JP2001513778A

JP2001513778A - ７−メチルチオオキソメチルおよび７−メチルチオジオキソメチルパクリタクセル

Info

Publication number: JP2001513778A
Application number: JP53783998A
Authority: JP
Inventors: ゴーリク，ジャージー; エムビアス，ドラトライ
Original assignee: ブリストルーマイヤーズスクイブカンパニー
Priority date: 1997-02-28
Filing date: 1998-02-24
Publication date: 2001-09-04
Also published as: EP1011329B1; DE69818492T2; ES2207817T3; WO1998037765A1; ATE250340T1; DK1011329T3; US5902822A; EP1011329A1; AU724591B2; AU6668698A; EP1011329A4; DE69818492D1; CA2282264A1; PT1011329E

Abstract

(57)【要約】本発明は新規なパクリタキセル誘導体、抗腫瘍剤としてのそれらの使用および医薬処方物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】７−メチルチオオキソメチルおよび７−メチルチオジオキソメチルパクリタクセル〔技術分野〕本発明は抗腫瘍化合物に関する。さらに詳しくは、本発明によれば、新規なパクリタクセル誘導体、その製薬処方物および抗腫瘍剤としてのそれらの使用が提供される。〔背景技術〕いの木、Ｔａｘｕｓｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ．の樹皮から抽出した天然物である。イン・ビボ動物モデルでこのものはすぐれた抗腫瘍活性を有することが判っていて、近年の研究によりその独特な作用操作が解明され、この作用操作にはチューブリンの異常重合および有糸***の破綻を包含する。このものは近年不応性重症卵巣がんおよび乳がんの治療について認可され；またその他のがんに係る研究では有望な結果を示している。パクリタクセル臨床試験の結果が多くの著者によって検討されている。例えば、RowinskyおよびDonehower．「The Clinical Phar macology and Use of Antimicrotubule Agents in Cancer Chemotherapeutics」、Pharmac．Ther.，52，35-84，1991年；SpencerおよびFaulds．「Paclitaxel， A Review of its Pharmaco-dynamic and Pharmacokinetic Properties and Ther apeutic Potential in the Treatment of Cancer」、Drugs，48(5)，794-847，1 994年；K.C.Nicolaor等、「Chemistry and Biology of Taxol」、Angew．Chem． Int．Ed．Engl.，33；15-44，1994年；F.A.Holmes，A.P.Kudelka，J.J.Kavanaug h，M.H.Huber，J.A.Ajani，V.Valero．成書「Taxane Anticancer Agents Basic Science and Cunent Status」、Gunda I.．Georg，Thomas T．Chen，Iwao Ojima およびDolotrai M．Vyas編，1995年，American Chemical Society，Washi Science and Applications」、Mathew Suffness編、1995年、CRC Press Inc.，B oca Raton，Florida，379-416；およびそれらに引用された文献。似体が良好な抗腫瘍活性を有することも見い出されている。パクリタクセルおよびタキソテレの構造をそのクラスに属する分子についての通常のナンバリングシステムに従って以下に示す。このナンバリングシステムを本願でも使用する。〔発明の開示〕本発明は、タキサンコアのＣ−７ヒドロキシ基が７−メチルチオオキソメチルエーテルまたは７−メチルチオジオキソメチルエーテルとして誘導体化されている新規な抗腫瘍化合物に係る。本発明は次の式（Ｉ）で表わされる新規な抗腫瘍化合物またはその製薬上許容し得る塩に関する。〔式中、Ｒはアリール、置換アリール、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3- ₆ シクロアルキル、またはヘテロアリールであり；Ｒ^Aは水素であり；Ｒ^Bは独立して−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−置換アリール、 −ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ₂Ｐｈまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_1-6アルキル）であり；Ｒ^Cは水素であり；Ｒ^Dはヒドロキシであり；Ｒ²はフェニルまたは置換フェニルであり；Ｒ⁴はメチル、エチル、プロピル、シクロプロピルまたは−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）であり；Ｌは０であり；Ｒ⁶およびＲ^6'は水素であり；Ｒ^7'およびＲ⁷の一方が水素であり、そして他方が−ＯＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_nＣＨ₃であり；ｎ＝１または２；Ｒ⁹およびＲ^9'は独立して水素またはヒドロキシであり、またはＲ⁹およびＲ^9' は一緒になってオキソ（ケト）基を形成し；Ｒ¹⁰は水素、ヒドロキシまたは−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であり；Ｒ^10'は水素であり；Ｒ¹⁴は水素またはヒドロキシであり、そしてＲ¹⁹はメチルである〕さらに好ましい態様は、以下の基を有する構造（Ｉ）を有する化合物またはそれらの製薬上許容し得る塩である：式中、Ｒはフェニル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ− クロロフェニル、ｐ−トリル、イソプロピル、イソプロペニル、イソブチニル、イソブチル、シクロプロピル、フリルまたはチエニルであり；Ｒ^Aは水素であり；Ｒ^Bは独立して−ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_1-6アルキル）であり；Ｒ^Cは水素であり；Ｒ^Dはヒドロキシであり；Ｒ²はフェニルであり；Ｒ⁴はメチルであり；Ｌは０であり；Ｒ⁶およびＲ^6'は水素であり；Ｒ^7'は水素であり；Ｒ⁷は−ＯＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_nＣＨ₃であり；ｎ＝１または２；Ｒ⁹およびＲ^9'は一緒になってオキソ（ケト）基を形成し；Ｒ¹⁰はヒドロキシまたは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₃であり；Ｒ^10'は水素であり；Ｒ¹⁴は水素であり；そしてＲ¹⁹はメチルである。さらに好ましい態様は、以下の基を有する構造（Ｉ）を有する化合物またはそれらの製薬上許容し得る塩である：式中、Ｒはフェニルであり；Ｒ^Aは水素であり；Ｒ^Bは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈであり；Ｒ^Cは水素であり；Ｒ^Dはヒドロキシであり；Ｒ²はフェニルであり；Ｒ⁴はメチルであり；Ｌは０であり；Ｒ^6'およびＲ⁶はそれぞれ水素であり；Ｒ^7'は水素であり；Ｒ⁷は−ＯＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_nＣＨ₃であり；ｎ＝１または２；Ｒ⁹およびＲ^9'は一緒になってオキソ（ケト）基を形成し；Ｒ¹⁰は−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₃であり；Ｒ^10'は水素であり；Ｒ¹⁴は水素であり；そしてＲ¹⁹はメチルである。本発明の別の特徴によれば、哺乳動物宿主に式（Ｉ）の化合物の抗腫瘍有効量を投与することを特徴とする哺乳動物宿主の腫瘍を阻害する方法が提供される。さらに、本発明の別の特徴によれば、製薬上許容し得る担体、希釈剤または補助剤の一種または二種以上と組み合わされた式（Ｉ）の化合物の抗腫瘍有効量を包含する医薬処方物が提供される。本願において、他に明確にされていないか、またはこの文脈において特定されていない限り、次の定義が適当される。記号「Ｃ」の後の下に記載した数は特別な基が含有し得る炭素原子の数を定義している。例えば「Ｃ_1-6アルキル」とは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭素鎖を意味し；例としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチルおよびｎ−ヘキシルが包含される。文脈を基にして、「Ｃ_1-6アルキル」は二つの基に架橋しているＣ_1-6アルキルを称することもでき；例としてはプロパン−１，３ −ジイル、ブタン−１，４−ジイル、２−メチル−ブタン−１，４−ジイル、等が包含される。「Ｃ_2-6アルケニル」は、少くとも一個の炭素−炭素二重結合を有し、かつ２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭素鎖を意味し、例としてはエチニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルが包含される。文脈を基にして、「Ｃ_2-6アルケニル」はまた二つの基に架橋しているＣ_2-6アルケンジイルを称することもでき；例としてはエチレン−１，２−ジイル（ビニレン）、２−メチル−２−ブテン−１，４−ジイル、２−ヘキセン−１，６−ジイル等が包含される。「Ｃ_2-6アルキニル」は少くとも一個の炭素−炭素三重結合および２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭素鎖を意味し；例としてはエチニル、プロピニル、ブチニルおよびヘキシニルが包含される。「アリール」とは６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素を意味し；例としてはフェニルおよびナフチルが包含される。「置換アリール」とはＣ_1-6アルカイルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルカノイル、ニトロ、アミノ、シアノ、アジド、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノおよびアミドから選択される１〜５個（但し、好ましくは、１〜３個）の基で独立して置換されているアリールを意味する。「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。「ヘテロアリール」とは、酸素、硫黄および窒素から選択される少くとも一個で、かつ四個までの非炭素原子を含有する５−または６−員環芳香族環を意味する。ヘテロアリールの例には、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリール、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニルおよび同様な環が包含される。「ヒドロキシ保護基」は、限定されるものではないが、エーテル例えばメチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、アリール、トリチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアルキルシリルエーテル、例えばジメチルシリルエーテル、およびトリアルキルシリルエーテル例えばトリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテルおよびｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；エステル例えばベンゾイル、アセチル、フェニルアセチル、ホルミル、モノ−、ジ−およびトリハロアセチル例えばクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル；およびカーボネート、例えばメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、アリル、ベンジルおよびｐ−ニトロフェニルを包含する。ヒドロキシ保護基の追加の例は標準的な参考文献例えばGreeneおよびWuts，Protective Groups in Organic Synthesis，２版．１９９１年、John Wiley & Sons.およびMcOmie；およびProtective Groups in O rganic Chemistry，１９７５年、Plenum Pressにみられる。「Ｐｈ」はフェニルを意味し；「ｉｐｒ」はイソプロピルを意味し；「ＤＡＳＴ」はジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを意味する。本文に記載されている置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール基および部分の置換分はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールであってよく、そして（または）窒素、酸素、硫黄、ハロゲンを含有していてよく、そして例えば低級アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ブトキシ、ハロゲン例えばクロロまたはフルオロ、ニトロ、アミノおよびケトを包含する。「タキサン」または「タキサンコア」なる用語は次の構造の骨格を有する部分を称する：一般式（Ｉ）を有する新規な生成物は異常な細胞増殖に関して顕著な阻害活性を示し、そして異常な細胞増殖を伴う病態を有する患者の治療を可能とする治療特性を有している。病態には、種々の組成および（または）器官での悪性または非悪性細胞の異常な細胞増殖を包含し、そして限定するものではないが筋肉、骨および（または）結合組織；皮膚、脳、肺および性器器官；リンパ管および（または腎系統；***細胞および（または）血液細胞；肝、消化管系統および膵臓；および甲状腺および（または）副腎が包含される。これらの病態はまた乾癬；固形腫瘍；卵巣、乳、脳、前立腺、結腸、胃、腎臓および（または）睾丸のがん、カポジ肉腫；管がん；繊毛がん；神経芽腫；ヴイルムス腫、ホジキン病；黒色腫；多発骨髄腫；慢性リンパ性白血病；および急性または慢性顆粒球リンパ腫が包含される。本発明による新規な生成物は非ホジキンリンパ腫、多発骨髄腫、黒色腫および卵巣、泌尿器、食道、肺および乳がんの治療に特に有用である。本発明による生成物は発現または再発現を防止または遅延させるのに、またこれらの病態を治療するのに使用し得る。さらに、式（Ｉ）の化合物は腎多のう胞病（ＰＫＤ）および関節リウマチの治療および（または）予防に有用である。本発明の化合物は通常の有機化学レパートリーからの技術により製造できる。式（Ｉ）の範囲内の化合物を製造し得る方法を説明しているスキーム１および２は例示の目的でのみ示すものであり、いずれの他の方法により化合物を製造する方法を限定しているものと解すべきではない。請求の範囲１項記載の７−メチルチオオキソメチルおよび７−メチルチオジオキソメチルタキサン類似体を製造するための最良の方法は相当する７−メチルチオメチルエーテル類似体の酸化によるものである。タキサンの７−メチルチオメチルエーテル類似体の製造は以下の三件の文献に記載されている：J.Golik等、B iorganic & Medicinal Chemistry Letters １９９６年、6(15)、１８３７−１８４２頁；１９９６年１月１１日公開ＰＣＴ出願ＷＯ９６／００７２４；１９９４年７月６日公開欧州特許出願公開０６０４９１０Ａ１；および１９９６年１月３１日公開欧州特許出願公開０６９４５３９Ａ１。スルホキシド誘導体は、過酸例えばｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）の化学量論量よりも若干多い量を用いて適切なタキサン７−メチルチオメチルエーテル類似体の制御された酸化により最も良く製造される。当該分野で既知のその他の過酸を使用することもできる；特に好ましいのは過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ₄）である。好ましい溶媒はジクロロメタンであり、そして−５℃ の低い温度を用いた。パクリタキセルメチルチオエーテル（１）の酸化反応によるスルホキシド（２）および（３）のジアステレオマーミックスの製造をスキーム１に示す。これらのスルホキシドは例えばＨＰＬＣのようなクロマトグラフィー技術により分離することができる。スルホキシドは例えば１，２−ジクロロエタン、酢酸エチルまたはテトラヒドロフランのようなその他の非プロトン性溶剤で製造することもできる。その他の温度も用いることができるが、上昇した温度での過酸酸化剤の過剰量はスルホン形成に有利に働くので避けるべきである。典型的にスルホキシドを生成するその他の酸化剤系例えば過ヨウ素酸ナトリウムまたは過ヨウ素酸テトラブチルアンモニウムも利用できる。これらの試薬はメチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール類、ブタノール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、ジグライムまたはジクロロメタン単独または水共溶剤との組み合わせ中で使用することができる。スルホン誘導体は、例えば塩化メチレン、酢酸エチルまたはテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中二当量よりも多い化学量論量でメタクロロ過安息香酸（またはその他の過酸）での酸化によって製造することができる。スキーム２にはパクリタクセルメチルチオメチルエーテル１のスルホン４への酸化を記載する。あるいはまた、例えば酢酸、メタノール、エタノールまたはその他のアルコールのような溶媒中の過酸化水素水溶液をスルホンへの酸化に使用することもできた。スキーム１本文でのスキームおよび実施例にはパクリタキセル側鎖を含有する化合物を記載する。本文に記載のパクリタクセル側鎖を有する７−メチルチオオキソメチルおよび７−メチルチオジオキソメチル誘導体を製造するのに使用される化学がその他の標準側鎖または適当に保護されたＣ−１３ヒドロキシ基を含有するバッカチンIII類似体で作動することは当該分野で周知である。適当なＣ−１３保護基の例には、トリアルキルシリル、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（すなわち、ＴＲＯＣ）またはフェノキシアセテートが包含される。スキーム２スキームのいくつかはヒドロキシ保護基、好ましくはトリアルキルシリル基を記載している。ヒドロキシ保護基はカーボネートまたはエステル基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Xまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ^xであってもよいことは明らかである。すなわち、この基がヒドロキシ保護基として使用される場合、除去して遊離のヒドロキシ保護基を生成させてもよいし、または最終生成物の一部として残留していてもよい。タクサンコアへの種々な基の導入について教示している刊行物はこれまでに多数存在している。これらの十分に確立された方法またはその自明の変法を用いることにより、式(VII)の出発タキサンまたはそのヒドロキシ保護類似体を容易に製造することができる。例えば、Ｃ４−アセトキシをその他の官能基に変換することについては、S.H.Chen等、J.Organic Chemistry，５９，６１５６−６１５８頁（１９９４年）および１９９４年７月７日公開ＰＣＴ出願ＷＯ９４／１４７８７を参照；Ｃ２−ベンゾイルオキシをその他の基に変換することについては、 S.H.Chen等、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，Vol．４．No．３、４７９−４８２頁（１９９４年）；K.C.Nicolaou等、J.Am．Chem．Soc.，１９９５年、１１７，２４０９および１９９４年９月２８日公開欧州特許出願６１７，０３４Ａ１を参照；Ｃ１０−アセチルオキシの修飾については、K.V.Rao等、J ．Med．Chem.，３８，３４１１−３４１４（１９９５年）、J.Kant等、Tetrahed ron Letters，Vol．３５，No．３１，５５４３−５５４６頁（１９９４年）；および１９９４年３月１５日付与米国特許第５，２９４，６３７号を参照；Ｃ１０および（または）Ｃ７非置換（デオキシ）誘導体の製造については、１９９４年４月６日公開欧州特許出願５９０，２６７Ａ２および１９９３年４月１日公開ＰＣＴ出願ＷＯ９３／０６０９３参照；Ｃ−１０エピヒドロキシまたはアシルオキシ化合物の製造については、ＰＣＴ出願ＷＯ９６／０３３９４を参照；Ｃ−１０デオキシ−Ｃ−１０−アルキル類似体の製造については、ＰＣＴ出願ＷＯ９５／３３７４０を参照：７ｂ，８ｂ−メタノ，６ａ，７ａ−ジヒドロキシおよび６，７−オレフィン系基の製造については、R.A.Johnson．Tetrahedron Letters．Vo l．３５，No．４３，７８９３−７８９６頁（１９９４年）、１９９３年１０月１９日付与米国特許第５，２５４，５８０号および１９９４年６月８日公開欧州特許出願６００，５１７Ａ１を参照；Ｃ７／Ｃ６オキシランの製造については、 X.LiongおよびG.I.Kingston，Tetrahedron Letters．Vol．３６，No．１７，２９０１−２９０４頁（１９９５年）を参照；Ｃ７−エピ−フルオロの製造については、G.Roth等、Tetrahedron Letters．Vol．３６，１６０９−１６１２頁（１９９５年）を参照；Ｃ７エステルおよびカーボネートの形成については、１９９３年１２月２１日付与米国特許第５，２７２，１７１号およびS.H.Chen等、Tetrahedro n，４９，No．１４，２８０５−２８２８頁（１９９３年）を参照；９ａ−および９ｂ−ヒドロキシタクサンについては、L.L.Klein，Tetrahedron Letters．Vo l.３４，No．１３，２０４７−２０５０頁（１９９３年）、１９９４年４月２８日公開ＰＣＴ出願ＷＯ９４／０８９８４、１９９４年１０月４日付与米国特許第５，３５２，８０６号、１９９４年９月１５日公開ＰＣＴ出願ＷＯ９４／２０４８５およびG.I.Georg等、Tetrahedron Letters．Vol．３６，No．１１，１７８３−１７８６頁（１９９５年）を参照。〔発明を実施するための最良の形態〕以下の特定の実施例により、本発明の化合物の合成を例示するが、これらの実施例は本発明を領域または範囲において制限するものと解すべきではない。本発明に包含されるが具体的に開示されていない化合物を製造するために、方法を変化させて採用してもよい。さらに、同一の化合物を若干異なった方法で製造するための方法の変法も当業者に明らかである。以下の実験操作において、温度は全て特定しないときは摂氏（Ｃ）であることが明らかである。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は参照標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで表わしたケミカルシフト（δ）を記載する。プロトンＮＭＲスペクトルデータで様々なシフトについて記載した相当面積は分子中の特別な官能タイプの水素原子の数に相当する。多重度に関するシフトの性状はブロード一重項（ｂｓまたはｂｒｓ）、ブロード二重項（ｂｄまたはｂｒｄ）、ブロード三重項（ｂｔまたはｂｒｔ）、ブロード四重項（ｂｑまたはｂｒｑ）、一重項（ｓ）、多重項（ｍ）、二重項（ｄ）、四重項（ｑ）、三重項（ｔ）、二重項の二重項（ｄｄ）、三重項の二重項（ｄｔ）、および四重項の二重項（ｄｑ）として記載する。ＮＭＲスペクトルを取るために使用される溶媒はアセトン−ｄ₆（重水素化アセトン）、ＤＭＳＯ−ｄ₆（過重水素ジメチルスルホキシド）、Ｄ₂Ｏ(重水素化水）、ＣＤＣｌ₃（重水素クロロホルム）およびその他の通常の重水素化溶媒である。赤外（ＩＲ）スペクトルの記述には官能基同定値を有する吸収波数（ｃｍ^-1）のみを含むものである。Ｃｅｌｉｔｅはケイソウ土に対するJohns-Manville Products Corporationの登録商標である。本文で使用される略号は当該分野で広く使用されている通常の略号である。これらの略号のいくつかには以下のものがある：ＤＡＢ（デアセチルバッカチンII I)；ＭＳ（マススペクトロメトリー）；ＨＲＭＳ（高分解マススペクトロメトリー）；Ａｃ（アセチル）；Ｐｈ（フェニル）；ｖ／ｖ（容量／容量）；ＦＡＢ（高速原子衝撃）；ＮＯＢＡ（ｍ−ニトロベンジルアルコール）；ｍｉｎ（分）；ｈまたはｈｒ（ｓ）（時間）；ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）；ＣＢＺまたはＣｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）；Ｂｎ（ベンジル）；Ｂｚ（ベンゾイル）；Ｔｒｏｃ（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）、ＤＭＳ（ジメチルシリル）、ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノ）ピリジン）；ＴＥＳ（トリエチルシリル）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザン）；ＭｅＯＴｆ（メチルトリフレート）；ＮＭＯ（モルホリン−Ｎ−オキシド）；（ＤＨＱ）₂ＰＨＡＬ（ヒドロキニン１，４−フタラジンジイルジエーテル）、Ｔｆ＝トリフレート＝トリフルオロメタンスルホネート；ＬＲＭＳ（低分解マススペクトロメトリー）；ＥＳＩ（エレトロスプレーイオン化）。実施例１スルホキシド２および３の混合物の製造式（１）、７−メチルチオメチルパクリタキセルの試料３７ｍｇ（１当量）を塩化メチレン２ｍｌに溶解し、そして−５℃に冷却した。固体のｍ−クロロ過安息香酸（８０−８５％）７．８ｍｇ（０．９当量）を加えた。反応混合物を−５ ℃で２時間かくはんした。反応をジメチルスルフィド１０μｌでクエンチングした。溶媒を除去し、そして残渣を溶離のために塩化メチレン：アセトン（２：１、ｖ／ｖ）を用いる調製用シリカゲルプレート２０×２０×０．０５ｃｍ（ＥＭＭｅｒｃｋ）で精製した。主要生成物をアセトンでシリカゲルから溶離し、そして、前述の如く調製用ＴＬＣにより精製し、この時に限ってクロロホルム：メタノール（１０：１、ｖ／ｖ）を溶媒として用いた。最終生成物は重量２７．１ｍｇであり、このものは化合物２および３の１：１重量比（最大１０％比誤差）であり、真空で溶媒を蒸発させると収率７２％で得られた。ＭＳ（ＦＡＢ／ＮＯＢＡ＋ＫＩ）：ｍ／ｚ９３０，〔Ｍ＋Ｈ〕⁺；ｍ／ｚ９５２、〔Ｍ＋Ｎａ〕⁺；ｍ／ｚ９６８，〔Ｍ＋Ｋ〕⁺ 実施例２スルホン４の製造７−メチルチオメチルパクリタキセルの試料３０ｍｇを塩化メチレン２ｍｌに溶解し、そして室温でｍ−クロロ過安息香酸（８０−８５％）１４．５ｍｇで処理した。２時間後、溶媒を真空で蒸発乾涸させ、そして残渣をトルエン：アセトン（２：１、ｖ／ｖ）を用いて調製用シリカゲルプレート２０×２０×０．０５ｃｍ（ＥＭＭｅｒｃｋ）でのクロマトグラフィーにより精製し、そして酢酸エチル：ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）を用いて再精製した。主要生成物をアセトンによるシリカゲルから抽出した。真空濃縮すると生成物２８ｍｇ（収率９０％）が得られた。ＭＳ（ＦＡＢ／ＮＯＢＡ＋ＮａＩ＋ＫＩ）：ｍ／ｚ９４６，〔Ｍ＋Ｈ〕⁺；ｍ／ｚ９６８、〔Ｍ＋Ｎａ〕⁺；ｍ／ｚ９８４，〔Ｍ＋Ｋ〕⁺ 実施例３スルホキシド２および３の混合物の製造塩化メチレン１５ｍＬ中の化合物１（１．００７ｇ、１．１０ミリモル）の溶液に−７８℃でｍＣＰＢＡ（５５％、３４４ｍｇ、１．１０ミリモル）を加えた。溶液を２時間−７８℃に保持し、次に２時間−４０℃に加温し、次に１８時間０℃に加温した。別の部分量のｍＣＰＢＡを０℃で塩化メチレン５ｍＬ中で加え（５５％、３４４ｍｇ、１．１０ミリモル）、そして１時間かくはんした。溶液を塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ₃で洗い、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶液を濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）次いでヘキサン／酢酸エチル／メタノール（１：１：０．１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理するとスルホン６４５ｍｇ（収率６２％）、スルホキシドの第一の混合物２５０ｍｇ（最初の溶出液９０％および後の溶出液８％）（収率２４％）およびスルホキシドの第二の混合物１２０ｍｇ（最初の溶出液57％および後の溶出液４２％）（収率１１％）が得られた。実施例４スルホキシド２および３の代替的製造水５ｍＬ中のＮａＩＯ₄（５１６ｍｇ、２．４１４ミリモル）の溶液を０℃に冷却した。この溶液にメタノール５ｍＬ中の化合物１（２．００６ｇ、２．１９５ミリモル）を加えた。追加のメタノールを加えて溶液を均一に保持し、そして４時間かくはんした。溶液を酢酸エチルで希釈し、水で三回、そして塩水で一回洗った。有機フラクションをＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル／メタノール（１：１：０．１）を用いるシリカゲルでクロマトグラフィー処理するとスルホキシドの混合物（最初の溶出液５７％および後の溶出液４２％）１．５８４ｇ（収率７８％）が得られた。実施例５純粋な化合物２および３の製造および分離１００ｍｌ二つ口丸底フラスコにＭｅＯＨ（メタノール、６０ｍＬ）中の化合物１（１．０ｇ、１．０９ミリモル）を加えた。溶液を０℃に冷却した。この溶液に水（３ｍＬ）中のＮａＩＯ₄（２５８ｍｇ、１．２１ミリモル）の溶液を加えた。反応を１時間かくはんし、そして反応の進行をＨＰＬＣで追跡した。ＨＰＬＣ分析では、ごく少量のスルホキシドの形成がみられた。８時間後、反応は僅か７％完了しただけであった。室温で一夜かくはんした。朝にＨＰＬＣを行った。反応は約４０％完了していた。白色沈殿が形成した。このものはＮａＩＯ₄であることが測定された。水２０ｍＬを加えると溶液が透明となり、反応を週末にわたって進行させた。ＨＰＬＣでは反応がほとんど完了していることがわかった。水（１０ｍＬ）をスラリーに加え、そして溶液を中程度のガラス濾過漏斗で濾過した。固体をフィルターを通してＭｅＯＨで１００ｍＬ丸底フラスコに洗い、そして溶媒を回転蒸発器により除去すると白色固体（１．１２６ｇ）が得られた。このものを高真空で吸入排出させると８５６ｍｇ（収率８４％）が得られた（キラル混合物２および３）。ジアステレオマー化合物２および３の分離ジアステレオマー２および３の半調製用ＬＣＬＣ（液相クロマトグラフィー）条件：溶媒Ａ：９０％Ｈ₂Ｏ、１０％ＭｅＣＮ溶媒Ｂ：１０％Ｈ₂Ｏ、９０％ＭｅＣＮアイソクラチック：５０％Ｂ注入容量：０．５ｍＬ濃度：２５ｍｇ／ｍＬ希釈剤：５０：５０Ａ＋Ｂカラム：ＹＭＣ−ＰＡＣＫＯＤＳ５−５ｎｍ１２０Å、２５０×２０ｍｍＩ．Ｄ．ＣＡＴ＃ＡＡ１２Ｓ０５−２５２０ＷＴＳｅｒ＃２０４４４４７２ｂ（Ｗ）流量：９．５０ｍＬ／分早期溶離ジアステレオマー：ＲＴ（保持時間）＝２５．００〜２６．５０分後期溶離ジアステレオマー：ＲＴ＝２８．１０〜２９．４分全体を合わせて、混合物２および３の１４回の抽入を行った。各コレクションを濃縮してＭｅＣＮを除いた。水性白色固体をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×３５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると白色固体が得られた。早期溶出液：１２０．５ｍｇオフホワイト固体後期溶出液：８１．５ｍｇ白色固体早期溶出液、１００％純粋な化合物に対するＮＭＲ特性データ後期溶出液、１００％純粋な化合物に対するＮＭＲ特性データ本発明の化合物は、イン・ビボおよび（または）イン・ヒドロモデルで抗腫瘍活性を示す。例えば、次の試験は本発明のいくつかの代表的な化合物を評価するのに使用したイン・ヒドロ試験を記述するものである。細胞毒性タキサン誘導体はヒト結腸がん細胞ＨＣＴ−１１６に対してイン・ヒドロで細胞毒性を有していた。ＨＣＴ１１６ヒト結腸がんでの細胞毒性をＸＴＴ（２，３ −ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−５−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−２Ｈ−テトラゾリウムヒドキシドアッセイ（１）によって評価した。細胞を９６ウェルマイクロタイタープレートに４０００細胞／ウェルで塗布し、２４時間後薬物を加え、そして連続希釈した。細胞を３７℃で７２時間インキュベートし、この時点でフエナジンメトスルフェートを含むテトラゾリウム色素ＸＴＴを加えた。生存細胞中のデヒドロゲナーゼ酵素はＸＴＴを還元して４５０ｎｍで光を吸収する形態とし、このものは分光光度計により定量することができる。吸光度が大きくなるほど、生存細胞の数が多くなる。結果をＩＣ₅₀ として表わし、これは未処理のコントロール細胞の細胞増殖の５０％に細胞増殖を阻害するのに必要な薬物濃度（すなわち、４５０ｎｍでの吸光度）である。このアッセイで評価した化合物のＩＣ₅₀値を表Ｉに含める。マウスＭ１０９モデル（イン・ビボ活性）Ｂａｌｂ／ｃｘＤＢＡ２Ｆ₁（ＣＤＦ₁）ハイブリッドマウスにＭ１０９肺がんの２％（ｗ／ｖ）ブライの０．１ｍＬを皮下（ｓｃ）に移植した（Evaluation o f Madison 109 Lung Carcinoma as a Model for Screening Antitumor Drugs，C ancer Treatment Reperts，65，No.3-4(１９８１年)にWilliam Roseが記載した如く）。供試化合物および参照薬物パクリタキセルをマウスの群に静脈内投与した。各々の群は異なって投与量レベルで化合物を投与され、そして３種または４種の異なった投与量レベルを各化合物について評価した。マウスを一日一回静脈内で化合物で腫瘍移植後４，５，６，７および８日目に処置した。マウスは毎日死亡するまで、または腫瘍移植後約６０−９０日までのいずれか早く起るまで生存について追跡した。各実験当り一群のマウスを未処置のままとし、一次コントロールグループとし；二次コントロールグループは典型的には包含され、全ての他の群のマウスの腫瘍接種体１／１０を投与されていた（すなわち、Ｍ１０９肺がんの０．２％（ｗ／ｖ）ブライの０．１ｍｌ）。腫瘍はまた週一回またはさらに多くて週二回測定して公開されている操作（同書）に従って腫瘍重量を評価した。化合物処置（Ｔ）マウスの生存時間中央値をコントロール（Ｃ）マウスの生存時間中央値と比較した。マウスの各化合物処置群についての二種の数値の比に１００を乗じ、代表的な化合物について次の表IIに％で（すなわち、％Ｔ／Ｃで）表わした。さらに、処置群の中央時間と腫瘍が増殖して１ｇとなるコントロール群の中央時間との差も日数でのＴ−Ｃ値として表わして以下の表に示す。Ｔ−Ｃ但し、前述した二次コントロール群が１ｇの腫瘍増殖の中央時間値に関して一次コントロール群とは４日を超えて相異していない。一次および二次コントロール群双方で１ｇの腫瘍増殖の時間差が４日以上である場合、その差が活性の判定基準となる。パクリタキセル誘導体の生育末端部位での抗腫瘍IV試験すなわち、本発明の別の特徴は、腫瘍担持宿主に式（Ｉ）の化合物の抗腫瘍上有効な量を投与することを特徴とするヒトおよび（または）その他の哺乳動物の腫瘍を阻害する方法に関する。様々な腫瘍を処置するために、本発明の式（Ｉ）の化合物はパクリタキセルと同様な方法で使用することができる。例えば、Physician's Desk Reference、４９版、Medical Economics．６８２頁、１９９５年参照。本発明の化合物の投与量、投与様式および投与計画に特に制約はない。がん治療の技術分野に習熟した腫瘍学者は不当な実験なしで本発明の化合物を投与するための適切な治療プロトコールを確定することができる。すなわち、式（Ｉ）の化合物はいずれかの適当な投与経路により非経口または経口で投与することができる。非経口投与には静脈内、腹腔内、筋肉内および皮下の投与が包含される。本発明の方法を実施するのに用いられる用量は予防処置に投与するか、または最高の治療反応を誘起することを可能とする用量である。用量は投与のタイプ、選択された特別な化合物、および処置される患者の個人的な特徴に基づいて変化する。一般に、用量は異常な細胞増殖によって生じる障害の治療に治療上有効である用量である。本発明による製品は所望の治療効果を得るために必要に応じて何度も投与することができる。若干の患者は比較的高用量または低用量で急速に反応し、それで緩和な維持用量を必要とするか、または全く維持用量を必要としない。ｉｖ経路により、投与量は例えば１〜１００時間約２０〜約５００ｍｇ／ｍ²の範囲にある。経口経路により、投与量は５〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日体重の範囲にある。使用される実際の用量は処方される特別な組成物、投与経路および処置される特別な部位、宿主およびタイプに従って変化する。薬物の作用を変更する多くの要因を、年令、性別、飲食物および患者の身体条件を包含して、投与量の決定に当って考慮する。本発明によれば、製薬上許容し得る担体、賦形剤、希釈剤または補助剤の一種または二種以上と組み合わされて式（Ｉ）の化合物の抗腫瘍有効量を含有する医薬処方物（組成物）も提供される。これらの組成物は通常の方法によって製造することができる。パクリタキセルまたはその誘導体を処方する例は例えば米国特許第４，９６０，７９０号および同第４，８１４，４７０号にみられ、そしてこのような例は本発明の化合物を処方するのに順用してもよい。例えば、式（Ｉ）の化合物は錠剤、丸剤、散剤混合物、カプセル剤、注射剤、液剤、坐剤、乳剤、分散剤、食品プレミックスおよびその他の適当な形態で処方することができる。式（Ｉ）の化合物は無菌固形組成物の形態、例えば凍結乾燥し、そして所望によりその他の製薬上許容し得る賦形剤と組み合わせて製造することができる。このような固形組成物は非経口投与に使用する直前に無菌水、生理食塩水または水と有機溶媒例えばプロピレングリコール、エタノール等との混合物、またはいくつかのその他の無菌注射媒質で再構成することができる。製薬上許容し得る担体の代表的なものには、例えば、マンニトール、尿素、デキストラン、乳糖、バレイミヨおよびトウモロコシデンプン、硫酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、エチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、炭酸カルシウム、オレイン酸エチル、ミリスチン酸いそプロピル、安息香酸ベンジル、炭酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カリウム、ケイ酸があげられる。製薬組成物はまた無毒性補助物質例えば乳化剤、防腐剤、湿潤剤等、例えばソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンモノステアレート、グリセリントリパルミテート、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム等を含有していてもよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）を有する化合物またはその製薬上許容し得る塩。〔式中、Ｒはアリール、置換アリール、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3- ₆ シクロアルキル、またはヘテロアリールであり；Ｒ^Aは水素であり；Ｒ^Bは独立して−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−置換アリール、 −ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ₂Ｐｈまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_1-6アルキル）であり；Ｒ^Cは水素であり；Ｒ^Dはヒドロキシであり；Ｒ²はフェニルまたは置換フェニルであり；Ｒ⁴はメチル、エチル、プロピル、シクロプロピルまたは−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）であり；Ｌは０であり；Ｒ⁶およびＲ^6'は水素であり；Ｒ^7'およびＲ⁷の一方が水素であり、そして他方が−ＯＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_nＣＨ₃であり；ｎ＝１または２；Ｒ⁹およびＲ^9'は独立して水素またはヒドロキシであり、またはＲ⁹およびＲ^9' は一緒になってオキソ（ケト）基を形成し；Ｒ¹⁰は水素、ヒドロキシまたは−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であり；Ｒ^10'は水素であり；Ｒ¹⁴は水素またはヒドロキシであり、そしてＲ¹⁹はメチルである〕２．式（Ｉ）において、式中、Ｒはフェニル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ− クロロフェニル、ｐ−トリル、イソプロピル、イソプロペニル、イソブチニル、イソブチル、シクロプロピル、フリルまたはチエニルであり；Ｒ^Aは水素であり；Ｒ^Bは独立して−ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_1-6アルキル）であり；Ｒ^Cは水素であり；Ｒ^Dはヒドロキシであり；Ｒ²はフェニルであり；Ｒ⁴はメチルであり；Ｌは０であり；Ｒ⁶およびＲ^6'は水素であり；Ｒ^7'は水素であり；Ｒ⁷は−ＯＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_nＣＨ₃であり；ｎ＝１または２；Ｒ⁹およびＲ^9'は一緒になってオキソ（ケト）基を形成し；Ｒ¹⁰はヒドロキシまたは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₃であり；Ｒ^10'は水素であり；Ｒ¹⁴は水素であり；そしてＲ¹⁹はメチルである請求項１項記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。３．式（Ｉ）において、式中、Ｒはフェニルであり；Ｒ^Aは水素であり；Ｒ^Bは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈであり；Ｒ^Cは水素であり；Ｒ^Dはヒドロキシであり；Ｒ²はフェニルであり；Ｒ⁴はメチルであり；Ｌは０であり；Ｒ^6'およびＲ⁶はそれぞれ水素であり；Ｒ^7'は水素であり；Ｒ⁷は−ＯＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_nＣＨ₃であり；ｎ＝１または２；Ｒ⁹およびＲ^9'は一緒になってオキソ（ケト）基を形成し；Ｒ¹⁰は−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₃であり；Ｒ^10'は水素であり；Ｒ¹⁴は水素であり；そしてＲ¹⁹はメチルである請求項１項記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。４．Ｒ⁷が−ＯＣＨ₂Ｓ（Ｏ）ＣＨ₃である請求項３項記載の化合物。５．Ｒ⁷が−ＯＣＨ₂Ｓ（Ｏ）ＣＨ₃である以下に示す式による単独ジアステレオマーとしての請求項３項記載の化合物。６．Ｒ⁷が−ＯＣＨ₂Ｓ（Ｏ）ＣＨ₃である以下に示す式による単独ジアステレオマーとしての請求項３項記載の化合物。７．Ｒ⁷が−ＯＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃である以下に示す式による請求項３項記載の化合物。８．Ｒはフェニルであり；Ｒ^Bは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔＢｕであり；Ｒ⁷は−ＯＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃であり；そしてＲ¹⁰は−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₃であり、以下に示す式による請求項２項記載の化合物。９．Ｒはフェニルであり；Ｒ^Bは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔＢｕであり；Ｒ⁷は−ＯＣＨ₂Ｓ（Ｏ）ＣＨ₃であり；そしてＲ¹⁰は−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₃であり、以下に示す式による請求項２項記載の化合物。１０．請求項１〜９項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の抗腫瘍有効量を包含する医薬処方物。１１．哺乳動物宿主に請求項１〜９項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の腫瘍増殖抑制量を投与することからなる該宿主の腫瘍増殖を抑制する方法。