DE69801025T2

DE69801025T2 - Polyurethan Biomaterialien zur Verwendung in medizinischen Vorrichtungen

Info

Publication number: DE69801025T2
Application number: DE69801025T
Authority: DE
Inventors: Michael E. Benz; Edward Didomenico; David L. Miller
Original assignee: Medtronic Inc
Current assignee: Medtronic Inc
Priority date: 1997-04-30
Filing date: 1998-04-30
Publication date: 2002-05-16
Anticipated expiration: 2018-05-01
Also published as: EP0875519A1; US6437076B1; US5986034A; US6437075B1; DE69801025D1; EP0875519B1; US6149678A; US6111052A

Description

Diese Erfindung betrifft verbesserte Polyurethan- und Polyharnstoff-Biomaterialien, insbesondere Elastomere, die Opferkomponenten (z. B. Schwefel enthaltende Komponenten) enthalten, die in Bezug auf andere Komponenten in dem Polymer bevorzugt oxidieren. Insbesondere betrifft die Erfindung medizinische Vorrichtungen, die aus derartigen Materialien gebildet sind.
Die Chemie von Polyurethanen und Polyharnstoffen ist ausführlich und gut entwickelt. Typischerweise werden Polyurethane und Polyharnstoffe durch ein Verfahren hergestellt, bei dem ein Polyisocyanat mit einem Molekül zur Reaktion gebracht wird, das mindestens zwei mit dem Polyisocyanat umsetzbare Wasserstoffatome aufweist, wie ein Polyol oder ein Polyamin. Das resultierende Polymer kann weiter mit einem Kettenverlängerer, wie zum Beispiel einem Diol oder einem Diamin, zur Reaktion gebracht werden. Das Polyol oder Polyamin kann zum Beispiel ein Polyester-, Polyether- oder Polycarbonat-Polyol oder -Polyamin sein.
Polyurethane und Polyharnstoffe können so maßgeschneidert werden, daß eine Reihe von Produkten von weich und flexibel bis hart und steif daraus hergestellt werden kann. Sie können zum Beispiel extrudiert, spritzgegossen, kompressionsgegossen und lösunggesponnen sein. Somit sind Polyurethane und Polyharnstoffe, insbesondere Polyurethane, wichtige biomedizinische Polymere und werden in implantierbaren Vorrichtungen, wie in künstlichen Herzen, kardiovaskulären Kathetern, als Schrittmacherleitungsisolatoren, etc. verwendet.
Handelsüblich erhältliche Polyurethane, die für implantierbare Anwendungen genutzt werden, umfassen segmentierte BIOMER-Polyurethane (hergestellt von Ethicon, Inc. aus Sommerville, NJ, USA) segmentierte PELLETHAN-Polyurethane (vertrieben von Dow Chemical, Midland, MI, USA) und segmentierte TECOFLEX-Polyurethane (vertrieben von Thermedics, Inc., Woburn, MA, USA). Diese Polyurethane und andere sind in Coury at al. "Biomedical Uses of Polyurethanes", Advances in Urethane Science and Technology, 9 : 130-168, 1984, herausgegeben von Kurt C. Frisch und Daniel Kempner, Technomic Publishing Co., Lancaster, PA, USA, beschrieben. Typischerweise zeigen Polyether-Polyurethane eine größere Biostabilität als Polyester-Polyurethane und sind daher allgemein bevorzugte Biopolymere.
Polyether-Polyurethan-Elastomere, wie PELLETHAN 2363-80A (P80A) und 2363-55D (P55D), von denen angenommen wird, daß sie aus Polytetramethylenetherglycol (PTMEG) und Methylenbis(diisocyanatobenzol) (MDI), das mit Butandiol (BDO) verlängert ist, hergestellt werden, werden in weitem Umfang für implantierbare Herzschrittmacherleitungen verwendet. Schrittmacherleitungen sind isolierte Drähte mit Elektroden, die Stimuli auf Gewebe und biologische Signale zurück zu implantierten Impulserzeugern übertragen. Die Verwendung von Polyether-Polyurethan-Elastomeren als Isolierung auf derartigen Leitungen hat bedeutende Vorteile gegenüber Silikongummi zur Verfügung gestellt, hauptsächlich aufgrund der höheren Zugfestigkeit und des höheren Elastizitätsmoduls der Polyurethane.
Jedoch besteht nach wie vor ein Problem hinsichtlich der Spannungskorrosion einer Polyether-Polyurethan-Isolierung, was einen Ausfall verursachen kann. Polyether-Polyurethane sind anfällig gegenüber einer Oxidation in dem Körper insbesondere in Bereichen, die unter Streß bzw. Spannung stehen. Wenn sie oxidiert sind, verlieren Polyether- Polyurethan-Elastomere ihre Stärke und bilden Risse, wodurch schließlich die Isolierung bricht. Dies ermöglicht im Gegenzug, daß Körperflüssigkeiten in die Leitung eintreten und einen Kurzschluß zwischen dem Leitungsdraht und dem implantierbaren Impulsgenerator (IPG) bilden. Es wird angenommen, daß sich die Etherbindung abbauen, möglicherweise aufgrund von einem durch Metallionen katalysierten oxidativen Angriff an Streßpunkten in dem Material.
Ein Weg zur Lösung dieses Problems ist es, den leitfähigen Draht der Leitung zu beschichten. Ein anderer Weg ist, dem Polyurethan ein Antioxidationsmittel zuzugeben. Noch ein anderer Weg ist es, neue Polyurethane zu entwickeln, die widerstandsfähiger gegenüber oxidativen Angriffen sind. Derartige Polyurethane enthalten nur Segmente, die widerstandsfähig gegenüber einer Metallinduzierten Oxidation sind, wie Kohlenwasserstoff- und Carbonat-enthaltende Segmente. Zum Beispiel wurden Polyurethane entwickelt, die im wesentlichen frei von Ether- und Esterbindungen sind. Dies umfaßt die segmentierten aliphatischen Polyurethane gemäß US-A-4.873.308 (Coury et al.). Obwohl sich mit derartigen Materialien stabilere implantierbare Vorrichtungen als mit Polyether-Polyurethanen herstellen lassen, besteht nach wie vor ein Bedarf für biostabile Polymere, insbesondere Polyurethane, die für eine Verwendung in medizinischen Vorrichtungen geeignet sind, insbesondere als Isolierung auf Herzschrittmacherleitungen.
Es wurde nun herausgefunden, daß durch Einfügen von einer oder mehrerer Opferkomponenten, die bezogen auf alle anderen Gruppen in dem Polymer bevorzugt oxidieren, in ein Polymer, das Urethangruppen, Harnstoffgruppen oder Kombinationen davon aufweist, ein Polymermaterial mit verbesserter Biostabilität hergestellt werden kann.
Im Hinblick auf einen Aspekt stellt die Erfindung somit ein Polymer zur Verfügung, das Urethangruppen, Harnstoffgruppen oder Kombinationen davon und eine oder mehrere Opferkomponenten aufweist, die bezogen auf alle anderen Gruppen in dem Polymer bevorzugt oxidieren, oder eine oxidierte Form davon. Das Polymer ist im wesentlichen frei von Esterbindungen, vorzugsweise im wesentlichen frei von Ester- und Etherbindungen.
Im Hinblick auf einen weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine medizinische Vorrichtung zur Verfügung, die ein Biomaterial aufweist, das aus einem Polymer gebildet ist, das Urethangruppen, Harnstoffgruppen oder Kombinationen davon (d. h. Polyurethane, Polyharnstoffe oder Polyurethanharnstoffe) aufweist, und die vorzugsweise ein Biomaterial aufweist, das aus einem Segmentpolyurethan gebildet ist, bei dem das Polymer auch Opferkomponenten (vorzugsweise in dem Polymerrückgrat) aufweist, die bezogen auf alle anderen Gruppen in dem Polymer bevorzugt oxidieren.
Im Hinblick auf noch einen weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine medizinische Vorrichtung zur Verfügung, die ein Biomaterial aufweist, das aus einem Polymer gebildet ist, das Urethangruppen, Harnstoffgruppen oder Kombinationen davon und Opferkomponenten aufweist, die bezogen auf alle anderen Gruppen in dem Polymer bevorzugt oxidieren, wobei die Opferkomponenten mindestens etwa 1,0 Gew.-% eines oxidierbaren Elements auf Basis des Gesamtgewichts des Polymers aufweisen.
In noch einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine medizinische Vorrichtung zur Verfügung, die ein Biomaterial aufweist, das aus einem Polymer gebildet ist, das Urethangruppen, Harnstoffgruppen oder Kombinationen davon und Schwefel enthaltende Opfergruppen aufweist, die bezogen auf alle anderen Gruppen in dem Polymer bevorzugt oxidieren.
Vorzugsweise sind die in dem erfindungsgemäßen Polymer vorhandenen Opfergruppen nach der ursprünglichen Bildung des Polymers vorhanden und oxidieren beim Kontakt mit der Umgebung oder dem Körper. Es ist von Bedeutung, daß die Oxidation von derartigen Opferkomponenten die erfindungsgemäßen Polymermaterialien in Bezug auf das Polymer vor der Oxidation mit verbesserten mechanischen Eigenschaften, wie erhöhter Zugfestigkeit und/oder einem erhöhten Elastizitätsmodul, ausstattet.
Wie hier verwendet, bezieht sich "Opferkomponente" auf das Atom bzw. die Atome oder funktionellen Gruppen, die innerhalb des Moleküls das niedrigste Oxidationspotential aufweisen. Derartige Komponenten sind die bevorzugten Oxidationsstellen. Vorzugsweise ist die Opferkomponente eine Schwefel- oder Phosphor enthaltende Komponente, besonders vorzugsweise eine Schwefel enthaltende Komponente, die zur Bildung einer funktionellen Gruppe oxidiert werden kann, die dem Polymer stärkere mechanische Eigenschaften verleiht. Besonders vorzugsweise enthält das Polymer mindestens etwa 1,0 Gew.-% Schwefel oder Phosphor und ganz besonders vorzugsweise mindestens etwa 1,2 Gew.-% Schwefel oder Phosphor (vorzugsweise Schwefel) auf Basis des Gesamtgewichts des Polymers. Das Polymer ist auch vorzugsweise im wesentlichen frei von Esterbindungen und besonders vorzugsweise im wesentlichen frei von Ester- und Etherbindungen.
Vorzugsweise können die Biomaterialien nach der vorliegenden Erfindung in einer Schrittmacherleitung als Isolierung verwendet werden. Die vorliegende Erfindung stellt somit im Hinblick auf noch einen weiteren Aspekt eine medizinische elektrische Leitung zur Verfügung mit einer länglichen Isolationshülle, die aus einem Polymer gebildet ist, das, wie vorstehend beschrieben ist, Urethangruppen, Harnstoffgruppen oder Kombinationen davon und Opferkomponenten, (vorzugsweise in dem Polymerrückgrat) aufweist, die bezogen auf alle anderen Gruppen in dem Polymer bevorzugt oxidieren, einem länglichen Leiter, der innerhalb der länglichen Isolationshülle angeordnet ist, einer Elektrode, die mit einem distalen Ende des länglichen Leiters verbunden ist, und einem elektrischen Verbinder, der mit einem proximalen Ende des länglichen Leiters verbunden ist.
Im Hinblick auf noch einen weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Segmentpolymer zur Verfügung, das Urethangruppen, Harnstoffgruppen oder Kombinationen davon aufweist, wobei das Polymer durch Reaktion von einer oder mehrerer Isocyanat enthaltenden Verbindungen zusammen mit einer oder mehreren Verbindungen mit der Formel
Y-R¹-(X-R²-X-R¹)n-X-R²-Y
erhältlich ist,
(wobei
jedes Y unabhängig OH oder NH&sub2; ist;
n = 0-100;
jedes X unabhängig S oder P-R&sub3; ist;
R¹ und R² jeweils unabhängig unverzweigte, verzweigte oder zyklische aliphatische Gruppen sind und
R³ eine aliphatische, aromatische oder araliphatische Gruppe ist) ist, oder eine oxidierte Form davon. Es werden auch medizinische Vorrichtungen zur Verfügung gestellt, die ein aus einem derartigen Polymer gebildetes Biomaterial aufweist.
Schwefel- und Phosphor enthaltende Gruppen sind die bevorzugten Opferkomponenten zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Polymeren, und die zu funktionellen Gruppen oxidiert werden können, die dem Polymer vorzugsweise verbesserte mechanische Eigenschaften verleihen. Zum Beispiel kann ein Schwefelatom oder Sulfid (-S-) zu einer Sulfoxid- oder Sulfoxygruppe (-S(O)-) (mit einem IR-Peak bei etwa 1030 cm&supmin;¹ und dann zu einer Sulfongruppe (-SO&sub2;-) (mit einem IR- Peak bei 1125 cm&supmin;¹ nach der Oxidation) oxidiert werden. Sulfoxid- und Sulfon-enthaltende Polymere weisen typischerweise eine höhere Zugfestigkeit und ein höheres Elastizitätsmodul auf als gleiche Polymere, die Sulfid-Komponenten enthalten.
Im Hinblick auf einen anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Polymer zur Verfügung, das abwechselnd weiche und harte Segmente aufweist, die durch Urethangruppen, Harnstoffgruppen oder Kombinationen davon verbunden sind, oder eine oxidierte Form des Polymers, wobei

(a) die weichen Segemente die Formel

(-O oder -OCNH)-(Ra-U-Rb-U)y-Ra-(O- oder NHCO-)
aufweisen,
(wobei
jedes Ra und Rb unabhängig eine Kohlenwasserstoffkomponente ist, die lineare, verzweigte oder zyklische Strukturen oder Kombinationen davon aufweist, und die ein Molekulargewicht von weniger als etwa 4000 aufweist, wobei mindestens ein Ra oder ein Rb bei Raumtemperatur nicht kristallisierend ist,
jedes U unabhängig eine Urethangruppe oder eine Harnstoffgruppe ist, und
y die mittlere Anzahl von Wiederholungseinheiten ist, vorzugsweise etwa 1 bis 1000),

(b) die harten Segmente die Formel

(-O oder -OCNH)-(Rc-U-Rd-U)z-Rc-(O- oder NHCO-)
aufweisen,
(wobei
jedes Rc und Rd unabhängig eine Kohlenwasserstoffkomponente ist, die lineare, verzweigte oder zyklische Strukturen oder Kombinationen davon aufweist und die ein Molekulargewicht von weniger als etwa 1000 aufweist, wobei mindestens ein Rc oder ein Rd bei Raumtemperatur kristallisierend ist,
jedes U unabhängig eine Urethangruppe oder eine Harnstoffgruppe ist, und
z die mittlere Anzahl von Wiederholungseinheiten ist, vorzugsweise etwa 1-1000), und
(c) mindestens eines der weichen Segmente oder der harten Segmente eine Schwefel enthaltende oder Phosphor-enthaltende Komponente, vorzugsweise in dem Polymerrückgrat, aufweist. Es wird auch eine medizinische Vorrichtung zur Verfügung gestellt, die ein aus einem derartigen Polymer gebildetes Biomaterial aufweist.
Im Hinblick auf einen weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren für die Herstellung eines Polymers zur Verfügung, wie es vorstehend beschrieben ist, wobei das Verfahren das Kombinieren mindestens einer Isocyanat enthaltenden Verbindung mit mindestens einer Diol- oder Diamin enthaltenden Verbindung umfaßt.
Die vorliegende Erfindung stellt darüber hinaus ein Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung zur Verfügung, die ein Biomaterial aufweist. Das Verfahren umfaßt das Kombinieren von mindestens einer Isocyanat-enthaltenden Verbindung mit mindestens einer Diol- oder Diaminenthaltenden Verbindung, um das Biomaterial zu bilden, das Urethangruppen, Harnstoffgruppen oder Kombinationen davon und Opferkomponenten aufweist, die bezogen auf alle anderen Gruppen in dem Polymer bevorzugt oxidieren, und das Bilden einer medizinischen Vorrichtung mit dem Biomaterial.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Verwendung einer medizinischen Vorrichtung zur Verfügung, die ein Biomaterial aufweist. Das Verfahren umfaßt das Bereitstellen einer medizinischen elektrischen Leitung, die ein Biomaterial aufweist, das Urethangruppen, Harnstoffgruppen oder Kombinationen davon und Opferkomponenten aufweist, die bezogen auf alle anderen Gruppen in dem Polymer bevorzugt oxidieren, das Implantieren der medizinischen elektrischen Leitung in eine Vene oder eine Arterie eines Säugers, das elektrische Verbinden eines ersten Endes der medizinischen elektrischen Leitung mit einer implantierbaren medizinischen Vorrichtung, und das elektrische Stimulieren oder Abfühlen eines zweiten Endes der Leitung.
Wie hier verwendet, bezieht sich "Raumtemperatur" auf typische Raumtemperaturen, z. B. etwa 17 bis 25ºC. Ein "kristallisierendes" Material ist eines, das geordnete Domänen, (d. h. linear angeordnete Moleküle in einer dichtgepackten Matrix) bildet, wie durch dynamische Differenzkalorimetrie nachweisbar ist, ohne daß eine mechanische Kraft angelegt wird. Ein "spannungskristallisierendes" Material ist eines, das geordnete Domänen bildet, wenn eine Dehnung erfolgt oder eine mechanische Kraft angelegt wird. Ein "kristallines" Material ist eines, das eine geordnete Packung aufweist. Ein "nicht-kristallisierendes" Material ist eines, das bei Raumtemperaturen in dem Polymer amorphe Domänen und nicht-glasartige Domänen bildet. Ein "nichtkristallines" Material ist eines, das amorph und nicht-glasartig ist. Ein "semikristallines" Material ist eines, das sowohl amorphe Domänen als auch kristalline Domänen aufweist.
Wie hier verwendet, kann ein "Biomaterial" als ein Material definiert werden, das im wesentlichen unlöslich in Körperflüssigkeiten und in Geweben ist und das dazu ausgelegt und konstruiert ist, in oder auf den Körper ein- bzw. aufgesetzt zu werden oder mit Körperflüssigkeit oder -gewebe in Kontakt zu stehen. Idealerweise induziert ein Biomaterial in dem Körper keine unerwünschten Reaktionen, wie Blutgerinnung, Absterben des Gewebes, Tumorbildung, allergische Reaktionen, Fremdkörperreaktionen (Abstoßung) oder Entzündungsreaktionen, weist die physikalischen Eigenschaften, wie Festigkeit, Elastizität, Durchlässigkeit und Flexibilität auf, die für eine Funktion für den beabsichtigten Zweck erforderlich sind, kann leicht aufgereinigt, hergestellt und sterilisiert werden und behält im wesentlichen seine physikalischen Eigenschaften und Funktionen während der Zeitdauer, die es in dem Körper implantiert oder in Kontakt mit dem Körper verbleibt. Ein "biostabiles" Material ist eines, das nicht durch den Körper beschädigt wird, während ein "biokompatibles" Material eines ist, das nicht von dem Körper abgestoßen wird.
Wie hier verwendet, kann eine "medizinische Vorrichtung" als eine Vorrichtung definiert sein, die Oberflächen aufweist, die mit Blut oder anderen Körperflüssigkeiten im Verlauf ihres Betriebs in Kontakt stehen, wobei die Flüssigkeiten nachfolgend durch den Patienten genutzt werden. Dies kann zum Beispiel außerhalb des Körpers vorgesehene Vorrichtungen zur Verwendung bei Operationen, wie Blutsauerstoff-Anreicherungsgeräte, Blutpumpen, Blutsensoren, Schlauchmaterial, das zum Tragen von Blut verwendet wird, und dergleichen umfassen, die mit Blut in Kontakt stehen, das dann an den Patienten zurückgeführt wird. Dies kann auch Endoprothesen umfassen, die mit Blutkontakt in einem menschlichen Körper oder einem Tierkörper implantiert sind, wie Vaskulärpfrofen, Drahtgewebeschläuche (Stents), Schrittmacherleitungen, Herzklappen und dergleichen, die in Blutgefäßen oder im Herzen implantiert sind. Dies kann auch Vorrichtungen zur vorübergehenden intravaskulären Verwendung umfassen, wie Katheter, Führungsdrähte und dergleichen, die in die Blutgefäße oder ins Herz zu Zwecken der Überwachung oder Reparatur eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Polymere umfassen nach der ursprünglichen Bildung eine oxidationsanfällige Opferkomponente. Bezeichnenderweise verbessern sich die mechanischen Eigenschaften des Polymers im allgemeinen nach der Oxidation im Vergleich zu dem Polymer vor der Oxidation. Die Opferkomponente wird in die Polymermatrix eingebaut und oxidiert, um eine funktionelle Gruppe zu bilden, die typischerweise dem Polymer festere bzw. stärkere Eigenschaften, zum Beispiel eine höhere Zugfestigkeit und ein höheres Elastizitätsmodul verleiht. Es wird auch angenommen, daß die oxidierte Komponente dem Polymer zusätzliche Wasserstoffbrückenwechselwirkungen und Kristallinität verleiht, wodurch sie zu den verbesserten mechanischen Eigenschaften des Polymers beiträgt. Diese verbesserte Stärke tritt nach einer Oxidation mit der Zeit als Ergebnis des Kontakts mit der Umgebung oder dem Körper auf. Schließlich jedoch, wie bei den meisten Polymeren, bauen sich diese Polymere schließlich über ausgedehnte Zeiträume in einer oxidierenden Umgebung ab.
Die zur Bildung der Biomaterialien für eine Verwendung in den erfindungsgemäßen Vorrichtungen geeigneten Polymere sind Polyurethane, Polyharnstoffe oder Polyurethanharnstoffe. Diese Polymere können von hart und fest zu weich und flexibel variieren. Vorzugsweise sind die Polymere Elastomere. Ein "Elastomer" ist ein Polymer, das typischerweise auf etwa das zweifache seiner ursprünglichen Länge gedehnt werden kann und sich nach der Entspannung wieder auf etwa seine ursprüngliche Länge zusammenzieht.
Vorzugsweise sind die Polymere segmentiert (d. h. sie enthalten sowohl harte als auch weiche Domänen) und bestehen im wesentlichen abwechselnd aus relativ weichen Segmenten und relativ harten Segmenten, obwohl nicht-segmentierte Polymere auch innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung liegen. Entweder die harten oder die weichen Segmente oder beide enthalten eine Opferkomponente, die bezogen auf alle anderen Gruppen, d. h. Atome oder funktionelle Gruppen in dem Polymer bevorzugt oxidiert. Wie hier verwendet, ist ein "hartes" Segment eines, das eine vergleichsweise höhere Konzentration von Urethan- oder Harnstoffgruppen aufweist, und somit bei Raumtemperatur kristallin oder amorph mit einer Glasübergangstemperatur über der Raumtemperatur ist. Ein "weiches" Segment ist eines, das eine relativ niedrige Konzentration von Urethan- oder Harnstoffgruppen aufweist und somit amorph mit einer Glasübergangstemperatur unterhalb der Raumtemperatur ist. Eine kristalline Komponente oder kristallines Segment ist eines, das dem Polymer eine beachtliche Stärke und ein höheres Modul verleiht. Ebenso ist eine nicht-kristalline Komponente oder ein nicht- kristallines Segment eines, das Flexibilität und ein niedriges Modul verleiht, aber Stärke verleihen kann, insbesondere wenn es zum Beispiel einer Spannungskristallisation unterliegt. Die zufällig verteilten oder abwechselnden weichen und harten Segmente sind durch Urethan- und/oder Harnstoffgruppen verbunden und die Polymere können durch Hydroxyl-, Amin-, und/oder Isocyanatgruppen abgeschlossen sein.
Obwohl bestimmte bevorzugte Polymere hier im einzelnen beschrieben sind, umfassen die Polymere, die zur Bildung der Biomaterialien in den medizinischen Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, solche, die aus einer großen Vielfalt von Polymeren abgeleitet sind, die Urethangruppen, Harnstoffgruppen oder Kombinationen davon aufweisen. Beispiele für derartige Polymere sind in der US-A- 4.191.818 (Illers et al.), US-A-4.521.582 (Joyert et. al.) und US-A-4.098.773 (Illers et al.) beschrieben. Die erfindungsgemäßen Polymere können aus Isocyanat enthaltenden Verbindungen, wie Polyisocyanaten (vorzugsweise die Isocyanate) und Verbindungen, die mindestens zwei Wasserstoffatome aufweisen, die mit den Isocyanatgruppen reagieren können, wie Polyole und/oder Polyamine (vorzugsweise Diole und/oder Diamine), hergestellt werden. Jede dieser Reaktionskomponenten kann eine Opfergruppe (vorzugsweise in dem Polymerrückgrat) enthalten, die, wie hier beschrieben ist, bevorzugt oxidiert, obwohl die Opferkomponente vorzugsweise durch die Polyole und/oder Polyamine, insbesondere Diole und/oder Diamine (einschließlich der Diole oder Diamine der nachstehend beschriebenen Dimersäure) bereitgestellt wird. Die Opferkomponente ist vorzugsweise nicht-ionisch und ebenfalls vorzugsweise in dem Polymerrückgrat vorhanden.
Die Opferkomponente kann eine Schwefel enthaltende Komponente sein, wie Monosulfide und Polythioether. Sie kann auch eine Phosphor enthaltende Komponente sein, wie Isobutyl-bis-hydroxypropylphosphin. Die Anwesenheit der Opferkomponente, vorzugsweise der Schwefel- oder Phosphor-enthaltenden Komponente und besonders vorzugsweise der Schwefelenthaltenden Komponente, stellt ein Polymer zur Verfügung, das widerstandsfähiger gegenüber oxidativem Abbau ist als das entsprechende Polymet, das die Opferkomponente nicht enthält. Dieses Polymer zeigt nach einer Oxidation verbesserte Festigkeitseigenschaften (z. B. Zugfestigkeit, Elastizitätsmodul etc.), insbesondere weil diese Komponenten in der Polymermatrix gebunden sind und auch weil sie nach der Oxidation eine erhöhte Wasserstoffbindungsfähigkeit zur Verfügung stellen.
Vorzugsweise enthält das Polymer mindestens etwa 1,0 Gew.-% der oxidierbaren Atome (z. B. Schwefel oder Phosphor) der Opferkomponente auf Basis des Gesamtgewichts des Polymers. Besonders vorzugsweise enthält das Polymer mindestens über 1,2 Gew.-% der oxidierbaren Atome und ganz besonders vorzugsweise mindestens 1,4 Gew.-% der oxidierbaren Atome. Am meisten vorzuziehen ist es, daß das Polymer mindestens etwa 2,0 Gew.-% der oxidierbaren Atome enthält. Vorzugsweise sind die oxidierbaren Atome der Opferkomponente Schwefelatome.
Die Anwesenheit der Opferkomponenten stellt über die Zeit eine Verbesserung der mechanischen Eigenschaften zur Verfügung, wenn das Polymer einer oxidierenden Atmosphäre ausgesetzt ist. Vorzugsweise liegt nach einer Oxidation des Polymers im Vergleich zu dem Polymer vor einer Oxidation eine Erhöhung des Elastizitätsmoduls von mindestens etwa 25% vor und besonders vorzugsweise mindestens etwa 50%. Schließlich nach noch weiterer Oxidation können jedoch die mechanischen Eigenschaften des Polymers als Ergebnis eines Polymerabbaus abnehmen, wie es auch bei gleichen Polymeren ohne die Opferkomponenten der Fall ist. Ein Fachmann wird verstehen, daß sich die mechanischen Eigenschaften von vielen Polymeren nach einer anfänglichen Oxidation verbessern können. Jedoch wird angenommen, daß dies als Ergebnis einer Quervernetzung auftritt, die typischerweise der erste Schritt des Abbaus bzw. der Zersetzung ist.
Sowohl die harten als auch die weichen Segmente sind selbst im wesentlichen Ether- und Ester-freie Polyurethane, Polyharnstoffe oder Kombinationen davon. Hier ist ein im wesentlichen Ether-freies Polymer oder Segment davon im wesentlichen frei von R-O-R-Bindungen (d. h. Etherbindungen, die ein Sauerstoff enthalten) und ein im wesentlichen Ester-freies Polymer oder Segment davon ist im wesentlichen frei von R(O)-O-R-Bindungen (d. h. Esterbindungen, die nur Sauerstoff enthalten). Dies umfaßt beispielsweise keine Thioether (d. h. R-S-R-Bindungen).
Eine bevorzugte Quelle für eine Schwefel- oder Phosphorenthaltende Opferkomponente ist eine Verbindung mit der Formel I:
Y-R¹-(X-R²-X-R¹-)n-X-R²-Y (I)
(wobei
jedes Y unabhängig OH oder NH&sub2; ist,
n = 0-100, vorzugsweise 0-10,
X S oder P-R³ ist,
R¹ und R² jeweils unabhängig unverzweigte, verzweigte oder zyklische aliphatische Gruppen sind, die vorzugsweise 2-22 Kohlenstoffatome, besonders vorzugsweise 2-11 Kohlenstoffatome und ganz besonders vorzugsweise 2-8 Kohlenstoffatome aufweisen, und
R³ eine unverzweigte, verzweigte oder zyklische aliphatische, aromatische oder araliphatische Gruppe (d. h. eine Kombination von aliphatischen und aromatischen Gruppen, einschließlich Aralkyl- und Alkarylgruppen) ist.
Vorzugsweise sind R¹- und R²-Gruppen Alkylgruppen.
Beispiele für geeignete Verbindungen der Formel I umfassen Thiodiethanol, 3,3'-Thiodipropanol, 4,4'-Thiodibutanol, 1,4-Dithian-2,5-diol, 3-Ethylthio-1,2-propandiol, Polytetramethylenthioetherdiol, Isobutylhydroxypropylphosphin, 2,2'-Thiodiethylamin, 3,6-Dithia-1,8-octandiol, Isobutylhydroxymethylphosphin, Isobutylaminopropylphosphin, Phenylhydroxypropylphosphin, usw. (zum Beispiel erhältlich von Aldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee, WI, USA und Cytec, West Paterson, NJ, USA).
Es sollte jedoch selbstverständlich sein, daß Diole oder Diamine, die keine Schwefel- oder Phosphorenthaltenden Komponenten enthalten, auch verwendet werden können, solange das resultierende Polyurethan mindestens einige Schwefel- und/oder Phosphor enthaltende Komponenten entweder aus Diolen oder Diaminen oder anderen Reaktionskomponenten enthält. Auch andere Polyole und/oder Polyamine können verwendet werden einschließlich zum Beispiel Polyester- und Polyether-Polyole, obwohl Polyester-Polyole weniger bevorzugt sind, weil sie weniger biostabile Materialien ergeben. Darüber hinaus können die Polyole und Polyamine aliphatisch (unverzweigt, verzweigt oder zykloaliphatisch), araliphatisch und aromatisch (einschließlich heterozyklisch) sein. Beispiele für geeignete Materialien umfassen 1,10- Decandiol, 1,12-Dodecandiol, 9-Hydroxymethyloctadecanol, Cyclohexan-1,4-diol, Cyclohexan-1,4-bis(methanol), Cyclohexan-1,2-bis(methanol), Ethylenglycol, Propylenglycol, Trimethylenglycol, 1,2-Butylenglycol, 1,3-Butandiol, 1,4- Butandiol, 1,5-Pentandiol, 1,2-Hexylenglycol, 1,2-Cyclohexandiol, 2-Buten-1,4-Diol, 1,6-Hexandiol, Diolderivate von Dimersäure (DIMEROL) und so weiter.
Geeignete Isocyanat-enthaltende Verbindungen zur Herstellung von Polyurethanten, Polyharnstoffen oder Mischungen davon umfassen aliphatische, zykloaliphatische, araliphatische, aromatische und heterozyklische Polyisocyanate. Zusätzlich zu den Isocyanatgruppen können sie andere funktionelle Gruppen, wie Biuret, Harnstoff, Siloxan, usw. enthalten, die typischerweise in Biomaterialien verwendet werden. Geeignete Beispiele für Polyisocyanate umfassen 4,4'-Diisocyanatodiphenylmethan (MDI), 4,4'-Diisocyanatodicyclohexylmethan (HMDI), Cyclohexan-1,4-diisocyanat, Cyclohexan- 1,2-diisocyanat, Isophorondiisocyanat, Hexamethylen-1,6- diisocyanat, Tolylendiisocyanate, Naphthylendiisocyanate, Benzol-1,4-diisocyanat, Xylendiisocyanate, Diisocyanatderivate von Dimersäure (DDI) und so weiter.
Bei bevorzugten Segmentpolymeren beruhen weiche Segmente vorzugsweise auf nicht-kristallisierenden Kohlenwasserstoffrückgraten, wie Dimersäurederivaten, die durch Urethan- und/oder Harnstoffgruppen mit Kohlenwasserstoffkomponenten mit kurzer und/oder mittlerer Kettenlänge verbunden sind. Die Dimersäuren sind beschrieben und erläutert in "The Dimer Acids", herausgegeben von Edward C. Leonard, veröffentlicht von Humko Shefield Chemical (1975). Dimersäuren sind das Reaktionsprodukt einer Diels-Alder-Addition oder einer anderen Kopplungsreaktion von zwei aliphatischen, ungesättigten Fettsäuren mit typischerweise 18 Kohlenstoffatomen. Dimersäuren nehmen die Form von einfachen oder doppelten Ringstrukturen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffstrukturen mit einer Vielfalt von Strukturformeln an.
Vorzugsweise bestehen die weichen Segmenten von Polyurethanen gemäß der vorliegenden Erfindung aus nicht-kristallisierenden Kohlenwasserstoffrückgraten wie Dimersäurederivaten, die abwechselnd oder zufällig mit kurz- bis mittelkettigen Kohlenstoffkomponenten durchsetzt sind und mit ihnen durch Urethan- und/oder Harnstoffgruppen verbunden sind.
Die weichen Segmente können durch Reaktion entweder eines Diol- und/oder Diaminderivats von Dimersäure oder eines Diisocyanatderivats von Dimersäure mit kurz- bis mittelkettigen Diolen, Diaminen und/oder Diisocyanaten hergestellt werden. Aufgrund der Handelsverfügbarkeit von Dimerdiisocyanat wird nahegelegt, daß in den meisten Fällen die ersten Segmente vorzugsweise unter Verwendung von Dimerdiisocyanat und Diolen und/oder Diaminen mit kurzer bis mittlerer Kettenlänge hergestellt werden. Jedoch wird auch eine Reaktion von Diol- und/oder Diaminderivaten von Dimersäure mit kurz- bis mittelkettigen Diisocyanaten als geeignet angesehen.
Dimerdiisocyanat ist ein handelsüblich leicht erhältliches Produkt, bei dem zwei der Substituentengruppen der Kohlenwasserstoffrückgrate der Dimersäure mit Isocyanatgruppen anstelle von Carbonsäuregruppen abgeschlossen sind. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird es als wünschenswert angesehen, eine Lieferung von Dimerisocyanat sicherzustellen, das so rein wie möglich ist, mit nur sehr begrenzten Mengen von vorhandenem Trimer, Monomer oder anderen Oligomeren. Die Kohlenwasserstoffrückgrate der Dimersäure werden ebenso wie Trimethylhexamethylendiisocyanat und 1,8-/1,9- Heptadecandiisocyanat als besonders vorteilhaft für einen Einbau in die relativ weichen Segmenten eines Segmentpolyurethans angenommen. Ihre Vielzahl von verzweigten und zyklischen Isomeren stellen chemisch stabile Kohlenwasserstoffrückgrate mit wünschenswerten mechanischen Eigenschaften zur Verfügung.
Zusätzlich zu den Kohlenwasserstoffrückgraten von Dimerisocyanat oder anderen Dimersäurederivaten können die weichen Segmente der Polyurethane gemäß der vorliegenden Erfindung eine oder mehrere Kohlenwasserstoffkomponenten mit kurzer bis mittlerer Kettenlänge enthalten, die von Diolen, Diaminen und/oder Diisocyanaten mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 4000 abgeleitet sind. Vorzugsweise sind diese Komponenten von mittelkettigen Diolen, Diaminen und/oder Diisocyanaten mit einem Molekulargewicht von etwa 146 bis 1000 abgeleitet.
Die mittelkettigen Diole oder Diamine weisen vorzugsweise eine Kettenlänge von mindestens etwa 8 Kohlenstoffatomen (zusätzlich zu der S- oder P-Komponente) auf, die die Hydroxyl- oder Amingruppen trennen. Diole werden allgemein bevorzugt. Geeignete mittelkettige Diole sind vorstehend aufgeführt. Sie umfassen auch Diolderivate von Dimersäure. Andere Diole oder Diamine, die im allgemeinen lineare Kohlenwasserstoffkettenlängen von 8 oder mehr Kohlenstoffen aufweisen, die die Hydroxyl- oder Aminogruppen trennen (zusätzlich zu der S- oder P-Komponente) und die Kohlenwasserstoffseitenketten aufweisen, werden als ebenso vorteilhaft erachtet.
In manchen Ausführungsformen kann es wünschenswert sein, kurzkettige Kohlenwasserstoffkomponenten in das relativ weiche Segment einzubauen. Diese kurzen Kohlenwasserstoffkomponenten können aus kurzkettigen Diolen, Diaminen und/oder Diisocyanaten mit Kettenlängen von 2 bis 6 Kohlenstoffen (zusätzlich zu der S- oder P-Komponente) zwischen den Hydroxyl- oder Amingruppen abgeleitet sein. Wieder sind Diole allgemein bevorzugt. Geeignete kurzkettige Diole sind vorstehend aufgeführt. Wenn ein Diolderivat von Dimersäure, wie Dimerol verwendet wird, um die Dimersäure-Rückgrate zur Verfügung zu stellen, können kurzkettige Diisocyanate als Quelle dieser kurzkettigen Kohlenwasserstoffkomponenten dienen. In einigen Ausführungsformen scheint der Einbau derartiger kurzkettiger Kohlenwasserstoffkomponenten mit oder ohne einer Schwefel- oder Phosphorkomponente die mechanischen Eigenschaften zu erhöhen, ohne die Flexibilität übermäßig zu vermindern.
Die relativ harten Segmente der Polymere, die in den medizinischen Vorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, werden vorzugsweise aus kurz- bis mittelkettigen Diisocyanaten und kurz- bis mittelkettigen Diolen oder Diaminen hergestellt, wobei alle davon vorzugsweise Molekulargewichte von weniger als etwa 1000 aufweisen. Geeignete kurz- bis mittelkettige Diole, Diamine und Diisocyanate umfassen unverzweigte, verzweigte und zyklische Verbindungen, obwohl auch aromatische Verbindungen verwendet werden können. Beispiele für Diole und Diamine, die in diesen starreren Segmenten nützlich sind, umfassen sowohl die kurzkettigen als auch die mittelkettigen Diole oder Diamine, die vorstehend erläutert sind.
In den Fällen, in denen die relativ weicheren Segmente durch Reaktion von Isocyanaten mit einer niedrigen nicht- kristallinen Tg (d. h. mit einer Tg von unter Raumtemperatur), wie Dimerdiisocyanat, Trimethylhexamethylendiisocyanat, 1,8-/1,9-Heptadecandiisocyanat, mit einem Überschuß von Diolen der vorstehend beschriebenen Arten hergestellt werden, haben die weicheren Segmente die allgemeine Formel -O-(R&sub3;-OOCNH-D-NHCOO)m-R³-O-, wobei D eine nicht-kristallisierende Kohlenwasserstoffkomponente bezeichnet, die lineare, verzweigte, zyklische Strukturen oder Kombinationen davon enthalten kann, wie ein Dimersäurederivat, Trimethylhexamethylen oder 1,8-/1,9-Heptadecan, und R³ eine Kohlenwasserstoffkomponente bezeichnet, die aus einem Diol abgeleitet ist, das die Tg des Segments nicht über Raumtemperatur anhebt, und vorzugsweise spannungskristallisierend ist. Das "m" bezeichnet die mittlere Anzahl von Wiederholungseinheiten, die typischerweise etwa 1 bis 1000 beträgt. Ebenso, wenn ein Überschuß eines nicht-kristallienen Diols, wie einem Dimerdiol, Trimethylhexamethylendiol oder 10- Hydroxymethyloctadecanol, mit Diisocyanaten zur Reaktion gebracht wird, um die ersten, relativ weicheren Segmente herzustellen, wäre die allgemeine Formel -O-(D-OOCNH-R&sup4;- NHCOO)n-D-O-, wobei D eine nicht-kristallisierende Kohlenwasserstoffkomponente bezeichnet, die lineare, verzweigte, zyklische Strukturen oder Kombinationen davon enthalten kann, wie ein Dimersäurederivat, und R&sup4; eine Kohlenwasserstoffkomponente bezeichnet, die von einem Diisocyanat abgeleitet ist, das die Tg des Segments nicht über Raumtemperatur anhebt, und die vorzugsweise spannungskristallisierend ist. Zusätzlich zu MDI umfassen Beispiele für derartige Diisocyanate Toluoldiisocyanat (TDI), 1,6-Hexamethylendiisocyanat (HDI), HMDI (Dicyclohexylmethandiisocyanat) und Isophorondiisocyanat (IPDI). Das "n" bezeichnet die mittlere Anzahl von Wiederholungseinheiten, die typischerweise etwa 1 bis 1000 beträgt.
Wenn die weicheren Segmente durch Kombination von Diolen mit einem Überschuß von nichtkristallinen Isocyanaten hergestellt werden, wäre die allgemeine Formel -OCNH-(D-NHCOO- R&sup5;-OOCNH)o-D-NHCO-, wobei D eine nicht-kristallisierende Kohlenwasserstoffkomponente bezeichnet, die lineare, verzweigte, zyklische Strukturen oder Kombinationen davon enthalten kann, und R&sup5; eine Kohlenwasserstoffkomponente bezeichnet, die aus einem Diol abgeleitet ist, das die Tg des Segments nicht über Raumtemperatur anhebt und vorzugsweise spannungskristallisierend ist. Das "o" bezeichnet die mittlere Anzahl von Wiederholungseinheiten, die typischerweise etwa 1 bis 1000 beträgt. Wenn ebenso die weicheren Segmente durch Kombination eines Diolderivats mit einem Überschuß von Diisocyanaten hergestellt werden, dann wäre die allgemeine Formel -OCNH-(R&sup6;-NCHOO-D-OOCNH)p-R&sup6;-NHCO-, wobei D eine nicht-kristallisierende Kohlenwasserstoffkomponente bezeichnet, die lineare, verzweigte, zyklische Strukturen eines Diols oder Kombinationen davon enthalten kann, und R&sup6; eine Kohlenwasserstoffkomponente bezeichnet, die aus einem Diisocyanat abgeleitet ist, das die Tg des Segments nicht über Raumtemperatur anhebt und vorzugsweise spannungskristallisierend ist. Das "p" bezeichnet die mittlere Anzahl von Wiederholungseinheiten, die typischerweise etwa 1 bis 1000 beträgt.
Wenn die weicheren Segmente unter Verwendung eines Überschusses von Diolen hergestellt werden, wäre die allgemeine Formel für die härteren Segmente -OCNH-(R&sup7;-NCHOO-R&sup8;-OOCNH)q- R&sup7;-NHCO-, wobei R&sup8; eine Komponente bezeichnet, die aus einem Diol abgeleitet ist und R&sup7; eine Komponente bezeichnet, die aus einem Diisocyanat der vorstehend beschriebenen Arten (z. B. MDI, TDI, HDI, HMDI und IPDI) abgeleitet ist. Das "q" bezeichnet die mittlere Anzahl von Wiederholungseinheiten, die typischerweise etwa 1 bis 1000 beträgt. Wenn die weicheren Segmente unter Verwendung eines Überschusses von Diisocyanaten hergestellt sind, wäre die allgemeine Formel für die härteren Segmente -O-(R&sup7;-OOCNH-R&sup8;-NHCOO)q-R&sup7;-O-, wobei R&sup7;, R&sup8; und q wie vorstehend beschrieben sind.
Die weicheren Segmente können daher durch die allgemeinere Formel (-O oder -OCNH)-(Ra-U-Rb-U)y-Ra-(O- oder NHCO-) beschrieben werden. In dieser Formel ist jedes Ra und Rb unabhängig ein Kohlenwasserstoffrückgrat mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 1000, wobei mindestens eines ein Kohlenwasserstoffrückgrat eines nicht-kristallisierenden Kohlenwasserstoffderivats ist und U eine Urethangruppe bezeichnet. Das "y" bezeichnet die mittlere Anzahl von Wiederholungseinheiten, die typischerweise etwa 1 bis 1000 beträgt.
Die härteren Segmente können durch die allgemeinere Formel (-O oder -OCNH)-(Rc-U-Rd-U)z-Rc-(O- oder NHCO-) beschrieben werden. In dieser Formel ist jedes Rc und Rd unabhängig eine Kohlenwasserstoffkomponente mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 1000, wobei mindestens eine bei Raumtemperatur kristallisierend ist, U bezeichnet eine Urethangruppe. Das "z" bezeichnet die mittlere Anzahl von Wiederholungseinheiten, die typischerweise etwa 1 bis 1000 beträgt.
In der vorstehend aufgeführten allgemeineren Formel sollten die Kohlenwasserstoffkomponenten in dem weicheren Segment nicht dahingehend eingeschränkt sein, daß sie auf eine bestimmte oder einzelne Kohlenwasserstoffkomponente begrenzt sind, sondern sie können auch eine oder mehrere verschiedene Kohlenwasserstoffkomponenten enthalten. Wie vorstehend erläutert ist, wird bei manchen Ausführungsformen eine Mischung von kurz- und mittelkettigen Kohlenwasserstoffkomponenten als wünschenswert angenommen. Im Hinblick auf Rc und Rd sollte die Auswahl von getrennten Bezeichnungen für die Rc- und Rd-Kohlenwasserstoffkomponenten nicht dahingehend betrachtet werden, daß es erforderlich ist, daß sie verschiedene Kohlenwasserstoffkomponenten sind, sondern es soll nur die Tatsache wiedergegeben werden, daß eines von Rc und Rd aus einem Diisocyanat abgeleitet ist und das andere aus einem Diol abgeleitet ist.
Jede der Gruppen R oder D, die in diesen weichen und harten Polyurethansegmenten definiert sind, können die Opferkomponente, insbesondere Schwefel- und Phosphor-enthaltende Komponenten, enthalten. Vorzugsweise wird jedoch die Opferkomponente in die Polymere eingebaut, die Diole, wie zum Beispiel 2,2'-Thiodiethanol, 3,6-Dithia-1,8-octandiol, 1,4- Dithia-2,5-diol, 4,4'-Thiodibutanol und bis-Hydroxypropylphosphin (erhältlich von Cytec Industries, Inc., West Peterson, NJ, USA) verwenden.
Die hier beschriebenen Polymere können durch Isocyanat-, Hydroxyl- und/oder Aminogruppen angeschlossen sein, in Abhängigkeit von den stöchiometrischen Mengen der verwendeten Monomere. Für eine Langzeitstabilität der mechanischen Eigenschaften und des Molekulargewichts des Polymers sind durch wenig Hydroxylgruppen abgeschlossene Polymere bevorzugt. Es scheint ebenfalls nützlich zu sein, durch Isocyanat abgeschlossene Polymere mit einem Monoalkohol "abzuschließen", um die Stabilität zu erhöhen.
Die hier beschriebenen Polymere können unter Verwendung eines ein- oder zweistufigen Verfahrens hergestellt werden.
Bei einem einstufigen Verfahren werden alle Reaktionskomponenten zusammengemischt und in einer zufälligen Weise polymerisieren gelassen. Das zweistufige Verfahren umfaßt anfangs das Kombinieren von nicht-kristallinem Isocyanat mit mittel- oder mittel- und kurzkettigen Diolen oder Aminen in einem Verhältnis von NCO : OH (oder NCO : NH&sub2;) von etwa 1 : 2 bis 4 : 5, und besonders vorzugsweise etwa 2 : 3. Für bestimmte dieser Polymere beträgt das stöchiometrische Verhältnis der mittel- bis kurzkettigen Diole und/oder Amine vorzugsweise etwa 1 : 3 bis 4 : 1. Jedoch können nützliche Polymere unter Verwendung von nur mittel- oder kurzkettigen Diolen und/oder Aminen in der ersten Stufe hergestellt werden. Die kombinierten Reaktionskomponenten der ersten Stufe werden reagieren gelassen, bis im wesentlichen keine funktionellen Isocyanatgruppen übrigbleiben, um ein mit Hydroxyl- oder Aminogruppen abgeschlossenes Vorpolymer herzustellen.
Die zweite Stufe umfaßt die Zugabe von kurz- bis mittelkettigen Diolen und/oder Aminen und kurz- bis mittelkettigen Diisocyanaten zu dem in der ersten Stufe hergestellten Addukt. Vorzugsweise ist der Überschuß von Diisocyanaten in der zweiten Stufe etwa gleich dem Überschuß von Diolen und/oder Aminen in der ersten Stufe, um ein im wesentlichen ausgeglichenes Polymer bereitzustellen. Das stöchiometrische Gesamtverhältnis der Reaktionskomponenten in der ersten Stufe zu den in der zweiten Stufe kann eingestellt werden, um die gewünschten physikalischen Eigenschaften zu erhalten.
Es wurde herausgefunden, daß die gemäß den nachstehend aufgeführten Beispielen hergestellten Polymere nach einer Oxidation (zumindest nach einer anfänglichen Oxidation) verbesserte mechanische Eigenschaften zeigen. Insbesondere wurden Polyurethane, die aus Dimerdiisocyanat, 2,2'- Thiodiethanol, 1,4-Cyclohexandimethanol und 1,6-Hexandiisocyanat hergestellt wurden, geprüft und mit der gleichen Formulierung verglichen, die Oxidationsmitteln ausgesetzt war. Die ausgesetzte Formulierung zeigte eine Erhöhung der Festigkeit bzw. Stärke gegenüber der nicht ausgesetzten Formulierung (zumindest nach anfänglicher Oxidation). Das heißt, daß obwohl die Polymere oxidiert sind, sich ihre mechanischen Eigenschaften verbessert haben. Als Ergebnis wird angenommen, daß die erfindungsgemäß hergestellten Polyurethane besonders für eine Verwendung in implantierbaren Vorrichtungen geeignet sind und den derzeit erhältlichen Polyurethan-Formulierungen wesentlich überlegen sind.
Ein Beispiel für eine medizinische Vorrichtung, für die die Polymere besonders gut geeignet sind, ist eine medizinische elektrische Leitung, wie eine Herzschrittmacherleitung, eine Neurostimulationsleitung, Leitungen, die elektrische Wandler verbinden usw. Beispiele für derartige Leitungen sind zum Beispiel in der US-A-5.040.544 (Lessar et al.), US-A-5.375.609 (Molaceck et al.), US-A-5.480.421 (Otten) und 5.238.006 (Markowitz) offenbart. Ein Beispiel für eine Herzschrittmacherleitung ist in der angefügten Fig. 1 dargestellt. Die Schrittmacherleitung 10 enthält eine Verbindungsanordnung an ihrem proximalen Ende, die eine erste leitfähige Oberfläche 12, eine zweite leitfähige Oberfläche 14 und zwei isolierende Segmente 16 und 18 aufweist. Die isolierenden Segmente 16 und 18 sind jeweils mit einer Mehrzahl von Dichtungsringen 20 ausgestattet. Von der Verbindungsanordnung erstreckt sich ein länglicher Leitungskörper, der eine äußere isolierende Hülle 22 aufweist, die aus den vorstehend beschriebenen Polymeren gebildet ist. Innerhalb der isolierenden Hülle 22 ist ein länglicher Leiter (nicht dargestellt) angeordnet, in der Art einer vierdrahtigen, mehrfachleitenden Wicklung, wie sie in der US-A- 5.040.544 (Lessar et al.) beschrieben ist. Zwei der Leiter innerhalb der Wicklung sind mit der leitenden Oberfläche 12 gekoppelt und die anderen zwei sind mit der leitenden Oberfläche 14 gekoppelt. An dem distalen Ende der Leitung sind eine Ringelektrode 24, die mit zwei der Leiter gekoppelt ist, und eine Kappenelektrode 26, die mit den anderen beiden der vier Leiter der vierdrahtigen Wicklung gekoppelt sind, angeordnet. Zwischen der Ringelektrode 24 und der Kappenelektrode 26 erstreckt sich eine zusätzliche isolierende Hülle 28. Derartige medizinische elektrische Leitungen können in eine Vene oder Arterie eines Säugetiers implantiert werden und elektrisch mit einer implantierbaren medizinischen Vorrichtung verbunden werden.
Die Erfindung wird nun mittels einer Darstellung mit Bezug auf die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele und die angefügten Zeichnungen weiter beschrieben, wobei
Fig. 1 eine Seitenansicht einer Schrittmacherleitung gemäß der vorliegenden Erfindung darstellt,
Fig. 2 eine Grafik des Elastizitätsmoduls eines erfindungsgemäßen polymeren Biomaterials gegen die Zeit in einer oxidierenden Umgebung darstellt,
Fig. 3 eine Grafik des Elastizitätsmoduls eines alternativen erfindungsgemäßen polymeren Biomaterials gegen die Zeit in einer oxidierenden Umgebung darstellt,
Fig. 4 ein Infrarotspektrum eines erfindungsgemäßen polymeren Biomaterials gegen die Zeit in einer oxidierenden Umgebung darstellt.

Beispiele

Prüfverfahren

Mindestens 8 Replikate von jeder der 16 Polyurethan-Folienproben wurden in mindestens 10 cm · 2 cm große Rechtecke geschnitten. Die nicht verwendeten Folien wurden unter Stickstoff im Dunklen gelagert. Schraubverschluß-Glaszylinder wurden mit ausreichend 12,5%-igem Wasserstoffperoxid hergestellt, so daß die acht Proben mit 10 cm · 2 cm vollständig bedeckt waren. Die acht Replikate für jede der 16 Formulierungen wurden in einen getrennten Glaszylinder (insgesamt 16 Glaszylinder) gelegt und mit einem bekannten Volumen der Peroxidlösung bedeckt. Der 17te Glaszylinder wurde als eine Kontrolle ohne Polyurethan-Proben aber mit dem gleichen Volumen von Peroxidlösung bereitgestellt. Die 17 Glaszylinder wurden (im Dunklen) in einen Ofen mit 37ºC gestellt und das Datum und die Zeit wurden notiert.
Die Proben wurden mit Wasser gewaschen und unter Vakuum für 24 Stunden vor der Prüfung getrocknet. Proben der 100%- modifizierten Polymere wurden nach zwei Wochen, vier Wochen, fünf Wochen, sechs Wochen und acht Wochen untersucht. Jedes Replikat wurde unter Verwendung einer FTIR-Analyse analysiert und unter Verwendung einer abgeschwächten Totalreflektions-Technik (ATR), eines Zinkselenid-(ZnSe)-ATR- Kristalls und bei einem Einfallswinkel von 45º gescannt. Der Absorptionspeak bei 1030 cm&supmin;¹ wurde verwendet, um die Oxidation der Thiolgruppe (R-S-R') zur Sulfoxygruppe (R-SO- R') zu messen. Dieser Peak kann jedoch in den Spektren von bestimmten Polymerformulierungen maskiert sein. Der Absorbtionspeak bei 1125 cm&supmin;¹ wurde verwendet, um die Oxidation der Sulfoxygruppe zum Sulfon (R-SO&sub2;-R') zu messen.
Die Zugprüfung wurde gemäß ASTM D1708 (Mikrozug) durchgeführt. Die Mikrozug-Hundeknochenform wurde verwendet, um Prüfproben aus den Folien zu schneiden: Es wurde ein Zugprüfgerät MTS Sintech Modell 1/D verwendet. Die Proben wurden bei 80 psi (551,58 kPa) unter Verwendung einer Eichlänge von 0,876 Zoll (0,022 m) festgehalten. Die Querhauptgeschwindigkeit betrug 5 Zoll/Minuten (0,127 m/min.). Das Elastizitätsmodul (Young-Modul) und die Reißfestigkeit wurden gemessen.
Eine dynamische mechanische Analyse (DMA) wurde auf einen Perkin Eimer DMA-7e durchgeführt. Die Folien wurden auf Zugspannung geprüft. Proben mit einheitlicher rechtwinkliger Form wurden auf Dicke und Breite vor einer Befestigung vermessen. Ein Temperaturscan wurde bei 1 Hz von 150ºC bis 130ºC bei 4ºC/Minute unter Verwendung von 120% Zugspannungssteuerung und 5 Mikrometer Amplitudensteuerung bei den Proben unter Zugspannung durchgeführt. Das Elastizitätsmodul (d. h. Lagermodul oder Elastizitätsmodul) wurde als eine Funktion der Temperatur gemessen. Für Thiodiethanolderivatisierte Proben, die über verschiedene Zeitdauern über 8 Wochen oxidiert wurden, wurden Temperaturscans unter Kompression bei 1 Hz von -50ºC bis 170ºC bei 5ºC/Minute unter Verwendung von 120% Zugspannungssteuerung durchgeführt.
Eine Gelpermerationschromatographie (GPC) wurde unter Verwendung eines Waters 150CV mit einem Brechungsindex- Detektor durchgeführt. Die Proben wurden in Dimethylacetamid (DMAC) gelöst und unter Verwendung einer relativen Polystyrol-Kalibrierung analysiert. Die Analysenbedingungen waren wie folgt: mobile Phase DMAC, Flußrate 0 bis 8 ml/Minute, Säuleneinstellung HT4-HT3-HT2, Säulen-, Proben- und Detektortemperatur 70ºC.

Formulierungen von Antioxidans-enthaltenden Polyurethanen

Alle Reaktionen wurden in einer Stickstoff-gespülten Trockenkammer durchgeführt. Alle Diole wurden vor der Verwendung durch Anlegen von Hitze und Vakuum getrocknet. Ein Polypropylen-Becherglas wurde typischerweise als das Reaktionsgefäß verwendet und die Reaktionen wurden von Hand unter Verwendung eines Polyacetal-Rührstabs gemischt. 2,2'- Thiodiethanol (TDE), 1,4-Butandiol (BDO), 1,4-Cyclohexandimethanol (CHDM), 1,6-Diisocyanatohexan (HDI) und 4,4'- Diisocyanatodiphenylmethan (MDI) wurden von Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI, USA) bezogen und wie erhalten verwendet. Das Diisocyanatderivat der Dimersäure (DDI) wurde von Henkel Corporation (Chicago, IL, USA) bezogen und wie erhalten verwendet. Das Diolderivat der Dimersäure (DIMEROL) wurde von Unichema International bezogen und wie erhalten verwendet.

Kontrolle 1:

Das als Vergleichsstandard für die Beispiele 1 bis 9 verwendete Polyurethan (Formulierung I) war wie folgt formuliert:
27,04 g 1,4-Cyclohexandimethanol, 5,63 g BDO und 118,37 g des Diisocyanatderivats von Dimersäure wurden in einem Polypropylen-Becherglas zusammengegeben und bis zur Vermischung eingehend gerührt. Die Mischung wurde in einen Ofen mit 50ºC gestellt und alle 15 Minuten gerührt, bis die Mischung homogen war und keine IR-Banden aufgrund von NCO erschienen. BDO (9,01 g) würde eingerührt, schnell gefolgt von 25,23 HDI. Die Mischung wurde in einem Ofen mit 100ºC für 24 Stunden gerührt, bis sie fest und gehärtet war.

Kontrolle 2:

Das als Vergleichsstandard für Beispiele 10 bis 16 verwendete Polyurethan (Formulierung II) war wie folgt formuliert:
11,36 DIMEROL, 3,60 g BDO und 23,67 g DDT wurden in einem Polypropylen-Becherglas zusammengegeben und bis zur Vermischung eingehend gerührt. Die Mischung wurde in einen Ofen mit 50 ºC gestellt und alle 15 Minuten gerührt, bis die Mischung homogen war und keine IR-Banden aufgrund von NCO erschienen. BDO (1,80 g) wurde eingerührt, schnell gefolgt von 25,10 g MDI und 34,08 g DIMEROL. Die Mischung wurde in einem Ofen mit 100ºC für 24 Stunden gerührt, bis sie fest und gehärtet war.

Beispiel 1:

Das Polyurethan mit Formulierung I wurde durch Ersetzen eines Molprozents des 1,4-Butandiols durch 2,2'-Thiodiethanol sowohl in dem harten als auch in dem weichen Segment wie folgt modifiziert:
98,65 g 1,4-Butandiol und 1,35 g 2,2'-Thiodiethanol wurden zusammengerührt, bis sie gemischt waren. In einem getrennten Polypropylen-Becherglas wurden 27,04 g CHDM, 5,65 g der BDO/TDE-Mischung und 118,37 g des Diisocyanatderivats von Dimersäure zusammengegeben und eingehend gerührt. Die Mischung wurde in einen Ofen mit 50ºC gestellt und alle 15 Minuten gerührt, bis die Mischung homogen war und keine IR- Banden aufgrund von NCO erschienen. Die BDO/TDE-Mischung (9,04 g) wurde in die Mischung eingerührt, schnell gefolgt von 25,23 g 1,6-Diisocyanatohexan. Die resultierende Mischung wurde in einem Ofen mit 100ºC für 24 Stunden gerührt, bis sie fest und gehärtet war, um ein Polymer mit 0,028 Gew.-% Schwefel herzustellen.

Beispiel 2:

Das Polyurethan mit Formulierung I wurde durch Ersetzen von fünf Molprozent des 1,4-Butandiols durch 2,2'-Thiodiethanol in sowohl dem harten als auch dem weichen Segment wie folgt modifiziert.
93,34 g 1,4-Butandiol (BDO) und 6,66 g 2,2'-Thiodiethanol wurden zusammengerührt, bis sie gemischt waren. In einem getrennten Polypropylen-Becherglas wurden 27,04 g 1,4- Cyclohexandimethanol (CHDM), 5,73 g der BDO/TDE-Mischung und 118,37 g des Diisocyanatderivats von Dimersäure zusammengegeben und eingehend gerührt. Die Mischung wurde in einen Ofen mit 50ºC gestellt und alle 15 Minuten gerührt, bis die Mischung homogen war und keine IR-Banden aufgrund von NCO erschienen. Die BDO/TDE-Mischung (9,17 g) wurde in die Mischung eingerührt, schnell gefolgt von 25,23 g 1,6- Diisocyanatohexan. Die resultierende Mischung wurde in einem Ofen mit 100ºC für 24 Stunden gerührt, bis sie fest und gehärtet war, um ein Polymer mit 0,14 Gew.-% Schwefel herzustellen.

Beispiel 3:

Das Polyurethan mit Formulierung I wurde durch Ersetzen von zehn Molprozent des 1,4-Butandiols durch 2,2'-Thiodiethanol sowohl in dem harten als auch in dem weichen Segment wie folgt modifiziert:
86,91 g 1,4-Butandiol und 13,09 g 2,2'-Thiodiethanol wurden zusammengerührt, bis sie gemischt waren. In einem getrennten Polypropylen-Becherglas wurden 27,04 g CHDM, 5,83 g der BDO/TDE-Mischung und 118,37 g des Diisocyanatderivats von Dimersäure zusammengegeben und eingehend gerührt. Die Mischung wurde in einen Ofen mit 50ºC gestellt und alle 15 Minuten gerührt, bis die Mischung homogen war und keine IR- Banden aufgrund von NCO erschienen. Die BDO/TDE-Mischung (9,33 g) wurde in die Mischung eingerührt, schnell gefolgt von 25,23 g 1,6-Diisocyanatohexan. Die resultierende Mischung wurde in einem Ofen mit 100ºC für 24 Stunden gerührt, bis sie fest und gehärtet war, um ein Polymer mit 0,280 Gew.-% Schwefel herzustellen.

Beispiel 4:

Das Polyurethan mit Formulierung I wurde durch Ersetzen von fünfundzwanzig Molprozent des 1,4-Butandiols durch 2,2'- Thiodiethanol sowohl in dem harten als auch in dem weichen Segment wie folgt modifiziert:
68,87 g 1,4-Butandiol und 31,13 g 2,2'-Thiodiethanol wurden zusammengerührt, bis sie gemischt waren. In einem getrennten Polypropylen-Becherglas wurden 27,04 g CHDM, 6,13 g der BDO/TDE-Mischung und 118,37 g des Diisocyanatderivats von Dimersäure zusammengegeben und eingehend gerührt. Die Mischung wurde in einen Ofen mit 50ºC gestellt und alle 15 Minuten gerührt, bis die Mischung homogen war und keine IR- Banden aufgrund von NCO erschienen. Die BDO/TDE-Mischung (9,81 g) wurde in die Mischung eingerührt, schnell gefolgt von 25,23 g 1,6-Diisocyanatohexan. Die resultierende Mischung wurde in einem Ofen mit 100ºC für 24 Stunden gerührt, bis sie fest und gehärtet war, um ein Polymer mit 0,698 Gew.-% Schwefel herzustellen.

Beispiel 5:

Das Polyurethan mit Formulierung I wurde durch Ersetzen von 50 Molprozent des 1,4-Butandiols durch 2,2'-Thiodiethanol sowohl in dem harten als auch in dem weichen Segment wie folgt modifiziert:
42,44 g 1,4-Butandiol und 57,56 g 2,2'-Thiodiethanol wurden zusammengerührt, bis sie gemischt waren. In einem getrennten Polypropylen-Becherglas wurden 27,04 g CHDM, 6,63 g der BDO/TDE-Mischung und 118,37 g des Diisocyanatderivats von Dimersäure zusammengegeben und eingehend gerührt. Die Mischung wurde in einen Ofen mit 50ºC gestellt und alle 15 Minuten gerührt, bis die Mischung homogen war und keine IR- Banden aufgrund von NCO erschienen. Die BDO/TDE-Mischung (10,62 g) wurde in die Mischung eingerührt, schnell gefolgt von 25,23 g 1,6-Diisocyanatohexan. Die resultierende Mischung wurde in einem Ofen mit 100ºC für 24 Stunden gerührt, bis sie fest und gehärtet war, um ein Polymer mit 1,386 Gew.-% Schwefel herzustellen.

Beispiel 6:

Das Polyurethan mit Formulierung I wurde durch Ersetzen von 75 Molprozent des 1,4-Butandiols durch 2,2-Thiodiethanol sowohl in dem harten als auch in dem weichen Segment wie folgt modifiziert:
19,73 g 1,4-Butandiol und 80,27 g 2,2'-Thiodiethanol wurden zusammengerührt, bis sie gemischt waren. In einem getrennten Polypropylen-Becherglas wurden 27,04 g CHDM, 7,14 g der BDO/TDE-Mischung und 118,37 g des Diisocyanatderivats von Dimersäure zusammengegeben und eingehend gerührt. Die Mischung wurde in einen Ofen mit 50ºC gestellt und alle 15 Minuten gerührt, bis die Mischung homogen war und keine IR- Banden aufgrund von NCO erschienen. Die BDO/TDE-Mischung (11,42 g) wurde in die Mischung eingerührt, schnell gefolgt von 25,23 g 1,6-Diisocyanatohexan. Die resultierende Mischung wurde in einem Ofen mit 100ºC für 24 Stunden gerührt, bis sie fest und gehärtet war, um ein Polymer mit 2,065 Gew.-% Schwefel herzustellen.

Beispiel 7:

Das Polyurethan mit Formulierung I wurde durch Ersetzen des gesamten 1,4-Butandiols durch 2,2'-Thiodiethanol sowohl in dem harten als auch in dem weichen Segment wie folgt modifiziert:
In einem Polypropylen-Becherglas wurden 27,04 g CHDM, 7,64 g TDE, und 118,37 g des Diisocyanatderivats von Dimersäure zusammengegeben und eingehend gerührt. Die Mischung wurde in einen Ofen mit 50ºC gestellt und alle 15 Minuten gerührt, bis die Mischung homogen war und keine IR-Banden aufgrund von NCO erschienen. Zusätzliche 12,22 g TDE wurden in die Mischung eingerührt, schnell gefolgt von 25,23 g 1,6-Diisocyanatohexan. Die Mischung wurde in einem Ofen mit 100ºC für 24 Stunden gerührt, bis sie fest und gehärtet war, um ein Polymer mit 2,734 Gew.-% Schwefel herzustellen.

Beispiel 8:

Das Polyurethan mit Formulierung I wurde durch Ersetzen von BDO durch 3,6-Dithia-1,8-octandiol (erhältlich von Aldrich Chemical Company; Madison, WI, USA) wie folgt modifiziert:
In einem Polypropylen-Becherglas wurden 27,04 g CHDM, 11,40 g 3,6-Dithia-1,8-octandiol und 118,37 g des Diisocyanatderivats von Dimersäure zusammengegeben und eingehend gerührt. Die Mischung wurde in einen Ofen mit 50ºC gestellt und alle 15 Minuten gerührt, bis die Mischung homogen war und keine IR-Banden aufgrund von NCO erschienen. Zusätzliche 18,23 g 3,6-Dithia-1,8-octandiol wurden in die Mischung eingerührt, schnell gefolgt von 25,23 g HDI. Die Mischung wurde in einem Ofen mit 100ºC für 24 Stunden gerührt, bis sie fest und gehärtet war.

Beispiel 9:

Das Polyurethan mit Formulierung I wurde durch Ersetzen von BDO durch 4,4'-Thiodibutanol wie folgt modifiziert:
In einem Polypropylen-Becherglas wurden 27,04 g CHDM, 11,15 g 4,4'-Thiodibutanol (synthetisiert durch Reaktion von zwei Mol 4-Chlor-1-butanol mit einem Mol Natrimsulfid unter Phasentransferbedingungen und dann Destillieren des Produkts, um das reine 4,4-Thiodibutanol zu erhalten) und 118,37 g des Diisocyanatderivats von Dimersäure zusammengegeben und eingehend gerührt. Die Mischung wurde in einen Ofen mit 50ºC gestellt und alle 15 Minuten gerührt, bis die Mischung homogen war und keine IR-Banden aufgrund von NCO erschienen. Zusätzliche 17,83 g 4,4'-Thiodibutanol wurden in die Mischung eingerührt, schnell gefolgt von 25,23 g HDI. Die Mischung wurde in einem Ofen mit 100ºC für 24 Stunden gerührt, bis sie fest und gehärtet war.

Beispiel 10:

Das Polyurethan mit Formulierung II wurde durch Ersetzen von einem Molprozent des 1,4-Butandiols durch 2,2'-Thiodiethanol sowohl in dem harten als auch in dem weichen Segment wie folgt modifiziert:
98,65 g BDO und 1,35 g TDE wurden zusammengerührt, bis sie gemischt waren. In einem getrennten Polyproylen-Becherglas wurden 11,36 g DIMEROL, 3,62 g der BDO/TDE-Mischung und 23,67 g DDI zusammengegeben und eingehend gerührt. Die Mischung wurde in einen Ofen mit 50ºC gestellt und alle 15 Minuten gerührt, bis die Mischung homogen war und keine IR- Banden aufgrund von NCO erschienen. Die BDO/TDE-Mischung (1,81 g) wurde in die Mischung gerührt, schnell gefolgt von 25,10 g MDI und 34,08 g DIMEROL. Die resultierende Mischung wurde in einem Ofen mit 100ºC für 24 Stunden gerührt, bis sie fest und gehärtet war, um ein Polymer mit 0,019 Gew.-% Schwefel herzustellen.

Beispiel 11:

Das Polyurethan mit Formulierung II wurde durch Ersetzen von fünf Molprozent des 1,4-Butandiols durch 2,2'-Thiodiethanol sowohl in dem harten als auch in dem weichen Segment wie folgt modifiziert:
93,34 g BDO und 6,66 g TDE wurden zusammengerührt, bis sie gemischt waren. In einem getrennten Polypropylen-Becherglas wurden 11,36 g DIMEROL, 3,67 g der BDO/TDE-Mischung und 23,67 g DDI zusammengegeben und eingehend gerührt. Die Mischung wurde in einen Ofen mit 50ºC gestellt und alle 15 Minuten gerührt, bis die Mischung homogen war und keine IR- Banden aufgrund von NCO erschienen. Die BDO/TDE-Mischung (1,83 g) wurde in die Mischung eingerührt, schnell gefolgt von 25,10 g MDI und 34,08 g DIMEROL. Die resultierende Mischung wurde in einem Ofen mit 100ºC für 24 Stunden gerührt, bis sie fest und gehärtet war, um ein Polymer mit 0,096 Gew.-% Schwefel herzustellen.

Beispiel 12:

Das Polyurethan mit Formulierung II wurde durch Ersetzen von 10 Molprozent des 1,4-Butandiols durch 2,2'-Thiodiethanol sowohl in dem harten als auch in dem weichen Segment wie folgt modifiziert:
86,91 g BDO und 13,09 g TDE wurden zusammengerührt, bis sie gemischt waren. In einem getrennten Polypropylen-Becherglas wurden 11,36 g DIMEROL, 3,74 g der BDO/TDE-Mischung und 23,67 g DDI zusammengegeben und eingehend gerührt. Die Mischung wurde in einen Ofen mit 50ºC gestellt und alle 15 Minuten gerührt, bis die Mischung homogen war und keine IR- Banden aufgrund von NCO erschienen. Die BDO/TDE-Mischung (1,86 g) wurde in die Mischung eingerührt, schnell gefolgt von 25,10 g MDI und 34,08 g DIMEROL. Die resultierende Mischung wurde in einem Ofen mit 100ºC für 24 Stunden gerührt, bis sie fest und gehärtet war, um ein Polymer mit 0,193 Gew.-% Schwefel herzustellen.

Beispiel 13:

Das Polyurethan mit Formulierung II wurde durch Ersetzen von 25 Molprozent des 1,4-Butandiols durch 2,2'-Thiodiethanol sowohl in dem harten als auch in dem weichen Segment wie folgt modifiziert:
68,87 g BDO und 31,13 g TDE wurden zusammengerührt, bis sie gemischt waren. In einem getrennten Polypropylen-Becherglas wurden 11,36 g DIMEROL, 3,93 g der BDO/TDE-Mischung und 23,67 g DDI zusammengegeben und eingehend gerührt. Die Mischung wurde in einen Ofen mit 50ºC gestellt und alle 15 Minuten gerührt, bis die Mischung homogen war und keine IR- Banden aufgrund von NCO erschienen. Die BDO/TDE-Mischung (1,96 g) wurde in die Mischung eingerührt, schnell gefolgt von 25,10 g MDI und 34,08 g DIMEROL. Die resultierende Mischung wurde in einem Ofen mit 100ºC für 24 Stunden gerührt, bis sie fest und gehärtet war, um ein Polymer mit 0,480 Gew.-% Schwefel herzustellen.

Beispiel 14:

Das Polyurethan mit Formulierung II wurde durch Ersetzen von 50 Molprozent des 1,4-Butandiols durch 2,2'-Thiodiethanol sowohl in dem harten als auch in dem weichen Segment wie folgt modifiziert:
42,44 g BDO und 57,56 g TDE wurden zusammengerührt, bis sie gemischt waren. In einem getrennten Polypropylen-Becherglas wurden 11,36 g DIMEROL, 4,25 g der BDO/TDE-Mischung und 23,67 g DDI zusammengegeben und eingehend gerührt. Die Mischung wurde in einen Ofen mit 50ºC gestellt und alle 15 Minuten gerührt, bis die Mischung homogen war und keine IR- Banden aufgrund von NCO erschienen. Die BDO/TDE-Mischung (2, 12 g) wurde in die Mischung eingerührt, schnell gefolgt von 25,10 g MDI und 34,08 g DIMEROL. Die resultierende Mischung wurde in einem Ofen mit 100ºC für 24 Stunden gerührt, bis sie fest und gehärtet war, um ein Polymer mit 1,427 Gew.-% Schwefel herzustellen.

Beispiel 15:

Das Polyurethan mit Formulierung II wurde durch Ersetzen von 75 Molprozent des 1,4-Butandiols durch 2,2'-Thiodiethanol sowohl in dem harten als auch in dem weichen Segment wie folgt modifiziert:
19,73 g BDO und 80,27 g TDE wurden zusammengerührt, bis sie gemischt waren. In einem getrennten Polypropylen-Becherglas wurden 11,36 g DIMEROL, 4,57 g der BDO/TDE-Mischung und 23,67 g DDI zusammengegeben und eingehend gerührt. Die Mischung wurde in einen Ofen mit 50ºC gestellt und alle 15 Minuten gerührt, bis die Mischung homogen war und keine IR- Banden aufgrund von NCO erschienen. Die BDO/TDE-Mischung (2,28 g) wurde in die Mischung eingerührt, schnell gefolgt von 25,10 g MDI und 34,08 g DIMEROL. Die resultierende Mischung wurde in einem Ofen mit 100ºC für 24 Stunden gerührt, bis sie fest und gehärtet war, um ein Polymer mit 1,427 Gew.-% Schwefel herzustellen.

Beispiel 16:

Das Polyurethan mit Formulierung II wurde durch Ersetzen des gesamten 1,4-Butandiols durch 2,2'-Thiodiethanol sowohl in dem harten als auch in dem weichen Segment wie folgt modifiziert:
In einem Polypropylen-Becherglas wurden 11,36 g DIMEROL, 4,89 g TDE und 23,67 g DDI zusammengegeben und eingehend gerührt. Die Mischung wurde in einen Ofen mit 50ºC gestellt und alle 15 Minuten gerührt, bis die Mischung homogen war und keine IR-Banden aufgrund von NCO erschienen. Zusätzliche 2,44 g TDE wurden in die Mischung eingerührt, schnell gefolgt von 25,10 g MDI und 34,08 g DIMEROL. Die Mischung wurde in einem Ofen mit 100ºC für 24 Stunden gerührt, bis sie fest und gehärtet war, um ein Polymer mit 1,893 Gew.-% Schwefel herzustellen.
Nach dem Härten wurden alle Polyurethane durch Einfrieren in flüssigem Stickstoff, Brechen in Stücke und Trocknen in einem Vakuumofen bei 60ºC für 48 Stunden weiterverarbeitet. Die Polymere wurden bei 165ºC gepreßt, um Folien mit 0,020 bis 0,025 Zoll (0,051-0,064 cm) Dicke zu ergeben. Diese Folien wurden in einem Ofen mit 60ºC für 48 Stunden getempert und diese getemperten Folien waren die Quelle, aus der Proben für die Prüfung der Zugeigenschaften geschnitten wurden.

Ergebnisse

In der ersten Untersuchung wurde Formulierung II entweder mit 1% oder 100% TDE modifiziert und Formulierung I wurde mit 1% TDE modifiziert. Die Proben wurden für 8 Wochen oxidiert. Bei der Zugprüfung wurden die oxidierten Proben mit den entsprechenden nicht-oxidierten Kontrollen verglichen (Tabelle 1; n ≥ 5). Die Probe mit Formulierung II mit 100% TDE erhöhte sich sowohl in der Reißfestigkeit (wurde stärker) als auch im Young-Modul (wurde härter) nach achtwöchiger Oxidation. Dies ist ein Vorteil, da eine Oxidation typischerweise Polymere schwächt. Es gab nur wenig Unterschiede bei den Testwerten vor und nach der Oxidation sowohl für die Formulierung I als auch für Formul ierung II, die nur 1% TDE enthielten. Tabelle 1. Zugprüfung von oxidierten und nicht-oxidierten TDE enthaltenden Formulierungen.
Die FTIR-Analyse der Polymerfolie während einer Oxidation wurde während der zweiten Untersuchung durchgeführt, um den Oxidationsprozeß zu verfolgen. Formulierung I wurde verwendet, um die Bildung von Sulfoxygruppen (R-SO-R') zu verfolgen. Dies ist in dem Spektrum bei 1030 cm&supmin;¹ (Fig. 4) zu sehen. Die nachfolgende Oxidation der Sulfoxygruppe zum Sulfon wurde in dem Spektrum von Formulierung I auch beobachtet. Der Schulterpeak bei 1125 cm&supmin;¹ prägte sich mehr aus während sich die Oxidationszeit erhöhte, aber der Sulfoxypeak begann sich etwa nach einer vier- bis fünfwöchigen Zeitperiode zu verkleinern. Dies legt nahe, daß die Umsetzung von Sulfoxygruppen zu Sulfongruppen auftrat. Der Bereich in dem Spektrum, der eine Sulfoxygruppe anzeigt, ist maskiert, aber der das Sulfon anzeigende Bereich ist klar. Während sich die Oxidation fortsetzte, wurde der Sulfonpeak immer ausgeprägter. Auf Grundlage der Infrarotdaten schien keine andere erkennbare Oxidation/Abbau des Polymers aufzutreten.
In einer nachfolgenden Untersuchung wurden die Formulierungen I und II mit entweder 0, 1, 5, 10, 25, 50, 75 oder 100% TDE hergestellt, um dazu beizutragen, den nützlichen Bereich des TDE-Gehalts zu bestimmen. Folienproben wurden oxidiert und nach 0, 2, 4, 6 und 8 Wochen geprüft. Die mechanischen Eigenschaften wurden durch DMA (n = 1) gemessen. Fig. 2 und Tabelle 2 zeigen, wie das DMA-Lagermodul der TDE modifizierten Formulierung II sich mit der Oxidationszeit veränderte. Im Vergleich zu dem Modulwerten vor einer Oxidation erhöhte sich nur bei den Formulierungen, die 75% oder 100% TDE enthielten, das Modul mit der Oxidationszeit signifikant, was eine Erhöhung der Härte anzeigte. Tabelle 2. Wirkung einer Oxidation auf das DMA-Elastizitätsmodul für TDE-modifizierte Formulierung II
Fig. 3 und Tabelle 3 zeigen, wie sich das DMA-Lagermodul der TDE modifizierten Formulierung I mit der Oxidationszeit veränderte. Im Vergleich zu den Modulwerten vor einer Oxidation erhöhte sich das Modul der Formulierung, die 100% TDE enthielt, signifikant und blieb mit fortlaufender Oxidationszeit über deren ursprünglichen Werten. Die 75% TDE enthaltende Formulierung erhöhte sich signifikant über ihren ursprünglichen Wert nach 6 Wochen, fiel aber nach 8 Wochen unter den ursprünglichen Modulwert nach. Es wird angenommen, daß dies auf fortgesetzter Oxidation und möglicherweise auf den Anfangsstadien der Zersetzung beruht. Tabelle 3. Wirkung einer Oxidation auf das DMA-Lagermodul für TDE-modifizierte Formulierung I
Es wurden DMA-Temperaturscans der mit 100% TDE modifizierten Formulierung II vor und nach achtwöchiger Oxidation aufgenommen. Die Glasübergangstemperatur der Formulierung wurde durch die Oxidation beeinflußt, wie durch die Verschiebung von tan des Peaks zu höheren Temperaturen belegt ist. Der Glasübergang der 100%-igen Formulierung II wurde nach einer Oxidation in zwei Übergängen umgesetzt, wobei sich die Peaks um 10ºC und 30ºC im Vergleich zu dem Übergang vor einer Oxidation verschoben (Tabelle 4). Vor der Oxidation war der Glasübergang ein breiter Peak, wurde aber nach der achtwöchigen Oxidation schärfer, wobei er sich in zwei besser definierte Peaks spaltete. Der Glasübergang ist charakteristisch für die Primärstruktur des Polymers und sie wird tatsächlich durch die chemische Struktur der polymerisierten Monomere gespiegelt. Diese Daten stützen die chemische Veränderung der Primärstruktur des Polymers. Von der Sulfidgruppe in den nicht-oxidierten TDE-Monomereinheiten wurde angenommen, daß sie zu einem Sulfoxid und/oder einem Sulfon oxidiert war. Da nach der Oxidation zwei neue tan -Peaks erschienen, könnten sie auf der Oxidation des TDE zu TDE-Sulfoxid und TDE-Sulfon beruhen. Es macht Sinn, daß sich der Glasübergang nach einer Oxidation erhöht, da sowohl eine Sulfoxid- als auch eine Sulfongruppe größer bzw. sperriger als eine Sulfidgruppe sind. Eine Verschiebung des Glasübergangs zu einer höheren Temperatur führt auch zu einer Verschiebung der Modul- Temperatur-Kurve. Dies verursacht, daß das Modul nach einer Oxidation bei Raumtemperatur größer ist. Dies wäre nutzbringend, weil es zu härteren und möglicherweise stärkeren Materialien nach einer Oxidation führen würde. Tabelle 4. DMA-Glasübergangstemperaturen für nichtoxidierte und oxidierte 100%-TDE-modifizierte Formulierung II
Die GPC-Analyse der Polymere wurde durchgeführt und legte eine Veränderung der Molekulargewichtsverteilung des oxidierten Polymers nahe. Die Proben enthielten einen Hauptpeak, der die Verteilung des Polymers anzeigte. Diese blieb bei gleichen Proben während sich erhöhender Oxidationszeit ziemlich stabil. Das heißt, daß das Peak-Molekulargewicht des Hauptpeaks von Polymeren, die mit gleichen Mengen TDE modifiziert waren, von 0 Wochen (Kontrolle) bis zu achtwöchiger Zeitdauer ziemlich konstant war. Es wurde ein Unterschied des relativen Verhältnisses einer Komponente mit höherem Molekulargewicht im Vergleich zu dem Hauptpeak als Funktion der Oxidation beobachtet. Der Peak mit höherem Molekulargewicht erhöhte sich in der Intensität im Vergleich zu dem Hauptpeak. Dies kann nahelegen, daß die Thiolmodifikation und nachfolgende Oxidation die gesamte Molekulargewichtsverteilung erhöht. Auf Grundlage des Fehlens von Spezies mit niedrigerem Molekulargewicht in dem Chromatogramm und der Stabilität des GPC-Hauptpeaks schienen die Polymere auch keinem erkennbaren Abbau unterlegen zu sein.

Claims

1. Polymer, das im wesentlichen frei von Ester- und Ether-Bindungen ist, und das Urethangruppen, Harnstoffgruppen oder Kombinationen davon und eine oder mehrere Opferkomponenten aufweist, die bezogen auf alle anderen Gruppen in dem Polymer bevorzugt oxidieren, oder eine oxidierte Form davon.

2. Polymer nach Anspruch 1, wobei der Elastizitätsmodul des Polymers um mindestens etwa 25% in Bezug auf das Polymer vor einer Oxidation erhöht ist.

3. Polymer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Opferanteile eine Schwefel enthaltende Komponente, eine Phosphor enthaltende Komponente oder Kombinationen davon aufweisen.

4. Polymer nach Anspruch 3, wobei die Schwefel enthaltende Komponente eine Monosulfid- oder Polythioetherkomponente ist.

5. Polymer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Opferkomponenten in dem Polymerrückgrat vorhanden sind.

6. Polymer nach einem der vorstehenden Ansprüche, das ein segmentiertes Polyurethan aufweist.

7. Polymer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Opferkomponenten mindestens etwa 1,0 Gew.-% eines oxidierbaren Elements auf Basis des Gesamtgewichts des Polymers aufweisen.

8. Polymer nach Anspruch 7, wobei die Opferkomponenten mindestens etwa 1,2 Gew.-% eines oxidierbaren Elements auf Basis des Gesamtgewichts des Polymers aufweisen.

9. Polymer nach Anspruch 7, wobei die Opferkomponenten mindestens etwa 1,4 Gew.-% eines oxidierbaren Elements auf Basis des Gesamtgewichts des Polymers aufweisen.

10. Polymer nach Anspruch 7, wobei die Opferkomponenten mindestens etwa 2,0 Gew.-% eines oxidierbaren Elements auf Basis des Gesamtgewichts des Polymers aufweisen.

11. Polymer nach einem der Ansprüche 7 bis 10, wobei das oxidierbare Element Schwefel ist.

12. Segmentpolymer, das Urethangruppen, Harnstoffgruppen oder Kombinationen davon aufweist, wobei das Polymer durch Reaktion von einer oder mehreren Isocyanat enthaltenden Verbindungen zusammen mit einer oder mehreren Verbindungen mit der Formel

Y-R¹-(-X-R²-X-R¹-)n-X-R²-Y

erhältlich ist

(wobei

jedes Y unabhängig OH oder NH&sub2; ist,

n = 0-100,

jedes X unabhängig S oder P-R³ ist,

R¹ und R² jeweils unabhängig unverzweigte, verzweigte oder zyklische aliphatische Gruppen sind, und

R&sub3; eine aliphatische, aromatische oder araliphatische Gruppe ist) oder eine oxidierte Form davon.

13. Polymer nach Anspruch 12, wobei Y OH ist.

14. Polymer nach Anspruch 12 oder Anspruch 13, wobei · S ist.

15. Polymer nach einem der Ansprüche 12 bis 14, wobei R¹ und R² unabhängig unverzweigte, verzweigte oder zyklische C&sub2;&submin;&sub2;&sub2;-Alkylgruppen sind.

16. Polymer nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, das abwechselnd weiche und harte Segmente aufweist, die durch Urethangruppen, Harnstoffgruppen oder Kombinationen davon verbunden sind, oder eine oxidierte Form des Polymers, wobei:

(a) die weichen Segmente die Formel

(-O oder -OCNH)-(Ra-U-Rb-U)y-Ra-(O- oder NHCO-)

aufweisen,

(wobei

jedes Ra und Rb unabhängig eine Kohlenwasserstoffkomponente ist, die lineare, verzweigte oder zyklische Strukturen, oder Kombinationen davon aufweist, und die ein Molekulargewicht von weniger als etwa 4.000 aufweist, wobei mindestens ein Ra oder Rb bei Raumtemperatur nicht kristallisierend ist,

jedes U unabhängig eine Urethangruppe oder eine Harnstoffgruppe ist, und y die mittlere Anzahl von Wiederholungseinheiten ist, vorzugsweise etwa 1-1.000),

(b) die harten Segmente die Formel

(-O oder -OCNH)-(Rc-U-Rd-U)z-Rc-(O- oder NHCO-)

aufweisen,

(wobei

jedes Rc und Rd unabhängig eine Kohlenwasserstoffkomponente ist, die lineare, verzweigte oder zyklische Strukturen, oder Kombinationen davon aufweist und die ein Molekulargewicht von weniger als etwa 1.000 aufweist, wobei mindestens ein Re oder Rd bei Raumtemperatur kristallisierend ist, jedes U unabhängig eine Urethangruppe oder eine Harnstoffgruppe ist, und

z die mittlere Anzahl von Wiederholungseinheiten ist, vorzugsweise etwa 1 bis 1.000), und

(c) mindestens eines der weichen Segmente oder das harte Segment eine Schwefel enthaltende oder Phosphor enthaltende Komponente aufweist.

17. Polymer nach Anspruch 16, wobei die Schwefel oder Phosphor enthaltende Komponente durch eine Verbindung mit der Formel

Y-R¹-(-X-R²-X-R¹-)n-X-R²-Y

bereitgestellt wird

(wobei

jedes Y unabhängig OH oder NH&sub2; ist,

n = 0-100,

jedes X unabhängig S oder P-R³ ist,

R&sub3; eine aliphatische, aromatische oder araliphatische Gruppe ist).

18. Polymer nach Anspruch 16, wobei die Schwefel enthaltende Komponente eine Monosulfid- oder eine Polythioetherkomponente ist.

19. Polymer nach einem der Ansprüche 16 bis 18, wobei die Schwefel enthaltende oder Phosphor enthaltende Komponente in dem Polymerrückgrat vorhanden ist.

20. Medizinische Vorrichtung, die ein aus einem Polymer nach einem der Ansprüche 1 bis 19 gebildetes Biomaterial aufweist.

21. Medizinische elektrische Leitung, die ein aus einem Polymer nach einem der Ansprüche 1 bis 19 gebildetes Biomaterial aufweist.

22. Verfahren zur Herstellung eines Polymers nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und 16 bis 19, wobei das Verfahren das Kombinieren mindestens einer Isocyanat enthaltenden Verbindung mit mindestens einer Diol oder Diamin enthaltenden Verbindung umfaßt.

23. Medizinische elektrische Leitung, die folgendes aufweist:

(a) eine längliche Isolationshülle, die aus einem Polymer nach einem der Ansprüche 1 bis 19 gebildet ist,

(b) einen länglichen Leiter, der innerhalb der länglichen Isolationshülle angeordnet ist,

(c) eine Elektrode, die mit einem distalen Ende des länglichen Leiters verbunden ist, und

(d) einen elektrischen Verbinder, der mit einem proximalen Ende des länglichen Leiters verbunden ist.

24. Verfahren zur Verwendung einer medizinischen Vorrichtung, wobei das Verfahren folgendes aufweist:

(a) Bereitstellen einer medizinischen elektrischen Leitung, die ein aus einem Polymer nach einem der Ansprüche 1 bis 19 gebildetes Biomaterial aufweist,

(b) Implantieren der medizinischen elektrischen Leitung in eine Vene oder Arterie eines Säugers,

(c) elektrisches Verbinden eines ersten Endes der medizinischen elektrischen Leitung mit einer implantierbaren medizinischen Vorrichtung, und

(d) elektrisches Stimulieren oder Abfühlen eines zweiten Endes der Leitung.

25. Verwendung eines Polymers nach einem der Ansprüche 1 bis 19 bei der Herstellung einer medizinischen Vorrichtung.