DE69819342T2 - Vorrichtung und verfahren zur automatischen gestaltung von mono-schichten aus von flüssigen proben abgeschiedenen teilchen - Google Patents

Vorrichtung und verfahren zur automatischen gestaltung von mono-schichten aus von flüssigen proben abgeschiedenen teilchen Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist auf Vorrichtungen und Verfahren zum Entnehmen einer gleichmäßigen Monoschicht aus Teilchen gerichtet. Die vorliegende Erfindung ist insbesondere auf halbautomatische oder automatische Vorrichtungen und Verfahren zum Entnehmen einer gleichförmigen Teilchen-Monoschicht aus Zellen von Körperflüssigkeiten und zur Aufbereitung der Zellmonoschicht zur Verwendung in zytologischen Protokollen gerichtet.
  • Beschreibung der zugehörigen Technik
  • Bei einer breiten Vielfalt von Technologien ist die Fähigkeit bzw. die Möglichkeit, Materie, typischerweise Teilchen, von einem Fluid zu trennen, ein kritischer Bestandteil bei der Durchführung von Tests auf das Vorhandensein von Substanzen im Fluid. Zu häufig kommt es vor, dass aus der Probenherstellung herrührende Störeinflüsse die Zielzellen in einem solchen Ausmaß verdecken, dass der Prozess nicht hinreichend zuverlässig oder zu teuer ist.
  • Ein derartiges Szenario trifft auf zahlreiche andere Gebiete der Erkennung und/oder Diagnostik zu, einschließlich der Prüfung auf Umgebungseinflüsse, der Strahlungsforschung, der Krebs-Vorfelduntersuchung, zytologischer Untersuchungen, mikrobiologischer Prüfungen und der Prüfung auf Verunreinigung durch gefährliche Abfallstoffe, um nur einige wenige zu nennen.
  • Im Falle einer zytologischen Untersuchung wird dem Patienten eine Zellprobe entnommen. Dies erfolgt typischerweise durch Abschaben oder durch Abtupfen eines Bereichs wie bei Zervicalproben, oder durch das Entnehmen von Körperflüssigkeiten aus dem Brustraum, der Blase oder dem Rückenmarkkanal oder durch Aspiration mittels einer feinen Nadel. Bei einer herkömmlichen manuellen zytologischen Untersuchung werden die Teilchen einschließlich Zellen und Verunreinigungen in der Flüssigkeit durch Ausstreichen auf einen Objektträger übertragen und anschließend an der Luft getrocknet. Der Ausstrich resultiert in ungleichmäßigen Dichten und Verteilun gen der Zellen und Verunreinigungen, wodurch die Zielzellen häufig verdeckt werden. Das Lufttrocknen verursacht Verwerfungen der Zellen und schränkt eine genaue Untersuchung weiter ein. Bei einer herkömmlichen automatischen zytologischen Untersuchung muss die Probe in einer Zentrifuge geschleudert werden, um die Zellen zu konzentrieren, der Überstand abgesaugt werden und die Zellen müssen dann in eine Trägerflüssigkeit eingemischt werden. Dieser Prozess ist zeitaufwändig, da er häufig 30 Minuten oder mehr je Probe erfordert, und erfordert die Übertragung der Zielzellen auf mehrere Behälter, die für jede Probe entweder gereinigt oder ausgesondert werden müssen, was die Wahrscheinlichkeit einer Verunreinigung erhöht. Außerdem ist ein erfahrener Arzt für die subjektive Bewertung der resultierenden flüssigen Suspension und zur Entscheidung, ob der Prozess wiederholt werden muss, erforderlich. Eine Filteranordnung wird dann in die flüssige Suspension gelegt, um die Zellen auf dem Filter zu verteilen und zurückzuhalten, wodurch das Verunreinigungsrisiko weiter ansteigt. Das Filter wird dann entfernt und mit einem Mikroskop-Objektträger zur Betrachtung in Berührung gebracht.
  • Bei allen diesen Bemühungen zählen beim Probenherstellungsprotokoll die einwandfreie Trennung von Teilchen von ihren Fluidträgern (z. B. physiologisches Fluid, biologisches Fluid und Umweltfluid) sowie die problemlose und wirksame Entnahme und Konzentration der Teilchen in einer für die mikroskopische Untersuchung gut zugänglichen Weise zu den einschränkenden Faktoren.
  • Im Stand der Technik ist eine Reihe Verfahren, Vorrichtungen und Strukturen zum Verteilen der Zellen in der Flüssigkeit bekannt. Beispielsweise wird beim U.S.-Patent 5,143,627 der Probenbehälter geöffnet, ein Rührelement in die flüssige Suspension eingeführt und das Rührelement einige Minuten lang in Drehung versetzt. Bei einem anderen zum Stand der Technik gehörigen Beispiel wird das Saccomanno-Verfahren zur Verarbeitung von Sputum angewendet, bei dem es sich um einen zeitaufwändigen Prozess mit einer großen Anzahl Verarbeitungsschritten handelt.
  • Es wurde festgestellt, dass die sofortige Verarbeitung von Urin zum Erhalt frischer Zellen die Genauigkeit quantitativer Kulturergebnisse, Urinanalysen und mikroskopischer Untersuchungen sicherstellt. Frische Zellen haften viel besser auf einem Objektträger als Zellen aus konserviertem Urin, wodurch eine glattere Zellausbreitung auf dem Glaskörper möglich ist. Verzögerungen bei der Verarbeitung, Nachlässigkeit bei den Anordnungen entweder im Körper oder außerhalb des Körpers des Patienten und fehlende Kühlung können zu einer nicht optimalen Vorbereitung des Objektträgers führen. Eine bekannte Lösung für das Verzögerungsproblem ist die Verwendung chemischer Konservierungsstoffe für Urin. Die Anwesenheit flüssiger Konservierungsstoffe in der Urinprobe erhöht jedoch das spezifische Gewicht der Probe auf nicht messbare Bereiche und kann den potentiellen Nutzen des Urins für verschiedene Typen herkömmlicher quantitativer Analysen wie die Objektträger-Mikroskopie begrenzen.
  • Die diagnostische Mikrobiologie und/oder Zytologie insbesondere im Bereich der klinischen Pathologie stützt sich bei den Diagnosen auf eine mikroskopische Untersuchung von Zellen sowie auf andere mikroskopische Analysen. Die Genauigkeit der Diagnose und die Herstellung optimal interpretierbarer Proben hängt typischerweise von einer adäquaten Probenherstellung ab. Neue Methoden wie Immunozytochemie und Bildanalyse erfordern Präparate, die wiederholgenau, rasch, frei von biologischen Risiken und kostengünstig herzustellen sind. Herkömmliche Zellaufbereitungstechniken sind nicht dazu in der Lage, den Problemen der ungleichmäßiger Zelldichten, ungleichmäßiger Zellverteilung und der durch Lufttrocknung entstehenden Artefakte angemessen zu begegnen.
  • Es sind eine Reihe Urin- oder andere Probenbehälter für biologische Flüssigkeiten entwickelt worden, um es zu ermöglichen, flüssige biologische Proben zu untersuchen, ohne den Deckel des Urinbehälters oder des Behälters mit der biologischen Flüssigkeit abzunehmen. Kein zum Stand der Technik gehöriger Behälter löst das Problem der Übertragung von Zellen in eine gleichmäßige Schicht auf einen Objektträger, während gleichzeitig die Flüssigkeit, aus der die Zellen entnommen wurden, konserviert wird.
  • In herkömmlicher Weise werden Proben von Körperflüssigkeiten für zytologische Untersuchungen unter Verwendung von Behältern entnommen, die eine Konservierungslösung enthalten, um die zytologische Probe auf dem Weg von der Entnahmestelle bis zum zytologischen Labor zu konservieren. Außerdem werden zytologische Proben, die aus Körperhöhlen mittels Tupfer, Spatel, Ausspülen oder Bürstchen entnommen werden, ebenfalls in Behältern mit Fixativen (z. B. Alkohol- oder Aceton-Fixativen) konserviert, bevor die Zellen auf den Objektträger oder die Membran zur Färbung oder Untersuchung gebracht werden.
  • Es ist wünschenswert, einen Urinbehälter oder einen Behälter für andere biologische Flüssigkeiten bereitzustellen, mit dem es möglich ist, die biologischen Proben zu untersuchen, ohne den Deckel des Urinbehälters oder des Behälters für biologische Flüssigkeiten abzunehmen. Im Stand der Technik gibt es jedoch keine Lösungen da für, wie Zellen in eine Monoschicht auf einen Objektträger zur Untersuchung gebracht werden können, ohne Teile des Geräts in die Probe zu tauchen (und das Risiko einer Verunreinigung zu erhöhen), wobei auf dem Mikroskop-Objektträger gleichmäßig und wiederholt eine qualitativ hochwertige Monoschicht gebildet und die Probe so verarbeitet wird, dass die Flüssigkeit, aus der die Zellen entnommen wurden, konserviert wird.
  • Ein weiterer einschränkender Faktor bei der optimalen Aufbereitung von Teilchen für die mikroskopische Untersuchung betrifft die Lösung bzw. Lösungen zur Fixierung der Teilchen auf den Mikroskop-Objektträger oder dgl.
  • Zytologische Proben, die die untersuchbare Form des zytologischen Materials bilden, können durch hinreichend bekannte Ausstrich- oder Flüssigkeitstechniken aufbereitet werden. Da jedoch eine erhebliche Zeitspanne verstreichen kann, bevor diese Proben durch Färben, Anbringen eines Deckgläschens usw. weiterverarbeitet werden, ist es wichtig, ein Fixativ auf das zytologische Material aufzubringen, um die Zellen zu konservieren und zu fixieren.
  • Die richtige Fixierung (d. h. Konservierung) des zytologischen Materials wie Zellen, Zellhaufen und kleine Gewebefragmente aus zytologischen Entnahmen menschlichen oder tierischen Gewebes ist eine Voraussetzung für die genaue Diagnose der Erkrankung speziell von Krebs. Zytologisches Material muss so bald wie möglich nach der Materialentnahme fixiert werden, um eine Veränderung der Zellen zu verhindern.
  • Luftgetrocknete und mit Tetrachrom-Farbstoff gefärbte zytologische Proben werden, obwohl andernorts gängig, in den Vereinigten Staaten im Allgemeinen nicht verwendet. Statt dessen ist hier die Nassfixierung, entweder durch Tauchen der Objektträger in eine Alkohollösung, durch Sättigen der Objektträger mit einem Sprühfixativ oder durch direktes Einbringen des zytologischen Materials in eine Alkohollösung ein bekanntes Verfahren der Zellfixierung. Die Zellfixierung ist eine Voraussetzung für eine interpretierbare Papanicolaou-, Hämatoxylin- und Eosin-Färbung oder andere gefärbte zytologische Proben auf Objektträgern.
  • Im Allgemeinen sind Alkohollösungen mit oder ohne weiteren Additiven wie Polyethylenglykol zwischen 50% und 95% (Vol.-%; Methanol, Ethanol, Isopropanol) bekannte Lösungen zur Nassfixierung. Werden Alkohollösungen mit mehr als 50 Vol.-% zur Entnahme und zum Fixieren von Flüssigkeiten mit hohem Proteingehalt verwendet, bildet sich jedoch ein Proteinsediment, das später aushärtet. Die Proteinablagerung erschwert die Übertragung des fixierten zytologischen Materials auf den Objektträger zur Untersuchung, wobei es gleichgültig ist, ob die Übertragung durch direktes Aufbringen auf den Objektträger, durch Zytofiltrierung durch ein feinporiges Filter oder durch Zytozentrifugieren auf Objektträger, die mit einem Kleber wie Chromaluminium-Gelatine beschichtet sind, erfolgt.
  • Seit über einem Jahrhundert basieren die Gewebefixativzusammensetzungen für die Konservierung und Aufbereitung des Gewebes zur analytischen Bewertung auf Formaldehyd. Die Standardverbindung zur Gewebekonservierung und Aufbereitung des dünn geschnittenen Gewebes für die mikroskopische Untersuchung ist Formalin. Formalin ist eine 3- bis 10%ige Lösung von Formaldehyd in Wasser, die normalerweise ca. 15% Alkohol enthält. Alkohol verbessert die konservierenden Eigenschaften der Lösung. Trotz zahlreicher Nachteile, vor allem der hohen Toxizität und der Reizwirkungen, bleibt Formalin bei typischen Laboranwendungen das meist verwendete Fixativ aufgrund seiner schnellen Reaktion mit den frei liegenden Gewebeoberflächen und der sich daraus ergebenen maximierten Zellkonservierung. Methanol kann das Gefüge des Gewebes nachteilig beeinflussen, wodurch es zu spröde oder, was häufiger ist, zu weich zum Schneiden für die Vorbereitung der Objektträger wird. Es kann auch pigmentierte Artefakte oder Verunreinigungen erzeugen, die die Färbung stören. Methanol enthaltendes Formalin sorgt dennoch für konserviertes Gewebe, das einwandfrei geschnitten und zur mikroskopischen Untersuchung gefärbt werden kann.
  • Histologen versuchen seit langem, wirksame immunohistochemische Fixative und morphologische Fixative zu entwickeln. Außerdem ist es wünschenswert, morphologische Details und Gewebeantigene zu konservieren, um die immunohistochemische Erkennung und Lokalisierung von Antigenen im Gewebe zu ermöglichen.
  • Derartige Fixative machen Protein unlöslich. Formaldehyd kann beispielsweise als Vernetzungsmittel zum Bilden kovalenter Bindungen zwischen den Aldehydgruppen und spezifischen Aminosäuren verwendet werden, um die Proteinstruktur zu stabilisieren und das Zellzytoplasma in ein Gel umzuwandeln, das die Bewegung autolytischer Enzyme unterbindet. Alternativ kann Alkohol als Fixativ verwendet werden, um Protein über Denaturierung auszufällen.
  • Vorzugsweise sollte ein Fixativ die Autolyse und die Zersetzung verzögern und morphologische Details und die Antigenität konservieren. Leider ist ein wirksames mor phologisches Fixativ nicht notwendigerweise auch ein wirksames immunohistochemisches Fixativ.
  • Im Gegensatz zu herkömmlichen Techniken gehen die erfindungsgemäßen Techniken der Feststoffaufbereitung die Probleme der ungleichmäßigen Materialdichten, der ungleichmäßigen Verteilung sowie des Probenverlustes und der Verunreinigung aufgrund der bei der Probenaufbereitung beteiligten Anzahl Schritte an. Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung haben deshalb eine gleichmäßige Verteilung der Teilchen, die eine hervorragend geeignete Morphologie sowie eine verbesserte Sichtbarmachung aufweisen und sich problemlos anordnen lassen und zur Lichtabsorptionsanalyse verfügbar sind, ohne dass die Probe weiter gehandhabt oder aufbereitet werden muss.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Vorrichtungen und Verfahren zum Entnehmen von Teilchen zur Erkennung, Analyse, Quantifizierung und/oder Sichtbarmachung. Die automatischen Geräte und Verfahren der vorliegenden Erfindung sind besonders geeignet zur Abtrennung von Teilchen aus biologischen, physiologischen und Umweltfluiden und zur Präsentation der Teilchen in einer verbesserten Weise für die zytologische Untersuchung.
  • Aspekte der vorliegenden Erfindung sind in den beigefügten unabhängigen Ansprüchen definiert, auf die nunmehr Bezug genommen wird. Außerdem sind Ausführungsformen der Erfindung in den beigefügten abhängigen Ansprüchen definiert, auf die ebenfalls Bezug genommen wird.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft halbautomatische und automatische Vorrichtungen und Verfahren zur Entnahme einer gleichförmigen Teilchenschicht aus einer Flüssigkeitsprobe in einem Entnahme- oder Analysemodul und zur Übertragung der gleichförmigen Teilchenschicht auf einen Objektträger. Eine derartige Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung überwindet die mit der herkömmlichen Ausrüstung zum Entnehmen von Zellen und anderen Partikeln für zytologische Zwecke verbundenen Probleme, indem sie einen Mechanismus relativ einfacher Struktur und Funktionsweise bereitstellt, der Partikel aus einer flüssigen Lösung abtrennt, eine näherungsweise bekannte Menge der Zellen in einer Monoschicht sammelt und die entnommenen Zellen auf einen Mikroskop-Objektträger überträgt. Bei manchen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird kein Element der Vorrichtung in die flüssige Probe getaucht, so dass eine unnötige Verunreinigung der Probe vermieden ist. Ferner wird bei manchen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung der die Probe enthaltende Behälter im Zuge der Entnahme und Übertragung der Zellen nicht geöffnet, so dass die Gefahr einer Verunreinigung der Probe während der Untersuchung beseitigt ist. Bei allen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird eine Monoschicht der Teilchen, z. B. Zellen, in der Probe in einem Filter gesammelt, indem zwei Zweige eines Flüssigkeitsstroms durch und um das Filter geleitet werden. Ein derartiges Filter ist aus den U.S.-Patenten Nr. 5,139,031; 5,301,685 und 5,471,994 bekannt.
  • Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung gestattet die Entnahme einer Monoschicht aus Zellen für die zytologische Untersuchung den Erhalt eines gleichmäßig mit Zellen beschichteten Objektträgers ohne Verunreinigung der Zellen durch Konservierungsstoffe, Mitarbeiter oder externe Materialien. Die Übertragung aus dem Entnahmebehälter zur zytologischen Entnahmevorrichtung kann ohne Gießen oder Pipettieren der entnommenen Probe erfolgen.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch auf ein Behältersystem zur Zellentnahme gerichtet, das sich auf einfache Weise zerlegen lässt, um eine unmittelbare Übertragung von Zellen vom Gerät auf einen Objektträger für die mikroskopische Untersuchung zu gestatten. Der Zellentnahmebehälter gemäß einer Ausführungsform der Erfindung stellt eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Entnahme einer Zellmonoschicht bereit, die auf einen Mikroskop-Objektträger umgesetzt werden kann.
  • Die Vorrichtungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung machen die Notwendigkeit, ein Probensubstrat durch einen geschulten Laboranten herstellen zu lassen, überflüssig. Somit entfallen bzw. verringern sich Zeit, Kosten und Fachwissen als kritische Faktoren bei der Erstellung von Probenherstellungsprotokollen.
  • Die Vorrichtungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung bieten auch Vorteile bei der Probenherstellung, da sie zur Verwendung mit frischen, unbehandelten, nicht modifizierten Zellen geeignet und speziell dazu ausgelegt sind, eine dünne gleichmäßige Feststoffschicht (bis zu ca. 40 μm oder darüber) bereitzustellen. Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist besonders geeignet zur Entnahme von Zellen für einen PAP-Ausstrich.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung können die Materialentnahmevorrichtungen auch zusätzliche entfernbare oder integrierte Module zur Behandlung der Probenflüssigkeit enthalten. Die Probenflüssigkeit kann beispielsweise in einem Materialentnahmemodul, kombiniert mit einem Modul zur Entfernung von Verunreinigungen, einem Chromatographiemodul, einem Analysemodul oder in Kombinationen aus diesen und anderen Geräten behandelt werden. Diese und andere Module oder Behandlungsprotokolle stellen Merkmale bereit, deren Integration in eine Probenherstellungsvorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung wünschenswert sein kann. Beispiele für geeignete Geräte sind u. a. die in den U.S.-Patenten 4,953,561; 5,224,489; 5,016,644; 5,139,031; 5,301,685; 5,042,502 und 5,137,031 offenbarten.
  • Die Vorrichtungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung bieten z. B. zahlreiche Vorteile für die herkömmliche Mikrobiologie und Hämatologie. Die entnommenen Zellen befinden sich in einem vorgegebenen Bereich, der für eine Strahlungslichtquelle und einen Wellenlängen-Absorptionsmesser gut zugänglich ist. Da die Zellen in einer einzigen Schicht konzentriert sind, liegen sie nahezu immer in einer Brennebene, wodurch Überlagerungen mit anderen Partikeln ausgeschaltet oder verringert werden, und zur korrekten Ablesung praktisch keine Zeit und Fachwissen eines Laboranten erforderlich sind. Die minimale Materialüberlappung bei der vorliegenden Erfindung stellt sicher, dass das gesamte Material gut untersucht werden kann, wobei das Risiko gering ist, dass kritische Teilchen durch Klumpen aus überlappenden Teilchen oder Verunreinigen verdeckt werden. Bestimmte Ausführungsformen der Vorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit anderen automatischen Geräten verwendet werden, um jegliche Teilchen in einer gegebenen Population zu erkennen und zu analysieren. Sie gestatten auch eine detaillierte Analyse der chemischen Zusammensetzung des Materials.
  • Bei Tests mit der vorliegenden Erfindung wurde nachgewiesen, dass die Übertragung der Zellmonoschicht vom Filter auf einen Mikroskop-Objektträger äußerst wirksam ist und kein differentieller Zellverlust auftritt. Die mikroskopische Untersuchung zeigt, dass die Zellverteilung auf dem Objektträger im Wesentlichen die gleiche wie auf dem Filter ist.
  • Eine automatische Vorrichtung gemäß bestimmter Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung verarbeitet eine Mehrzahl Probenbehälter gleichzeitig, die auf einer gemeinsamen Transporteinrichtung angeordnet sind. Bei bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann die Abdeckung des Probenbehälters ein hohles Rohr mit oder ohne Verteilelement enthalten. Die vorliegende Erfindung sieht ein Rühren der Probe im Behälter vor, um ein Aufbrechen großer Teilchen, z. B. Schleimkörper im Falle von Sputumproben, und die gleichmäßige Verteilung der Zel len in der gesamten Flüssigkeit sicherzustellen. Die Rührwirkung kann das Ergebnis einer Relativbewegung zwischen Komponenten des Probenbehälters, einer ungleichförmigen Bewegung des Probenbehälters und/oder von Trägheitsreaktionskräften sein, die durch den Behälter auf die Probe ausgeübt werden.
  • Gemäß manchen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden die Proben, ihre Behälter und Filter einer Reihe verschiedener Bewegungen einschließlich einer Relativdrehung eines Verteilelements bezüglich der Probenflüssigkeit unterzogen. Außerdem können diese Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung die Behälter zu und von einer Zellumsetzungs-Verarbeitungsstation z. B. durch Rotations- oder Translationsbewegung transportieren sowie weitere Bewegungen zum Entfernen der Filteranordnung und zur Positionierung der Filteranordnung in Kontakt mit einer Mikroskop-Objektträgeranordnung bereitstellen. Bei einer Ausführungsform der Erfindung enthält die automatische Vorrichtung eine Plattform mit einer Mehrzahl Filteranordnungen, eine Plattform zur Positionierung einer Mehrzahl Probenbehälter, eine Plattform zur Positionierung einer Mehrzahl Mikroskop-Objektträger und/oder Filter, einen Filterlader neben der Filteranordnungs-Plattform, einen Mikroskop-Objektträgerlader neben der Mikroskop-Objektträgerplattform, einen Mikroskop-Objektträgerentlader neben der Mikroskop-Objektträgerplattform und ein Steuerungssystem für Betrieb, Überwachung und Taktung der verschiedenen Anordnungen.
  • Das Steuerungssystem überwacht die Teilchenentnahmeoperation, indem es Parameter der Fluidströmung überwacht, um zu bestimmen, wann sich eine vorgegebene Teilchenmenge auf dem Filter angesammelt hat. Eine obere Anordnung des Instruments positioniert das die entnommenen Zellen auf der Filteroberfläche aufweisende Filtergerät gegen einen Mikroskop-Objektträger.
  • Für das Verfahren und die Vorrichtung gemäß der Erfindung ist es wichtig, dass die Zellen ihre Monoschichtverteilung auf dem Filter bei der Übertragung vom Filtergerät auf den Mikroskop-Objektträger beibehalten. Die Erfindung stellt also Zellentnahme- und Übertragungsmittel bereit, die eine Zellmonoschicht auf dem Mikroskop-Objektträger erzeugen.
  • Bei einem Instrument gemäß der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise für jede einzelne Zellprobe eine frische Probenphiole, eine unbenützte Filteranordnung und ein unbenützter Mikroskop-Objektträger verwendet. Ferner minimieren der relativ einfache Betrieb und die Mehrfachfunktionen des Instruments die Anforderungen hinsichtlich der seitens des Bedienungspersonal vorzunehmenden Eingriffe und der Zeit sowie die Wartung und Vorbereitung.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung enthält eine bewegliche Probenbehälter-Plattform, einen Probenbehälter mit einem Deckel, der passend mit einer Filterbaugruppe in Eingriff zu treten vermag, eine bewegliche Filterbaugruppen-Plattform, eine oder mehrere Objektträger-Lade/Entladeanordnungen, die zum Eingriff mit dem Filter ausgeführt sind, und einen auf der Objektträger-Lade/Entladeanordnung angeordneten Mikroskop-Objektträger. Eine Ausführungsform der Erfindung enthält mehrere Iterationen aus jeder der oben beschriebenen Unterbaugruppen, so dass eine bevorzugte automatische erfindungsgemäße Vorrichtung mindestens zwei, typischerweise fünf oder mehr Proben gleichzeitig oder nacheinander bearbeiten kann.
  • Weitere Ziele und Vorteile der Erfindung sind in der folgenden Beschreibung dargelegt und ergeben sich teilweise aus der Beschreibung oder aus der praktischen Verwirklichung der Erfindung. Die Ziele und Vorteile der Erfindung können durch die Mittel und Kombinationen, die in den beigefügten Ansprüchen besonders hervorgehoben sind, realisiert und erhalten werden.
  • Kurzbeschreibung der Zeichnungen
  • Die beiliegenden Zeichnungen, die einen Bestandteil der Beschreibung bilden, zeigen eine derzeit bevorzugte Ausführungsform der Erfindung und dienen zusammen mit der obigen allgemeinen Beschreibung und der nachfolgenden detaillierten Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform zur Erläuterung der Grundlagen der Erfindung.
  • 1 ist eine Seitenansicht in Explosionsdarstellung der Filteranordnung gemäß einer Ausführungsform der Erfindung.
  • 2 ist eine Seitenansicht der Filteranordnung in ihrer geschlossenen Stellung gemäß einer Ausführungsform der Erfindung.
  • 3 ist eine Seitenansicht eines Beispiels eines Probenbehälters mit einem Rührmechanismus gemäß einer Ausführungsform der Erfindung.
  • 4 ist eine Draufsicht eines Details der Filteranordnung gemäß einer Ausführungsform der Erfindung.
  • 5 ist eine Ansicht von unten eines Details der Filteranordnung gemäß einer Ausführungsform der Erfindung.
  • 6 ist eine Draufsicht eines ersten Ausführungsbeispiels der Erfindung.
  • 7 ist eine Seitenansicht des in 6 dargestellten ersten Ausführungsbeispiels.
  • 8 ist eine Draufsicht einer Probenbehälter-Halteranordnung gemäß der in 6 dargestellten ersten Ausführungsform der Erfindung.
  • 9 ist eine Seitenansicht der in 8 dargestellten Anordnung.
  • 10 ist eine Draufsicht einer Drehtischanordnung für Mikroskop-Objektträger gemäß der in 6 dargestellten ersten Ausführungsform der Erfindung.
  • 11 ist eine Seitenansicht der in 10 dargestellten Anordnung.
  • 12 ist eine Draufsicht einer Filterladeanordnung gemäß der in 6 dargestellten ersten Ausführungsform der Erfindung.
  • 13 ist eine Seitenansicht der in 12 dargestellten Anordnung.
  • 14a ist eine Draufsicht einer Entladeanordnung für Mikroskop-Objektträger gemäß der in 6 dargestellten ersten Ausführungsform der Erfindung.
  • 14b ist eine Seitenansicht der in 14a dargestellten Anordnung.
  • 15 ist eine Seitenansicht in Explosionsdarstellung eines Details der Filteranordnung und eines Probenbehälters gemäß der in 6 dargestellten ersten Ausführungsform der Erfindung.
  • 16 ist eine Draufsicht einer Entladeanordnung für Mikroskop-Objektträger gemäß der in 6 dargestellten ersten Ausführungsform der Erfindung.
  • 17 ist eine Seitenansicht der in 16 dargestellten Anordnung.
  • 18 ist eine Draufsicht einer Rühranordnung gemäß der ersten in 6 dargestellten Ausführungsform der Erfindung.
  • 19 ist eine perspektivische Ansicht eines zweiten Ausführungsbeispiels der Erfindung.
  • 20 ist die Vorderseite im Aufriss der zweiten in 19 dargestellten Ausführungsform.
  • 21 ist eine rechte Seitenansicht der zweiten in 19 dargestellten Ausführungsform.
  • 22 ist eine linke Seitenansicht der zweiten in 19 dargestellten Ausführungsform.
  • 23 ist die Rückseite im Aufriss der zweiten in 19 dargestellten Ausführungsform.
  • 24 ist eine Draufsicht der zweiten in 19 dargestellten Ausführungsform.
  • 25 ist eine perspektivische Detailansicht einer Behälterabstützung gemäß der in 19 dargestellten zweiten Ausführungsform.
  • 26 ist eine perspektivische Detailansicht einer ersten Fördereinrichtung gemäß der in 19 dargestellten zweiten Ausführungsform.
  • 27 ist eine Detailansicht der Vorderseite im Aufriss einer Probenahmestation gemäß der in 19 dargestellten zweiten Ausführungsform.
  • 28 ist eine Schnittansicht eines Details der in 27 dargestellten Probenahmestation.
  • 29 ist eine Draufsicht eines Details eines Objektträgerladers gemäß der in 19 dargestellten zweiten Ausführungsform.
  • 30 ist eine perspektivische Detailansicht des in 29 dargestellten Objektträgerladers.
  • 31 ist eine Durchsichts-Detailansicht eines Abziehers gemäß der in 19 dargestellten zweiten Ausführungsform.
  • 32A ist eine schematische Darstellung einer in die Probenahmestation transportierten Behältergruppe gemäß der in 19 dargestellten zweiten Ausführungsform.
  • 32B ist eine schematische Darstellung einer Gruppe Probenahmeköpfe in fluidischer Verbindung mit entsprechenden Behältern in der Probenahmestation gemäß der in 19 dargestellten zweiten Ausführungsform.
  • 32C ist eine schematische Darstellung, die die Übertragung von Teilchen-Monoschichten aus entsprechenden Proben auf eine Gruppe Objektträger entsprechend den jeweiligen Köpfen gemäß der in 19 dargestellten zweiten Ausführungsform zeigt.
  • 33 ist eine schematische Darstellung eines beispielhaften Fluidmanagementsystems gemäß der in 6 dargestellten ersten Ausführungsform.
  • 34 ist eine schematische Darstellung eines beispielhaften Fluidmanagementsystems gemäß der in 19 dargestellten zweiten Ausführungsform.
  • 35 ist eine schematische Detaildarstellung des beispielhaften in 34 dargestellten Fluidmanagementsystems.
  • 36 ist eine schematische Darstellung des beispielhaften Fluidmanagementsystems gemäß der in 19 dargestellten zweiten Ausführungsform.
  • 37 ist eine schematische Darstellung eines beispielhaften Steuerungssystems gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • 38 ist ein Ablaufdiagramm der Operationen gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
  • 39 ist eine Schnittansicht eines dritten Ausführungsbeispiels der Erfindung.
  • 40 ist eine Draufsicht eines Details der in 39 dargestellten dritten Ausführungsform.
  • 41 ist eine Draufsicht eines Details der in 39 dargestellten dritten Ausführungsform.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Eine Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine automatisierte Zusammenstellung von Anordnungen oder Mechanismen zur Chargenverarbeitung von Proben. Die Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung ist besonders nützlich zum Entfernen von Teilchen aus einer Flüssigkeit und zum Übertragen der Teilchen auf einen Mikroskop-Objektträger oder ein anderes Element für die zytologische Untersuchung. Während des Betriebs der automatischen Vorrichtung kann die Verarbeitung der Flüssigkeit, der Teilchen oder des die Probe enthaltenden Behälters eine(n) oder mehrere Stufen oder Schritte beinhalten: Öffnen des Behälters, mit dem die Probe an den Ort der automatischen Vorrichtung geschickt oder transportiert worden ist; Anbringen einer Probenbehälterabdeckung, die sich in die Probe hinein erstreckt; Positionieren einer Filteranordnung relativ zur Abdeckung in fluidischer Verbindung mit der Probe; Saugen mindestens eines Teils der Probe aus dem Behälter durch die Filteranordnung, wodurch ein Teil der in der Probe enthaltenen Teilchen an der Membran in der Filteranordnung haften bleibt; Bereitstellen eines Mikroskop-Objektträgers, der in eine Stellung neben der, ausgerichtet auf die und/oder sich gegen einen Abschnitt der Filteranordnung abstützend bewegt werden kann. Außerdem können Mechanismen und/oder Unterbaugruppen ferner enthalten: eine oder mehrere Unterbaugruppen zum Austausch eines benützten Mikroskop-Objektträgers gegen einen nicht benützten Mikroskop-Objektträger; einen oder mehrere Lader für die Filteranordnungen; einen oder mehrere Entlader für die Filteranordnungen; einen oder mehrere Lader für die Mikroskop-Objektträger; einen oder mehrere Entlader für die Mikroskop-Objektträger; einen oder mehrere Strichcodeleser; einen oder mehrere Strichcodedrucker; einen oder mehrere Transportmechanismen zum Verfahren und/oder Positionieren einer der oben genannten Strukturen; eine oder mehrere Abstützungen zum Haltern, Positionieren oder Verfahren einer oder mehrerer der oben genannten Strukturen; einen oder mehrere Motoren zum Verfahren oder Positionieren einer oder mehrerer der oben genannten Strukturen; ein oder mehrere Steuerungssysteme zum Betreiben, vorzugsweise selektiv und/oder sequentiell, einer oder mehrerer der oben genannten Strukturen.
  • Die vorliegende Erfindung beinhaltet auch ein Verfahren zur Verarbeitung von Teilchen, z. B. Zellen enthaltender Flüssigkeit, unter Verwendung einer gemäß der Erfindung konfigurierten Vorrichtung. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Entfernung von Teilchen aus einer Flüssigkeit und die Sammlung der Teilchen auf einem für die zytologische Untersuchung geeigneten Medium.
  • Die vorliegende Erfindung enthält auch automatische Geräte und Verfahren zur Entnahme von Fluiden bzw. Flüssigkeiten, wie biologischen, physiologischen Flüissigkeiten und Umweltfluiden bzw. -flüssigkeiten, die Entnahme von Teilchen aus dem Fluid bzw. der Flüssigkeit ohne Zentrifugieren sowie die Diagnose und Prüfung des Materials.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung bezeichnet der Begriff "Probe" jedes Fluid bzw. jede Flüssigkeit in Kombination mit festem Material, d. h. Teilchen, bei der es wünschenswert sein kann, die Feststoffkomponente aus der Probe zum Zwecke der Bestimmung ihrer Identität oder Anwesenheit in der Probe zu entnehmen. Typischerweise ist die Fluidkomponente der Probe eine Flüssigkeit. Das Fluid kann jedoch auch Luft oder Gas sein. Zum Beispiel kann es wünschenswert sein, die Anwesenheit von Krebszellen oder bestimmten Proteinen in der biologischen Flüssigkeit, z. B. Urin, zu bestimmen. Bei einem anderen Beispiel kann es wünschenswert sein, die Art von Verunreinigungen wie molekulare Verunreinigungen in ultrareinem Wasser, wie es in der Elektronikindustrie verwendet wird, zu bestimmen. Andere Beispiele für Flüssigkeiten sind u. a. Körperflüssigkeiten wie Blut, Rückenmarkflüssigkeit oder amniotische Flüssigkeit; Bronchialspülung; Sputum; feine Nadelaspirate; Grundwasser; industrielle Prozessflüssigkeiten; elektronische oder medizinische Dialyseflüssigkeiten, um nur einige wenige zu nennen. Der zu verarbeitende Flüssigkeitstyp soll keine Einschränkung für die Erfindung darstellen.
  • Im Rahmen dieser Beschreibung bezeichnet der Begriff "Teilchen" jede Substanz in einem Fluid, die entnommen und vorzugsweise zytologisch untersucht werden kann. Beispielmaterialien sind u. a. Zellen oder Zellfragmente, Proteine, Moleküle, Polymere, Kautschuke, Stabilisatoren, Antioxidantien, Beschleuniger, Silicone, Alkyde, Thiokole, Paraffine, Thermoplaste, Bakterien, Pestizide und Herbizide. Spezielle Beispiele für polymeres Material sind u. a. Polyethylen, Polypropylen, Polyisobutylen, Polyacrylonitril, Polyethylenglycol, Polyvinylchlorid, Polystyrol, Polysulfid, Polymethylmethacrylate, Polyethylenterephthalate, Bisphenol A (ein häufig vorkommendes Umweltgift), Ethylcellulose, Nitrocellulose, Polyurethan und Nylon. Spezifisches biologisches Material enthält z. B. Krebszellen, einschließlich der Unterscheidung zwischen metastasierenden und normalen Krebszellen; Proteine, Nukleinsäuren, Antikörper oder dgl. Der Typ des zu verarbeitenden Materials soll keine Einschränkung der Erfindung darstellen.
  • Im Rahmen dieser Beschreibung beziehen sich die Begriffe "zur Verbindung ausgeführt", "verbindend" oder ähnliche Begriffe auf alle Mittel, Strukturen oder Verfahren zur Herstellung einer Fluidströmung durch das System, die dem Fachmann hinreichend bekannt sind. Beispielstrukturen sind in den Figuren dargestellt. Zum Beispiel kann eine Leitung ein Verbindungselement haben, das zur Aufnahme eines passenden Verbindungselementes oder zur Verbindung mit einer anderen Leitung ausgeführt ist. Im Rahmen dieser Beschreibung bezieht sich Verbindungselement auf jede Struktur, die zur Herstellung einer Verbindung dient, oder die sich mit einem anderen Teil verbindet. Diese Verbindungselemente oder Verbindungen stellen einen Fluidströmungsweg durch die verschiedenen Elemente der Vorrichtung, Anordnung oder des Systems her. Typische Verbindungen sind u. a. Passverbindungen z. B. des Luer-Typs, Schraubtyps oder Reibungstyps oder miteinander verklebte Verbindungselemente.
  • Im Rahmen dieser Beschreibung beziehen sich die Begriffe "zum Eingriff ausgeführt", "Eingriff", "eingreifend" oder ähnliche Begriffe auf komplementäre Strukturen, die aufeinander ausgerichtet sein können, miteinander in Eingriff stehen können, miteinander eine Passverbindung bilden, oder die aneinander, gegeneinander oder ineinander liegen. Beispielstrukturen umfassen die oben beschriebenen Verbindungselemente.
  • Im Rahmen dieser Beschreibung bezieht sich der Begriff "Chargenverarbeitung" auf eine Operation oder Operationen, die unabhängig und gleichzeitig an mehr als einer Probe ausgeführt werden können, ohne dass eine wechselseitige Verunreinigung zwischen den Proben stattfindet.
  • Im Rahmen dieser Beschreibung bezieht sich der Begriff "Gruppe" auf eine Menge Beispiele eines Merkmals, auf die im Zuge der Chargenverarbeitung in identischer Weise und gleichzeitig eingewirkt wird oder die identisch und gleichzeitig eingesetzt werden. Eine Teilgruppe besteht aus mindestens einer, aber weniger als einer maximalen endlichen Anzahl Beispiele des Merkmals, und eine vollständige Gruppe besteht aus der maximalen endlichen Anzahl Beispiele des Merkmals.
  • Probenbehälter und Abdeckung
  • Erfindungsgemäß wird ein Probe mittels herkömmlicher Techniken entnommen, z. B. durch Entnahme von Urin oder einer anderen biologischen Flüssigkeit in einen Probebehälter oder durch Einbringen eines Tupfers oder Bürstchens in eine geeignete Flüssigkeit im Probenbehälter (wie es für den PAP-Ausstrich typisch ist). Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Probe in einen Probenbehälter mit der nach stehend beschriebenen Konstruktion und Funktion entnommen. Der Probenbehälter ist typischerweise abgedeckt und hat einen Abschnitt, der zum Eingriff mit einer Filteranordnung geeignet sein kann, wie nachstehend beschrieben wird.
  • Bei Ausführungsformen der Erfindung enthält ein Probenbecher eine Kammer zur Entnahme einer flüssigen Probe und eine Abdeckung, die eine fluidische Verbindung zwischen der Kammer und einer Filteranordnung zum Abtrennen der Teilchen von der Flüssigkeit und zur Entnahme der Teilchen an einer Entnahmestelle enthält. Die abgetrennten Teilchen werden in einer Monoschicht auf der erfindungsgemäßen Membran gesammelt. Andere Ausführungsformen der Erfindung enthalten auch eine Abdeckung mit einem hohlen Rohr, das eine fluidische Verbindung zwischen der Probe und der Filteranordnung herstellt. Noch bevorzugter enthält das Hohlrohr Mittel zum Mischen der Probe und/oder Dispergieren der Teilchen in der Probe.
  • Gemäß Ausführungsformen der Erfindung ist ein Probenbehälter 20 jeder zur Aufnahme eines Fluids, vorzugsweise eines biologischen Fluids, geeigneter Behälter. Der Behälter 20 enthält Seitenwände 21 und eine Bodenwand 22, die zusammen eine Kammer 23 mit einem offenen Ende 24 zur Entnahme, Aufnahme oder Aufbewahrung eines Fluids bzw. einer Flüssigkeit bereitstellen. Typische Fluide sind u. a. biologische Flüssigkeiten wie Körperflüssigkeiten, Abwasserflüssigkeiten oder dgl. Typische Körperflüssigkeiten sind u. a. Urin oder andere biologische Flüssigkeiten wie Blut, Rückenmarkflüssigkeit (CSF), Bronchialspülung, Sputum oder feine Nadelaspirate.
  • Die Konfiguration und die zur Herstellung des Bechers verwendeten Materialien können aus einer Vielfalt von Materialien, Formen und Größen gewählt werden. Der Becher kann beispielsweise aus jedem Material bestehen, das mit der zu verarbeitenden Flüssigkeit kompatibel ist. Es versteht sich, dass der Behälter und die Anordnung der Seitenwände an der Bodenwand jede herkömmliche Anordnung sein kann. Bei bestimmten Ausführungsformen der Erfindung ist die Bodenwand 22 ein konisches Element wie in 3 dargestellt. Optimal kann die Bodenwand 22 oder die Seitenwand 21 eine oder mehrere Rippen oder dgl. (nicht dargestellt) enthalten, die sich in das Innere der Kammer erstrecken. Solche Rippen können bei einer nachstehend ausführlicher beschriebenen Ausführungsform der Erfindung wünschenswert sein, bei der die Probe im Behälter durch Drehen des Behälters vermischt wird.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung enthält die Behälterabdeckung einen mittleren vertieften Abschnitt, der die Filteranordnung aufzunehmen vermag. Bei manchen Ausführungsformen der Erfindung steht der mittlere vertiefte Abschnitt auch in Verbindung oder in Eingriff mit einem hohlen Rohr, das sich in den Probenbehälter erstreckt. Optional kann ein Abschnitt des Rohrs ein Rühr- oder Dispersionselement enthalten.
  • Wie in 3 dargestellt enthält der Probenbehälter 20 ein Rohr 25 oder dgl. zum Absaugen der Probe aus dem Behälter 20. Das Rohr 25 ist vorzugsweise hohl und an beiden Enden offen oder zu öffnen. Das dargestellte Rohr 25 hat ein offenes Ende 26 in der Nähe des Bodens des Behälters 20 und kann eine oder mehrere Öffnungen 27 im Rohr 25 aufweisen. Das offene Ende 26 und/oder die Öffnungen 27 gestatten die gleichzeitige Untersuchung verschiedener Flüssigkeitsschichten sowie Teilchen und Sedimente, wenn die Probe aus der Sammelkammer 23 abgesaugt wird.
  • Bei anderen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist zwischen dem Behälter und einem entsprechenden Probenahmekopf ein Adapterfitting angeordnet, das zumindest einen Abschnitt der Filterkammer bildet. Das Adapterfitting kann bei jedem Behälter vorhanden sein, oder eine Gruppe Adapter kann jeweils der entsprechenden Gruppe Probenahmeköpfe zugeordnet sein.
  • Es ist ferner wichtig, Strukturen und Mittel zur Rotation eines Rührers relativ zum Behälter und/oder zur Probe im Behälter bereitzustellen. Wie nachstehend ausführlicher beschrieben wird, kann ein beispielhaftes erfindungsgemäßes Gerät eine Abdeckung innerhalb einer Abdeckung enthalten, bei der der Rührer an einer stationären inneren Abdeckung befestigt ist, und der Behälter sowie die äußere Abdeckung frei rotieren. Eine derartige Relativbewegung bewegt den Rührer bezüglich der Probe und verteilt die Teilchen in der Flüssigkeit.
  • Ein erfindungsgemäßes Gerät kann auch Strukturen enthalten, die so konfiguriert und/oder ausgeführt sind, dass sie die in der Sammelkammer befindliche Probe mischen. Beispielhafte Strukturen sind u. a. eine Sammelkammer mit einer drehbaren Abdeckung oder einem drehbaren Abschnitt der Abdeckung; einer Abdeckung oder einem Abschnitt einer Abdeckung, die bzw. der relativ zum Sammelbehälter beweglich ist; und einem Rohr oder dgl., das sich in den Sammelbehälter erstreckt, wobei das Rohr ein oder mehrere Elemente zum Vermischen der Probe enthält. Die Abdeckung kann auch einen Abschnitt enthalten, der mit einem Abschnitt der Abdeckung als flüssigkeitsdichte Abdichtung im Passeingriff steht. Die Abdeckung kann auch einen Abschnitt enthalten, der mit einem Abschnitt der Abdeckung als flüssigkeitsdichte, aber nicht fluiddichte Abdichtung im Passeingriff steht, Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält ein Probenbecher eine Kammer zur Entnahme einer flüssigen Probe und in fluidischer Verbindung mit der Kammer eine Teilchenabtrennkammer oder ein -modul zum Abtrennen der Teilchen in der Flüssigkeit und zum Sammeln der abgetrennten Teilchen in einer Entnahmezone. Bei einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die abgetrennten Teilchen in einer Monoschicht an der Entnahmezone gesammelt. Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung enthält auch ein mit der Teilchenabtrennkammer in fluidischer Verbindung stehendes Hohlrohr. Noch bevorzugter enthält das Hohlrohr Mittel zum Mischen der Probe und/oder Verteilen der Teilchen in der Probe. Beispielhafte Mittel sind u. a. ein Rührer, Flügel, Bürstchen, Tupfer, Spatel oder dgl. Ein beispielhaftes Bürstchen ist im U.S.-Patent 4,759,376 offenbart.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung enthält das Hohlrohr 25 mindestens einen Rührvorsprung oder Flügel 28 oder dgl., wie in 3 dargestellt. Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist das Hohlrohr 25 drehbar und der Rührer 28 rührt die flüssige Probe und, in einer am meisten bevorzugten Ausführungsform verteilt er Zellen und/oder Teilchen und/oder zerlegt große Teilchen wie Schleimkörper. Der Rührer 28 kann auch einen vom Rohr 25 unabhängigen Körper enthalten, der durch ein Magnetfeld oder elektrisches Feld zum Rühren der Probe aktiviert wird.
  • Bei einer alternativen Ausführungsform der Erfindung kann der Rührer 28 Fasern, ein Bürstchen, einen Tupfer oder dgl. aufweisen. Solche Fasern oder Bürstchen sind vorzugsweise zum Verteilen der Teilchen im Behälter geeignet, wenn die Probe relativ zum Rührer oder Bürstchen verwirbelt wird. Bei einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist das Bürstchen auch zur Entnahme von Teilchen von einem Patienten geeignet, z. B. ein Zervicalbürstchen oder dgl. Es ist vorgesehen, dass das Bürstchen an einem Abschnitt der Abdeckung befestigt werden kann, oder dass die Abdeckung einen Schlitz oder dgl. für den Passeingriff des Griffs am anderen Ende des Bürstchens enthalten kann.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung kann ein Schlitz oder eine Öffnung in der Abdeckung mit einer abnehmbaren und/oder durchstoßbaren Schutzabdeckung versehen werden, die das Innere des Behälters gegen Verunreinigung schützt, bis der Behälter verwendungsbereit ist. Beispielsweise kann ein Bürstchen oder dgl. zur Entnahme einer Zervicalprobe verwendet, die Schutzabdeckung der Abdeckung entfernt und das Bürstchen in den Behälter eingebracht werden.
  • Wie oben angegeben bilden ein oberer Abschnitt des Behälters und ein unterer Abschnitt jeder Kopfanordnung im Passeingriff eine Filterkammer. Die Behälter und Köpfe können auf verschiedene Weise konfiguriert werden. Beispielhafte Konfigurationen sind in 2 bis 5 dargestellt. Bei bestimmten Ausführungsformen der Erfindung enthält die Kammer 30 einen unteren Abschnitt 31, der teilweise aus der Abdeckung des Probenbehälters 20 gebildet wird, oder mit dieser in Eingriff steht.
  • Der untere Abschnitt 31 definiert auch eine Vertiefung 32, die zur Aufnahme einer Filteranordnung 33 geeignet ist. Die Vertiefung 32 ist mit einem Kanal 34 oder dgl. versehen, der mit dem Hohlrohr 25 in Verbindung steht. Die Vertiefung 32 kann eine mit dem unteren Abschnitt 31 einstückige Struktur oder eine getrennte Struktur sein. Bei bestimmten Ausführungsformen der Erfindung ist die Vertiefung 32 eine getrennte Struktur, die im unteren Abschnitt 31 rotieren kann. Um die relative Drehung auf einfache Weise zu erzielen, während die Anordnung flüssigkeitsdicht bleibt, kann die Vertiefung 32 über eine Feder- und Nutanordnung im Passeingriff mit dem unteren Abschnitt 31 stehen (siehe 2).
  • Wie in 2 und 3 dargestellt ist die Filterkammer 30 vorzugsweise ein aus einem oberen Abschnitt 41 an einem unteren Ende eines Kopfes und einem unteren Abschnitt 31 an einem Abschnitt des Probenbehälters gebildetes zweiteiliges Gehäuse. Bei Ausführungsformen der Erfindung steht der obere Abschnitt 41 lösbar mit dem unteren Abschnitt 31 in Eingriff; jede Gehäusekonfigurationen oder Anordnungen, die den Zugang zur porösen Anordnung 35 bereitstellt, ist jedoch geeignet. Der obere Abschnitt 41 und der untere Abschnitt 31 können durch jede Passverbindung oder Einrichtung, die eine flüssigkeitsdichte Passung bereitstellt, z. B. vom Luer-Typ (mit oder ohne Gewinde), Schraubtyp, Reibungstyp, konische Passverbindung oder Schnapppassung (wie dargestellt) miteinander verbunden oder aneinander befestigt werden.
  • Gemäß Ausführungsformen der Erfindung enthält die Vertiefung 32 des unteren Abschnitts 31 einen Sitz 60 mit einer oder mehreren beabstandeten Vorsprüngen 61 oder dgl. Die Vorsprünge 61 haben vorzugsweise eine Größe und Form, die ausreicht, um einen bündigen Kontakt zwischen der porösen Anordnung 35 und dem Sitz 60 zu verhindern. Bei der dargestellten Ausführungsform sind die Vorsprünge 61 konzentrische Ringe (siehe 4). Wie nachstehend ausführlicher beschrieben wird, lösen die Vorsprünge 61 die Oberflächenspannung zwischen der porösen Anordnung 35 und dem Sitz 60, so dass während der Anwendung ein erstes poröses Medium 36 nicht in Kontakt mit dem Sitz 60 bleibt, wenn die poröse Anordnung 35 von dem Sitz 60 abgezogen wird.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung funktionieren die Vorsprünge 61 auf eine oder mehrere der folgenden Arten: die Vorsprünge 61 können die Oberflächenspannung zwischen der porösen Anordnung 35 und dem Sitz 39 lösen, so dass während der Anwendung das erste poröse Medium 36 nicht in Kontakt mit dem Sitz 39 bleibt, wenn die poröse Anordnung 35 vom Sitz 39 abgezogen wird; die Vorsprünge 61 können den Druck der porösen Anordnung im Gehäuse gleichmäßig verteilen; die Vorsprünge 61 können eine Kompression der porösen Anordnung verhindern oder unterdrücken; und die Vorsprünge 61 können so konfiguriert werden, dass sie entnommene Teilchen in einer vorgegebenen Konfiguration oder räumlichen Verteilung verteilen.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Oberfläche des Sitzes 39 eine oder mehrere Strukturen, Konfigurationen oder Oberflächentexturen enthalten, die die Fähigkeit der porösen Anordnung, sich vom Sitz zu lösen, fördern, eine vorgegebene räumliche Verteilung der Teilchen an der Entnahmestelle unterstützen und/oder die Kompression der porösen Anordnung verhindern oder unterdrücken. Eine Ausführungsform der Erfindung enthält konzentrische Vorsprünge wie die oben beschriebenen Vorsprünge 61. Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist die Oberfläche des Sitzes in einer Sonnenuhr- oder Zifferblattstruktur konfiguriert. Diese beiden Ausführungsformen sowie andere hierin offenbarten Oberflächenkonfigurationen fördern die Entnahme der Teilchen an der Entnahmestelle in einer vorgegebenen räumlichen Anordnung. Andere Konfigurationen enthalten u. a. ein Gitter, eine Schraffur oder dgl., konzentrische Quadrate oder Rechtecke, oder eine Reihe kontinuierlicher oder getrennten Noppen, Erhebungen, Körnung oder dgl. Jedes Element, jede Struktur oder jede chemische Maßnahme, mit der die Oberfläche des Sitzes mit einer Textur versehen wird, ist für die vorliegende Erfindung geeignet.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann der Sitz 39 und/oder der untere Abschnitt 31 wahlweise einen Kanal oder dgl. enthalten. Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der Sitz 39 leicht nach außen in Richtung des Kanals geneigt. Die leichte Neigung des Sitzes und der Kanal fördern die Fluidströmung durch das Gehäuse und verringern die Oberflächenspannung auf dem Sitz, was beides die Fähigkeit der porösen Anordnung, vom unteren Abschnitt 31 des Gehäuses der porösen Anordnung außer Eingriff zu kommen, fördert. Dieser Aspekt der Erfin dung beschreibt (eine) weitere Struktur(en), die die Freigabe der porösen Anordnung unterstützt bzw. unterstützen.
  • Bei einer in 5 dargestellten Ausführungsform der Erfindung enthält die Filterkammeranordnung einen oberen Abschnitt 41, der mit dem unteren Abschnitt 31 in Eingriff steht und mit diesem zusammen die Filterkammer 30 bildet. Der Abschnitt 41 hat einen Sitz 42 oder dgl., der für den Eingriff mit der porösen Anordnung 35 konfiguriert ist. Bei Ausführungsformen der Erfindung positioniert der Sitz 42 die poröse Anordnung 35 in der Vertiefung 32, so dass sich die poröse Anordnung 35 nicht verschiebt, während die Probe aus ihrem jeweiligen Behälter abgesaugt wird. Bei bestimmten Ausführungsformen der Erfindung enthält der Sitz 42 eine Mehrzahl Vorsprünge oder Stäbe 43 einer Größe, Form und Anzahl, dass sie die poröse Filteranordnung in der Filterkammer 30 positionieren, eine im Wesentlichen gleichmäßige Verteilung des auf die poröse Anordnung wirkenden Drucks unterstützen und eine Kompression der porösen Anordnung verringern oder verhindern, die die Fluidströmung durch die poröse Anordnung stören kann. Alternativ oder zusätzlich kann die poröse Anordnung 35 einen gezahnten Abschnitt 63 wie in 2 und 3 dargestellt enthalten, der eine Kompression der porösen Anordnung verringert oder verhindert.
  • Filteranordnung
  • Erfindungsgemäß ist die Filteranordnungskammer 30 zur Aufnahme einer porösen Anordnung 35 mit einer Teilchenentnahmestelle 36 zur Entnahme von Teilchen beim Durchgang von die Teilchen enthaltendem Fluid durch die Kammer 30 konfiguriert.
  • Die poröse Anordnung 35 mit einer Entnahmestelle 36 für die Materialentnahme kann im Fluidströmungsweg so angeordnet werden, dass die Entnahmestelle 36 mit dem Hohlrohr 25 in Verbindung steht. Die poröse Anordnung 35 in der Filterkammer ist vorzugsweise so ausgeführt, dass sie mindestens einen ersten und einen zweiten Zweig des Fluidströmungswegs definiert. Der erste Zweig 39a verläuft durch die Entnahmestelle 36 und der zweite Zweig 39b umgeht die Entnahmestelle 36 (siehe 1).
  • Bei Ausführungsformen der Erfindung enthält die poröse Anordnung 35 ein erstes poröses Medium 37, das geeignet ist, das Passieren von Material zu verhindern, und ein zweites poröses Medium 38, das das Passieren der Probe gestattet. Das zweite poröse Medium kann dazu fähig sein, Teilchen aus Probe zu entfernen oder nicht, entsprechend den Anforderungen des jeweiligen Geräts. Das erste poröse Medium 37 ist geeignet, Teilchen in einer gleichmäßigen einzigen Schicht, d. h. einer Monoschicht, zurückzuhalten oder zu entnehmen. Das zweite poröse Medium ist als Träger für das erste poröse Medium geeignet.
  • Bevorzugte poröse Medien sind in den U.S.-Patenten 5,301,685 und 5,471,994 offenbart.
  • Die Art des zur Herstellung der porösen Medien zu verwendenden Materials, die Kompatibilität der für die porösen Medien gewählten Materialien untereinander und mit der zu verarbeitenden Flüssigkeit sind Faktoren, die alle bei der Wahl eines bestimmten Materials für ein poröses Medium für eine gegebene Anwendung zu berücksichtigen sind.
  • Das erste poröse Medium und das zweite poröse Medium können in jeder Weise angeordnet werden, die die hierin beschriebene Funktion erbringt. Wie dem Fachmann bekannt ist, kann die poröse Anordnung in verschiedener Weise konfiguriert und angeordnet sein, wie zur Erzielung eines bestimmten Ergebnisses erforderlich. So können beispielsweise das erste und zweite poröse Medium getrennte beabstandete Medien sein; die beiden Medien können miteinander laminiert sein; das erste Medium kann mit dem zweiten Medium integriert oder mit diesem lösbar in Eingriff stehen; oder das Entnahmeelement kann eine Zone höherer Dichte aufweisen, die die oben beschriebene Funktion des ersten porösen Mediums übernimmt, und eine Zone niedrigerer Dichte, die die oben beschriebene Funktion des zweiten porösen Mediums übernimmt. Die Auswahl zwischen diesen verschiedenen Konfigurationen stellt für den Fachmann kein Problem dar. Variationen von Struktur und Zusammensetzung der porösen Anordnung werden nachstehend ausführlicher beschrieben.
  • Die poröse Anordnung 35 kann eine spezielle Struktur mit einem ersten Abschnitt mit einer Dichte und/oder Porengröße aufweisen, die ihn geeignet machen, das Passieren von Zellen zu verhindern, und einen zweiten porösen Abschnitt mit einer Dichte und/oder Porengröße, die ihn für das Passieren des Fluids geeignet machen.
  • Bei manchen Ausführungsformen enthält die poröse Anordnung ein erstes poröses Medium, das eine poröse Polycarbonatmembran aufweist, die geeignet ist, das Passieren von Feststoffen zu verhindern, und ein zweites poröses Medium mit einem Tiefenfilter oder einer Fritte. Die Fritte kann aus Polypropylen oder dem porösen Polyethylen-Kunststoff POREX® hoher Dichte bestehen, Es ist zu beachten, dass verschiedene Arten poröser Anordnungen anstelle der der vorliegenden Ausführungsform verwendet werden können. Obwohl eine Polycarbonatmembran besonders zur Verwendung in der erfindungsgemäßen zytologischen Entnahmevorrichtung geeignet ist, sind andere poröse Membranen ebenfalls geeignet.
  • Die poröse Membran hat vorzugsweise eine Porengröße von ca. 0,22 Mikron bis ca. 8 Mikron, noch bevorzugter von ca. 1 Mikron bis ca. 6 Mikron und am meisten bevorzugt von ca. 2 Mikron, so dass Zellen mit einer Größe über 3 Mikron zurückgehalten werden können. Die Membran gestattet das Passieren der Fluidströmung, während sie das Passieren von Teilchen verhindert. Das zweite poröse Medium gestattet das Passieren von Fluid und kann auch fähig sein, Teilchen aus der Probe zu entfernen. Die Porengröße des zweiten porösen Mediums kann zwischen ca. 5 Mikron und ca. 60 Mikron liegen, bevorzugt zwischen ca. 15 Mikron und ca. 45 Mikron und am meisten bevorzugt bei ca. 35 Mikron.
  • Wie für den Fachmann ersichtlich ist, gestattet die Einstellung der Porengröße der porösen Membran und des porösen Tiefenfilters entsprechend der Art und/oder der Größe des zu entnehmenden Materials die Entnahme des Materials an der Entnahmestelle 14. Die Porengröße wird so gewählt, dass eine Material-Monoschicht auf der Entnahmestelle ausgebildet wird. So hat sich beispielsweise eine Größe von ca. 3 μm bis ca. 40 μm oder darüber als wirksam erwiesen; es ist aber nicht beabsichtigt, dass die Erfindung auf einen bestimmten Porengrößenbereich beschränkt ist.
  • Bei Ausführungsformen der Erfindung kann das erste poröse Medium 37 am zweiten porösen Medium 38 unter Verwendung eines in der Probe löslichen Klebers angebracht werden. Solche löslichen Kleber sind u. a. Zuckerverbindungen, Gele und dgl.
  • Obwohl die zytologische Entnahmevorrichtung 10 für jede biologische Flüssigkeit verwendet werden kann, ist sie besonders nützlich bei der Herstellung von Proben aus Urin und der zugehörigen Zellen sowie für PAP-Ausstriche.
  • Probenbehälterhalterung
  • Eine Gruppe der Probenbehälter wird von Hand oder mechanisch auf einer Behälterabstützung zur weiteren Verarbeitung in einer automatischen Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung positioniert. Die Behälterabstützung ist vorzugsweise eine im Wesentlichen ebene Plattform, Scheibe, Platte, Brett, Tablett oder dgl. Bei Ausfüh rungsformen der Erfindung weist ein Probenbehälter Führungen auf, die zur Positionierung und/oder zum Halten eines oder mehrerer Probenbehälter geeignet sind. Bei bestimmten Ausführungsformen der Erfindung hat die Behälterabstützung eine(n) oder mehrere Vertiefungen oder Hohlräume für die Aufnahme mindestens einer Größe der Probenbehälter. Bei einer bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung hat die Behälterabstützung mindestens zwei Vertiefungen zur Aufnahme von mindestens zwei Probenbehältern verschiedener Größe. Die Behälterabstützung ist vorzugsweise beweglich, d. h. zur Drehung um eine Achse oder zur Translation entlang eines Weges ausgeführt. Erfindungsgemäß kann die Behälterabstützung in bestimmte Positionen oder Stationen bewegt werden, einschließlich einer oder mehrerer Stationen, die einen Abschnitt oder Abschnitte der Behälterabstützung neben oder in der Nähe eines anderen Elements der automatischen Vorrichtung ausrichten, z. B. eines Probenahmekopfes, eines Laders oder Entladers.
  • Gemäß einer Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können die Probenbehälter in der Behälterabstützung gedreht werden, und ein fest mit dem Rührer verbundener Abschnitt der Behälterabdeckung kann bezüglich der Drehung der Behälter relativ stationär gehalten werden.
  • Rühranordnung
  • Ein Mischer gemäß Ausführungsformen der Erfindung enthält einen Rührer zum Rühren jeder Probe in ihrem jeweiligen Probenbehälter. Wie oben erwähnt kann jeder Kopf einen Abschnitt enthalten, der mit einem sich in die Probe erstreckenden Rührelement in Eingriff steht. Dieser Abschnitt jedes Kopfes kann mit einer Bewegungsübertragungseinrichtung verbunden werden, z. B. einem einen Riemen drehenden Motor oder dgl., der den Abschnitt jedes Kopfes dreht. Die Bewegungsübertragungseinrichtung kann mit einem einzigen Kopf oder vorzugsweise mit allen Köpfen in Eingriff stehen. Der Riemen der Bewegungsübertragungseinrichtung kann alternativ durch Drehen der Probenbehälterabstützungen um eine Achse aktiviert werden.
  • Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung greifen Strukturen in einen Abschnitt der Abdeckung eines Entnahmebehälters ein und eine oder mehrere Strukturen drehen den/die Entnahmebehälter. Die Vorrichtung kann zur Verarbeitung eines einzigen oder mehr als einem Probenbehälter konfiguriert sein und halbautomatisch oder automatisch betrieben werden.
  • Bei manchen Ausführungsformen der Erfindung kann die Abdeckung eine äußere feststehende Abdeckung und eine innere drehbare Abdeckung enthalten. Bei einer bestimmten Ausführungsform der Erfindung sind die innere und die äußere Abdeckung in einer ersten Stellung relativ zueinander nicht drehbar und in einer zweiten Stellung relativ zueinander frei drehbar.
  • Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dreht eine Struktur oder ein Element den Probenbehälter und eine andere Struktur oder ein anderes Element steht mit einem Abschnitt des Probenbehälters z. B. einem Abschnitt der Abdeckung in Eingriff, um diesen Abschnitt relativ stationär zu halten.
  • Manche Ausführungsformen der Erfindung haben eine Abdeckung mit einem inneren Abschnitt oder einer inneren Abdeckung und einem äußeren Abschnitt oder einer äußeren Abdeckung, wobei das Schließen der Abdeckung und die Freigabe einer der Abdeckungen oder eines der Abschnitte, so dass sie bzw. er frei drehbar ist, in einem mehrstufigen Vorgang erfolgen. Werden die innere und äußere Abdeckung zum Abdichten des Behälters verwendet, sollten sich die innere und äußere Abdeckung vorzugsweise nicht frei relativ zueinander drehen. Beide Abdeckungen dichten den Behälter bis zu einer ersten Stellung ab. In einer zweiten Stellung wird eine Arretierung oder Dichtung oder dgl. z. B. durch eine zusätzliche Drehung der äußeren Abdeckung zerstört, wodurch die Verbindung zwischen der äußeren und der inneren Abdeckung gelöst wird. In der zweiten Stellung dreht sich die äußere Abdeckung relativ zur inneren Abdeckung frei.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung weist die Abdeckung einen ersten Abschnitt auf, der fest mit dem Behälter in Eingriff steht, und einen zweiten Abschnitt, der relativ zum Behälter drehbar sein kann. Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung bedeutet drehbar relativ zum Behälter die Relativbewegung des ersten und zweiten Abschnitts; der erste Abschnitt kann feststehen und der zweite Abschnitt beweglich sein, oder der erste Abschnitt kann beweglich sein und der zweite Abschnitt feststehen. Bei einer bestimmten Ausführungsform ist der zweite oder innere Abschnitt der Abdeckung feststehend und der erste oder äußere Abschnitt ist drehbar. Bei einer Ausführungsform der Erfindung steht der Rührer mit dem zweiten Abschnitt der Abdeckung in Eingriff oder ist an diesem befestigt.
  • Erfindungsgemäß können die ersten und zweiten Abschnitte einzelne Abdeckungen sein, die miteinander in Passeingriff stehen. Wie beispielsweise aus 39 ersichtlich ist, kann die innere Abdeckung 72 zum Abdichten des Behälters dienen und die äus sere Abdeckung 71 kann mit Schnapppassung über die innere Abdeckung 72 greifen. Bei dieser Ausführungsform der Erfindung kann eine Nase oder dgl. an der Innenseite der äußeren Abdeckung die relative Bewegung zwischen der inneren und der äußeren Abdeckung verhindern, wenn sich die Abdeckungen in einer ersten Stellung befinden.
  • Durch Bewegen der äußeren Abdeckung in eine zweite Stellung, z. B. durch Abbrechen der Nase oder durch Entfernen eines Abstandselements, wodurch eine relative axiale Verschiebung der inneren und äußeren Abdeckung ermöglicht wird, ist eine Drehung der äußeren Abdeckung relativ zur inneren Abdeckung möglich.
  • Eine Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung kann so konfiguriert sein, dass sie einen Abschnitt eines Entnahmebehälters abstützt, mit diesem in Eingriff steht und ihn dreht, so dass die Probe gemäß der vorliegenden Erfindung gemischt wird. Ein beispielhafter Entnahmebehälter hat einen Behälter oder einen Becher, der zur Entnahme und zur Aufbewahrung einer Probe geeignet ist, eine Abdeckung mit einer ersten Stellung, in der sie relativ zum Behälter nicht drehbar ist, und einer zweiten Stellung, in der sie relativ zum Behälter drehbar ist, und einen Rührer, der mit einem Abschnitt der Abdeckung in Eingriff steht oder an diesem befestigt ist und sich in den Behälter erstreckt.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung meint zur Abstützung konfiguriert, Eingreifen und Drehen verschiedene Konfigurationen, die bestimmte Funktionen zu erfüllen vermögen. Eine erfindungsgemäße Vorrichtung kann beispielsweise eine Behälterabstützung zur Positionierung von mindestens einem Probenbehälter und zum Drehen des Kammerabschnitts des Behälters sowie eine Hülse oder Klammer enthalten, mit der ein Abschnitt der mit dem Verteilungselement in Verbindung stehenden Abdeckung in Eingriff steht bzw. daran befestigt ist. Alternativ kann die Abstützung den Behälter in einer stationären Position halten und eine Riemenscheibe, Hülse oder Klammer kann mit dem Abschnitt der bezüglich des Rührelements stationären Abdeckung in Eingriff stehen und diesen Abschnitt drehen. Bei einer Ausführungsform der Erfindung steht die Hülse mit einem inneren oder zweiten Abschnitt der Abdeckung in Eingriff und hält den zweiten Abschnitt der Abdeckung relativ zum ersten Abschnitt der Abdeckung in einer stationären Lage.
  • Wie aus 39 ersichtlich umfasst die Abdeckung 31 Strukturen und Mittel, die es einem äußeren Abschnitt der Abdeckung gestatten, sich relativ zu einem inneren Abschnitt zu bewegen. Wie dargestellt hat die Abdeckung 31 eine äußere Abdeckung 71 und eine innere Abdeckung 72. Die innere Abdeckung 72 ist vorzugsweise am Rohr 50 befestigt oder mit diesem in fluidischer Verbindung. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung dreht sich die Abdeckung 71 nach dem Aufschrauben auf den Behälter 20 um die innere Abdeckung 72 und das Rohr 50. Eine derartige Relativbewegung zwischen der äußeren Abdeckung 71 und der inneren Abdeckung 72 bewegt die Probe im Behälter 20 relativ zum Rührer 51.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung kann ein Schlitz oder eine Öffnung in der Abdeckung mit einer abnehmbaren oder durchstoßbaren Schutzabdeckung versehen sein, die das Innere des Behälters gegen Verunreinigung schützt, bis der Behälter verwendungsbereit ist. Beispielsweise kann ein Bürstchen oder dgl. zur Entnahme einer Zervicalprobe verwendet, die Schutzabdeckung dann von der Abdeckung entfernt und das Bürstchen in den Behälter eingebracht werden. Ein beispielhaftes Bürstchen ist in U.S.-Patent 4,759,376 offenbart.
  • Probenahmestation
  • Eine erfindungsgemäße Vorrichtung enthält auch eine Gruppe Probenahmekopfanordnungen, die mit einem Abschnitt der entsprechenden Probenbehälter in Eingriff gebracht zu werden vermögen. Erfindungsgemäß entsprechen Anzahl und Anordnung oder Muster der Kopfgruppe und der Probenbehälter einander. Bei Ausführungsformen der Erfindung umfasst jede Kopfanordnung einen Abschnitt mit einem Hohlraum zur Aufnahme oder zum Eingriff eines Filters wie nachstehend beschrieben. Bei bestimmten Ausführungsformen steht ein Abschnitt der Probenahmekopfanordnung mit einem Abschnitt der Abdeckung lösbar in Passeingriff und bildet im Passeingriff eine Kammer zur Positionierung und Aufnahme einer Filteranordnung. Erfindungsgemäß stellen die Filteranordnung und die Kammer mindestens zwei Fluidströmungszweige durch die Kammer bereit. Ein Abschnitt der Probenahmekopfanordnung ist vorzugsweise in einer Richtung beweglich, um mit den Probenbehältern auf der Behälterabstützung in Eingriff zu gelangen. Gemäß bestimmter Ausführungsformen der Erfindung werden die Behälterabstützungen in Folge bezüglich eines stationären Referenzrahmens in eine Position bewegt, um mit den Probenahmeköpfen in Eingriff zu kommen.
  • Bei anderen Ausführungsformen der Erfindung ist ein Adapterfitting zwischen dem Behälter und dem jeweiligen Kopf angeordnet und bildet zumindest einen Abschnitt der Filterkammer. Das Adapterfitting kann bei jedem Behälter vorhanden sein, oder eine Gruppe Adapter kann jeweils einer entsprechenden Gruppe Köpfe zugeordnet sein.
  • Jede Kopfanordnung ist mit einer Pumpe oder dgl. verbunden. Bei dieser Ausführungsform der Erfindung stellen die verschiedenen Strukturen einen Fluidströmungsweg vom Probenbehälter durch den Filter in die Filterkammer und aus dem Probenbehälter zur Pumpe bereit.
  • Objektträgerhandhabung
  • Eine erfindungsgemäße Vorrichtung umfasst auch eine oder mehrere Objektträgerabstützungen. Eine Gruppe Objektträger wird dann zur weiteren Verarbeitung in der erfindungsgemäßen automatischen Vorrichtung von Hand oder mechanisch auf einer Objektträgerabstützung positioniert. Bei Ausführungsformen der Erfindung hat eine Objektträgerabstützung Führungen, die zur Positionierung und/oder Halterung eines oder mehrer Objektträger geeignet sind. Die Objektträgerabstützung ist vorzugsweise beweglich, d. h. zur Drehung um eine Achse oder zur Translation entlang eines Weges ausgeführt. Erfindungsgemäß kann die Objektträgerabstützung in bestimmte Positionen oder Stationen bewegt werden, einschließlich einer oder mehrerer Stationen, die einen Abschnitt oder Abschnitte der Abstützung neben oder in der Nähe eines anderen Elements der automatischen Vorrichtung ausrichten, z. B. eines Laders oder Entladers.
  • Fixativ
  • Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält ein oder mehrere Lösungsmittel, vorzugsweise ein Alkanol in einer Menge von ca. 35 bis ca. 45 Vol.-%; etwa 2 bis ca. 3 Vol.-% Keton; ein Verdünnungsmittel, vorzugsweise ein Diol oder Triol in einer Menge von ca. 1 bis ca. 3 Vol.-%; ein Vernetzungsmittel, vorzugsweise ein Aldehyd in einer Menge von ca. 0,4 bis ca. 3 Vol.-%; ca. 0,5 bis ca. 2 Vol.-% Glycerin; ein oder mehrere Detergentien und/oder Dispergentien, vorzugsweise nicht ionisch, von ca. 0,01 bis ca. 0,05 Vol.-% und einen Puffer in einer Menge von ca. 45 bis ca. 65 Vol.-%. Bei einer Ausführungsform der Erfindung liegt der pH-Wert der Zusammensetzung zwischen ca. 4 und ca. 7.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält auch ein Verfahren zur Präparation der Teilchen wie Zellen und dgl. zur zytologischen oder histologischen Untersuchung, das die Entnahme der Teilchen in einer gleichmäßigen Schicht, vor zugsweise einer Monoschicht, und die Fixierung der Zellen in einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung aufweist.
  • Tabelle 1 listet die Bereiche und bevorzugten Konzentrationen der Bestandteile einer Fixativformulierung gemäß der vorliegenden Erfindung auf.
  • Tabelle 1
    Figure 00300001
  • Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält ein oder mehrere Lösungsmittel, die das Gewebe durchdringen, die Zellen dehydrieren und bakterielle und vitale Reaktionen unterbinden. Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist das Lösungsmittel ein Gemisch aus Alkanolen, die langsam eindringen und bei Kombination mit anderen Reagentien die Probe rasch fixieren. Es denaturiert Protein durch Ausfällung, fällt Glykogen aus und löst Fette und Lipide. Das Alkanol kann jeder der hinreichend bekannten Alkohole mit einem bis vier Kohlenstoffatomen sein, z. B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und verschiedene verzweigte Butanole. Das am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist ein Gemisch aus Methanol und Isopropanal, typischerweise mit ca. 30 bzw. 10 Vol.-%.
  • Das Keton ist ein Fixativ mit ähnlicher Wirkung wie Alkohol, abgesehen davon, dass Glykogen nicht gut konserviert wird. Das Keton wirkt als Fixativ und ermöglicht außerdem der Gesamtzusammensetzung, die Zellen zu durchdringen. Das bevorzugte Keton ist Aceton.
  • Das Verdünnungsmittel bildet eine Beschichtung auf der Probe und trägt dazu bei, sie gegen die Auswirkungen des Trocknens zu schützen. Das bevorzugte Verdünnungsmittels ist ein Diol oder Triol, am meisten bevorzugt Polyethylenglycol (PEG), z. B. PEG-1500 (durchschnittliches Molekulargewicht ca. 1450), das auch als Carbowax bezeichnet wird.
  • Glycerin verhindert das Trocknen der Zellen während der Probenverarbeitung. Zellen, die über einen längeren Zeitraum in Fixativlösung gehalten wurden, werden typischerweise durch den Fixierungsprozess starr und lassen sich weniger leicht auf dem Objektträger ausstreichen. Glycerin trägt zur Einebnung der Zellen auf dem Objektträger bei.
  • Das Vernetzungsmittel reagiert mit den Proteinendgruppen, um die Moleküle zu vernetzen und erzeugt ein unlösliches Produkt. Zu den Proteingruppen gehören Amino-, Imino-, Amido-, Peptid-, Hydroxyl-, Carboxyl und Sulfhydrylgruppen. Üblicherweise werden auch Methylenbrücken zwischen ähnlichen Gruppen wie NH2 und NH gebildet, von denen aber angenommen wird, dass sie durch Waschen in Wasser rückgebildet werden können. Manche Vernetzungsmittel wie Formaldehyd sind Antiseptika.
  • Die bevorzugten Vernetzungsmittel sind Aldehyde, am meisten bevorzugt Formaldehyd.
  • Die Detergentien sind nicht ionische Detergentien und Dispergentien, die zur Löslichmachung der Proteine und Membranbestandteile dienen, um Zellhäufung zu verringern. Die bevorzugten Detergentien sind Nonidet P40 oder Triton X-100, beides gut bekannte Detergentien.
  • Der Puffer hält die Lösung auf einem pH-Wert zwischen ca. 4 und ca. 7 und stellt ein Transportmedium bereit. Der bevorzugte Puffer ist Tris, ein wohlbekannter Puffer. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann der Puffer auch ein Fixativ enthalten, das Nukleoproteine ausfällt, sowie einen oder mehrere Osmolaritätsstabilisatoren. Das bevorzugte Fällungsmittel für Nukleoproteine ist Eisessigsäure in einer Menge, die typischerweise zwischen ca. 0,2 und ca. 0,3 Gew.-% liegt, und die auch dazu beiträgt, den Puffer zwischen ca. 7,4 und 7,8 pH zu halten. Die bevorzugten Osmolaritätsstabilisatoren sind Dextrose, typischerweise zwischen ca. 0,1 und ca. 0,2 Gew.-%, und Natriumchlorid, typischerweise zwischen ca. 0,7 und ca. 0,8 Gew.-%.
  • Bei einer Ausführungsform können die aktiven Fixativbestandteile in einem geeigneten Lösungsmittel wie destilliertem Wasser gelöst sein und diese Lösung kann dann auf verschiedene Arten als Fixierungsmittel verwendet werden, die für den Fachmann offensichtlich ist. Die Fixativlösung kann beispielsweise zur Konservierung von Gewe beproben verwendet werden, die zu einem Untersuchungsort geschickt oder gebracht werden. Bei diesem Prozess werden kleine Phiolen oder Medizingläser mit flüssigkeitsdichten Verschlüssen mit dem erfindungsgemäßen Reagens gefüllt und Gewebeproben in die Reagens enthaltende Phiole eingebracht, um die Proben zu konservieren, bis sie eine Stelle erreichen, wo die Weiterverarbeitung erfolgen kann. Wasser oder ein anderes Verdünnungsmittel wird in einer Menge von ca. 80 bis 90 Vol.% verwendet. Jedes geeignete Verdünnungsmittel, das die wichtigen chemischen und physikalischen Eigenschaften der Formulierung nicht verändert, kann verwendet werden.
  • Das unter Verwendung des erfindungsgemäßen Fixativs zur Untersuchung vorbereitete Gewebe kann auf jede bekannte herkömmliche Weise zur histologischen Untersuchung vorbereitet werden, z. B. durch die Verwendung von Paraffin, Schneidausrüstung, Färben, Aufbringen auf Objektträgern oder andere vor der mikroskopischen oder einer anderen Untersuchung übliche Schritte. Die vorliegende Erfindung stellt also eine sichere, gut handhabbare und wirksame Fixativlösung bereit, die in zahlreichen bekannten histologischen Verfahren, bei denen solche Lösungen angewendet werden, genutzt werden kann.
  • Strukturen zur Fluid- bzw. Flüssigkeitsbewegung
  • Gemäß Ausführungsformen der Erfindung enthält die automatische Vorrichtung ein oder mehrere Elemente zur Änderung des Differenzdrucks in der Vorrichtung, so dass sich die Probe durch einen Abschnitt der automatischen Vorrichtung bewegen kann. Gemäß Ausführungsformen der Erfindung können die Fluidkomponenten der Probe abhängig von der Verwendung entweder gasförmig oder flüssig sein. Beispielsweise wird durch Anlegen eines Unterdrucks in einer mit dem Probenbehälter in Verbindung stehenden Leitung die Probe im Behälter durch die Filteranordnung gesaugt. Es kann auch wünschenswert sein, einen Überdruck anzulegen, um etwaige nicht entnommene Teile der Probe in den Probenbehälter zurückzuführen, oder um die gefilterte Flüssigkeit in einen Entsorgungsbehälter oder eine Entsorgungskammer zu bewegen. Eine umkehrbare Pumpe ist ein Beispiel eines bevorzugten Unterdruck/Überdruckelements.
  • Außerdem kann es wünschenswert sein, einen Abschnitt einer Unterbaugruppe, z. B. einen Abschnitt der Kopfanordnung, zu reinigen oder zu spülen. Bei Ausführungsformen der Erfindung kann die Pumpe oder dgl. die Spüllösung von einem Vorratsbehälter durch eine Leitung zur Kopfanordnung fördern. Die vorliegende Erfindung beinhaltet vielfältige Vorratsbehälter, Differenzdruckerzeuger und Leitungen zur Herstellung einer fluidischen Verbindung zwischen oder zu den vorgewählten Elementen der automatischen Vorrichtung.
  • Die Bewegung eines Fluids bzw. einer Flüssigkeit durch das System kann durch Aufrechterhaltung einer Druckdifferenz zwischen einer Fluidquelle und einem Fluidziel bewirkt werden. Beispielhafte Mittel für den Aufbau dieser Druckdifferenz können sein: die Druckbeaufschlagung eines beliebigen Teils des Systems an der Eintrittsseite der Filterkammer; die Beaufschlagung eines beliebigen Teils des Systems an der Austrittsseite der Filterkammer mit einem Unterdruck; oder jede Pumpenform z. B. eine Autophiole mit Glasgespinstfilter (hergestellt von der Genex Corporation); ein Schwerkraftgefälle; oder ein flexibler zusammendrückbarer Behälter wie ein Probenbehälter, der zusammengequetscht werden kann, um die Probe durch das Filter zu pressen.
  • Steuerungen
  • Gemäß Ausführungsformen der Erfindung kann die automatische Vorrichtung eine oder mehrere Steuerungen zur selektiven Bewegung und Positionierung eines Elements der automatischen Vorrichtung, zur Einleitung oder zur Beendigung des Betriebs der automatischen Vorrichtung oder zur Überwachung des Betriebsablaufs der automatischen Vorrichtung enthalten. Ein Beispiel einer bevorzugten Steuerung ist ein Computer mit einem Computerprogramm. Andere Anwendungen einer Steuerung sind für den Fachmann offensichtlich und sind von der Erfindung umfasst. Beispielhafte Steuerungen werden nachstehend ausführlicher beschrieben.
  • Lader
  • Gemäß Ausführungsformen der Erfindung kann mindestens ein Lader neben der automatischen Vorrichtung oder einem Teil derselben angeordnet sein. Es ist beabsichtigt, dass eine Vielfalt Lader zusammen mit dem Betrieb der automatischen Vorrichtung verwendet werden kann. Eine automatische Vorrichtung kann beispielsweise eine oder mehrere der folgenden Anordnungen enthalten: einen Filterlader; einen Mikroskopobjektträger-Lader, einen Probenbehälterlader; einen Verschließmechanismus, der zur Positionierung und Anbringung einer Abdeckung auf einem offenen Probenbehälter konzipiert ist; einen Lader, der einen Abschnitt der Kopfanordnung an einer Gruppe Probenbehälter positioniert und in Passeingriff bringt; einen Lader, der einen Abschnitt jeder Filteranordnung an entsprechenden Objektträgern positioniert und in Passeingriff bringt. Beispielhafte Lader werden nachstehend ausführlicher beschrieben.
  • Entlader
  • Gemäß Ausführungsformen der Erfindung kann mindestens ein Entlader neben der automatischen Vorrichtung oder einem Teil derselben angeordnet sein. Es ist beabsichtigt, dass eine Vielfalt Entlader zusammen mit dem Betrieb der automatischen Vorrichtung verwendet werden kann. So kann z. B. ein Entlader für jedes Element, für das wie oben beschrieben ein Lader vorgesehen ist, verwendet werden. Beispielhafte Lader werden nachstehend ausführlicher beschrieben.
  • Verfolgungsmechanismus
  • Gemäß Ausführungsformen der Erfindung kann die automatische Vorrichtung einen oder mehrere Verfolgungsmechanismen enthalten, um das Fortschreiten einer Probe durch die automatische Vorrichtung zu verfolgen und/oder um eine Probe zu verfolgen, nachdem sie in der automatischen Vorrichtung verarbeitet worden ist. Ein beispielhafter Verfolgungsmechanismus beinhaltet die Verwendung eines Strichcodes. Bei dieser Ausführungsform der Erfindung kann die automatische Vorrichtung einen oder mehrere Strichcodeleser und einen Drucker enthalten. Ein beispielhafter Verfolgungsmechanismus wird nachstehend ausführlicher beschrieben.
  • Verschiedene Strukturen
  • Eine erfindungsgemäße automatische Vorrichtung kann auch eine Vielfalt Bewegungsübertragungseinrichtungen aufweisen, einschließlich Riemen, Motoren, Riemenscheiben, Wälzelementen, Hubeinrichtungen, Transporteinrichtungen und Abstützungen sowie Leitungen, einen Spül- oder Reinigungskopf und dessen Quelle oder Versorgung (z. B. Behälter) für die Spül- oder Reinigungslösung, einen Fixativapplikator und dessen Quelle oder Versorgung (z. B. Behälter) für die Fixativlösung und dgl., um den Betrieb der Elemente der automatischen Vorrichtung zu bewirken. Andere zusätzliche oder Ersatzstrukturen sind für den Fachmann offensichtlich und von der Erfindung umfasst. Beispielhafte Strukturen werden nachstehend ausführlicher beschrieben.
  • Funktionsweise
  • Aus der Beschreibung der verschiedenen Elemente der automatischen Vorrichtung geht klar hervor, dass eine weite Vielfalt an Funktionsweisen möglich ist. Eine beispielhafte Funktionsweise wird nachstehend beschrieben, und es ist beabsichtigt, dass Art, Folge und Anzahl der Schritte beispielhaft sind.
  • Eine Gruppe Probenbehälter mit den jeweiligen Proben wird auf einer Behälterabstützung entweder manuell oder von einem Lader angeordnet. Bei manchen Ausführungsformen der Erfindung gibt ein Laborant einen oder mehrere der folgenden Parameter für jeden Probenbehälter in die Steuerung ein: Probentyp (z. B. Sputum, Blut, Urin, Rückmarkflüssigkeit etc.), Mischgeschwindigkeit, Mischzeit, Saugpegel, Saugzeit, Fixativ (z. B. entweder ein Ja- oder Nein-Wert) und Trocknungszeit. Nach dem Laden der entsprechenden Parameter in die automatische Vorrichtung leitet die Vorrichtung die Probenverarbeitung ein. Bei Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung erkennt ein Strichcodeleser einen Strichcode an jedem Behälter, und die Steuerung wählt geeignete Parameter auf Basis des Strichcodes jedes Behälters.
  • Ein Filteranordnungslader kann zur Positionierung einer entsprechenden Filteranordnung (entsprechend der vom Strichcode und den vorgewählten Parametern erhaltenen Information) in der für jede Probe zugehörigen Filterkammer verwendet werden.
  • Die Behälterabstützung wird dann in eine Probenahmestation verfahren, d. h. in eine vorgegebene Position bezüglich der Kopfanordnung, und die Kopfgruppe wird dann mit der entsprechenden Behältergruppe in Eingriff gebracht.
  • Gleichzeitig wird eine Gruppe Objektträger in einem der Kopfgruppe entsprechenden Muster auf der Objektträgerabstützung angeordnet. Die Gruppe Objektträger wird in eine Aufbringungsstation verfahren, in der entsprechende Monoschichten aus Teilchen von jeder entsprechenden Probe aus der jeweiligen Filteranordnung auf den Objektträger übertragen werden.
  • Der Mischer wird von der Steuerung aktiviert und treibt die Rührer zum Rühren der jeweiligen Proben an. Die Steuerung aktiviert dann die Pumpe, um jeden Kopf mit einem entsprechenden Unterdruck zu beaufschlagen, wodurch zumindest ein Teil jeder Probe aus ihrem jeweiligen Behälter abgesaugt wird.
  • Nachdem jede Probe aus dem Behälter die jeweilige Filteranordnung passiert hat, deaktiviert die Steuerung die Pumpe, und die Kopfgruppe löst sich von der entsprechenden Behältergruppe.
  • Die Gruppe Filter mit ihren jeweiligen Proben werden zum Eingriff mit der entsprechenden Gruppe Objektträger transportiert, wodurch jede Teilchenmonoschicht auf den entsprechenden Objektträger übertragen wird, und dann werden die Filter von den jeweiligen Objektträgern entladen. Bei manchen Ausführungsformen der Erfindung bleibt ein Abschnitt der Filteranordnung, typischerweise die Membran, in Eingriff mit dem Mikroskop-Objektträger; bei anderen Ausführungsformen kommt die gesamte Filteranordnung vom Mikroskop-Objektträger frei.
  • Bei Ausführungsformen der Erfindung stellt ein Fixativapplikator eine Fixativzufuhr bereit, um die Teilchen-Monoschicht auf ihrem jeweiligen Objektträger haftend zu machen. Die Steuerung aktiviert den Fixativapplikator zur Zumessung einer entsprechenden Menge (z. B. vier Tropfen) Fixativ auf den Mikroskop-Objektträger. Ein Abzieher kann zum Absorbieren von überschüssigem Fixativ und zum Entfernen evtl. auf dem Objektträger verbliebener Filterabschnitte verwendet werden.
  • Bei Ausführungsformen der Erfindung wird jeder Mikroskop-Objektträger, auf dem eine Teilchenmonoschicht aufgebracht worden ist, z. B. mittels eines Strichcodes gekennzeichnet, und die entsprechenden Strichcodes auf den Behältern und den Objektträgern werden beispielsweise in einem Ausdruck eine Druckers angegeben. Damit kann jede Teilchenmonoschicht anhand der Codierung auf dem Behälter und dem Objektträger ihrer jeweiligen Probe zugeordnet werden.
  • Bei Ausführungsformen der Erfindung wird die Objektträgerabstützung verfahren und die Gruppen Objektträger werden entweder von Hand oder mittels eines Entladers aus der Vorrichtung entnommen.
  • Ausführungsformen der Erfindung können auch ein Gebläse oder einen Trockner zum Trocken der Oberfläche jedes Mikroskop-Objektträgers und/oder zum Entfernen, d. h. Abblasen evtl. restlicher Filterabschnitte wie die Membran (sofern vorhanden) enthalten. Auch hier kann die Steuerung den Betrieb des Gebläses/Trockners mit dem Betrieb der anderen Mechanismen und Unterbaugruppen der Vorrichtung koordinieren.
  • Ausführungsformen können auch einen Spülbecher enthalten, der dann mit jedem Filterkopf ausgerichtet werden kann, Die Steuerung aktiviert den Reinigungsprozess, so dass jeder Abschnitt jedes Kopfes, der zu spülen oder zu reinigen ist, in Kontakt mit der Reinigungslösung gebracht wird.
  • Ausführungsformen können auch eine Unterbaugruppe zur Wiedergewinnung jedes Behälters mit seiner ursprünglichen Abdeckung oder mit einer nicht benutzten Abdeckung enthalten. Benutzte Abdeckungen können in einen Entsorgungsbereich transportiert werden. Die abgedeckten Probenbehälter können dann entweder manuell oder mittels eines Entladers zur Aufbewahrung aus der automatischen Vorrichtung entnommen werden. Auch hier würde wieder die Steuerung alle automatisierten Operationen in Zusammenhang mit der Wiedergewinnung und Aufbewahrung der Behälter koordinieren.
  • Erstes Ausführungsbeispiel der Erfindung
  • Gemäß einem in 6 bis 18 dargestellten ersten Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung umfasst eine automatische Vorrichtung 10 eine auf einer Probenbehälter-Plattform 100 angeordnete Gruppe Probenbehälter 20, eine an einer Filterkopfabstützung 200 positionierte Filterkopfanordnung 40 und eine Mikroskop-Objektträgerabstützung 300. Bei dem ersten Ausführungsbeispiel der Erfindung drehen sich die Probenbehälterabstützung 100, die Filterkopfabstützung 200 und die Mikroskop-Objektträgerabstützung 300 um eine Mittelachse oder Welle 11. Wie aus 6 und 7 ersichtlich kann die automatische Vorrichtung 10 auch mindestens einen Filteranordnungslader 50, einen Mikroskop-Objektträgerlader 70, einen Mikroskop-Objektträgerentlader 80, einen Strichcodedrucker 90, einen Strichcodeleser 91, einen Fixativbehälter 92, einen Luftbehälter 93, einen Spülflüssigkeitsbehälter 94, einen Reinigungsflüssigkeitsbehälter 95, einen Abfallstoffbehälter 96 und eine Steuerung 400 enthalten.
  • Jedes dieser Elemente wird nunmehr ausführlicher beschrieben.
  • Die dargestellte Probenbehälterabstützung 100 hat eine Gruppe aus fünf Vertiefungen 101, die einen Probenbehälter 20 aufzunehmen und zu positionieren vermögen. Wie in 8 dargestellt können die Vertiefungen so konfiguriert sein, dass sie mehr als eine Größe der Probenbehälter aufnehmen können, eine große Größe 101 und eine kleinere Größe 102. Bei der in 8 und 9 dargestellten Ausführungsform ist die Probenbehälterabstützung 100 kreisförmig und kann nach oben und unten sowie axial um eine Mittelachse oder Welle 11 bewegt werden. Um diese Bewegung zu ermöglichen, kann die automatische Vorrichtung ein oder mehrere Lager 103 oder dgl. und einen Schrittmotor 104 oder ein ähnliches Element enthalten, um die Abstützung an der Welle 11 nach oben und unten zu bewegen. Die Probenbecherabstützung 100 kann mittels eines Riemenantriebs 105 oder Getriebes oder dgl. radial um die Achse bewegt werden.
  • Die in 15 dargestellte Kopfanordnung 200 kann einen unteren Abschnitt 41 enthalten, der mit einer Filteranordnung 33 in Eingriff gebracht werden, diese positionieren und lösbar sichern kann. Bei dem ersten Ausführungsbeispiel der Erfindung vermag der untere Abschnitt 41 mit der Filteranordnung in einer fluiddichten oder flüssigkeitsdichten Abdichtung in Eingriff zu kommen, aber ein derartiger Eingriff ist vorzugsweise lösbar, so dass die Filteranordnung während eines anderen Schrittes im Betrieb der automatischen Vorrichtung aus dem unteren Abschnitt 41 entfernt werden kann.
  • Ein Abschnitt der Kopfanordnung 200 kann ein Zahnrad oder Zähne 201 zum Eingriff mit einem Riemen oder dgl. enthalten, so dass der untere Abschnitt 41 drehbar ist. Wie oben erwähnt wird diese durch den Riemenantrieb bewirkte Drehbewegung auf einen Abschnitt der Probenbecherabdeckungen übertragen, so dass die sich in den Behälter erstreckenden Rührer die Probe rühren.
  • Die Kopfanordnung 200 enthält außerdem vorzugsweise ein Fitting 202 für den Eingriff einer oder mehrerer Leitungen, die eine fluidische Verbindung mit mindestens einer der folgenden Komponenten herstellen: einem Luftbehälter 93, einem Spülflüssigkeitsbehälter 94, einem Reinigungsflüssigkeitsbehälter 95 und einem Abfallstoffbehälter 96. Die Verbindung mit dem Luftbehälter 93 kann zum Entkoppeln der Filteranordnung 33 vom Abschnitt 41 während eines anderen Schrittes im Betrieb der automatischen Vorrichtung 10 oder zum Schieben eines Kolbens oder dgl., dienen, der die Filteranordnung aus dem Abschnitt 41 drückt.
  • Wie in 15 dargestellt kann die Filterkopfanordnung auch eine oder mehrere Federn 203 zum Eingriff mit einem Abschnitt des Probenbehälters oder der Abdeckung 97, eine oder mehrere Federn 204, die eine elastische Bewegung des Abschnitts 41 der Filterkopfanordnung gestatten und ein oder mehrere Lager 205, die eine Drehbewegung eines Abschnitts der Kopfanordnung gestatten, aufweisen. Bei am meisten bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung weist die Kopfanordnung 200 einen Zylinder in einem Zylinderaufbau auf.
  • Bei Ausführungsformen der Erfindung hat die Objektträgerabstützung eine Mehrzahl radialer Vorsprünge zur Aufnahme eines Mikroskop-Objektträgers mit oder ohne Filter. Die Objektträgerabstützung ist um dieselbe Achse drehbar wie die Behälterabstützung.
  • Gemäß Ausführungsformen der Erfindung kann die Objektträgerabstützung auf mittlerer Höhe zwischen der Behälterabstützung und der Kopfanordnung positioniert werden. Erfindungsgemäß ist die Mikroskop-Objektträgerabstützung in vorgegebene Positionen verfahrbar, einschließlich einer oder mehrerer Positionen, in denen ein Abschnitt oder Abschnitte der Abstützung neben oder in der Nähe der entsprechenden Filter ausgerichtet werden.
  • Die in 10 bis 12 dargestellte Mikroskop-Objektträgerabstützung 300 vermag eine Gruppe Mikroskop-Objektträger und eine Gruppe Filteranordnungen 33 aufzunehmen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung hat die Abstützung 300 sich radial erstreckende Vorsprünge 301. Bei einer bevorzugteren Ausführungsform enthält jeder Vorsprung 301 einen Hohlraum oder eine Vertiefung 302 zur Aufnahme und Positionierung eines Mikroskop-Objektträgers und jeder Vorsprung enthält einen Hohlraum oder eine Vertiefung 303 zur Aufnahme und Positionierung einer Filteranordnung 33.
  • Erfindungsgemäß ist die Mikroskop-Objektträgerabstützung 300 um die Achse 11 drehbar und senkrecht entlang der Achse 11 beweglich. Es können Lager vorhanden sein, die die Bewegung der Abstützung 300 erleichtern und auskragende Lasten oder Druck auf den Vorsprüngen 301 der Abstützung 300 aufnehmen. Die Abstützung 300 kann ebenfalls durch eine Übertragungseinrichtung wie einen Riemenantrieb, Getriebe oder dgl. drehbar und mittels eines Schrittmotors oder dgl. senkrecht beweglich sein.
  • Die in 7 und 13 dargestellte Filterladeanordnung 50 nimmt Gruppen der Filteranordnungen 33 auf und positioniert sie und vermag eine Filteranordnung 33 in einer Vertiefung in der Mikroskop-Objektträgerabstützung abzulegen. Bei dem ersten Ausführungsbeispiel werden die Filteranordnungen 33 in einem Rohr oder Kanal gestapelt und ein Motor oder Magnetventil bewegt eine Platte mit einem Loch von einer ersten Position, in der der Filterstapel geschlossen ist, in eine zweite Position, in der der Filterstapel offen ist. In der offenen Position kann eine Feder oder dgl. eine einzelne Filteranordnung durch das Loch und auf die Mikroskop-Objektträgerabstützung schieben. Alternativ kann die Feder dazu dienen, alle bis auf eine Filteranordnung zu rückzuhalten, so dass dann, wenn das Loch auf den Stapel Filteranordnungen ausgerichtet ist, die nicht zurückgehaltene Filteranordnung auf die Mikroskop-Objektträgerabstützung fallen kann.
  • Der Mikroskop-Objektträgerlader 70 hält und positioniert vorzugsweise Gruppen Mikroskop-Objektträger und vermag einen einzigen Mikroskop-Objektträger in eine Vertiefung in der Mikroskop-Objektträgerabstützung zu bewegen. Bei manchen Ausführungsformen sind die Objektträger in einem Rohr mit einem geschlossenen Bodenende angeordnet und neben dem Bodenende sind ein oder mehrere Schlitze 81 vorgesehen, durch den bzw. die ein einzelner Mikroskop-Objektträger hindurchtreten kann. Ein Arm am Mikroskop-Objektträgerlader schiebt einen Objektträger aus dem Stapel und auf die Mikroskop-Objektträgerabstützung. Zieht sich der Arm zurück, fällt der nächste Mikroskop-Objektträger in Position.
  • Die vorliegende Erfindung enthält auch ein Verfahren zum Entfernen von Teilchen aus einer Probe und zum Übertragen der Teilchen, z. B. Zellen, auf einen Mikroskop-Objektträger. Dies gestattet eine einwandfreie Beobachtung und optimale Diagnosegenauigkeit.
  • Ein beispielhaftes Verfahren zur Anwendung der Erfindung umfasst die Entnahme einer Teilchen enthaltenden Probe in einem Entnahmebehälter 20. Der Behälter 20 wird dann mit einer Abdeckungsanordnung 500 verschlossen, die eine oder mehrere der folgenden Komponenten enthält: einen unteren Abschnitt 31, einen Vertiefung 501 und zumindest einen Abschnitt der Filterkammer 30.
  • Wird die Probe aus dem Behälter 20 gesaugt, fließt Flüssigkeit durch die poröse Anordnung 35 wie in 1 und 2 dargestellt, so dass sich eine Monoschicht aus Teilchen an der Entnahmestelle 36 bildet. Sobald die Monoschicht aus Zellen gebildet worden ist, wird der Fluiddurchfluss in der Mitte der porösen Anordnung 35 verringert und nimmt in Richtung der Ränder der porösen Anordnung zu. Dies ist zumindest teilweise auf eine Sperre der Fluidströmung durch die angesammelten Zellen, die die Monoschicht auf der Oberfläche der porösen Anordnung bilden, zurückzuführen. Hat die Monoschicht die Oberfläche 45 der porösen Anordnung größtenteils bedeckt, umgeht die Fluidströmung des erste poröse Medium und passiert den verlängerten Seitenbereich des zweiten porösen Mediums. Somit fungiert der Bereich des zweiten porösen Mediums, der sich über eine Stirnwand oder Schürze des oberen Abschnitts hinaus erstreckt, als Entlastung (mit geringem Strömungswiderstand) und verhindert, dass sich die Zellen übereinander oder in mehr als einer Monoschicht ab lagern. Das Fluid bzw. die Flüssigkeit kann so oft wie gewünscht in beiden Richtungen durch die poröse Anordnung geschickt werden.
  • Das erste poröse Medium kann dann gegen den Mikroskop-Objektträger gepresst werden, um die Teilchen-Monoschicht auf die Entnahmestelle auf den Objektträger zu übertragen. Dies gestattet eine zytologische Untersuchung der Zellen durch den Arzt ohne Überlagerung der Poren in der Membran oder Verzögerungen aufgrund erforderlich werdender Verarbeitung.
  • 33 zeigt ein beispielhaftes Fluidflussschema gemäß der ersten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung. 37 zeigt eine beispielhafte Anordnung zur Steuerung des Prozesses gemäß der ersten bevorzugten Ausführungsform.
  • Zweites Ausführungsbeispiel der Erfindung
  • 19 bis 31C zeigen ein zweites Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung. Auf einer Behälterabstützung 100' wird eine Gruppe aus drei Behältern 20 in einem linearen Muster angeordnet. Die Behälterabstützung 100' sichert die Behälter 20, um eine relative Drehung zwischen den Behältern 20 und der Behälterabstützung 100' zu verhindern. Sollen die Behälter 20 gedreht werden, so kann die Behälterabstützung alternativ die Drehung erleichtern, indem ein Zugang zu den Behältern 20 bereitgestellt wird (z. B. kann eine Öffnung im Boden vorgesehen werden, durch die ein Hubstift als Drehachse für die Behälter 20 eingeführt wird).
  • Ein Behälter-Fördersystem 600 transportiert Gruppen der Behälter 20 in ihren jeweiligen Behälterabstützungen 100'. Eine erste Übertragungseinrichtung mit einem Motor M1, der mindestens einen Riemen antreibt (zwei sind in 19 bis 24 und drei in 26 dargestellt), transportiert die Behälterabstützungen 100' zur Vorderseite 602 des Fördersystems 600.
  • An der Vorderseite 602 des Fördersystems 600 werden die Proben in den Behältern 20 gerührt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform hebt eine von einem Motor M2 angetriebene Übertragungseinrichtung die Behälter 20 an, so dass sie in Eingriff mit den jeweiligen Rührmotoren M2A entsprechend jedem der Behälter 20 kommen. Entsprechende Rührköpfe 610 kommen mit den Abdeckungen der Behälter 20 in Eingriff. Die Behälter 20 können relativ stationär gehalten werden oder aufgrund der Drehung ihrer Abdeckungen durch die Rührmotoren M2A drehbar sein.
  • Die Rührstärke kann entsprechend der zu untersuchenden Proben gewählt werden. Die Motoren M2A können entsprechend verschiedener Abläufe und Kombinationen derselben angetrieben werden, zu denen u. a. zählt: Beschleunigen auf eine gewünschte konstante Drehzahl, die vor der Verlangsamung über eine vorgegebene Zeitspanne beibehalten wird; variable Beschleunigung und Verlangsamung; und Umkehr der Drehrichtung. Nach Abschluss des Rührens werden die Behälter wieder durch die vom Motor M2 angetriebene Übertragungseinrichtung auf die Behälterabstützung 100' abgesenkt.
  • Eine andere Übertragungseinrichtung mit einem mindestens einen Riemen antreibenden Motor M3 transportiert einzelne Behälterabstützungen 100' in Folge aus einer Seite 604 des Fördersystems 600 zu einer Probenahmestation 620.
  • Wie aus 27 am besten zu ersehen ist, enthält die Probenahmestation 620 einen Satz Probenahmeköpfe 622 (drei sind dargestellt), der der Anzahl Behälter 20 entspricht, die pro Charge verarbeitet werden können. Die Anordnung der Probenahmeköpfe 622 entspricht auch den Behältern 20 auf der Behälterabstützung 100', so dass jeder Behälter 20 unter einem entsprechenden Probenahmekopf 622 angeordnet wird. Die Probenahmeköpfe 622 werden über eine von einem Motor M4 angetriebene Übertragungseinrichtung (d. h. eine Gewindestange) als Gruppe in senkrechter Richtung verfahren. Ein Federsystem stellt den korrekten Eingriff der Köpfe 622 bezüglich der Behälter 20 sicher.
  • Wie aus 28 zu ersehen ist, steht ein Adapter 700 in Passeingriff mit dem Behälter 20. Der Adapter 700 hält die Filteranordnung 33 fest und wird bezüglich des Behälters 20 durch Reibung gehalten. Jeder Probenahmekopf 622 enthält drei Öffnungen: eine erste Öffnung zur Verbindung mit der Probe über den Adapter 700, eine zweite Öffnung zur Verbindung mit der Pumpe und eine dritte Öffnung für den lösbaren Eingriff des Adapters 700 mit dem Probenahmekopf 622. Durch den Anschluss einer Unterdruckquelle an die dritte Öffnung haftet der Adapter 700 am Probenahmekopf 622, wodurch der Probenahmekopf 622 den Adapter 700 vom Behälter 20 gegen die den Adapter 700 bezüglich des Behälters 20 zurückhaltende Reibungskraft trennt. Die Abtrennung der Unterdruckquelle ermöglicht, dass die Schwerkraft den Adapter 700 vom Probenahmekopf 622 trennt, so dass das Filter 33 auf seinem zugehörigen Objektträger positioniert werden kann.
  • Ein Objektträger-Ladesystem 630 enthält ein Magazin 310, das frische Objektträger in einem vorgegebenen Muster mindestens einem Objektträgerband 300' (zwei sind dargestellt) zuführt. Vorsprünge 301' an den Objektträgerbändern 300' entnehmen die Objektträger nacheinander aus dem Objektträger-Magazin 310. Der Abstand und die lineare Anordnung der Objektträger auf den Objektträgerbändern 300' entsprechen dem Abstand und der linearen Anordnung der Gruppe Behälter 20 jeder Behälterabstützung 100'.
  • Ein Objektträger-Entladesystem 640 enthält einen weiteren Satz Objektträger-Transportbänder 304 zur Aufnahme der Objektträger, sobald die Monoschicht auf die Objektträger übertragen worden ist. Die Objektträger-Transportbänder 304 haben einen weiteren Satz Vorsprünge 305, die einen kleineren Abstand voneinander haben als die Vorsprünge 301' auf den Objektträgerbändern 300'. Die Bändersätze 300', 304 werden mit verschiedenen relativen Geschwindigkeiten in Vorwärts- und Rückwärtsrichtung angetrieben, um die relativ weit beabstandeten Objektträger auf den Aufnahmebändern 300' zu den relativ eng beabstandeten Vorsprüngen der Aufnahmebänder 304 zu transportieren. Der verringerte Abstand zwischen den Objektträgern auf dem Aufnahmebändern 304 bietet eine längere Abbindzeit für zur Unterstützung der Übertragung der Monoschicht auf den Objektträger eventuell aufgebrachtes Fixativ.
  • Die Aufnahmebänder 304 transportieren die Objektträger zu einem Entnahmesystem 307. Das Entnahmesystem 307 kann eine oder mehrere Handhabungsanordnungen enthalten, um die Objektträger in einer Kassette oder in einer anderen Anordnung für nachfolgende Behandlungen, z. B. Färben, zu positionieren.
  • Ein Behälterentladesystem 650 enthält eine weitere von einem Motor M5 angetriebene Übertragungseinrichtung zur Steuerung einer Mehrzahl Behälterabstützungen 100'. Im Behälterentladesystem 650 werden die Behälter 20 entweder manuell oder mechanisch von den Behälterabstützungen 100' abgenommen. Die Behälterabstützungen 100' werden dann wiederverwendet und die Behälter 20 zur Aufbewahrung oder Entsorgung transportiert.
  • Ein Verfahren zur Anwendung des zweiten Ausführungsbeispiels ist in 32A bis 32C dargestellt. In 32A ist eine Gruppe Behälter 20 auf einer Behälterabstützung 100' von der zweiten Übertragungseinrichtung in die Probenahmestation transportiert worden. Die Gruppe Probenahmeköpfe 622 entsprechend der Gruppe Behälter 20 wird ausgerichtet und im Abstand zu ihren jeweiligen Adaptern 700 angeordnet. Die Objektträgeraufnahmebänder 300' erstrecken sich parallel zu den Gruppen der Be hälter und Objektträger und sind seitlich an gegenüberliegenden Seiten der Gruppe Adapter 700 angeordnet.
  • In 32B ist die Gruppe Probenahmeköpfe 622 verschoben worden, so dass sie mit ihren jeweiligen Adaptern 700 in Eingriff stehen. Eine Vakuumquelle wird an die dritte Öffnung angeschlossen, um jeden Probenahmekopf 622 sicher mit seinem jeweiligen Adapter 700 zu verbinden. Die Probe kann gemischt werden, indem jeder der Probenahmeköpfe 622 relativ zu seinem jeweiligen Behälter 20 gedreht wird, was eine weitere Bewegung in jeder Probe verursacht, wodurch die Teilchen dispergiert werden. Eine Unterdruckquelle wird an die zweite Öffnung jedes Probenahmekopfes 622 angeschlossen, um zumindest einen Teil der Probe in jedem Behälter 20 durch das jeweilige Filter 33 zu saugen, wodurch eine Teilchen-Monoschicht entnommen wird.
  • In 32C sind die Probenahmeköpfe 622 gegenüber ihren jeweiligen Behältern 20 verschoben worden. Jeder Adapter 700 wird dank der mit der dritten Öffnung jedes Probenahmekopfes verbundenen Unterdruckquelle sicher relativ zum jeweiligen Probenahmekopf 622 gehalten. Die Objektträgeraufnahmebänder 300' werden aktiviert, um den jeweiligen Objektträger unter jeden der Probenahmeköpfe 622 auszurichten. Die Probenahmeköpfe 622 werden abgesenkt, um in Kontakt mit der Monoschicht zu kommen und diese auf den jeweiligen Objektträger zu übertragen.
  • 34 bis 36 zeigen eine beispielhafte Fluidströmung gemäß der zweiten bevorzugten Ausführungsform. 37 und 38 zeigen eine beispielhafte Anordnung zur Steuerung eines Prozesses gemäß der zweiten bevorzugten Ausführungsform.
  • Alternative Konfigurationen für automatische Prozesse
  • Vor und/oder nach der Übertragung der Monoschicht auf den Objektträger kann außerdem ein Fixativ auf dem Objektträger aufgebracht werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bringt ein Fixativspender mindestens einen Tropfen eines Fixativs auf jeden der Objektträger auf dem Aufnahmeband 300' auf, bevor die Monoschicht auf den jeweiligen Objektträger übertragen wird. Wahlweise kann ein zweiter Tropfen Fixativ auf jeden Objektträger auf dem Aufnahmeband 304 aufgebracht werden, nachdem die Monoschicht auf ihren jeweiligen Objektträger übertragen worden ist.
  • Wie am besten aus 31 ersichtlich ist, kann vor dem Entnahmesystem 307 ein Abziehersystem 635 installiert werden. Das Abziehersystem 635 enthält mindestens eine Bandzuführung 636 zum Absorbieren von überschüssigem Fixativ. Außerdem kann eine zweite Bandzuführung 637 eventuell auf der Monoschicht verbliebene Membranen durch Haftwirkung entfernen. Selbstverständlich werden beide Bänder 636, 637 vorwärts transportiert, bevor sie mit einem weiteren Objektträger in Kontakt kommen, so dass eine wechselseitige Verunreinigung der Monoschichten vermieden wird.
  • Die oben beschriebene Materialentnahmevorrichtung bzw. das -modul kann in Verbindung mit anderen geeigneten Filtrierungs- oder Behandlungsgeräten verwendet werden. Beispielhafte Geräte enthalten andere Verunreinigungs- und/oder Analysegeräte, die an das Gehäuse 10 angeschlossen werden können. Typischerweise enthalten diese zusätzlichen Module ein Gehäuse mit Einlass und Auslass sowie ein Filtrierungs-, Analyse- oder Detektorelement, das quer zum Fluidströmungsweg im Gehäuse angeordnet ist. Die Vorrichtung kann z. B. ein Gehäuse mit Eintritts- und Austrittsöffnungen aufweisen, die einen Strömungsweg zwischen dem Einlass und dem Auslass definieren; ein quer zum Strömungsweg angeordnetes Filter; und ein frei bewegliches Chromatographie-/Analyseelement wie Substratperlen, das an der Auslassseite des Filters angeordnet ist. Das Chromatographie-/Analyseelement kann das Material frei im Fluid bzw. in der Flüssigkeit mischen, das Material zurückhalten und dann auf die Anwesenheit von Material analysieren. Geeignete Geräte sind u. a. die in den U.S.-Patenten 4,953,561; 5,224,489; 5,016,644; 5,139,031; 5,301,685; 5,042,502 und 5,137,031 offenbarten.
  • Die zytologische Entnahmevorrichtung 10 der vorliegenden Erfindung gestattet auch die Isolierung und Entnahme frischer Zellen und/oder Mikroorganismen aus biologischen Flüssigkeiten zur Durchführung von DNA- und Chromosomenanalysen, sobald der richtige Puffer die Zellen hämolysiert hat.
  • Die am weitest verbreitete Färbung zur Sichtbarmachung von Zelländerungen in der Zytologie ist das Papanicolaou-Färbungsverfahren. Diese Färbung, die sowohl für gynäkologische als auch nicht gynäkologische Anwendungen verwendet wird, setzt sich grundsätzlich aus blauen Kernfärbungen und orangen, roten und grünen zytoplasmischen Kontrastfärbungen zusammen. Die Kernfärbung weist die chromatischen Muster der normalen und abnormalen Zellen nach, während die zytoplasmischen Färbungen dazu beitragen, die Zellherkunft anzuzeigen. Der Erfolg dieses Verfahrens kann seiner Fähigkeit zugeschrieben werden, eine Reihe von Faktoren beobachtbar zu ma chen, einschließlich der Definition von Kernstrukturen und der Zellunterscheidung. Dieses Färbungsverfahren resultiert außerdem in einem vielfarbigen ästhetischen Präparat, das die Belastung der Augen verringern kann.
  • Da die Definition der Zellstruktur von der Fixierung abhängt, sollten die Zellen unmittelbar nach dem Aufbringen auf den Objektträger fixiert werden. Eine zu lange Verzögerung zwischen der Vorbereitung und der Fixierung kann die Zellen austrocknen, was für die Zellstruktur schädlich ist. Außerdem können durch Lufttrocknung entstandene Artefakte die anschließenden Färbungsergebnisse nachteilig beeinflussen. Eine Ausnahme bildet die Färbung der Zellen mit Wright-Giemsa-Farbe, bei der die Lufttrocknung als Fixierungsschritt dient.
  • Bei einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Zellmonoschicht direkt an der Entnahmestelle fixiert werden. Dies kann dadurch erfolgen, dass zuerst eine Zellmonoschicht an der Entnahmestelle der zytologischen Entnahmevorrichtung entnommen wird, wie oben beschrieben, und dann eine ein Fixativ wie Alkohol oder Aceton enthaltende Lösung durch die zytologische Entnahmevorrichtung geleitet wird.
  • Vom Gültigkeitsbereich der vorliegenden Erfindung umfasst ist die Herstellung mehrerer Proben aus einer einzigen Probe von einem Patienten. Zusätzliche Objektträger für andere Färbungen lassen sich auf einfache Weise herstellen. So kann z. B. die Prüfung auf menschliche Papilloma-Viren durch neuere Verfahren wie Immunozytochemie oder in situ Hybridisierung auf den zusätzlichen Objektträgern ausgeführt werden. Mit der Entwicklung von Prüfungen auf onkogene Produkte sowie weiterer immunozytochemischer Prüfungen können zusätzliche Objektträger erforderlich werden. Die verschiedenen Fixierungen, die für diese Prüfungen eventuell erforderlich werden, lassen sich problemlos in das Verfahren integrieren, da die Erfindung nicht vorschreibt, dass die Objektträger auf nur eine Weise zu fixieren sind.
  • Dieses Herstellungsverfahren für die Objektträger kann für praktisch alle Formen der Zytologie verwendet werden. Ferner werden Probleme der biologischen Risiken durch die Verwendung vollständig eingeschlossener Einwegkomponenten gelöst. Letztendlich kann die verbesserte Präsentation von Zellen, die eine verbesserte zytologische Interpretation ermöglicht, die Rolle der Zytologie verstärken, indem ein Patient einheitlicher und zuverlässiger diagnostiziert wird.
  • Außerdem können entnommene Mikroorganismen in einem Kulturmedium gezüchtet werden. Nachdem eine Monoschicht aus Zellen in der zytologischen Entnahmevorrichtung entnommen worden ist, kann das Fluid bzw. die Flüssigkeit zum Rückspülen der Entnahmestelle verwendet werden, um so eventuell entnommene Mikroorganismen von der Entnahmestelle zu übertragen.
  • Bei der Prüfung auf Bakterien kann das erste poröse Medium zur Züchtung mit einem Qualture-Gerät (nicht dargestellt) verwendet werden, um die Anwesenheit bestimmten Bakterienkolonien zu bestimmen. Das Qualture-Gerät ist eine Kunststoffkapsel mit einer Filtermembran und vier Nährstoffkissen aus dehydrierten selektiven Medien.
  • Die Qualture-Technik ist empfindlicher als das Agar-Nährbodenverfahren und schneller bei der Bestätigung einer vorläufigen Diagnose. Das Gerät filtert, isoliert und führt vorläufige Diagnosen der bakteriellen Isolate in einem Schritt meistens innerhalb von 4 bis 6 Stunden aus. Tests haben gezeigt, dass eine Gewinnung aus 50 ml Flüssigkeit hervorragend und empfindlich ist.
  • Halbautomatische Vorrichtung
  • Eine andere Vorrichtung zur Verarbeitung jeweils einer einzigen Probe ist in 39 bis 41 dargestellt. Eine Konfiguration oder Struktur, die mit einem Abschnitt der Abdeckung oder des Behälters in Eingriff stehen, enthält typischerweise ein Element, das entweder den Abschnitt der Abdeckung oder den Behälter positioniert, in seiner Lage hält und/oder bewegt. Beispielhafte Elemente sind u. a. eine Hülse, ein oder mehrere Riemen, eine oder mehrere Riemenscheiben, ein oder mehrere elastische Bänder und dgl.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung enthält eine Aufnahmehülse A zur Positionierung und Drehung des Behälters und der äußeren Abdeckung. Bei einer bestimmten Ausführungsform der Erfindung enthält der äußere Abschnitt der Abdeckung außerdem ein oder mehrere elastische Bänder B, die in einer gelösten oder ersten Position (40) nicht mit der äußeren Abdeckung 71 in Eingriff stehen, und in einer gespannten oder zweiten Position (41) mit der äußeren Abdeckung 71 in Eingriff stehen und diesen in seiner Lage halten, während die äußere Abdeckung und der Behälter rotieren. Bei einer alternativen Ausführungsform kann der Riemen B ein Antriebsriemen sein, der die äußere Abdeckung und den Behälter um die innere Abdeckung 72 und das Rohr/den Rührer dreht.
  • Obwohl die vorliegende Erfindung anhand bestimmter Ausführungsformen beschrieben worden ist, ist sie nicht auf diese beschränkt. Alternative Ausführungsformen, Beispiele und Modifikationen, die von der Erfindung noch abgedeckt wären, können vom Fachmann insbesondere angesichts der obigen Lehren vorgenommen werden.
  • Weitere Vorteile und Modifikationen werden sich dem Fachmann ohne Weiteres erschließen. Die Erfindung in ihren weiter gefassten Aspekten ist deshalb nicht auf hierin dargestellte und beschriebene spezifische Details beschränkt.

Claims (36)

  1. Automatische Vorrichtung (10) zur Chargenverarbeitung eines Probensatzes in entsprechenden Behältern (20) zur Untersuchung, wobei die Vorrichtung aufweist: – eine Behälterabstützung (100) (100'), die eine Gruppe Behälter (20) in einem ersten Muster anordnet; – eine erste Fördereinrichtung (600) für den Transport der Behälterabstützung bezüglich einer Kopfstation; – eine der Gruppe Behälter (20) entsprechende Gruppe Probenahmeköpfe (200) (622), die mit den entsprechenden Behältern an der Kopfstation in Eingriff kommen, wobei jeder Kopf der Gruppe Probenahmeköpfe mit seiner jeweiligen Probe verbunden ist; – eine einen Strom jeder Probe aus ihrem jeweiligen Behälter durch ihren jeweiligen Kopf erzeugenden Pumpe; – eine zweite Fördereinrichtung (300) (300'), die eine Gruppe Objektträger in einem zweiten Muster anordnet, wobei die Gruppe Objektträger der Gruppe Probenahmeköpfe entspricht, und wobei die zweite Fördereinrichtung die Gruppe Objektträger zu einer Ablagerungsstation für die Aufnahme von Proben aus der Behältergruppe transportiert; – ein Steuergerät zum Koordinieren der ersten die Behälterabstützung transportierenden Fördereinrichtung, der mit der Behältergruppe in Eingriff stehenden Gruppe Probenahmeköpfe, der den Strom jeder Probe erzeugenden Pumpe und der zweiten die Gruppe Objektträger transportierenden Fördereinrichtung; wobei das Steuergerät den automatischen Probendurchsatz koordiniert und jeden Probenbehälter mit einem entsprechenden Objektträger korreliert; gekennzeichnet durch: – eine Mischergruppe entsprechend der Gruppe Behälter (20), wobei jeder Mischer der Mischergruppe einen Rührer (28) (610) enthält, der Teilchen in einer entsprechenden Probe in einer Mischstation dispergiert, wobei die Mischstation vom Steuergerät koordiniert wird; und – eine der Gruppe Probenahmeköpfe entsprechende Gruppe Filter (33), wobei jeder Filter mit dem Strom seiner jeweiligen Probe verbunden ist und umfasst: – eine in einen ersten Zweig (39a) des jeweiligen Probenstroms eingesetzte und eine Monoschicht aus Teilchen sammelnde Membran (37); und – eine in einen die Membran umgehenden zweiten Zweig (396) des jeweiligen Stroms eingesetzte Fritte (38); wodurch die Teilchen-Monoschicht jeder Probe in der Ablagerungsstation von ihrer entsprechenden Membran auf einem entsprechenden Objektträger abgelagert wird.
  2. Automatische Vorrichtung (10) nach Anspruch 1, bei der das erste Muster dem zweiten Muster entspricht.
  3. Automatische Vorrichtung (10) nach Anspruch 1, bei der die Mischergruppe ferner einen jeden der Köpfe in Rotation versetzenden Antrieb enthält und jeder Behälter der Behältergruppe bezüglich der Behälterabstützung fixiert ist.
  4. Automatische Vorrichtung (10) nach Anspruch 1, bei der die Mischergruppe ferner einen jeden Behälter der Behältergruppe bezüglich der Behälterabstützung in Rotation versetzenden Antrieb enthält und bei der eine entsprechende Abdeckung für jeden Behälter der Behältergruppe an einer Rotation gehindert ist.
  5. Automatische Vorrichtung (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der jeder Rührer (28) (610) seine jeweilige Probe rührt, um die Teilchen zu dispergieren.
  6. Automatische Vorrichtung (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche ferner aufweisend: eine Behälterladeeinrichtung, die die Gruppe Behälter (20) auf der Behälterabstützung (100) (100') im ersten Muster platziert; wobei das Steuergerät (400) außerdem die Behälterladeeinrichtung bei der Anordnung der Behältergruppe auf der Behälterabstützung mit der die Behälterabstützung transportierenden ersten Fördereinrichtung koordiniert.
  7. Automatische Vorrichtung (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, ferner aufweisend: eine Behälterentladeeinrichtung (650), die die Behältergruppe von der Behälterabstützung an einer Behälterentladestation entfernt; wobei die erste Fördereinrichtung (600) die Behälterabstützung (100) (100') von der Kopfstation zur Behälterentladestation transportiert; und wobei das Steuergerät (400) außerdem die die Behältergruppe von der Behälterabstützung entfernende Behälterentladeeinrichtung mit der die Behälterabstützung transportierenden ersten Fördereinrichtung koordiniert.
  8. Automatische Vorrichtung (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, ferner mit: einer Objektträger-Ladeeinrichtung (70) (630), die die Gruppe Objektträger auf der zweiten Fördereinrichtung im zweiten Muster anordnet; wobei das Steuergerät (400) außerdem die die Gruppe Objektträger auf der zweiten Fördereinrichtung anordnende Objektträger-Ladeeinrichtung koordiniert.
  9. Automatische Vorrichtung (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, ferner mit: einer Objektträger-Entladeeinrichtung (80) (640), die die Objektträger in einer Objektträger-Entladestation von der zweiten Fördereinrichtung entfernt; wobei die zweite Fördereinrichtung die Gruppe Objektträger von der Ablagerungsstation zur Objektträger-Entladestation transportiert; und wobei das Steuergerät (400) außerdem die die Gruppe Objektträger von der zweiten Fördereinrichtung entfernende Objektträger-Entladeeinrichtung koordiniert.
  10. Automatische Vorrichtung (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, ferner mit: einem ersten Lesegerät (91), das erste Identifizierungen auf den jeweiligen Behältern erkennt; einem zweiten Lesegerät (91), das zweite Identifizierungen auf den jeweiligen Objektträgern erkennt; und einem Drucker (90), der eine Liste der jeweiligen ersten und zweiten Identifizierungen erstellt; wobei die ersten und zweiten Identifizierungen die Probe im jeweiligen Behälter der Teilchen-Monoschicht auf dem jeweiligen Objektträger zuordnen; und wobei das Steuergerät (400) außerdem die die ersten und zweiten Identifizierungen erkennenden Lesegeräte koordiniert und den Drucker anweist, die entsprechende Liste zu markieren.
  11. Automatische Vorrichtung (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Gruppe Probenahmeköpfe bezüglich der Gruppe Behälter eine hin- und hergehende Bewegung entlang einer Bahn ausführt, und bei der die Ablagerungsstation auf dieser Bahn liegt.
  12. Automatische Vorrichtung (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, ferner mit: einer Mehrzahl Filterquellen, von denen eine jede einen anderen Filter beliefert; und einer Filterladeeinrichtung (50), die jeden Filter aus einer der Mehrzahl Filterquellen zu einer von jedem in Eingriff mit dem jeweiligen Behälter befindlichen Probenahmekopf der Gruppe Probenahmeköpfe gebildeten Filterkammer (30) transportiert; wobei das Steuergerät (400) außerdem die die Filter von der Mehrzahl Filterquellen transportierende Filterladeeinrichtung mit der mit der Behältergruppe in Eingriff stehenden Gruppe Probenahmeköpfe koordiniert.
  13. Automatische Vorrichtung (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, ferner mit: einem Applikator, der ein Fixiermittel liefert, das die Teilchen-Monoschicht auf dem Objektträger fixiert; wobei das Steuergerät (400) außerdem den ein Fixiermittel liefernden Applikator mit der die Gruppe Objektträger transportierenden zweiten Fördereinrichtung koordiniert.
  14. Automatische Vorrichtung (10) nach Anspruch 13, ferner mit: einem Abzieher (635), der überschüssiges Fixiermittel absorbiert; wobei das Steuergerät außerdem den das überschüssige Fixiermittel absorbierenden Abzieher mit dem ein Fixiermittel liefernden Applikator koordiniert.
  15. Automatische Vorrichtung (10) nach Anspruch 13, ferner mit: einem das Fixiermittel trocknenden Gebläse; wobei das Steuergerät außerdem das das Fixiermittel trocknende Gebläse mit dem ein Fixiermittel liefernden Applikator koordiniert.
  16. Automatische Vorrichtung (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, ferner mit: einem Band, das die Membran von der Teilchen-Monoschicht auf dem Objektträger separiert; wobei das Steuergerät außerdem den Vorschub des Bandes koordiniert.
  17. Automatische Vorrichtung (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, ferner mit: einem Gebläse, das die Membran von der Teilchen-Monoschicht auf dem Objektträger separiert; wobei das Steuergerät außerdem das die Membran von der Teilchen-Monoschicht auf dem Objektträger trennende Gebläse mit der die Gruppe Objektträger transportierenden zweiten Fördereinrichtung koordiniert.
  18. Vorrichtung (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, ferner mit: einem Lösungsbad zum Reinigen der Gruppe Probenahmeköpfe; wobei das Steuergerät außerdem das Lösungsbad zum Reinigen der Gruppe Probenahmeköpfe mit der mit der Behältergruppe in Eingriff stehenden Gruppe Probenahmeköpfe koordiniert.
  19. Vorrichtung (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der der erste und zweite Zweig jedes Stroms die Fritte für ihre jeweilige Probe passieren.
  20. Automatisches Verfahren für die Chargenverarbeitung eines Probensatzes in entsprechenden Behältern (20), bei dem eine Teilchen-Monoschicht von jeder Probe auf einem entsprechenden Objektträger zur Untersuchung abgelagert wird, wobei das Verfahren aufweist: – Rühren jeder Probe in ihrem jeweiligen Behälter; – Anbringen einer Gruppe Probenahmeköpfe (200) (622) an einer entsprechenden Gruppe Probenbehälter (20), wobei jeder Kopf der Gruppe Probenahmeköpfe mit seiner entsprechenden Probe verbunden ist; – Pumpen eines Stroms jeder Probe aus ihrem jeweiligen Behälter durch ihren jeweiligen Kopf; – Filtrieren jedes Stroms mittels eines entsprechenden Filters einer der Gruppe Probenahmeköpfe entsprechenden Gruppe Filter (33), wobei das Filtrieren beinhaltet: – Sammeln der Teilchen-Monoschicht mittels einer Membran (37) in einem ersten Zweig (39a) jedes dieser Ströme; und – Umgehen der Membran durch eine Fritte (38) in einem zweiten Zweig (39b) des Stroms; – Umsetzen jeder Membran mit ihrer jeweiligen Teilchen-Monoschicht auf einen entsprechenden Objektträger einer Gruppe Objektträger, wobei die Gruppe Objektträger der Gruppe Probenahmeköpfe entspricht; und – Steuern der Koordination jeder der Misch-, Anbring-, Pump-, Filtrierungs- und Umsetzoperationen, um die Teilchen-Monoschicht von der jeweiligen Probe automatisch auf ihrem entsprechenden Objektträger abzulegen.
  21. Automatisches Verfahren nach Anspruch 20, ferner aufweisend: gleichzeitiges Verarbeiten neuer Behältergruppen in anderen Anbring-, Pump-, Filtrierungs- und Umsetzoperationen; und Wiederholen der Anbring-, Pump-, Filtrierungs- und Umsetzoperationen für jede neue Behältergruppe; wobei die Steuerung außerdem die gleichzeitige Verarbeitung jeder Behältergruppe mit den Misch-, Anbring-, Pump-, Filtrierungs- und Umsetzoperationen koordiniert.
  22. Automatisches Verfahren nach einem der Ansprüche 20 und 21, ferner aufweisend: Anordnen der Behältergruppe auf einer Behälterabstützung (100) (100') in einem ersten Muster; und Transportieren der Behälterabstützung mittels einer ersten Fördereinrichtung (600) zur Eingriffsoperation; wobei die Steuerung außerdem die Anordnung der Behältergruppe und den Transport der Behälterabstützung (100) (100') mit den Misch-, Anbring-, Pump-, Filtrierungs- und Umsetzoperationen koordiniert.
  23. Automatisches Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 22, ferner aufweisend: Entfernen der Behältergruppe von der Behälterabstützung (100) (100'); wobei die Steuerung außerdem die Entfernung der Behältergruppe mit den Misch-, Anbring-, Pump-, Filtrierungs- und Umsetzoperationen koordiniert.
  24. Automatisches Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 23, ferner aufweisend: Anordnen der Gruppe Objektträger auf einer Objektträgerabstützung in einem zweiten Muster; und Transportieren der Gruppe Objektträger mittels einer zweiten Fördereinrichtung zur Umsetzoperation; wobei die Steuerung außerdem die Anordnung der Gruppe Objektträger und den Vorschub der zweiten Fördereinrichtung mit den Misch-, Anbring-, Pump-, Filtrierungs- und Umsetzoperationen koordiniert.
  25. Automatisches Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 24, ferner aufweisend: Entfernen der Gruppe Objektträger von der Objektträgerabstützung; wobei die Steuerung außerdem die Entfernung der Gruppe Objektträger mit den Misch-, Anbring-, Pump-, Filtrierungs- und Umsetzoperationen koordiniert.
  26. Automatisches Verfahren nach Anspruch 20, bei dem das Mischen die Rotation der Köpfe relativ zu ihren jeweiligen Behältern beinhaltet.
  27. Automatisches Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 26, ferner aufweisend: Lesen erster Identifizierungen auf den jeweiligen Behältern; und Drucken zweiter Identifizierungen auf die jeweiligen Objektträger; wobei die ersten und zweiten Identifizierungen die Probe im jeweiligen Behälter der Teilchen-Monoschicht auf dem jeweiligen Objektträger zuordnen; und wobei die Steuerung außerdem das Lesen und Drucken mit den Misch-, Anbring-, Pump-, Filtrierungs- und Umsetzoperationen koordiniert.
  28. Automatisches Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 27, ferner aufweisend: Wählen des Filters aus einer Mehrzahl Filterquellen; und Transportieren des Filters aus einer der Mehrzahl Filterquellen zu einer von jedem mit dem jeweiligen Behälter in Eingriff befindlichen Kopf der Gruppe Probenahmeköpfe gebildeten Filterkammer; wobei die Steuerung außerdem die Auswahl und den Transport mit den Misch-, Anbring-, Pump-, Filtrierungs- und Umsetzoperationen koordiniert.
  29. Automatisches Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 28, ferner aufweisend: Aufbringen eines Fixiermittels auf die Teilchen-Monoschicht auf dem jeweiligen Objektträger; wobei die Steuerung außerdem das Aufbringen mit den Misch-, Anbring-, Pump-, Filtrierungs- und Umsetzoperationen koordiniert.
  30. Automatisches Verfahren nach Anspruch 29, ferner aufweisend: Abziehen des überschüssigen Fixiermittels; wobei die Steuerung außerdem das Abziehen mit den Misch-, Anbring-, Pump-, Filtrierungs-, Umsetz- und Aufbringoperationen koordiniert.
  31. Automatisches Verfahren nach Anspruch 29 oder 30, ferner aufweisend: Trocknen des Fixiermittels mittels eines Gebläses; wobei die Steuerung außerdem das Trocknen mit den Misch-, Anbring-, Pump-, Filtrierungs- Umsetz- und Aufbringoperationen koordiniert.
  32. Automatisches Verfahren nach einem der Ansprüche 29 bis 31, ferner aufweisend: Separieren der Membran von ihrer jeweiligen Teilchen-Monoschicht auf dem Objektträger mittels eines Gebläses; träger mittels eines Gebläses; wobei die Steuerung außerdem das Separieren mit den Misch-, Anbring-, Pump-, Filtrierungs- Umsetz- und Aufbringoperationen koordiniert.
  33. Automatisches Verfahren nach einem der Ansprüche 29 bis 31, ferner aufweisend: Separieren der Membran von ihrer jeweiligen Teilchen-Monoschicht auf dem Objektträger mittels eines Bandes; wobei die Steuerung außerdem das Separieren mit den Misch-, Anbring-, Pump-, Filtrierungs- Umsetz- und Aufbringoperationen koordiniert.
  34. Automatisches Verfahren nach einem der Ansprüche 29 bis 33, ferner aufweisend: Reinigen der Gruppe Probenahmeköpfe (200) (622) in einem Lösungsbad; wobei die Steuerung außerdem das Reinigen mit den Misch-, Anbring-, Pump-, Filtrierungs- und Umsetzoperationen koordiniert.
  35. Automatisches Verfahren nach einem der Ansprüche 29 bis 34, ferner aufweisend: Aufbewahren der Behälter (20) mit den jeweiligen nicht gesammelten Anteilen jeder Probe; wobei die Steuerung außerdem das Aufbewahren mit den Misch-, Anbring-, Pump-, Filtrierungs- Umsetz- und Rückführoperationen koordiniert.
  36. Automatisches Verfahren nach einem der Ansprüche 29 bis 35, ferner aufweisend: kollektives Anordnen der Objektträger mit der darauf abgelagerten jeweiligen Teilchen-Monoschicht; wobei die Steuerung außerdem das kollektive Anordnen mit den Misch-, Anbring-, Pump-, Filtrierungs- und Umsetzoperationen koordiniert.
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