JP3527706B2 - ヒドロキシ置換γ−ブチロラクトンの製造方法 - Google Patents
ヒドロキシ置換γ−ブチロラクトンの製造方法Info
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- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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Description
【0001】(発明の背景)
(1)発明の概要
本発明はヒドロキシ置換γ−ブチロラクトンの製造方法
に関する。具体的には、本発明は(R)または(S)型
異性体の製造方法に関する。さらに、本発明は、リンゴ
酸から3−ヒドロキシブチロラクトンおよびその誘導
体、例えば1,2,4−トリヒドロキシブタンおよび
3,4−ジヒドロキシ酪酸−1−メチルエステルの製造
方法に関する。さらに詳細には、本発明は4−ヒドロキ
シブタン・ジカルボン酸ジメチルエステルから4−ヒド
ロキ・シメチル・ブチロラクトンの製造方法に関する。
異性体としてのこの化合物は、医薬品、農薬および香料
中間体として特に有用である。
に関する。具体的には、本発明は(R)または(S)型
異性体の製造方法に関する。さらに、本発明は、リンゴ
酸から3−ヒドロキシブチロラクトンおよびその誘導
体、例えば1,2,4−トリヒドロキシブタンおよび
3,4−ジヒドロキシ酪酸−1−メチルエステルの製造
方法に関する。さらに詳細には、本発明は4−ヒドロキ
シブタン・ジカルボン酸ジメチルエステルから4−ヒド
ロキ・シメチル・ブチロラクトンの製造方法に関する。
異性体としてのこの化合物は、医薬品、農薬および香料
中間体として特に有用である。
【0002】(2)関連技術の説明
Inone他の米国特許第4,994,597号および第
5,087,751号は、3,4−ジヒドロキシ酪酸の
誘導体を説明している。この酸の製造方法は、本発明と
異なり、金属シアン化物および3,4−ジヒドロキシ・
ブチルクロライドの反応とそれに続く加水分解に関する
ものである。この酸は3−ヒドロキシブチロラクトンの
中間体である。
5,087,751号は、3,4−ジヒドロキシ酪酸の
誘導体を説明している。この酸の製造方法は、本発明と
異なり、金属シアン化物および3,4−ジヒドロキシ・
ブチルクロライドの反応とそれに続く加水分解に関する
ものである。この酸は3−ヒドロキシブチロラクトンの
中間体である。
【0003】(S)−3−ヒドロキシブチロラクトン
は、コレステロール減少薬、(S)−カルニチン、抗H
IV分解酵素阻害剤、広域抗菌スペクトル抗生物質を含
む種々の医薬品中間体製造用の基本的な4−炭素中間体
である。
は、コレステロール減少薬、(S)−カルニチン、抗H
IV分解酵素阻害剤、広域抗菌スペクトル抗生物質を含
む種々の医薬品中間体製造用の基本的な4−炭素中間体
である。
【0004】(R)−3−ヒドロキシブチロラクトンま
たは(R)−3,4−ジヒドロキシ酪酸−γ−ラクトン
は、種々の医薬品中間体製造用の基本的な4−炭素中間
体である。また、それは、1−カルニチン、天然に存在
するビタミンと種々の神経系と代謝障害の治療を含む種
々の用途に有用な成分に転化することができ、健康食品
の添加剤および強壮剤の追加成分としても使用できる。
カルニチンに対する世界的なマーケットは数百メートル
・トンであると推測される。現在では、それは、醗酵と
d型およびl型の分離により作成可能である。そしてい
まだに、商業的価値のある直接的化学手法は存在しな
い。
たは(R)−3,4−ジヒドロキシ酪酸−γ−ラクトン
は、種々の医薬品中間体製造用の基本的な4−炭素中間
体である。また、それは、1−カルニチン、天然に存在
するビタミンと種々の神経系と代謝障害の治療を含む種
々の用途に有用な成分に転化することができ、健康食品
の添加剤および強壮剤の追加成分としても使用できる。
カルニチンに対する世界的なマーケットは数百メートル
・トンであると推測される。現在では、それは、醗酵と
d型およびl型の分離により作成可能である。そしてい
まだに、商業的価値のある直接的化学手法は存在しな
い。
【0005】(S)−3−ヒドロキシブチロラクトン
は、Hollingsworthの方法(米国特許第5,374,7
73号)により製造可能である。(R)−3−ヒドロキ
シブチロラクトンは、4−リンクしたL−ヘキソースを
もつ出発材料を使用する必要があるために、この方法で
は製造できない。このような材料は知られていない。
は、Hollingsworthの方法(米国特許第5,374,7
73号)により製造可能である。(R)−3−ヒドロキ
シブチロラクトンは、4−リンクしたL−ヘキソースを
もつ出発材料を使用する必要があるために、この方法で
は製造できない。このような材料は知られていない。
【0006】l−リンゴ酸(l−ヒドロキシ酪酸)は4
−炭素ジカルボン酸であり、果汁の中でもリンゴ果汁と
リンゴ酒から大量に得られる。また、それは、フマル酸
の水和作用およびある種の酵母による醗酵作用によっ
て、遊離酸としてまたはポリエステル(ポリリンゴ酸)
として得られる。
−炭素ジカルボン酸であり、果汁の中でもリンゴ果汁と
リンゴ酒から大量に得られる。また、それは、フマル酸
の水和作用およびある種の酵母による醗酵作用によっ
て、遊離酸としてまたはポリエステル(ポリリンゴ酸)
として得られる。
【0007】酵素的分解を含み、現在では(S)−3−
ヒドロキシブチロラクトンに至たる主な工業的ルートは
2つである。
ヒドロキシブチロラクトンに至たる主な工業的ルートは
2つである。
【0008】(1)(S)−3−ヒドロキシブチロラク
トンへの一つのルートは、リンゴ酸ジメチルエステルの
還元による(S)−1,2,4−ブタントリオールの作
成、ジオクソラン中間体の作成、1および2−ヒドロキ
シ基の保護、と続く4−ヒドロキシ基のアルデヒドへの
酸化ならびにそれに続く酸への酸化を包含する。酸はそ
の後に保護を解除し、ジヒドロキシ化合物は環化されて
(S)−3−ヒドロキシブチロラクトンになる。この反
応は下記の反応(スキーム(I))で示される。
トンへの一つのルートは、リンゴ酸ジメチルエステルの
還元による(S)−1,2,4−ブタントリオールの作
成、ジオクソラン中間体の作成、1および2−ヒドロキ
シ基の保護、と続く4−ヒドロキシ基のアルデヒドへの
酸化ならびにそれに続く酸への酸化を包含する。酸はそ
の後に保護を解除し、ジヒドロキシ化合物は環化されて
(S)−3−ヒドロキシブチロラクトンになる。この反
応は下記の反応(スキーム(I))で示される。
【0009】
【化1】
【0010】これはまさに関わりのある方法であるが、
工業的な価値はない。ジオキソランが約10%のオキサ
ンで汚染されていることが厄介である。この除去が困難
であり、その結果汚染物質2−ヒドロキシブチロラクト
ンの生成となる。この方法は、Corey他の解説がある
(E.J.Corey,H.Niwa.とJ.Knolleの「Total Synthesis o
f(S)-12-Hydroxy-5,8,14-cis-10-transeicosatetraenoi
Acid」J.Amer.Chem.Soc.100,1942-1943(1978))。
工業的な価値はない。ジオキソランが約10%のオキサ
ンで汚染されていることが厄介である。この除去が困難
であり、その結果汚染物質2−ヒドロキシブチロラクト
ンの生成となる。この方法は、Corey他の解説がある
(E.J.Corey,H.Niwa.とJ.Knolleの「Total Synthesis o
f(S)-12-Hydroxy-5,8,14-cis-10-transeicosatetraenoi
Acid」J.Amer.Chem.Soc.100,1942-1943(1978))。
【0011】他のルートは、リンゴ酸の直接的還元によ
る(S)−3−ヒドロキシ酪酸の生成と(S)−3−ヒ
ドロキシブチロラクンへの転位の方法に関係する。この
反応は、還元システムとして、ボランのジメチルスルフ
ィド錯体および触媒量の水素化ホウ素ナトリウムを使用
する。ボラン・ジメチルスルフィドは、取り扱い上特殊
な装置と無酸素および無水環境を必要とする。
る(S)−3−ヒドロキシ酪酸の生成と(S)−3−ヒ
ドロキシブチロラクンへの転位の方法に関係する。この
反応は、還元システムとして、ボランのジメチルスルフ
ィド錯体および触媒量の水素化ホウ素ナトリウムを使用
する。ボラン・ジメチルスルフィドは、取り扱い上特殊
な装置と無酸素および無水環境を必要とする。
【0012】それは毒性が高く、ジメチルスルフィドは
有毒ガスである。この還元系は大変高価である。この方
法は、Saito他(S.Saito、T.Hasegawa、M.Inaba、R.Nis
hida、T.Fujii、S.Nomizu、T.MoriwakaのChem.Letts.
「ヒドロキシ・エステル、(S)−(−)−リンゴ酸か
らの多能性キラル・ビルデイング・ブロックの選択的還
元剤としてボラン−ジメチルスルフィド錯体と触媒的な
テトラヒドロホウ酸ナトリウムの組合せ」1389〜1
392)の説明がある。
有毒ガスである。この還元系は大変高価である。この方
法は、Saito他(S.Saito、T.Hasegawa、M.Inaba、R.Nis
hida、T.Fujii、S.Nomizu、T.MoriwakaのChem.Letts.
「ヒドロキシ・エステル、(S)−(−)−リンゴ酸か
らの多能性キラル・ビルデイング・ブロックの選択的還
元剤としてボラン−ジメチルスルフィド錯体と触媒的な
テトラヒドロホウ酸ナトリウムの組合せ」1389〜1
392)の説明がある。
【0013】本発明に関係する他の文献として、Arth他
のLiebigs Ann.2037-2042(1995)に、ボラン還元を用い
たリンゴ酸から1,2,4−ブタントリオールを作成の
説明、Tandon V.他の J.Org.Chem.48:2767-2769(1983)
に、1,2,4−トリオール環化によるテトラヒドロフ
ランを作成の説明、Boger他の46 1208-1210(1981)に、
リンゴ酸からキラル誘導体の作成方法の説明、Herradon
のAsymmetry 2 191-194(1991)に、ボラン−ジメチルス
ルフィド錯体を用いた還元による1,2,4−ブタント
リオールの作成の説明がなされている。これはボランの
取り扱いに問題があり、実施が困難である。Hanessian
他の199 2146-2147(1984)にボランを用いリンゴ酸から
作成したトリオール誘導体の説明がある。
のLiebigs Ann.2037-2042(1995)に、ボラン還元を用い
たリンゴ酸から1,2,4−ブタントリオールを作成の
説明、Tandon V.他の J.Org.Chem.48:2767-2769(1983)
に、1,2,4−トリオール環化によるテトラヒドロフ
ランを作成の説明、Boger他の46 1208-1210(1981)に、
リンゴ酸からキラル誘導体の作成方法の説明、Herradon
のAsymmetry 2 191-194(1991)に、ボラン−ジメチルス
ルフィド錯体を用いた還元による1,2,4−ブタント
リオールの作成の説明がなされている。これはボランの
取り扱いに問題があり、実施が困難である。Hanessian
他の199 2146-2147(1984)にボランを用いリンゴ酸から
作成したトリオール誘導体の説明がある。
【0014】還元剤または水素化剤として水素化ホウ素
アルカリ金属、特に水素化ホウ素リチウムを使用するこ
とは、従来技術として知られている。これらは、Schles
inger他の米国特許第2,683,721号に記載があ
る。しかし、これらは、ヒドロキシ置換γ−ブチロラク
トンの製造に使用することでは知られていない。
アルカリ金属、特に水素化ホウ素リチウムを使用するこ
とは、従来技術として知られている。これらは、Schles
inger他の米国特許第2,683,721号に記載があ
る。しかし、これらは、ヒドロキシ置換γ−ブチロラク
トンの製造に使用することでは知られていない。
【0015】一般的なラクトンの製造方法は、例えばAd
vanced Organic Chemistry 1997年363頁に説明
がある。米国特許としてKlein他の第3,024,25
0号、Smithの第3,868,370号、Powellの第
3,997,569号、De Thomas他の第4,105,
674号、Ramiouille他の第4,155,919号、Ra
oの第4,772,729号、Fisher他の第4,94
0,805号、Hollingsworthの第5,292,939
号、Hollingsworthの第5,391,110号、Holling
sworthの第5,374,773号、およびFuchikami他
の第5,502,217号の特許は多様なラクトンの製
造方法を解説している。しかし、これらの特許には、出
発材料としてリンゴ酸を用いる説明はない。また、解説
の方法は比較的複雑である。
vanced Organic Chemistry 1997年363頁に説明
がある。米国特許としてKlein他の第3,024,25
0号、Smithの第3,868,370号、Powellの第
3,997,569号、De Thomas他の第4,105,
674号、Ramiouille他の第4,155,919号、Ra
oの第4,772,729号、Fisher他の第4,94
0,805号、Hollingsworthの第5,292,939
号、Hollingsworthの第5,391,110号、Holling
sworthの第5,374,773号、およびFuchikami他
の第5,502,217号の特許は多様なラクトンの製
造方法を解説している。しかし、これらの特許には、出
発材料としてリンゴ酸を用いる説明はない。また、解説
の方法は比較的複雑である。
【0016】ヒドロキシ・ブチロラクトンおよび関連ア
ルコールと酸誘導体、具体的には高収率で4−ヒドロキ
シメチル・ブチロラクトン、3−ヒドロキ・ブチロラク
トン、1,2,4−ブタントリオール、および3,4−
ジヒドロキシ酪酸メチルエステルの改良された製造方法
が求められている。
ルコールと酸誘導体、具体的には高収率で4−ヒドロキ
シメチル・ブチロラクトン、3−ヒドロキ・ブチロラク
トン、1,2,4−ブタントリオール、および3,4−
ジヒドロキシ酪酸メチルエステルの改良された製造方法
が求められている。
【0017】(好適な実施形態の説明)
本発明は、ヒドロキシ置換化合物の製造方法であって、
反応混合物中で2−ヒドロキシ置換アルカン・ジアシッ
ドの低級アルキル・ジエステルと水素化ホウ素アルカリ
金属を非反応性溶剤中で反応させてヒドロキシ置換化合
物を製造すること、かつ前記ジアシッドが4〜8個の炭
素原子を含み、アルキルが1〜4個の炭素原子を含むこ
とを特徴とする方法に関するものである。
反応混合物中で2−ヒドロキシ置換アルカン・ジアシッ
ドの低級アルキル・ジエステルと水素化ホウ素アルカリ
金属を非反応性溶剤中で反応させてヒドロキシ置換化合
物を製造すること、かつ前記ジアシッドが4〜8個の炭
素原子を含み、アルキルが1〜4個の炭素原子を含むこ
とを特徴とする方法に関するものである。
【0018】本発明は、ヒドロキシ置換γ−ブチロラク
トンの製造方法であって、反応混合物中で2−ヒドロキ
シ置換アルカン・ジアシッドの低級アルキル・ジエステ
ルと水素化ホウ素アルカリ金属を非反応性溶剤中で約−
10°Cと60°Cの間の温度で反応させてヒドロキシ
置換ブチロラクトンと副生物のアルコールを製造するこ
と、かつ前記アシッドが4〜8個の炭素原子を含み、ア
ルキルが1〜4個の炭素原子を含むことを特徴とする方
法に関するものである。
トンの製造方法であって、反応混合物中で2−ヒドロキ
シ置換アルカン・ジアシッドの低級アルキル・ジエステ
ルと水素化ホウ素アルカリ金属を非反応性溶剤中で約−
10°Cと60°Cの間の温度で反応させてヒドロキシ
置換ブチロラクトンと副生物のアルコールを製造するこ
と、かつ前記アシッドが4〜8個の炭素原子を含み、ア
ルキルが1〜4個の炭素原子を含むことを特徴とする方
法に関するものである。
【0019】本発明の方法では、好ましい水素化ホウ素
リチウムは、溶剤中、好ましくはテトラヒドロフランと
メタノールの混合溶剤中で、水素化ホウ素ナトリウムと
塩化リチウムからインシチューで作られる。この還元剤
は安全であり、取り扱いに特別な注意を必要とせず、安
価かつ入手が容易である。水素化ホウ素リチウムのコス
トは、危険な、従来技術のジメチルスルフィドボラン錯
体コストの1/10である。本方法の生成物は、簡単な
酸性化、濃縮、および抽出で分離できる。本発明の方法
の収率は、きわめて良い。他の水素化ホウ素アルカリ金
属は、Schlesinger他の米国特許第2,683,721
号に説明されている。
リチウムは、溶剤中、好ましくはテトラヒドロフランと
メタノールの混合溶剤中で、水素化ホウ素ナトリウムと
塩化リチウムからインシチューで作られる。この還元剤
は安全であり、取り扱いに特別な注意を必要とせず、安
価かつ入手が容易である。水素化ホウ素リチウムのコス
トは、危険な、従来技術のジメチルスルフィドボラン錯
体コストの1/10である。本方法の生成物は、簡単な
酸性化、濃縮、および抽出で分離できる。本発明の方法
の収率は、きわめて良い。他の水素化ホウ素アルカリ金
属は、Schlesinger他の米国特許第2,683,721
号に説明されている。
【0020】本発明は、1,2,4−トリヒドロキシブ
タンと3,4−ジヒドロキシ酪酸−1−メチルエステル
およびそれらの混合物よりなる群から選ばれた化合物の
製造方法であって、(a)反応混合物中でリンゴ酸と過
剰モル(好ましくは100%以上)の無水メタノールを
触媒量の水素イオンの存在下で約40°Cと還流温度の
間の温度で反応させて、ヒドロキシブタン・ジオイック
・アシッド・ジメチルエステルを製造し、(b)反応混
合物中でヒドロキシブタン・ジオイック・アシッド・ジ
メチルエステル(2-ヒドロキシコハク酸・ジメチルエ
ステル)をアルカリ金属(好ましくは水素化ホウ素リチ
ウム)で還元して前記化合物を製造することを特徴とす
る方法に特に関係するものである。3−ヒドロキシ-γ
―ブチロラクトンは、このエステルを加水分解して得ら
れる。
タンと3,4−ジヒドロキシ酪酸−1−メチルエステル
およびそれらの混合物よりなる群から選ばれた化合物の
製造方法であって、(a)反応混合物中でリンゴ酸と過
剰モル(好ましくは100%以上)の無水メタノールを
触媒量の水素イオンの存在下で約40°Cと還流温度の
間の温度で反応させて、ヒドロキシブタン・ジオイック
・アシッド・ジメチルエステルを製造し、(b)反応混
合物中でヒドロキシブタン・ジオイック・アシッド・ジ
メチルエステル(2-ヒドロキシコハク酸・ジメチルエ
ステル)をアルカリ金属(好ましくは水素化ホウ素リチ
ウム)で還元して前記化合物を製造することを特徴とす
る方法に特に関係するものである。3−ヒドロキシ-γ
―ブチロラクトンは、このエステルを加水分解して得ら
れる。
【0021】好ましい水素化ホウ素リチウムとヒドロキ
シブタン・ジオイック・アシッド・ジメチルエステルの
比率が、リンゴ酸から優勢な生成物を決定するものであ
り、(S)異性体については下記のスキームIIで、か
つ実施例1〜4に示すように製造する。
シブタン・ジオイック・アシッド・ジメチルエステルの
比率が、リンゴ酸から優勢な生成物を決定するものであ
り、(S)異性体については下記のスキームIIで、か
つ実施例1〜4に示すように製造する。
【0022】
【化2】
【0023】1当量では、生成物は、添加した酸の存在
下で本質的にラクトンになる。2当量の水素化ホウ素リ
チウムでは、生成物は、本質的に(S)1,2,4−ト
リヒドロキシブタンになる。これは、以下の実施例から
明らかである。NMRスペクトルを図1〜3に示し、式
を図1A、2Aおよび3Aに示した。
下で本質的にラクトンになる。2当量の水素化ホウ素リ
チウムでは、生成物は、本質的に(S)1,2,4−ト
リヒドロキシブタンになる。これは、以下の実施例から
明らかである。NMRスペクトルを図1〜3に示し、式
を図1A、2Aおよび3Aに示した。
【0024】本発明の方法の利点は、各ステップが同一
の反応容器内で実施されることである。3−ヒドロキシ
ブチロラクトンの収率は88%またはそれ以上である。
1,2,4−トリヒドロキシブタンの収率は、過剰モル
の水素化ホウ素リチウムを用いた場合には、通常96%
以上になる。好適な反応温度は、−10°Cと60°C
の間である。
の反応容器内で実施されることである。3−ヒドロキシ
ブチロラクトンの収率は88%またはそれ以上である。
1,2,4−トリヒドロキシブタンの収率は、過剰モル
の水素化ホウ素リチウムを用いた場合には、通常96%
以上になる。好適な反応温度は、−10°Cと60°C
の間である。
【0025】還元反応の結果として、スキームIIに示
すように、3,4−ジヒドロキシ酪酸−1−メチルエス
テルを生成後の反応は、酸またはメタノールと共に加熱
して、3−ヒドロキシブチロラクトンを生成する。酸性
化のためには、好ましくは、リン酸または塩酸の如き強
酸が用いられる。水を添加し、酢酸エチルの如き溶剤で
3−ヒドロキシブチロラクトンを抽出した後には、水層
に1,2,4−トリヒドロキシブタンが残される。
すように、3,4−ジヒドロキシ酪酸−1−メチルエス
テルを生成後の反応は、酸またはメタノールと共に加熱
して、3−ヒドロキシブチロラクトンを生成する。酸性
化のためには、好ましくは、リン酸または塩酸の如き強
酸が用いられる。水を添加し、酢酸エチルの如き溶剤で
3−ヒドロキシブチロラクトンを抽出した後には、水層
に1,2,4−トリヒドロキシブタンが残される。
【0026】3,4−ヒドロキシ酪酸メチルエステルが
酸または金属塩(好適にはアルカリ金属塩)に転化され
ることは評価されるであろう。もし、最終生成物が3−
ヒドロキシブチロラクトンであるならば、このステップ
には利点がない。
酸または金属塩(好適にはアルカリ金属塩)に転化され
ることは評価されるであろう。もし、最終生成物が3−
ヒドロキシブチロラクトンであるならば、このステップ
には利点がない。
【0027】実施例5は、(S)−4−ヒドロキシメチ
ル−γ−ブチロラクトンの生成を示す。反応スキームは
以下のとおりである。
ル−γ−ブチロラクトンの生成を示す。反応スキームは
以下のとおりである。
【化3】
【0028】反応混合物から反応生成物を抽出するため
に種々の溶剤が使用できる。3−ヒドロキシブタンおよ
び4-ヒドロキシ・メチル・ブチロラクトンは酢酸エチ
ルに可溶である。1,2,4−トリヒドロキシブタンは
水に可溶である。他の分離技術も使用できる。もし、生
成物がさらなる製品の中間体であるならば、反応混合物
は生成物を分離することなく用いてもよい。
に種々の溶剤が使用できる。3−ヒドロキシブタンおよ
び4-ヒドロキシ・メチル・ブチロラクトンは酢酸エチ
ルに可溶である。1,2,4−トリヒドロキシブタンは
水に可溶である。他の分離技術も使用できる。もし、生
成物がさらなる製品の中間体であるならば、反応混合物
は生成物を分離することなく用いてもよい。
【0029】実施例1
リンゴ酸の直接還元によるラクトン(S)−異性体の作
成 L−リンゴ酸(50g、0.37モル)を、1%の塩化
水素を含有する無水メタノール500mlと共に3時間
還流し、ジメチルエステル(スキームII)を作成す
る。溶液を濃縮してシロップ状とし、これを200ml
のテトラヒドロフランに溶解する。無水塩化リチウム
(32g,0.74モル)に次いで水素化ホウ素ナトリ
ウム(16g、0.42モル)とメタノール(80m
l)を加え、還元剤とする。混合物を室温(25°C)
で6時間攪拌し、ろ過、濃縮して乾燥し、塩酸(50m
l)を含有するメタノール(500ml)で処理し、か
つ35°Cの浴温でロータリー・エバポレーターを用い
て濃縮乾燥させる。さらに500mlのメタノールを加
えた後、溶液を再度濃縮する。このプロセスを再び2回
繰り返し、最終のシロップを酢酸エチルと水20ml:
400mlの間に分画する。酢酸エチル層を回収し、乾
燥濃縮して(S)−3−ヒドロキシブチロラクトン(3
4g、90%)を得る。
成 L−リンゴ酸(50g、0.37モル)を、1%の塩化
水素を含有する無水メタノール500mlと共に3時間
還流し、ジメチルエステル(スキームII)を作成す
る。溶液を濃縮してシロップ状とし、これを200ml
のテトラヒドロフランに溶解する。無水塩化リチウム
(32g,0.74モル)に次いで水素化ホウ素ナトリ
ウム(16g、0.42モル)とメタノール(80m
l)を加え、還元剤とする。混合物を室温(25°C)
で6時間攪拌し、ろ過、濃縮して乾燥し、塩酸(50m
l)を含有するメタノール(500ml)で処理し、か
つ35°Cの浴温でロータリー・エバポレーターを用い
て濃縮乾燥させる。さらに500mlのメタノールを加
えた後、溶液を再度濃縮する。このプロセスを再び2回
繰り返し、最終のシロップを酢酸エチルと水20ml:
400mlの間に分画する。酢酸エチル層を回収し、乾
燥濃縮して(S)−3−ヒドロキシブチロラクトン(3
4g、90%)を得る。
【0030】実施例2
リンゴ酸の直接還元によるラクトン(R)−異性体の作
成 D−リンゴ酸(1g、0.0075モル)を、1%の塩
化水素を含有する無水メタノール10mlと共に3時間
還流し、ジメチルエステル(スキームII)を作成す
る。溶液を濃縮してシロップ状とし、これを4mlのテ
トラヒドロフランに溶解する。無水塩化リチウム(0.
6g、0.014モル)に次いで水素化ホウ素ナトリウ
ム(0.32g、0.0084モル)とメタノール(2
ml)を加え、還元剤とする。混合物を室温(25°
C)で6時間攪拌し、ろ過、濃縮して乾燥し、塩酸(1
ml)を含有するメタノール(10ml)で処理し、か
つ35°Cの浴温でロータリー・エバポレーターを用い
て濃縮乾燥させる。さらに10mlのメタノールを加え
た後、溶液を再度濃縮する。このプロセスを再び2回繰
り返し、最終のシロップを酢酸エチルと水0.4ml:
8mlの間に分画する。酢酸エチル層を回収し、乾燥濃
縮して(R)−3−ヒドロキシブチロラクトン(0.6
g、88%)を得る。
成 D−リンゴ酸(1g、0.0075モル)を、1%の塩
化水素を含有する無水メタノール10mlと共に3時間
還流し、ジメチルエステル(スキームII)を作成す
る。溶液を濃縮してシロップ状とし、これを4mlのテ
トラヒドロフランに溶解する。無水塩化リチウム(0.
6g、0.014モル)に次いで水素化ホウ素ナトリウ
ム(0.32g、0.0084モル)とメタノール(2
ml)を加え、還元剤とする。混合物を室温(25°
C)で6時間攪拌し、ろ過、濃縮して乾燥し、塩酸(1
ml)を含有するメタノール(10ml)で処理し、か
つ35°Cの浴温でロータリー・エバポレーターを用い
て濃縮乾燥させる。さらに10mlのメタノールを加え
た後、溶液を再度濃縮する。このプロセスを再び2回繰
り返し、最終のシロップを酢酸エチルと水0.4ml:
8mlの間に分画する。酢酸エチル層を回収し、乾燥濃
縮して(R)−3−ヒドロキシブチロラクトン(0.6
g、88%)を得る。
【0031】実施例3
L−リンゴ酸の直接還元による(S)1,2,4−トリ
ヒドロキシブタンの作成 L−リンゴ酸(134g、1モル)をメタノール(1,
200ml)に溶解し、濃塩酸(12ml)を加えた。
この溶液を塩化カルシウム乾燥管が付いた3リットルの
フラスコ中で4時間加熱還流してジメチルエステル(ス
キームII)を得て、次に真空下(水流吸引器)でシロ
ップ状に濃縮した。さらにメタノール(200ml)を
加え、溶液を再度濃縮して微量の酸を除いた。このシロ
ップをテトラヒドロフラン(800ml)に溶解し水素
化ホウ素ナトリウム(80g、2.1モル)と塩化リチ
ウム(126g、3モル)を加えた。最初に水素化ホウ
素ナトリウムを慎重に10分以上の時間をかけて加え
た。早期に酸の全量を除いた場合には、泡立ちは極くわ
ずかしか起きなかった。フラスコを30°Cに冷却し、
混合物を15分間攪拌し、次いで温度が30°Cを超え
ないように時間をかけてメタノール(600ml)を加
えた。濃(88%)リン酸(1モル)を慎重に加えて過
剰の試薬を破壊した(必要に応じて冷却)。次に、この
混合物をホワットマン#1ペーパーを用いてろ過し、シ
ロップ状になるまで濃縮し、粗製1,2,4−トリヒド
ロキシブタン130gを得た。
ヒドロキシブタンの作成 L−リンゴ酸(134g、1モル)をメタノール(1,
200ml)に溶解し、濃塩酸(12ml)を加えた。
この溶液を塩化カルシウム乾燥管が付いた3リットルの
フラスコ中で4時間加熱還流してジメチルエステル(ス
キームII)を得て、次に真空下(水流吸引器)でシロ
ップ状に濃縮した。さらにメタノール(200ml)を
加え、溶液を再度濃縮して微量の酸を除いた。このシロ
ップをテトラヒドロフラン(800ml)に溶解し水素
化ホウ素ナトリウム(80g、2.1モル)と塩化リチ
ウム(126g、3モル)を加えた。最初に水素化ホウ
素ナトリウムを慎重に10分以上の時間をかけて加え
た。早期に酸の全量を除いた場合には、泡立ちは極くわ
ずかしか起きなかった。フラスコを30°Cに冷却し、
混合物を15分間攪拌し、次いで温度が30°Cを超え
ないように時間をかけてメタノール(600ml)を加
えた。濃(88%)リン酸(1モル)を慎重に加えて過
剰の試薬を破壊した(必要に応じて冷却)。次に、この
混合物をホワットマン#1ペーパーを用いてろ過し、シ
ロップ状になるまで濃縮し、粗製1,2,4−トリヒド
ロキシブタン130gを得た。
【0032】実施例4
L−リンゴ酸の直接還元による(S)1,2,4−トリ
ヒドロキシブタンの作成 L−リンゴ酸(134g、1モル)をメタノール(1,
200ml)に溶解し、濃塩酸(12ml)を加えた。
この溶液を塩化カルシウム乾燥管が付いた3リットルの
フラスコ中で4時間加熱還流し、真空下(水流吸引器)
でシロップ状に濃縮してジメチルエステル(スキームI
I)を得た。さらにメタノール(200ml)を加え、
溶液を再度濃縮して微量の酸を除いた。このシロップを
テトラヒドロフラン(800ml)に溶解し水素化ホウ
素ナトリウム(80g、2.1モル)と塩化リチウム
(126g、3モル)を加えた。水素化ホウ素ナトリウ
ムを慎重に加えた。早期に酸の全量を除いた場合には、
泡立ちは極くわずかしか起きなかった。フラスコにコン
デンサーと乾燥管を装着し混合物を15分間攪拌し、次
にメタノール(600ml)を5分間かけて加えた。最
初の400mlを一度に加え、次に残る200mlを加
えた。混合物の温度が52〜54°Cに上昇し、その結
果として、特に最後の200mlのメタノールを加えた
ときに、緩やかな還流で水素の間断なき放出がおきた。
ヒドロキシブタンの作成 L−リンゴ酸(134g、1モル)をメタノール(1,
200ml)に溶解し、濃塩酸(12ml)を加えた。
この溶液を塩化カルシウム乾燥管が付いた3リットルの
フラスコ中で4時間加熱還流し、真空下(水流吸引器)
でシロップ状に濃縮してジメチルエステル(スキームI
I)を得た。さらにメタノール(200ml)を加え、
溶液を再度濃縮して微量の酸を除いた。このシロップを
テトラヒドロフラン(800ml)に溶解し水素化ホウ
素ナトリウム(80g、2.1モル)と塩化リチウム
(126g、3モル)を加えた。水素化ホウ素ナトリウ
ムを慎重に加えた。早期に酸の全量を除いた場合には、
泡立ちは極くわずかしか起きなかった。フラスコにコン
デンサーと乾燥管を装着し混合物を15分間攪拌し、次
にメタノール(600ml)を5分間かけて加えた。最
初の400mlを一度に加え、次に残る200mlを加
えた。混合物の温度が52〜54°Cに上昇し、その結
果として、特に最後の200mlのメタノールを加えた
ときに、緩やかな還流で水素の間断なき放出がおきた。
【0033】この期間には反応混合物を冷却しなかっ
た。1時間後に温度が室温に低下したので、反応混合物
を4時間還流し、冷却した。これを400mlのメタノ
ールで希釈し、濃塩酸(200ml)を慎重に加えて過
剰の試薬を破壊した(必要に応じて冷却)。次に、この
混合物をホワットマン#1ペーパーを用いてろ過し、シ
ロップ状になるまで濃縮し、カチオン交換(ダウエック
ス50WX4−50、ダウ・ケミカル社、ミッドラン
ド、ミシガン州製)により脱塩した。このシロップは、
加えたメタノール(500ml)と同量の水から4回濃
縮し、500mlの酢酸エチルで2回抽出し(還元状態
のラクトンを除去)、かつ水抽出分を濃縮した。酢酸エ
チル抽出した粗生成物の収量は、3−ヒドロキシブチロ
ラクトンが37g、1,2,4−トリヒドロキシブタン
が126gであった。
た。1時間後に温度が室温に低下したので、反応混合物
を4時間還流し、冷却した。これを400mlのメタノ
ールで希釈し、濃塩酸(200ml)を慎重に加えて過
剰の試薬を破壊した(必要に応じて冷却)。次に、この
混合物をホワットマン#1ペーパーを用いてろ過し、シ
ロップ状になるまで濃縮し、カチオン交換(ダウエック
ス50WX4−50、ダウ・ケミカル社、ミッドラン
ド、ミシガン州製)により脱塩した。このシロップは、
加えたメタノール(500ml)と同量の水から4回濃
縮し、500mlの酢酸エチルで2回抽出し(還元状態
のラクトンを除去)、かつ水抽出分を濃縮した。酢酸エ
チル抽出した粗生成物の収量は、3−ヒドロキシブチロ
ラクトンが37g、1,2,4−トリヒドロキシブタン
が126gであった。
【0034】実施例5
(S)−4−カルボキシ−γ−ブチロラクトンの選択的
還元による(S)−4−ヒドロキシメチル−γ−ブチロ
ラクトン(スキームIII)の作成 (S)−4−カルボキシ−γ−ブチロラクトン(130
g、1モル)をメタノール(1,200ml)に溶解
し、濃塩酸(12ml)を加えた。この溶液を塩化カル
シウム乾燥管が付いた3リットルのフラスコ中で4時間
加熱還流してジメチルエステル(スキームIII)を得
た。次に、混合物を炭酸カルシウム(20g)で処理し
て酸を除き、続いて真空下(水流吸引器)で300ml
に濃縮した。このシロップをテトラヒドロフラン(80
0ml)に溶解し,還元剤として水素化ホウ素ナトリウ
ム(20g、1.05モル)と塩化リチウム(63g、
1.5モル)を加えた。最初に水素化ホウ素ナトリウム
を慎重に10分以上の時間をかけて加えた。早期に酸の
全量を除いた場合には、泡立ちは極くわずかしか起きな
かった。フラスコを30°Cに冷却し、混合物を15分
間攪拌し、次いで温度が30°Cを超えないように時間
をかけてメタノール(300ml)を加えた。濃(88
%)リン酸(1/3モル)を慎重に加えて過剰の試薬を
破壊した(必要に応じて冷却)。次に、この混合物をホ
ワットマン#1ペーパーを用いてろ過し、シロップ状に
なるまで濃縮した。シロップを酢酸エチルに溶解、ろ過
して、ろ液を水(400ml)に再溶解した。この溶液
を混合床イオン交換樹脂に通して塩を除去した。濃縮に
より、所望の製品100g(87%)を得た。
還元による(S)−4−ヒドロキシメチル−γ−ブチロ
ラクトン(スキームIII)の作成 (S)−4−カルボキシ−γ−ブチロラクトン(130
g、1モル)をメタノール(1,200ml)に溶解
し、濃塩酸(12ml)を加えた。この溶液を塩化カル
シウム乾燥管が付いた3リットルのフラスコ中で4時間
加熱還流してジメチルエステル(スキームIII)を得
た。次に、混合物を炭酸カルシウム(20g)で処理し
て酸を除き、続いて真空下(水流吸引器)で300ml
に濃縮した。このシロップをテトラヒドロフラン(80
0ml)に溶解し,還元剤として水素化ホウ素ナトリウ
ム(20g、1.05モル)と塩化リチウム(63g、
1.5モル)を加えた。最初に水素化ホウ素ナトリウム
を慎重に10分以上の時間をかけて加えた。早期に酸の
全量を除いた場合には、泡立ちは極くわずかしか起きな
かった。フラスコを30°Cに冷却し、混合物を15分
間攪拌し、次いで温度が30°Cを超えないように時間
をかけてメタノール(300ml)を加えた。濃(88
%)リン酸(1/3モル)を慎重に加えて過剰の試薬を
破壊した(必要に応じて冷却)。次に、この混合物をホ
ワットマン#1ペーパーを用いてろ過し、シロップ状に
なるまで濃縮した。シロップを酢酸エチルに溶解、ろ過
して、ろ液を水(400ml)に再溶解した。この溶液
を混合床イオン交換樹脂に通して塩を除去した。濃縮に
より、所望の製品100g(87%)を得た。
【0035】同様な方法で、6〜8個の炭素原子をもつ
他のヒドロキシアルキル置換ブチロラクトンを作成可能
である。
他のヒドロキシアルキル置換ブチロラクトンを作成可能
である。
【0036】以上の説明は本発明を例証するためのもの
であり、かつ本発明は添付の特許請求の範囲に限って限
定を受けるものである。 [図面の簡単な説明]
であり、かつ本発明は添付の特許請求の範囲に限って限
定を受けるものである。 [図面の簡単な説明]
【図1】(S)−3,4−ジヒドロキシ酪酸メチルエス
テルのNMRスペクトルである。アスタリスクは、不純
物を示している。生成物は分離したままのもので、さら
なる精製は行っていない。
テルのNMRスペクトルである。アスタリスクは、不純
物を示している。生成物は分離したままのもので、さら
なる精製は行っていない。
【図2】(S)−1,2,4−ブタントリオールのNM
Rスペクトルである。アスタリスクは、不純物を示して
いる。生成物は分離したままのもので、さらなる精製は
行っていない。
Rスペクトルである。アスタリスクは、不純物を示して
いる。生成物は分離したままのもので、さらなる精製は
行っていない。
【図3】(S)−3−ヒドロキシ−γ−酪酸ラクトンの
NMRスペクトルである。アスタリスクは、不純物を示
している。生成物は分離したままのもので、さらなる精
製は行っていない。
NMRスペクトルである。アスタリスクは、不純物を示
している。生成物は分離したままのもので、さらなる精
製は行っていない。
【図1A】図1の生成物の式である。
【図2A】図2の生成物の式である。
【図3A】図3の生成物の式である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI
C07C 31/22 C07D 307/32 F
(56)参考文献 特開 平6−172256(JP,A)
特開 平4−49288(JP,A)
特開 平4−149151(JP,A)
J. Org. Chem. ,1987
年,Vol.52,2896−2901
J. Chem. Soc.,1963
年,2743−2747
Synthetic Communi
cations,1986年,16(2),
183−190
(58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名)
C07D 307/32 - 307/33
C07C 27/00 - 71/00
Claims (22)
- 【請求項1】 ヒドロキシ置換γ−ブチロラクトンの製
造方法であって、 反応混合物中で2−ヒドロキシ置換アルカン・ジアシッ
ドの低級アルキル・ジエステルと水素化ホウ素アルカリ
金属を非反応性溶剤中で−10°Cと60°Cの間の温
度で反応させてヒドロキシ置換γ−ブチロラクトンと副
生物のアルコールを製造することから成り、その際前記
ジアシッドが4〜5個の炭素原子を含み、アルキルが1
〜4個の炭素原子を含むことを特徴とする方法。 - 【請求項2】 ジエステルが4−カルボメトキシ−4−
ヒドロキシ酪酸−1−メチルエステルであり、ヒドロキ
シ置換γ−ブチロラクトンが4−ヒドロキシメチル・ブ
チロラクトンである請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】 エステルとヒドロキシ置換γ−ブチロラ
クトンが異性体である請求項1または2に記載の方法。 - 【請求項4】 エステルとヒドロキシ置換γ−ブチロラ
クトンが異性体であり、異性体が(S)異性体である請
求項1または2に記載の方法。 - 【請求項5】 エステルとヒドロキシ置換γ−ブチロラ
クトンが異性体であり、異性体が(R)異性体である請
求項1または2に記載の方法。 - 【請求項6】 付加的ステップとして、反応混合物を酸
性化し、加熱して、反応混合物とヒドロキシ置換γ−ブ
チロラクトンからアルコールを蒸発させる請求項1また
は2に記載の方法。 - 【請求項7】 酢酸エチルを用いて反応混合物から、ヒ
ドロキシ置換γ−ブチロラクトンを抽出する請求項1に
記載の方法。 - 【請求項8】 エステル中で低級アルキルがメチルであ
り、アルキレンが5個の炭素原子を含み、ブチロラクト
ンが4−ヒドロキシメチル−γ−ブチロラクトンである
請求項1に記載の方法。 - 【請求項9】 水素化ホウ素アルカリ金属が水素化ホウ
素リチウムである請求項1に記載の方法。 - 【請求項10】 3,4−ジヒドロキシ酪酸−1−メチ
ルエステルの製造方法であって、 (a)反応混合物中でリンゴ酸と過剰モルの無水メタノ
ールを触媒量の水素イオンの存在下で40°Cと還流温
度の間の温度で反応させて、ヒドロキシブタン・ジオイ
ック・アシッド・ジメチルエステルを製造し、 (b)ヒドロキシブタン・ジオイック・アシッド・ジメ
チルエステルを水素化ホウ素アルカリ金属で還元して前
記3,4−ジヒドロキシ酪酸−1−メチルエステルを製
造することを特徴とする方法。 - 【請求項11】 酢酸エチルを用いて反応混合物から、
3,4−ジヒドロキシ酪酸メチルエステルを抽出する請
求項10に記載の方法。 - 【請求項12】 ステップ(a)の反応混合物を還流す
る請求項10に記載の方法。 - 【請求項13】 加えて、3,4−ジヒドロキシ酪酸−
1−メチル・エステルを分離し、酸と反応させて3−ヒ
ドロキシ−γ−ブチロラクトンを作成する請求項10に
記載の方法。 - 【請求項14】 水素化ホウ素アルカリ金属が水素化ホ
ウ素リチウムである請求項10に記載の方法。 - 【請求項15】 1当量の水素化ホウ素アルカリ金属と
ヒドロキシブタン・ジオイック・アシッド・ジメチルエ
ステルを反応させ、3,4−ジヒドロキシ酪酸メチルエ
ステルを生成する請求項10に記載の方法。 - 【請求項16】 リンゴ酸が異性体である請求項10又
は15に記載の方法。 - 【請求項17】 リンゴ酸が異性体であって、異性体は
(S)異性体である、請求項15に記載の方法。 - 【請求項18】 リンゴ酸が異性体であって、異性体は
(R)異性体である、請求項15に記載の方法。 - 【請求項19】 付加的ステップとして、3,4−ジヒ
ドロキシ酪酸−1−メチルエステルを酸性化し、加熱し
て、ステップ(a)の反応混合物からメタノールを蒸発
させて4−ヒドロキシメチル・ブチロラクトンを製造す
る請求項15に記載の方法。 - 【請求項20】 1当量の水素化ホウ素リチウムとヒド
ロキシブタン・ジオイック・アシッド・ジメチルエステ
ルを反応させ、3,4−ジヒドロキシ酪酸−1−メチル
・エステルを製造する請求項19に記載の方法。 - 【請求項21】 リンゴ酸が(R)異性体であり、製造
される3,4−ジヒドロキシ酪酸−1−メチルエステル
が(R)異性体である請求項20に記載の方法。 - 【請求項22】 リンゴ酸が(S)異性体であり、製造
される3,4−ジヒドロキシ酪酸−1−メチルエステル
が(S)異性体である請求項20に記載の方法。
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US08/962,365 US5808107A (en) | 1997-10-31 | 1997-10-31 | Process for the preparation of hydroxy substituted gamma butyrolactones |
US962,365 | 1997-10-31 | ||
PCT/US1998/020448 WO1999023086A1 (en) | 1997-10-31 | 1998-09-29 | Process for the preparation of hydroxy substituted gamma butyrolactones |
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---|---|
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---|---|---|---|
JP2000518957A Expired - Fee Related JP3527706B2 (ja) | 1997-10-31 | 1998-09-29 | ヒドロキシ置換γ−ブチロラクトンの製造方法 |
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---|---|
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IT1297120B1 (it) * | 1997-12-16 | 1999-08-03 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la produzione di (r)-3-idrossi-4-butirrolattone utile nella preparazione della (r)-carnitina |
CA2322480A1 (en) * | 1998-03-03 | 1999-09-10 | Daiso Co., Ltd. | Process for producing 1,2,4-butanetriol |
US6949684B2 (en) | 1998-03-03 | 2005-09-27 | Daiso Co., Ltd. | Process for preparing 1,2,4-butanetriol |
US6040464A (en) * | 1998-06-01 | 2000-03-21 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | Process for the preparation of protected 3-amino-1,2-dihydroxypropane acetal and derivatives thereof |
US6084131A (en) * | 1998-06-01 | 2000-07-04 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | Process for the preparation of protected dihydroxypropyl trialkylammonium salts and derivatives thereof |
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