DE69809962T2

DE69809962T2 - Verfahren zur herstellung von hydroxysubstituierten gamma-butyrolactonen

Info

Publication number: DE69809962T2
Application number: DE69809962T
Authority: DE
Inventors: I. Hollingsworth
Original assignee: Michigan State University MSU
Current assignee: Michigan State University MSU
Priority date: 1997-10-31
Filing date: 1998-09-29
Publication date: 2003-04-24
Anticipated expiration: 2018-09-30
Also published as: EP1027343B1; DE69809962D1; US5808107A; WO1999023086A1; PT1027343E; USRE38324E1; DK1027343T3; EP1027343A4; DE69809962T3; CA2304809C; EP1027343A1; KR100369857B1; ES2188017T3; JP2001521931A; CA2304809A1; JP3527706B2; KR20010031475A; ES2188017T5; EP1027343B2; ATE229013T1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

(1) Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von hydroxysubstituierten γ-Butyrolactonen. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Isomeren in der (R)- oder (S)-Form. Ferner bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Herstellung von 3-Hydroxybutyrolacton und Derivaten davon, wie 1,2,4-Trihydroxybutan und 3,4-Dihydroxybuttersäure-1-methylester aus Äpfelsäure. Noch weiter bezieht sich die vorliegende Erfindung insbesondere auf die Herstellung von 4-Hydroxymethylbutyrolacton aus 4-Hydroxybutandicarbonsäuredimethylester. Die Verbindungen als Isomere sind insbesondere als Zwischenprodukte für Pharmazeutika, Agrochemikalien, Aromastoffe und Duftstoffe verwendbar.

(2) Beschreibung des Standes der Technik

Die US-Patentschriften Nr. 4,994,597 und 5,087,751 (Inone et al.) beschreiben Derivate von 3,4-Dihydroxybuttersäure. Das Verfahren zur Herstellung der Säure ist verschieden von der vorliegenden Erfindung, indem es die Umsetzung eines Metallcyanids und eines 3,4-Dihydroxybutylchlorids und die anschließende Hydrolyse umfasst. Die Säure ist ein Zwischenprodukt für 3-Hydroxybutyrolacton.
(S)-3-Hydroxybutyrolacton ist ein 4-Kohlenstoff-Schlüsselzwischenprodukt zur Herstellung von verschiedenen Wirkstoffzwischenprodukten, einschließlich Cholesterin senkenden Wirkstoffen, (S)-Carnitin, Anti-HIV-Proteaseinhibitor-Wirkstoffen und Breitspektrum-Antibiotika.
(R)-3-Hydroxybutyrolacton oder (R)-3,4-Dihydroxybuttersäure-γ-lacton ist ein 4-Kohlenstoff-Schlüsselzwischenprodukt zur Herstellung von verschiedenen Wirkstoffzwischenprodukten. Es kann auch in I-Carnitin umgewandelt werden, ein natürlich vorkommendes Vitamin und Bestandteil, der in verschiedenen Anwendungen verwendet wird, einschließlich der Behandlung von verschiedenen Störungen des Nervensystems und des Stoffwechsels, als ein Zusatz in Gesundheitsnahrung und als ein Ergänzungsbestandteil in Kräftigungsmitteln. Der weltweite Markt für Carnitin wird auf Hunderte von metrischen Tonnen geschätzt. Es wird derzeit durch Fermentation und durch Aufspalten der d- und I-Formen hergestellt. Es gibt keinen direkten chemischen Weg von industriellem Wert.
(S)-3-Hydroxybutyrolacton kann nach dem Verfahren von Hollingsworth (US-Patentschrift Nr 5,374,773) hergestellt werden. (R)-3-Hydroxybutyrolacton kann nicht durch das Verfahren hergestellt werden, da dies die Verwendung eines Ausgangsmaterials mit einer 4-verknüpften L-Hexose erfordern würde. Ein solches Material ist nicht bekannt.
I-Äpfelsäure (1-Hydroxybutandisäure) ist eine 4-Kohlenstoff-Dicarbonsäure, die in beträchtlichen Mengen aus Apfelsaft und Wein unter anderen Fruchtsäften erhalten wird. Sie kann auch durch die Hydratation von Fumarsäure und durch die Fermentation von Zuckern durch einige Hefen entweder als die freie Säure oder als der Polyester (Polyäpfelsäure) erhalten werden. Ihre isomeren Formen sind relativ billig.
Derzeit gibt es zwei industrielle Hauptwege zu (S)-3-Hydroxybutyrolacton, die eine enzymatische Aufspaltung beinhalten.
(1) Ein Weg zu (S)-3-Hydroxybutyrolacton umfasst die Reduktion des Dimethylesters von Äpfelsäure zu (S)1,2,4-Butantriol, die Herstellung eines Dioxolan-Zwischenprodukts, um die 1- und 2-Hydroxylgruppen zu schützen, gefolgt von der Oxidation der 4-Hydroxylgruppe zu einem Aldehyd und dann zu einer Säure. Die Säure wird dann in die ungeschützte Form überführt und die Dihydroxyverbindung zu (S)-3-Hydroxybutyrolacton cyclisiert. Dies wird durch das folgende Reaktionsschema (Schema (I)) gezeigt. Schema I
Dies ist ein sehr kompliziertes Verfahren und hat keinen industriellen Wert. Es ist kompliziert aufgrund der Tatsache, dass das Dioxolan mit etwa 10% des Dioxans verunreinigt ist. Dies ist schwierig zu entfernen und führt zur Bildung von verunreinigendem 2-Hydroxybutyrolacton. Dieses Verfahren ist beschrieben in Corey et al., (E. J. Corey, H. Niwa und J. Knolle, "Total Synthesis of (S)-12-Hydroxy-5,8,14-cis-10- transeicosatetraenoic Acid. J. Amer. Chem. Soc. 100, 1942-1943 (1978)).
(2) Ein anderer Weg umfasst ein Verfahren zur direkten Reduktion von Äpfelsäure zu (S)-3-Hydroxybuttersäure und die Umwandlung in (S)-3-Hydroxybutyrolacton. Diese Reaktion verwendet den Dimethylsulfidkomplex von Boran und eine katalytische Menge von Natriumborhydrid als das reduzierende System. Borandimethylsulfid erfordert spezialisierte Ausrüstung zur Handhabung und eine sauerstofffreie und feuchtigkeitsfreie Umgebung. Es ist sehr giftig, und Dimethylsulfid ist ein sehr schädliches Gas. Das Reduktionssystem ist sehr teuer. Das Verfahren ist beschrieben in Saito et al., (S. Salto, T. Hasegawa, M. Inaba, R. Nishida, T. Fujii, S. Nomizu und T. Moriwaki, (Combination of borane-dimethyl sulfide complex with catalytic sodium tetrahydroborate as a selective reducing agent of a-hydroxy esters, versatile chiral building block from (S)-(-)-malic acid". Chem. Letts. 1389-1392 (1984)).
Andere Publikationen, die für die vorliegende Erfindung einschlägig sind; sind: Arth et al., Liebigs Ann. 2037-2042 (1995), die die Herstellung von 1,2,4-Butantriol aus Äpfelsäure unter Verwendung einer Boranreduktion beschreiben; Tandon, V., et al., J. Org. Chem. 48: 2767-2769 (1983), die die Cyclisierung von 1,2,4-Triol zu Tetrahydrofuran beschreiben; Boger et al., 46, 1208-1210 (1981), die ein Verfahren zur Herstellung von chiralen Derivaten aus Äpfelsäure beschreiben; Herradon, Asymmetry 2, 191-194 (1991), der die Verwendung einer Borandimethylsulfidkomplex-Reduktion zu 1,2,4-Butantriol beschreibt; dieses Verfahren ist aufgrund der Probleme bei der Handhabung des Borans schwierig durchzuführen; Hanessian et al., 199, 2146-2147 (1984) beschreiben Triolderivate, die aus Äpfelsäure unter Verwendung von Boranen hergestellt werden.
Die Verwendung von Alkalimetallborhydriden, insbesondere Lithiumborhydrid, als ein Reduktions- und Hydrierungsmittel sind im Stand der Technik allgemein bekannt. Sie sind in der US-Patentschrift Nr. 2,683,721 (Schlesinger et al.) beschrieben. Sie sind zur Verwendung bei der Herstellung von hydroxysubstituierten γ-Butyrolactonen nicht bekannt.
Die Herstellung von Lactonen im Allgemeinen wird z. B. in Advanced Organic Chemistry 1977, Seite 363, in den US-Patentschriften Nr. 3,024,250 (Klein et al.), 3,868,370 (Smith), 3,997,569 (Powell), 4,105,674 (De Thomas et al.), 4,155,919 (Ramiouille et al.), 4,772,729 (Rao), 4,940,805 (Fisher et al.), 5,292,939 (Hollingsworth), 5,319,110 (Hollingsworth), 5,374,773 (Hollingsworth) und 5,502,217 (Fuchikami et al.) beschrieben. Diese Patentschriften beschreiben verschiedene Verfahren zur Herstellung von Lactonen. Sie beschreiben insbesondere nicht die Verwendung von Äpfelsäure als ein Ausgangsmaterial. Die beschriebenen Verfahren sind auch relativ komplex.
Es besteht ein Bedürfnis für ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Hydroxybutyrolactonen und verwandten Alkoholen und Säurederivaten, insbesondere 4-Hydroxymethylbutyrolacton, 3-Hydroxybutyrolacton, 1,2,4-Butantriol und 3,4-Dihydroxysäuremethylester in hoher Ausbeute.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Die Fig. 1, 2 und 3 sind NMR-Spektren von (S)-3,4-Dihydroxybuttersäuremethylester (Fig. 1), (S)-1,2,4-Butantriol (Fig. 2) und (S)-3-Hydroxy-γ-buttersäurelacton (Fig. 3). Das Sternchen wird zur Bezeichnung von Verunreinigungen verwendet. In jedem Fall Liegen die Produkte wie isoliert ohne weitere Reinigung vor. Die Formeln sind in den Fig. 1A, 2A und 3A gezeigt.

Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer hydroxysubstituierten Verbindung, welches umfasst: das Umsetzen eines 2-hydroxysubstituierten Alkandisäure-niederalkyl-diesters, worin die Disäure 4 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, in einem Reaktionsgemisch mit einem Alkalimetallborhydrid in einem nicht reaktiven Lösungsmittel zur Herstellung der hydroxysubstituierten Verbindung.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines hydroxysubstituierten γ-Butyrolactons, welches umfasst: das Umsetzen eines 2-hydroxysubstituierten Alkandisäure-niederalkyl-diesters, worin die Säure 4 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, und Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, in einem Reaktionsgemisch mit einem Alkalimetallborhydrid in einem nicht reaktiven Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa -10º und 60ºC zur Herstellung des hydroxysubstituierten Butyrolactons und eines Alkohols als ein Nebenprodukt.
In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird das bevorzugte Lithiumborhydrid in situ aus Natriumborhydrid und Lithiumchlorid in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in einer Mischung von Tetrahydrofuran und Methanol, gebildet. Dieses Reduktionsmittel ist sicher ohne spezielle Vorsichtsmaßnahmen zu handhaben. Es ist billig und leicht erhältlich. Das Lithiumborhydrid kostet den zehnten Teil des Dimethylsulfidborankomplexes des Standes der Technik, welcher gefährlich ist. Das Produkt des Verfahrens wird durch einfache Ansäuerung, Konzentration und Extraktion isoliert. Die Ausbeuten des Verfahrens der vorliegenden Erfindung sind sehr gut. Andere Alkalimetallborhydride sind in der US-Patentschrift Nr. 2,683,721 (Schlesinger et al.) beschrieben.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1,2,4-Trihydroxybutan und 3,4-Dihydroxybuttersäure-1-methylester und Mischungen davon, welches umfast: das Umsetzen von Äpfelsäure mit einem molaren Überschuss (vorzugsweise mehr als 100%) in wasserfreiem Methanol in einer Reaktionsmischung in Gegenwart einer katalytischen Menge von Wasserstoffion und bei einer Temperatur zwischen etwa 40ºC und der Rückflusstemperatur zur Herstellung von Hydroxybutandisäuredimethylester (2-Hydroxybernsteinsäuredimethylester); und (b) das Reduzieren des Hydroxybutandisäuredimethylesters mit einem Alkalimetall, vorzugsweise Lithiumborhydrid, in der Reaktionsmischung zur Herstellung der Verbindung. Das 3-Hydroxy-γ-butyrolacton kann durch Hydrolysieren des Esters hergestellt werden.
Das Verhältnis des bevorzugten Lithiumborhydrids zu dem Hydroxybutandisäuredimethylester bestimmt das vorherrschende Produkt aus Äpfelsäure, welches hergestellt wird, wie es im Folgenden im Schema II für das (S)-Isomer und in den Beispielen 1 bis 4 gezeigt ist: Schema II
Bei einem Äquivalent (Äq.) ist das Produkt im Wesentlichen das Lacton in Gegenwart von zugesetzter Säure. Mit zwei Äquivalenten des Lithiumborhydrids ist das Produkt im Wesentlichen das (S)-1,2,4-Trihydroxybutan. Dies kann aus den folgenden Beispielen ersehen werden. Die NMR-Spektren sind in den Fig. 1 bis 3 gezeigt, wobei die Formeln in den Fig. 1A, 2A und 3A gezeigt sind.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung hat den Vorteil, dass die Reaktionsschritte in dem gleichen Reaktionsbehälter durchgeführt werden. Die Ausbeuten des 3-Hydroxybutyrolactons betragen 88% oder mehr. Die Ausbeute des 1,2,4-Trihydroxybutans ist allgemein größer als 96% bei einem molaren Überschuss des Lithiumborhydrids. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt zwischen -10º und 60ºC.
Die Reaktion nach der Bildung von 3,4-Dihydroxybuttersäure-1-methylester, wie im Schema II gezeigt, als Ergebnis der Reduktionsreaktion, wird mit Säure oder Methanol erhitzt, um das 3-Hydroxybutyrolacton zu bilden. Vorzugsweise wird für die Ansäuerung eine starke Säure verwendet, wie Phosphorsäure oder Chlorwasserstoffsäure. Nach der Zugabe von Wasser und der Extraktion des 3-Hydroxybutyrolactons mit einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat, bleibt das 1,2,4-Trihydroxybutan in der Wasserschicht zurück.
Es ist ersichtlich, dass der 3,4-Hydroxybuttersäuremethylester in die Säure oder ein Metallsalz (vorzugsweise ein Alkalimetallsalz) umgewandelt werden kann. Dieser Schritt ist mit keinem Vorteil verbunden, wenn das Endprodukt das 3-Hydroxybutyrolacton ist.
Beispiel 5 zeigt die Herstellung von (S)-4-Hydroxymethyl-γ-butyrolacton. Das Reaktionsschema III ist wie folgt; Schema III
Verschiedene Lösungsmittel können zur Extraktion der Reaktionsprodukte aus der Reaktionsmischung verwendet werden. Das 3-Hydroxybutan und 4-Hydroxymethylbutyrolacton sind in Ethylacetat löslich. Das 1,2,4-Trihydroxybutan ist in Wasser löslich. Andere Isolierungstechniken können verwendet werden. Wenn das Produkt ein Zwischenprodukt für ein weiteres Produkt ist, kann die Reaktionsmischung ohne Isolierung des Produkts verwendet werden.

BEISPIEL 1

Direkte Reduktion von Äpfelsäure zu Lacton (S)-Isomer

L-Äpfelsäure (50 g, 0,37 mol) wurde mit 500 ml wasserfreiem Methanol, das 1% Chlorwasserstoff enthält, 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, um den Diemethylester zu bilden (Schema II). Die Lösung wurde zu einem Sirup konzentriert und in 200 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Wasserfreies Lithiumchlorid (32 g, 0,74 mol) wurde zugesetzt, gefolgt von Natriumborhydrid (16 g, 0,42 mol) und Methanol (80 ml), um das Reduktionsmittel bereit zu stellen. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur (25ºC) 6 Stunden gerührt, filtriert, zur Trockne konzentriert, mit Chlorwasserstoffsäure (50 ml) enthaltendem Methanol (500 ml) behandelt und auf einem Rotationsverdampfer bei einer Badtemperatur von 35ºC zur Trockne konzentriert. Weitere 500 ml Methanol wurden zugesetzt, und die Lösung wurde wieder konzentriert. Das Verfahren wurde zweimal wiederholt, und der Endsirup wurde zwischen Ethylacetat und Wasser 20 ml: 400 ml verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, getrocknet und konzentriert und ergab (S)-3-Hydroxybutyrolacton (34 g, 90%).

BEISPIEL 2

Direkte Reduktion von Äpfelsäure zu Lacton (R)-Isomer

D-Äpfelsäure (1 g, 0,0075 mol) wurde mit 10 ml wasserfreiem Methanol, enthaltend 1% Chlorwasserstoff, 3 Stunden unter Rückfluss zur Bildung des Dimethylesters erhitzt (Schema II). Die Lösung wurde zu einem Sirup konzentriert und in 4 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Wasserfreies Lithiumchlorid (0,6 g, 0,014 mol) wurde zugesetzt, gefolgt von Natriumborhydrid (0,32 g, 0,0084 mol) und Methanol (2 ml), um das Reduktionsmittel bereit zu stellen. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur (25ºC) 6 Stunden gerührt, filtriert, zur Trockne konzentriert, mit Chlorwasserstoffsäure (1 ml) enthaltendem Methanol (10 ml) behandelt und auf einem Rotationsverdampfer bei einer Radtemperatur von 35ºC zur Trockne konzentriert. Weitere 10 ml Methanol wurden zugesetzt, und die Lösung wurde wieder konzentriert. Das Verfahren wurde zweimal wiederholt, und der Endsirup wurde zwischen Ethylacetat und Wasser 0,4 ml: 8 ml verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, getrocknet und konzentriert und ergab (R)-3-Hydroxybutyrolacton (0,6 g, 88%).

BEISPIEL 3

Direkte Reduktion von L-Äpfelsäure zu (S)-1,2,4-Trihydroxybutan

L-Äpfelsäure (134 g, 1 mol) wurde in Methanol (1200 ml) aufgelöst, und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (12 ml) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde in einem 3 Liter- Kolben, der mit einem Calciumchlorid-Trocknungsrohr ausgerüstet war, 4 Stunden unter Rückfluss zur Bildung des Dimethylesters (Schema II) erhitzt und dann unter vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) zu einem Sirup konzentriert. Weiteres Methanol (200 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde wieder konzentriert, um Spuren von Säure zu entfernen. Der Sirup wurde dann in Tetrahydrofuran (800 ml) aufgelöst und mit Natriumborhydrid (80 g, 2,1 mol) und Lithiumchlorid (126 g, 3 mol) versetzt. Das Natriumborhydrid wurde zuerst vorsichtig über eine Zeit von 10 Minuten zugesetzt. Es sollte nur ein sehr geringes Aufschäumen erfolgen, wenn die gesamte Säure vorher entfernt war. Der Kolben wurde auf 30ºC gekühlt, und die Mischung wurde 15 Minuten gerührt, und dann wurde Methanol (600 ml) über eine Zeit so zugesetzt, dass die Temperatur 30ºC nicht überstieg. Konzentrierte (88%) Phosphorsäure (1 mol) wurde vorsichtig zugesetzt, um überschüssiges Reagens zu zersetzen (unter Kühlen, falls notwendig). Die Mischung wurde dann durch Whatman #1-Papier filtriert und zu einem Sirup konzentriert und ergab 130 g rohes 1,2,4-Trihydroxybutan.

BEISPIEL 4

Direkte Reduktion von L-Äpfelsäure zu (S)-1,2,4-Trihydroxybutan

L-Äpfelsäure (134 g, 1 mol) wurde in Methanol (1200 ml) aufgelöst, und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (12 ml) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde in einem 3 Liter- Kolben, der mit einem Calciumchlorid-Trocknungsrohr ausgerüstet war, 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) zu einem Sirup konzentriert. Weiteres Methanol (200 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde wieder konzentriert, um Spuren von Säure zu entfernen. Der Sirup wurde dann in Tetrahydrofuran (800 ml) aufgelöst und mit Lithiumchlorid (126 g, 3 mol) und Natriumborhydrid (80 g, 2,1 mol) versetzt. Das Natriumborhydrid wurde vorsichtig zugesetzt. Es sollte nur ein sehr geringes Aufschäumen erfolgen, wenn die gesamte Säure vorher entfernt war. Der Kolben wurde mit einem Kühler und einem Trocknungsrohr ausgerüstet, und die Mischung wurde 15 Minuten gerührt, und dann wurde Methanol (600 ml) über eine Zeit von 5 Minuten zugesetzt. Die ersten 400 ml wurden auf einmal zugesetzt, und die restlichen 200 ml wurden dann zugesetzt. Es ergibt sich ein Anstieg der Temperatur der Mischung auf 52-54ºC, was zu einem leichten Rückfluss mit einer gleichmäßigen Freisetzung von Wasserstoff führt, insbesondere wenn die letzten 200 ml Methanol zugesetzt werden. Die Reaktionsmischung wurde während dieser Zeit nicht gekühlt. Die Temperatur fällt nach 1 Stunde auf Raumtemperatur, und die Reaktionsmischung wurde dann 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und abgekühlt. Sie wurde mit 400 ml Methanol und konzentrierter HCl (200 ml) vorsichtig versetzt, um überschüssiges Reagens zu zersetzen (unter Kühlen, falls notwendig). Die Mischung wurde dann durch Whatman #1-Papier filtriert, zu einem Sirup konzentriert und durch einen Kationenaustauscher (DOWEX 50WX4-50, hergestellt von Dow Chemical, Midland, Michigan) entsalzt und zu einem Sirup konzentriert, der viermal aus Methanol (500 ml) konzentriert wurde, ein gleiches Volumen von Wasser wurde zugesetzt und zweimal mit 500 ml Ethylacetat extrahiert (um Lacton zu entfernen, falls eine unvollständige Reduktion vorliegt), und die Wasserfraktion wurde konzentriert. Ausbeuten des Rohprodukts am Ende des Ethylacetatextrakts: 3-Hydroxybutyrolacton 37 g; 1,2,4-Trihydroxybutan 126 g.

BEISPIEL 5

Selektive Reduktion von (S)-4-Carboxy-γ-butyrolacton zu (S)-4-Hydroxymethyl-γ- butyrolacton. (Schema III)

(S) -4-Carboxy-γ-butyrolacton (130 g, 1 mol) wurde in Methanol (1200 ml) aufgelöst, und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (12 ml) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde in einem mit einem Calciumchlorid-Trocknungsrohr ausgerüsteten 3 Liter-Kolben 4 Stunden unter Rückfluss zur Bildung des Dimethylesters (Schema III) erhitzt. Die Mischung wurde dann mit Calciumcarbonat (20 g) behandelt, um Säure zu entfernen, und dann auf etwa 300 ml unter vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) konzentriert. Der Sirup wurde dann in Tetrahydrofuran (800 ml) aufgelöst und mit Natriumborhydrid (20 g, 1,05 mol) und Lithiumchlorid (63 g, 1,5 mol) als das Reduktionsmittel versetzt. Das Natriumborhydrid wurde zuerst vorsichtlich während einer Zeit von 10 Minuten zugesetzt. Es wurde nur ein sehr geringes Aufschäumen beobachtet, wenn die gesamte Säure vorher entfernt war. Der Kolben wurde auf 30ºC gekühlt, und die Mischung wurde 15 Minuten gerührt, und dann wurde Methanol (300 ml) über eine Zeit so zugesetzt, dass die Temperatur 30ºC nicht überstieg. Konzentrierte (88%) Phosphorsäure (1/3 mol) wurde vorsichtig zugesetzt, um überschüssiges Reagens zu zersetzen (unter Kühlen, falls notwendig). Die Mischung wurde dann durch Whatman #1-Papier filtriert und zu einem Sirup konzentriert. Der Sirup wurde in Ethylacetat aufgenommen und filtriert, das Filtrat wurde konzentriert und in Wasser (400 ml) wieder aufgelöst. Die Lösung wurde über ein Gemischtbett-Ionenaustauscherharz zur Entfernung von Salzen geleitet. Bei der Konzentration ergab sie 100 g (87%) des erwünschten Produkts.
In einer ähnlicher Weise können andere hydroxyalkylsubstituierte Butyrolactone mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen hergestellt werden.
Die vorstehende Beschreibung soll lediglich die vorliegende Erfindung erläutern, und die vorliegende Erfindung wird nur durch die nachfolgend beigefügten Patentansprüche begrenzt.

Claims

1. Ein Verfahren zur Herstellung einer hydroxysubstituierten Verbindung umfassend: das Umsetzen eines 2-hydroxysubstituierten Alkandisäure-niederalkyl-diesters, worin die Disäure 4 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, und Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, in einer Reaktionsmischung mit einem Alkalimetallborhydrid in einem nicht reaktiven Lösungsmittel zur Herstellung der hydroxysubstituierten Verbindung.

2. Ein Verfahren zur Herstellung eines hydroxysubstituierten γ-Butyrolactons, umfassend:

das Umsetzen eines 2-hydroxysubstituierten Alkandisäure-niederalkyl-diesters, worin die Disäure 4 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, und Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, in einer Reaktionsmischung mit einem Alkalimetallborhydrid in einem nicht reaktiven Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa -10º und 60ºC zur Herstellung des hydroxysubstituierten γ-Butyrolactons und eines Alkohols als ein Nebenprodukt.

3. Das Verfahren nach Anspruch 2, worin der Diester 4-Carboxymethyl-4-hydroxybuttersäure-1-methylester ist, und worin das hydroxysubstituierte γ-Butyrolacton 4-Hydroxymethylbutyrolacton ist.

4. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, worin der Ester und das hydroxysubstituierte γ-Butyrolacton Isomere sind.

5. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, worin der Ester und das hydroxysubstituierte γ-Butyrolacton Isomere sind, und worin die Isomere (S)-Isomere sind.

6. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, worin der Ester und das hydroxysubstituierte γ-Butyrolacton Isomere sind, und worin die Isomere (R)-Isomere sind.

7. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, worin als ein zusätzlicher Schritt die Reaktionsmischung angesäuert und erhitzt wird, um den Alkohol aus der Reaktionsmischung und dem hydroxysubstituierten γ-Butyrolacton zu verflüchtigen.

8. Das Verfahren nach Anspruch 2, worin das hydroxysubstituierte γ-Butyrolacton aus der Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert wird.

9. Das Verfahren nach Anspruch 2, worin in dem Ester das niedere Alkyl Methyl ist, worin das Alkylen 5 Kohlenstoffatome enthält, und worin das Butyrolacton 4-Hydroxymethyl-γ-butyrolacton ist.

10. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1,2,4-Trihydroxybutan und 3,4-Dihydroxybuttersäure-1-methylester und Mischungen davon, umfassend:

(a) das Umsetzen von Äpfelsäure in einem Reaktionsgemisch mit einem molaren Überschuss von wasserfreiem Methanol in Gegenwart einer katalytischen Menge von Wasserstoffion und bei einer Temperatur zwischen etwa 40º und der Rückflusstemperatur zur Herstellung von Hydroxybutandisäuredimethylester; und

(b) das Reduzieren des Hydroxybutandisäuredimethylesters mit einem Alkalimetallborhydrid zur Herstellung der Verbindung.

11. Das Verfahren nach Anspruch 10, worin etwa ein Äquivalent des Alkalimetallborhydrids mit dem Hydroxybutandisäuredimethylester umgesetzt wird, und worin die Verbindung im Wesentlichen der 3,4-Dihydroxybuttersäuremethylester ist.

12. Das Verfahren nach Anspruch 10, worin etwa drei Äquivalente des Alkalimetallborhydrids mit dem Hydroxybutandisäuredimethylester umgesetzt werden, und die Verbindung im Wesentlichen das 1,2,4-Trihydroxybutan ist.

13. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 10, 11 oder 12, worin die Äpfelsäure ein Isomer ist.

14. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 11 oder 12, worin die Äpfelsäure ein Isomer ist, und das Isomer das (S)-Isomer ist.

15. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 11 oder 12, worin die Äpfelsäure ein Isomer ist, und das Isomer das (R)-Isomer ist.

16. Das Verfahren nach Anspruch 10, worin der 3,4-Dihydroxybuttersäuremethylester aus der Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert wird.

17. Das Verfahren nach Anspruch 10, worin die Reaktionsmischung im Schritt (a) unter Rückfluss erhitzt wird.

18. Das Verfahren nach Anspruch 11, worin als ein zusätzlicher Schritt der 3,4-Dihydroxybuttersäure-1-methylester angesäuert und erhitzt wird, um das Methanol aus der Reaktionsmischung von Schritt (a) zu verflüchtigen und das Hydroxylacton herzustellen.

19. Das Verfahren nach Anspruch 18, worin etwa ein Äquivalent des Lithiumborhydrids mit dem Hydroxybutandisäuredimethylester umgesetzt wird, um den 3,4-Dihydroxybuttersäure-1-methylester herzustellen.

20. Das Verfahren nach Anspruch 10, worin das 1,2,4-Trihydroxybutan aus der Reaktionsmischung unter Verwendung von Wasser extrahiert wird.

21. Das Verfahren nach Anspruch 19, worin die Äpfelsäure das (R)-Isomer ist, und die hergestellte Verbindung das (R)-Isomer ist.

22. Das Verfahren nach Anspruch 19, worin die Äpfelsäure das (S)-Isomer ist, und die hergestellte Verbindung das (S)-Isomer ist.

23. Das Verfahren nach Anspruch 10, worin zusätzlich der 3,4-Hydroxybuttersäure-1- methylester abgetrennt und mit einer Säure zur Bildung von 3-Hydroxy-γ- butyrolacton umgesetzt wird.

24. Das Verfahren nach Anspruch 1, worin das Alkalimetallborhydrid Lithiumborhydrid ist.

25. Das Verfahren nach Anspruch 2, worin das Alkalimetallborhydrid Lithiumborhydrid ist.

26. Das Verfahren nach Anspruch 10, worin das Alkalimetallborhydrid Lithiumborhydrid ist.