите соли.
  15. 15. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че лекуваното състояние е атеросклероза, образуване на атеросклерозни плаки, намаляване на коронарни тромбози от разкъсани атеросклерозни плаки, рестеноза, остеопении с медиатор ММР, възпалителни заболявания на централната нервна система, остаряване на кожата, ангиогенеза, туморни метастази растеж на тумори, остеортрит, ревматоиден артрит, септичен артрит, улцерация на корнеята, ненормално заздравяване на рани, болести на костите, протеинурия, аневризмена болест на аортата, дегенеративна загуба на хрущял вследствие на травматично увреждане на ставите, демиелинизиращи заболявания на нервната система, цироза на черния дроб, гломерулна болест на бъбреците, ранно разкъсване на зародишни мембрани, възпалителна болест на червата или болест на периодонта.
  16. 16. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че лекуваното състояние е дегенерация на макулата свързана с възрастта, диабетна ретинопатия, пролиферативна витреоретинопатия, ретинопатия при преждевременно узряване, очно възпаление, кератоконус, синдром на Sjogren, миопия, очни тумори, очна ангиогенеза/неоваскуларизация и отхвърляне на присадка на роговицата.
    1260/99-РС ··
  17. 17. Метод за инхибиране на патологични изменения с посредник TNF-α конвертиращ ензим (ТАСЕ) у бозайници, характеризиращ се с това, че на нуждаещия се бозайник се прилага терапевтично ефективно количество от съединение инхибиращо ТАСЕ с формула (I) (I) в която:
    R1 означава алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 двойни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 тройни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    арил с 6 до 10 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5; наситен или ненаситен 5 до 10 атомен моно- или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом избран от О, S или NR7, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    или хетероарил-(СН2)о-б-> където хетероариловата ·· ·· • · ♦ · • · · · • ··· ··· • · ·· ··
    1260/99-РС ·· ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ·· група е 5 до 6 атомна, с един или два хетероатоми избрани независимо от О, S и N и може в даден случай да бъде заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    А е -S-, -SO- или SO2-;
    R2 и R3 заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват 5 до 7 атомен хетероциклен пръстен съдържащ О, S или N-R7 в даден случай с една или две двойни връзки;
    R4 е водород, алкил с 1 до 6 въглеродни атома, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 двойни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 тройни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    фенил или нафтил, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    С3 до С8 циклоалкил или бициклоалкил в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5; наситен или ненаситен 5 до 10 атомен моно- или бицикличен хетероцикъл съдържащ един хетероатом избран от О, S или NR7 в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    R5 означава Н, С7-Сц ароил, С2-Сб алканоил, Ci до Ct2 алкил, С2 до Ci2 алкенил, С2 до Ci2 алкинил, F, Cl, Вг, I, CN, СНО, С1-Сб алкокси, арилокси, хетероарилокси, С3-Сб алкенилокси, С3-Сб алкинилокси, С1-Сб алкоксиарил, Ci-C6 алкоксихетероарил,
    1260/99-РС
    Ci-C6 алкиламино-С1-Сб алкокси, Ci-C2 алкилендиокси, арилоксиС1-Сб алкиламин, С1-С12 перфлуоро алкил, S(O)n-Ci-C6 алкил, 8(О)п-арил, където η е 0, 1 или 2; OCOOCi-C6 алкил, ОСООарил, OCONR6, СООН, COOCi-Ce алкил, СООарил, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2apHn, -NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NH хетероарил, SO2NHCOapHn, CONHSO2-Ci-C6 алкил, CONHSO2apHn, SO2NHCOapnn, CONHSO2-Ci-C6 алкил, CONHSO2 арил, NH2, OH, арил, хетероарил, C3-C8 циклоалкил или наситен или ненаситен 5 до 10 атомен моно- или бицикличен хетероцикъл съдържащ един хетероатом независимо избран от О, S или NR7, където Ci-C6 алкил е с права или разклонена верига, хетероарил е 5-10 атомна моно- или бициклична хетероарилова група с 1 до 3 хетероатоми избрани независимо от О, S или NR7 и арил е фенил или нафтил, в даден случай заместен с 1 или 2 групи избрани от халоген, циано, амино, нитро, Ci-C6 алкил, С!-Сб алкокси или хидрокси;
    R6 означава Н, Ci до С8 алкил, в даден случай заместен с ОН; С3 до Сб алкенил, С3 до С6 алкинил, Ci до Сб перфлуороалкил, S(O)n-C!-C6 алкил 8(О)парил, където η е 0, 1 или 2; или СОхетероарил, където хетероарил е 5-10 атомна моно- или бициклична хетероарилова група с 1 до 3 хетероатоми избрани независимо от О, S или NR7 и арил е фенил или нафтил, в даден случай заместен с 1 или 2 групи избрани от халоген, циано, амино, нитро, С1-Сб алкил, Ci-C6 алкокси или хидрокси; и
    R7 означава С7-Сц ароил, С2-Сб алканоил, CrCi2 перфлуороалкил, 8(О)п-С1-Сб-алкил, 8(О)п-арил където η е 0, 1 или 2; СОО-С1-Сб-алкил, СООарил, CONHR6, CONR6R6,CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, вОгИНхетероарил, SO2NHCO арил, CONHSOCi-Сб-алкил, CONHSO2apHn, арил, или хетероарил, където арил е фенил или нафтил, в даден случай заместен с 1 или 2 групи
    1260/99-РС избрани независимо от халоген, циано, амино, нитро, С1-Сб алкил, С1-Сб алкокси или хидрокси; и хетероарил е 5-10 атомна моно- или бициклична хетероарилова група с 1 до 3 хетероатоми избрани независимо от О, S или N-Ci-C6 алкил;
    алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 двойни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 тройни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    арилалкил с 7 до 16 въглеродни атоми, където арил е в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    бифенилалкил с 13 до 18 въглеродни атоми, където бифенил е в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    арилалкенил с 8 до 16 въглеродни атоми, където арил е в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил с 4 до 12 въглеродни атоми, където циклоалкилната или бициклоалкилната група е в даден случай заместена с една или две групи избрани независимо от R5;
    наситен или ненаситен моно- или бицикличен хетероцикъл съдържащ един хетероатом избран от О, S или N-Ci-Сб алкил, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5; или
    1260/99-РС
    К8К9Н-С1-С6-алкоксиарил-С1-С6-алкил, където R8 и R9 са избрани независимо от Ci-C6 алкил или R8 и R9 заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват 5-7 атомен наситен хетероциклен пръстен в даден случай съдържащ кислороден атом, където ариловата група е фенил или нафтил;
    и техни фармацевтично приемливите соли.
  18. 18. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че лекуваното състояние е ревматоиден артрит, отхвърляне на присадка, кахексия, анорексия, възпаление, треска, устойчивост към инсулин, септичен шок, конгестивна сърдечна недостатъчност, възпалителна болест на централната нервна система, възпалителна болест на червата или HIV инфекция.
  19. 19. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтичен носител и терапевтично ефективно количество от съединение инхибиращо матрична металопротеиназа или ТАСЕ с формула (I) (I) в която:
    R1 означава алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от Rs;
    алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 двойни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 тройни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    1260/99-РС арил с 6 до 10 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5; наситен или ненаситен 5 до 10 атомен моно- или бицикличен хетероцикъл, съдържащ един хетероатом избран от О, S или NR7, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    или хетероарил-(СН2)о-б-, където хетероариловата група е 5 до 6 атомна, с един или два хетероатоми избрани независимо от О, S и N и може в даден случай да бъде заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    А е -S-, -SO- или SO2-;
    R2 и R3 заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват 5 до 7 атомен хетероциклен пръстен съдържащ О, S или N-R7 в даден случай с една или две двойни връзки;
    R4 е водород, алкил с 1 до 6 въглеродни атома, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 двойни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 тройни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    фенил или нафтил, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    Сз до С8 циклоалкил или бициклоалкил в даден ii
    1260/99-РС • · · • ·« • · · · • · · • · · • · · · · · случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5; наситен или ненаситен 5 до 10 атомен моно- или бицикличен хетероцикъл съдържащ един хетероатом избран от О, S или NR7 в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    R5 означава Н, С7-Сц ароил, С2-С6 алканоил, Ci до Ci2 алкил, С2 до С12 алкенил, С2 до Ci2 алкинил, F, Cl, Br, I, CN, СНО, С1-С6 алкокси, арилокси, хетероарилокси, С3-Сб алкенилокси, С3-С6 алкинилокси, Ci-Сб алкоксиарил, С1-Сб алкоксихетероарил, Ci-Ce алкиламино-С1-С6 алкокси, Ci-C2 алкилендиокси, арилоксиС^Сб алкиламин, С1-С12 перфлуоро алкил, S(O)n-Ci-C6 алкил, 8(О)п-арил, където η е 0, 1 или 2; OCOOCi-C6 алкил, ОСООарил, OCONR6, СООН, СООСгСб алкил, СООарил, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2apHn, -NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NH хетероарил, SO2NHCOapHn, CONHSO2-Ci-C6 алкил, CONHSO2apHn, SO2NHCOapHn, CONHSO^Cj-Cg алкил, CONHSO2 арил, NH2, OH, арил, хетероарил, C3-C8 циклоалкил или наситен или ненаситен 5 до 10 атомен моно- или бицикличен хетероцикъл съдържащ един хетероатом независимо избран от О, S или NR7, където Ci-C6 алкил е с права или разклонена верига, хетероарил е 5-10 атомна моно- или бициклична хетероарилова група с 1 до 3 хетероатоми избрани независимо от О, S или NR7 и арил е фенил или нафтил, в даден случай заместен с 1 или 2 групи избрани от халоген, циано, амино, нитро, Ci-C6 алкил, Ci-C6 алкокси или хидрокси;
    R6 означава Н, Ci до С8 алкил, в даден случай заместен с ОН; С3 до С6 алкенил, С3 до Сб алкинил, Ci до Сб перфлуороалкил, S(O)n-Ci-C6 алкил 8(О)парил, където η е 0, 1 или
    2; или СОхетероарил, където хетероарил е 5-10 атомна моно- или бициклична хетероарилова група с 1 до 3 хетероатоми избрани
    1260/99-РС независимо от О, S или NR7 и арил е фенил или нафтил, в даден случай заместен с 1 или 2 групи избрани от халоген, циано, амино, нитро, С1-Сб алкил, Ci-C6 алкокси или хидрокси; и
    R7 означава С7-Сц ароил, С2-Сб алканоил, Ci-Ci2 перфлуороалкил, 8(О)п-С1-Сб-алкил, 8(О)п-арил където η е 0, 1 или 2; СОО-С!-С6-алкил, СООарил, CONHR6, CONR6R6,CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, SO2NHxeTepoapHH, SO2NHCO арил, CONHSOС1-Сб-алкил, CONHSO2apHH, арил, или хетероарил, където арил е фенил или нафтил, в даден случай заместен с 1 или 2 групи избрани независимо от халоген, циано, амино, нитро, Ci-C6 алкил, С1-С6 алкокси или хидрокси; и хетероарил е 5-10 атомна моно- или бициклична хетероарилова група с 1 до 3 хетероатоми избрани независимо от О, S или N-Ci-C6 алкил;
    алкил с 1 до 18 въглеродни атоми, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкенил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 двойни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    алкинил с 3 до 18 въглеродни атоми с 1 до 3 тройни връзки, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    арилалкил с 7 до 16 въглеродни атоми, където арил е в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    бифенилалкил с 13 до 18 въглеродни атоми, където бифенил е в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5;
    арилалкенил с 8 до 16 въглеродни атоми, където арил е в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо
    1260/99-РС от R5;
    циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил с 4 до 12 въглеродни атоми, където циклоалкилната или бициклоалкилната група е в даден случай заместена с една или две групи избрани независимо от R5;
    наситен или ненаситен моно- или бицикличен хетероцикъл съдържащ един хетероатом избран от О, S или N-Ci-Ce алкил, в даден случай заместен с една или две групи избрани независимо от R5; или к8К9М-С1-Сб-алкоксиарил-С1-С6-алкил, където R8 и R9 са избрани независимо от Ci-C6 алкил или R8 и R9 заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват 5-7 атомен наситен хетероциклен пръстен в даден случай съдържащ кислороден атом, където ариловата група е фенил или нафтил;
    и техни фармацевтично приемливите соли.
BG103757A 1997-02-27 1999-09-24 N-хидрокси-2-/алкил,арил или хетероарил сулфанил,сулфинил или сулфонил/-3-заместени алкил, арил или хетероариламиди като инхибитори на матрична металопротеиназа BG103757A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80672897A 1997-02-27 1997-02-27
PCT/US1998/002987 WO1998037877A1 (en) 1997-02-27 1998-02-17 N-hydroxy-2-(alkyl, aryl or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG103757A true BG103757A (bg) 2000-04-28

Family

ID=25194722

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103757A BG103757A (bg) 1997-02-27 1999-09-24 N-хидрокси-2-/алкил,арил или хетероарил сулфанил,сулфинил или сулфонил/-3-заместени алкил, арил или хетероариламиди като инхибитори на матрична металопротеиназа
BG103760A BG103760A (bg) 1997-02-27 1999-09-27 N-хидрокси-2-/алкил, арил или хетероарил сулфанил, сулфинил или сулфонил/-3-заместени алкил, арил или хетероариламиди като инхибитори на матрична металопротеиназа

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103760A BG103760A (bg) 1997-02-27 1999-09-27 N-хидрокси-2-/алкил, арил или хетероарил сулфанил, сулфинил или сулфонил/-3-заместени алкил, арил или хетероариламиди като инхибитори на матрична металопротеиназа

Country Status (31)

Country Link
EP (2) EP0970046B1 (bg)
JP (2) JP2001513771A (bg)
KR (2) KR20000075809A (bg)
CN (2) CN1210263C (bg)
AR (1) AR011451A1 (bg)
AT (2) ATE263554T1 (bg)
AU (2) AU748998B2 (bg)
BG (2) BG103757A (bg)
BR (2) BR9807803A (bg)
CA (2) CA2282655A1 (bg)
CY (1) CY2477B1 (bg)
DE (2) DE69820424T2 (bg)
DK (2) DK0973512T3 (bg)
EA (2) EA001742B1 (bg)
EE (2) EE04150B1 (bg)
ES (2) ES2217540T3 (bg)
GE (2) GEP20022627B (bg)
HK (1) HK1024875A1 (bg)
HU (2) HUP0002092A3 (bg)
IL (2) IL131258A0 (bg)
NO (2) NO314302B1 (bg)
NZ (2) NZ337298A (bg)
PL (2) PL335286A1 (bg)
PT (2) PT970046E (bg)
SK (2) SK115899A3 (bg)
TR (2) TR199901901T2 (bg)
TW (1) TW568900B (bg)
UA (1) UA58543C2 (bg)
WO (2) WO1998037877A1 (bg)
YU (2) YU40999A (bg)
ZA (2) ZA981625B (bg)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6638952B1 (en) * 1997-03-04 2003-10-28 Pharmacia Corporation Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds
US6794511B2 (en) 1997-03-04 2004-09-21 G. D. Searle Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6696449B2 (en) 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
BR9808214A (pt) * 1997-03-04 2000-05-16 Monsanto Co Compostos de n-hidróxi 4-sulfonil butanamida
US7115632B1 (en) 1999-05-12 2006-10-03 G. D. Searle & Co. Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6005102A (en) * 1997-10-15 1999-12-21 American Home Products Corporation Aryloxy-alkyl-dialkylamines
SI1025077T1 (sl) * 1997-10-15 2007-06-30 Wyeth Corp Novi ariloksi-alkil-dialkilamini
US6750228B1 (en) * 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US20010039287A1 (en) 1997-11-14 2001-11-08 Thomas E Barta Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
CA2306460A1 (en) 1997-11-14 1999-05-27 G.D. Searle & Co. Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
HUP0101837A3 (en) * 1998-02-19 2001-11-28 American Cyanamid Co Madison N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
DK1004578T3 (da) * 1998-11-05 2004-06-28 Pfizer Prod Inc 5-oxo-pyrrolidin-2-carboxylsyrehydroxamidderivater
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
EP1147085B1 (en) * 1999-01-27 2005-11-16 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
AR035312A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Compuestos de acido hidroxamico que contienen alquinilo como inhibidores de metaloproteinasa de matriz/tace, composicion farmaceutica que los comprenden y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
AR035311A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Derivados de acido hidroxamico que contienen alquinilo, como inhibidores de las metalloproteinasas de matriz y de la tace, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
JP2002536373A (ja) 1999-02-08 2002-10-29 ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー スルファメトヒドロキサム酸メタロプロテアーゼ阻害剤
SE9901572D0 (sv) 1999-05-03 1999-05-03 Astra Ab New compounds
US6511993B1 (en) 1999-06-03 2003-01-28 Kevin Neil Dack Metalloprotease inhibitors
CN1400968A (zh) * 2000-01-27 2003-03-05 美国氰胺公司 制备α－磺酰基异羟肟酸衍生物的方法
US6683093B2 (en) 2000-05-12 2004-01-27 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
EA200301116A1 (ru) 2001-05-11 2004-06-24 Фармация Корпорейшн Гидроксаматы ароматических сульфонов и их применение в качестве ингибиторов протеаз
US6683078B2 (en) 2001-07-19 2004-01-27 Pharmacia Corporation Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors
ES2373875T3 (es) 2002-03-05 2012-02-09 Transtech Pharma, Inc. Derivados de azol mono y bicíclicos que inhiben la interacción de ligandos con rage.
CA2483314A1 (en) 2002-04-25 2003-11-06 Pharmacia Corporation Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
MXPA05000171A (es) * 2002-06-25 2005-04-08 Pharmacia Corp Acido arilsulfonilhidroxamico y derivados de amida y su uso como inhibidores de la proteasa.
US7098241B2 (en) 2002-12-16 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. Thiophene hydroxamic acid derivatives
US7423176B2 (en) 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
CA2632030A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
JP5448164B2 (ja) 2006-07-28 2014-03-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を変調する化合物
MX2009002888A (es) 2006-09-25 2009-03-31 Boehringer Ingelheim Int Compuestos que modulan el receptor cb2.
MX2009003763A (es) * 2006-10-05 2009-04-22 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de metaloproteasa derivados de heterociclicos.
WO2009008905A1 (en) * 2007-02-01 2009-01-15 Panthera Biopharma, Llc. Hydroxamic acid derivatives of phenoxy-acetic acids and analogs useful as therapeutic agents for treating anthrax poisoning
JP5492092B2 (ja) 2007-11-07 2014-05-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
US8178568B2 (en) 2008-07-10 2012-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfone compounds which modulate the CB2 receptor
AU2009296838A1 (en) 2008-09-25 2010-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which selectively modulate the CB2 receptor
US8299103B2 (en) 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
EP2443107B1 (en) 2009-06-16 2018-08-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Azetidine 2 -carboxamide derivatives which modulate the cb2 receptor
JP2013505295A (ja) 2009-09-22 2013-02-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を選択的に調節する化合物
JP5805646B2 (ja) 2009-09-30 2015-11-04 ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー アルツハイマー病の治療のための置換イミダゾール誘導体
US8853258B2 (en) * 2009-10-13 2014-10-07 Pfizer Inc. C-linked hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
WO2011088015A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
JP5746228B2 (ja) 2010-03-05 2015-07-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を選択的に調節するテトラゾール化合物
JP5746764B2 (ja) 2010-07-22 2015-07-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
US9034922B2 (en) * 2010-09-17 2015-05-19 The University Of Tokyo Composition for maintaining function of platelets
WO2014012964A1 (en) * 2012-07-18 2014-01-23 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. New antifibrinolytic compounds
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
EP3143007B1 (en) 2014-05-16 2018-07-11 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Antibacterial quinazoline-4(3h)-one derivatives
CN107188837B (zh) * 2017-06-06 2019-05-28 温州大学 一种α-酰基高烯丙基硫醚类化合物的合成方法
US20210393632A1 (en) 2018-10-04 2021-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50121218A (bg) * 1974-03-01 1975-09-23
DE2424742C3 (de) * 1974-05-21 1982-04-22 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Thiophenderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3994997A (en) * 1975-05-09 1976-11-30 Gulf Oil Corporation O,O-diethyl-O-carboxamidophosphate esters
GB1520812A (en) * 1975-10-02 1978-08-09 Lafon Labor Benzhydrylsulphinyl derivatives
GB1574822A (en) * 1976-03-23 1980-09-10 Lafon Labor Acetohydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
FR2528041A1 (fr) * 1982-06-04 1983-12-09 Lafon Labor Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2561646B1 (fr) * 1984-03-23 1987-10-09 Lafon Labor Derives d'acide (a-(alkylaminomethyl)-benzyl)-thioacetique, procede de preparation et utilisation en therapeutique
IL92915A0 (en) * 1989-01-05 1990-09-17 Ciba Geigy Ag Certain pyrrolylphenyl-substituted hydroxamic acid derivatives
AU3899193A (en) * 1992-04-07 1993-11-08 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
FR2708201B1 (fr) * 1993-06-30 1995-10-20 Lafon Labor Utilisation de dérivés d'acétamide pour la fabrication de médicaments.
GB9416897D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
JPH11504646A (ja) * 1995-05-10 1999-04-27 カイロサイエンス・リミテッド 金属プロテアーゼとｔｎｆの放出を抑制するペプチド化合物およびその治療的使用
US5665777A (en) * 1995-11-14 1997-09-09 Abbott Laboratories Biphenyl hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
DK0871439T3 (da) * 1996-01-02 2004-08-02 Aventis Pharma Inc Substituerede (aryl, heteroaryl, arylmethyl eller heteroarylmethyl) hydroxamsyreforbindelser

Also Published As

Publication number Publication date
EA199900768A1 (ru) 2000-08-28
ATE263554T1 (de) 2004-04-15
DE69823019T2 (de) 2005-03-31
EA001742B1 (ru) 2001-08-27
NO994124L (no) 1999-10-26
EE04150B1 (et) 2003-10-15
BR9807802A (pt) 2000-03-21
EP0970046A1 (en) 2000-01-12
WO1998037877A1 (en) 1998-09-03
YU40999A (sh) 2002-06-19
CA2282656A1 (en) 1998-09-03
CN1252790A (zh) 2000-05-10
SK115799A3 (en) 2000-09-12
EE9900371A (et) 2000-04-17
CA2282655A1 (en) 1998-09-03
TR199901901T2 (xx) 1999-12-21
AU6436898A (en) 1998-09-18
ZA981625B (en) 1999-08-26
HK1024875A1 (en) 2000-10-27
JP2001513771A (ja) 2001-09-04
IL131257A0 (en) 2001-01-28
NO994125L (no) 1999-10-26
KR20000075808A (ko) 2000-12-26
DE69820424T2 (de) 2004-10-14
NO994125D0 (no) 1999-08-26
EP0970046B1 (en) 2003-12-10
PT970046E (pt) 2004-04-30
EA199900769A1 (ru) 2000-04-24
EA003836B1 (ru) 2003-10-30
BR9807803A (pt) 2000-02-22
AU748998B2 (en) 2002-06-13
NO314302B1 (no) 2003-03-03
HUP0002092A2 (hu) 2001-04-28
EE9900369A (et) 2000-04-17
ES2217540T3 (es) 2004-11-01
ZA981628B (en) 2000-02-28
SK115899A3 (en) 2000-05-16
DE69823019D1 (de) 2004-05-13
HUP0002092A3 (en) 2002-06-28
EP0973512A1 (en) 2000-01-26
DK0973512T3 (da) 2004-07-12
IL131258A0 (en) 2001-01-28
EE04295B1 (et) 2004-06-15
UA58543C2 (uk) 2003-08-15
KR20000075809A (ko) 2000-12-26
BG103760A (bg) 2000-04-28
CY2477B1 (en) 2005-06-03
DE69820424D1 (en) 2004-01-22
HUP0001463A3 (en) 2001-04-28
AR011451A1 (es) 2000-08-16
GEP20022626B (en) 2002-02-25
NZ337336A (en) 2001-05-25
EP0973512B1 (en) 2004-04-07
ES2212274T3 (es) 2004-07-16
AU6168698A (en) 1998-09-18
GEP20022627B (en) 2002-02-25
ATE256107T1 (de) 2003-12-15
CN1210263C (zh) 2005-07-13
JP2001519777A (ja) 2001-10-23
AU726204B2 (en) 2000-11-02
HUP0001463A2 (hu) 2000-08-28
PL335286A1 (en) 2000-04-10
CN1252713A (zh) 2000-05-10
NZ337298A (en) 2002-11-26
DK0970046T3 (da) 2004-04-13
TR199902095T2 (xx) 1999-12-21
NO994124D0 (no) 1999-08-26
NO314258B1 (no) 2003-02-24
YU41099A (sh) 2002-06-19
TW568900B (en) 2004-01-01
PL335401A1 (en) 2000-04-25
WO1998038163A1 (en) 1998-09-03
PT973512E (pt) 2004-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG103757A (bg) N-хидрокси-2-/алкил,арил или хетероарил сулфанил,сулфинил или сулфонил/-3-заместени алкил, арил или хетероариламиди като инхибитори на матрична металопротеиназа
US6462073B2 (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
BG104782A (bg) N-хидрокси-2-(алкил, арил или хетероарил сулфанил, сулфинил или сулфонил) -3-заместени алкил, арил или хетероариламиди като матрични металопротеиназни инхибитори
US6342508B1 (en) N-hydroxy-2-(Alkyl,Aryl or Heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl) 3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
CZ20003036A3 (cs) Inhibitory metaloproteinázy matrice
CZ306099A3 (cs) Inhibitory metalloproteinázy
CZ305999A3 (cs) Inhibitory metalloproteinázy
MXPA00008095A (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors