ES2207817T3 - Paclitaxales 7-metiltiooxometilo y 7-metiltiodioxometilo. - Google Patents
Paclitaxales 7-metiltiooxometilo y 7-metiltiodioxometilo.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que: R es arilo, arilo sustituido, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o heteroarilo; RA es hidrógeno; RB es independientemente -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-arilo sustituido, -NHC(O)-heteroarilo, -NHC(O)OCH2Ph o -NHC(O)O-(alquilo C1-6); RC ese hidrógeno; RD es hidroxilo; R2 es fenilo o fenilo sustituido; R4 es metilo, etinilo, propilo, ciclopropilo o -O-(alquilo C1-C3); L es O; R6 y R6'' son hidrógeno; uno de R7'' y R7 es hidrógeno y el otro es -OCH2S(O)nCH3; n = 1 ó 2; R9 y R9'' son independientemente hidrógeno o hidroxilo o R9 y R9'' juntos forman un grupo oxo (ceto); R10 es hidrógeno, hidroxilo o -OC(O)-(alquilo C1-C6); R10" es hidrógeno; R14 es hidrógeno o hidroxilo; y R19 es metilo.
Description
Paclitaxales 7-metiltiooxometilo
y 7-metiltiodioxometilo.
La presente invención se refiere a compuestos
antitumorales. Más particularmente, la invención proporciona
derivados de paclitaxel novedosos, formulaciones farmacéuticas de
los mismos y su uso como agentes antitumorales.
El taxol® (paclitaxel) es un producto natural
extraído de la corteza del tejo del Pacífico, Taxus
brevifolia. Se ha mostrado que tiene una excelente actividad
antitumoral en modelos animales in vivo y estudios recientes
han elucidado su modo de acción único, que implica la
polimerización anormal de tubulina y la interrupción de la mitosis.
Recientemente, ha sido aprobado para el tratamiento del cáncer
avanzado de ovario y del cáncer de mama resistentes y los estudios
que implican otros cánceres han mostrado resultados prometedores.
Los resultados de los estudios clínicos con paclitaxel han sido
revisados por numerosos autores, tales como Rowinsky y Donehower en
"The Clinical Pharmacology and Use of Antimicrotubule Agents in
Cancer Chemotherapeutics", Pharmac. Ther., 52:
35-84, 1991; Spencer y Faulds en "Paclitaxel, A
Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and
Therapeutic Potencial in the Treatment of Cancer", Drugs,
48 (5) 794-847, 1994; K.C. Nicolaou y col., en
"Chemistry and Biology of Taxol", Angew. Chem. Int. Ed.
Engl., 33: 15-44, 1994; F.A. Holmes, A.P.
Kudelka, J.J. Kavanaugh, M.H. Huber, J.A. Ajani, V. Valero, en el
libro "Taxane Anticancer Agents Basic Science and Current
Status", editado por Gunda I. Georg, Thomas T. Chen, Iwao Ojima
y Dolotrai M. Vyas, 1995, American Chemical Society, Washington,
DC, 31-57; Susan G. Arbuck y Barbara Blaylock en el
libro "TAXOL® Science and Applications", editado por Mathew
Suffness, 1995, CRC Press Inc., Boca Ratón, Florida,
379-416 y también en los antecedentes citados en el
presente documento.
El documento
WO-A-9520582 describe análogos de
7-desoxi-\Delta^{12,13}-iso-taxol
para uso en el tratamiento del cáncer.
El documento
US-A-5646176, publicado después de
la fecha de prioridad reivindicada para la presente solicitud de
patente, describe éteres fosfonooximetílicos de derivados de taxano
y, además, éteres 7-metiltiometílicos de derivados
de taxano, para uso como agentes antitumorales.
Se ha encontrado que un análogo semisintético de
paclitaxel, denominado Taxotere® (docetaxel) tiene una buena
actividad antitumoral. Se muestran a continuación las estructuras
del paclitaxel y del Taxotere® junto con el sistema de numeración
convencional para las moléculas que pertenecen a la clase; tal
sistema de numeración también se emplea en esta solicitud.
Taxol®: R = Ph; R' = acetilo
Taxotere®: R = t-butoxi; R' =
hidrógeno
Esta invención describe compuestos antitumorales
novedosos en los que el grupo hidroxilo C-7 del
núcleo de taxano se deriva o bien como éter
7-metiltiooxometílico o como éter
7-metiltiodioxometílico. Esta invención se refiere
a compuestos antitumorales novedosos representados por la fórmula I
o a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en la que: R es arilo, arilo sustituido, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6} o
heteroarilo;
R^{A} es hidrógeno;
R^{B} es independientemente
-NHC(O)-arilo,
-NHC(O)-arilo sustituido,
-NHC(O)-heteroarilo,
-NHC(O)OCH_{2}Ph o -NHC(O)O-(alquilo
C_{1-6});
R^{C} es hidrógeno.,
R^{D} es hidroxilo;
R^{2} es fenilo o fenilo sustituido;
R^{4} es metilo, etilo, propilo, ciclopropilo o
-O-(alquilo C_{1}-C_{3});
L es O;
R^{6} y R^{6'} son hidrógeno;
Uno de R^{7'} y R^{7} es hidrógeno y el otro
es -OCH_{2}S(O)_{n}CH_{3};
n = 1 ó 2;
R^{9} y R^{9'} son independientemente
hidrógeno o hidroxilo o R^{9} y R^{9'} juntos forman un grupo
oxo (ceto);
R^{10} es hidrógeno, hidroxilo o
-OC(O)-(alquilo C_{1}-C_{6});
R^{10'} es hidrógeno;
R^{14} es hidrógeno o hidroxilo; y
R^{19} es metilo.
Una realización más preferida son los compuestos
con la estructura I o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, que tienen los siguientes grupos:
en la que R es fenilo,
p-hidroxifenilo, p-fluorofenilo,
p-clorofenilo, p-tolilo, isopropilo,
isopropenilo, isobutenilo, isobutilo, ciclopropilo, furilo o
tienilo;
R^{A} es hidrógeno;
R^{B} es independientemente
-NHC(O)Ph o -NHC(O)O-(alquilo
C_{1-6});
R^{C} es hidrógeno;
R^{D} es hidroxilo;
R^{2} es fenilo;
R^{4} es metilo;
L es O;
R^{6} y R^{6'} son hidrógeno;
n = 0, 1 ó 2;
R^{7'} es hidrógeno;
R^{7} es
-OCH_{2}S(O)_{n}CH_{3};
n = 1 ó 2;
R^{9} y R^{9'} juntos forman un grupo oxo
(ceto);
R^{10} es hidroxilo o
-OC(O)CH_{3};
R^{10'} es hidrógeno;
R^{14} es hidrógeno; y
R^{19} es metilo.
Una realización aún más preferida son los
compuestos con la estructura I o las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, que tienen los siguientes grupos:
en la que R es fenilo o
p-fluorofenilo;
R^{A} es hidrógeno;
R^{B} es -NHC(O)Ph;
R^{C} es hidrógeno;
R^{D} es hidroxilo;
R^{2} es fenilo;
R^{4} es metilo;
L es O;
R^{6'} y R^{6} son hidrógeno;
R^{7'} es hidrógeno;
R^{7} es
-OCH_{2}S(O)_{n}CH_{3};
n = 1 ó 2;
R^{9} y R^{9'} juntos forman un grupo oxo
(ceto);
R^{10} es -OC(O)CH_{3};
R^{10'} es hidrógeno;
R^{14} es hidrógeno;
R^{19} es metilo.
Otro aspecto más de la presente invención
proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad
eficaz antitumoral de un compuesto de fórmula I en combinación con
uno o más vehículos, excipientes, diluyentes o aditivos
farmacéuticamente aceptables.
En la solicitud, a no ser que se especifique de
otro modo explícitamente o por el contexto, se aplican las
siguientes definiciones. Los números del subíndice después del
símbolo "C" definen el número de átomos de carbono que
contiene un grupo en particular. Por ejemplo "alquilo
C_{1-6}" representa una cadena de carbono
saturada lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de
carbono; los ejemplos incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, t-butilo,
n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo y
n-hexilo. Dependiendo del contexto, "alquilo
C_{1-6}" también puede referirse a un
alquileno C_{1-6} que une dos grupos; los ejemplos
incluyen propano-1,3-diilo,
butano-1,4-diilo,
2-metil-butano-1,4-diilo,
etc. "Alquenilo C_{2-6}" representa una
cadena de carbono lineal o ramificada que tiene al menos un doble
enlace carbono-carbono y que tiene de dos a seis
átomos de carbono; los ejemplos incluyen etenilo, propenilo,
isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo y hexenilo.
Dependiendo del contexto, "alquenilo C_{2-6}"
también puede referirse a un alquenodiilo C_{2-6}
que une dos grupos; los ejemplos incluyen
etileno-1,2-diilo (vinileno),
2-metil-2-buteno-1,4-diilo,
2-hexeno-1,6-diilo,
etc. "Alquinilo C_{2-6}" representa una
cadena de carbono lineal o ramificada que tiene al menos un triple
enlace carbono-carbono y de dos a seis átomos de
carbono; los ejemplos incluyen etinilo, propinilo, butinilo y
hexinilo.
"Arilo" representa un hidrocarburo aromático
que tiene de seis a diez átomos de carbono; los ejemplos incluyen
fenilo y naftilo. "Arilo sustituido" representa un arilo
sustituido independientemente con uno a cinco grupos (pero
preferentemente uno a tres) seleccionados entre alcanoiloxi
C_{1-6}, hidroxilo, halógeno, alquilo
C_{1-6}, trifluorometilo, alcoxi
C_{1-6}, arilo, alquenilo
C_{2-6}, alcanoilo C_{1-6},
nitro, amino, ciano, azido, alquilamino C_{1-6},
dialquilamino C_{1-6} y amido. "Halógeno"
representa al flúor, cloro, bromo y yodo.
"Heteroarilo" representa un anillo aromático
de cinco o seis miembros que contiene al menos uno y hasta 4 átomos
que no son carbono seleccionados entre el oxígeno, azufre y
nitrógeno. Los ejemplos de heteroarilo incluyen tienilo, furilo,
pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
oxazolilo, isooxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo,
tetrazolilo, tiatriazolilo, oxatriazolilo, piridilo, pirimidilo,
pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tetrazinilo y anillos
similares.
Los "grupos protectores de hidroxilo"
incluyen, pero no están limitados a, éteres tales como el metílico,
t-butílico, bencílico,
p-metoxibencílico,
p-nitrobencílico, alílico, tritílico,
metoximetílico, metoxietoximetílico, etoxietílico,
tetrahidropiranílico, tetrahidrotiopiranílico; éteres
dialquilsilílicos tales como el éter dimetilsilílico y éteres
trialquilsilílicos tales como el éter trimetilsilílico, éter
trietilsilílico y éter t-butildimetilsilílico;
ésteres tales como el de benzoilo, acetilo, fenilacetilo, formilo,
mono-, di- y trihaloacetilo tales como cloroacetilo, dicloroacetilo,
tricloroacetilo, trifluoroacetilo; y carbonatos tales como el de
metilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, alilo, bencilo y
p-nitrofenilo. Pueden encontrarse ejemplos
adicionales de grupos protectores del hidroxilo en trabajos de
referencia estándar tales como el de Greene y Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, Ed. 2ª, 1991, John Wiley &
Sons, and McOmie y Protective Groups in Organic Chemistry,
1975, Plenum Press.
"Ph" representa al fenilo; "ipr"
representa al isopropilo; "DAST" representa al trifluoruro de
dietilamino y azufre.
Los sustituyentes de los grupos y restos alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo sustituidos, descritos en
el presente documento, pueden ser alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo, heteroarilo y/o pueden contener nitrógeno, oxígeno, azufre,
halógenos e incluir, por ejemplo, un alcoxi inferior tal como
metoxi, etoxi y butoxi, un halógeno tal como cloro o un fluoro,
nitro, amino y ceto.
El término "taxano" o "núcleo de
taxano" se refiere a los restos con un armazón de estructura:
Los nuevos productos que tienen la fórmula
general I muestran un efecto inhibidor significativo con respecto a
la proliferación celular anormal y tienen propiedades terapéuticas
que hacen posible tratar a los pacientes que tienen dolencias
patológicas asociadas con una proliferación celular anormal. Las
dolencias patológicas incluyen la proliferación celular anormal de
células malignas o benignas de diversos tejidos y/u órganos,
incluyendo, sin limitación, tejidos muscular, óseo y/o conjuntivo;
la piel, cerebro, pulmones y órganos sexuales; el sistema linfático
y/o renal; células mamarias y/o células sanguíneas; el hígado,
aparato digestivo y páncreas; y las glándulas tiroidea y/o adrenal.
Estas dolencias patológicas también pueden incluir la soriasis;
tumores sólidos; cáncer de ovario, mama, cerebro, próstata, colon,
estómago, riñón y/o testículos, sarcoma de Kaposi;
colangiocarcinoma; coriocarcinoma; neuroblastoma; tumor de Wilm;
enfermedad de Hodgkin; melanomas; mielomas múltiples; leucemias
linfocíticas crónicas y linfomas granulocíticos agudos o crónicos.
Los productos novedosos de acuerdo con la invención son
particularmente útiles en el tratamiento del linfoma
no-Hodgkin, mieloma múltiple, melanoma y cánceres
de ovario, urotélico, esofágico, de pulmón y de mama. Los productos
de acuerdo con la invención pueden utilizarse para prevenir o
retardar la aparición o reaparición o para tratar estas dolencias
patológicas. Además, los compuestos de fórmula I son útiles en el
tratamiento y/o prevención de la poliquistosis renal (PKD,
abreviadamente en inglés "polycystic kidney diseases") y de la
artritis reumatoide.
Los compuestos de esta invención pueden hacerse
mediante técnicas del repertorio ordinario de química orgánica. Los
esquemas 1 y 2, que representan procedimientos por los que pueden
hacerse los compuestos dentro del alcance de la fórmula I, se
muestran únicamente con la finalidad de ilustrar y no deben
interpretarse como limitantes de los procedimientos para hacer los
compuestos mediante cualquier otro método.
El mejor método para preparar los análogos
7-metiltiooxometílico y
7-metiltiodioxometílico de taxano de la
reivindicación 1 es mediante oxidación de los análogos de éter
7-metiltiometílico correspondientes. La preparación
de los análogos de éter 7-metiltiometílico de
taxanos se describen en los tres antecedentes siguientes: J. Golik y
col., en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1996, 6 (15),
págs. 1837-1842; en la solicitud PCT WO 96/00724,
publicada el 11 de enero de 1996; en la publicación europea
0604910A1, publicada el 6 de julio de 1994 y en la publicación
europea 0694539A1, publicada el 31 de enero de 1996.
Los derivados sulfóxido se preparan mejor a
través de la oxidación controlada del análogo apropiado de éter
7-metiltiometílico de taxano usando un poco más de
una cantidad estequiométrica de un perácido tal como el ácido
m-cloroperoxibenzoico (mCPBA, abreviadamente en
inglés "m-chloroperoxybenzoic acid"). Pueden
utilizarse otros perácidos conocidos en la técnica; es
particularmente preferido el peryodato de sodio (NaIO_{4}). El
disolvente preferido es diclorometano y se utilizó a una
temperatura reducida de -5 grados centígrados. La reacción de
oxidación del metiltioéter de paclitaxel 1 para producir una mezcla
diastereoisomérica de los sulfóxidos 2 y 3 se muestra en el esquema
1. Estos sulfóxidos pueden separarse mediante técnicas
cromatográficas tales como HPLC. El sulfóxido también puede
producirse en otros disolventes apróticos tales como, por ejemplo,
1,2-dicloroetano, acetato de etilo o
tetrahidrofurano. Pueden utilizarse otras temperaturas pero debe
evitarse el exceso del oxidante perácido a temperaturas elevadas ya
que favorece la formación de sulfona. También pueden utilizarse
otros sistemas oxidantes que producen típicamente sulfóxidos, tales
como peryodato sódico o peryodato de tetrabutilamonio. Estos
reactivos serían empleados en alcohol metílico, alcohol etílico,
alcoholes propílicos, butanoles, dioxano, tetrahidrofurano, éter,
diglima o diclorometano o bien solos o en combinación con un
co-disolvente acuoso.
Los derivados sulfona pueden prepararse a través
de la oxidación con ácido metacloroperoxibenzoico (u otros
perácidos) con estequiometrías mayores de dos equivalentes en
disolventes apróticos tales como, por ejemplo, cloruro de metileno,
acetato de etilo o tetrahidrofurano. El esquema 2 describe la
oxidación del metiltiometiléter de paclitaxel 1 a sulfona 4.
Alternativamente, podría utilizarse para la oxidación a sulfona,
peróxido de hidrógeno acuoso en disolventes tales como ácido
acético, metanol, etanol u otros alcoholes.
\newpage
Esquema
1
Los esquemas y los ejemplos del presente
documento describen compuestos que contienen una cadena lateral de
paclitaxel. Es bien conocido en la técnica, que la química que se
usa para hacer los derivados 7-metiltiooxometílico y
7-metiltiodioxometílico descritos en el presente
documento con una cadena lateral de paclitaxel, funcionan con otras
cadenas laterales estándar o en los análogos de baccatin III que
contienen un grupo hidroxilo C-13 protegido
apropiadamente. Los ejemplos de grupos protectores
C-13 apropiados incluyen carbonato de
trialquilsililo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo
(es decir, TROC) o fenoxiacetato.
\newpage
Esquema
2
Algunos de los esquemas se refieren a un grupo
protector de hidroxilo, preferentemente el grupo trialquilsililo. Se
entiende que el grupo protector de hidroxilo puede ser un grupo
carbonato o éster -C(O)OR^{X} ó
-C(O)R^{X}. De este modo, cuando se emplea tal grupo
como grupo protector de hidroxilo, puede o bien eliminarse para
generar el grupo protector de hidroxilo libre o puede permanecer
como parte del producto final.
Hasta ahora, hay muchas publicaciones que enseñan
la introducción de una amplia variedad de grupos en un núcleo de
taxano. Usando estos métodos bien establecidos o las variantes
obvias de los mismos, los taxanos de partida de fórmula VII o los
análogos de los mismos protegidos en el hidroxilo, pueden hacerse
fácilmente. Por ejemplo, para transformar el acetoxi C4 en otros
grupos funcionales, véase S.H. Chen y col., J. Organic Chemistry,
59, págs. 6156-6158 (1994) y la solicitud PCT WO
94/14787 publicada el 7 de julio de 1994; para convertir el
benzoiloxi C2 en otros grupos, véase S.H. Chen y col., Bioorganic
and Medicinal Chemistry Letters, vol. 4, Nº 3, págs.
479-482 (1994); K.C. Nicolaou y col., J. Am. Chem.
Soc., 1995, 117, 2409 y la solicitud de patente europea 617.034A1
publicada el 28 de septiembre de 1994; para modificar el acetiloxi
C10, véase K.V. Rao y col., J. Med. Chem., 38, págs.
3411-3414 (1995), J. Kant y col., Tetrahedron
Letters, vol. 35, Nº 31, págs. 5543-5546 (1994) y la
patente de Estados Unidos Nº 5.294.637 expedida el 15 de marzo de
1994; para hacer derivados no sustituidos en C10 y/o C7 (desoxi),
véase la solicitud de patente europea 590.267A2 publicada el 6 de
abril de 1994 y la solicitud PCT WO 93/06093 publicada el 1 de abril
de 1993; para hacer compuestos epi-hidroxi o aciloxi
C10, véase la solicitud PCT WO 96/03394; para hacer análogos desoxi
C10-alquilo C10 véase la solicitud PCT WO 95/33740;
para hacer grupos 7b,8b-metano,
6a,7a-dihidroxi y 6,7-olefínicos,
véase R.A. Jonson, Tetrahedron Letters, vol. 35, Nº 43, págs.
7893-7896 (1994), la patente de Estados Unidos Nº
5.254.580 expedida el 19 de octubre de 1993 y la solicitud de
patente europea 600.517A1 publicada el 8 de junio de 1994; para
hacer oxirano C7/C6, véase X. Liangsu y G.I. Kingston, Tetrahedron
Letters, vol. 36, Nº 17, págs. 2901-2904 (1995);
para hacer epi-fluoro C7, véase G. Roth y col.,
Tetrahedron Letters, vol. 36, págs. 1609-1612
(1995); para formar ésteres y carbonatos C7, véase la patente de
Estados Unidos Nº 5.272.171 expedida el 21 de diciembre de 1993 y
S.H. Chen y col., Tetrahedron, 49, Nº 14, págs.
2805-2828 (1993); para taxanos 9a- y
9b-hidroxilados, véase L.L. Klein, Tetrahedron
Letters, vol. 34, Nº 13, págs. 2047-2050 (1993), la
solicitud PCT WO 94/08984 publicada el 28 de abril de 1994, la
patente de Estados Unidos Nº 5.352.806 expedida el 4 de octubre de
1994, la solicitud PCT WO 94/20485 publicada el 15 de septiembre de
1994 y G.I. Georg y col., Tetrahedron Letters, vol. 36, Nº 11,
págs. 1783-1786 (1995).
Los ejemplos específicos que siguen, ilustran la
síntesis de los compuestos de la presente invención y no deben
interpretarse como limitantes de la invención en su esfera o
alcance. El método puede adaptarse a las variaciones para producir
el compuesto comprendido en esta invención pero no descrito
específicamente. Además, también serán evidentes para los expertos
en la técnica las variaciones de los métodos para producir el mismo
compuesto de una manera en cierto modo diferente.
En los procedimientos experimentales siguientes,
se entiende que todas las temperaturas están en grados centígrados
(ºC) cuando no se especifique. Las características de los espectros
de resonancia magnética nuclear (RMN) se refieren a los
desplazamientos químicos (\delta) expresados en partes por millón
(ppm) frente al tetrametilsilano (TMS) como estándar de referencia.
El área relativa descrita de los diversos desplazamientos en los
datos del espectro RMN protónico corresponde con el número de
átomos de hidrógeno de un tipo funcional particular en la molécula.
La naturaleza de los desplazamientos en cuanto a la multiplicidad
se describe como singlete amplio (bs ó br s), doblete amplio (bd ó
br d), triplete amplio (bt ó br t), cuarteto amplio (bq ó br q),
singlete (s), multiplete (m), doblete (d), cuarteto (q), triplete
(t), doblete de dobletes (dd), doblete de tripletes (dt) y doblete
de cuartetos (dq). Los disolventes empleados para tomar los
espectros RMN son acetona-d_{6} (acetona
deuteriada), DMSO-d_{6}
(perdeuteriodimetilsulfóxido), D_{2}O (agua deuteriado),
CDCl_{3} (deuteriocloroformo) y otros disolventes deuteriados
corrientes. La descripción del espectro infrarrojo (IR) incluye
solamente los números de la onda de absorción (cm^{-1}) que
tienen valores de identificación de grupos funcionales.
Celite es una marca registrada de
Johns-Manville Products Corporation de tierra de
diatomeas.
Las abreviaturas usadas en el presente documento
son abreviaturas convencionales ampliamente empleadas en la técnica.
Algunas de las cuales son: DAB (desacetilbaccatin III); MS
(espectrometría de masas); HRMS (espectrometría de masas de alta
resolución); Ac (acetilo); Ph (fenilo); vol./vol. (volumen/volumen);
FAB (bombardeo atómico rápido); NOBA (alcohol
m-nitrobencílico); min (minuto(s)); h ó
hr(s) (hora(s)), DCC (1,
3-diciclohexilcarbodiimida); BOC
(t-butoxicarbonilo); CBZ ó Cbz
(benciloxicarbonilo); Bn (bencilo); Bz (benzoilo); Troc (2,2,
2-tricloroetiloxicarbonilo), DMS (dimetilsililo),
TBAF (fluoruro de tetrabutilamonio), DMAP
(4-dimetilaminopiridina); TES (trietilsililo); DMSO
(dimetilsulfóxido); THF (tetrahidrofurano); HMDS
(hexametildisilazano); MeOTf (metiltriflato); NMO (N-óxido de
morfolina); (DHQ)2PHAL (diéter hidroquinina
1,4-ftalazinediílico); Tf = triflato =
trifluorometansulfonato; LRMS (espectrometría de masas de baja
resolución); ESI (ionización por electropulverización).
Una muestra del compuesto
1,7-metiltiometilpaclitaxel, 37 mg (1 equivalente),
se disolvió en 2 ml de cloruro de metileno y se enfrió hasta -5ºC.
se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico sólido
(80-85%), 7,8 mg (0,9 equivalentes). Se agitó la
mezcla de reacción a -5ºC durante 2 horas. La reacción se inactivo
con 10 \mul de sulfuro de dimetilo. Se eliminó el disolvente y el
residuo se purificó en una placa de gel de sílice preparativa de 20
x 20 x 0,05 cm (EM Merck) usando cloruro de metileno: acetona (2:1,
vol./vol.) para la elución. El producto principal se eluyó del gel
de sílice con acetona y se repurifico mediante TLC preparativa como
previamente, sólo que esta vez, se usó como sistema disolvente,
cloroformo: metanol (10:1, vol./vol.). El producto final, que pesó
27,1 mg, y que es una relación de peso 1:1 (error de relación
máximo 10%) de los compuestos 2 y 3, se obtuvo con un rendimiento
del 72% después de la evaporación de los disolventes al vacío.
MS (FAB / NOBA + NaI + KI): m / z 930, [M +
H]^{+}, m / z 952, [M + Na]^{+}; m / z 968, [M +
K ]^{+}
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 1,15 (3 H, s), 1,18 (3 H, s), 1,70-1,82
(7 H), 1,85-1,96 (1 H, m), 2,18 (3 H, s),
2,27-2,30 (1 H), 2,35-2,36 (3 H),
2,44 (3 H), 2,70-2,88 (1 H, m),
3,81-3,87 (2 H), 4,12-4,17 (2 H),
4,26-4,29 (1 H, d), 4, 36-4,39 (1 H,
d), 4,50-4,60 (1 H, m), 4,74-4,78 (1
H, m), 4,86-4,89 (1 H, brd),
5,63-5,66 (1 H, m), 5,74-5,78 (1 H,
dd), 6,13-6,19 (1 H, t), 6,36 (1 H, s),
7,14-7,17 (1 H, dd), 7,34-7,50 (10
H), 7,56-5,59 (1 H), 7,72-7,76 (2
H), 8,07-8,10 (2 H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CHCl_{3}): 10,51, 10,65, 14,69, 20,86, 21,06, 22,61, 26,57,
33,45, 34,27, 35,60, 43,18, 46,69, 55,06, 57,26, 57,48, 72,03,
73,26, 74,38, 74,98, 75,15, 76,45, 78,61, 80,73, 80,94, 81,10,
82,36, 83,68, 85,49, 88,02, 127,06, 127,12, 128,27, 128,65, 128,73,
128,96, 130,17, 131,91, 133,34, 133,77, 138,09, 140,23, 140,33,
166,90, 167,06, 169,39, 169,55, 170,49, 172,61, 201,56.
Una muestra del compuesto
7-metiltiometilpaclitaxel, 30 mg, se disolvió en 2
ml de cloruro de metileno y se trató con 14,5 mg de ácido
m-cloroperoxibenzoico (80-85%) a
temperatura ambiente. Después de 2 horas, se permitió que el
disolvente se evaporara al vacío hasta sequedad y el residuo se
purificó mediante cromatografía en una placa de gel de sílice
preparativa 20 x 20 x 0,05 cm (EM Merck) usando tolueno: acetona
(2:1, vol./vol.) y se repurifico usando acetato de etilo: hexano
(1:1, vol./vol.). El producto principal se extrajo del gel de
sílice con acetona. La concentración al vacío proporcionó 28 mg de
producto (rendimiento del 90%).
MS (FAB / NOBA + NaI + KI): m / z 946, [M +
H]^{+}; m / z 968, [M + Na]^{+}; m / z 984, [M +
K]^{+}
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 1,15 (3 H, s), 1,18 (3 H, s), 1,74 (3 H, s), 1,80 (3
H, d), 1,90-1,99 (1 H, m), 2,17 (3 H, s),
2,28-2,31 (1 H, d), 2,35 (3 H, s), 2,77 (3 H, s),
2,79-2,87 (1 H, m), 3,71 (1 H, brs),
3,79-3,81 (1 H, d), 4, 14-4,29 (4
H), 4,67- 4,71 (1 H, d), 4,76-4,77 (1 H, d),
4,88-4,90 (1 H, d), 5,64-5,68 (1 H,
d), 5,74-5,77 (1 H, dd), 6,13-6,19
(1 H, brt), 6,33 (1 H, s), 7,04-7,07 (1 H, d),
7,32-7,50 (10 H), 7,57-7,59 (1 H),
7,71-7,74 (2 H), 8,07- 8,10 (2 H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CHCl_{3}): 10,58, 14,67, 20,86, 21,09, 22,58, 26,52, 29,25,
33,02, 35,59, 38,03, 43,14, 46,58, 55,06, 57,48, 72,10, 73,20,
74,38, 75,22, 76,44, 78,57, 80,92, 82,94, 83,54, 127,07, 128,34,
128,70, 128,75, 129,01, 130,18, 131,98, 133,21, 133,62, 133,80,
137,98, 140,35, 166,89, 167,13, 169,57, 170,58, 172,61, 201,69.
Se añadió mCPBA (55%, 344 mg, 1,10 mmoles) a una
solución del compuesto 1 (1,007 g, 1,10 mmoles) en 15 ml de cloruro
de metileno a -78ºC. La solución se mantuvo a -78ºC durante 2
horas, seguidamente, se calentó hasta -40ºC durante 2 horas y,
seguidamente, a 0 C durante 18 horas. Se añadió otra porción de
mCPBA en 5 ml de cloruro de metileno a 0ºC (55%, 344 mg, 1,10
mmoles) y se agitó durante 1 hora. Se diluyó la solución con
cloruro de metileno, se lavó con NaHCO_{3} y se secó sobre
MgSO_{4}. La solución se concentró y se sometió a cromatografía
sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (1:1) y,
seguidamente, hexano/acetato de etilo/metanol (1:1:0,1) para
proporcionar 645 mg de sulfona (rendimiento del 62%), 250 mg de una
primera mezcla de sulfóxidos (90% eluido temprano y 8% eluido
tardío) (rendimiento del 24%) y 120 mg de una segunda mezcla de
sulfóxidos (57% eluido temprano y 42% eluido tardío) (rendimiento
del 11%).
Se enfrió hasta 0ºC una solución de NaIO_{4}
(516 mg, 2,414 mmoles) en 5 ml de agua. Se añadió el compuesto 1
(2,006 g, 2,195 mmoles) en 5 ml de metanol a esta solución. Se
añadió metanol adicional para mantener la solución homogénea y se
agitó durante 4 horas. Se diluyó la solución con acetato de etilo y
se lavó tres veces con agua y una vez con salmuera. La fracción
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en gel de sílice usando hexano/acetato de
etilo/metanol (1:1:0,1) para proporcionar 1,584 g de una mezcla de
sulfóxidos (57% eluido temprano y 42% eluido tardío) (rendimiento
del 78%).
(Esquema pasa a página
siguiente)
Se añadió el compuesto 1 (1,0 g, 1,09 mmoles) en
MeOH (metanol, 60 ml) a un frasco de doble cuello redondo de 100
ml. La solución se enfrió hasta 0ºC. Se añadió una solución de
NaIO_{4} (258 mg, 1,21 mmoles) en agua (3 ml) a esta solución. La
reacción se agitó durante 1 hora y el progreso se siguió mediante
HPLC. El análisis de HPLC mostró que sólo se había formado una
pequeña cantidad de sulfóxido. Después de 8 horas, la reacción
solamente estaba completa al 7%. Se permitió que se agitara toda
una noche a temperatura ambiente. Por la mañana, se obtuvo una
HPLC. La reacción había avanzado hasta aproximadamente el 40% de la
conclusión. Se había formado un precipitado blanco. Se determinó que
era NaIO_{4}. La adición de 20 ml de agua volvió clara la
solución y se permitió que la reacción avanzara a lo largo del fin
de semana. La HPLC mostró que la reacción estaba casi completa. Se
añadió agua (10 ml) a la pasta fluida y se filtró la solución en un
embudo de vidrio de material sinterizado medio. El sólido se lavó a
través del filtro con MeOH hacía un matraz de fondo redondo de 100
ml y se eliminó el disolvente mediante vaporización rotatoria para
proporcionar un sólido blanco (1,126 g). Fue sometido a una bomba a
alto vacío para proporcionar 856 mg (rendimiento del 84%) (mezcla
quiral 2 y 3).
LC semipreparativa de los diastereoisómeros 2 y
3
Condiciones de la LC (cromatografía de fase
líquida):
Disolvente A: H_{2}O 90%, MeCN 10%
Disolvente B: H_{2}O 10%, MeCN 90%
Isocrático: B 50%
Volumen de inyección: 0,5 ml
Concentración: 25 mg / ml
Diluyente: A + B 50:50
Columna: YMC-PACK ODS
5-5 um 120 \ring{A}, 250X20 mm I.D.
\hskip1cmNº cat. AA12S05-2520WT
\hskip1cmNº serie: 20444472B(W)
Velocidad de flujo: 9,50 ml / min
Diastereoisómeros de elución temprana: RT (tiempo
de retención) = 25,00 a 26,50 minutos
Diastereoisómeros de elución tardía: RT = 28,10 a
29,4 minutos
Se hicieron 14 inyecciones de la mezcla 2 y 3
todas juntas. Cada recolección se concentró para eliminar el MeCN.
El sólido blanco acuoso se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 35
ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para
proporcionar un sólido blanco.
Eluido temprano: 120,5 mg de sólido
blanquecino
Eluido tardío: 81,5 mg de sólido blanco
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 500
MHz): 8,2-7,3 (m, 15 H), 7,04 (d, 1 H), 6,39 (s, 1
H), 6,18 (t, 1 H), 5,78 (d, 1 H), 5,68 (d, 1 H), 4,92 (d, 1 H), 4,78
(d, 1 H), 4,56 (d, 1 H), 4,42 (d, 1 H), 4,30 (d, 1 H),
4,23-4,17 (m, 2 H), 3,83 (d, 1 H), 3,61 (d, 1 H),
2,91 (m, 1 H), 2,48 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 2,31 (d, 1 H), 2,21
(s, 3 H), 1,97 (m, 1 H), 1,84 (s, 3 H), 1,78 (s, 1 H), 1,76 (s, 3
H), 1,21 (s, 3 H) y 1,19 (s, 3 H).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 500
MHZ): 8,2-17,3 (m, 15 H), 7,08 (d, 1 H), 6,38 (s, 1
H), 6,19 (t, 1 H), 5,78 (d, 1 H), 5,66 (d, 1 H), 4,91 (d, 1 H), 4,80
(d, 1 H), 4,62 (d, 1 H), 4,39 (d, 1 H), 4,30 (d, 1 H), 4,16 (m, 2
H), 3,82 (d, 1 H), 3,68 (d, 1 H), 2,78 (m, 1 H), 2,49 (s, 3 H),
2,38 (s, 3 H), 2,31 (d, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 1,85 (m, 1 H), 1,83
(s, 3 H), 1,78 (s, 1 H), 1,73 (s, 3 H), 1,21 (s, 3 H) y 1,18 (s, 3
H).
Los compuestos de esta invención exhiben
actividades antitumorales en modelos in vivo y/o in
vitro. Por ejemplo, la siguiente prueba describe la prueba
in vitro usada para evaluar algunos compuestos
representativos de esta invención.
Los derivados de taxano poseen citotoxicidad
in vitro contra las células HCT-116 del
carcinoma de colon humano. La citotoxicidad fue valorada en células
HCT-116 de carcinoma de color humano mediante el
análisis XTT del hidróxido de (2,3-bis
(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil)-5-[(fenilamino)carbonil]-2
H-tetrazolio (1). Las células se sembraron a 4000
células/pocillo en una placa de microensayo de 96 pocillos y 24
horas más tarde se añadieron los fármacos y se sometieron a
diluciones seriadas. Las células se incubaron a 37ºC durante 72
horas, tiempo en el que se añadió el colorante de tetrazolio, XTT,
que contiene metosulfato de fenazina. La enzima deshidrogenasa de
las células vivas reduce el XTT a una forma que absorbe luz a 450
nm, que puede ser cuantificada espectrofotométricamente. Cuanto
mayor es la absorbancia mayor el número de células vivas. Los
resultados expresan como IC50, que es la concentración de fármaco
requerida para inhibir la proliferación celular (es decir,
absorbancia a 450 nm) hasta el 50% con respecto a las células
control sin tratar.
Los valores IC50 de los compuestos evaluados en
este análisis están contenidos en la tabla I.
Compuesto | Análisis de citotoxicidad IC50 (nM) contra la línea |
celular HCT-116 del tumor de colon humano | |
2 y 3 (ejemplo 1) | 13 |
4 (ejemplo 2) | 2,8 |
paclitaxel | 4,9-5,9 |
Se implantaron subcutáneamente (sc) 0,1 ml de un
homogeneizado al 2% (peso/vol.) de carcinoma de pulmón M109 en
ratones híbridos Balb/c x DBA 2 F_{1} (CDF_{1}) (como describe
William Rose en Evaluation of Madison 109 Lung Carcinoma as a
Model for Screening Antitumor Drugs, Cancer Treatment Reports,
65, Nº 3-4 (1981)).
Los compuestos de ensayo y el fármaco de
referencia, paclitaxel, se administraron por vía intravenosa a
grupos de ratones; cada grupo recibió un compuesto a una dosis
diferente y se evaluaron tres o cuatro dosis diferentes por
compuesto. Los ratones se trataron con compuestos por vía
intravenosa, una vez al día, los días 4, 5, 6, 7 y 8 después del
implante del tumor. Se hizo un seguimiento diario de la
supervivencia de los ratones hasta su muerte o hasta aproximadamente
60-90 días después del implante del tumor, lo que
suceda primero. Un grupo de ratones por experimento permaneció sin
tratar y sirvió como un grupo control primario; típicamente, se
incluyó un grupo control secundario y recibió 1/10 de los inóculos
de los tumores de todos los otros grupos de ratones (es decir, 0,1
ml de un homogeneizado al 0,2% (peso/vol.) de carcinoma de pulmón
M109). Los tumores también se midieron una vez o, más
frecuentemente, dos veces a la semana para estimar el peso del tumor
de acuerdo con el procedimiento publicado (ibid).
Los tiempos de supervivencia medios de los
ratones tratados con un compuesto (T) se compararon con el tiempo
de supervivencia medio de los ratones control (C). La relación de
los dos valores para cada grupo de ratones tratado con compuesto se
multiplicó por 100 y se expresó como porcentaje es decir, T/C %) en
la tabla II siguiente de compuestos representativos. Además, también
se muestra en la siguiente tabla, la diferencia entre el tiempo
medio para que el tumor crezca hasta 1 g de los grupos tratados y el
del grupo control, expresada como valores T-C en
días. Cuanto mayor sea el valor T-C mayor el retraso
del crecimiento del tumor primario. Los compuestos que muestran una
T/C % \geq 125% y/o un T-C \geq 4,0 días se
consideran activos en el modelo M109 sc, con la condición de que el
grupo control secundario mencionado anteriormente no difiera en más
de 4 días del grupo control primario con respecto al tiempo medio
para que los tumores crezcan hasta 1 g. Cuando la diferencia en el
tiempo para que los tumores crezcan hasta 1 g en ambos grupos
control primario y secundario es mayor de 4 días, esa diferencia se
convierte en el criterio de actividad.
Compuesto | Efecto máximo | Dosis opt. | |
T/C % | T-C días | (mg/kg/inyección) | |
2 y 3 | 129 | 10,0 | 25 |
(primera mezcla de sulfóxidos 90:8 del ejemplo 3) | 141 | 9,0 | 15 |
De este modo, otro aspecto de la presente
invención se refiere a un método para inhibir los tumores humanos
y/o de otros mamíferos que comprende la administración a un
hospedador portador del tumor de una cantidad eficaz antitumoral de
un compuesto de fórmula I.
Para tratar diversos tumores, se puede usar el
compuesto de fórmula I de la presente invención de una manera
similar al paclitaxel, por ejemplo, véase Physician's Desk
Referente, edición 49ª, Medical Economics, pág. 682,1995. La
dosificación, modo y protocolo de administración del compuesto de
esta invención no están particularmente restringidos; un oncólogo
experto en el tratamiento del cáncer será capaz de averiguar, sin
experimentación excesiva, el protocolo de tratamiento apropiado para
la administración del compuesto de la presente invención. Este modo,
el compuesto de fórmula I, puede administrarse a través de cualquier
vía de administración apropiada, parenteralmente u oralmente. La
administración parenteral incluye la administración intravenosa,
intraperitoneal, intramuscular y subcutánea.
Las dosis utilizadas para implementar los métodos
de acuerdo con la invención son aquellas que hacen posible
administrar un tratamiento profiláctico o provocar una respuesta
terapéutica máxima. Las dosis varían dependiendo del tipo de
administración, el producto seleccionado en particular y las
características personales del sujeto a ser tratado. En general, las
dosis son las que son terapéuticamente eficaces para el tratamiento
de los trastornos causados por la proliferación celular anormal.
Los productos de acuerdo con la invención pueden administrarse tan
frecuentemente como sea necesario para obtener el efecto
terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder rápidamente
a dosis relativamente altas o bajas y, seguidamente, requerir un
mantenimiento suave o no requerir dosis de mantenimiento en
absoluto. A través de la vía intravenosa, la dosificación puede
estar, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 20 a
aproximadamente 500 mg/m^{2} a lo largo de 1 a 100 horas. A
través de la vía oral, la dosificación puede estar en el intervalo
de 5-1000 mg/kg de peso corporal/día. La dosis real
usada variará de acuerdo con la composición de la formulación
particular, la vía de administración y el sitio, hospedador y tipo
particular del tumor a ser tratado. Se tendrán en consideración
muchos factores que modifican la acción del fármaco a la hora de
determinar la dosificación, incluyendo, edad, peso, sexo, dieta y
estado físico del paciente.
La presente invención también proporciona
formulaciones farmacéuticas (composiciones) que contiene una
cantidad eficaz antitumoral del compuesto de fórmula I en
combinación con uno o más vehículos, excipientes, diluyentes o
aditivos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones pueden
prepararse de acuerdo con los métodos habituales. Pueden encontrarse
ejemplos de formulación del paclitaxel o derivados del mismo en,
por ejemplo, las patentes de Estados Unidos Nº 4.960.790 y Nº
4.814.470, pudiéndose seguir estos ejemplos para formular el
compuesto de esta invención. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I
puede formularse en la forma de comprimidos, píldoras, mezclas de
polvo, cápsulas, inyectables, soluciones, supositorios, emulsiones,
dispersiones, alimento premezclado y otras formas apropiadas.
También puede elaborarse en la forma de composiciones sólidas
estériles, por ejemplo, liofilizado y, si se desea, combinado con
otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones
sólidas pueden reconstituirse con agua estéril, solución salina
fisiológica o una mezcla de agua y un disolvente orgánico, tal como
propilenglicol, etanol y similares, o con algún otro medio
inyectable estéril inmediatamente antes del uso en la
administración parenteral.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables
típicos son, por ejemplo, manitol, urea, dextranos, lactosa, almidón
de patata y maíz, estearato magnésico, polvos de talco, aceites
vegetales, polialquilenglicoles, etilcelulosa, poli
(vinilpirrolidona), carbonato cálcico, oleato de etilo, miristato
de isopropilo, benzoato de bencilo, carbonato sódico, gelatina,
carbonato potásico y ácido silícico. La preparación farmacéutica
también puede contener sustancias auxiliares atóxicas tales como
agentes emulsionantes, conservantes, humectantes y similares como,
por ejemplo, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina,
monoestearato de polioxietileno, tripalmitato de glicerol,
sulfosuccinato de dioctilo sódico y similares.
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo
en la que: R es arilo, arilo sustituido, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6} o
heteroarilo;
R^{A} es hidrógeno;
R^{B} es independientemente
-NHC(O)-arilo,
-NHC(O)-arilo sustituido,
-NHC(O)-heteroarilo,
-NHC(O)OCH_{2}Ph o -NHC(O)O-(alquilo
C_{1-6});
R^{C} ese hidrógeno;
R^{D} es hidroxilo;
R^{2} es fenilo o fenilo sustituido;
R^{4} es metilo, etinilo, propilo, ciclopropilo
o -O-(alquilo C_{1}-C_{3});
L es O;
R^{6} y R^{6'} son hidrógeno;
uno de R^{7'} y R^{7} es hidrógeno y el otro
es -OCH_{2}S(O)_{n}CH_{3};
n = 1 ó 2;
R^{9} y R^{9'} son independientemente
hidrógeno o hidroxilo o R^{9} y R^{9'} juntos forman un grupo
oxo (ceto);
R^{10} es hidrógeno, hidroxilo o
-OC(O)-(alquilo C_{1}-C_{6});
R^{10'} es hidrógeno;
R^{14} es hidrógeno o hidroxilo; y
R^{19} es metilo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo
en la que R es fenilo,
p-hidroxifenilo, p-fluorofenilo,
p-clorofenilo, p-tolilo, isopropilo,
isopropenilo, isobutenilo, isobutilo, ciclopropilo, furilo o
tienilo;
R^{A} es hidrógeno;
R^{B} es independientemente
-NHC(O)Ph o -NHC(O)O-(alquilo
C_{1-6});
R^{C} es hidrógeno;
R^{D} es hidroxilo;
R^{2} es fenilo;
R^{4} es metilo;
L es O;
R^{6} y R^{6'} son hidrógeno;
R^{7'} es hidrógeno;
R^{7} es
-OCH_{2}S(O)_{n}CH_{3};
n = 1 ó 2;
R^{9} y R^{9'} juntos forman un grupo oxo
(ceto);
R^{10} es hidroxilo o
-OC(O)CH_{3};
R^{10'} es hidrógeno;
R^{14} es hidrógeno; y
R^{19} es metilo.
3. Compuestos de la reivindicación 1 o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos
en la que R es
fenilo;
R^{A} es hidrógeno;
R^{B} es -NHC(O)Ph;
R^{C} es hidrógeno;
R^{D} es hidroxilo;
R^{2} es fenilo;
R^{4} es metilo;
L es O;
R^{6'} y R^{6} son cada uno de ellos
hidrógeno;
R^{7'} es hidrógeno;
R^{7} es
-OCH_{2}S(O)_{n}CH_{3};
n = 1 ó 2;
R^{9} y R^{9'} juntos forman un grupo oxo
(ceto);
R^{10} es -OC(O)CH_{3};
R^{10'} es hidrógeno;
R^{14} es hidrógeno; y
R^{19} es metilo.
4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que
R^{7} es -OCH_{2}S(O)CH_{3}.
5. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que
R^{7} es -OCH_{2}S(O)CH_{3}, como
diastereoisómero único con la fórmula que se muestra a
continuación:
6. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que
R^{7} es -OCH_{2}S(O)CH_{3}, como
diastereoisómero único con la fórmula que se muestra a
continuación:
7. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que
R^{7} es -OCH_{2}S(O)_{2}CH_{3}, con la
fórmula que se muestra a continuación:
8. Un compuesto de la reivindicación 2, en el
que
R es fenilo;
R^{B} es
-NHC(O)O-tBu;
R^{7} es
-OCH_{2}S(O)_{2}CH_{3}; y
R^{10} es -OC(O)CH_{3}
con la fórmula que se muestra a
continuación:
9. Un compuesto de la reivindicación 2, en el
que
R es fenilo;
R^{B} es
-NHC(O)O-tBu;
R^{7} es -OCH_{2}S(O)CH_{3};
y
R^{10} es -OC(O)CH_{3}
con la fórmula que se muestra a
continuación:
10. Una formulación farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz antitumoral de un compuesto de fórmula I como
se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones
1-9.
11. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, o una formulación que comprende dicho compuesto o dicha
sal, para uso como agente antitumoral.
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