DE69818492T2

DE69818492T2 - 7-methylthiooxomethyl- und 7-methylthiodioxomethyl-paclitaxele

Info

Publication number: DE69818492T2
Application number: DE69818492T
Authority: DE
Inventors: Jerzy Golik; M. Dolatrai VYAS
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1997-02-28
Filing date: 1998-02-24
Publication date: 2004-07-22
Anticipated expiration: 2018-02-25
Also published as: EP1011329B1; JP2001513778A; ES2207817T3; WO1998037765A1; ATE250340T1; DK1011329T3; US5902822A; EP1011329A1; AU724591B2; AU6668698A; EP1011329A4; DE69818492D1; CA2282264A1; PT1011329E

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Antitumorverbindungen. Insbesondere stellt die Erfindung neue Paclitaxelderivate, Arzneimittelformulierungen davon und deren Verwendung als Antitumormittel bereit.
Fachgebietshintergrund
Taxol^® (Paclitaxel) ist ein Naturprodukt, das aus der Rinde von pazifischen Eiben, Taxus brevifolia, extrahiert wird. Es ist gezeigt worden, dass es ausgezeichnete Antitumorwirkung bei in vivo-Tiermodellen aufweist, und neuere Untersuchungen haben seine einzigartige Wirkungsweise erforscht, welche die anomale Polymerisation von Tubulin und Unterbrechung der Mitose umfasst. Es ist kürzlich zur Behandlung von refraktär fortgeschrittenem Eierstockkrebs und Brustkrebs genehmigt worden; und andere Krebsarten umfassende Untersuchungen haben vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Die Ergebnisse klinischer Paclitaxel-Untersuchungen werden von zahlreichen Autoren besprochen, wie von Rowinsky und Donehower in "The Clinical Pharmacology and Use of Antimicrotubule Agents in Cancer Chemotherapeutics", Pharmac. Ther., 52: 35–84, 1991; von Spencer und Faulds in "Paclitaxel, A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Potential in the Treatment of Cancer", Drugs, 48 (5) 794–847, 1994; von K. C. Nicolaou et al. in "Chemistry and Biology of Taxol", Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 33: 15–44, 1994; von F. A. Holmes, A. P. Kudelka, J. J. Kavanaugh, M. H. Huber, J. A. Ajani, V. Valero in dem Buch "Taxane Anticancer Agents Basic Science and Current Status", herausgegeben von Gunda I. Georg, Thomas T. Chen, Iwao Ojima und Dolotrai M. Vyas, 1995, American Chemical Society, Washington, DC, 31–57; von Susan G. Arbuck und Barbara Blaylock in dem Buch "TAXOL^® Science and Applications", herausgegeben von Mathew Suffness, 1995, CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, 379–416 und auch in den darin zitierten Literaturangaben.
WO-A-95/20582 offenbart Analoga von 7-Desoxy-Δ^12,13-isotaxol zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs.
US-A-5,646,176, veröffentlicht nach dem für die vorliegende Patentanmeldung beanspruchten Prioritätsdatum, offenbart Phosphonooxymethylether von Taxanderivaten und außerdem 7-Methylthiomethylether von Taxanderivaten zur Verwendung als Antitumormittel.
Es ist auch gefunden worden, dass ein halbsynthetisches Analogon von Paclitaxel, Taxotere^® (Docetaxel) genannt, gute Antitumorwirkung aufweist. Die Strukturen von Paclitaxel und Taxotere^® sind nachstehend zusammen mit dem üblichen Nummerierungssystem für zu der Klasse gehörende Moleküle gezeigt; solch ein Nummerierungssystem wird auch in dieser Anmeldung verwendet.
Taxol^®: R = Ph; R' = Acetyl
Taxotere^®: R = t-Butoxy; R' = Wasserstoff
Zusammenfassung der Erfindung
Diese Erfindung beschreibt neue Antitumorverbindungen, bei denen die Hydroxygruppe an C-7 des Taxankerns entweder als ein 7-Methylthiooxomethylether oder ein 7-Methylthiodioxomethylether derivatisiert ist. Diese Erfindung betrifft neue Antitumorverbindungen, die durch Formel I wiedergegeben werden, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
wobei:
R ein Arylrest, ein substituierter Arylrest, ein C_1-6-Alkylrest, ein C_2-6-Alkenylrest, ein C_3-6-Cycloalkylrest oder ein Heteroarylrest ist;
R^A ein Wasserstoffatom ist;
R^B unabhängig ein -NHC(O)-Arylrest, ein -NHC(O)-substituierter Arylrest, ein -NHC(O)-Heteroarylrest, -NHC(O)OCH₂Ph oder -NHC(O)O-(C_1-6-Alkyl) ist;
R^C ein Wasserstoffatom ist;
R^D eine Hydroxygruppe ist;
R² eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe ist;
R⁴ eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Cyclopropylgruppe oder -O-(C₁-C₃-Alkyl) ist;
L für O steht;
R⁶ und R^6' ein Wasserstoffatom sind;
einer der Reste R^7' und R⁷ ein Wasserstoffatom und der andere -OCH₂S(O)_nCH₃ ist;
n = 1 oder 2 ist;
R⁹ und R^9' unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe sind oder R⁹ und R^9' zusammen einen Oxo-(Keto-)rest bilden;
R¹⁰ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder -OC(O)-(C₁-C₆-Alkyl) ist;
R^10' ein Wasserstoffatom ist;
R¹⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist und
R¹⁹ eine Methylgruppe ist.
Eine stärker bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen mit der Struktur I oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die die folgenden Reste aufweisen:
wobei
R eine Phenyl-, p-Hydroxyphenyl-, p-Fluorphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Tolyl, Isopropyl-, Isopropenyl-, Isobutenyl-, Isobutyl-, Cyclopropyl-, Furyl- oder Thienylgruppe ist;
R^A ein Wasserstoffatom ist;
R^B unabhängig -NHC(O)Ph oder -NHC(O)O-(C_1-6-Alkyl) ist;
R^C ein Wasserstoffatom ist;
R^D eine Hydroxygruppe ist;
R² eine Phenylgruppe ist;
R⁴ eine Methylgruppe ist;
L für O steht;
R⁶ und R^6' ein Wasserstoffatom sind;
n = 0, 1 oder 2 ist;
R^7' ein Wasserstoffatom ist;
R⁷ für -OCH₂S(O)_nCH₃ steht;
n = 1 oder 2 ist;
R⁹ und R^9' zusammen einen Oxo-(Keto-)rest bilden;
R¹⁰ eine Hydroxygruppe oder -OC(O)CH₃ ist;
R^10' ein Wasserstoffatom ist;
R¹⁴ ein Wasserstoffatom ist und
R¹⁹ eine Methylgruppe ist.
Eine sogar noch stärker bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen mit der Struktur I oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die die folgenden Reste aufweisen:
wobei
R eine Phenyl- oder p-Fluorphenylgruppe ist;
R^A ein Wasserstoffatom ist;
R^B für -NHC(O)Ph steht;
R^C ein Wasserstoffatom ist;
R^D eine Hydroxygruppe ist;
R² eine Phenylgruppe ist;
R⁴ eine Methylgruppe ist;
L für O steht;
R^6' und R⁶ ein Wasserstoffatom sind;
R^7' ein Wasserstoffatom ist;
R⁷ für -OCH₂S(O)_nCH₃ steht;
n = 1 oder 2 ist;
R⁹ und R^9' zusammen einen Oxo-(Keto-)rest bilden;
R¹⁰ für -OC(O)CH₃ steht;
R^10' ein Wasserstoffatom ist;
R¹⁴ ein Wasserstoffatom ist und
R¹⁹ eine Methylgruppe ist.
Noch ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine Arzneimittelformulierung bereit, die eine gegen Tumoren wirksame Menge einer Verbindung. der Formel I zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägem, Excipientien, Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen umfasst.
Ausführliche Beschreibung
In der Anmeldung gelten, sofern nicht anders explizit oder im Zusammenhang angegeben, die folgenden Definitionen. Die tiefgestellten Zahlen nach dem Zeichen "C" definieren die Zahl der Kohlenstoffatome, die ein bestimmter Rest enthalten kann. Zum Beispiel bedeutet "C_1-6-Alkylrest" eine unverzweigte oder verzweigte gesättigte Kohlenstoffkette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen; Beispiele umfassen die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec.-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, sec.-Pentyl-, Isopentyl- und n-Hexylgruppe. In Abhängigkeit vom Zusammenhang kann "C_1-6-Alkylrest" auch einen C-_1-6-Alkylenrest betreffen, der zwei Reste verbrückt; Beispiele umfassen die Propan-1,3-diyl-, Butan-1,4-diyl-, 2-Methylbutan-1,4-diylgruppe, usw.. "C_2-6-Alkenylrest" bedeutet eine unverzweigte oder verzweigte Kohlenstoffkette mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen; Beispiele umfassen die Ethenyl-, Propenyl-, Isopropenyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Pentenyl- und Hexenylgruppe. In Abhängigkeit vom Zusammenhang kann "C_2-6-Alkenylrest" auch einen C_2-6-Alkendiylrest betreffen, der zwei Gruppen verbrückt; Beispiele umfassen die Ethylen-1,2-diyl- (Vinylen-), 2-Methyl-2-buten-1,4-diyl-, 2-Hexen-1,6-diylgruppe, usw.. "C_2-6-Alkinylrest" bedeutet eine unverzweigte oder verzweigte Kohlenstoffkette mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung und zwei bis sechs Kohlenstoffatomen; Beispiele umfassen die Ethinyl-, Propinyl-, Butinyl- und Hexinylgruppe.
"Arylrest" bedeutet aromatischen Kohlenwasserstoff mit sechs bis zehn Kohlenstoffatomen; Beispiele umfassen die Phenyl- und Naphthylgruppe. "Substituierter Arylrest" bedeutet einen Arylrest, der unabhängig mit ein bis fünf (aber vorzugsweise ein bis drei) Resten, die aus einem C_1-6-Alkanoyloxyrest, einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom, einem C_1-6-Alkylrest, einer Trifluormethylgruppe, einem C_1-6-Alkoxyrest, einem Arylrest, einem C_2-6-Alkenylrest, einem C_1-6-Alkanoylrest, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, einer Cyanogruppe, einer Azidogruppe, einem C_1-6-Alkylaminorest, einem Di-C_1-6-alkylaminorest und einer Amidogruppe ausgewählt sind, substituiert ist. "Halogenatom" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom.
"Heteroarylrest" bedeutet einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Ring, der mindestens ein und bis zu vier Nicht-Kohlenstoffatome enthält, die aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen ausgewählt sind. Beispiele eines Heteroarylrestes umfassen die Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-, Tetrazolyl-, Thiatriazolyl-, Oxatriazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Triazinyl-, Tetrazinylgruppe und ähnliche Ringe.
"Hydroxyschutzgruppen" umfassen Ether, wie Methyl-, t-Butyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Allyl-, Trityl-, Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrothiopyranylether, Dialkylsilylether, wie Dimethylsilylether, und Trialkylsilylether, wie Trimethylsilylether, Triethylsilylether und t-Butyldimethylsilylether; Ester, wie Benzoyl-, Acetyl-, Phenylacetyl-, Formyl-, Mono-, Di- und Trihalogenacetylester, wie Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl-, Trifluoracetylester; und Carbonate, wie Methyl-, Ethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, Allyl-, Benzyl- und p-Nitrophenylcarbonat, aber sind nicht darauf beschränkt. Zusätzliche Beispiele von Hydroxyschutzgruppen können in gängigen Nachschlagewerken, wie Greene und Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Aufl., 1991, John Wiley & Sons, und McOmie, Protective Groups in Organic Chemistrx, 1975, Plenum Press, gefunden werden.
"Ph" bedeutet Phenylgruppe; "ipr" bedeutet Isopropylgruppe; "DAST" bedeutet Diethylaminoschwefeltrifluorid.
Die Substituenten der hier beschriebenen substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroarylreste und -einheiten können Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heteroarylreste sein und/oder können Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel-, Halogenatome enthalten und umfassen zum Beispiel einen Niederalkoxyrest, wie eine Methoxy-, Ethoxy-, Butoxygruppe, ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Fluoratom, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe und eine Ketogruppe.
Der Begriff "Taxan" oder "Taxankern" betrifft Einheiten mit einem Gerüst der Struktur:
Die neuen Produkte, die die allgemeine Formel I aufweisen, zeigen eine signifikante hemmende Wirkung in Bezug auf eine anomale Zellproliferation und weisen therapeutische Eigenschaften auf, die es ermöglichen, Patienten zu behandeln, die mit einer anomalen Zellproliferation einhergehende pathologische Zustände aufweisen. Die pathologischen Zustände umfassen die anomale Zellproliferation maligner oder nicht-maligner Zellen in verschiedenen Geweben und/oder Organen, die nicht beschränkend Muskel-, Knochen- und/oder Bindegewebe; die Haut, Gehirn, Lungen und Geschlechtsorgane; das Lymph- und/oder Nierensystem; Mammazellen und/oder Blutzellen; die Leber, den Verdauungsapparat und Pankreas; und die Schild- und/oder Nebennierendrüsen einschließen. Diese pathologischen Zustände können auch Psoriasis; solide Tumoren; Eierstock-, Brust-, Hirn-, Prostata-, Darm-, Magen-, Nieren- und/oder Hodenkrebs, Kaposi-Sarkom, Gallengangskarzinom, Chorionkarzinom, Neuroblastom, Wilms-Tumor, Hodgkin-Krankheit, Melanome, multiple Myelome, chronische lymphozytische Leukämien und akute oder chronische Granulozytenlymphome umfassen. Die neuen erfindungsgemäßen Produkte sind insbesondere bei der Behandlung von non-Hodgkin-Lymphomen, multiplen Myelomen, Melanomen und Eierstock-, Urothel-, Speiseröhren-, Lungen- und Brustkrebs verwendbar. Die erfindungsgemäßen Produkte können verwendet werden, um das Auftreten oder das erneute Auftreten zu verhindern oder verzögern oder diese pathologischen Zustände zu behandeln. Außerdem sind die Verbindungen der Formel I beim Behandeln und/oder Vorbeugen polyzystischer Nierenerkrankungen (PKD) und rheumatoider Arthritis verwendbar.
Die Verbindungen dieser Erfindung können durch Verfahren aus dem üblichen Repertoire der organischen Chemie hergestellt werden. Die Schemata 1 und 2, die Verfahren veranschaulichen, dass Verbindungen im Bereich der Formel I hergestellt werden können, sind nur zum Zweck der Veranschaulichung gezeigt und sind nicht als Beschränkung der Vorgänge zu verstehen, die Verbindungen durch beliebige andere Verfahren herzustellen.
Das beste Verfahren zum Herstellen von Analoga von 7-Methylthiooxomethyl- und 7-Methylthiodioxomethyltaxan gemäß Anspruch 1 ist durch Oxidation der entsprechenden 7-Methylthiomethylether-Analoga. Die Herstellung der 7-Methylthiomethylether-Analoga von Taxanen ist in den folgenden drei Literaturangaben beschrieben: von J. Golik et al. in Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 1996, 6 (15), S. 1837–1842; in der PCT-Anmeldung WO 96/00724, veröffentlicht am 11. Januar 1996; in der Europäischen Veröffentlichung A1-0 604 910, veröffentlicht am 6. Juli 1994; und in der Europäischen Veröffentlichung A1-0 694 539, veröffentlicht am 31. Januar 1996.
Die Sulfoxidderivate werden am besten durch kontrollierte Oxidation des passenden 7-Methylthiomethylether-Analogons des Taxans unter Verwendung einer etwas größeren als einer stöchiometrischen Menge einer Persäure, wie m-Chlorperoxybenzoesäure (m-CPBA), hergestellt. Andere im Fachgebiet bekannte Persäuren könnten verwendet werden; besonders bevorzugt ist Natriumperiodat (NaIO₄). Das bevorzugte Lösungsmittel ist Dichlormethan und eine verminderte Temperatur von –5°C wurde verwendet. Die Oxidationsreaktion von Paclitaxelmethylthioether 1, um ein Diastereomerengemisch der Sulfoxide 2 und 3 herzustellen, ist in Schema 1 gezeigt. Diese Sulfoxide können durch Chromatographieverfahren, wie HPLC, getrennt werden. Die Sulfoxide können auch in anderen aprotischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel 1,2-Dichlorethan, Ethylacetat, aber ein Überschuss des Persäureoxidationsmittels bei erhöhten Temperaturen muss vermieden werden, da dieses die Sulfonbildung begünstigt. Andere Oxidationsmittelsysteme, die typischerweise Sulfoxide erzeugen, wie Natriumperiodat oder Tetrabutylammoniumperiodat, können auch verwendet werden. Diese Reagentien würden in Methylalkohol, Ethylalkohol, Propylalkoholen, Butanolen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ether, Diglyme oder Dichlormethan entweder allein oder zusammen mit einem Wasser-colösungsmittel verwendet werden.
Die Sulfonderivate können durch Oxidation mit m-Chlorperoxybenzoesäure (oder anderen Persäuren) in größeren Stöchiometrien als zwei Äquivalenten in aprotischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Methylenchlorid, Ethylacetat oder Tetrahydrofuran, hergestellt werden. Schema 2 beschreibt die Oxidation von Paclitaxelmethylthiomethylether 1 zum Sulfon 4. In einer anderen Ausführungsform könnte wässriges Wasserstoffperoxid in Lösungsmitteln, wie Essigsäure, Methanol, Ethanol oder anderen Alkoholen, für die Oxidation zum Sulfon verwendet werden.
Schema 1
Die Schemata und Beispiele hierin beschreiben Verbindungen, die eine Paclitaxelseitenkette enthalten. Es ist im Fachgebiet gut bekannt, dass die Chemie, die zum Herstellen der hierin offenbarten 7-Methylthiooxomethyl- und 7-Methylthiodioxomethyl-Derivate mit einer Paclitaxelseitenkette verwendet wird, mit anderen gängigen Seitenketten oder an Baccatin III-Analoga, die eine geeignet geschützte Hydroxygruppe an C-13 enthalten, funktioniert. Beispiele geeigneter Schutzgruppen an C-13 umfassen einen Trialkylsilyl-, 2,2,2-Trichlorethylcarbonat- (d. h. TROC) oder Phenoxyacetatrest.
Schema 2
Einige der Schemata erwähnen eine Hydroxyschutzgruppe, vorzugsweise einen Trialkylsilylrest. Selbstverständlich kann eine Hydroxyschutzgruppe eine Carbonat- oder Estergruppe -C(O)OR^X oder -C(O)R^X sein. Wenn solch eine Gruppe als Hydroxyschutzgruppe verwendet wird, kann sie so entweder entfernt werden, um die freie Hydroxyschutzgruppe zu erzeugen, oder sie kann als ein Teil des Endproduktes zurückbleiben.
Inzwischen gibt es viele Veröffentlichungen, die die Einführung einer breiten Vielfalt an Resten an einen Taxankern lehren. Unter Verwendung dieser gut eingeführten Verfahren oder offensichtlicher Varianten davon können die Ausgangstaxane der Formel VII oder hydroxygruppengeschützte Analoga davon leicht hergestellt werden. Zum Beispiel zum Umwandeln einer Acetoxygruppe an C4 in andere funktionelle Gruppen siehe S. H. Chen et al., J. Organic Chemistry, 59, S. 6156–6158 (1994) und PCT-Anmeldung WO 94/14787, veröffentlicht am 7. Juli 1994; zum Überführen einer Benzoyloxygruppe an C2 in andere Gruppen siehe S. H. Chen et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Bd. 4, Nr. 3, S. 479–482 (1994); K. C. Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 2409 und Europäische Patentanmeldung A1-0 617 034, veröffentlicht am 28. September 1994; zum Modifizieren einer Acetyloxygruppe an C10 siehe K. V. Rao et al., J. Med. Chem, 38, S. 3411–3414 (1995), J. Kant et al., Tetrahedron Letters, Bd. 35, Nr. 31, S. 5543–5546 (1994) und US-Patent Nr. 5,294,637, herausgegeben am 15. März 1994; zum Herstellen von an C 10 und/oder C7 unsubstituierten (Desoxy)derivaten siehe Europäische Patentanmeldung A2-0 590 267, veröffentlicht am 6. April 1994 und PCT-Anmeldung WO 93/06093, veröffentlicht am 1. April 1993; zum Herstellen von Verbindungen mit einer Epihydroxy- oder Acyloxygruppe an C-10 siehe PCT-Anmeldung WO 96/03394; zum Herstellen von C-10-Desoxy-C-10-alkylanaloga siehe PCT-Anmeldung WO 95/33740; zum Herstellen von 7b,8b-Methano-, 6a,7a-Dihydroxy- und 6,7-olefinischen Resten siehe R. A. Johnson, Tetrahedron Letters, Bd. 35, Nr. 43, S. 7893–7896 (1994), US-Patent Nr. 5,254,580, herausgegeben am 19. Oktober 1993, und Europäische Patentanmeldung A1-0 600 517, veröffentlicht am B. Juni 1994; zum Herstellen des C7/C6-Oxirans siehe X. Liang und G. I. Kingston, Tetrahedron Letters, Bd. 36, Nr. 17, S. 2901–2904 (1995); zum Herstellen einer Epifluorgruppe an C7 siehe G. Roth et al., Tetrahedron Letters, Bd. 36, S. 1609–1612 (1995); zum Bilden von Estern und Carbonaten an C7 siehe US-Patent Nr. 5,272,171, herausgegeben am 21. Dezember 1993 und S. H. Chen et al., Tetrahedron, 49, Nr. 14, S. 2805–2828 (1993); für 9a- und 9b-Hydroxytaxane siehe L. L. Klein, Tetrahedron Letters, Bd. 34, Nr. 13, S. 2047–2050 (1993), PCT-Anmeldung WO 94/08984, veröffentlicht am 28. April 1994, US-Patent Nr. 5,352,806, herausgegeben am 4. Oktober 1994, PCT-Anmeldung WO 94/20485, veröffentlicht am 15. September, 1994, und G. I. Georg et al., Tetrahedron Letters, Bd. 36, Nr. 11, S. 1783–1786 (1995).
Beschreibung spezieller Ausführungsformen
Die speziellen Beispiele, die folgen, veranschaulichen die Synthese der Verbindungen dieser Erfindung und sind nicht als Beschränkung der Erfindung in Bereich oder Umfang gedacht. Das Verfahren kann für Variationen angepasst werden, um die Verbindung, die durch diese Erfindung umfasst wird, aber nicht speziell offenbart ist, herzustellen. Ferner werden einem Fachmann Variationen der Verfahren zum Herstellen derselben Verbindung in etwas anderer Weise auch offensichtlich sein.
Bei den folgenden experimentellen Verfahren sind alle Temperaturen als Celsius-Grad (C) zu verstehen, wenn es nicht angegeben ist. Die Spektralcharakteristiken der kernmagnetischen Resonanz (NMR) betreffen chemische Verschiebungen (⎕), die in parts per million (ppm) gegen Tetramethylsilan (TMS) als Bezugsstandard ausgedrückt sind. Die relative Fläche, die für die verschiedenen Verschiebungen bei den Protonen-NMR-Spektraldaten angegeben wird, entspricht der Zahl der Wasserstoffatome eines besonderen funktionellen Typs in dem Molekül. Die Beschaffenheit der Verschiebungen bezüglich der Multiplizität wird als breites Singulett (bs oder br s), breites Dublett (bd oder br d), breites Triplett (bt oder br t), breites Quartett (bq oder br q), Singulett (s), Multiplett (m), Dublett (d), Quartett (q), Triplett (t), Dublett von Dubletts (dd), Dublett von Tripletts (dt) und Dublett von Quartetts (dq) angegeben. Die zum Aufnehmen der NMR-Spektren verwendeten Lösungsmittel sind Aceton-d₆ (deuteriertes Aceton), DMSO-d₆ (Perdeuterodimethylsulfoxid), D₂O (deuteriertes Wasser), CDCl₃ (Deuterochloroform) und andere herkömmliche deuterierte Lösungsmittel. Die Beschreibung des Infrarotspektrums (IR) umfasst nur Absorptionswellenzahlen (cm^–1) mit dem Kennwert der funktionellen Gruppe.
Celite ist ein eingetragenes Warenzeichen der Johns-Manville Products Corporation für Diatomeenerde.
Die hierin verwendeten Abkürzungen sind herkömmliche Abkürzungen, die überall im Fachgebiet verwendet werden. Einige davon sind: DAB (Desacetylbaccatin III); MS (Massenspektrometrie); HRMS (hochauflösende Massenspektrometrie); Ac (Acetylgruppe); Ph (Phenylgruppe); v/v (Volumen/Volumen); FAB (Fast-Atom-Bombardment); NOBA (m-Nitrobenzylalkohol); min (Minute(n)); h oder hr(s) (Stunde(n)); DCC (1,3-Dicyclohexylcarbodiimid); BOC (t-Butoxycarbonylgruppe); CBZ oder Cbz (Benzyloxycarbonylgruppe); Bn (Benzylgruppe); Bz (Benzoylgruppe); Troc (2,2,2-Trichlorethyloxycarbonylgruppe), DMS (Dimethylsilylgruppe), TBAF (Tetrabutylammoniumfluorid), DMAP (4-Dimethylaminopyridin); TES (Triethylsilylgruppe); DMSO (Dimethylsulfoxid); THF (Tetrahydrofuran); HMDS (Hexamethyldisilazan); MeOTf (Methyltriflat); NMO (Morpholin-N-oxid); (DHQ)₂PHAL (Hydrochinon-1,4-phthalazindiyldiether). Tf = Triflat = Trifluormethansulfonat; LRMS (gering auflösende Massenspektrometrie); ESI (Elektrosprühionisation).
Beispiel 1
Herstellung eines Gemisches der Sulfoxide 2 & 3:
Eine Probe der Verbindung 1, 7-Methylthiomethylpaclitaxel, 37 mg (1 Äquiv.) wurde in 2 ml Methylenchlorid gelöst und auf –5°C abgekühlt. Feste m-Chlorperoxybenzoesäure (80–85%) 7,8 mg (0,9 Äquiv.) wurde zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei –5°C 2 Stunden gerührt. Die Umsetzung wurde mit 10 μl Dimethylsulfid gequencht. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde auf einer präparativen Kieselgelplatte von 20 × 20 × 0,05 cm (EM Merck) unter Verwendung von Methylenchlorid : Aceton (2 : 1, v/v) zur Elution gereinigt. Das Hauptprodukt wurde von Kieselgel mit Aceton eluiert und erneut durch präparative DC wie vorher gereinigt, nur dieses Mal wurde Chloroform Methanol (10 : 1, v/v) als Lösungsmittelsystem verwendet. Das 27,1 mg wiegende Endprodukt, das aus den Verbindungen 2 und 3 im Gewichtsverhältnis von 1 : 1 (maximal 10% Verhältnisfehler) besteht, wurde nach Abdampfen der Lösungsmittel im Vakuum in 72 %iger Ausbeute erhalten.
MS (FAB/NOBA + NaI + KI): m/z 930, [M + H]⁺; m/z 952, [M + Na]⁺; m/z 968, [M + K]⁺
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 1,15 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,70–1,82 (7H), 1,85–1,96 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2,27–2,30 (1H), 2,35–2,36 (3H), 2,44 (3H), 2,70–2,88 (1H, m), 3,81– 3,87 (2H), 4,12–4,17 (2H), 4,26–4,29 (1H, d), 4,36–4,39 (1H, d), 4,50–4,60 (1H, m), 4,74 –4,78 (1H, m), 4,86–4,89 (1H, brd), 5,63–5,66 (1H, m), 5,74–5,78 (1H, dd), 6,13–6,19 (1H, t), 6,36 (1H, s), 7,14–7,17 (1H, dd), 7,34–7,50 (10H), 7,56–7,59 (1H), 7,72–7,76 (2H), 8,07–8,10 (2H).
¹³C-NMR (75 MHz, CHCl₃): 10,51, 10,65, 14,69, 20,86, 21,06, 22,61, 26,57, 33,45, 34,27, 35,60, 43,18, 46,69, 55,06, 57,26, 57,48, 72,03, 73,26, 74,38, 74,98, 75,15, 76,45, 78,61, 80,73, 80,94, 81,10, 82,36, 83,68, 85,49, 88,02, 127,06, 127,12, 128,27, 128,65, 128,73, 128,96, 130,17, 131,91, 133,34, 133,77, 138,09, 140,23, 140,33, 166,90, 167,06, 169,39, 169,55, 170,49; 172,61, 201,56.
Beispiel 2
Herstellung von Sulfon 4
Eine Probe von 7-Methylthiomethylpaclitaxel, 30 mg, wurde in 2 ml Methylenchlorid gelöst und mit 14,5 mg m-Chlorperoxybenzoesäure (80–85%) bei Raumtemperatur behandelt. Nach 2 Stunden ließ man das Lösungsmittel im Vakuum zur Trockne verdampfen und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer präparativen Kieselgelplatte von 20 × 20 × 0,05 cm (EM Merck) unter Verwendung von Toluol : Aceton (2 : 1, v/v) gereinigt und erneut unter Verwendung von Essigester : Hexan (1 : 1, v/v) gereinigt. Das Hauptprodukt wurde vom Kieselgel mit Aceton extrahiert. Einengen im Vakuum lieferte 28 mg Produkt (90% Ausbeute).
MS (FAB/NOBA + NaI + KI): m/z 946, [M + H]⁺; m/z 968, [M + Na]⁺; m/z 984, [M + K]⁺
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 1,15 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,80 (3H, d), 1,90– 1,99 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2,28 – 2,31 (1H, d), 2,35 (3H, s), 2,77 (3H, s), 2,79–2,87 (1H, m), 3,71 (1H, brs), 3,79–3,81 (1H, d), 4,14–4,29 (4H), 4,67–4,71 (1H, d), 4,76–4,77 (1H, d), 4,88–4,90 (1H, d), 5,64–5,68 (1H, d), 5,74–5,77 (1H, dd), 6,13–6,19 (1H, brt), 6,33 (1H, s), 7,04 – 7,07 (1H, d), 7,32–7,50 (10H), 7,57–7,59 (1H), 7,71–7,74 (2H), 8,07–8,10 (2H).
¹³C-NMR (75 MHz, CHCl₃): 10,58, 14,67, 20,86, 21,09, 22,58, 26,52, 29,25, 33,02, 35,59, 38,03, 43,14, 46,58, 55,06, 57,48, 72,10, 73,20, 74,38, 75,22, 76,44, 78,57, 80,92, 82,94, 83,54, 127,07, 128,34, 128,70, 128,75, 129,01, 130,18, 131,98, 133,21, 133,62, 133,80, 137,98, 140,35, 166,89, 167,13, 169,57, 170,58, 172,61, 201,69.
Beispiel 3
Herstellung eines Gemisches der Sulfoxide 2 & 3
Einer Lösung aus Verbindung 1 (1,007 g, 1,10 mmol) in 15 ml Methylenchlorid bei –78°C wurde mCPBA (55%, 344 mg, 1,10 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden bei –78°C gehalten, dann 2 Stunden auf –40°C erwärmt und dann 18 Stunden 0°C. Eine weitere Portion mCPBA wurde in 5 ml Methylenchlorid bei 0°C (55%, 344 mg, 1,10 mmol) zugesetzt und 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit NaHCO₃ gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt und über Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigester (1 : 1) und dann Hexan/Essigester/Methanol (1 : 1 : 0,1) chromatographiert, wobei 645 mg Sulfon (62% Ausbeute), 250 mg eines ersten Gemisches aus Sulfoxiden (90% eluieren früh und 8% eluieren später) (24%, Ausbeute) und 120 mg eines zweiten Gemisches aus Sulfoxiden (57% eluieren früh und 42% eluieren später) (11% Ausbeute) erhalten wurden.
Beispiel 4
Alternative Herstellung von Sulfoxiden 2 & 3
Eine Lösung aus NaIO₄ (516 mg, 2,414 mmol) in 5 ml Wasser wurde auf 0°C abgekühlt. Dieser Lösung wurde Verbindung 1 (2,006 g, 2,195 mmol) in 5 ml Methanol zugesetzt. Zusätzliches Methanol wurde zugesetzt, um die Lösung homogen zu halten, und 4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Essigester verdünnt und dreimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Fraktion wurde über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigester/ Methanol (1 : 1 : 0,1) chromatographiert, wobei 1,584 g eines Gemisches aus Sulfoxiden (57% eluieren früh und 42% eluieren später) (78% Ausbeute) erhalten wurden.
Beispiel 5 Herstellung und Trennung reiner Verbindungen 2 & 3
Einem 100 ml Zweihalsrundkolben wurde Verbindung 1 (1,0 g, 1,09 mmol) in MeOH (Methanol, 60 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Dieser Lösung wurde eine Lösung aus NaIO₄ (258 mg, 1,21 mmol) in Wasser (3 ml) zugesetzt. Die Umsetzung wurde 1 hr gerührt und der Ablauf durch HPLC verfolgt. HPLC-Analyse zeigte, dass sich nur eine kleine Menge Sulfoxid gebildet hatte. Nach 8 hr war die Umsetzung nur zu 7% vollständig. Man ließ über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Am Morgen wurde ein HPLC erhalten. Die Umsetzung war zu etwa 40% Vollendung fortgeschritten. Ein weißer Niederschlag hatte sich gebildet. Es wurde bestimmt, dass er NaIO₄ war. Die Zugabe von 20 ml Wasser klärte die Lösung und man ließ die Umsetzung über das Wochenende weitergehen. HPLC zeigte, dass die Umsetzung fast vollständig war. Wasser (10 ml) wurde der Aufschlämmung zugesetzt, und die Lösung wurde auf einem mittleren Frittenglastrichter filtriert. Der Feststoff wurde durch den Filter mit MeOH in einen 100 ml Rundkolben gewaschen, und das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, wobei ein weißer Feststoff (1,126 g) erhalten wurde. Er wurde unter Hochvakuum ausgepumpt, wobei 856 mg (84% Ausbeute) (chirales Gemisch aus 2 & 3) erhalten wurden.
Trennung der diasteromeren Verbindungen 2 & 3
Halbpräparative FC der Diastereomeren 2 & 3
FC (Flüssigphasen-Chromatographie) Bedingungen:
Lösungsmittel A: 90% H₂O, 10% MeCN
Lösungsmittel B: 10% H₂O, 90% MeCN
Isokratisch: 50% B
Einspritzvolumen: 0,5 ml
Konzentration: 25 mg/ml
Verdünnurigsmittel: 50 : 50 A + B
Säule: YMC-PACK ODS 5–5 um 120A°, 250 × 20 mm Innendurchmesser
CAT Nr. AA12S05-2520WT
Ser Nr. 20444472B(W)
Durchflussgeschwindigkeit: 9,50 ml/min
früh eluierende Diastereomere: RT (Retentionszeit) = 25,00 bis 26,50 Minuten
später eluierende Diastereomere: RT = 28,10 bis 29,4 Minuten
Insgesamt wurden 14 Einspritzungen des Gemisches aus 2 & 3 durchgeführt. Jede Sammlung wurde eingeengt, um das MeCN zu entfernen. Der wässrige weiße Feststoff wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 35 ml) extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde.
früh eluieren: 120,5 mg gebrochen weißer Feststoff
später eluieren: 81,5 mg weißer Feststoff
Charakterisierende NMR-Daten für 100% reine, früh eluierende Verbindung
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz): 8,2–7,3 (m, 15H), 7,04 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,18 (t, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,68 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,23–4,17 (m, 2H), 3,83 (d, 1H), 3,61 (d, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,31 (d, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,97 (m, 1H), 1,84 (s, 3H), 1,78 (s, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,21 (s, 3H) und 1,19 (s, 3H)
Charakterisierende NMR-Daten für 100% reine, später eluierende Verbindung
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz): 8,2–7,3 (m, 15H), 7,08 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,19 (t, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,66 (d, 1H), 4,91 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,82 (d, 1H), 3,68 (d, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (d, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,78 (s, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,21 (s, 3H) und 1,18 (s, 3H)
Die Verbindungen dieser Erfindung zeigen Antitumorwirkungen in in vivo- und/oder in vitro-Modellen. Zum Beispiel beschreibt der folgende Test den in vitro-Test, der verwendet wurde, um einige repräsentative Verbindungen dieser Erfindung zu bewerten.
Zelltoxizität
Die Taxanderivate besaßen Zelltoxizität in vitro gegen menschliche Kolonkarzinomzellen HCT-116. Die Zelltoxizität in menschlichen Kolonkarzinomzellen HCT-116 wurde durch XTT-Assay (2,3-Bis-(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-5-[(phenylamino)carbonyl]-2Htetrazoliumhydroxid) (1) beurteilt. Die Zellen wurden zu 4000 Zellen/Vertiefung auf Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen aufgebracht und 24 Stdn. später wurden Arzneistoffe zugesetzt und in Serie verdünnt. Die Zellen wurden bei 37°C 72 Stdn. inkubiert, zu welcher Zeit der Phenazinmethosulfat enthaltende Tetrazoliumfarbstoff, XTT, zugesetzt wurde. Ein Dehydrogenase-Enzym in lebenden Zellen reduziert das XTT zu einer Form, die Licht bei 450 nm absorbiert, das spektrophotometrisch quantitativ bestimmt werden kann. Je größer die Extinktion ist, desto größer ist die Zahl lebender Zellen. Die Ergebnisse sind als IC₅₀- Wert ausgedrückt, der die Arzneistoffkonzentration ist, die zum Hemmen der Zellproliferation (d. h. Extinktion bei 450 nm) zu 50% von der unbehandelter Kontrollzellen erforderlich ist.
Die IC₅₀-Werte für in diesem Assay bewertete Verbindungen sind in Tabelle I enthalten.
Tabelle I
Mäuse M109-Modell (in vivo-Wirkung)
Balb/c × DBA 2 F₁ (CDF₁)-Hybridmäusen wurden subkutan (sc) 0,1 ml eines 2 %igen (Gew./Vol.) Breis aus M109 Lungenkarzinom implantiert (wie von William Rose in Evaluation of Madison 109 Lung Carcinoma as a Model for Screening Antitumor Drugs, Cancer Treatment Reborts, 65, Nr. 3–4 (1981) beschrieben).
Die Testverbindungen und der Vergleichsarzneistoff Paclitaxel, wurden Gruppen von Mäusen intravenös verabreicht; jede Gruppe erhielt eine Verbindung in einer anderen Dosisstärke, und drei oder vier verschiedene Dosisstärken wurden pro Verbindung bewertet. Die Mäuse wurden mit den Verbindungen einmal täglich an den Tagen 4, 5, 6, 7 und 8 nach dem Tumorimplantat intravenös behandelt. Die Mäuse wurden täglich bis zu ihrem Tod oder etwa 60–90 Tage nach Tumorimplantat, was auch immer zuerst eintrat, auf Überleben verfolgt. Eine Mäusegruppe pro Versuch blieb unbehandelt und diente als primäre Kontrollgruppe; eine sekundäre Kontrollgruppe wurde typischerweise eingeschlossen und erhielt 1/10 der Tumorimpfinaterialien aller anderen Mäusegruppen (d. h. 0,1 ml eines 0,2 %igen (Gew./Vol.) Breis aus M109 Lungenkarzinom). Die Tumoren wurden auch einmal oder öfter zweimal wöchentlich gemessen, um das Tumorgewicht gemäß dem veröffentlichten Verfahren (ibid.) zu bewerten.
Die mittleren Überlebenszeiten verbindungsbehandelter Mäuse (T) wurden mit der mittleren Überlebenszeit der Kontrollmäuse (C) verglichen. Das Verhältnis der zwei Werte für jede verbindungsbehandelte Mäusegruppe wurde mit 100 multipliziert und als Prozentsatz (d. h. % T/C) in der folgenden Tabelle II für repräsentative Verbindungen ausgedrückt. Zusätzlich ist der Unterschied zwischen der mittleren Zeit für behandelte Gruppen und der für die Kontrollgruppe zum Wachsen des Tumors auf 1 g, ausgedrückt als T-C-Werte in Tagen, auch in der folgenden Tabelle gezeigt. Je größer der T-C-Wert ist, desto größer ist die Verzögerung des primären Tumorwachstums. Verbindungen, die einen % T/C-Wert ≥ 125% und/oder T-C-Wert ≥ 4,0 Tage zeigen, werden als wirksam im M109 sc-Modell betrachtet, vorausgesetzt, dass sich die vorstehend erwähnte sekundäre Kontrollgruppe nicht um mehr als 4 Tage von der primären Kontrollgruppe in Bezug auf die mittlere Zeit zum Wachserlassen von 1 g Tumoren unterschied. Wenn der Unterschied in der Zeit zum Wachserlassen von 1 g Tumoren sowohl bei den primären als auch sekundären Kontrollgruppen größer als 4 Tage ist, wird dieser Unterschied das Kriterium für die Wirksamkeit.
Prüfung von Paclitaxelderivaten gegen fortgeschrittene Tumoren IV an distaler Stelle Tabelle II
Folglich betrifft ein anderer Aspekt dieser Erfindung ein Verfahren zum Hemmen von Tumoren bei Menschen und/oder anderen Säugern, das das Verabreichen einer gegen Tumoren wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen tumortragenden Wirt umfasst.
Zum Behandeln einer Vielfalt von Tumoren kann die Verbindung der Formel I der vorliegenden Erfindung in einer Weise verwendet werden, die der des Paclitaxels ähnlich ist, z. B. siehe Physician's Desk Reference, 49. Auflage, Medical Economics, S. 682, 1995. Die Dosierung, die Art und der Zeitplan der Verabreichung für die Verbindung dieser Erfindung sind nicht besonders beschränkt; ein im Fachgebiet der Krebsbehandlung erfahrener Onkologe wird ohne übertriebenes Experimentieren ein zweckmäßiges Behandlungsprotokoll zum Verabreichen der Verbindung der vorliegenden Erfindung ermitteln können. Folglich kann die Verbindung der Formel I über einen beliebigen Verabreichungsweg parenteral oder oral verabreicht werden. Parenterale Verabreichung umfasst intravenöse, intraperitoneale, intramuskuläre und subkutane Verabreichung.
Die Dosen, die zum Ausführen der erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, sind diejenigen, die es ermöglichen, eine prophylaktische Behandlung zu verabreichen oder eine maximale therapeutische Reaktion hervorzurufen. Die Dosen variieren in Abhängigkeit von dem Verabreichungstyp, dem besonderen ausgewählten Produkt und den persönlichen Eigenheiten des zu behandelnden Subjekts. Im Allgemeinen sind die Dosen diejenigen, die zur Behandlung von Störungen, die durch anomale Zellproliferation verursacht werden, therapeutisch wirksam sind. Die erfindungsgemäßen Produkte können so oft verabreicht werden, wie es nötig ist, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erhalten. Manche Patienten können schnell auf verhältnismäßig hohe oder niedrige Dosen reagieren, und benötigen dann eine leichte Dosis zur Erhaltung oder überhaupt keine Dosis zur Erhaltung. Auf dem i.v.-Weg kann die Dosierung zum Beispiel im Bereich von etwa 20 bis etwa 500 mg/m² über 1 bis 100 Stunden liegen. Auf dem oralen Weg kann die Dosierung im Bereich von 5–1000 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen. Die tatsächliche verwendete Dosis wird gemäß der besonderen formulierten Zusammensetzung, dem Verabreichungsweg und dem besonderen Ort, Wirt und Typ des behandelten Tumors variieren. Viele Faktoren, die die Wirkung des Arzneistoffs verändern, einschließlich Alter, Gewicht, Geschlecht, Ernährung und körperliche Verfassung des Patienten werden beim Bestimmen der Dosierung in Betracht gezogen werden.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Arzneimittelformulierungen (Arzneimittel) bereit, die eine gegen Tumoren wirksame Menge der Verbindung der Formel I zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Excipientien, Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen enthalten. Die Zusammensetzungen können gemäß herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Beispiele des Formulierens von Paclitaxel oder Derivaten davon können zum Beispiel in den Patenten der Vereinigten Staaten Nr. 4,960,790 und 4,814,470 gefunden werden, und solchen Beispielen kann gefolgt werden, um die Verbindung dieser Erfindung zu formulieren. Zum Beispiel kann die Verbindung der Formel I in Form von Tabletten, Pillen, Pulvergemischen, Kapseln, Injektionsmitteln, Lösungen; Zäpfchen, Emulsionen, Dispersionen, Nahrungsvormischung und in anderen geeigneten Formen formuliert werden. Sie kann auch in Form von sterilen Feststoffzusammensetzungen, zum Beispiel gefriergetrocknet, hergestellt und, falls gewünscht, mit anderen pharmazeutisch verträglichen Excipientien kombiniert werden. Solche Feststoffzusammensetzungen können mit sterilem Wasser, physiologischer Kochsalzlösung oder einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie Propylenglycol, Ethanol und dergleichen, oder irgendeinem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor Verwendung zur parenteralen Verabreichung zur ursprünglichen Konzentration gelöst werden.
Typisch für pharmazeutisch verträgliche Träger sind zum Beispiel Mannit, Harnstoff, Dextrane, Lactose, Kartoffel- und Maisstärken, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöle, Polyalkylenglycole, Ethylcellulose, Poly(vinylpyrrolidon), Calciumcarbonat, Ethyloleat, Isopropylmyristat, Benzylbenzoat, Natriumcarbonat, Gelatine, Kaliumcarbonat, Kieselsäure. Die pharmazeutische Zubereitung kann auch ungiftige Hilfsstoffe, wie Emulgier-, Konservierungs-, Netzmittel und dergleichen enthalten, wie zum Beispiel Sorbitanmonolaurat, Triethanolaminoleat, Polyoxyethylenmonostearat, Glyceryltripalmitat, Dioctylnatriumsulfosuccinat und dergleichen.

Claims

Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon
wobei R ein Arylrest, ein substituierter Arylrest, ein C_1-6-Alkylrest, ein C_2-6-Alkenylrest, ein C_3-6-Cycloalkylrest oder ein Heteroarylrest ist; R^A ein Wasserstoffatom ist; R^B unabhängig ein -NHC(O)-Arylrest, ein -NHC(O)-substituierter Arylrest, ein -NHC(O)-Heteroarylrest, -NHC(O)OCH₂Ph oder -NHC(O)O-(C_1-6-Alkyl) ist; R^C ein Wasserstoffatom ist; R^D eine Hydroxygruppe ist; R² eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe ist; R⁴ eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Cyclopropylgruppe oder -O-(C₁-C₃-Alkyl) ist; L für O steht; R⁶ und R⁶' ein Wasserstoffatom sind; einer der Reste R^7' und R⁷ ein Wasserstoffatom und der andere -OCH₂S(O)_nCH₃ ist; n = 1 oder 2 ist; R⁹ und R^9' unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe sind oder R⁹ und R^9' zusammen einen Oxo-(Keto-)rest bilden; R¹⁰ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder -OC(O)-(C₁-C₆-Alkyl) ist; R^10' ein Wasserstoffatom ist; R¹⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist; und R¹⁹ eine Methylgruppe ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon
wobei R eine Phenylgruppe, ein p-Hydroxyphenyl-, p-Fluorphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Tolyl-, Isopropyl-, Isopropenyl-, Isobutenyl-, Isobutyl-, Cyclopropyl-, Furyl- oder Thienylrest ist; R^A ein Wasserstoffatom ist; R^B unabhängig -NHC(O)Ph oder -NHC(O)O-(C_1-6-Alkyl) ist; R^C ein Wasserstoffatom ist; R^D eine Hydroxygruppe ist; R² eine Phenylgruppe ist; R⁴ eine Methylgruppe ist; L für O steht; R⁶ und R^6' ein Wasserstoffatom sind; R^7' ein Wasserstoffatom ist; R⁷ für -OCH₂S(O)_nCH₃ steht; n = 1 oder 2 ist; R⁹ und R^9' zusammen einen Oxo-(Keto-)rest bilden; R¹⁰ eine Hydroxygruppe oder -OC(O)CH₃ ist; R^10' ein Wasserstoffatom ist; R¹⁴ ein Wasserstoffatom ist; und R¹⁹ eine Methylgruppe ist.
Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon
wobei R eine Phenylgruppe ist; R^A ein Wasserstoffatom ist; R^B für -NHC(O)Ph steht; R^C ein Wasserstoffatom ist; R^D eine Hydroxygruppe ist; R² eine Phenylgruppe ist; R⁴ eine Methylgruppe ist; L für O steht; R^6' und R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom sind; R^7' ein Wasserstoffatom ist; R⁷ für -OCH₂S(O)_nCH₃ steht; n = 1 oder 2 ist; R⁹ und R^9' zusammen einen Oxo-(Keto-)rest bilden; R¹⁰ für -OC(O)CH₃ steht; R^10' ein Wasserstoffatom ist; R¹⁴ ein Wasserstoffatom ist; und R¹⁹ eine Methylgruppe ist.
Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R⁷ für -OCH₂S(O)CH₃ steht.
Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R⁷ für -OCH₂S(O)CH₃ steht, als ein einzelnes Diastereomer mit der nachstehend aufgeführten Formel:
Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R⁷ für -OCH₂S(O)CH₃ steht, als ein einzelnes Diastereomer mit der nachstehend aufgeführten Formel:
Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R⁷ für -OCH₂S(O)₂CH₃ steht, mit der nachstehend aufgeführten Formel:
Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei R eine Phenylgruppe ist; R^B für -NHC(O)O-tBu steht; R⁷ für -OCH₂S(O)₂CH₃ steht; und R¹⁰ für -OC(O)CH₃ steht; mit der nachstehend aufgeführten Formel:
Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei R eine Phenylgruppe ist; R^B für -NHC(O)O-tBu steht; R⁷ für -OCH₂S(O)CH₃ steht; und R¹⁰ für -OC(O)CH₃ steht; mit der nachstehend aufgeführten Formel:
Arzneimittelformulierung, welche eine gegen Tumore wirksame Menge einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 umfasst.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, oder eine Formulierung, welche die Verbindung oder das Salz umfasst, zur Verwendung als ein Anti-Tumormittel.