ES2217540T3 - N-hidroxi-2-(alquilo, arilo o heteroarilo sulfanil, sulfinil o sulfonil)-3-alquilo sustituido, arilo o heteroarilamidas como inhibidores de metaloproteasas de la matriz. - Google Patents

N-hidroxi-2-(alquilo, arilo o heteroarilo sulfanil, sulfinil o sulfonil)-3-alquilo sustituido, arilo o heteroarilamidas como inhibidores de metaloproteasas de la matriz.

Info

Publication number
ES2217540T3
ES2217540T3 ES98906468T ES98906468T ES2217540T3 ES 2217540 T3 ES2217540 T3 ES 2217540T3 ES 98906468 T ES98906468 T ES 98906468T ES 98906468 T ES98906468 T ES 98906468T ES 2217540 T3 ES2217540 T3 ES 2217540T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
aryl
optionally substituted
acid
piperidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98906468T
Other languages
English (en)
Inventor
Aranapakam Mudumbai Venkatesan
George Theodore Grosu
Jamie Marie Davis
Jannie Lea Baker
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth Holdings LLC
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth Holdings LLC
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Holdings LLC, Wyeth LLC filed Critical Wyeth Holdings LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2217540T3 publication Critical patent/ES2217540T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Abstract

La presente invención se refiere a metaloproteasas matriciales (MMPs) que son un grupo de enzimas implicadas en la destrucción patológica de los tejidos de conexión y las membranas de base. Estas endopeptidasas que contienen zinc consisten en varios subgrupos de enzimas que incluyen colagenazas, estromelisinas y gelatinazas. La enzima de conversión del TNF-{al} (TACE), una citoquina proinflamatoria, cataliza la formación de TNF-{al} a partir de una proteína precursora de TNF- {al} unida a la membrana. Es de esperar, por lo tanto, que pequeños inhibidores moleculares de MMPs y TACE tengan el suficiente potencial para tratar una amplia variedad de enfermedades. La presente invención proporciona inhibidores no peptídicos de bajo peso molecular de metaloproteasas matriciales (MMPs) y de la enzima de conversión del TNF-{al} (TACE) para el tratamiento de artritis, metástasis tumoral, ulceración de tejidos, curación anormal de heridas, enfermedad periodontal, enfermedades de los huesos, diabetes (resistencia a la insulina) e infección por VIH que tienen la fórmula (I) en la que R{sup,2} y R{sup,3} forman un anillo heterocíclico y A es S, S(O) o S(O){sub,2}, y R{sup1} y R{sup,4} se definen de aquí en adelante.

Description

N-hidroxi-2(alquilo, arilo o heteroarilos sulfanil, sulfinil o sulfonil)-3-alquilo sustituido, arilo o heteroarilamidas como inhibidores de metaloproteasas de la matriz.
Antecedentes de la invención
Las metaloproteinasas de la matriz (MMPs) son un grupo de enzimas que han sido implicadas en la destrucción del tejido conjuntivo y de las membranas basales. Estas endopeptidasas que contienen cinc comprenden varias subclases de enzimas, que incluyen colagenasas, estromelisinas y gelatinasas. De entre estas clases, se ha demostrado que las gelatinasas son las MMPs más íntimamente involucradas en el crecimiento y en el desarrollo de tumores. Se sabe que el nivel de expresión de la gelatinasa está elevado en las neoplasias, y que la gelatinasa puede degradar la membrana basal, lo que origina metástasis de tumores. También se ha demostrado recientemente que la angiogénesis, necesaria para el crecimiento de tumores sólidos, presenta un componente de gelatinasa en su desarrollo patológico. Es más, hay indicios que sugieren que la gelatinasa está involucrada en la ruptura de las placas asociada a la aterosclerosis. Otros trastornos mediados por MMPs son reestenosis, osteopenias mediadas por MMP, enfermedades inflamatorias del sistema nervioso, envejecimiento de la piel, crecimiento de tumores, artrosis, artritis reumatoide, artritis séptica, ulceración de la córnea, cicatrización anómala de heridas, osteopatía, proteinuria, aneurisma de la aorta, pérdida degenerativa del cartílago tras lesión articular traumática, enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso, cirrosis hepática, enfermedad del glomérulo renal, ruptura prematura de las membranas fetales, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad periodontal, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa, retinopatía del prematuro, inflamación ocular, queratocono, síndrome de Sjogren, miopía, tumores oculares, angiogénesis/neovascularización ocular y rechazo de injertos de córnea. Para revisiones recientes, véase: (1) Recent Advances in Matrix Metalloproteinase Inhibitor Research, R. P. Beckett, A. H. Davidson, A. H. Drummond, P. Huxley M. Whittaker, Research Focus, Vol. 1, 16-26, (1996), (2) Curr. Opin. Ther. Patents (1994) 4-(1): 7-16, (3) Curr. Medicinal Chem. (1995) 2: 743-762, (4) Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(2): 1087-110, (5) Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(12): 1287-1196.
La enzima conversora del TNF-\alpha (TACE) cataliza la formación de TNF-\alpha a partir de la proteína precursora del TNF-\alpha unida a la membrana. El TNF-\alpha es una citocina proinflamatoria que se cree ahora que desempeña un papel en la artritis reumatoide, choque septicémico, rechazo de injertos, caquexia, anorexia, inflamación, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, enfermedad intestinal inflamatoria, resistencia a la insulina e infección por VIH, además de sus bien documentadas propiedades antitumorales. Por ejemplo, la investigación con anticuerpos contra el TNF-\alpha y con animales transgénicos ha demostrado que el bloqueo de la formación de TNF-\alpha inhibe la progresión de la artritis. Esta observación se ha extendido recientemente también a los seres humanos.
Se espera, por consiguiente, que las pequeñas moléculas inhibidoras de las MMPs y de la TACE sean capaces de servir para el tratamiento de diversas enfermedades. Aunque se han identificado y descrito en la literatura diversos inhibidores de la MMP y de la TACE, la inmensa mayoría de estas moléculas son compuestos peptídicos o de tipo peptídico, que cabe esperar que tengan problemas de biodisponibilidad y farmacocinéticos habituales en dichos compuestos, y que limitarían su eficacia clínica. Por tanto, los inhibidores de las MMPs y/o la TACE de bajo peso molecular, potentes, de larga duración, biodisponibles oralmente, serían muy deseables para el posible tratamiento crónico de los trastornos patológicos examinados anteriormente.
Recientemente, han aparecido dos referencias (el documento U.S. 5.455.258 y la solicitud de patente europea 606.046) que describen ácidos hidroxiámicos sustituidos con arilsulfonamidas. Estos documentos cubren compuestos cuyo ejemplo es CGS 27023A. Estos son los únicos inhibidores no peptídicos de las metaloproteinasas de la matriz descritos hasta la fecha.
1
Salah et al., Liebigs Ann. Chem. 195, (1973) describe algunos derivados del ácido sulfonilacetohidroxámico sustituidos con arilo o con tio y arilo, de fórmula general 1. Estos compuestos se prepararon para estudiar la reacción de Mannich. Después se analizó su actividad fungicida.
2
Algunas sulfonas de ácidos carboxílicos se describen en la patente U.S.4.933.367. Dichos compuestos demostraron tener actividad hipoglucémica.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a nuevos inhibidores no peptídicos, de bajo peso molecular, de las metaloproteinasas de la matriz (MMPs) y de la enzima conversora del TNF-\alpha (TACE) para el tratamiento de la artritis, metástasis de tumores, ulceración tisular, cicatrización anómala de heridas, enfermedad periodontal, osteopatía, diabetes (resistencia a la insulina) e infección por el VIH.
De acuerdo con la presente invención se proporciona un grupo de compuestos de fórmula general I
3
en los que:
R^{1} es alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquenilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquinilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces triples, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros, que contiene un heteroátomo seleccionado a partir O, S o NR^{7}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
o heteroaril-(CH_{2})_{0-6}- en el que el grupo heteroarilo es de 5 a 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S, y N, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
A es -S-, -SO- o SO_{2}-;
R^{2} y R^{3} forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene O, S o N-R^{7} que tiene opcionalmente uno o dos enlaces dobles;
R^{4} es hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquenilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquinilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces triples, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
cicloalquilo o bicicloalquilo C_{3} a C_{8} opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros, que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
R^{5} es H, aroílo C_{7}-C_{11}, alcanoílo C_{2}-C_{6}, alquilo C_{1} a C_{12}, alquenilo C_{2} a C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12}, F, Cl, Br, I, CN, CHO, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi, heteroariloxi, alqueniloxi C_{3}-C_{6}, alquiniloxi C_{3}-C_{6}, alcoxiarilo C_{1}-C_{6}, alcoxiheteroarilo C_{1}-C_{6}, alquilamino C_{1}-C_{6}-alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilenodioxi C_{1}-C_{2}, ariloxi-alquilamina C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{12}, S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{6}, S(O)_{n}-arilo en el que n es 0, 1 ó 2; OCOO-alquilo C_{1}-C_{6}, OCOO-arilo, OCONR^{6}, COOH, COO-alquilo C_{1}-C_{6}, COO-arilo, CONR^{6}R^{6}, CONHOH, NR^{6}R^{6}, SO_{2}NR^{6}R^{6}, NR^{6}SO_{2}-arilo, -NR^{6}CONR^{6}R^{6}, NHSO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH-heteroarilo, SO_{2}NHCO-arilo, CONHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, CONHSO_{2}-arilo, SO_{2}NHCO-arilo, CONHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, CONHSO_{2}-arilo, NH_{2}, OH, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3} a C_{8}; o heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros, que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7}, en el que
alquilo C_{1}-C_{6} es de cadena lineal o ramificada, heteroarilo es un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S o NR^{7} y arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o hidroxi;
R^{6} es H, alquilo C_{1}-C_{18} opcionalmente sustituido con OH; alquenilo C_{3} a C_{6}, alquinilo C_{3} a C_{6}, perfluoroalquilo C_{1} a C_{6}, S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{6} S(O)_{n}-arilo en el que n es 0, 1 ó 2; o CO-heteroarilo, en el que heteroarilo es un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados
independientemente a partir de O, S o NR^{7} y arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o hidroxi;
y R^{7} es aroílo C_{7}-C_{11}, alcanoílo C_{2}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{12}, S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{6}, S(O)_{n} arilo en el que n es 0, 1 ó 2; COO-alquilo C_{1}-C_{6}, COO-arilo, CONHR^{6}, CONR^{6}R^{6}, CONHOH, SO_{2}NR^{6}R^{6}, SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH-heteroarilo, SO_{2}NHCO-arilo, CONHSO-alquilo C_{1}-C_{6}, CONHSO_{2}-arilo, arilo o heteroarilo, en el que arilo es
fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o hidroxi; y heteroarilo es un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S o N-alquilo C_{1}-C_{6};
alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquenilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquinilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 enlaces triples, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilalquilo de 7 a 16 átomos de carbono, en el que arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
bifenilalquilo de 13 a 18 átomos de carbono, en el que bifenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
\newpage
arilalquenilo de 8 a 16 átomos de carbono, en el que arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
cicloalquilalquilo o bicicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, en el que el grupo cicloalquilo o bicicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o N-alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5}; o
R^{8}R^{9}N-alcoxiarilo C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} en el que R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente a partir de alquilo C_{1}-C_{6} o R^{8} y R^{9} forman, junto con el nitrógeno interpuesto, un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno, en el que el grupo arilo es fenilo o naftilo;
y las sales de los mismos, aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Un aspecto más preferido de la presente invención está constituido por el grupo de compuestos de fórmula general (Ia):
4
en los que:
R^{1} es alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquenilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquinilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces triples, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
o heteroaril-(CH_{2})_{0-6}- en el que el grupo heteroarilo es de 5 a 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S, y N, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
A es -S-, -SO- o -SO_{2}-
R^{2} y R^{3} forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene O, S o N-R^{7} que tiene opcionalmente uno o dos enlaces dobles;
R^{4} es hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquenilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
\newpage
alquinilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces triples, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
cicloalquilo o bicicloalquilo C_{3} a C_{8} opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
R^{5} es H, F, Cl, Br, I, CN, CHO, aroílo C_{7}-C_{11}, alcanoílo C_{2}-C_{6}, alquilo C_{1} a C_{12}, alquenilo C_{2} a C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi, heteroariloxi, alqueniloxi C_{3}-C_{6}, alquiniloxi C_{3}-C_{6}, alcoxiarilo C_{1}-C_{6}, alcoxiheteroarilo C_{1}-C_{6}, alquilamino C_{1}-C_{6}-alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilenodioxi C_{1}-C_{2}, ariloxi-alquilamina C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{12}, S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{6}, S(O)_{n}-arilo en el que n es 0, 1 ó 2; OCOO-alquilo C_{1}-C_{6}, OCOO-arilo, OCONR^{6}, COOH, COO-alquilo C_{1}-C_{6}, COO-arilo, CONR^{6}R^{6}, CONHOH, NR^{6}R^{6}, SO_{2}NR^{6}R^{6}, NR^{6}SO_{2}-arilo, NR^{6}CONR^{6}R^{6}, NHSO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH-heteroarilo, SO_{2}NHCO-arilo, CONHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, CONHSO_{2}-arilo, SO_{2}NHCO-arilo, CONHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, CONHSO_{2}-arilo, NH_{2}, OH, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3} a C_{8}; o heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros, que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7};
en el que heteroarilo es un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S o NR^{7} y arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o hidroxi;
R^{6} es H, alquilo C_{1}-C_{18} opcionalmente sustituido con OH; alquenilo C_{3} a C_{6}, alquinilo C_{3} a C_{6}, perfluoroalquilo C_{1} a C_{6}, S(O)_{n}-alquilo o arilo en el que n es 0, 1 ó 2; o CO-heteroarilo;
en el que heteroarilo es un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S o NR^{7} y arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o hidroxi;
y R^{7} es aroílo C_{7}-C_{11}, alcanoílo C_{2}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{12}, S(O)_{n}-alquilo, S(O)_{n}-arilo en el que n es 0, 1 ó 2; COO-alquilo, COO-arilo, CONHR^{6}, CONR^{6}R^{6}, CONHOH, SO_{2}NR^{6}R^{6}, SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH-heteroarilo, SO_{2}NHCO-arilo, CONHSO_{2}-alquilo, CONHSO_{2}-arilo, arilo, heteroarilo; en el que alquilo C_{1}-C_{6} es de cadena lineal o ramificada,
heteroarilo es un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S o NR^{7} y arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, C16 alcoxi, o hidroxi;
alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquenilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquinilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 enlaces triples, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilalquilo de 7 a 16 átomos de carbono, en el que arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
bifenilalquilo de 13 a 18 átomos de carbono, en el que bifenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilalquenilo de 8 a 16 átomos de carbono, en el que arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
cicloalquilalquilo o bicicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, en el que el cicloalquilo o bicicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que contiene un heteroátomo seleccionado a partir O, S o N-alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
R^{8}R^{9}N-alcoxiarilo C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} en el que R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente a partir de alquilo C_{1}-C_{6} o R^{8} y R^{9} forman, junto con el nitrógeno interpuesto, un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno, en el que el grupo arilo es fenilo o naftilo;
y las sales de los mismos, aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
El grupo de compuestos más preferido está formado por aquellos que tienen la siguiente fórmula (Ib):
5
en los que
R^{1} es fenilo, naftilo, alquilo de 1-18 átomos de carbono o heteroarilo tal como piridilo, tienilo, imidazolilo o furanilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi C_{6}-C_{10}, heteroariloxi, alqueniloxi C_{3}-C_{6}, alquiniloxi C_{3}-C_{6}, halógeno; o S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{6}-alcoxiarilo C_{1}-C_{6} o alcoxiheteroarilo C_{1}-C_{6};
A es -S-, -SO- o -SO_{2}-;
R^{2} y R^{3} forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene O, S o N-R^{7} que tiene opcionalmente uno o dos enlaces dobles;
R^{4} es hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquenilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquinilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces triples, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
cicloalquilo o bicicloalquilo C_{3} a C_{8} opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
R^{5} es H, aroílo C_{7}-C_{11}, alcanoílo C_{2}-C_{6}, alquilo C_{1} a C_{12}, alquenilo C_{2} a C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12}, F, Cl, Br, I, CN, CHO, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi, heteroariloxi, alqueniloxi C_{3}-C_{6}, alquiniloxi C_{3}-C_{6}, alquilamino C_{1}-C_{6}-alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilenodioxi C_{1}-C_{2}, ariloxi-alquilamina C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{12}, S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{6}, S(O)_{n}-arilo en el que n es 0, 1 ó 2; OCOO-alquilo C_{1}-C_{6}, OCOO-arilo, OCONR^{6}, COOH, COO-alquilo C_{1}-C_{6}, COO-arilo, CONR^{6}R^{6}, CONHOH, NR^{6}R^{6}, SO_{2}NR^{6}R^{6}, NR^{6}SO_{2}-arilo, -NR^{6}CONR^{6}R^{6}, NHSO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH-heteroarilo, SO_{2}NHCO-arilo, CONHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, CONHSO_{2}-arilo, SO_{2}NHCO-arilo, CONHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, CONHSO_{2}-arilo, NH_{2}, OH, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3} a C_{8}; heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros, que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7}, en el que alquilo C_{1}-C_{6} es de cadena lineal o ramificada, heteroarilo es
un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S o NR^{7} y arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o hidroxi;
R^{6} es H, alquilo C_{1}-C_{18} opcionalmente sustituido con OH; alquenilo C_{3} a C_{6}, alquinilo C_{3} a C_{6}, perfluoroalquilo C_{1} a C_{6}, S(O)_{n}-alquilo o arilo en el que n es 0, 1 ó 2; o CO-heteroarilo; en el que heteroarilo es un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros
que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S o NR^{7} y arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o hidroxi;
y R^{7} es aroílo C_{7}-C_{11}, alcanoílo C_{2}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{12}, S(O)_{n}-alquilo, S(O)_{n}-arilo en el que n es 0, 1 ó 2; COO-alquilo, COO-arilo, CONHR^{6}, CONR^{6}R^{6}, CONHOH, SO_{2}NR^{6}R^{6}, SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH-heteroarilo, SO_{2}NHCO-arilo, CONHSO_{2}-alquilo, CONHSO_{2}-arilo, arilo o heteroarilo; en el que arilo es fenilo o naftilo,
opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o hidroxi; y heteroarilo es un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S o N-alquilo C_{1}-C_{6};
alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquenilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquinilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 enlaces triples, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilalquilo de 7 a 16 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
bifenilalquilo de 13 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilalquenilo de 8 a 16 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
cicloalquilalquilo o bicicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR-alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
R^{8}R^{9}N-alcoxiarilo C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} en el que R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente a partir de alquilo C_{1}-C_{6} o R^{8} y R^{9} forman, junto con el nitrógeno interpuesto, un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno, en el que el grupo arilo es fenilo o naftilo;
y las sales de los mismos, aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Los compuestos más preferidos de la presente invención, inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz y de la TACE son:
Hidroxiamida del ácido 1-bencil-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-1-(3-metoxi-bencil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxamida del ácido 1-(3,4-diclorobencil)-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxamida del ácido 4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-1-(4-metilbencil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxamida del ácido 4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-1-naftaleno-2-ilmetilpiperidina-4-carboxílico,
Hidroxamida del ácido 1-bifenil-4-ilmetil-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)piperidina-4-carboxílico
Hidroxamida del ácido 4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-1-(3-metilbut-2-enil)piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-(4-bromobencil)-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-1-(3-fenilpropil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-ter-butil-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-butil-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-ciclooctil-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-etil-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-isopropil-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-metil-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-bencil-4-(4-butoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-(4-fluorobencil)-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-(4-fluorobencil)-4-(4-butoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-1-(4-metoxi-bencil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-1-(2-feniletil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-(4-n-butoxibencenosulfonil)-1-(4-metoxi-bencil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-1-(3-fenoxipropil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-(4-n-butoxi-bencenosulfonil)-1-(3-fenoxipropil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-1-(2-fenoxietil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-(4-n-butoxi-bencenosulfonil)-1-(2-fenoxietil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencil]-piperidina-4-carboxílico.
Se entiende que la definición de los compuestos de fórmulas I, Ia y Ib, cuando R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} contienen carbonos asimétricos, abarca todos los posibles estereoisómeros y mezclas de los mismos que poseen la actividad examinada más adelante. En particular, abarca las modificaciones racémicas y cualesquiera isómeros ópticos que poseen la actividad indicada. Los isómeros ópticos pueden obtenerse en forma pura mediante técnicas estándar de separación. A no ser que se haya definido de otra forma, el término "alquil" se refiere a un grupo alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, y arilo es fenilo o naftilo. Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico son aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, tales como láctico, cítrico, acético, tartárico, succínico, maleico, malónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico y ácidos conocidos similares aceptables.
Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención en combinación o asociación con un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención y un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Las composiciones están preferiblemente adaptadas para la administración oral. Sin embargo, pueden adaptarse para otras formas de administración, por ejemplo, administración parenteral en pacientes.
Con el objeto de conseguir una administración uniforme, es preferible que una composición de la invención esté en forma de dosis unitaria. La formas adecuadas de dosis unitarias incluyen comprimidos, cápsulas y polvos en bolsitas o viales. Tales formas de dosis unitarias pueden contener de 0,1 a 100 mg de un compuesto de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, en un intervalo de dosis de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg. Dichas composiciones pueden administrarse de 1 a 6 veces al día, más habitualmente de 1 a 4 veces al día.
Las composiciones de la invención pueden formularse con excipientes convencionales, tales como sustancias de relleno, un desintegrante, un aglutinante, un lubricante, un saborizante, y similares. Se formulan de manera convencional.
Asimismo, de acuerdo con la presente invención se proporcionan procedimientos para la fabricación de los compuestos de la presente invención.
Procedimiento de la invención
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse según uno de los procedimientos generales presentados a continuación.
El derivado mercaptano, apropiadamente sustituido, se alquiló utilizando el derivado éster del ácido \alpha-bromoacéti-
co, sustituido (Esquema I) o no sustituido (Esquema 2), en acetona en condiciones de reflujo, utilizando K_{2}CO_{3} como base. El derivado sulfuro así obtenido se oxidó utilizando ácido m-cloroperbenzoico en CH_{2}CI_{2}, o utilizando Oxona en metanol/agua. La sulfona obtenida mediante el procedimiento anterior puede alquilarse de modo adicional utilizando diversos haluros de alquilo, para obtener el derivado disustituido, o puede hidrolizarse utilizando NaOH/MeOH a temperatura ambiente. Sin embargo, en vez de utilizar el éster etílico, si está presente el éster butílico terciario, puede llevarse a cabo la hidrólisis con TFA/CH_{2}CI_{2} a temperatura ambiente. Después, el ácido carboxílico obtenido se convirtió en el derivado de ácido hidroxámico por reacción con cloruro de oxalilo/DMX (catalítico) e hidroxilamina/trietilamina.
\newpage
Esquema 1
Síntesis
6 
\newpage
Esquema 2
Síntesis
7
Como se muestra en el Esquema 3, el derivado sulfuro puede alquilarse de modo adicional utilizando bis(trimetilsilil)amida de litio en THF a 0ºC. El compuesto alquilado o monosustituido se hidrolizó y se convirtió en el derivado de ácido hidroxámico. Los derivados sulfinilo se prepararon oxidando los derivados sulfuro de ácido hidroxámicos con H_{2}O_{2} en solución de MeOH.
\newpage
Esquema 3
Síntesis
8
Las correspondientes hidroxiamidas del ácido 1-sustituido-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se prepararon partiendo de dietanolamina y haluros de alquilo o arilo sustituidos de modo apropiado (Esquema 4). Los derivados de dietanolamina N-sustituidos se convirtieron en los compuestos dicloro utilizando cloruro de tionilo. Los correspondientes dicloruros se hicieron reaccionar con los derivados sustituidos de éster etílico del ácido sulfonilacético en presencia de K_{2}CO_{3}/18-corona-6 en acetona hirviendo. Los ésteres etílicos del ácido 1-sustituido-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico así obtenidos se convirtieron en la hidroxiamida, como se muestra en el Esquema 4. Alternativamente esta clase de compuestos y otros heterociclos puede prepararse como se indica en los Esquemas 5 y 6.
\newpage
Esquema 4
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 5
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 6
11
Alternativamente, los Esquemas 7 a 11 presentan métodos para la preparación de los compuestos de ácido hidroxámico utilizando un soporte en fase sólida (P).
\newpage
Esquema 7
12
Reactivos y condiciones: a) 2-haloácido (3,0 eq.); hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 6,0 eq.); 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC, 4,0 eq.); DMF, 25ºC; 2-16 horas. b) Tiol (5,0 eq.); yoduro de sodio (5,0 eq.); 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 3,0 eq.); THF; 25ºC; 12-16 horas. c) ter-butilhidroperóxido al 70% (40 eq.); ácido bencenosulfónico (2,0 eq.); DCM; 25ºC; 12-24 horas. d) mCPBA (5,0 eq.); DCM; 25ºC; 12-24 horas. e) TFA: DCM (1:1); 25ºC; 1 hora.
La resina de 4-O-metilhidroxilaminafenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno) (resina de hidroxilamina)
puede acoplarse a un 2-haloácido para formar la resina de éster de hidroxamato. La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo en presencia de carbodiimida, tal como DIC, en un disolvente inerte tal como DMF a temperatura ambiente. El grupo halógeno puede desplazarse con un tiol en presencia de una base, tal como DBU, en un disolvente inerte tal como THF a temperatura ambiente. El sulfuro puede oxidarse para formar el sulfóxido por reacción con un agente oxidante tal como ter-butilhidroperóxido en presencia de un catalizador ácido tal como ácido bencenosulfónico, en un disolvente inerte tal como DCM a temperatura ambiente. Alternativamente, el sulfuro puede oxidarse para formar la sulfona por reacción con un agente oxidante tal como ácido meta-cloroperoxibenzoico, en un disolvente inerte tal como DCM a temperatura ambiente. El sulfuro, sulfóxido o sulfona puede tratarse con un ácido, tal como trifluoroacético ácido, en un disolvente inerte tal como DCM, para liberar el ácido hidroxámico libre.
El Esquema 8 muestra un método de preparación de ácidos hidroxámicos que tienen grupos alcoxi unidos al anillo aromático.
\newpage
Esquema 8
13 
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: a) 2-haloácido (3,0 eq.); hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 6,0 eq.); 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC, 4,0 eq.); DMF, 25ºC; 2-16 horas. b) 4-fluorobencenotiol (5,0 eq.); yoduro de sodio (5,0 eq.); 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 3,0 eq.); THF; 25ºC; 12-16 horas. c) alcohol (15,0 eq.); hidruro de sodio (15,0 eq.); DMF; 80ºC; 15 horas. d) ter-butilhidroperóxido al 70% (40 eq.); ácido bencenosulfónico (2,0 eq.); DCM; 25ºC; 12-24 horas. e) mCPBA (5,0 eq.); DCM; 25ºC; 12-24 horas. f) TFA: DCM (1:1); 25ºC; 1 hora.
La resina de hidroxilamina puede acoplarse con el 2-haloácido y el grupo halopuede desplazarse con fluorobencenotiol, como se ha descrito previamente. El grupo fluoro puede desplazarse después con un alcohol en presencia de una base tal como hidruro de sodio, en un disolvente inerte tal como DMF a aproximadamente 80ºC. El éster de hidroxamato con alcoxibencenosulfanilo puede oxidarse después hasta formar el correspondiente éster de hidroxamato con sulfinilo o sulfonilo, como se ha descrito previamente Los ácidos hidroxámicos libres pueden liberarse como se ha descrito previamente.
El Esquema 9 muestra un método de preparación de ácidos 2-bisarilsulfanil-, sulfinil- y sulfonilhidroxámicos.
\newpage
Esquema 9
14
Reactivos y condiciones: a) 2-haloácido (3,0 eq.); hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 6,0 eq.); 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC, 4,0 eq.); DMF, 25ºC; 2-16 horas. b) bromobencenotiol (5,0 eq.); yoduro de sodio (5,0 eq.);1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 3,0 eq.); THF; 25ºC; 12-16 horas. c) ter-butilhidroperóxido al 70% (40 eq.); ácido bencenosulfónico (2,0 eq.); DCM; 25ºC; 12-24 horas. d) mCPBA (5,0 eq.); DCM; 25ºC; 12-24 horas. e) Ácido arilborónico (2,0 eq.); tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (0,1 eq.); carbonato de sodio acuoso al 10% (10,0 eq.); DME; 80ºC; 8 horas. f) TFA: DCM (1:1); 25ºC; 1 hora.
La resina de hidroxilamina puede acoplarse con el 2-haloácido y el grupo halo puede desplazarse con bromobencenotiol como se ha descrito previamente. El éster de hidroxamato con bromobencenosulfanilo puede oxidarse después hasta formar el correspondiente éster de hidroxamato con sulfinilo o sulfonilo, como se ha descrito previamente. El grupo bromo puede sustituirse después con un grupo arilo, por reacción con el ácido arilborónico en presencia de un catalizador tal como tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0), y una base tal como carbonato de sodio, en un disolvente inerte tal como DME a aproximadamente 80ºC. Los ácidos hidroxámicos libres pueden liberarse como se ha descrito previamente.
El Esquema 10 muestra un método de preparación de ácidos hidroxámicos que tienen grupos amina unidos al anillo aromático.
\newpage
Esquema 10
15
Reactivos y condiciones: a) 2-haloácido (3,0 eq.); hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 6,0 eq.); 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC, 4,0 eq.); DMF, 25ºC; 2-16 horas. b) bromobencenotiol (5,0 eq.); yoduro de sodio (5,0 eq.);1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 3,0 eq.); THF; 25ºC; 12-16 horas. c) amina (20,0 eq.); tris(dibencilidenoacetona) dipaladio(0) (0,2 eq.); (S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo ((S)-BINAP, 0,8 eq.); ter-butóxido de sodio (18,0 eq.); dioxano; 80ºC, 8 horas; d) TFA: DCM (1:1); 25ºC; 1 hora.
La resina de hidroxilamina puede acoplarse con el 2-haloácido y el grupo halo puede desplazarse con bromobencenotiol como se ha descrito previamente. El grupo bromo puede desplazarse después con una amina en presencia de un catalizador tal como tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio(0) y un ligando tal como (S)-BINAP y una base tal como ter-butóxido de sodio, en un disolvente inerte tal como dioxano a aproximadamente 80ºC . Los ácidos hidroxámicos libres pueden liberarse como se ha descrito previamente.
El Esquema 11 muestra un método de preparación de ácidos hidroxámicos que tienen grupos sulfonato unidos al anillo aromático.
Esquema 11
16
Reactivos y condiciones: a) 2-haloácido (3,0 eq.); hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 6,0 eq.); 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC, 4,0 eq.); DMF, 25ºC; 2-16 horas. b) hidroxibencenotiol (5,0 eq.); yoduro de sodio (5,0 eq.); 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 3,0 eq.); THF; 25ºC; 12-16 horas. c) cloruro de sulfonilo (5,0 eq.); trietilamina (2,0 eq.); DCM; 25ºC; 8 horas. d) ter-butilhidroperóxido al 70% (40 eq.); ácido bencenosulfónico (2,0 eq.); DCM; 25ºC; 12-24 horas. e) mCPBA (5,0 eq.); DCM; 25ºC; 12-24 horas. f) TFA: DCM (1:1); 25ºC; 1 hora.
La resina de hidroxilamina puede acoplarse con el 2-haloácido y el grupo halo puede desplazarse con hidroxibencenotiol como se ha descrito previamente. El éster de hidroxamato con hidroxibencenosulfanilo puede oxidarse después hasta formar el correspondiente éster de hidroxamato con sulfinilo o sulfonilo como se ha descrito previamente. El grupo hidroxi puede después sulfonilarse por reacción con un cloruro de sulfonilo en presencia de una base tal como trietilamina, en un disolvente inerte tal como DCM a aproximadamente la temperatura ambiente. Los ácidos hidroxámicos libres pueden liberarse como se ha descrito previamente.
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar la invención. La pureza por HPLC de los compuestos preparados por procedimientos combinatorios se presenta como porcentaje del área a una longitud de onda dada (%@ ; nm).
Ejemplo 1 Hidroxiamida del ácido 1-bencil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico
A una solución agitada de 4-metoxibencenotiol (2,8 g, 20 mmol) y K_{2}CO_{3} anhidro (10 g, exceso) en acetona seca (100 ml), se le añadió \alpha-bromoacetato de etilo (3,3 g, 20 mmol) en un matraz de fondo redondo y la mezcla de reacción se calentó en condiciones de reflujo durante 8 horas con agitación vigorosa. Al final, la mezcla de reacción se dejó enfriar y las sales de potasio se separaron por filtración y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se extrajo con cloroformo y se lavó con H_{2}O y solución de NaOH 0,5 N. La capa orgánica se lavó además bien con agua, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El éster etílico del ácido (4-metoxifenilsulfanil)-acético se aisló en forma de aceite de color amarillo pálido. Rendimiento: 4,4 g (100%); EM; 227 (M+H)^{+}.
A una solución agitada de ácido 3-cloroperoxibenzoico al 60% (14,0 g, 40 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) a 0ºC , se le añadió lentamente el éster etílico del ácido (4-metoxifenilsulfanil)-acético (4,4 g, 20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml). La mezcla de reacción se enturbió y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó después con hexanos (300 ml) y se agitó durante 15 minutos. Los sólidos se eliminaron por filtración y se añadió solución de Na_{2}SO_{3} a la capa orgánica, que se agitó durante por lo menos 3 horas antes de extraerse la mezcla con CHCl_{3} y lavarse con H_{2}O. La capa orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró, y el éster etílico del ácido (4-metoxifenilsulfonil)-acético, incoloro, se aisló en forma de aceite. Rendimiento: 100%; EM: 259,1 (M+H)^{+}.
A una solución agitada de dietanolamina (10,5 g, 100 mmol) y K_{2}CO_{3} anhidro (30 g, exceso) en acetona seca (250 ml), se le añadió bromuro de bencilo (17,2 g, 100 mmol) en un matraz de fondo redondo y la mezcla de reacción se calentó en condiciones de reflujo durante 8 horas con agitación vigorosa. Al final, la mezcla de reacción se dejó enfriar y las sales de potasio se separaron por filtración y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se extrajo con cloroformo y se lavó con H_{2}O. La capa orgánica se lavó además bien con agua, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Aceite incoloro. Rendimiento: 19,97%; EM: 196 (M+H).
Se disolvió N-bencildietanolamina (9,75 g, 50 mmol) en ácido clorhídrico saturado metanólico y se concentró hasta sequedad. El clorhidrato así formado se disolvió en cloruro de metileno (300 ml) y se añadió cloruro de tionilo (20 g, exceso) gota a gota y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Al final, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el producto, clorhidrato de bis-(2-cloroetil)-bencilamina, se utilizó para su transformación posterior sin purificación ulterior. Rendimiento: 13,0 g, 97%; p.f.: EM: 232 (M+H).
A una solución agitada de clorhidrato de bis-(2-cloroetil)-bencilamina (6,6 g, 24,7 mmol), 18-corona-6 (500 mg) y K_{2}CO_{3} anhidro (30 g, exceso) en acetona seca (250 ml), se le añadió éster etílico del ácido ( 4-metoxifenilsulfonil)-acético (6,12 g, 24 mmol) en un matraz de fondo redondo y la mezcla de reacción se calentó en condiciones de reflujo durante 16 horas con agitación vigorosa. Al final, la mezcla de reacción se dejó enfriar y las sales de potasio se separaron por filtración y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se extrajo con cloroformo y se lavó con H_{2}O. La capa orgánica se lavó además bien con agua, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La mezcla de reacción de color marrón oscuro se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30%: hexano, y el producto, éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-bencilpiperidina-4-carboxílico, se aisló en forma de aceite de color marrón. Rendimiento: 6,0 g, 60%; EM: 418 (M+H).
El éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-bencilpiperidina-4-carboxílico (5,0 g, 11,9 mmol) se disolvió en MeOH/THF (1:1, 200 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Al final, la mezcla de reacción se concentró y el producto se neutralizó con HCl concentrado y se disolvió en agua (200 ml). Tras la neutralización, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad. Se añadió agua enfriada con hielo (100 ml) al sólido y se filtró. El producto, ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-bencilpiperidina-4-carboxílico, se secó a 50ºC y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación ulterior. Sólido incoloro. Rendimiento: 3,2 g, 69%; EM: 390 (M+H).
A una solución agitada del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-bencilpiperidina-4-carboxílico (2,0 g, 5,1 mmol) y DMF (2 gotas) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a 0ºC, se le añadió cloruro de oxalilo (1,0 g, 8 mmol) gota a gota. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Simultáneamente, en otro matraz una mezcla de clorhidrato de hidroxilamina (2,0 g, 29 mmol) y trietilamina (5 ml, exceso) se agitó en THF: agua (5: 1,30 ml) a 0ºC durante 1 hora. Al final de 1 hora, la mezcla de reacción del cloruro de oxalilo se concentró y el residuo de color amarillo pálido se disolvió en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió lentamente a la hidroxilamina a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentró. El residuo obtenido se extrajo con cloroformo y se lavó bien con agua. El producto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con cloroformo. El producto, hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-bencilpiperidina-4-carboxílico, se aisló en forma de sólido incoloro. P.f. 90-95ºC; Rendimiento, 1,2 g, 48%; EM: 405 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,29 (m, 3H), 2,76- 2,79 (m, 2H), 3,43 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 7,14-7,17 (d, 2H), 7,50-7,73 (m, 5H), 9,37 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 11,18 (s, 1H).
Ejemplo 2 Hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico
El 2-[(2-hidroxietil)-(3-metoxibencil)-amino]-etanol se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de dietanolamina (3,1 g, 29,5 mmol) y de cloruro de 3-metoxibencilo (5 g, 31,9 mmol). Rendimiento: 9,28 g, (99%); aceite de color amarillo; EM: 226 (M+H).
La 3-metoxibencil-bis-(2-cloroetil)-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de 3-metoxibencildietanolamina (4,4 g, 20 mmol). Rendimiento: 4,5 g (93%); sólido de color amarillo p.f. 86-88ºC; EM: 263, (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (5,0 g, 22 mmol) y bis-(2-cloroetil)-(3-metoxibencil)-amina (8,0 g, 23,5 mmol). Rendimiento: 2,4 g (24%); sólido de bajo punto de fusión; EM: 447,9 (M+H)^{+}.
El ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico (2,4 g, 5,36 mmol) disuelto en metanol (30 ml), hidróxido de sodio 10 N (10 ml), tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 710 mg (32%). Sólido blanco; p.f. 199ºC, EM: 419,9 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico (830 mg, 1,98
mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 1, se aislaron 190 mg de la hidroxamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido blanco. P.f. 130ºC; Rendimiento: 20,4%; EM: 435,0 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,24-2,32 (m, 2H), 2, (d, 2H), 2,73-2,83 (m, 2H), 3,37 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 7,01-7,77 (m, 8H), 9,38 (s, 1HO, 10,1 (s, 1H).
Ejemplo 3 Hidroxamida del ácido 1-(3,4-diclorobencil)-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico
El 2-[(2-hidroxietil)-(3,4-diclorobencil)-amino]-etanol se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de dietanolamina (4,84 g, 46 mmol) y de cloruro de 3,4-diclorobencilo (9,0 g, 46 mmol). Rendimiento: 13,8 g (99%); aceite incoloro; EM: 264,3 (M+H)^{+}.
La 3,4-diclorobencil-bis-(2-cloroetil)-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de 3,4-diclorobencildietanolamina (10,7 g, 41 mmol). Rendimiento: 99%; sólido de color amarillo, p.f. 218-220ºC; EM: 301,8 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 1-(3,4-diclorobencil)-4-(metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (2,9 g, 11 mmol) y de 3,4-diclorobencil-bis-(2-cloroetil)-amina (3,4 g, 11 mmol). Rendimiento: 5,9 g (60%); aceite de color marrón; EM: 494,5 (M+H)^{+}.
El ácido 1-(3,4-diclorobencil)-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 1-(3,4-diclorobencil)-4-(metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (5,0 g, 10 mmol) disuelto en metanol (50 ml), hidróxido de sodio 10 N (15 ml) y tetrahidrofurano (75 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 2,94 g (62%), EM: 458,3 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 1-(3,4-diclorobencil)-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (2,67 g, 5,8 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 1, se aislaron 2 g de la hidroxamida del ácido 1-(3,4-diclorobencil)-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido blanco. P.f. 192-195ºC; Rendimiento: 10%; EM 472,9 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,20-2,28 (m, 2H), 2,76-2,79 (m, 2H), 3,43-3,44 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 7,14-7,17 (d, J=0,030, 2H), 7,50-7,73 (d, J=0,027, 1H) 7,65-7,68 (d, J=0,029, 2H), 7,72-7,75 (d, J=0,027, 2H), 7,87 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 11,18 (s, 1H).
Ejemplo 4 Hidroxamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(4-metilbencil)-piperidina-4-carboxílico
El 2-[(2-hidroxietil)-(4-metilbencil)-amino]-etanol se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de dietanolamina (4,8 g, 46 mmol) y de cloruro de 4-metilbencilo (8,5 g, 46 mmol). Rendimiento: 9,8 g (99%); EM: 209,9 (M+H)^{+}.
La 4-metilbencil-bis-(2-cloroetil)-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de 4-metilbencildietanolamina (6 g, 20 mmol). Rendimiento: 5,2 g (84%); sólido de color amarillo p.f. 145-147ºC; EM: 245,9 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(4-metilbencil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (7,0 g, 27 mmol) y de 4-metil-bis-(2-cloroetil)-amina (5,0 g, 17 mmol). Rendimiento: 4,64 g (63%); sólido de bajo punto de fusión; EM: 431,9 (M+H)^{+}.
El ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(4-metilbencil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (4,3 g, 9,9 mmol) disuelto en metanol (30 ml), hidróxido de sodio 10 N (10 ml), tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 1,6 g (40%). Sólido blanco p.f. 207-208ºC, EM: 404,3 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(4-metilbencil)-piperidina-4-carboxílico (1,59 g, 3,9 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 1, se aislaron 0,505 g de la hidroxamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(4-metilbencil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido blanco. P.f. 176-177ºC; Rendimiento: 32%; EM: 419,0 (M+H); ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,24-2,32 (m, 2H), 2, (t, 3H), 2,73-2,80 (m, 2H), 3,35-3,50 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 7,13-7,17 (d, J=0,039, 2H), 7,23-7,60 (d, J=0,036) 7,38-7,41 (d, J=0,025, 2H), 7,65-7,68 (d, J=0,039, 2H).
Ejemplo 5 Hidroxamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-naftaleno-2-il-metilpiperidina-4-carboxílico
El 2-[(2-hidroxietil)-(2-naftil-2-ilmetil)-amino]-etanol se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de dietanolamina (6,18 g, 59 mmol) y de 2-(bromometil)naftaleno (10 g, 45 mmol). Rendimiento: 12,7 g (96%); sólido de color amarillo, p.f. 162-164ºC; EM: 246,0 (M+H)^{+}.
La 2-naftil-2-ilmetil-bis-(2-cloroetil)-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de 2-naftil-ilmetildietanolamina (10 g, 36 mmol). Rendimiento: 9,1 g (79%); sólido de color marrón, p.f. 124-126ºC; EM: 281,9 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-naftaleno-ilmetilpiperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (8,4 g, 32 mmol) y de 1-naftaleno-ilmetil-bis-(2-cloroetil)-amina (8,6 g, 27 mmol). Rendimiento: 6,5 g (52%); sólido de bajo punto de fusión; EM: 440,0 (M+H)^{+}.
El ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-naftaleno-ilmetilpiperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-naftaleno-ilmetil-piperidina-4-carboxílico (6,3 g, 13 mmol) disuelto en metanol (30 ml), hidróxido de sodio 10 N (30 ml) y tetrahidrofurano (30 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 2,3 g (36%). Sólido de color amarillo p.f. 226-228ºC, EM: 440,0 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-naftaleno-2-ilmetilpiperidina-4-carboxílico (2,18 g, 5,0 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 1, se aislaron 0,753 g de la hidroxamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-naftaleno-2-ilmetilpiperidina-4-carboxílico en forma de sólido blancuzco. P.f. 168-170ºC; Rendimiento: 31%; EM 455,0 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,29-2,33 (m, 2H), 2,86-2,89 (m, 2H), 3,42-3,46 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 7,13-7,16 (d, J=0,030, 2H), 7,56-7,64 (m, 3H), 7,65-7,68 (d, J=0,030, 2H), 7,98-8,00 (m, 3H), 8,21 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 11,20 (s, 1H).
Ejemplo 6 Hidroxamida del ácido 1-bifenil-4-ilmetil-4-(4-metoxibencenosulfonil)piperidina-4-carboxílico
El 2-[(2-hidroxietil)-(1-bifenil-4-ilmetil))-amino]-etanol se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de dietanolamina (5,2 g, 49 mmol) y 4-(clorometil)bifenilo (10 g, 49 mmol). Rendimiento: 9,98 g (66%); sólido blanco, p.f. 160-162ºC; EM: 271,9 (M+H)^{+}. Este compuesto se convirtió en el dicloruro, como se muestra en el ejemplo 1.
El éster etílico del ácido 1-bifenil-4-ilmetil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (2,85 g, 11 mmol) y de 1-bifenil-4-ilmetil-bis-(2-cloroetil)-amina (3,4 g, 11 mmol). Rendimiento: 2,1 g, (39%); sólido de color beige, p.f. 176-178ºC , EM: 494,1 (M+H)^{+}.
El ácido 1-bifenil-4-ilmetil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 1-bifenil-4-ilmetil-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (5,7 g, 12 mmol) disuelto en etanol (20 ml), tetrahidrofurano (20 ml) e hidróxido de sodio 10 N (10 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 2,1 g (39%), EM: 465,8 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 1-bifenil-4-ilmetil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (1,0 g, 2,2 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 1, se aislaron 0,132 g de la hidroxamida del ácido 1-bifenil-4-ilmetil-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido de color canela. P.f. 168ºC; Rendimiento: 20%; EM: 440,9 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,30-2,35 (m, 2H), 2,83-2,87 (m, 2H), 3,35-3,5 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 7,15-7,721 (d, J=0,059 Hz, 2H), 7,49-7,65 (m, 5H), 7,68-7,74 (d, J=0,06 Hz, 2H), 9,3 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 11,15 (s, 1H).
Ejemplo 7 Hidroxamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-metilbut-2-enil)piperidina-4-carboxílico
El 2-[(2-hidroxietil)-1-(3-metilbut-2-enil)-amino]-etanol se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de dietanolamina (4,1 g, 39 mmol) y 4-bromo-2-metilbuteno (6,0 g, 40 mmol). Rendimiento: (98%); aceite de color marrón; EM: 173,8 (M+H)^{+}.
La 1-(3-metilbut-2-enil)-bis-(2-cloroetil)-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de 2-[(2-hidroxietil)-1-(3-metilbut-2-enil)-amino]-etanol (10,4 g, 50 mmol). Rendimiento: 10,5 g (99%); sólido de color marrón; EM: 210,3 (M+H)^{+}. El éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-metilbut-2-enil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (11,32 g, 44 mmol) y de 3-metilbut-2-enil)-bis-(2-cloroetil)-amina (10,4 g, 50 mmol). Rendimiento: 6,2 g (36%); aceite de color marrón; EM: 395,6 (M+H)^{+}.
El ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-metilbut-2-enil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-metilbut-2-enil)-piperidina-4-carboxílico (6,2 g, 16 mmol) disuelto en etanol (15 ml), hidróxido de sodio 10 N (10 ml) y tetrahidrofurano (75 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 1,2 g (21%). Sólido de color marrón, p.f. 196-197ºC, EM: 367,9 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-metilbut-2-enil)-piperidina-4-carboxílico (1,0 g. 3,0 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 1, se aislaron 0,110 mg de la hidroxamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-metilbut-2-enil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido de color amarillo. P.f. 142-145ºC; Rendimiento: 12%; EM: 382,9 (M+H); ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,67 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), 2,18-2,23 (m, 2H), 2,66-2,73 (m, 2 H), 3,37-3,46 (m, 2H), 3,67-3,69 (m, 2H), 5,19-5,24 (m, 1H), 7,15-7,18 (d, J=0,03,2H), 7,67-7,70 (d, J=0,030, 2H), 9,34 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 11,15 (s, 1H).
Ejemplo 8 Hidroxiamida del ácido 1-(4-bromobencil)-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico
El 2-[(4-bromobencil)-(2-hidroxietil)-amino]-etanol se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de dietanolamina (22,5 g, 150 mmol) y bromuro de 4-bromobencilo (25 g, 100 mmol). Rendimiento: 33,66 g, (99%); aceite de color amarillo; EM: 273,8 (M+H)^{+}.
La (4-bromobencil)-bis-(2-cloroetil)-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de 2-[(4-bromobencil)-(2-hidroxietil)-amino]-etanol (33,28 g, 122 mmol). Rendimiento: 47 g, (99%); sólido de color marrón; p.f. 125ºC; EM: 309,8 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 1-(4-bromobencil)-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (8,6 g, 33,5 mmol) y de (4-bromobencil)-bis-(2-cloroetil)-amina (13,3 g, 38,6 mmol). Rendimiento: 17 g (44 %); aceite de color marrón; EM: 497,8 (M+H)^{+}.
El ácido 1-(4-bromobencil)-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 1-(4-bromobencil)-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (16,5 g, 33,3 mmol) disuelto en THF: metanol 3:1 y NaOH 10 N (20 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 6,18 g (40%); sólido de color canela; p.f. 215ºC; EM: 469,7 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 1-(4-bromobencil)-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (1,95 g, 4,2 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 1, se aislaron 1,29 g de la hidroxiamida del ácido 1-(4-bromobencil)-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido blancuzco. Rendimiento: 60%; p.f. 180ºC; EM: 484,7 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,18-2,29 (m, 2H), 2,46 (d, 2H), 2,74-2,89 (m, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 7,18 (d, J = 17 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,68 (m, 4H), 9,37 (s, 1H), 10,5 (s, 1H).
Ejemplo 9 Hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-fenilpropil)-piperidina-4-carboxílico
El 2-[(2-hidroxietil)-(3-fenilpropil)-amino]-etanol se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de dietanolamina (15,8 g, 151 mmol) y de 1-bromo-3-fenilpropano (20 g, 101 mmol). Rendimiento: 21,31 g, (95%); aceite de color amarillo; EM: 223,9 (M+H)^{+}.
La bis-(2-cloroetil)-(3-fenilpropil)-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de 2-[(2-hidroxietil)-(3-fenilpropil)-amino]-etanol (20,32 g, 90,7 mmol). Rendimiento: 24,9 g (92%); aceite de color marrón; EM: 259,8 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-fenilpropil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (12 g, 46,5 mmol) y de bis-(2-cloroetil)-(3-fenilpropil)-amina (24,8 g, 93,8 mmol). Rendimiento: 11,24 g (54%); aceite de color marrón; EM: 446 (M+H)^{+}.
El ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-fenilpropil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-fenilpropil)-piperidina-4-carboxílico (10,74 g, 24,13 mmol) disuelto en THF: metanol 3:1 y NaOH 10 N (40 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 4,67 g (47%); polvo blancuzco; p.f. 203ºC; EM: 418,2 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-fenilpropil)-piperidina-4-carboxílico (4,37 g, 10,4 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 1, se aislaron 1,64 g de la hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-fenilpropil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido blancuzco. Rendimiento: 37%; p.f. 143ºC; EM: 432,9 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,92-1,97 (m, 2H), 2,18-2,29 (m, 2H), 2,47 (d, 2H), 2,58 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,6-2,73 (m, 2H), 3,0-3,06 (m, 2H), 3,60 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 7,15-7,30 (m, 7 H), 7,68, (d, J = 9 Hz, 2H), 9,3 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).
Ejemplo 10 Hidroxiamida del ácido 1-ter-butil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico
La ter-butil-bis-(2-cloroetil)-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de 1-ter-butil-dietanolamina (6 g, 37,2 mmol). Rendimiento: 11,15 g, (99%); sólido blanco; EM: 197,8 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 1-ter-butil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (10 g, 38,76 mmol) y ter-butil-bis-(2-cloroetil)-amina (5,25 g, 22,53 mmol). Rendimiento: 5,37 g, (62%); aceite de color marrón; EM: 384 (M+H)^{+}.
El ácido 1-ter-butil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 1-ter-butil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (5,37 g 14 mmol) disuelto en metanol (300 ml) y NaOH 10 N (23 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 1,52 g (30,6%); polvo blanco, p.f. 204ºC; EM: 356 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 1-ter-butil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (320 mg, 0,9 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 1, se aislaron 190 mg de la hidroxiamida del ácido 1-ter-butil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido verde. Rendimiento: 52%; p.f. 40ºC; EM: 371,1 (M+H); ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,29 (s, 9H), 1,54 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,67 (d, 2H).
Ejemplo 11 Hidroxiamida del ácido 1-butil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico
La butil-bis-(2-cloroetil)-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de N-butildietanolamina (6 g, 37,2 mmol). Rendimiento: 11,3 g, (99%); polvo blanco, p.f. 165ºC; EM: 197,9 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 1-butil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (5 g, 19,38 mmol) y de butil-bis-(2-cloroetil)-amina (4,52 g, 19,38 mmol). Rendimiento: 6,86 g, (93%); aceite de color marrón; EM: 384 (M+H)^{+}.
El ácido 1-butil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 1-butil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (6,42 g 16,8 mmol) disuelto en metanol (200 ml) y NaOH 10 N (20 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 1,6 g (27%); polvo blanco; p.f. 206ºC; EM: 356,4 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 1-butil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (1,51 g, 4,3 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 1, se aislaron 200 mg de la hidroxiamida del ácido 1-butil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido blancuzco. Rendimiento: 9,3%; p.f. 75ºC; EM: 371,1 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,97 (m, 2H) 3,88 (s, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,69 (d, 2H).
Ejemplo 12 Hidroxiamida del ácido 1-ciclooctil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico
La ciclooctil-bis-(2-cloroetil)-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de N-ciclooctildietanolamina (6 g, 28 mmol). Rendimiento: 10 g, (99%); sólido blancuzco; p.f. 158ºC; EM: 251,9 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 1-ciclooctil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (5 g, 19,4 mmol) y de ciclooctil-bis-(2-cloroetil)-amina (5,57 g, 19,4 mmol). Rendimiento: 8,2 g, (96%); aceite de color marrón; EM: 438 (M+H)^{+} (M+H)^{+}.
El ácido 1-ciclooctil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 1-ciclooctil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (8 g, 18,3 mmol) disuelto en metanol (200 ml) y NaOH 10 N (25 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 2,36 g (32%); polvo blanco, p.f. 180ºC; EM: 410 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 1-ciclooctil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (2,26 g, 5,53 mmol) y siguiendo el procedimiento presentado en el ejemplo 1, se aislaron 570 mg de la hidroxiamida del ácido 1-ciclooctil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico en forma de polvo blanco. Rendimiento: 22%; p.f. >200ºC; EM: 425 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,42-1,66 (m, 14H), 1,83 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,30-3,51 (m, 3H) 3,88 (s, 3H) 7,17 (d, 2H), 7,66 d, 2H).
Ejemplo 13 Hidroxiamida del ácido 1-etil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico
El éster etílico del ácido 1-etil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (3 g, 11,6 mmol) y de etil-bis-(2-cloroetil)-amina (2,39 g, 11,6 mmol). Rendimiento: 3,09 g, (75%); sólido marrón de bajo punto de fusión; EM: 356 (M+H)^{+}.
El ácido 1-etil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 1-etil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (2,42 g, 6,8 mmol) disuelto en metanol (100 ml) y NaOH 10 N (15 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 1,29 g (58%); sólido blanco; p.f. 209ºC; EM: 328 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 1-etil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (1,23 g, 3,76 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 1,02 g de la hidroxiamida del ácido 1-etil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-hiperidina-4-carboxílico en forma de polvo blancuzco. Rendimiento: 80%; p.f. 85ºC; EM: 343 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,926 (t, J =7,1 Hz, 3H), 1,68-1,89 (m, 4H), 2,05-2,24 (m, 4H), 2,73 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 7,07 (d, 2H), 7,64 (d, 2H).
Ejemplo 14 Hidroxiamida del ácido 1-isopropil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico
El éster etílico del ácido 1-isopropil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (5,7 g, 22,2 mmol) y de isopropil-bis-(2-cloroetil)-amina (4,9 g, 22,2 mmol). Rendimiento: 5,64 g, (68%); sólido marrón de bajo punto de fusión; EM: 370 (M+H)^{+}.
El ácido 1-isopropil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 1-isopropil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (5,6 g, 15,2 mmol) disuelto en metanol (75 ml) y NaOH 10 N (25 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 2,18 g (42%); polvo blanco; p.f. 204ºC; EM: 341,9 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 1-isopropil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (2,13 g, 6,25 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 590 mg de la hidroxiamida del ácido 1-isopropil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico en forma de a polvo blanco. Rendimiento: 2,4%; p.f. 75ºC; EM: 357 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,33-3,53 (m, 9H), 3,88 (s, 3H), 7,16 (d, 2H), 7,66 
\hbox{(d, 2H).}
Ejemplo 15 Hidroxiamida del ácido 1-metil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico
El éster etílico del ácido 1-metil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (3 g, 11,6 mmol) y de metil-bis-(2-cloroetil)-amina (2,2 g, 11,6 mmol). Rendimiento: 3,09 g, (75%); sólido marrón de bajo punto de fusión; EM: 342 (M+H)^{+}.
El ácido 1-metil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 1-metil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (8,7 g, 25,6 mmol) disuelto en metanol (300 ml) y NaOH 10 N (35 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 3,23 g (41%); sólido blanco; p.f. 204 C; EM: 313,9 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 1-metil-4 (4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (2,0 g, 6,38 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 1,10 g de la hidroxiamida del ácido 1-metil-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico en forma de a polvo de color amarillo. Rendimiento: 53%; p.f. 89ºC; EM: 329 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,671,76 (m, 2H), 1,85-1,96 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,17 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,57 (d, J = 10,4 Hz, 2H) 3,83 (s, 3H), 7,02 (d, 2H), 7,62 (d, 2H).
Ejemplo 16 Hidroxiamida del ácido 1-bencil-4-(4-butoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico
El éster etílico del ácido 1-bencil-4-(4-butoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo del éster etílico del ácido 4-(butoxibencenosulfonil)-acético (6 g, 20 mmol) y de bis-(2-cloroetil)-bencilamina (10 g, 30 mmol). Rendimiento: 5,15 g (56%); aceite de color amarillo; EM: 460 (M+H)^{+}.
El ácido 1-bencil-4-(4-butoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 1-bencil-4-(4-butoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (5,1 g, 11,1 mmol) disuelto en THF:metanol 3:1 y NaOH 10 N (10 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 2,66 g (56%); sólido blancuzco; p.f. 210ºC; EM: 432 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 1-bencil-4-(4-butoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (2,61 g, 6,06 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 860 mg de la hidroxiamida del ácido 1-bencil-4-(4-butoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico en forma de polvo blancuzco. Rendimiento: 32%; p.f. 144ºC; EM: 446,9 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,44 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,70 (q, 2H), 2,28-2,32 (m, 2H), 2,50 (d, 2H), 2,74-2,83 (m, 2H), 3,35 (d, 2H), 4,08 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 7,13 (d, J = 8,7, 2H), 7,45 (s, 3H), 7,54 (s, 2H), 7,74 (d, J = 8,7, 2H), 9,35 (s, 1H), 10,7 (s, 1H).
Ejemplo 17 Hidroxamida del ácido 1-(4-fluorobencil)-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico
El éster etílico del ácido 1-(4-fluorobencil)-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (18,8 g, 72,8 mmol) y (4-fluorobencil)-bis-(2-cloroetil)-amina (20,8 g, 73 mmol). Rendimiento: 25 g (79%); aceite de color marrón; EM: 436,9 (M+H)^{+}.
El ácido 1-(4-fluorobencil)-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 1-(4-fluorobencil)-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (17,4 g, 40 mmol) disuelto en THF:metanol 3:1 y NaOH 10 N (40 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 10,8 g (66%); sólido incoloro; p.f. 154ºC; EM: 408 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 1-(4-fluorobencil)-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (8,14 g, 20 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 4,3 g de la hidroxiamida del ácido 1-(4fluorbencil)-4-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido blancuzco. Rendimiento: 51%; p.f. 176-178ºC; EM: 484,7 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,12-2,20 (m, 2H), 2,64-2,79 (m, 2H), 3,32-3,45 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,31 (s, 2H), 7,14-7,19 (d, J = 17 Hz, 2H), 7,27-7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,507,54 (d, 2H), 7,65-7,68 (d, 2H), 9,38 (s, 1H), 9,75 (s, 1H).
Ejemplo 18 Hidroxamida del ácido 1-(4-fluorobencil)-4-(4-butoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico
El éster etílico del ácido 1-(4-fluorobencil)-4-(4-butoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo del éster etílico del ácido 4-(butoxibencenosulfonil)-acético (6 g, 20 mmol) y de (4-fluorobencil)-bis-(2-cloroetil)-amina (5,73 g, 20 mmol). Rendimiento: 8,2 g (86%); aceite de color amarillo; EM: 478 (M+H)^{+}.
El ácido 1-(4-fluorobencil)-4-(4-butoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 1-(4-fluorobencil)-4-(4-butoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (4,77 g, 10 mmol) disuelto en THF:metanol 3:1 y NaOH 10 N (10 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 3,5 g (79%); sólido blancuzco; p.f. 114ºC; EM: 450 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 1-(4-fluorobencil)-4-(4-butoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico (2,24 g, 5,0 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 200 mg de la hidroxiamida del ácido 1-(fluorobencil)-4-(4-butoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico en forma de polvo blancuzco. Rendimiento: 9%; p.f. 112ºC; EM: 465,9 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,35-1,50 (m, 2H), 1,68-1,77 (m, 2H), 2,202,28 (m, 2H), 2,66-2,77 (m, 2H), 3,77-3,78 (m, 4H), 4,06-4,10 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 7,14-7,19 (d, J = 8,7, 2H), 7,27-7,33 (d, 2H), 7,50-7,54 (d, 2H), 7,65-7,68 (d, 2H), 9,34 (s, 1H), 10,55 (s, 1H).
Ejemplo 19 Hidroxamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(4-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico
El 2-[(2-hidroxietil)-(4-metoxibencil)-amino]-etanol se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de dietanolamina (12,0 g, 114 mmol) y de cloruro de 4-metoxibencilo ( 14,2 g, 100 mmol). Rendimiento: 17,5 g, (77%); aceite de color amarillo; EM: 226 (M+H).
La 4-metoxibencil-bis-(2-cloroetil)-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de 4-metoxibencildietanolamina (10 g, 44 mmol). Rendimiento: 10 g (75%); sólido de color amarillo p.f. 55 C; EM: 263,1 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(4-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (5,0 g, 20 mmol) y de bis-(2-cloroetil)-(4-metoxibencil)-amina (7,0 g, 22 mmol). Rendimiento: 5,0 g (56%); sólido de bajo punto de fusión; EM: 448,5 (M+H)^{+}.
El ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(4-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(4-metoxi-bencil)-piperidina-4-carboxílico (4,2 g, 10 mmol) disuelto en metanol (30 ml), hidróxido de sodio 10 N (10 ml), tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 3,0 g (71%). Sólido blanco, p.f. 190ºC, EM: 420,4 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(4-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico (2,0 g, 4,7 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 1,2 g de la hidroxamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(4-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido blanco. P.f. 175ºC (HCl); Rendimiento: 1,2 g, 59%; EM: 433,0 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,8 (m, 4H), 2,3(m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,37 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,88 (s,3H), 6,87 ( d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 9,2 (bs, 1H), 10,9 (bs, 1H).
Ejemplo 20 Hidroxamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-piperidina-4-carboxílico
2-{(2-hidroxietil)-[2-(4-metoxifenil)-etil]-amino}-metanol se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de dietanolamina (10,0 g, exceso) y de 1-(2-cloroetil)-4-metoxibenceno (8,5 g, 50 mmol). Rendimiento: 11 g, (92%); aceite de color amarillo; EM: 240 (M+H)^{+}.
El dicloruro correspondiente, bis-(2-cloroetil)-(4-metoxifenil-2-etil)-amina, se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de 2-{(2-hidroxietil)-[2-(4-metoxifenil)-etil]-amino}-etanol (10 g, 41,8 mmol). Rendimiento: 11 g (95%); aceite de color marrón; EM: 277,2 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfo-
nil)-acético (5,0 g, 20 mmol) y de bis-(2-cloroetil)-(4-metoxifenil-2-etil)-amina (6,4 g, 20 mmol). Rendimiento: 6,0 g (65%); aceite de color marrón; EM: 462,5 (M+H)^{+}.
El ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-piperidina-4-carboxílico (5,0 g, 10,8 mmol) disuelto en THF:metanol 3:1 y NaOH 10 N (40 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 4,0 g (85%); polvo blancuzco; p.f. 205ºC; EM: 434,5 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-piperidina-4-carboxílico (1,5 g, 3,46 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 900 mg de la hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido blancuzco. Rendimiento: 58%; p.f. 206ºC (HCl); EM: 449,5 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 3H), 2,8 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,4 (m,4H), 3,60 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H),3,99 (s, 3H), 6,9 (d, 2 H), 7,1-7,25, (q, 4H), 7,7 (d, 2H), 9,3 (s, 1H), 10,6 (s, 1H).
Ejemplo 21 Hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(2-feniletil)-piperidina-4-carboxílico
El 2-[(2-hidroxietil)-(2-feniletil)-amino]-etanol se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de dietanolamina (6,0 g, 57) y de 2-bromoetilbenceno (9,0 g, 48,3 mmol). Rendimiento: 9 g, (90%); aceite de color amarillo; EM: 210 (M+H)^{+}.
La bis-(2-cloroetil)-(2-feniletil)-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de 2-[(2-hidroxietil)-(2-feniletil)-amino]-etanol (8,5 g, 40,6 mmol). Rendimiento: 11 g (95%); aceite de color marrón; EM: 247,1 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(2-feniletil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (5,0 g, 20 mmol) y bis-(cloroetil)-(2-feniletil)-amina (5,6 g, 20 mmol). Rendimiento: 5,5 g (63%); aceite de color marrón; EM: 432,5 (M+H)^{+}.
El ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(2-feniletil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(2-feniletil)-piperidina-4-carboxílico (3,0 g, 6,9 mmol) disuelto en THF: metanol 3:1 y NaOH 10 N (40 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 2,0 g (72%); polvo blancuzco; p.f. 208ºC; EM: 404,5 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(2-feniletil)-piperidina-4-carboxílico (1,5 g, 3,7 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 900 mg de la hidroxiamida del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-1-(2-feniletil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido blancuzco Rendimiento: 58%; p.f. 205ºC (HCl); EM: 419,4 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 3H), 2,8 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,4 (m,4H), 3,9 (s, 3H),7,22-7,8 (m, 9H), 10,6 (s, 1H), 11,2 (bs, 1H).
Ejemplo 22 Hidroxamida del ácido 4-(4-n-butoxibencenosulfonil)-1-(4-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico
El éster etílico del ácido 4-(4-n-butoxibencenosulfonil)-1-(4-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo del éster etílico del ácido 4-(butoxibencenosulfonil)-acético (2,5 g, 10 mmol) y de bis-(2-cloroetil)-(4-metoxibencil)-amina (3,0 g, 10 mmol). Rendimiento: 3,5 g (71%); sólido de bajo punto de fusión; EM: 490,5 (M+H)^{+}.
El ácido 4-(4-n-butoxibencenosulfonil)-1-(4-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 4-(4-butoxibencenosulfonil)-1-(4-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico (3,0 g, 6,1 mmol) disuelto en metanol (30 ml), hidróxido de sodio 10 N (10 ml), tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 1,5 g (53%). Sólido blanco p.f. 207ºC, EM: 462,5 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 4-(4-n-butoxibencenosulfonil)-1-(4-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico (1,0 g, 2,1 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 1,2 g de la hidroxamida del ácido 4-(butoxibencenosulfonil)-1-(4-metoxibencil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido blanco. P.f. 173ºC (HCl); Rendimiento: 800 mg, 77%; EM: 477,5 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,7 (m,2H), 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,5(m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,3 (m, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 9,4 (bs, 1H), 10,9 (bs, 1H).
Ejemplo 23 Hidroxamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-fenoxipropil)-piperidina-4-carboxílico
El 2-[(2-hidroxietil)-(3-fenoxipropil)-amino]-etanol se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de dietanolamina (15,8 g, 151 mmol) y de bromuro de 3-fenoxipropilo (21,5 g, 100 mmol). Rendimiento: 21,31 g, (95%); aceite de color amarillo; EM: 238,1 (M+H)^{+}.
La bis-(2-cloroetil)-(3-fenoxipropil)-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo del 2-[(2-hidroxietil)-(3-fenoxipropil)-amino]-etanol (20,0 g, 84 mmol). Rendimiento: 24,0 g (91%); aceite de color marrón; EM: 277,8 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-fenoxipropil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (5,2 g, 20 mmol) y de bis-(2-cloroetil)-(3-fenoxipropil)-amina (7,0 g, 22 mmol). Rendimiento: 6,5 g (70%); aceite de color marrón; EM: 462,5 (M+H)^{+}.
El ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-fenoxipropil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-fenoxipropil)-piperidina-4-carboxílico (4,2 g, 9,1 mmol) disuelto en THF:metanol 3:1 y NaOH 10 N (40 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 3,0 g (75%); polvo blancuzco: p.f. 195ºC; EM: 434,5 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(3-fenoxipropil)-piperidina-4-carboxílico (2,5 g, 5,77 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 1,2 g de la hidroxiamida del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-1-(3-fenoxipropil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido blancuzco. Rendimiento: 46%; p.f. 101ºC; EM: 448,5 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,18 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,6-2,73 (m, 2H), 3,0-3,06 (m, 2H), 3,60 (m 2H), 3,87 (s, 3H), 4,01 (t, 2H), 6,9-7,7 (m, 9H), 9,33 (bs, 1H), 10,28 (bs, 1H).
Ejemplo 24 Hidroxiamida del ácido 4-(4-n-butoxibencenosulfonil)-1-(3-fenoxipropil)-piperidina-4-carboxílico
El éster etílico del ácido 4-(4-n-butoxibencenosulfonil)-1-(3-fenoxipropil)piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo del éster etílico del ácido 4-(butoxibencenosulfonil)-acético (3,0 g, 10 mmol) y de bis-(2-cloroetil)-(3-fenoxipropil)-amina (3,0 g, 11 mmol). Rendimiento: 4,5 g (89%); aceite de color marrón; EM: 504,6 (M+H)^{+}.
El ácido 4-(4-n-butoxibencenosulfonil)-1-(3-fenoxipropil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 4-(4-n-butoxibencenosulfonil)-1-(3-fenoxi-propil)-piperidina-4-carboxílico (4,0 g, 7,9 mmol) disuelto en THF:metanol 3:1 y NaOH 10 N (40 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 3,0 g (79%); polvo blancuzco; p.f. 191ºC; EM: 476,5 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 4-(4-n-butoxibencenosulfonil)-1-(3-fenoxipropil)-piperidina-4-carboxílico (700 mg, 1,4 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 300 mg de la hidroxiamida del ácido (4-n-butoxibencenosulfonil)-1-(3-fenoxipropil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido blancuzco. Rendimiento: 43%; p.f. 84ºC; EM: 491,5 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,9 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,6-2,73 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,40 (m 6H), 3,97 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9-7,7 (m, 9H), 10,7 (bs, 1H), 11,28 (bs, 1H).
Ejemplo 25 Hidroxamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(2-fenoxietil)-piperidina-4-carboxílico
El 2-[(2-hidroxietil)-(2-fenoxietil)-amino]-etanol se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de dietanolamina (15,0 g, 150) y de 2-clorofenetol (15,6 g, 100 mmol). Rendimiento: 18 g, (80%); aceite incoloro; EM: 226 (M+H)^{+}.
La bis-(2-cloroetil)-(2-fenoxietil)-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de 2-[(2-hidroxietil)-(2-fenoxietil)-amino]-etanol (20,0 g, 88,8 mmol). Rendimiento: 25 g (94%); aceite de color marrón; EM: 263,1 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(2-fenoxietil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (5,0 g, 20 mmol) y de bis-(2-cloroetil)-(2-fenoxietil)-amina (6,0 g, 20 mmol). Rendimiento: 5,8 g (64%); aceite de color marrón; EM: 448,5 (M+H)^{+}.
El ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(2-fenoxietil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(2-feniletoxi)-piperidina-4-carboxílico (5,0 g, 11,1 mmol) disuelto en THF:metanol 3:1 y NaOH 10 N (40 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 3,0 g (63%); polvo blancuzco; p.f. 235ºC; EM: 420,5 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(2-fenoxietil)-piperidina-4-carboxílico (2,5 g, 5,9 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 1,3 g de la hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-(2-fenoxietil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido blancuzco. Rendimiento: 50%; p.f. 168-172ºC (HCl); EM: 435,4 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (m,2H), 3,9 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 6,9-7,8 (m, 9H), 9,3 (s, 1H), 10,2 (bs, 1H), 11,3 (s, 1H).
Ejemplo 26 Hidroxamida del ácido 4-(4-n-butoxibencenosulfonil)-1-(2-fenoxietil)-piperidina-4-carboxílico
El éster etílico del ácido 4-(4-butoxibencenosulfonil)-1-(2-fenoxietil)-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (2,5 g, 10 mmol) y de bis-(2-cloroetil)-(2-fenoxietil)-amina (2,98 g, 10 mmol). Rendimiento: 3,0 g (69%); aceite de color marrón; EM: 490,6 (M+H)^{+}.
El ácido 4-(4-n-butoxibencenosulfonil)-1-(2-fenoxietil)-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 4-(4-n-butoxibencenosulfonil)-1-(2-feniletoxi)-piperidina-4-carboxílico (2,5 g, 5,76 mmol) disuelto en THF:metanol 3:1 y NaOH 10 N (40 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 1,5 g (56%); polvo blancuzco; p.f. 204ºC; EM: 462,5 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 4-(4-n-butoxibencenosulfonil)-1-(2-fenoxietil)-piperidina-4-carboxílico (1,0 g, 2,16 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 600 mg de la hidroxiamida del ácido (4-butoxibencenosulfonil)-1-(2-fenoxietil)-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido blancuzco. Rendimiento: 58%; p.f. 112ºC (HCl); EM: 477,4 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,942 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 2,9-3,4 (m, 4H), 3,3 (m, 4H), 4,2 (t, 2H), 4,4 (m, 2H), 6,9-7,7 (m, 9H), 9,4 (s, 1H), 10,5 (bs, 1H), 11,3 
\hbox{(s, 1H).}
Ejemplo 27 Hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencil]-piperidina-4-carboxílico
La bis-(2-cloroetil)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencil]-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de dietanolamina (15,0 g, 150) y de cloruro de 4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencilo (5,9 g, 20 mmol). Rendimiento: 5,5 g, (85%); semisólido marrón; EM: 323 (M+H)^{+}.
La bis-(2-cloroetil)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencil]-amina se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo de 2-[(2-hidroxietil)-[4-(piperidin-1-iletoxi)-bencil]-amina (3,22 g, 10 mmol). Rendimiento: 4,0 g (92%); semisólido marrón; EM: 361,1 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencil]-piperidina-4-carboxílico se preparó siguiendo el método general presentado en el ejemplo 1, partiendo del éster etílico del ácido 4-(metoxibencenosulfonil)-acético (5,0 g, 20 mmol) y de bis-(2-cloroetil)-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencil]-amina (8,6 g, 20 mmol). Rendimiento: 6,0 g (55%); aceite de color marrón; EM: 545,7 (M+H)^{+}.
El ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencil]-piperidina-4-carboxílico se preparó partiendo del éster etílico del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencil]-piperidina-4-carboxílico (5,4 g, 10 mmol) disuelto en THF:metanol 3:1 y NaOH 10 N (40 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se describe en el ejemplo 83. Rendimiento: 4,0 g (77%); polvo blancuzco; p.f. 174ºC; EM: 517,6 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencil]-piperidina-4-carboxílico (3,5 g, 6,78 mmol) y siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se aislaron 1,8 g de la hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxibencenosulfonil)-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencil]-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido de color amarillo pálido. Rendimiento: 49%; p.f. 114ºC (HCl); EM: 532 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,4-1,6 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 6,9-7,8 (m, 8H), 9,1 (s, 1H), 10,8 (bs, 1H).
Referencias
1 Rickter, L. S.; Desai, M. C. Tetrahedron Letters, 1997, 38, 321-322.
Se analizó la actividad biológica de los compuestos objeto de la presente invención siguiendo los siguientes procedimientos.
Ensayo de gelatinasa in vitro
El ensayo se basa en la escisión del sustrato tiopeptídico ((Ac-Pro-Leu-Gly(2-mercapto-4-metilpentanoil)-Leu-Gly-OEt, Bachem Bioscience) por la enzima gelatinasa, que da lugar a la liberación de un sustrato que reacciona colorimétricamente con DTNB (ácido 5,5'-ditiobis(2-nitrobenzoico)). La actividad enzimática se mide siguiendo la velocidad de aumento del color. El sustrato tiopeptídico se prepara en forma de solución madre 20 mM en DMSO al 100% y el DTNB se disuelve en DMSO al 100% en forma de solución madre 100 mM y se almacena en la oscuridad a temperatura ambiente. Tanto el sustrato como el DTNB se diluyen conjuntamente hasta 1 mM con el tampón del sustrato (HEPES 50 mM pH 7,5, CaCl_{2} 5 mM) antes de su utilización. La solución madre de gelatinasa B de neutrófilos humanos se diluye con el tampón de ensayo (HEPES 50 mM, pH 7,5, CaCl_{2} 5 mM, Brij al 0,02%) hasta una concentración final de 0,15 nM.
El tampón de ensayo, la enzima, y el DTNB/sustrato (concentración final de 500 \muM) y el vehículo o el inhibidor se añaden a una placa de 96 pocillos (volumen total de reacción de 200 \mul) y el aumento del color se mide espectrofotométricamente durante 5 minutos a 405 nm en un lector de placas. El aumento en la DO_{405} se representa gráficamente y se calcula la pendiente de la línea, que representa la velocidad de reacción.
Se confirma la linealidad de la velocidad de reacción (r^{2} > 0,85). Se calcula la media (x \pm ETM) de la velocidad del testigo y se compara, en busca de significación estadística (p < 0,05), con las velocidades de los casos tratados con fármaco, utilizando la prueba de comparación múltiple de Dunnett. Pueden generarse relaciones dosis-respuesta utilizando dosis múltiples del fármaco y los valores de CI_{50} con IC del 95% se calculan utilizando regresión lineal (IPREB, HTB).
Referencias
Weingarten, H y Feder, J., Spectrophotometric assay for vertebrate collagenase, Anal. Biochem. 147, 437-440 (1985).
Ensayo de colagenasa in vitro
El ensayo se basa en la escisión del sustrato peptídico ((Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMa)-NH_{2}, Peptide Internatonal, Inc.) por la colagenasa, que da lugar a la liberación del grupo fluorescente NMa, que se cuantifica en el fluorímetro. El Dnp desactiva la fluorescencia del NMa en el sustrato intacto. El ensayo se lleva a cabo en tampón de ensayo HCBC (HEPES 50 mM pH 7,0, Ca^{+2} 5 mM, Brij al 0,02%, cisteína al 0,5%) con colagenasa recombinante de fibroblastos humanos (truncada, p.m. = 18.828, WAR, Radnor). El sustrato se disuelve en metanol y se almacena congelado en partes alícuotas de 1 mM. La colagenasa se almacena congelada en tampón, en partes alícuotas de 25 \muM. Para realizar el ensayo, el sustrato se disuelve en tampón HCBC hasta una concentración final de 10 \muM y la colagenasa hasta una concentración final de 5 nM. Los compuestos se disuelven en metanol, DMSO o HCBC. El metanol y el DMSO se diluyen en HCBC hasta <1,0%. Los compuestos se añaden a la placa de 96 pocillos que contiene la enzima y la reacción se pone en marcha añadiendo el sustrato.
La reacción se lee (excitación: 340 nm, emisión: 444 nm) durante 10 min y se representa gráficamente el aumento en la fluorescencia frente al tiempo en forma de trazado lineal. Se calcula la pendiente de la línea, que representa la velocidad de reacción.
Se confirma la linealidad de la velocidad de reacción (r^{2} > 0,85). Se calcula la media (x \pm ETM) de la velocidad del testigo y se compara su significación estadística (p <0,05) con las velocidades de los casos tratados con fármaco, utilizando la prueba de comparación múltiple de Dunnett. Pueden generarse relaciones dosis-respuesta utilizando dosis múltiples del fármaco y se calculan los valores de CI_{50} con IC del 95% utilizando regresión lineal (IPRED, HTB).
Referencias
Bickett, D. M. et al., A high throughput fluorogenic substrate for interstitial collagenase (MMP-1) and gelatinase (MMP-9), Anal. Biochem. 212,58-64 (1993).
Procedimiento de medición de la inhibición de la TACE
Utilizando placas de microvaloración de 96 pocillos, negras, cada pocillo recibe una solución compuesta de 10 \mul de TACE (concentración final: 1 \mug/ml), 70 \mul de tampón Tris, pH 7,4, que contiene glicerol al 10% (concentración final: 10 mM), y 10 \mul de solución del compuesto de prueba en DMSO (concentración final: 1 \muM, concentración de DMSO < 1%) y se incuba durante 10 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inicia añadiendo el sustrato de peptidilo fluorescente (concentración final: 100 \muM) a cada pocillo y agitando a continuación en un agitador 5 durante segundos.
La reacción se lee (excitación: 340 nm, emisión: 420 nm) durante 10 min y se representa gráficamente el aumento en la fluorescencia frente al tiempo en forma de trazado lineal. Se calcula la pendiente de la línea, que representa la velocidad de reacción.
Se confirma la linealidad de la velocidad de reacción (r^{2} > 0,85). Se calcula la media (x \pm ETM) de la velocidad del testigo y se compara su significación estadística (p <0,05) con las velocidades de los casos tratados con fármaco, utilizando la prueba de comparación múltiple de Dunnett. Pueden generarse relaciones dosis-respuesta utilizando dosis múltiples del fármaco y se calculan los valores de CI_{50} con IC del 95% utilizando regresión lineal.
Los resultados obtenidos siguiendo estos procedimientos estándar de análisis experimental se presentan en la siguiente tabla.
17
Composición farmacéutica
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o con un excipiente farmacéutico, a un paciente que lo necesite. El excipiente farmacéutico puede ser sólido o líquido.
Los excipientes sólidos adecuados pueden incluir una o más sustancias que pueden actuar también como saborizantes, lubricantes, solubilizantes, dispersantes, agentes de relleno, deslizantes, adyuvantes de compresión, aglutinantes o desintegrantes de comprimidos o un material de encapsulación. En los polvos, el excipiente es un sólido finamente dividido que está mezclado con el principio activo finamente dividido. En los comprimidos, el principio activo está mezclado, en proporciones adecuadas, con un excipiente que tiene las propiedades de compresión necesarias y se comprime hasta alcanzar la forma y tamaño deseados. Los polvos y los comprimidos contienen preferiblemente hasta 99% de principio activo. Entre los excipientes sólidos adecuados están, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión y resinas intercambiadoras de iones.
Pueden utilizarse excipientes líquidos para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El principio activo de la presente invención puede disolverse o suspenderse en un excipiente líquido aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas aceptables desde el punto de vista farmacéutico. El excipiente líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes tampones, conservantes, edulcorantes, saborizantes, dispersantes, espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores. Ejemplos apropiados de excipientes líquidos para la administración oral y parenteral son: agua (especialmente cuando contiene aditivos como los mencionados anteriormente, por ejemplo: derivados de la celulosa, preferiblemente solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (entre ellos alcoholes monohídricos y polihídricos, por ejemplo: glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco y aceite de cacahuete, fraccionados). Para la administración parenteral, el excipiente puede ser también un éster oleaginoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los excipientes líquidos estériles se utilizan en las composiciones estériles en forma líquida para la administración parenteral.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles pueden utilizarse en, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también pueden administrarse por vía intravenosa. La administración por vía oral puede ser en forma de composición líquida o sólida.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía rectal en forma de supositorio convencional. Para la administración por inhalación o insuflación intranasal o intrabronquial, los compuestos de la presente invención pueden formularse en una solución acuosa o parcialmente acuosa, que puede entonces utilizarse en forma de aerosol. Los compuestos de la presente invención pueden también administrarse por vía transdérmica por medio de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un excipiente que es inerte para el compuesto activo, no es tóxico para la piel y permite el suministro del agente por absorción sistémica en el torrente sanguíneo a través de la piel. El excipiente puede adoptar diversas formas tales como cremas y ungüentos, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones líquidas viscosas o semisólidas del tipo aceite en agua o agua en aceite. También pueden ser adecuadas las pastas que comprenden polvos absorbentes dispersos en petróleo o petróleo hidrofílico, que contienen el principio activo. Pueden usarse diversos dispositivos oclusivos para liberar el principio activo en el torrente sanguíneo, tales como una membrana semipermeable que cubra un depósito que contiene el principio activo con o sin excipiente, o una matriz que contiene el principio activo. Otros dispositivos oclusivos se conocen por la literatura.
La dosis que se ha de utilizar en el tratamiento de un paciente específico que sufra un trastorno dependiente de MMPs o TACE debe ser determinada, de forma subjetiva, por el médico encargado. Las variables involucradas incluyen la gravedad del trastorno y la talla, edad y pauta de respuesta del paciente. El tratamiento se iniciará generalmente con pequeñas dosis menores que la dosis óptima del compuesto. A partir de ahí se incrementa la dosis hasta alcanzar el efecto óptimo en las circunstancias dadas. Las dosis precisas para la administración oral, parenteral, nasal o intrabronquial se determinarán por el médico encargado, basándose en la experiencia con el paciente individual que se va a tratar y en los principios médicos estándar.
Preferiblemente, la composición farmacéutica está en forma de dosis unitaria, por ejemplo, comprimidos o cápsulas. En dicha forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo; las formas de dosis unitarias pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, polvos envasados, viales, ampollas, jeringas precargadas o bolsitas que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o comprimido, por sí mismos, o puede ser el número apropiado de cualquiera de dichas composiciones en forma envasada.

Claims (8)

1. Compuesto de fórmula I
18
en el que:
R^{1} es alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquenilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquinilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces triples, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros, que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
o heteroaril-(CH_{2})_{0-6}- en el que el grupo heteroarilo es de 5 a 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S, y N, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
A es -S-, -SO- o SO_{2}-;
R^{2} y R^{3} forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene O, S o N-R^{7} que tiene opcionalmente uno o dos enlaces dobles;
R^{4} es hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquenilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquinilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces triples, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
cicloalquilo o bicicloalquilo C_{3} a C_{8} opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros, que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
R^{5} es H, aroílo C_{7}-C_{11}, alcanoílo C_{2}-C_{6}, alquilo C_{1} a C_{12}, alquenilo C_{2} a C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12}, F, Cl, Br, I, CN, CHO, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi, heteroariloxi, alqueniloxi C_{3}-C_{6}, alquiniloxi C_{3}-C_{6}, alcoxiarilo C_{1}-C_{6}, alcoxihereroarilo C_{1}-C_{6}, alquilamino C_{1}-C_{6}-alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilenodioxi C_{1}-C_{2}, ariloxi-alquilamina C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{12}, S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{6}, S(O)_{n}-arilo en el que n es 0, 1 ó 2; OCOO-alquilo C_{1}-C_{6}, OCOO-arilo, OCONR^{6}, COOH, COO-alquilo C_{1}-C_{6}, COO-arilo, CONR^{6}R^{6}, CONHOH, NR^{6}R^{6}, SO_{2}NR^{6}R^{6}, NR^{6}SO_{2}-arilo, -NR^{6}CONR^{6}R^{6}, NHSO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH-heteroarilo, SO_{2}NHCO-arilo, CONHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, CONHSO_{2}-arilo, SO_{2}NHCO-arilo, CONHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, CONHSO_{2}-arilo, NH_{2}, OH, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3} a C_{8}; o heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros, que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7}, en el que
alquilo C_{1}-C_{6} es lineal o ramificado, heteroarilo es un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S o NR^{7}, y arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o hidroxi;
R^{6} es H, alquilo C_{1}-C_{18} opcionalmente sustituido con OH; alquenilo C_{3} a C_{6}, alquinilo C_{3} a C_{6}, perfluoroalquilo C_{1} a C_{6}, S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{6} S(O)_{n}-arilo en el que n es 0, 1 ó 2; o CO-heteroarilo, en el que heteroarilo es un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros
que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S o NR^{7} y arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o hidroxi;
y R^{7} es aroílo C_{7}-C_{11}, alcanoílo C_{2}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{12}, S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{6}, S(O)_{n}-arilo en el que n es 0, 1 ó 2; COO-alquilo C_{1}-C_{6}, COO-arilo, CONHR^{6}, CONR^{6}R^{6}, CONHOH, SO_{2}NR^{6}R^{6}, SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH-heteroarilo, SO_{2}NHCO-arilo, CONHSO-alquilo C_{l}-C_{6}, CONHSO_{2}-arilo, arilo o heteroarilo, en el que arilo es
fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente a partir de halógeno, ciano, amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o hidroxi; y heteroarilo es un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S o N-alquilo C_{1}-C_{6};
alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquenilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquinilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 enlaces triples, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilalquilo de 7 a 16 átomos de carbono, en el que arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
bifenilalquilo de 13 a 18 átomos de carbono, en el que bifenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilalquenilo de 8 a 16 átomos de carbono, en el que arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
cicloalquilalquilo o bicicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, en el que el grupo cicloalquilo o bicicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o N-alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5}; o
R^{8}R^{9}N-alcoxiarilo C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} en el que R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente a partir de alquilo C_{1}-C_{6} o R^{8} y R^{9} forman, junto con el nitrógeno interpuesto, un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno, en el que el grupo arilo es fenilo o naftilo;
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:
R^{1} es alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquenilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquinilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces triples, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
o heteroaril-(CH_{2})_{0-6}- en el que el grupo heteroarilo es de 5 a 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S, y N, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
A es -S-, -SO- o SO_{2}-;
R^{2} y R^{3} forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene O, S o N-R^{7} que tiene opcionalmente uno o dos enlaces dobles;
R^{4} es hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquenilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquinilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces triples, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
cicloalquilo o bicicloalquilo C_{3} a C_{8} opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
R^{5} es H, F, Cl, Br, I, CN, CHO, aroílo C_{7}-C_{11}, alcanoílo C_{2}-C_{6}, alquilo C_{1} a C_{12}, alquenilo C_{2} a C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi, heteroariloxi, alqueniloxi C_{3}-C_{6}, alquiniloxi C_{3}-C_{6}, alcoxiarilo C_{1}-C_{6}, alcoxiheteroarilo C_{1}-C_{6}, alquilamino C_{1}-C_{6}-alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilenodioxi C_{1}-C_{2}, ariloxi-alquilamina C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{12}, S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{6}, S(O)_{n}-arilo en el que n es 0, 1 ó 2; OCOO-alquilo C_{1}-C_{6}, OCOO-arilo, OCONR^{6}, COOH, COO-alquilo C_{1}-C_{6}, COO-arilo, CONR^{6}R^{6}, CONHOH, NR^{6}R^{6}, SO_{2}NR^{6}R^{6}, NR^{6}SO_{2}-arilo, NR^{6}CONR^{6}R^{6}, NHSO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH-heteroarilo, SO_{2}NHCO-arilo, CONHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, CONHSO_{2}-arilo, SO_{2}NHCO-arilo, CONHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, CONHSO_{2}-arilo, NH_{2}, OH, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3} a C_{8}; o heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros, que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7};
en el que heteroarilo es un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S o NR^{7} y arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o hidroxi;
R^{6} es H, alquilo C_{1} a C_{18} opcionalmente sustituido con OH; alquenilo C_{3} a C_{6}, alquinilo C_{3} a C_{6}, perfluoroalquilo C_{1} a C_{6}, S(O)_{n}-alquilo o arilo en el que n es 0, 1 ó 2; o CO-heteroarilo;
en el que heteroarilo es un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S o NR^{7} y arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o hidroxi;
y R^{7} es aroílo C_{7}-C_{11}, alcanoílo C_{2}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{12}, S(O)_{n}-alquilo, S(O)_{n}-arilo en el que n es 0, 1 ó 2; COO-alquilo, COO-arilo, CONHR^{6}, CONR^{6}R^{6}, CONHOH, SO_{2}NR^{6}R^{6}, SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH-heteroarilo, SO_{2}NHCO-arilo, CONHSO_{2}-alquilo, CONHSO_{2}-arilo, arilo, heteroarilo; en el que alquilo C_{1}-C_{6} es lineal o ramificado,
heteroarilo es un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S o NR^{7} y arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o hidroxi;
alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquenilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquinilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 enlaces triples, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilalquilo de 7 a 16 átomos de carbono, en el que arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
bifenilalquilo de 13 a 18 átomos de carbono, en el que bifenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilalquenilo de 8 a 16 átomos de carbono, en el que arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
cicloalquilalquilo o bicicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, en el que el cicloalquilo o bicicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que contiene un heteroátomo seleccionado a partir O, S o N-alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
R^{8}R^{9}N-alcoxiarilo C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} en el que R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente a partir de alquilo C_{1}-C_{6} o R^{8} y R^{9} forman, junto con el nitrógeno interpuesto, un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno, en el que el grupo arilo es fenilo o naftilo;
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que
R^{1} es fenilo, naftilo, alquilo de 1-18 átomos de carbono o heteroarilo tal como piridilo, tienilo, imidazolilo o furanilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi C_{6}-C_{10}, heteroariloxi, alqueniloxi C_{3}-C_{6}, alquiniloxi C_{3}-C_{6}, halógeno; o S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{6}-alcoxiarilo C_{1}-C_{6} o alcoxiheteroarilo C_{1}-C_{6};
A es -S-, -SO- o -SO_{2}-
R^{2} y R^{3} forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene O, S o N-R^{7} que tiene opcionalmente uno o dos enlaces dobles;
R^{4} es hidrógeno,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquenilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquinilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene 1 a 3 enlaces triples, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
cicloalquilo o bicicloalquilo C_{3} a C_{8} opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
R^{5} es H, aroílo C_{7}-C_{11}, alcanoílo C_{2}-C_{6}, alquilo C_{1} a C_{12}, alquenilo C_{2} a C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12}, F, Cl, Br, I, CN, CHO, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi, heteroariloxi, alqueniloxi C_{3}-C_{6}, alquiniloxi C_{3}-C_{6}, alquilamino C_{1}-C_{6}-alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilenodioxi C_{1}-C_{2}, ariloxi-alquilamina C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{12}, S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{6}, S(O)_{n}-arilo en el que n es 0, 1 ó 2; OCOO-alquilo C_{1}-C_{6}, OCOO-arilo, OCONR^{6}, COOH, COO-alquilo C_{1}-C_{6}, COO-arilo, CONR^{6}R^{6}, CONHOH, NR^{6}R^{6}, SO_{2}NR^{6}R^{6}, NR^{6}SO_{2}-arilo, -NR^{6}CONR^{6}R^{6}, NHSO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH-heteroarilo, SO_{2}NHCO-arilo, CONHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, CONHSO_{2}-arilo, SO_{2}NHCO-arilo, CONHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, CONHSO_{2}-arilo, NH_{2}, OH, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3} a C_{8}; heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros, que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR^{7}, en el que alquilo C_{1}-C_{6} es lineal o ramificado, heteroarilo es un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S o NR^{7} y arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o hidroxi;
R^{6} es H, alquilo C_{1} a C_{18} opcionalmente sustituido con OH; alquenilo C_{3} a C_{6}, alquinilo C_{3} a C_{6}, perfluoroalquilo C_{1} a C_{6}, S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{6} o arilo en el que n es 0, 1 ó 2; o CO-heteroarilo; en el que heteroarilo es un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S o NR^{7} y arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o hidroxi;
y R^{7} es aroílo C_{7}-C_{11}, alcanoílo C_{2}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{12}, S(O)_{n}-alquilo, S(O)_{n}-arilo en el que n es 0, 1 ó 2; COO-alquilo, COO-arilo, CONHR^{6}, CONR^{6}R^{6}, CONHOH, SO_{2}NR^{6}R^{6}, SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH-heteroarilo, SO_{2}NHCO-arilo, CONHSO_{2}-alquilo, CONHSO_{2}-arilo, arilo o heteroarilo; en el que arilo es fenilo o naftilo,
opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o hidroxi; y heteroarilo es un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S o N-alquilo C_{1}-C_{6};
alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquenilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
alquinilo de 3 a 18 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 enlaces triples, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilalquilo de 7 a 16 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
bifenilalquilo de 13 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
arilalquenilo de 8 a 16 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
cicloalquilalquilo o bicicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o NR-alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de R^{5};
R^{8}R^{9}N-alcoxiarilo C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} en el que R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente a partir de alquilo C_{1}-C_{6} o R^{8} y R^{9} forman, junto con el nitrógeno interpuesto, un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno, en el que el grupo arilo es fenilo o naftilo;
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
4. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo de compuestos formado por:
Hidroxiamida del ácido 1-bencil-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-1-(3-metoxi-bencil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxamida del ácido 1-(3,4-diclorobencil)-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxamida del ácido 4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-1-(4-metilbencil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxamida del ácido 4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-1-naftaleno-2-ilmetilpiperidina-4-carboxílico,
Hidroxamida del ácido 1-bifenil-4-ilmetil-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)piperidina-4-carboxílico
Hidroxamida del ácido 4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-1-(3-metilbut-2-enil)piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-(4-bromobencil)-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencil]-piperidina-4-carboxílico,
y las sales de los mismos, aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
5. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, seleccionado a partir del grupo de compuestos formado por:
Hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-1-(3-fenilpropil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-ter-butil-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-butil-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-ciclooctil-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-etil-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-isopropil-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-metil-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-bencil-4-(4-butoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-(4-fluorobencil)-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-(4-fluorobencil)-4-(4-butoxibencenosulfonil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-1-(4-metoxi-bencil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-1-(2-feniletil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-(4-n-butoxi-bencenosulfonil)-1-(4-metoxi-bencil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-1-(3-fenoxipropil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-(4-n-butoxi-bencenosulfonil)-1-(3-fenoxipropil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-1-(2-fenoxietil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-(4-n-butoxi-bencenosulfonil)-1-(2-fenoxietil)-piperidina-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencil]-piperidina-4-carboxílico.
6. Composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéutico y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de las metaloproteinasas de la matriz o de la TACE según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su utilización como medicamento.
8. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para inhibir los cambios patológicos mediados por metaloproteinasas de la matriz en mamíferos o para inhibir los cambios patológicos mediados por la enzima conversora del TNF-\alpha (TACE) en mamíferos.
ES98906468T 1997-02-27 1998-02-17 N-hidroxi-2-(alquilo, arilo o heteroarilo sulfanil, sulfinil o sulfonil)-3-alquilo sustituido, arilo o heteroarilamidas como inhibidores de metaloproteasas de la matriz. Expired - Lifetime ES2217540T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80672897A 1997-02-27 1997-02-27
US806728 2004-03-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2217540T3 true ES2217540T3 (es) 2004-11-01

Family

ID=25194722

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98906468T Expired - Lifetime ES2217540T3 (es) 1997-02-27 1998-02-17 N-hidroxi-2-(alquilo, arilo o heteroarilo sulfanil, sulfinil o sulfonil)-3-alquilo sustituido, arilo o heteroarilamidas como inhibidores de metaloproteasas de la matriz.
ES98910022T Expired - Lifetime ES2212274T3 (es) 1997-02-27 1998-02-17 Alquil, aril o heteroarilamidas n-hidroxi-2-(alquil, aril o heteroaril sulfanil, sulfinil o sulfonil)-3-sustituidas, como inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98910022T Expired - Lifetime ES2212274T3 (es) 1997-02-27 1998-02-17 Alquil, aril o heteroarilamidas n-hidroxi-2-(alquil, aril o heteroaril sulfanil, sulfinil o sulfonil)-3-sustituidas, como inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz.

Country Status (31)

Country Link
EP (2) EP0970046B1 (es)
JP (2) JP2001513771A (es)
KR (2) KR20000075809A (es)
CN (2) CN1210263C (es)
AR (1) AR011451A1 (es)
AT (2) ATE263554T1 (es)
AU (2) AU748998B2 (es)
BG (2) BG103757A (es)
BR (2) BR9807803A (es)
CA (2) CA2282655A1 (es)
CY (1) CY2477B1 (es)
DE (2) DE69820424T2 (es)
DK (2) DK0973512T3 (es)
EA (2) EA001742B1 (es)
EE (2) EE04150B1 (es)
ES (2) ES2217540T3 (es)
GE (2) GEP20022627B (es)
HK (1) HK1024875A1 (es)
HU (2) HUP0002092A3 (es)
IL (2) IL131258A0 (es)
NO (2) NO314302B1 (es)
NZ (2) NZ337298A (es)
PL (2) PL335286A1 (es)
PT (2) PT970046E (es)
SK (2) SK115899A3 (es)
TR (2) TR199901901T2 (es)
TW (1) TW568900B (es)
UA (1) UA58543C2 (es)
WO (2) WO1998037877A1 (es)
YU (2) YU40999A (es)
ZA (2) ZA981625B (es)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6638952B1 (en) * 1997-03-04 2003-10-28 Pharmacia Corporation Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds
US6794511B2 (en) 1997-03-04 2004-09-21 G. D. Searle Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6696449B2 (en) 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
BR9808214A (pt) * 1997-03-04 2000-05-16 Monsanto Co Compostos de n-hidróxi 4-sulfonil butanamida
US7115632B1 (en) 1999-05-12 2006-10-03 G. D. Searle & Co. Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6005102A (en) * 1997-10-15 1999-12-21 American Home Products Corporation Aryloxy-alkyl-dialkylamines
SI1025077T1 (sl) * 1997-10-15 2007-06-30 Wyeth Corp Novi ariloksi-alkil-dialkilamini
US6750228B1 (en) * 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US20010039287A1 (en) 1997-11-14 2001-11-08 Thomas E Barta Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
CA2306460A1 (en) 1997-11-14 1999-05-27 G.D. Searle & Co. Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
HUP0101837A3 (en) * 1998-02-19 2001-11-28 American Cyanamid Co Madison N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
DK1004578T3 (da) * 1998-11-05 2004-06-28 Pfizer Prod Inc 5-oxo-pyrrolidin-2-carboxylsyrehydroxamidderivater
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
EP1147085B1 (en) * 1999-01-27 2005-11-16 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
AR035312A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Compuestos de acido hidroxamico que contienen alquinilo como inhibidores de metaloproteinasa de matriz/tace, composicion farmaceutica que los comprenden y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
AR035311A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Derivados de acido hidroxamico que contienen alquinilo, como inhibidores de las metalloproteinasas de matriz y de la tace, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
JP2002536373A (ja) 1999-02-08 2002-10-29 ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー スルファメトヒドロキサム酸メタロプロテアーゼ阻害剤
SE9901572D0 (sv) 1999-05-03 1999-05-03 Astra Ab New compounds
US6511993B1 (en) 1999-06-03 2003-01-28 Kevin Neil Dack Metalloprotease inhibitors
CN1400968A (zh) * 2000-01-27 2003-03-05 美国氰胺公司 制备α－磺酰基异羟肟酸衍生物的方法
US6683093B2 (en) 2000-05-12 2004-01-27 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
EA200301116A1 (ru) 2001-05-11 2004-06-24 Фармация Корпорейшн Гидроксаматы ароматических сульфонов и их применение в качестве ингибиторов протеаз
US6683078B2 (en) 2001-07-19 2004-01-27 Pharmacia Corporation Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors
ES2373875T3 (es) 2002-03-05 2012-02-09 Transtech Pharma, Inc. Derivados de azol mono y bicíclicos que inhiben la interacción de ligandos con rage.
CA2483314A1 (en) 2002-04-25 2003-11-06 Pharmacia Corporation Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
MXPA05000171A (es) * 2002-06-25 2005-04-08 Pharmacia Corp Acido arilsulfonilhidroxamico y derivados de amida y su uso como inhibidores de la proteasa.
US7098241B2 (en) 2002-12-16 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. Thiophene hydroxamic acid derivatives
US7423176B2 (en) 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
CA2632030A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
JP5448164B2 (ja) 2006-07-28 2014-03-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を変調する化合物
MX2009002888A (es) 2006-09-25 2009-03-31 Boehringer Ingelheim Int Compuestos que modulan el receptor cb2.
MX2009003763A (es) * 2006-10-05 2009-04-22 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de metaloproteasa derivados de heterociclicos.
WO2009008905A1 (en) * 2007-02-01 2009-01-15 Panthera Biopharma, Llc. Hydroxamic acid derivatives of phenoxy-acetic acids and analogs useful as therapeutic agents for treating anthrax poisoning
JP5492092B2 (ja) 2007-11-07 2014-05-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
US8178568B2 (en) 2008-07-10 2012-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfone compounds which modulate the CB2 receptor
AU2009296838A1 (en) 2008-09-25 2010-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which selectively modulate the CB2 receptor
US8299103B2 (en) 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
EP2443107B1 (en) 2009-06-16 2018-08-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Azetidine 2 -carboxamide derivatives which modulate the cb2 receptor
JP2013505295A (ja) 2009-09-22 2013-02-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を選択的に調節する化合物
JP5805646B2 (ja) 2009-09-30 2015-11-04 ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー アルツハイマー病の治療のための置換イミダゾール誘導体
US8853258B2 (en) * 2009-10-13 2014-10-07 Pfizer Inc. C-linked hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
WO2011088015A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
JP5746228B2 (ja) 2010-03-05 2015-07-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を選択的に調節するテトラゾール化合物
JP5746764B2 (ja) 2010-07-22 2015-07-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
US9034922B2 (en) * 2010-09-17 2015-05-19 The University Of Tokyo Composition for maintaining function of platelets
WO2014012964A1 (en) * 2012-07-18 2014-01-23 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. New antifibrinolytic compounds
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
EP3143007B1 (en) 2014-05-16 2018-07-11 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Antibacterial quinazoline-4(3h)-one derivatives
CN107188837B (zh) * 2017-06-06 2019-05-28 温州大学 一种α-酰基高烯丙基硫醚类化合物的合成方法
US20210393632A1 (en) 2018-10-04 2021-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50121218A (es) * 1974-03-01 1975-09-23
DE2424742C3 (de) * 1974-05-21 1982-04-22 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Thiophenderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3994997A (en) * 1975-05-09 1976-11-30 Gulf Oil Corporation O,O-diethyl-O-carboxamidophosphate esters
GB1520812A (en) * 1975-10-02 1978-08-09 Lafon Labor Benzhydrylsulphinyl derivatives
GB1574822A (en) * 1976-03-23 1980-09-10 Lafon Labor Acetohydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
FR2528041A1 (fr) * 1982-06-04 1983-12-09 Lafon Labor Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2561646B1 (fr) * 1984-03-23 1987-10-09 Lafon Labor Derives d'acide (a-(alkylaminomethyl)-benzyl)-thioacetique, procede de preparation et utilisation en therapeutique
IL92915A0 (en) * 1989-01-05 1990-09-17 Ciba Geigy Ag Certain pyrrolylphenyl-substituted hydroxamic acid derivatives
AU3899193A (en) * 1992-04-07 1993-11-08 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
FR2708201B1 (fr) * 1993-06-30 1995-10-20 Lafon Labor Utilisation de dérivés d'acétamide pour la fabrication de médicaments.
GB9416897D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
JPH11504646A (ja) * 1995-05-10 1999-04-27 カイロサイエンス・リミテッド 金属プロテアーゼとｔｎｆの放出を抑制するペプチド化合物およびその治療的使用
US5665777A (en) * 1995-11-14 1997-09-09 Abbott Laboratories Biphenyl hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
DK0871439T3 (da) * 1996-01-02 2004-08-02 Aventis Pharma Inc Substituerede (aryl, heteroaryl, arylmethyl eller heteroarylmethyl) hydroxamsyreforbindelser

Also Published As

Publication number Publication date
EA199900768A1 (ru) 2000-08-28
ATE263554T1 (de) 2004-04-15
DE69823019T2 (de) 2005-03-31
EA001742B1 (ru) 2001-08-27
NO994124L (no) 1999-10-26
EE04150B1 (et) 2003-10-15
BR9807802A (pt) 2000-03-21
EP0970046A1 (en) 2000-01-12
WO1998037877A1 (en) 1998-09-03
YU40999A (sh) 2002-06-19
CA2282656A1 (en) 1998-09-03
CN1252790A (zh) 2000-05-10
SK115799A3 (en) 2000-09-12
EE9900371A (et) 2000-04-17
CA2282655A1 (en) 1998-09-03
TR199901901T2 (xx) 1999-12-21
AU6436898A (en) 1998-09-18
ZA981625B (en) 1999-08-26
HK1024875A1 (en) 2000-10-27
JP2001513771A (ja) 2001-09-04
IL131257A0 (en) 2001-01-28
NO994125L (no) 1999-10-26
KR20000075808A (ko) 2000-12-26
BG103757A (bg) 2000-04-28
DE69820424T2 (de) 2004-10-14
NO994125D0 (no) 1999-08-26
EP0970046B1 (en) 2003-12-10
PT970046E (pt) 2004-04-30
EA199900769A1 (ru) 2000-04-24
EA003836B1 (ru) 2003-10-30
BR9807803A (pt) 2000-02-22
AU748998B2 (en) 2002-06-13
NO314302B1 (no) 2003-03-03
HUP0002092A2 (hu) 2001-04-28
EE9900369A (et) 2000-04-17
ZA981628B (en) 2000-02-28
SK115899A3 (en) 2000-05-16
DE69823019D1 (de) 2004-05-13
HUP0002092A3 (en) 2002-06-28
EP0973512A1 (en) 2000-01-26
DK0973512T3 (da) 2004-07-12
IL131258A0 (en) 2001-01-28
EE04295B1 (et) 2004-06-15
UA58543C2 (uk) 2003-08-15
KR20000075809A (ko) 2000-12-26
BG103760A (bg) 2000-04-28
CY2477B1 (en) 2005-06-03
DE69820424D1 (en) 2004-01-22
HUP0001463A3 (en) 2001-04-28
AR011451A1 (es) 2000-08-16
GEP20022626B (en) 2002-02-25
NZ337336A (en) 2001-05-25
EP0973512B1 (en) 2004-04-07
ES2212274T3 (es) 2004-07-16
AU6168698A (en) 1998-09-18
GEP20022627B (en) 2002-02-25
ATE256107T1 (de) 2003-12-15
CN1210263C (zh) 2005-07-13
JP2001519777A (ja) 2001-10-23
AU726204B2 (en) 2000-11-02
HUP0001463A2 (hu) 2000-08-28
PL335286A1 (en) 2000-04-10
CN1252713A (zh) 2000-05-10
NZ337298A (en) 2002-11-26
DK0970046T3 (da) 2004-04-13
TR199902095T2 (xx) 1999-12-21
NO994124D0 (no) 1999-08-26
NO314258B1 (no) 2003-02-24
YU41099A (sh) 2002-06-19
TW568900B (en) 2004-01-01
PL335401A1 (en) 2000-04-25
WO1998038163A1 (en) 1998-09-03
PT973512E (pt) 2004-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2217540T3 (es) N-hidroxi-2-(alquilo, arilo o heteroarilo sulfanil, sulfinil o sulfonil)-3-alquilo sustituido, arilo o heteroarilamidas como inhibidores de metaloproteasas de la matriz.
US6462073B2 (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
EA003283B1 (ru) N-гидрокси-2-(алкил-, арил- или гетероарилсульфанил-, сульфинил- или сульфонил)-3-замещенный алкил-, арил- или гетероариламиды в качестве ингибиторов матричных металлопротеиназ
US6342508B1 (en) N-hydroxy-2-(Alkyl,Aryl or Heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl) 3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
SK12462001A3 (sk) Inhibítory metaloproteáz
SK12452001A3 (sk) Zlúčenina vytvárajúca inhibítor metaloproteinázy, farmaceutický prostriedok, spôsob prípravy liečiva a liečivo
ES2225104T3 (es) Compuestos de acido hidroxamico que contienen un alquinilo como inhibidores de la enzima tace.
MXPA02009311A (es) Inhibidores de las metaloproteasas n-sustituidas que contienen cadenas laterales heterociclicas.
SK5082002A3 (en) Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
CZ20003036A3 (cs) Inhibitory metaloproteinázy matrice
CZ306099A3 (cs) Inhibitory metalloproteinázy