DE69817625T2

DE69817625T2 - Verfahren zur anreicherung optischer isomere in einem simulierten wanderbett

Info

Publication number: DE69817625T2
Application number: DE69817625T
Authority: DE
Inventors: Roger-Marc Nicoud; Frederic 4 CHARTON; Jean Blehaut
Original assignee: Novasep SAS
Current assignee: Novasep Process SAS
Priority date: 1998-03-19
Filing date: 1998-03-19
Publication date: 2004-06-24
Anticipated expiration: 2018-03-20
Also published as: DE69817625T3; EP1064065A1; EP1064065B2; EP1064065B1; DE69817625D1; JP2002506715A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren, das zur Trennung einer Mischung von zwei optischen Isomeren mit Hilfe eines simulierten Fluid- bzw. Wanderbetts (LMS) bestimmt ist, welches eine chirale stationäre Phase und ein achirales Eluiermittel verwendet.
Man weiß, dass bei der chiralen Chromatographie poröse Feststoffe verwendet werden, mit denen eine Mischung aus zwei in einem Fluid aufgelösten, optischen Isomeren oder eine Mischung aus Fluiden, die unterschiedliche Adsorptionseigenschaften bezüglich jedem der optischen Isomere besitzen, in Kontakt gebracht wird. Diese porösen Feststoffe werden als chirale stationäre Phasen oder PSC bezeichnet.
Meistens wenden die chiralen Chromatographieverfahren eine einfache Kolonne bzw. Säule an, gefüllt mit chiraler stationärer Phase, die von einem Fluid, Eluiermittel genannt, durchlaufen wird. In regelmäßigen Abständen wird in den Eluiermittellauf die Mischung der zu trennenden, optischen Isomere injiziert, welche in einem geeigneten Fluid, das insbesondere aus dem gleichen Eluiermittel zusammengesetzt sein kann, aufgelöst ist. Die Mischung der optischen Isomere wird so in der Kolonne mitgeführt, und an deren Ausgang wird, auf bekannte Weise, das weniger adsorbierte optische Isomer vor dem mehr adsorbierten optischen Isomer wieder gewonnen.
Zur Sicherstellung der Trennung von zwei optischen Isomeren wurde gleichfalls vorgeschlagen, sich auf eine als "simuliertes Fluidbett" bezeichnete Technik zu besinnen. Das simulierte Fluidbett (Wanderbett) ist ein altes Konzept, das seit den 1960'er Jahren verwendet worden ist zur Trennung in großem Maßstab von Isomeren des Xylols, der n-Alkane, der iso-Alkane oder von Fruktose und von Glucose. Seit 1990 ist es verwendet worden auf dem Gebiet der Feinchemie und speziell zur Trennung optischer Isomere. Soweit diese letztgenannte Kategorie von Produkten betroffen ist, wird das simulierte Fluidbett als ein Verfahren beschrieben, welches effizient ist zum gleichzeitigen Erhalt zweier sehr reiner optischer Isomere. So wurden Reinheiten erhalten, die über 99,5% hinaus gehen. Diese Technik wurde insbesondere in den Patenten US-A-2,985,589, US-A-4,402,832, US-A-4,498,991 und US-A-5,126,055 beschrieben.
Man weiß, dass ein simuliertes Fluidbett sich aus einer gegebenen Anzahl von eine stationäre Phase enthaltenden Kolonnen zusammensetzt, die untereinander in Reihe verbunden sind. Eine Lösung, die sich aus einer Mischung von zu trennenden Verbindungen, die in einem geeigneten Fluid gelöst sind, zusammensetzt, genannt Beladung, und ein Eluiermittel werden laufend beim Eingang von zwei unterschiedlichen Kolonnen injiziert. Auf der Höhe einer Kolonne, die stromabwärts der Kolonne liegt, wo die Beladung injiziert wird, wird ein Fluss gesammelt, Raffinat genannt, der das Enantiomere enthält, welches im Eluiermittel weniger zurückgehalten wird, und stromaufwärts der Kolonne, wo die Beladung injiziert wird, wird ein Fluss gesammelt, Extrakt genannt, der das Enantiomere enthält, welches mehr im Eluiermittel zurückgehalten wird. So werden mehrere Arbeitszonen definiert, die jeweils einen Injektionspunkt und einen Entnahmepunkt umfassen.
Die Punkte zur Injektion und zur Entnahme sind in regelmäßigen Zeitintervallen in der Strömungsrichtung versetzt. Das Zeitintervall, welches zwischen zwei Injektions-/Entnahmeversetzungspunkten liegt, wird die Periode genannt.
Prinzipiell sind zwei Aufbauten des simulierten Fluidbetts beschrieben worden: ein simuliertes Fluidbett mit vier Zonen und ein simuliertes Fluidbett mit drei Zonen (c. f. Ruthven und Ching 1989" Chemical Engineering Science"; 44 (1989), 1011– 1038).
Ein Hauptnachteil dieses Techniktyps besteht darin, das – über eine gegebene Produktivität hinaus, maximale Produktivität der Vorrichtung genannt – jede Steigerung der Menge der Beladung sich nachteilig auf die Reinheit der erhaltenen Produkte auswirkt, was die Entwicklung der Techniken dieses Typs begrenzt.
Das Dokument EP-A-0 471082 beschreibt ein Verfahren zur Trennung einer Mischung aus zwei optischen Isomeren in einem simulierten Fluidbett, welches mit einer Füllung mit optischer Auflösung gefüllt ist, aufgebaut aus einer Ansammlung von in Reihe angeordneten Kolonnen, die sich auf vier Zonen aufteilen, nämlich eine Adsorptionszone, eine Konzentrationszone, eine Desorptionszone und ein Zone zur Wiedergewinnung des Eluiermittels. Die Mischung wird beim Eingang der Adsorptionszone injiziert, bei deren Ausgang wird das Raffinat abgezogen. Das Eluiermittel wird beim Eingang der Desorptionszone injiziert, bei deren Ausgang wird das Extrakt abgezogen.
Das Dokument WO-A-9108815 beschreibt ein Verfahren zur Trennung einer Mischung in einem simulierten Fluidbett, aufgebaut aus einer Ansammlung von Betten in Reihe, die auf mehrere Zonen verteilt sind (siehe in dem Beispiel). Die Injektion eines Eluiermittels erlaubt die Trennung eines Raffinats und eines Extrakts der zugeführten Mischung. Die Durchsätze, die im Prozess einlaufen und abgehen, werden während der Durchführung des Verfahrens variiert.
Das Dokument US-A-4498991 beschreibt ein Verfahren zur Trennung einer Mischung in einem simulierten Fluidbett, aufgebaut aus einer Ansammlung von in Reihe angeordneten Kolonnen, die in vier Zonen unterteilt sind, nämlich einer Adsorptionszone, einer Konzentrationszone, einer Desorptionszone und einer Zone zur Wiedergewinnung des Eluiermittels. Die Mischung wird beim Eingang der Adsorptionszonen injiziert, beim Ausgang derselben wird das Raffinat abgezogen. Das Eluiermittel wird beim Eingang der Desorptionszone injiziert, beim Ausgang derselben wird das Extrakt abgezogen. Mehrere Beispiele werden hinsichtlich der Durchsätze der Zufuhr, des Eluiermittels, des Raffinats und des Extrakts dargestellt.
Die Anmelderin hat festgestellt, dass es möglich war, die maximale Produktivität, die in den simulierten Fluidbetts erhalten wurden, welche nach den Verfahren des Standes der Technik folgend funktionieren, zu überragen, wobei die Reinheit des einen oder des anderen der getrennten Enantiomere vollständig beibehalten wird. Um ein solches Ergebnis zu erreichen, hat die Anmelderin festgestellt, dass geeignete Modifikationen von Funktionen, die auf der Höhe der unterschiedlichen Zonen des simulierten Fluidbetts ausgeübt werden, wie auch Durchführungs-Durchflussmengen erforderlich waren.
Die durch die Anmelderin durchgeführten Versuche sind so dazu durchgeführt worden, um festzustellen, dass man, um die Produk tivtät der Vorrichtung zu verbessern, gut verstehen müsste, die Beladungsmenge zu erhöhen, dass aber, um gleichfalls interessante Ergebnisse zur Absicht der Reinheit der getrennten Enantiomere zu erhalten, diese Erhöhung mit einer geeigneten Modifikation der Extrakt-Durchflussmenge kombinieren müsste.
Die vorliegende Erfindung hat somit zum Ziel, ein Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren vorzuschlagen, welches die Verbesserung der Ausbeute der Verfahren nach dem Stand der Technik erlaubt, während die Reinheit eines der erhaltenen Isomere beibehalten wird, ja letzteres sogar erhöht wird.
Die vorliegende Erfindung hat so zum Gegenstand ein Verfahren zur Trennung einer Mischung von zwei optischen Isomeren, die sich dazu eignen, in einer chiralen stationären Phase mehr oder weniger zurückgehalten zu werden, wobei das Verfahren von einem Typ ist, bei dem ein simulierte Fluid-(Wander-)Bett angewandt wird, welches aus einem Aufbau von in Reihe angeordneten, mit einer chiralen stationären Phase gefüllten Kollonen bzw. Säulen zusammengesetzt ist, die auf mindestens drei aufeinanderfolgenden Zonen verteilt sind, nämlich eine erste Zone, bei dessen Eingang ein Eluiermittel injiziert wird und bei dessen Ausgang ein Fluss abgezogen wird, Extraktfluss genannt, der hauptsächlich das mehr zurückgehaltene Enansomere enthält, eine zweite Zone, bei dessen Ausgang die besagte Mischung injiziert wird, und eine dritte Zone, bei dessen Ausgang ein Fluss abgezogen wird, Raffinatfluss genannt, der hauptsächlich das weniger zurückgehaltene Enansomere enthält, dadurch gekennzeichnet, dass, im Vergleich zu einem Referenzzustand, bei dem a) das in der stationären Phase mehr zurückgehaltene optische Isomer in der ersten Zone vollständig desorbiert wird und in der dritten Zone vollständig adsorbiert wird und das in der stationären Phase weniger zurückgehaltene optische Isomer in der zweiten Zone vollständig desorbiert wird, und b) die Beladungsmenge maximal ist,

– die injizierte Beladungsmenge höher ist als die des Referenzzustandes,
– die Extrakt-Durchflussmenge höher ist als die des Referenzzustands, wenn die Reinheit des weniger zurückgehaltenen Enantiomeren mindestens aufrechterhalten werden soll, oder die Extrakt-Durchflussmenge geringer als die des Referenzzustands ist, wenn die Reinheit des mehr zurückgehaltenen Enantiomeren mindestens aufrecht erhalten werden soll.

In einer Ausführungsform der Erfindung wird die injizierte Beladungsmenge höher gemacht als die des Referenzzustands, in dem der Volumendurchsatz der Beladung eingestellt wird.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die injizierte Beladungsmenge höher gemacht als die des Referenzzustands, in dem die Konzentration der Beladung eingestellt wird.
Auf bevorzugte Weise und wie in der oben beschriebenen Ausführungsform dargestellt umfasst das simulierte Fluidbett vier Zonen, wobei die vierte Zone sich stromabwärts vom Punkt des Abzugs des Raffinats befindet, und wobei im Referenzzustand das optische Isomer, welches in der stationären Phase weniger zurückgehalten wird, in dieser vierten Zone vollständig adsorbiert wird. Der Ausgang der letzten Zone ist gegebenenfalls mit dem Eingang der ersten Zone verbunden.
Andererseits ist festgestellt worden, dass in einer ersten Näherung der Erhöhungs- bzw. Anstiegsfaktor der Beladungsmenge, das heißt das Verhältnis der Beladungsmenge, die gemäß der Er findung injiziert wurde, zu der Beladungsmenge, die im Referenzzustand injiziert wurde, für enge Intervalle dieses Faktors und der Korrekturfaktor der Extrakt-Durchflussmenge, das heißt das Verhältnis der Extrakt-Durchflussmenge im Verhältnis zur Extrakt-Durchflussmenge im Referenzzustand, in einer mathematisch im Wesentlichen linearen Beziehung zueinander stehen. Man bemerkt, dass unter diesen Bedingungen die Neigung der gekrümmten Linie, die die Variation des Korrekturfaktors der Extrakt-Durchflussmenge in Abhängigkeit von der Variation des Anstiegsfaktors der Beladungsmenge wiedergibt, sich in umgekehrtem Verhältnis zu dem Wert der Selektivität der verwendeten stationären Phase ändert.
Genauer gesagt ist festgestellt worden, dass der Anstiegsfaktor der Beladungsmenge und der Korrekturfaktor der Extrakt-Durchflussmenge in einer linearen Beziehung zueinander stehen, die das Verhältnis des Anstiegsfaktors der Beladungsmenge zu dem Korrekturfaktor der Extrakt-Durchflussmenge, vermindert um einen Wert von 1, in Abhängigkeit vom Korrekturfaktor der Beladungs-Durchflussmenge, vermindert um den Wert 1, ausdrückt. Es ist gleichfalls festgestellt worden, dass der Proportionalitätsfaktor der besagten linearen Beziehung den Wert der Selektivität der verwendeten stationären Phasen einschließt. Genauer ist der besagte Proportionalitätsfaktor im Wesentlichen gleich einem Viertel des Werts der Selektivität.
Die vorliegende Erfindung ist auf ein System vom simulierten Fluidbett anwendbar, das sich aus einer gegebenen Anzahl von in Reihe angeordneten Kolonnen zusammensetzt, die in Zonen verlaufen, welche für unterschiedliche Funktionalitäten bestimmt sind. Die Mischung der optischen Isomere, die getrennt werden sollen, und ein oder zwei achirale Desorptionsmittel werden laufend in die Kolonnen eingeführt, welche eine optisch aktive stationäre Phase enthalten. Zwei Läufe, die die angereicherten optischen Isomere enthalten, werden laufend, ausgehend von der Strecke der Kolonnen, extrahiert. Die Beladung und das oder die Desorptionsmittel werden durch die Injektionspunkte injiziert, die periodisch in der Bewegungsrichtung des Eluiermittels versetzt sind. Die zwei an optischen Isomeren angereicherten Flüsse werden an Sammelpunkten wiedergewonnen, die periodisch versetzt sind.
Nachfolgend wird als Beispiel eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen beschrieben, wobei:
1 ist eine schematische Ansicht einer Reihe von Kolonnen, die ein simuliertes Fluidbett aufbauen, welches die Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung erlaubt.
2 bis 5 sind Grafiken, die die Konzentration des mehr zurückgehaltenen Enantiomeren (Kurve a) und der weniger zurückgehaltenen Enantiomeren (Kurve b) beim Eingang von jeder der Kolonnen, die das simulierte Fluidbett aufbauen, einerseits im Fall eines Verfahrens gemäß dem Stand der Technik (Kurven mit gepunktetem Verlauf), d. h. in dem Fall, wo das gemäß dieser Technikart mögliche Maximum der Produktivität erzielt wird, andererseits gemäß der Erfindung (Kurven mit durchgezogenem Verlauf), d. h. in dem Fall, wo die Produktivität des weniger zurückgehaltenen Enantiomeren angehoben wird bzw. ansteigt.
6 ist eine Grafik, die die Variation des Korrekturfaktors der Extrakt-Durchflussmenge in Abhängigkeit vom Anstiegsfaktor der Beladungsmenge zeigt, für verschiedene Werte der Selektivität der stationären Phase.
7 ist eine Grafik, die die Variation des Verhältnisses des Anstiegsfaktors der Beladungsmenge zum Korrekturfaktor der Extrakt-Durchflussmenge, vermindert um den Wert 1, in Abhängigkeit vom Anstiegsfaktor der Beladungsmenge, vermindert um den Wert 1, für fünf Werte der Selektivität der stationären Phase zeigt.
8 ist eine Grafik, die die Variation der Neigung der bei 7 wiedergegebenen Funktion in Abhängigkeit von der Selektivität der stationären Phase zeigt.
Als Beispiel wird in 1 eine Vorrichtung gezeigt, die dazu bestimmt ist, die Trennung von zwei optischen Isomeren mittels einer Vorrichtung in Form eines simulierten Fluidbetts sicherzustellen, welches vom Typ einer Reihe von 8 Kolonnen bzw. Säulen C₁, C₂, ..., C₈ aufgebaut ist, die auf vier Zonen aus zwei Kolonnen I, II, III, IV aufgeteilt sind, wobei diese Nummerierungen im Sinne des Abflusses gemacht sind.
Die Zone I erstreckt sich auf die zwei ersten Kolonnen C1 und C2 zwischen einem Punkt 3, wo das Eluiermittel durch eine Leitung 1 injiziert wird; und einem Punkt 5, wo im Extraktionsfluss durch eine Leitung 7 das mehr adsorbierte optische Isomer abgezogen wird.
Die Zone II erstreckt sich auf die Kolonnen C₃ und C₄, das heißt zwischen dem Punkt zum Abziehen 5 und einem Punkt 9, wo laufend die Beladung durch eine Leitung 11 injiziert wird, wobei die Beladung sich aus der Mischung der zu trennenden optischen Iso mere zusammensetzt, die in einem Verdünnungsmittel aufgelöst sind, welches insbesondere aus dem beim Punkt 3 injizierten Eluiermittel zusammengesetzt sein kann.
Die Zone III erstreckt sich auf die Kolonnen C₅ und C₆, das heißt zwischen dem Injektionspunkt 9 der Beladung und einem Punkt 13, wo das weniger adsorbierte optische Isomer in den Raffinatfluss durch eine Leitung 15 abgezogen wird.
Die Zone IV erstreckt sich auf die Kolonnen C₇ und C₈, das heißt zwischen dem Punkt 13 zum Abziehen des Raffinats und dem Injektionspunkt 3 des Eluiermittels. Der Ausgang der Kolonne C8 ist mit dem Eingang der Kolonne C1 verbunden.
In einer Betriebsweise vom klassischen Typ unter simuliertem Fluidbett zur chiralen Trennung werden die Durchflussmengen Q_I, Q_II, Q_III und Q_IV in jeder der jeweiligen Zonen I bis IV auf folgende Weise ausgewählt:

– die Durchflussmenge Q_I ist so, dass das mehr zurückgehaltene optische Isomer vollständig in der Zone I desorbiert wird;
– die Durchflussmenge Q_II ist so, dass das weniger zurückgehaltene optische Isomer vollständig in der Zone II desorbiert wird;
– die Durchflussmenge Q_III ist so, dass das mehr zurückgehaltene optische Isomer vollständig in der Zone III adsorbiert wird;
– die Durchflussmenge Q_IV ist so, dass das weniger zurückgehaltene optische Isomer vollständig in der Zone IV adsorbiert wird.

Die vorangehenden Bedingungen laufen unter mehreren möglichen Funktionszuständen ab. Unter diesen möglichen, unterschiedli chen Zuständen weiß der Fachmann einen solchen zu bestimmen, der bei der gesteigerten Produktivität abläuft. Nachfolgend wird dieser Zustand "Referenzzustand" genannt.
Nachfolgend werden vier Beispiele zur Ausführung der Erfindung beschrieben:
Beispiel 1
In einem ersten Beispiel zur Ausführung der Erfindung wird die Trennung mittels einem solchen simulierten Fluidbett vorgeschlagen von Enantiomeren (+/–)-5-[1,2,3,4-Tetrahydro-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-thiadiazin-2-on, welches in einem aus Methanol bestehenden Lösungsmittel bei einer Konzentration von 6 g/l aufgelöst ist. Im Verlauf dieses Betriebs wird gewünscht, das weniger zurückgehaltene Enantiomere aufzufangen. Um dies zu machen wird eine Einrichtung vom simulierten Fluidbett des Typs verwendet, das vorstehend beschrieben ist und welches sich aus 8 Kolonnen zusammensetzt, die auf vier Arbeitszonen I, II, III, IV aufgeteilt sind, so wie zuvor erwähnt.
Die stationäre Phase war eine chirale Phase vom Typ tri(p-Methyl)-benzoat-Zellulose, deren Körnung 20 bis 45 Mikrometer war. Der Durchmesser jeder Kolonne war 26 mm, und seine Länge 10 cm. Das beim Punkt 3 injizierte Eluiermittel war Methanol. Die Behandlungstemperatur war 25°C.
Der Ausgangspunkt oder der Referenzzustand wurde durch die Bedingungen bestimmt, die dem Stand der Technik folgten, unter denen ein Maximum an Produktivität erhalten wird. In diesem Referenzzustand betrug die Durchflussmenge der beim Punkt 9 inji zierten Beladung 6,2 ml/min, die beim Punkt 5 abgezogene Extrakt-Durchflussmenge betrug 24,1 ml/min, die beim Punkt 13 abgezogene Raffinat-Durchflussmenge betrug 6,1 ml/min, die beim Punkt 3 injizierte Eluiermittel-Durchflussmenge betrug 24 ml/min, die Durchflussmengen Q_I betrug 44,9 ml/min, und die Periode betrug 14,6 min.
Die Reinheit des weniger zurückgehaltenen Enantiomeren, das beim Punkt 13 abgezogen worden war, im Raffinat betrug 99,2% (3 g/l), und die Reinheit des mehr zurückgehaltenen Enantiomeren, das beim Punkt 5 abgezogen worden war, im Extrakt betrug 98,2%. Die Produktivität betrug 18,5 mg/min des weniger zurückgehaltenen Enantiomeren.
Gemäß der Erfindung wird die Menge der beim Punkt 9 injizierten Beladung ansteigen gelassen bzw. erhöht, um sie auf einen Wert von 9,3 ml/min zu bringen, das heißt einem Anstiegsfaktor der Beladungsmenge γ von 1,5, der durch Anstieg der Beladungs-Durchflussmenge erhalten worden ist, und die Extrakt-Durchflussmenge wurde entsprechend durch einen Faktor von 1,2 ansteigen gelassen bzw. erhöht, nachfolgend als Korrekturfaktor der Extrakt-Durchflussmenge β bezeichnet. Die Reinheit und die Produktivität des in diesem vorliegenden Fall nachgesuchten Enantiomeren, nämlich des weniger zurückgehaltenen Enantiomeren, wurden gemessen. So wurde festgestellt, dass 23,2 mg/min dieses Enantiomeren mit einer Reinheit von 99,5% erhalten wurden.
Bei 2 sind die Kurven der Variation der Konzentration C des mehr zurückgehaltenen Enantiomeren (Kurve a) und des weniger zurückgehaltenen Enantiomeren (Kurve b) in den simulierten Fluidbett-Vorrichtungen jeweils gemäß dem Stand der Technik (Kurven mit gepunktetem Verlauf) und gemäß der Erfindung (Kurven mit durchgezogenem Verlauf) auf der Höhe des Eingangs von jeder der acht Kolonnen C1 bis C8 der Vorrichtung gezeigt.
So stellt man bei der 2 fest, dass beim Eingang der Kolonne C7 die Konzentration des mehr zurückgehaltenen Enantiomeren quasi 0 ist, wodurch die hohe Reinheit bestätigt wird, die für das weniger zurückgehaltene Enantiomere erhalten wird. Man bemerkt ebenfalls, dass beim Eingang der Kolonne C3, das heißt beim Punkt des Abziehens des Extrakts (das mehr zurückgehaltene Enantiomere) die Zusammensetzung des weniger zurückgehaltenen Enantiomeren gemäß der Erfindung (Kurven in durchgezogenem Verlauf) nicht 0 ist wie beim Stand der Technik (Kurven mit gepunktetem Verlauf), was die verminderte Reinheit des mehr zurückgehaltenen Enantiomeren zum Ausdruck bringt.
Beispiel II
Nachfolgend wird ein zweites Beispiel zur Ausführung der Erfindung beschrieben, in dem die Trennung eines Racemats, nämlich von Binaphtol, vorgeschlagen wird, das in einem Lösungsmittel, was das in diesem Verfahren verwendete Eluiermittel darstellt, aufgelöst ist und das sich aus einer Mischung von Heptan und Isopropanol zu gleichen Volumina zusammensetzt, wobei die so gebildete Konzentration der Beladung 8 g/l war.
Im Verlauf dieses Betriebs soll das weniger zurückgehaltene Enantiomere aufgefangen werden. Das Verfahren ist mit dem simulierten Fluidbett durchgeführt worden, das mit dem zuvor beschriebenen identisch ist.
Ausführungsbedingungen:
Referenzzustand:
Gemäß der Erfindung wird die beim Punkt 9 eingeführte Beladungsmenge durch einen Anstiegsfaktor der Beladungsmenge γ von gleich 3 multipliziert, und beim Punkt 5 wird gleichfalls die abgezogene Extrakt-Menge erhöht.
Die anderen Betriebsbedingungen, nämlich die Behandlungstemperatur, die Raffinat-Durchflussmenge, die beim Punkt 13 abgezogen wird, sind unverändert beibehalten worden.
Es ist festzustellen, dass unter den Bedingungen der Erfindung, um das simulierte Fluidbett mit einer optimalen Ausbeute ablaufen zu lassen, wie auch dem Fachmann bekannt, die injizierte Extraktmenge dann mit einem Korrekturfaktor der Extrakt-Durchflussmenge β von gleich 1,75 multipliziert werden müsste.
Unter diesen Bedingungen wird eine Produktivität des weniger zurückgehaltenen Enantiomeren von 25 mg/min mit einer Reinheit von 99,5% erhalten.
Bei 3 werden Kurven der Veränderung der Konzentration C des mehr zurückgehaltenen Enantiomeren (Kurve a) und des weniger zurückgehaltenen Enantiomeren (Kurve b) in den Vorrichtungen der simulierten Fluidbetten jeweils gemäß dem Stand der Technik (gepunktet verlaufende Kurven) und gemäß der Erfindung (durchgezogen verlaufende Kurven) bei der Höhe des Eingangs von jeder der acht Kolonnen C1 bis C8 der Vorrichtung gezeigt.
Man stellt ebenfalls fest, dass es die vorliegende Erfindung erlaubt, nicht nur die Produktivität eines der zwei Enantiomere nach Wahl zu verbessern, sondern auch die Reinheit desselben.
Beispiel III
Nachfolgend wird ein drittes Beispiel zur Durchführung der Erfindung beschrieben, in dem das Bewirken der Trennung eines racemischen Esters vorgeschlagen wird.
Ausführungsbedingungen:
Referenzzustand:
Gemäß der Erfindung und wie vorher wird die beim Punkt 9 eingeführte Beladungsmenge mit einem Anstiegsfaktor der Beladungsmenge γ von gleich 1,3 multipliziert, und die beim Punkt 5 abgezogene Extrakt-Menge wird gleichfalls erhöht.
Die anderen Betriebsbedingungen, nämlich die Betriebstemperatur, die beim Punkt 13 abgezogene Raffinat-Durchflussmenge, sind unverändert beibehalten worden.
Man stellt fest, dass in den Bedingungen der Erfindung, um das simulierte Fluidbett mit einer optimalen Ausbeute ablaufen zu lassen, so wie es dem Fachmann bekannt ist, die injizierte Ex trakt-Menge dann mit einem Korrekturfaktor der Extrakt-Durchflussmenge β von gleich 1,20 multipliziert werden müsste.
Unter diesen Bedingungen wird eine Produktivität des weniger zurückgehaltenen Enantiomeren von 8 mg/min mit einer Reinheit von 98,9% erhalten, wobei die Reinheit des mehr zurückgehaltenen Enantiomeren im Extrakt 95,1% ist.
Bei 4 sind die Kurven der Veränderung der Konzentration C des mehr zurückgehaltenen Enantiomeren (Kurve a) und des weniger zurückgehaltenen Enantiomeren (Kurve b) in den Vorrichtungen der simulierten Fluidbetten jeweils gemäß dem Stand der Technik (gepunktet verlaufende Kurven) und gemäß der Erfindung (durchgezogen verlaufende Kurven) bei der Höhe des Eingangs von jeder der acht Kolonnen C1 bis C8 der Vorrichtung gezeigt.
Beispiel IV
Im vierten Beispiel der Ausführung der Erfindung wird, ausgehend vom gleichen Enantiomer und vom gleichen Referenzzustand wie die des Beispiels III, die beim Punkt 9 eingeführte Beladungsmenge mit einem Anstiegsfaktor der Beladungsmenge γ von gleich 2 multipliziert, wobei die anderen Betriebsparameter des Verfahrens unverändert bleiben.
Man stellt fest, dass unter den Bedingungen der Erfindung, um das simulierte Fluidbett mit einer optimalen Ausbeute ablaufen zu lassen, so wie es dem Fachmann bekannt ist, die injizierte Extraktmenge mit einem Korrekturfaktor der Extrakt-Durchflussmenge β von gleich 1,5 multipliziert werden müsste.
Es wurde eine Produktivität des weniger zurückgehaltenen Enantiomeren von 10,3 mg/min mit einer Reinheit von 99,1 erhalten.
Bei 5 sind die Kurven der Veränderung der Konzentration C des mehr zurückgehaltenen Enantiomeren (Kurve a) und des weniger zurückgehaltenen Enantiomeren (Kurve b) in den Vorrichtungen der simulierten Fluidbetten jeweils gemäß dem Stand der Technik (gepunktet verlaufende Kurven) und gemäß der Erfindung (durchgängig verlaufende Kurven) bei der Höhe des Eingangs von jeder der acht Kolonnen C1 bis C8 der Vorrichtung gezeigt.
Zu Erhöhen der Beladungsmenge im Verhältnis zum Referenzzustand kann man, wie zuvor erwähnt, an der Durchflussmenge der Beladung unter Erhöhung derselben regeln, jedoch kann man gleichfalls eine zu dem Referenzzustand identische Beladungs-Durchflussmenge beibehalten und die Konzentration der Beladung erhöhen.
Alle von der Anmelderin gewonnenen Erfahrungen haben es ihr im Rahmen der vorliegenden Erfindung gestattet festzustellen, dass der Korrekturfaktor der Extrakt-Durchflussmenge β von der Selektivität abhing, dass heißt einem Koeffizienten, der für die jeweilige Affinität der beiden Enantiomere gegenüber der stationären Phase repräsentativ war. Man weiß, dass die Selektivität α auf folgende Weise definiert ist:
worin:
– t₂ die Retentionszeit des mehr zurückgehaltenen Enantiomeren
– t₁ die Retentionszeit des weniger zurückgehaltenen Enantiomeren
– t₀ die Tod- bzw. Leerlaufzeit der betrachteten Chromatographiekolonne bzw. -säule ist, das heißt der Durchlauf zeit des Fluids im Todvolumen der Kolonne.
Man hat gebildet und man hat bei 6 gezeigt die Kurven der Veränderung des Korrekturfaktors der Extrakt-Durchflussmenge β in Abhängigkeit vom Anstiegsfaktor der Beladungsmenge γ für verschiedene Wert der Selektivität α und insbesondere für die Werte der untersuchten Enantiomere, nämlich:
In erster Näherung, in einem relativ engen Bereich, zum Beispiel für Anstiegsfaktoren der Beladungsmenge γ zwischen einschließlich 2 und 3, kann man in Betracht ziehen, dass die Koeffizienten β und γ durch eine im Wesentlichen lineare mathematische Beziehung verbunden sind. Die Neigung der Kurven β = f(γ) (bei 6 widergegeben) variiert so ungefähr zwischen 0,38 für einen Wert der Selektivität α von 1,1 und 0 für einen Wert der Selektivität α von 2,8.
Auf genauere Weise hat die Anmelderin durch zahlreiche Versuche, die sie durchgeführt hat, festgestellt, dass die Kurve (7), die die Veränderung des Verhältnisses des Anstiegsfaktors der Beladungsmenge γ gegenüber dem Korrekturfaktor der Extrakt-Durchflussmenge β, vermindert um einen Wert von 1 (das heißt dem Wert γ/β – 1) in Abhängigkeit vom Anstiegsfaktor der Beladungsmenge γ minus 1 (das heißt dem Wert γ – 1) eine Gerade war. Es wurde ebenfalls festgestellt, dass die Neigung dieser Gerade vom Wert der Selektivität α der stationären Phase in Bezug auf die zwei betrachteten Enantiomere abhing. Genauer gesagt wurde festgestellt, dass diese Neigung (so wie bei der 8 widergegeben) im Wesentlichen gleich einem Viertel der Selektivität α der stationären Phase war (das heißt dem Wert 0,25 α).
Gemäß der Erfindung sind γ und β so im Wesentlichen durch die Formel verknüpft: (γ/β – 1) = 0,25·α(γ – 1) (1)
Das Verfahren gemäß der Erfindung erlaubt es so, zwei optische Isomere, die eine Mischung dieser Isomere aufbauen, mit einer stark erhöhten Produktivität anzureichern. In der Mehrzahl der industriellen Verfahren zur chiralen Trennung muss ein optisches Isomer mit einer sehr erhöhten optischen Reinheit hergestellt werden. So können zwei Fälle von Hauptanwendungen definiert werden:

– In einer ersten Variante zur Ausführung wird das optische Isomer, welches man herzustellen wünscht, bei einer geringeren Reinheit als erforderlich angereicht. Der Schritt zur Anreicherung gemäß der Erfindung kann von einem Schritt zur zusätzlichen Trennung gefolgt werden, wie einer Kristallisation oder einer enantioselektiven Auflösung durch simuliertes Fluidbett mit einer chiralen oder achiralen stationären Phase, derart, dass die gesamte Behandlung, nämlich die gemäß der Erfindung, komplettiert durch eine weitere Behandlung, ein Ergebnis liefert, das besser ist als bei einem Verfahren mit einem Schritt, wie bei einem simulierten Fluidbett mit einer chiralen stationären Phase.
– In einer zweiten Variante wird das nicht gewünschte optische Isomer bei einer Reinheit von weniger als schließlich erforderlich angereichert.

Auf die vorliegende Erfindung kann ein Schritt einer zusätzlichen Behandlung folgen, wie einer Racemisierung, was das Recyceln einer optischen isomeren Mischung im Verfahren gemäß der Erfindung, ausgehend von einem angereicherten und nicht erwünschten optischen Isomer, gestattet.
Die vorliegende Erfindung kann selbstverständlich auch gleichfalls ausgeführt werden, wenn man die Erhöhung der Produktivität und der Reinheit des mehr zurückgehaltenen Enantiomeren wünscht. Die Betriebsart wird dann gleich wie vorstehend sein, mit dem Unterschied, dass man dann die Extraktmenge abziehen müsste unter Dividieren derselben durch den Korrekturfaktor der Extrakt-Durchflussmenge β.
So gut wie die vorliegende Erfindung beschrieben worden ist in Bezug auf Anwendungen, die mit Vorrichtungen von simulierten Fluidbetten mit vier Zonen entwickelt wurden, wird der Fachmann selbstverständlich in der Lage sein, die Lehre der vorliegenden Erfindung auf andere Arten von simulierten Fluidbetten anzuwenden, wie insbesondere auf Vorrichtungen mit drei Zonen.

Claims

Verfahren zur Trennung einer Mischung von zwei optischen Isomeren, die sich dazu eignen, in einer chiralen stationären Phase mehr oder weniger zurückgehalten zu werden, wobei das Verfahren von einem Typ ist, bei dem ein simuliertes Fluid- bzw. Wanderbett angewandt wird, welches aus einem Aufbau von in Reihe angeordneten, mit einer chiralen stationären Phase gefüllten Kolonnen (C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8) zusammengesetzt ist, die in mindestens drei aufeinanderfolgende Zonen unterteilt sind, nämlich eine erste Zone (I), bei dessen Eingang ein Eluierungsmittel injiziert wird und bei dessen Ausgang ein Fluß abgezogen wird, Extraktfluß genannt, der hauptsächlich das mehr zurückgehaltene Enantiomer enthält, eine zweite Zone (II), bei dessen Ausgang die besagte Mischung injiziert wird, und eine dritte Zone (III), bei dessen Ausgang ein Fluß abgezogen wird, Raffinatfluß genannt, der hauptsächlich das weniger zurückgehaltene Enantiomer enthält, dadurch gekennzeichnet, daß, im Vergleich zu einem Referenzzustand, bei dem a) das in der stationären Phase mehr zurückgehaltene optische Isomere in der ersten Zone (I) vollständig desorbiert wird und in der dritten Zone (III) vollständig adsorbiert wird und das in der stationären Phase weniger zurückgehaltene optische Isomere in der zweiten Zone (II) vollständig desorbiert wird, und b) die Beladungsmenge maximal ist, – die injizierte. Beladungsmenge höher ist als die des Referenzzustands, – die Extrakt-Durchflußmenge höher ist als die des Referenzzustands, wenn die Reinheit des weniger zurückgehaltenen Enantiomeren wenigstens aufrechterhalten werden soll, oder die Extrakt-Durchflußmenge geringer als die des Referenzzustands ist, wenn die Reinheit des mehr zurückgehaltenen Enantiomeren wenigstens aufrechterhalten werden soll.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die injizierte Beladungsmenge höher gemacht wird als die des Referenzzustands, indem der Volumendurchsatz der Beladung eingestellt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die injizierte Beladungsmenge höher gemacht wird als die des Referenzzustands, indem die Konzentration der Beladung eingestellt wird.
Verfahren gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein simuliertes Fluid- bzw. Wanderbett verwendet wird, welches vier Zonen (I, II, III, IV) enthält, wobei die vierte Zone (IV) sich stromabwärts vom Punkt des Abzugs (13) des Raffinats befindet, und daß im Referenzzustand das optische Isomere, welches in der stationären Phase weniger zurückgehalten wird, in dieser vierten Zone (IV) vollständig adsorbiert wird.
Verfahren gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Ausgang der letzten Zone zu dem Eingang der ersten Zone zurückgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in einer ersten Annäherung der Anstiegsfaktor der Beladungsmenge (γ), das heißt, das Verhältnis der injizierten Beladungsmengezu der Beladungsmenge im Referenzzustand, für enge Intervalle dieses Faktors, und der Korrekturfaktor der Extrakt-Durchflußmenge (β), das heißt, das Verhältnis der Extrakt-Durchflußmenge zu der Extrakt-Durchflußmenge im Referenzzustand, in einer mathematisch im wesentlichen linearen Beziehung zueinander stehen.
Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Neigung der gekrümmten Linie, die die Variation des Korrekturfaktors der Extrakt-Durchflußmenge (β) in Abhängigkeit von der Variation des Anstiegsfaktors der Beladungsmenge (γ) wiedergibt, in umgekehrtem Verhältnis variiert zu dem Wert der Selektivität (α) der verwendeten stationären Phase.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Anstiegsfaktor der Beladungsmenge (γ) und der Korrekturfaktor der Extrakt-Durchflußmenge (β) in einer linearen Beziehung zueinander stehen, die das Verhältnis des Anstiegsfaktors der Beladungsmenge zu dem Korrekturfaktor der Extrakt-Durchflußmenge (γ/β), vermindert um einen Wert von eins (γ/β – 1), in Abhängigkeit vom Korrekturfaktor der Beladungs-Durchflußmenge (γ), vermindert um den Wert eins, ausdrückt.
Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Proportionalitätsfaktor der besagten linearen Beziehung den Wert der Selektivität (α) der verwendeten stationären Phase einschließt.
Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der besagte Proportionalitätsfaktor im wesentlichen gleich einem Viertel des Werts der Selektivität (α) ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Anstiegsfaktor der Beladungsmenge (γ), der Korrekturfaktor der Extrakt-Durchflußmenge (β) und die Selektivität (α) im wesentlichen durch die Beziehung in Verbindung stehen: (γ/β – 1) = 0,25·α(γ – 1)