DE69819110T2

DE69819110T2 - Ein Arzneimittel zur Behandlung von Fettleibigkeit und Verbesserung des lipidmetabolismus

Info

Publication number: DE69819110T2
Application number: DE69819110T
Authority: DE
Inventors: Kunio Tsurugashima-shi Suzuki; Takeshi Wako-shi Shimizu; Tadashi Wako-shi Nakata
Original assignee: Institute Of Physical & Chemical Research Wako; RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Current assignee: Institute Of Physical & Chemical Research Wako; RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Priority date: 1997-11-06
Filing date: 1998-11-06
Publication date: 2004-07-15
Anticipated expiration: 2018-11-07
Also published as: US6046184A; JP3873097B2; DE69819110D1; ATE252389T1; JPH11193296A; EP0916342B1; CA2253130C; EP0916342A1; CA2253130A1

Description

Hintergrund der Erfindung
1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Medikamente, die zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von Obesität brauchbar sind, sowie Medikamente zur Verbesserung des Lipid-Metabolismus.
2. Stand der Technik
Obesität wird durch mangelnde Bewegung oder gewohnheitsmäßige Hyperphagie oder durch metabolische Störungen aufgrund genetischer Ursachen oder endokriner Erkrankungen etc. verursacht. Obesität kann ein Risikofaktor sein, der verschiedene Erwachsenenerkrankungen wie etwa Myokardinfarkt oder Arteriosklerose verursacht, und er kann auch Ursache dafür sein, daß sich diese Erkrankungen verschlimmern. Daher ist eine frühzeitige therapeutische und vorbeugende Behandlung der Obesität von großer Bedeutung. Zur Behandlung einer leichten Obesität werden bislang Diät-Therapien oder Bewegungstherapien angewandt, und bei schwerer Obesität werden bisweilen Arzneimittel-Therapien in Kombination mit diesen Therapien herangezogen.
Bislang werden Stoffwechselbeschleuniger etc. für Arzneimittel-Therapien von Obesität und Störungen des Lipid-Metabolismus verwendet. Zum Beispiel sind Androgene wie etwa Dehydroepiandrosterone und 3-Keto-Δ⁹-19-norsteroide dafür bekannt, daß sie Wirkung gegen Obesität aufweisen (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. (Hei) 2-275895/1990). Man geht davon aus, daß diese Androgene den intramuskulären Anabolismus aktivieren und so den Ver brauch von Depotlipiden herbeiführen. Bekannt ist auch, daß 3-Ketosteroide wie etwa 4-Cholesten-3-on (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. (Hei) 5-170651/1993 und EP-A-0 617 962) und 5-Cholesten-3-on (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. (Hei) 7-165587/1995 und EP-A-0 754 457) serumlipidsenkende Wirkung sowie Wirkung gegen Obesität aufweisen. Allerdings können die vorstehend erwähnten Cholestenone, welche die vom Cholesterin abgeleitete Enon-Struktur besitzen, im Körper möglicherweise resorbiert und akkumuliert werden und sind daher vom Standpunkt der Unbedenklichkeit keine zufriedenstellenden Medikamente.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Medikament zur Behandlung der Obesität und ein Medikament zur Verbesserung des Lipid-Metabolismus bereitzustellen. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es insbesondere, ein in hohem Maße unbedenkliches Medikament zur Behandlung der Obesität und ein Medikament zur Verbesserung des Lipid-Metabolismus bereitzustellen, wobei diese Medikamente im Körper nicht resorbiert und akkumuliert werden.
Kurzbeschreibung der Erfindung
Zur Lösung der vorstehenden Aufgabe führten die Erfinder der vorliegenden Erfindung verschiedene Untersuchungen durch und fanden im Ergebnis, daß 24-Alkylcholestenone und deren Analoga, die sich von Pflanzensterinen (24-Alkylcholesterine) ableiten, eine äußerst starke serumlipid- und körperfettsenkende Wirkung aufweisen und als Wirkstoff eines Medikaments zur Behandlung der Obesität sowie eines Medikaments zur Verbesserung des Lipid-Metabolismus brauchbar sind. Sie fanden auch, daß diese Substanzen die gewünschten physiologischen Wirkungen zeigen, ohne wesentlich im Körper resorbiert zu werden. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieser Befunde verwirklicht.
Die vorliegende Erfindung macht somit ein Medikament verfügbar, umfassend 24-Alkylcholestan-3-one und/oder 24-Alkylcholesten-3-one als einzigen Wirkstoff. Bereitgestellt nach bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden das vorstehend erwähnte Medikament, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus 24-Alkylcholestan-3-onen, 24-Alkylcholestamonoen-3-onen, 24-Alkylcholestadien-3-onen, 24-Alkylcholestatrien-3-onen und 24-Alkylcholestatetraen-3-onen; das vorstehend erwähnte Medikament, wobei die Verbindung dargestellt ist anhand der folgenden allgemeinen Formel (1):
worin R¹ eine Niederalkyl-Gruppe bedeutet, R² ein Wasserstoff-Atom, ein Halogen-Atom, eine Hydroxy-Gruppe oder eine Oxo-Gruppe bedeutet, und die Verbindung 1 bis 4 Doppelbindungen an Position/den Positionen 1, 4, 5, 6, 7, 8, 8(14), 9(11), 11, 14, 15, 16, 22, 23, 24, 25 und/oder 25(27) aufweisen kann; und das vorstehend erwähnte Medikament, wobei die Verbindung 5-Sitosten-3-on ist. Diese Medikamente können eingesetzt werden zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von Obesität bei Säugern, darunter auch Menschen, oder zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen mit anomalem Lipid-Metabolismus, beispielsweise Hyperlipämie. Die Medikamente können auch als Hemmer der Lipid-Resorption oder als serumlipidsenkendes Mittel verwendet werden.
Gemäß weiteren Aspekten der vorliegenden Erfindung wird eine Verwendung der vorstehend erwähnten Verbindungen zur Herstellung der vorstehend erwähnten Medikamente bereitgestellt. Zu den weiteren Aspekten der vorliegenden Erfindung zählen eine Reformkost und ein Gesundheitsgetränk, enthaltend die vorstehend erwähnten Verbindungen, ein Futter für Vieh oder ein Futter für Fische, enthaltend die vorstehend erwähnten Verbindungen, das vorstehend erwähnte Viehfutter und das Fischfutter, die zur Verbesserung der Fleischqualität verwendet werden; ein Futter für Haustiere, enthaltend die vorstehend erwähnten Verbindungen.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 zeigt die hemmende Wirkung auf die Gewichtszunahme bei Mäusen, die mit einem Futter gefüttert wurden, das mit 0,5% 5-Sitosten-3-on oder mit 4-Cholesten-3-on als positive Kontrolle ergänzt worden war. In der Figur zeigen die Sterne *, ** und *** das Vorhandensein einer signifikanten Abnahme gegenüber den unbehandelten Kontrollmäusen mit Werten der Wahrscheinlichkeit (p) von 5% oder weniger, 1% oder weniger bzw. 0,1% oder weniger im T-Test.
2 zeigt die Abnahme des Körperfetts (intraperitoneales Fett) bei Mäusen, die mit einem Futter gefüttert wurden, das mit 0,5% 5-Sitosten-3-on ergänzt worden war. In der Figur zeigen die Sterne * und *** das Vorhandensein einer signifikanten Abnahme gegenüber den unbehandelten Kontrollmäusen mit Werten der Wahrscheinlichkeit (p) von 5% oder weniger bzw. 0,1% oder weniger im T-Test.
3 zeigt die Ergebnisse bei der hemmenden Wirkung auf die Gewichtszunahme bei Mäusen, die mit einem Futter gefüttert wurden, das mit 0,5% 4-Sitosten-3-on, 6α-Hydroxy-4-sitosten-3-on oder 6-Hydroxy-4-sitosten-3-on (α : β = 2,6 : 1) ergänzt worden war, im Vergleich zu der bei unbehandelten Kontrollmäusen. Die Werte in der Figur sind als Mittelwert ± Standardfehler angegeben.
4 zeigt die Dosis-Wirkung von 5-Sitosten-3-on bei der hemmenden Wirkung auf die Gewichtszunahme bei Mäusen, die mit einem Futter gefüttert wurden, das mit 5-Sitosten-3-on ergänzt worden war, im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrollgruppe und Mäusen, die mit einem lipidfreien Futter gefüttert worden waren. Die Werte in dieser Figur sind als Mittelwert ± Standardfehler angegeben. Die Sterne *, ** und *** zeigen das Vorhandensein einer signifikanten Abnahme gegenüber den unbehandelten Kontrollmäusen mit einer Wahrscheinlichkeit (p) von 5% oder weniger, 1% oder weniger bzw. 0,1% oder weniger in der Varianzanalyse.
5 zeigt die Korrelation zwischen den dem Futter zugesetzten 5-Sitosten-3-on-Dosen und dem Körpergewicht, der Menge an intraperitonealem Fett, den Konzentrationen von Serum-Triglyceriden und dem Gesamt-Cholesterin im Serum.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung
Der Wirkstoff des Medikaments der vorliegenden Erfindung ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 24-Alkylcholestan-3-onen und 24-Alkylcholesten-3-onen. Zwar unterliegt die Zahl der in den 24-Alkylcholesten-3-onen enthaltenen Doppelbindungen keinen speziellen Einschränkungen, doch können 1 bis 4 Doppelbindungen bevorzugt sein. Bevorzugte Verbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 24-Alkylcholestamonoen-3-onen, 24-Alkylcholestadien-3-onen, 24-Alkylcholestatrien-3-onen und 24-Alkylcholestatetraen-3-onen. Mehrbevorzugte Verbindungen können 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2 Doppelbindungen an einer willkürlichen Position bzw. Positionen enthalten. Die Zahl der in den Ringen vorhandenen Doppelbindungen kann vorzugsweise 1 bis 3, besonders bevorzugt 1 oder 2 betragen, und diese können konjugiert sein, wenn zwei oder mehr Doppelbindungen vorhanden sind.
Insbesondere können 24-Alkylcholest-4-en-3-one, 24-Alkylcholest-5-en-3-one, 24-Alkylcholest-6-en-3-one, 24-Alkylcholest-7-en-3-one, 24-Alkylcholest-8-en-3-one, 24-Alkylcholest-8(14)-en-3-one, 24-Alkylcholest-9(11)-en-3-one, 24-Alkylcholest-14-en-3-one, 24-Alkylcholesta-4,6-dien-3-one, 24-Alkylcholesta-5,7-dien-3-one, 24-Alkylcholesta-5,8-dien-3-one, 24-Alkylcholesta-5,9(11)-dien-3-one, 24-Alkylcholesta-8,14-dien-3-one, 24-Alkylcholesta-1,4,6-trien-3-one, 24-Alkylcholesta-4,22-dien-3-one, 24-Alkylcholesta-5,22-dien-3-one, 24-Alkylcholesta-7,22-dien-3-one, 24-Alkylcholesta-8,22-dien-3-one, 24-Alkylcholesta-8(14), 22-dien-3-one, 24-Alkylcholesta-9(11),22-dien-3-one, 24-Alkylcholesta-14,22-dien-3-one, 24-Alkylcholesta-4,6,22-trien-3-one, 24-Alkylcholesta-5,7,22-trien-3-one, 24-Alkylcholesta-5,8,22-trien-3-one, 24-Alkylcholesta-5,9(11),22-trien-3-one, 24-Alkylcholesta-8,14,22-trien-3-one, 24-Alkylcholesta-1,4,6,22-tetraen-3-one, 24-Alkylcholesta-5,25(27)-dien-3-one, 24-Alkylcholesta-7,16,25-trien-3-one, 24-Alkylcholesta-8,24-dien-3-one, 24-Alkylcholesta-9(11),24-dien-3-one, 5β-24-Alkylcholestan-3-one oder andere verwendet werden.
Als weitere bevorzugte Verbindungen können die Verbindungen der obigen Formel (1) verwendet werden. In Formel (I) bedeutet R¹ eine Niederalkyl-Gruppe. Als Niederalkyl-Gruppe kann beispielsweise ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoff-Atomen eingesetzt werden. Zum Beispiel kann eine Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe, n-Propyl-Gruppe, Isopropyl-Gruppe etc. verwendet werden. Unter diesen bevorzugt ist die Ethyl-Gruppe. R² bedeutet ein Wasserstoff-Atom, ein Halogen-Atom, eine Hydroxy-Gruppe oder eine Oxo-Gruppe (=O). Als Halogen-Atom kann ein Fluor-Atom, Chlor-Atom, Brom-Atom und Iod-Atom verwendet werden. Bevorzugt kann ein Brom-Atom verwendet werden.
In der obigen Formel (I) können 1 bis 4 Doppelbindungen an der Position bzw. den Positionen 1, 4, 5, 6, 7, 8, 8(14), 9(11), 11, 14, 15, 16, 22, 23, 24, 25 und/oder 25(27) vorhanden sein. Der Fachmann wird jedoch ohne weiteres erkennen, daß Doppelbindungen nicht an benachbarten Positionen vorhanden sind. Liegt zum Beispiel eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoff-Atomen mit den Positionen 5 und 6 vor, so kann zwischen den Positionen 4 und 5 oder zwischen den Positionen 6 und 7 keine Doppelbindung vorhanden sein. Bevorzugt darunter kann es sein, wenn die Bindung zwischen den Positionen 5 und 6 eine Doppelbindung ist. Besonders bevorzugt kann es sein, wenn die Bindung zwischen den Positionen 5 und 6 eine Doppelbindung ist und die anderen Bindungen Einfachbindungen sind, und weiterhin kann bevorzugt sein, daß die Bindung zwischen den Positionen 5 und 6 eine Doppelbindung ist, R² ein Wasserstoff-Atom ist und die anderen Bindungen Einfachbindungen sind. Ganz besonders bevorzugt ist es, wenn R¹ eine Ethyl-Gruppe ist, R² ein Wasserstoff-Atom ist, die Bindung zwischen den Positionen 5 und 6 eine Doppelbindung ist und die übrigen Bindungen Einfachbindungen sind.
In den 24-Alkylcholestan-3-onen und 24-Alkylcholesten-3-onen sind asymmetrische Kohlenstoff-Atome vorhanden. Die Konfiguration der asymmetrischen Kohlenstoff-Atome unterliegt keinen speziellen Einschränkungen und kann sowohl die S- oder auch die R-Konfiguration sein (gelegentlich auch als α- bzw. β-Position bezeichnet). Was die Kohlenstoff-Atome in Formel (I) anbelangt, deren Konfiguration explizit gezeigt ist, so hat jedes von ihnen vorzugsweise die angegebene Konfiguration. Ein Beispiel eines besonders bevorzugten Wirkstoffs des Medikaments der vorliegenden Erfindung umfaßt 5-Sitosten-3-on (24-Ethylcholest-5-en-3-on), das durch die folgende Formel dargestellt ist. Allerdings ist der Wirkstoff des Medikaments der vorliegenden Erfindung nicht auf diese Verbindung beschränkt.
Die 24-Alkylcholestan-3-one und 24-Alkylcholesten-3-one können von einem Fachmann nach bekannten Verfahren zur Herstellung von Cholestan-3-on, Cholesten-3-on etc. ohne weiteres hergestellt werden. Zum Beispiel wird die Herstellung von 5-Sitosten-3-on, eine typische Verbindung, die unter die durch Formel (I) dargestellten Verbindungen fällt, in der Literatur von Parish eingehend erläutert (Parish, E. J., et al., Synthetic Communications, 22 (19), S. 2839–2847, 1992); die Verbindung kann aber auch ohne weiteres mit Hilfe der Methode von Cheng (Cheng, Y. S., et al., Synthesis 1980, 223) unter Verwendung von β -Sitosterin als Ausgangsmaterial hergestellt werden. Demgemäß ist es für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich, daß sich die 24-Alkylcholestan-3-one und 24-Alkylcholesten-3-one herstellen lassen nach den in diesen Veröffentlichungen beschriebenen Verfahren bzw. durch Bezugnahme auf diese Verfahren und geeignetes Abwandeln oder Verändern der bei den Verfahren angewandten Reaktionsbedingungen und/oder Reagenzien, falls erforderlich. Die Verfahren zur Herstellung der 24-Alkylcholestan-3-one und 24-Alkylcholesten-3-one, vorzugsweise der anhand Formel (I) dargestellten Verbindungen, sind jedoch nicht auf chemische Syntheseverfahren beschränkt, und die Verbindungen lassen sich auch biologisch herstellen, z. B. durch Kultivierung von Mikroorganismen etc. oder alternativ durch Verwendung von Enzymen, die aus Mikroorganismen stammen.
Das Medikament der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere Verbindungen umfaßt, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 24-Alkylcholestan-3-onen und 24-Alkylcholesten-3-onen, und das Medikament kann eingesetzt werden zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von Obesität sowie zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen mit anomalem Lipid-Metabolismus. Zwar ist nicht beabsichtigt, sich an irgendeine spezielle Theorie zu binden, doch geht man davon aus, daß die Wirkungsweise des Medikaments der vorliegenden Erfindung in gewissem Sinne eine Hemmung der Lipid-Resorption darstellt, die die Bildung von Chylomikronen unterdrückt, die als Lipoproteine für den Lipid-Transport fungieren und in den Zellen der Dünndarmschleimhaut gebildet werden. Man nimmt an, daß die aus dem Körperfett freigesetzten Lipide den Lipid-Mangel kompensieren und verbraucht werden, was zu einer Verringerung der Gewichtszunahme führt. Es wird auch angenommen, daß Lipide, die aus der Nahrung oder aus dem Futter stammen, die nicht in den Körper transportiert werden und in den Zellen der Dünndarmschleimhaut verbleiben, zusammen mit den Zellen bei der schnellen Reintegration der Zellen in das Lumen des Darms ausgeschieden werden. Der Umfang der vorliegenden Erfindung ist jedoch nicht auf die vorstehend erwähnte Wirkungsweise beschränkt.
Die Arten der Obesität, auf die das Medikament der vorliegenden Erfindung angewandt werden kann, sind durch ihre Ursachen nicht speziell eingeschränkt. Zum Beispiel kann das Medikament der vorliegenden Erfindung auf beliebige Arten der Obesität angewandt werden, etwa auf jene, die durch mangelnde Bewegung oder übermäßiges Essen, durch genetische Störungen, durch Störungen des Appetitregulierungsmechanismus, durch metabolische Störungen aufgrund endokriner Erkrankungen, durch mentale Störungen etc. verursacht werden. Zu den Beispielen für Erkrankungen mit anomalem Lipid-Metabolismus zählen beispielsweise Hyperlipämie und Fettleber aufgrund eines anomalen Lipid-Metabolismus, und zu den Beispielen zählen auch Arteriosklerose, Bluthochdruck, Diabetes, Gicht und andere. Das Medikament der vorliegenden Er findung kann auch als Hemmer der Lipid-Resorption oder als Mittel zur Serumlipid-Senkung verwendet werden. Das Medikament der vorliegenden Erfindung ist anwendbar auf Säuger, einschließlich Menschen.
Als erfindungsgemäßes Medikament kann eine Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 24-Alkylcholestan-3-onen und 24-Alkylcholesten-3-onen, für sich genommen verwendet werden. Im allgemeinen ist jedoch die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bevorzugt, die unter Verwendung pharmazeutisch annehmbarer Additive hergestellt wird. Das Medikament der vorliegenden Erfindung kann oral oder parenteral verabreicht werden. Zu den Beispielen für pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, gehören zum Beispiel Tabletten, Granalien, Kapseln, Pulver, Flüssigkeiten, Sirupe etc.. Zu den Beispielen für pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, gehören zum Beispiel Injektionen, Tropfeninfusionen, Suppositorien, transdermale Präparate etc.. Die Dosierformen des Medikaments der vorliegenden Erfindung sind jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt. Die Dosen des erfindungsgemäßen Medikaments sollten je nach Alter, Zustand etc. eines Patienten, Verabreichungsweg und anderen Faktoren in geeigneter Weise erhöht oder erniedrigt werden. Im allgemeinen kann die Dosis im Bereich von 1 bis 5000 mg pro Tag für einen Erwachsenen liegen.
Die pharmazeutischen Additive, die zur Herstellung des Medikaments der vorliegenden Erfindung verwendet werden, unterliegen keinen speziellen Einschränkungen und können von einem Fachmann in geeigneter Weise ausgewählt werden. Zum Beispiel können Arzneimittelträger, Bindemittel, Gleitmittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Emulgatoren, Puffermittel, Antioxidantien, Antiseptika, isotonische Mittel, pH-Regler, löslichmachende Mittel, Stabilisatoren etc. verwendet werden. Die für jeden der obengenannten Zwecke verwendeten Substanzen sind dem Fachmann wohlbekannt. Der Wirkstoff des Medikaments der vorliegenden Erfindung, d. h., eine Verbindung, die ausgewählt ist aus der Grup pe bestehend aus 24-Alkylcholestan-3-onen und 24-Alkylcholesten-3-onen, ist lipophil. Der Wirkstoff kann daher in einer öligen Substanz gelöst und als orale Verabreichung angewandt werden, beispielsweise gelöst in natürlichen Speiseölen wie z. B. Sesamöl, Sojabohnenöl, Maisöl, Olivenöl, Baumwollsamenöl, mittelkettigen Fettsäuretriglyceriden wie etwa Panacete etc.. In diesem Falle kann eine Öllösung, die den Wirkstoff enthält, vorzugsweise in Kapseln eingekapselt und als orale Verabreichung angewandt werden. Derartige Hilfsmittel sind dem Fachmann wohlbekannt und werden üblicherweise verwendet.
Reformkost und Gesundheitsgetränk, enthaltend eine Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 24-Alkylcholestan-3-onen und 24-Alkylcholesten-3-onen, können zum Zweck der Gesundheitspflege verwendet werden, beispielsweise zur Hemmung der Ansammlung von Körperfett und zur Beibehaltung eines angemessenen Körpergewichts. Die Arten von Reformkost und Gesundheitsgetränk unterliegen keinen speziellen Einschränkungen, und zu den Beispielen dafür zählen aufbereitete Lebensmittel, Gewürze, sogenannte Drinks und Erfrischungsmittel. Eine oder mehrere Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 24-Alkylcholestan-3-onen und 24-Alkylcholesten-3-onen, können den Lebensmitteln und Getränken zugesetzt werden. Auch die Verfahren zur Herstellung derselben unterliegen keinen speziellen Einschränkungen. Im allgemeinen lassen sich aufbereitete Lebensmittel herstellen durch vorherige Zugabe einer Verbindung der Formel (I) zu Ölen und Fetten, die als Rohmaterialien für aufbereitete Lebensmittel verwendet werden, oder alternativ durch Zugabe einer Verbindung der Formel (I) während des Verarbeitungsvorgangs mit Hilfe geeigneter Mittel. Eine Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 24-Alkylcholestan-3-onen und 24-Alkylcholesten-3-onen, kann zugesetzt werden in einer Menge von 1 mg bis 5000 mg, bezogen auf 100 g Lebensmittel oder Getränk.
Die Viehfutter und Fischfutter, die eine aus der Gruppe bestehend aus 24-Alkylcholestan-3-onen und 24-Alkylcholesten-3-onen ausgewählte Verbindung ent halten, können beispielsweise zum Zweck der Unterdrückung übermäßiger Anreicherung von Körperfett bei Vieh wie etwa Rindern und Schweinen und bei Zuchtfischen wie z. B. jungen Gelbschwanzschnappern und Meerbrassen zur Verbesserung der Fleischqualität verwendet werden. Die Haustierfutter, die eine aus der Gruppe bestehend aus 24-Alkylcholestan-3-onen und 24-Alkylcholesten-3-onen ausgewählte Verbindung enthalten, können zum Zweck der Unterdrückung der Obesität und für die Gesundheitspflege bei Haustieren (auch Partnertiere genannt), etwa bei Hunden oder Katzen verwendet werden. Die Formen des Futters und Haustierfutters sowie die Verfahren zu deren Herstellung unterliegen keinen speziellen Einschränkungen, und der Fachmann kann die Formen und Verfahren in geeigneter Weise auswählen. Im allgemeinen lassen sich die gewünschten Futter oder Haustierfutter problemlos herstellen durch vorherige Zugabe der vorstehend erwähnten Verbindung zu Ölen und Fetten, die als Rohmaterialien verwendet werden, oder alternativ durch Zugabe der obigen Verbindung während des Verarbeitungsvorgangs mit Hilfe geeigneter Mittel. Eine oder mehrere Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 24-Alkylcholestan-3-onen und 24-Alkylcholesten-3-onen, können dem Futter und Haustierfutter zugesetzt werden.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung soll anhand der Beispiele näher erläutert werden.
Beispiel 1
(A) Materialien und Methoden
5-Sitosten-3-on wurde nach der Methode von Parish (Parish, E. J., et al., Synthetic Communications, 22, S. 2839–2847, 1992) unter Verwendung von β-Sitosterin (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) als Ausgangsmaterial hergestellt und bei den Experimenten verwendet. Das Gehaltverhältnis von 24-Ethyl- und 24- Methyl-Verbindung im synthetisierten Produkt belief sich auf 6,5 : 3,5. Als Versuchstiere wurden sechs männliche CDF1-Mäuse (5 Wochen alt, Charles River Japan Inc.) in jeder Versuchsgruppe verwendet. Die Tiere wurden in Aluminium-Mäusekäfigen ernährt, wobei sie nach Belieben Futter und Wasser zu sich nehmen konnten. Die Tiere wurden 2 Wochen lang unter Fütterungsbedingungen bei einer Temperatur von 24 ± 1°C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 55 ± 5% gefüttert, wobei Licht und Dunkelheit so gesteuert wurden, daß diese alle 12 Stunden wechselten, und jeder Käfig und jede Bodenmatte (Weißflocken) zweimal pro Woche ausgetauscht wurden.
Modifiziertes AIN (Oriental Yeast Co.) wurde als Basisfutter verwendet und zur Herstellung der Versuchsfutter mit 0,5% 5-Sitosten-3-on gemischt. Ein als positive Kontrolle verwendetes Futter wurde hergestellt durch Versetzen des Basisfutters mit 0,5% 4-Cholesten-3-on (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. (Hei) 5-170651/1993). Zur Kontrolle wurden nichtbehandelte Mäuse ausschließlich mit dem Basisfutter gefüttert. Das Basisfutter war zusammengesetzt aus 22,8% Rohprotein, 54,1% Kohlenhydraten, 6,0% Lipiden, 4,9% Fasern, 2,9% Asche und 8,7% Wasser, und sein Kaloriengehalt belief sich auf 1523 kJ. Nach der Herstellung wurde das Futter bei 4°C gelagert, und es wurde jeden Tag frisches Futter gegeben.
Die Tiere wurden in bestimmten Zeitabständen gewogen, und die Mittelwerte und Standardfehler der Versuchsgruppen wurden bestimmt. Außerdem wurde der Futterverbrauch in bestimmten Zeitabständen gemessen und der Tagesdurchschnitt pro Maus bestimmt. Die Tiere wurden jeden Tag beobachtet. Nach Ende der Fütterung wurden die Tiere mit Kohlendioxid-Gas bis zum Tode anästhesiert, und es wurde Blut aus der Vena cava entnommen, um Seren zu erhalten. Die Tiere wurden einer Autopsie unterzogen, und die Gehirne, Lungen, Herzen, Lebern, Milzen, Nieren, Testikel, Nebennieren und das intraperitoneale Fett wurden mit bloßem Auge untersucht und gewogen. Was die Serumlipide anbetrifft, so wurden die neutralen Fette mit Hilfe eines klinischen Testkits auf der Grundlage der Enzym-Methode gemessen (Triglycerid-E-Test, Wako Pure Chemicals Industries Co., Ltd.), und das gesamte Cholesterin und Cholestanol wurde mit Hilfe der Methode von Kasama (T. Kasama et al., J. Chromatogr. 400, 241, 1987) unter Abwandlungen gemessen, wobei die Menge an Benzoylchlorid um das 10fache erhöht, die Reaktionszeit verdoppelt und die Messung mit einem Hochleistungsflüssigkeitschromatographiesystem durchgeführt wurde. Signifikante Unterschiede, bezogen auf die unbehandelten Kontrollmäuse, wurden mit Hilfe des T-Tests für das Körpergewicht und die Serumlipide bestimmt.
(8) Testergebnisse
(1) Veränderungen beim Körpergewicht
Die Veränderungen beim Körpergewicht der Versuchstiere sind in 1 gezeigt. Im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollmäusen war die Zunahme des Körpergewichts bei den Mäusen, die mit dem mit 5-Sitosten-3-on (0,5%) ergänzten Futter gefüttert worden waren, deutlich gedämpft. Die hemmende Wirkung war deutlich stärker als die, die bei der mit 4-Cholesten-3-on behandelten Positivkontrollgruppe zu beobachten war. In der Figur zeigen die Sterne *, ** und *** das Vorhandensein einer signifikanten Abnahme gegenüber den unbehandelten Kontrollmäusen mit Werten der Wahrscheinlichkeit (p) von 5% oder weniger, 1% oder weniger bzw. 0,1% oder weniger im T-Test.
(2) Veränderungen bei der Körperfettmenge
Bemerkenswerte Abnahmen beim Körperfett (subkutanes Fett und intraperitoneales Fett) wurden bei den Mäusen beobachtet, die zwei Wochen lang mit dem mit 5-Sitosten-3-on (0,5%) ergänzten Futter gefüttert worden waren. Der Grad der Abnahme war größer als der, der bei der mit 4-Cholesten-3-on behandelten Positivkontrollgruppe zu beobachten war, und die Menge an intraperitonealem Fett belief sich auf die Hälfte der Menge, die bei den unbehandelten Kontrollmäusen zu beobachten war (2). In der Figur zeigen die Sterne * und *** das Vorhandensein einer signifikanten Abnahme gegenüber den unbehandelten Kontrollmäusen mit Werten der Wahrscheinlichkeit (p) von 5% oder weniger bzw. 0,1% oder weniger im T-Test.
(3) Allgemeinzustand und Autopsiebefund
Der Allgemeinzustand der Mäuse, denen 5-Sitosten-3-on verabreicht worden war, war hinsichtlich gutem Fellglanz und aktivem Verhalten normal, außer ihren dünneren Körpern im Vergleich zu den Kontrollmäusen, und es war keine Anomalität an den Augen, Schleimhäuten, Exkrementen, am Verhalten etc. zu beobachten. Auch der Appetit war normal, außer einer leichten Suppression (Tabelle 1). Die Autopsie nach dem Ende der Fütterung ergab eine leichte Gewichtabnahme der Nieren der mit 5-Sitosten-3-on behandelten Mäuse; weitergehende Untersuchungen bestätigten jedoch, daß die Abnahme nicht von etwaigen toxischen Einflüssen herrührte. An den anderen Organen und Geweben waren keine pathologischen Anomalien zu beobachten. Andererseits wurden Vergrößerungen der Milz bei den mit 4-Cholesten-3-on behandelten Positivkontrollen festgestellt.
Tabelle 1
Was die Serumlipide der 5-Sitosten-3-on-Gruppe anbelangt, so wurden neutrale Fette und Gesamt-Cholesterin im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollmäusen in bemerkenswerter Weise bis auf 15% bzw. 51% abgesenkt (Tabelle 2). Die obige serumlipidsenkende Wirkung erwies sich im Vergleich zu 4-Cholesten-3-on und anderen Cholestenon-Derivaten als am stärksten (Tabellen 2 und 3).
Bei der 4-Cholesten-3-on-Gruppe als positive Kontrolle wurde Cholestanol, ein Metabolit der verabreichten Substanz, in den Seren nachgewiesen. Bei den Gruppen mit Cholesta-4,6-dien-3-on, 6β-Brom-4-Cholesten-3-on und 5β-Cholestan-3-on, die also mit Cholestenon-Derivaten behandelt worden waren, wurden Cholestanol bzw. Coprostanol als Metaboliten der Testverbindungen in den Se ren nachgewiesen (Tabelle 3). Da diese Metaboliten schwerlich weiter metabolisiert werden können, reichern sie sich möglicherweise in Organen an und verursachen Störungen bei wiederholter Gabe ihrer Vorläufer. Andererseits wurden bei der mit 5-Sitosten-3-on behandelten Gruppe kein Cholestanol und andere Metaboliten nachgewiesen (Tabelle 2).
5-Cholesten-3-on und 6β-Brom-4-cholesten-3-on als Cholestenon-Derivate zeigten starke appetitzügelnde Wirkung, obwohl die appetitzügelnde Wirkung von 5-Sitosten-3-on schwach war (Tabellen 1 und 3). Aus diesen Ergebnissen zeigte sich, daß das Medikament der vorliegenden Erfindung ein unbedenkliches Medikament mit extrem niedriger Toxizität und zur therapeutischen und/oder vorbeugenden Behandlung von Hyperlipämie oder Obesität brauchbar ist.
Beispiel 2
(A) Materialien und Methoden
Als 24-Alkylcholesten-3-one wurden (1) 4-Sitosten-3-on, (2) 6α-Hydroxy-4-sitosten-3-on und (3) 6-Hydroxy-4-sitosten-3-on (α : β = 2,6 : 1) unter Verwendung von β-Sitosterin (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) synthetisiert. Das Gehaltverhältnis von 24-Ethyl- und 24-Methyl-Verbindung im synthetisierten Produkt belief sich auf 6,5 : 3,5. Als Versuchstiere wurden sechs männliche CDF1-Mäuse (5 Wochen alt, Charles River Japan Inc.) in jeder Versuchsgruppe verwendet. Ein gereinigtes Futter (modifiziertes AIN, Oriental Yeast Co.) wurde als Basisfutter verwendet und zur Herstellung der Versuchsfutter mit 0,5% Testverbindungen gemischt. Die Tiere hatten freien Zugang zu Futter und Wasser. Die Tiere wurden zur Untersuchung des Allgemeinzustands zweimal pro Woche gewogen und beobachtet. Nach dem Ende der Fütterung wurden die Tiere einer Autopsie unterzogen, und ihr Blut wurde entnommen. Die Lipid-Konzentrationen in den einzelnen Seren wurden mit Hilfe eines klinischen Testkits auf der Grundlage der Enzym-Methode gemessen (Wako Pure Chemicals Industries Co., Ltd.). Die Signifikanzen der erhaltenen experimentellen Werte wurden mit Hilfe der Varianzanalyse untersucht. Die übrigen experimentellen Bedingungen waren die gleichen wie in Beispiel 1.
(8) Versuchsergebnisse
4-Sitosten-3-on zeigte keine signifikante Suppression beim Körpergewicht, während 6-Hydroxy-4-sitosten-3-on starke dämpfende Wirkung auf das Körpergewicht sowohl bei der mit α-Verbindung behandelten Gruppe als auch bei der mit der Mischung aus α- und β-Isomer (2,6 : 1) behandelten Gruppe zeigte. Insbesondere bei der Gruppe mit α-Verbindung wurden im Vergleich zur 5-Sitosten-3-on-Gruppe nahezu gleiche oder stärkere Wirkungen beobachtet (3). Eine leichte Abnahme der Futteraufnahme und eine bemerkenswerte Abnahme des Futternutzeffekts wurde bei der 6-Hydroxy-4-sitosten-3-on-Gruppe sowohl beim α-Isomer als auch bei der Mischung aus α- und β-Isomer beobachtet, während nur leichte Veränderungen bei der 4-Sitosten-3-on-Gruppe zu beobachten waren (Tabelle 4).
Tabelle 4
Die numerischen Werte sind als Gesamtwerte für 14 Tage gegeben.
Wie in Tabelle 5 gezeigt, nahm das intraperitoneale Fett um 60% bei der 6α-Hydroxy-4-sitosten-3-on-Gruppe und um 50% bei der 6-Hydroxy-4-sitosten-3-on-Gruppe ab. Allerdings war die Abnahme bei der 4-Sitosten-3-on-Gruppe nicht signifikant. Diese drei Verbindungen zeigten starke senkende Wirkung auf Triglyceride und freie Fettsäuren im Plasma, wobei die Wirkungsstärke in der Reihenfolge 1 > 3 ≥ 2 abnahm. Auch die Plasma-Konzentrationen an Gesamt-Cholesterin und Phospholipiden wurden durch 6α-Hydroxy-4-sitosten-3-on und 6-Hydroxy-4-sitosten-3-on signifikant gesenkt. Allerdings waren diese Wirkungen nur leicht, und es war keine Änderung beim HDL-Cholesterin zu beobachten. Der Stern * in der Tabelle zeigt das Vorhandensein einer signifikanten Abnahme gegenüber den unbehandelten Mäusen mit einer Wahrscheinlichkeit (p) von 5% oder weniger in der Varianzanalyse.
Beispiel 3
(A) Materialien und Methoden
5-Sitosten-3-on wurde aus β-Sitosterin (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) nach der Methode von Parish (Parish, E. J., et al., Synthetic Communications, 22, S. 2839–2847, 1992) synthetisiert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie und Umkristallisieren gereinigt. Das Gehaltverhältnis der isomeren 24-Ethyl- und 24-Methyl-Verbindungen im synthetisierten Produkt belief sich auf 6,5 : 3,5. Als Versuchstiere wurden dreißig 4 Wochen alte männliche CDF1-Mäuse von Charles River Japan Inc. käuflich erworben und in fünf Versuchsgruppen zu je sechs Mäusen geteilt. Die Testverbindungen wurden als Beimischung zum Futter verabreicht, und es wurden die folgenden Gruppen bereitgestellt: (1) 0,1% Zugabe, (2) 0,3% Zugabe, (3) 0,5% Zugabe, (4) lipidfreies Futter ohne Zugabe von Testverbindung und (5) Kontrollgruppe ohne Zugabe von Testverbindung. Ein gereinigtes Futter (modifiziertes AIN, Oriental Yeast Co.) wurde als Basisfutter verwendet und mit 10% Sojabohnenöl (Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) ergänzt, um feste Futter mit oder ohne Zugabe von Testverbindung herzustellen. Das lipidfreie Futter wurde für sich genommen verarbeitet, um ein festes Futter zu ergeben. Die Tiere wurden zur Akklimatisierung eine Woche lang mit dem Kontrollfutter ohne Zugabe von Testverbindung gefüttert, und dann hatten die Tiere freien Zugang zum jeweiligen Futter.
Die jeweiligen Tiergruppen wurden in Aluminium-Käfigen mit 22 × 33 × 11(h) cm (6 Mäuse pro Käfig) untergebracht, und die Fütterungen wurden bei einer Temperatur von 24 ± 1°C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 55 ± 5% durchgeführt, wobei Licht und Dunkelheit so gesteuert wurden, daß diese alle 12 Stunden wechselten. Messungen des Körpergewichts und der Futteraufnahme sowie Beobachtungen zum Allgemeinzustand wurden dreimal pro Woche durchgeführt. Nach dreiwöchiger Fütterung mit Testfutter wurden die Tiere einer Autopsie unterzogen und ihr Blut wurde entnommen. Für die Serumlipid-Analysen wurden die Triglyceride, Phospholipide, freie Fettsäuren, Gesamt-Cholesterin und HDL- Cholesterin mit Hilfe eines klinischen Testkits (Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) gemessen. Die Signifikanzen der resultierenden Werte wurden bei den mit Medikament behandelten Gruppen mittels Varianzanalyse oder bei der Gruppe mit lipidfreiem Futter mit Hilfe des T-Tests ermittelt.
(8) Testergebnisse
(1) Veränderungen beim Körpergewicht
Wie in 4 gezeigt, war bei allen mit 5-Sitosten-3-on behandelten Mäusen eine Abnahme des Körpergewichts zu beobachten, und es wurde dosisabhängige Wirkung im Verhältnis zu den zugesetzten Mengen von 0,1%, 0,3% und 0,5% erkannt. Bei den Gruppen mit 0,3% und 0,5% war eine abrupte Abnahme des Körpergewichts aufgrund der verringerten Futteraufnahme unmittelbar nach dem Beginn der Verabreichung zu beobachten. Die verringerte Futteraufnahme bei diesen Gruppen gab sich später wieder; allerdings war die Zunahme des Körpergewichts langsam, und die Unterschiede zur Kontrollgruppe nahmen ständig zu. Insbesondere war die Zunahme des Körpergewichts bei der Gruppe mit 0,5% Zugabe gering, und die Körpergewichte blieben im wesentlichen unverändert. Eine signifikante Dämpfung der Zunahme des Körpergewichts war auch bei der Gruppe mit lipidfreier Nahrung zu beobachten, und die Ergebnisse dieser Gruppe ergaben eine ähnliche experimentelle Kurve wie die der Gruppe mit 0,1% Zugabe.
(2) Futteraufnahme und Futternutzeffekt
Die Futteraufnahme der mit 0,1% 5-Sitosten-3-on behandelten Gruppe war unverändert, und die der Gruppe mit 0,3% Zugabe war leicht verringert. Die Gruppe mit 0,5% Zugabe zeigte insgesamt etwa 13% Abnahme über 3 Wochen. Dagegen wurde bei der Gruppe mit lipidfreiem Futter eine Zunahme der Futteraufnahme beobachtet (Tabelle 6). Der Futternutzeffekt nahm bei den mit Medika ment behandelten Gruppen dosisabhängig ab, und bei der Gruppe mit 0,5% Zugabe ergab sich eine besonders signifikante Abnahme, d. h., etwa 80% Abnahme im Vergleich zur Kontrollgruppe. Bei der Gruppe mit lipidfreiem Futter ergab sich eine Abnahme um etwa 20%, die ähnlich der bei der Gruppe mit 0,1% Zugabe ist. Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Dämpfung der Zunahme des Körpergewichts durch 5-Sitosten-3-on eher mit der Verringerung des Futternutzeffekts als mit der Verringerung der Futteraufnahme zusammenhängt.
Tabelle 6
Die numerischen Werte der Zunahme des Körpergewichts und der Futteraufnahme zeigen die Gesamtwerte über die gesamte Versuchszeit (4 Wochen).
(3) Allgemeinzustand und Gewicht der Organe
Beim Allgemeinzustand der jeweiligen Versuchsgruppe, darunter Aussehen, Eigenschaften der Exkremente, Atmung und Verhalten, waren keine Anomalien zu beobachten, außer den Veränderungen beim Körpergewicht. Was die Organgewichte anbelangt, so waren mit dem Körpergewicht korrelierende Veränderungen bei Leber, Pankreas und Nieren zu beobachten. Bei der Gruppe mit 0,5% Zugabe waren die Absolutgewichte wie auch die Relativgewichte der Lebern signifikant erhöht, und zwar um 15% bzw. 40%, und eine 17%ige Zunahme des Relativgewichts war bei der Gruppe mit 0,3% Zugabe zu beobachten. Bei der Gruppe mit 0,1% Zugabe war jedoch kein signifikanter Unterschied zu beob achten. Die Pankreas-Absolutgewichte verringerten sich im Verhältnis zur Menge an Medikament; allerdings waren die Veränderungen beim Relativgewicht nicht signifikant. Auch die Nierengewichte verringerten sich in Korrelation zur Menge an Medikament, d. h., 17% Abnahme beim Absolutgewicht und 10% Abnahme beim Relativgewicht bei der Gruppe mit 0,3% Zugabe und 32% Abnahme beim Absolutgewicht und 17% Abnahme beim Relativgewicht bei der Gruppe mit 0,5% Zugabe. Eine Abnahme des Absolutgewichts von Lunge und Milz war bei der Gruppe mit 0,5% Zugabe zu beobachten; allerdings gab es bei den Relativgewichten keine Unterschiede zu denjenigen der Kontrollgruppe.
Die bei den mit Medikament behandelten Gruppen beobachteten Veränderungen an Leber, Pankreas, Nieren und Lunge waren auch bei der Gruppe mit lipidfreiem Futter zu beobachten, wenn auch in unterschiedlichem Ausmaß. Bei der Gruppe mit lipidfreiem Futter erhöhten sich Absolutgewicht und Relativgewicht der Leber um 4% bzw. 6%, und das Absolutgewicht und Relativgewicht der Nieren verringerte sich um 12% bzw. 11%. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, daß die Organe der mit 5-Sitosten-3-on behandelten Tiere in der gleichen Weise wie bei der Gruppe mit lipidfreiem Futter stark in Mitleidenschaft gezogen wurden. Diese Veränderungen wurden nicht beobachtet, wenn Fischer F344-Ratten mit dem Futter mit 0,5% Zugabe über 4 Wochen gefüttert wurden, und daher wurden die Veränderungen als Eigenheit der CDF1-Mäuse erachtet. Bei Fehlen jeglicher histopathologischen Veränderung wurden die Veränderungen außerdem als physiologische Veränderungen, die durch Verlust an Körpergewicht und Veränderung des Lipid-Metabolismus verursacht werden, oder vom Gesichtspunkt toxischer Einflüsse her als vernachlässigbare Veränderungen bestätigt.
(4) Intraperitonealfettmenge und Serumlipid-Konzentration
Wie in Tabelle 7 gezeigt, belief sich die Menge an intraperitonealem Fett auf 83% bei der Gruppe mit 0,1% Zugabe, 63% bei der Gruppe mit 0,3% Zugabe und 42% bei der Gruppe mit 0,5% Zugabe, bezogen auf die Kontrollgruppe. Die Lipid-bezogenen Werte, d. h., Triglyceride, Gesamt-Cholesterin, Phospholipide und freie Fettsäuren im Plasma nahmen in Abhängigkeit von der 5-Sitosten-3-on-Dosis ab. Die Abnahme war besonders bemerkenswert bei den Triglyceriden, d. h., eine Abnahme bis auf 26% bei der Gruppe mit 0,5% Zugabe gegenüber der Kontrollgruppe. Allerdings wurde keine signifikante Veränderung beim HDL-Cholesterin beobachtet. Die Menge an intraperitonealem Fett bei der Gruppe mit lipidfreiem Futter sank auf 80%, bezogen auf die Kontrollgruppe, und auch Gesamt-Cholesterin und Phospholipide im Serum verringerten sich signifikant. Dagegen gab es eine Zunahme bei den Triglyceriden, beim HDL-Cholesterin und bei den freien Fettsäuren. In der Tabelle zeigt der Stern * das Vorhandensein eines signifikanten Unterschieds mit Werten der Wahrscheinlichkeit (p) von 5% oder weniger in der Varianzanalyse für die mit Medikament behandelten Gruppen und im T-Test für die Gruppe mit lipidfreiem Futter.
(5) Dosis/Wirkungs-Beziehung
Die Dosis/Wirkungs-Kurven bei Körpergewicht, Körperfett und Serumlipiden auf Dosen von 5-Sitosten-3-on sind in 5 gezeigt. Eine lineare Korrelation ergab sich zwischen der 5-Sitosten-3-on-Dosis und der Abnahme an intraperitonealem Fett bei CDF1-Mäusen. Die Beziehung zwischen 5-Sitosten-3-on-Dosis und Plasma-Triglyceriden oder Gesamt-Cholesterin erwies sich als logarithmische Abnahme, d. h., eine Kurve, bei der sich der Betrag des Abnahmeverhältnisses dosisabhängig verringerte. Andererseits erwies sich das Abnahmeverhältnis des Körpergewichts bis zu 0,3% Zugabe an Medikament als lineare Beziehung; bei 0,5% Zugabe wurde dagegen eine logarithmische Zunahme beobachtet. Aufgrund dieser Ergebnisse ist davon auszugehen, daß eine serumlipidsenkende Wirkung bei Zusatz des Medikaments in einer Menge von 0,5% oder mehr nicht in zufriedenstellender Weise zu erwarten ist. Was zudem die Dämpfung der Zunahme des Körpergewichts anbelangt, so ist anzunehmen, daß durch eine unnötigerweise erhöhte Medikamentenmenge zusätzliche Wirkungen neben den primär erwünschten Wirkungen hervorgerufen werden können.
(6) Extrapolation auf Dosis für Menschen
Die Menge der 0,3%-Zugabe zum Futter wurde als 5-Sitosten-3-on-Dosis angenommen, mit der ausreichende Wirkung auf die Suppression bei Körpergewichtszunahme, Körperfett, und Serumlipiden bei CDF1-Mäusen erzielt wird. Auf der Grundlage dieser Annahme wurde eine Dosis für den Menschen errechnet. Die gesamte Futteraufnahme pro Maus über drei Wochen belief sich auf 58,79 g (Tabelle 6), und der Kaloriengehalt des verbrauchten Versuchsfutters war 374 kcal/100 g, und demgemäß wurde die Kalorienaufnahme einer Maus pro Tag auf der Grundlage der obigen Werte zu 10,47 kcal/Maus/Tag errechnet. Die Medikamentaufnahme einer Maus pro Tag wurde aus der dem Futter zugesetzten Menge, d. h., 0.3%, zu 8,4 mg errechnet, und demgemäß wurde die Medikamentaufnahme pro 1000 kcal zu 802 mg/1000 kcal errechnet. Aus diesen Wer ten und einer durchschnittlichen täglichen Kalorienaufnahme eines japanischen Erwachsenen (2500 kcal), errechnet sich die Dosis für einen Menschen zu 2,0 g/Person/Tag.

Claims

Verwendung der Verbindungen 24-Alkylcholestan-3-one und/oder 24-Alkylcholesten-3-one als der einzige aktive Inhaltsstoff für die Herstellung eines Medikamentes zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von Obesität oder einer Krankheit mit anormalem Lipidmetabolismus.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus 24-Alkylcholestan-3-one, 24-Alkylcholestmonoen-3-one, 24-Alkylcholestdien-3-one, 24-Alkylcholesttrien-3-one und 24-Alkylcholesttetraen-3-one.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung dargestellt wird durch die folgende allgemeine Formel (I):
wobei R¹ eine C₁-C₄ Alkylgruppe darstellt; R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder Oxogruppe darstellt; und die Verbindung möglicherweise 1 bis 4 Doppelbindungen an einer Position oder Positionen 1, 4, 5, 6, 7, 8, 8(14), 9(11), 11, 14, 15, 16, 22, 23, 24, 25 und/oder 25(27) aufweist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung 5-Sitosten-3-on ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung 6-Hydroxy-4-sitosten-3-on ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Krankheit mit anormalem Lipidmetabolismus Hyperlipidemia ist.
Eine Reformkost oder ein Gesundheitsgetränk, enthaltend als einzigen aktiven Inhaltsstoff 24-Alkylcholestan-3-one und/oder 24-Alkylcholesten-3-one.
Ein Futter für Vieh oder ein Futter für Fische, enthaltend als einzigen aktiven Inhaltsstoff 24-Alkylcholestan-3-one und/oder 24-Alkylcholesten-3-one.
Ein Tierfutter, enthaltend als einzigen aktiven Inhaltsstoff 24-Alkylcholestan-3-one und/oder 24-Alkylcholesten-3-one.