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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Ein
polymerer Überzug
auf einer medizinischen Vorrichtung kann als ein Depot für die Abgabe
eines Wirkstoffs (z. B. eines therapeutischen Mittels) an ein Subjekt
dienen. Für
viele solche Anwendungen müssen polymere Überzüge so dünn wie möglich sein.
Polymere Materialien für
die Verwendung zur Abgabe eines Wirkstoffs können auch in verschiedenen
dreidimensionalen Formen vorliegen.
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Herkömmliche
Systeme zur Abgabe eines Wirkstoffs leiden unter Beschränkungen,
die strukturelles Versagen auf Grund von Rissbildung und Ablösung von
der Oberfläche
der Vorrichtung einschließen.
Außerdem
neigen sie dazu, eingeschränkt
zu sein im Hinblick auf die Vielfalt der Wirkstoffe, die benutzt
werden können,
den Mengenbereich der Wirkstoffe, die in einem System zur Abgabe
enthalten sein können,
und die Spanne der Raten bzw. Geschwindigkeiten, mit denen die enthaltenen
Wirkstoffe daraus abgegeben werden. Häufig ist dies darauf zurückzuführen, dass
viele herkömmliche
Systeme ein einzelnes Polymer enthalten.
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Daher
besteht weiterhin ein Bedarf für
Systeme zur Abgabe eines Wirkstoffs mit größerer Vielseitigkeit und Abstimmbarkeit.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung stellt Systeme zur Abgabe eines Wirkstoffs
zur Verfügung,
die im Allgemeinen eine große
Vielseitigkeit und gute Abstimmbarkeit der Kontrolle der Abgabe
von Wirkstoffen aufweisen. Typischerweise resultieren solche Vorteile
aus der Verwendung eines Blends von zwei oder mehr mischbaren Polymeren.
Diese Systeme zur Abgabe können
in medizinische Vorrichtungen eingearbeitet sein, z. B. Stents, endoluminale
Gefäßtransplantate
(Stent-Grafts),
anastomotische Verbindungsstücke,
wenn dies gewünscht ist.
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Die
erfindungsgemäßen Systeme
zur Abgabe eines Wirkstoffs schließen gewöhnlich ein Blend von mindestens
zwei mischbaren Polymeren ein, worin mindestens ein Polymer (vorzugsweise
eines der mischbaren Polymere) so an die Löslichkeit des Wirkstoffs angepasst
ist, dass die Abgabe des Wirkstoffs vorzugsweise überwiegend
unter Diffusionskontrolle erfolgt. In diesem Kontext bedeutet „überwiegend" in Bezug auf Diffusionskontrolle,
dass mindestens 50%, bevorzugt mindestens 75%, und besonders bevorzugt
mindestens 90% der Gesamtmenge des Wirkstoffs unter Diffusionskontrolle
abgegeben wird.
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Diffusionskontrolle
ist gewöhnlich
wichtig, wenn ein Wirkstoff aus Systemen abgegeben wird, in denen der
Wirkstoff ein Blend mischbarer Polymere durchläuft, das eine „kritische" Abmessung in der
Größenordnung eines
Mikronenmaßstabs
aufweist (d. h. der Netto-Diffusionsweg ist nicht größer als
ungefähr
1000 Mikrometer, obwohl er für
geformte Gegenstände
bis zu ungefähr
10.000 Mikronen betragen kann). Außerdem ist es im Allgemeinen
wünschenswert,
Polymere für
einen bestimmten Wirkstoff auszuwählen, die wünschenswerte mechanische Eigenschaften
zur Verfügung
stellen, ohne durch ungleichmäßige Einlagerung
des Wirkstoffs negativ beeinflusst zu werden.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
stellt die vorliegende Erfindung ein System zur Abgabe eines Wirkstoffs
zur Verfügung,
das einen Wirkstoff und ein Blend mischbarer Polymere enthält, das
ein hydrophobes Cellulosederivat und ein Polyvinyl-Homopolymer oder
-Copolymer enthält,
das ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus einem Polyvinylalkylat-Homopolymer oder
-Copolymer, einem Polyvinylalkylether-Homopolymer oder -Copolymer, einem Polyvinylacetal-Homopolymer
oder -Copolymer und Mischungen daraus.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
stellt die vorliegende Erfindung ein System zur Abgabe eines Wirkstoffs
zur Verfügung,
das einen Wirkstoff und ein Blend mischbarer Polymere enthält, das
ein hydrophobes Cellulosederivat und ein Polyvinyl-Homopolymer oder
-Copolymer enthält,
worin: das Polyvinyl-Homopolymer oder -Copolymer ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus einem Polyvinylalkylat-Homopolymer
oder -Copolymer, einem Polyvinylalkylether-Homopolymer oder -Copolymer,
einem Polyvinylacetal-Homopolymer
oder -Copolymer und Kombinationen daraus; der Wirkstoff, der hydrophob
ist und ein Molekulargewicht von nicht mehr als (d. h. kleiner als
oder gleich) etwa 1200 Gramm pro Mol (g/mol) aufweist; der Wirkstoff,
das hydrophobe Cellulosederivat und das Polyvinyl-Homopolymer oder
-Copolymer jeweils einen Löslichkeitsparameter
aufweisen; die Differenz zwischen dem Löslichkeitsparameter des Wirkstoffs
und dem Löslichkeitsparameter
des hydrophoben Cellulosederivats nicht größer als ungefähr 10 J1/2/cm3/2 (vorzugsweise nicht
größer als
ungefähr
5 J1/2/cm3/2 und
besonders bevorzugt nicht größer als
ungefähr
3 J1/2/cm3/2) ist,
und die Differenz zwischen dem Löslichkeitsparameter
des Wirkstoffs und mindestens einem Löslichkeitsparameter des Polyvinyl-Homopolymers
oder Copolymers davon nicht größer als
ungefähr
10 J1/2/cm3/2 (vorzugsweise nicht
größer als
ungefähr
5 J1/2/cm3/2 und
besonders bevorzugt nicht größer als
ungefähr
3 J1/2/cm3/2) ist;
und die Differenz zwischen dem Löslichkeitsparameter
des hydrophoben Cellulosederivats und mindestens einem Löslichkeitsparameter
des Polyvinyl-Homopolymers
oder Copolymers davon nicht größer als
ungefähr
5 J1/2/cm3/2 (bevorzugt
nicht größer als
ungefähr
3 J1/2/cm3/2) ist.
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Die
vorliegende Erfindung stellt auch medizinische Vorrichtungen zur
Verfügung,
die solche Systeme zur Abgabe eines Wirkstoffs umfassen.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
wird eine medizinische Vorrichtung zur Verfügung gestellt, umfassend: eine
Substratoberfläche;
eine polymere Grundierungsschicht, die auf der Substratoberfläche anhaftet;
und eine polymere Deckschicht, die auf der polymeren Grundierungsschicht
anhaftet; wobei die polymere Deckschicht einen Wirkstoff einschließt, der
in einem Blend mischbarer Polymere enthalten ist, das ein hydrophobes
Cellulosederivat und ein Polyvinyl-Homopolymer oder -Copolymer einschließt, das
aus der Gruppe ausgewählt
ist, die aus einem Polyvinylalkylat-Homopolymer oder -Copolymer, einem Polyvinylalkylether-Homopolymer oder
-Copolymer, einem Polyvinylacetal-Homopolymer oder -Copolymer und
Kombinationen davon besteht.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
wird ein Stent zur Verfügung
gestellt, umfassend: eine Substratoberfläche; eine polymere Grundierungsschicht,
die auf der Substratoberfläche
anhaftet; und eine polymere Deckschicht, die auf der polymeren Grundierungsschicht
anhaftet; wobei die polymere Deckschicht einen Wirkstoff einschließt, der
in einem Blend mischbarer Polymere enthalten ist, das ein hydropho bes
Cellulosederivat und ein Polyvinyl-Homopolymer oder -Copolymer einschließt, das
aus der Gruppe ausgewählt
ist, die aus einem Polyvinylalkylat-Homopolymer oder -Copolymer,
einem Polyvinylalkylether-Homopolymer oder -Copolymer, einem Polyvinylacetal-Homopolymer
oder -Copolymer und Kombinationen davon besteht.
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Die
vorliegende Erfindung stellt auch Verfahren zur Herstellung eines
Systems zur Abgabe eines Wirkstoffs zur Verfügung.
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In
einer Ausführungsform
umfasst ein Verfahren zur Herstellung eines Systems zur Abgabe eines Wirkstoffs:
das Vereinigen bzw. Kombinieren eines hydrophoben Cellulosederivats
und eines Polyvinyl-Homopolymers oder -Copolymers, um ein Blend
mischbarer Polymere zu bilden, wobei das Polyvinyl-Homopolymer oder
-Copolymer ausgewählt
ist aus der Gruppe, die aus einem Polyvinylalkylat- Homopolymer
oder -Copolymer, einem Polyvinylalkylether-Homopolymer oder -Copolymer,
einem Polyvinylacetal-Homopolymer oder -Copolymer und Kombinationen
davon besteht; und das Vereinigen bzw. Kombinieren eines Wirkstoff
mit dem Blend mischbarer Polymere.
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Die
obige Zusammenfassung der vorliegenden Erfindung soll nicht jede
offenbarte Ausführungsform oder
jede Implementierung der vorliegenden Erfindung beschreiben. Die
folgende Beschreibung beschreibt beispielhaft illustrative Ausführungsformen
genauer. An verschiedenen Stellen der Anmeldung wird Anleitung durch
bzw. anhand von Listen von Beispielen zur Verfügung gestellt, wobei die Beispiele
in verschiedenen Kombinationen verwendet werden können. In
jedem Fall dient die wiedergegebene Liste nur als eine repräsentative
Gruppe und sollte nicht als eine exklusive Liste gedeutet werden.
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KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
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1A–D. TSC
Untersuchungen von Blends aus Polyvinylacetat und Celluloseacetatbutyrat (PVAC/CAB).
Die Signale der Übergänge verschoben
sich in Abhängigkeit
von der Zusammensetzung der Blends.
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2.
DSC Untersuchungen bzw. Scans von PVAC/CAB Blends. Die Glasübergänge der
Blends veränderten
sich als Funktion des PVAC Gehalts der Blends.
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3.
Diagramm der kumulativen Freisetzung von Dexamethason aus verschiedenen
PVAC/CAB Blends aufgetragen gegen die Quadratwurzel der Zeit. Die
Freisetzungsraten wurden durch Veränderung der Menge von PVAC
in den Blends abgestimmt.
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4.
Diagramm der Diffusionskonstante von Dexamethason in PVAC/CAB Blends
aufgetragen gegen die Zusammensetzung des Blends. Die Diffusionskonstante
nahm in Abhängigkeit
von dem PVAC Gehalt der Blends zu.
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AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG VON ILLUSTRATIVEN
AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Die
vorliegende Erfindung stellt Systeme zur Abgabe eines Wirkstoffs
zur Verfügung,
die einen Wirkstoff zur Abgabe an ein Subjekt und ein Blend mischbarer
Polymere einschließen.
Die Systeme zur Abgabe können
eine Vielzahl von Polymeren einschließen, solange mindestens zwei
mischbar sind wie dies hierin definiert ist. Der Wirkstoff kann
innerhalb des Blends mischbarer Polymere eingelagert sein, so dass
er aus dem Blend herausgelöst
wird, oder das Blend kann anfänglich als
Barriere zu der Umgebung fungieren, durch die der Wirkstoff sich
bewegt.
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Blends
mischbarer Polymere sind vorteilhaft, weil sie größere Vielseitigkeit
und Abstimmbarkeit für eine
größere Auswahl
von Wirkstoffen zur Verfügung
stellen können
als dies herkömmliche
Systeme können, die
zum Beispiel nicht mischbare Gemenge oder nur ein einzelnes Polymer
enthalten. Das heißt,
unter Verwendung von zwei oder mehr Polymeren, von denen mindestens
zwei mischbar sind, kann im Allgemeinen ein System zur Abgabe eines
Wirkstoffs zur Verfügung
gestellt werden, das vielseitiger ist als ein System zur Abgabe
mit nur einem der Polymere. Eine größere Auswahl von Wirkstofftypen
kann gewöhnlich
eingesetzt werden. Ein größerer Mengenbereich
eines Wirkstoffs kann gewöhnlich
in die erfindungsgemäßen Systeme
zur Abgabe eingelagert und daraus freigesetzt werden (vorzugsweise überwiegend
unter Diffusionskontrolle). Eine größere Spanne von Freisetzungsraten
für einen
Wirkstoff kann gewöhnlich
von den erfindungsgemäßen Systemen
zur Abgabe zur Verfügung
gestellt werden. Mindestens zum Teil ist dies auf die Verwendung
eines Blends mischbarer Polymere, das mindestens zwei mischbare
Polymere einschließt,
zurückzuführen. Es
versteht sich, dass, obgleich die Beschreibung hierin sich auf zwei
Polymere bezieht, die Erfindung auch Systeme mit umfasst, die mehr
als zwei Polymere enthalten, solange ein Blend mischbarer Polymere
gebildet wird, das mindestens zwei mischbare Polymere einschließt.
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Ein
erfindungsgemäßes Blend
mischbarer Polymere weist eine ausreichende Menge von mindestens zwei
mischbaren Polymeren auf, um einen zusammenhängenden Anteil zu bilden, was
die Abstimmung der Freisetzungsrate des Wirkstoffs unterstützt. Solch
ein zusammenhängender
Anteil (d. h. eine kontinuierliche Phase) kann durch Mikroskopie
oder durch selektives Ätzen
mit Lösungsmittel
identifiziert werden. Vorzugsweise bilden die mindestens zwei mischbaren
Polymere mindestens 50 Volumenprozent eines Blends mischbarer Polymere.
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Ein
Blend mischbarer Polymere kann optional auch einen dispergierten
(d. h. diskontinuierlichen) nicht mischbaren Anteil mit einschließen. Wenn
sowohl zusammenhängende
wie auch dispergierte Anteile anwesend sind, kann der Wirkstoff
in jedem der Anteile enthalten sein. Vorzugsweise wird der Wirkstoff
in den zusammenhängenden
Anteil eingebracht, um dafür
zu sorgen, dass die Abgabe des Wirkstoffs überwiegend unter Diffusionskontrolle
erfolgt. Um den Wirkstoff einzubringen, werden die Löslichkeitsparameter
des Wirkstoffs und des Anteils des Blends der mischbaren Polymere,
in den ein überwiegender
Teil des Wirkstoffs eingebracht wird, aufeinander abgestimmt (gewöhnlich bis
auf eine Differenz von nicht mehr als ungefähr 10 J1/2/cm3/2, vorzugsweise nicht mehr als ungefähr 5 J1/2/cm3/2 und besonders
bevorzugt nicht mehr als ungefähr 3
J1/2/cm3/2). Die
kontinuierliche Phase steuert die Freigabe des Wirkstoffs, unabhängig davon,
wo der Wirkstoff eingebracht wurde.
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Ein
Blend mischbarer Polymere, wie es hierin verwendet wird, umfasst
eine Anzahl von Blends von zwei oder mehr vollständig mischbaren Polymeren sowie
Blends von zwei oder mehr teilweise mischbaren Polymeren. Ein Blend
vollständig
mischbarer Polymere wird idealer Weise eine einzige Glasübergangstemperatur
(Tg) aufweisen auf Grund von Mischung auf molekularer Ebene über den
gesamten Konzentrationsbereich. Blends teilweise mischbarer Polymere
können
mehrere Tgs aufweisen, weil die Mischung auf molekularer Ebene auf
lediglich Teile des gesamten Konzentrationsbereichs begrenzt ist.
Diese Blends teilweise mischbarer Polymere sind in dem Geltungsbereich
des Begriffs „Blend
mischbarer Polymere" eingeschlossen,
solange der Absolutwert der Differenz zwischen mindestens einer
Tg (TgPolymer1-TgPolymer2)
von jedem von mindestens zwei Polymeren innerhalb des Blends durch
den Mischvorgang verringert wird. Tgs können bestimmt werden, indem
man die mechanischen Eigenschaften, die thermischen Eigenschaften,
die elektrischen Eigenschaften, etc. in Abhängigkeit von der Temperatur
misst.
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Ein
Blend mischbarer Polymere kann auch auf der Grundlage seiner optischen
Eigenschaften bestimmt werden. Ein Blend vollständig mischbarer Polymere bildet
einen beständigen
und homogenen Bereich, der transparent ist, während ein Blend nicht mischbarer
Polymere einen heterogenen Bereich bildet, der Licht streut und
sichtbar trüb
erscheint, es sei denn, dass die Komponenten identische Brechungskoeffizienten
haben. Zusätzlich
kann eine phasenseparierte Struktur von Blends nicht mischbarer
Polymere mittels Mikroskopie direkt beobachtet werden. Ein einfaches
Verfahren, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, um die
Mischbarkeit zu überprüfen, umfasst
das Vermischen der Polymere und die Herstellung einer dünnen Folie von
ungefähr
10 Mikrometern bis ungefähr
50 Mikrometern Dicke. Wenn solch eine Folie im Allgemeinen genauso
klar und lichtdurchlässig
ist wie die am wenigsten klare und lichtdurchlässige Folie der gleichen Dicke der
einzelnen Polymere vor dem Mischen, dann sind die Polymere vollständig mischbar.
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Die
Mischbarkeit von Polymeren hängt
von den Wechselwirkungen zwischen ihnen und ihren molekularen Strukturen
und Molekulargewichten ab. Die Wechselwirkung zwischen Polymeren
kann durch den sogenannten Flory-Huggins-Parameter (χ) charakterisiert
werden. Wenn χ nahe
an Null (0) oder sogar negativ ist, sind die Polymere sehr wahrscheinlich
mischbar. Theoretisch kann χ aus
den Löslichkeitsparametern
der Polymere abgeschätzt
werden, d. h. χ ist
proportional zum Quadrat der Differenz zwischen ihnen. Folglich
kann die Misch barkeit der Polymere annähernd vorhergesagt werden.
Zum Beispiel ist die Wahrscheinlichkeit, dass die beiden Polymere
mischbar sind, umso höher,
je ähnlicher
sich die Löslichkeitsparameter
der beiden Polymere sind. Die Mischbarkeit von Polymeren neigt dazu,
geringer zu werden, wenn ihre Molekulargewichte höher werden.
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Daher
kann, zusätzlich
zu den experimentellen Bestimmungen, die Mischbarkeit von Polymeren
einfach auf der Grundlage der Flory-Huggins-Wechselwirkungsparameter
oder sogar noch einfacher auf der Grundlage der Löslichkeitsparameter
der Komponenten vorausgesagt werden. Jedoch garantieren wegen des Molekulargewichteffekts ähnliche
Löslichkeitsparameter
nicht notwendigerweise die Mischbarkeit.
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Es
sollte verstanden werden, dass ein Gemisch von Polymeren nur eine
der hierin gegebenen Definitionen erfüllen muss, um mischbar zu sein.
Außerdem
kann ein Gemisch von Polymeren durch Einbau eines Wirkstoffs zu
einem Blend mischbarer Polymere werden. Die Typen und Mengen der
Polymere und der Wirkstoffe werden gewöhnlich so ausgewählt, dass
sie ein System bilden, das eine vorgewählte Auflösungszeit (oder -rate) durch
eine vorgewählte
kritische Abmessung des Blends mischbarer Polymere aufweist. Glasübergangstemperaturen
und Löslichkeitsparameter
können
verwendet werden, um den Fachmann dabei zu leiten, eine passende
Kombination von Komponenten in einem System zur Abgabe eines Wirkstoffs
auszuwählen,
ob der Wirkstoff in dem Blend mischbarer Polymere enthalten ist
oder nicht. Löslichkeitsparameter
sind im Allgemeinen nützlich
für die
Bestimmung der Mischbarkeit der Polymere und die Anpassung der Löslichkeit des
Wirkstoffs an die des Blends mischbarer Polymere. Glasübergangstemperaturen
sind im Allgemeinen nützlich
für die
Bestimmung der Mischbarkeit der Polymere und das Abstimmen der Auflösungszeit
(oder -rate) des Wirkstoffs. Diese Konzepte werden im Folgenden
detaillierter besprochen.
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Ein
Blend mischbarer Polymere kann in Verbindung mit einem Wirkstoff
in einer Vielzahl von Ausführungsformen
in den erfindungsgemäßen Systemen
zur Abgabe verwendet werden, solange das Blend mischbarer Polymere
die Abgabe des Wirkstoffs kontrolliert.
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In
einer Ausführungsform
weist ein Blend mischbarer Polymere einen Wirkstoff auf, der darin
enthalten ist. Vorzugsweise wird solch ein Wirkstoff überwiegend
unter Diffusionskontrolle aufgelöst,
was zumindest etwas Löslichkeit
des Wirkstoffs im zusammenhängenden
Anteil (d. h. dem mischbaren Anteil) des Polymerblends erfordert,
ob nun der überwiegende
Anteil des Wirkstoffs in den zusammenhängenden Anteil eingebracht
wurde oder nicht. Dispersionen sind akzeptabel, solange während der
Auflösung
des Wirkstoffs wenig oder keine Kanalisierung durch Porosität auftritt
und die Größe der dispergierten
Bereiche viel kleiner als die kritische Abmessung der Blends ist,
und die physikalischen Eigenschaften sind im Allgemeinen in der
gesamten Zusammensetzung einheitlich, um wünschenswertes mechanisches
Leistungsvermögen
zu erreichen. Diese Ausführungsform
wird häufig
als ein „Matrix"-System bezeichnet.
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In
einer anderen Ausführungsform
stellt ein Blend mischbarer Polymere zunächst eine Barriere gegen die
Diffusion eines Wirkstoffs zur Verfügung. Diese Ausführungsform
wird häufig
als ein „Reservoir"-System bezeichnet.
Ein Reservoir-System kann in vielen Formen mit zwei oder mehr Schichten
ausgeführt
sein. Zum Beispiel kann ein Blend mischbarer Polymere eine äußere Schicht über einer
inneren Schicht aus einem anderen Material (hierin bezeichnet als
das Material der inneren Matrix) bilden. In einem anderen Beispiel
kann ein Reservoir-System in Kern-Schalen-Form vorliegen, worin
das Blend mischbarer Polymere die Schale um die Kernmatrix (d. h.
das Material der inneren Matrix) bildet. Zumindest anfänglich könnte das
Blend mischbarer Polymere in der Schale oder äußeren Schicht nach der Herstellung
im Wesentlichen frei von dem Wirkstoff sein. Anschließend wandert
der Wirkstoff aus der inneren Matrix und durch das Blend mischbarer
Polymere zur Abgabe an die Person. Das Material der inneren Matrix
kann eine große
Vielzahl herkömmlicher
Materialien einschließen,
die bei der Abgabe von Wirkstoffen benutzt werden. Diese schließen z. B.
ein organisches Polymer wie beispielsweise die hierin für die Verwendung
in den Blends mischbarer Polymere beschriebenen mit ein, oder ein
Wachs oder ein anderes Blend mischbarer Polymere. Alternativ kann
das Material der inneren Matrix der Wirkstoff selbst sein.
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Für ein Reservoir-System
kann die Freisetzungsrate des Wirkstoffs durch die Auswahl des Materials der äußeren Schicht
abgestimmt werden. Die innere Matrix kann ein nicht mischbares Gemenge
von Polymeren einschließen
oder sie kann ein Homopolymer sein, wenn die äußere Schicht ein Blend mischbarer
Polymere ist.
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Wie
bei den Matrix-Systemen wird ein Wirkstoff in einem Reservoir-System
vorzugsweise überwiegend
unter Diffusionskontrolle durch das Blend mischbarer Polymere der
Barriereschicht (d. h. das als Barriere dienende Polymerblend) aufgelöst, was
zumindest etwas Löslichkeit
des Wirkstoffs in dem als Barriere dienenden Polymerblend erfordert.
Auch hier sind Dispersionen akzeptabel, solange während der
Auflösung
des Wirkstoffs wenig oder keine Kanalisierung durch Porosität in dem
als Barriere wirkenden Polymerblend auftritt und die Größe der dispergierten
Bereiche viel kleiner ist als die kritische Abmessung der Blends,
und die physi kalischen Eigenschaften sind im Allgemeinen in der
gesamten Zusammensetzung einheitlich, um wünschenswerte mechanische Leistungsfähigkeit
zu erreichen. Obgleich diese Überlegungen
auch für
die innere Matrix wünschenswert
sein können,
sind sie keine notwendigen Voraussetzungen.
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Gewöhnlich wird
die Menge des Wirkstoffs in einem erfindungsgemäßen System zur Abgabe eines Wirkstoffs
bestimmt durch die abzugebende Menge und den Zeitraum, über den
sie abgegeben werden soll. Andere Faktoren können ebenfalls die vorhandene
Menge an Wirkstoff mit beeinflussen, einschließlich z. B. der Fähigkeit
der Zusammensetzung, einen gleichmäßigen Film auf einem Substrat
zu bilden.
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Vorzugsweise
ist in einem Matrixsystem ein Wirkstoff vorhanden in (d. h. eingelagert
in) einem Blend mischbarer Polymere in einer Menge von mindestens
ungefähr
0,1 Gewichtsprozent (Gew.-%), vorzugsweise mindestens ungefähr 1 Gew.-%
und besonders bevorzugt mindestens ungefähr 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht
des Blends mischbarer Polymere und des Wirkstoffs. Vorzugsweise
ist für
ein Matrixsystem ein Wirkstoff in einem Blend mischbarer Polymere
in einer Menge von nicht mehr als ungefähr 80 Gew.-%, vorzugsweise
nicht mehr als ungefähr
50 Gew.-%, und besonders bevorzugt nicht mehr als ungefähr 30 Gew.-%, bezogen
auf das Gesamtgewicht des Blends mischbarer Polymere und des Wirkstoffs,
enthalten. Üblicherweise
und vorzugsweise wird die Menge des Wirkstoffs bei oder unterhalb
seiner Löslichkeitsgrenze
in dem Blend mischbarer Polymere liegen.
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Vorzugsweise
ist in einem Reservoir-System ein Wirkstoff in einer inneren Matrix
in einer Menge von mindestens ungefähr 0,1 Gew.-%, vorzugsweise
mindestens ungefähr
10 Gew.-% und besonders bevorzugt mindestens ungefähr 25 Gew.-%
vorhanden, bezogen auf das Gesamtgewicht der inneren Matrix (den Wirkstoff
eingeschlossen). Vorzugsweise ist in einem Reservoir-System ein
Wirkstoff in einer inneren Matrix in einer Menge von bis zu 100
Gew.-% und besonders bevorzugt nicht mehr als ungefähr 80 Gew.-%
vorhanden, bezogen auf das Gesamtgewicht der inneren Matrix (den
Wirkstoff eingeschlossen).
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In
den erfindungsgemäßen Systemen
zur Abgabe eines Wirkstoffs der vorliegenden Erfindung ist ein Wirkstoff
durch ein Blend mischbarer Polymere hindurch auflösbar. Die
Auflösung
ist vorzugsweise überwiegend
durch die Permeation des Wirkstoffs durch das Blend mischbarer Polymere
kontrolliert. Das heißt,
der Wirkstoff löst
sich zuerst in dem Blend mischbarer Polymere auf und diffundiert
dann durch das Blend mischbarer Polymere, überwiegend unter Diffusionskontrolle.
Daher liegt, wie oben angeführt,
für bestimmte
bevorzugte Ausführungsformen
der Wirkstoff bei oder unterhalb seiner Löslichkeitsgrenze in dem Blend
mischbarer Polymere vor. Obgleich diese Theorie nicht bindend sein
soll, wird angenommen, dass wegen dieses Mechanismus die erfindungsgemäßen Systeme
zur Abgabe eines Wirkstoffs einen signifikanten Grad von Abstimmbarkeit
aufweisen.
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Wenn
der Wirkstoff die Löslichkeit
in dem Blend mischbarer Polymere überschreitet und die Menge
an unlöslichem
Wirkstoff die Perkolationsgrenze übersteigt, dann könnte der
Wirkstoff überwiegend über einen auf
Porosität
beruhenden Mechanismus aufgelöst
werden. Zusätzlich
könnte,
wenn die größte Abmessung
der unlöslichen
Phase des Wirkstoffs (z. B. Teilchen oder Aggregate von Teilchen)
in der gleichen Größenordnung wie
die kritische Abmessung des Blends mischbarer Polymere liegt, der
Wirkstoff überwiegend über einen
auf Porosität
beruhenden Mechanismus aufgelöst
werden. Durch Porosität
kontrollierte Auflösung
ist gewöhnlich nicht
wünschenswert,
weil sie keine effektive Vorhersagbarkeit und Steuerbarkeit zur
Verfügung
stellt.
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Weil
die erfindungsgemäßen Systeme
zur Abgabe eines Wirkstoffs vorzugsweise eine kritische Abmessung
in der Größenordnung
eines Mikronen-Maßstabs
aufweisen, kann es schwierig sein, eine genügend große Menge des Wirkstoffs einzuschließen und
eine Abgabe über
einen auf Porosität
beruhenden Mechanismus zu vermeiden. Daher werden die Löslichkeitsparameter
des Wirkstoffs und mindestens eines Polymers des Blends mischbarer
Polymere aufeinander abgestimmt, um den Beladungsgrad zu maximieren
und gleichzeitig die Tendenz zur Abgabe über einen auf Porosität beruhenden
Mechanismus zu verringern.
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Man
kann feststellen, ob ein diffusionskontrollierter Abgabemechanismus
vorliegt, indem man ein Auflösungsprofil
der freigesetzten Menge des Wirkstoffs gegen die Zeit (t) untersucht.
Für diffusionskontrollierte Abgabe
aus einem Matrixsystem ist das Profil direkt proportional zu t1/2. Für
diffusionskontrollierte Abgabe aus einem Reservoir-System ist das
Profil direkt proportional zu t. Alternativ könnte unter Abflussbedingungen
(d. h. unter Bedingungen, bei denen keine die Geschwindigkeit begrenzenden
Barrieren zwischen dem Polymerblend und den Medien, in die der Wirkstoff
aufgelöst
wird, existieren) eine durch die Porosität gesteuerte Auflösung einen
Durchschlageffekt ergeben (d. h. eine sehr schnelle Freisetzung
des Wirkstoffs zu Beginn).
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Die
erfindungsgemäßen Systeme
zur Abgabe eines Wirkstoffs, ob in Form eines Matrixsystems oder eines
Reservoir-Systems,
können
zum Beispiel ohne Beschränkung
in Form von Überzügen auf
Substraten (z. B. offenzellige oder geschlossenzellige Schäume, gewebte
oder nicht gewebte Materialien), Filmen bzw. Folien (die freistehend
sein können,
wie z. B. bei einem Flicken), geformten Gegenständen (z. B. Mikroperlen, Körner, Stäbe, Fasern
oder andere geformte Gegenstände),
als Wundauflage dienenden Materialien etc. vorliegen.
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So
wie der Begriff hierin verwendet wird, ist ein „Wirkstoff" ein Mittel, das einen lokalen oder
systemischen Effekt in einem Subjekt (z. B. einem Tier) produziert.
Gewöhnlich
ist es eine pharmakologisch aktive Substanz. Die Bezeichnung wird
verwendet, um jede Substanz einzuschließen, die für eine Verwendung in der Diagnose,
Heilung, Linderung, Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten oder
zur Verbesserung der wünschenswerten
physikalischen oder geistigen Entwicklungen und Bedingungen in einem
Subjekt bestimmt ist. Die Bezeichnung „Subjekt", die hierin verwendet wird, soll Menschen,
Schafe, Pferde, Vieh, Schweine, Hunde, Katzen, Ratten, Mäuse, Vögel, Reptilien,
Fische, Insekten, Spinnentiere, Protisten (z. B. Protozoen) und
prokaryotische Bakterien mit einschließen. Vorzugsweise ist das Subjekt
ein Mensch oder anderes Säugetier.
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Wirkstoffe
können
synthetisch oder natürlich
vorkommend sein und schließen
ohne Beschränkung
organische und anorganische chemische Mittel, Polypeptide (welcher
Begriff hierin verwendet wird, um ein Polymer von L- oder D-Aminosäuren irgendeiner
Länge einschließlich Peptide,
Oligopeptide, Proteine, Enzyme, Hormone, etc. einzuschließen), Polynucleotide
(welcher Begriff hierin verwendet wird, um ein Polymer von Nukleinsäuren irgendeiner
Länge einschließlich Oligonucleotide,
Einzel- und Doppelstrang-DNA, Einzel- und Doppelstrang-RNA, DNA/RNA-Chimären etc.
einzuschließen),
Saccharide (z. B., Mono-, Di-, Polysaccharide und Mucopolysaccharide),
Vitamine, virale Agenten und anderes lebendes Material, Radionuklide
und dergleichen mit ein. Beispiele schließen antithrombotische Mittel
und Antigerinnungsmittel wie beispielsweise Heparin, Cumadin, Cumarin,
Protamin und Hirudin mit ein; antimikrobielle Mittel wie beispielsweise
Antibiotika; antineoplastische Mittel und anti-proliferative Mittel
wie beispielsweise Etoposid, Podophylotoxin; Mittel gegen Thrombozytenaggregation
einschließlich
Aspirin und Dipyridamol; Antimitotika (cytotoxische Mittel) und
Antimetabolite wie beispielsweise Methotrexat, Colchicin, Azathioprin,
Vincristin, Vinblastin, Fluoruracil, Adriamycin und Mutamycin-Nucleinsäuren; Antidiabetika
wie beispielsweise Rosiglitazonmaleat; und entzündungshemmende Mittel. Entzündungshemmende
Mittel zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung schließen Glucocorticoide,
deren Salze und Derivate davon ein, wie beispielsweise Cortisol,
Cortison, Fluorcortison, Prednison, Prednisolon, 6α-Methylprednisolon,
Triamcinolon, Betamethason, Dexamethason, Beclomethason, Aclomethason,
Amcinonid, Clebethasol und Clocortolon. Vorzugsweise ist der Wirkstoff
nicht Heparin.
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Für bevorzugte
erfindungsgemäße Systeme
zur Abgabe eines Wirkstoffs wird der Wirkstoff gewöhnlich an
die Löslichkeit
des mischbaren Anteils des Polymerblends angepasst. Bei der vorliegenden
Erfindung ist mindestens ein Polymer des Polymerblends hydrophob.
Daher sind bevorzugte Wirkstoffe für die vorliegende Erfindung
hydrophob. Vorzugsweise ist, wenn der Wirkstoff hydrophob ist, mindestens
eines der mischbaren Polymere hydrophob, und wenn der Wirkstoff
hydrophil ist, dann ist mindestens eines der mischbaren Polymere
hydrophil, obgleich dies nicht notwendigerweise erforderlich ist.
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So
wie der Begriff hierin verwendet wird, bezieht sich in diesem Kontext
(im Zusammenhang mit dem Polymer des Blends) die Bezeichnung „hydrophob" auf ein Material,
das nicht mehr als 10% Volumenzunahme oder nicht mehr als 10% Gewichtszunahme,
je nachdem, was zuerst auftritt, zeigt, wenn es durch Wasser bei Körpertemperatur
(d. h. ungefähr
37°C) gequollen
wird. Demgegenüber
bezieht sich die Bezeichnung „hydrophil" auf ein Material,
das mindestens 10% Volumenzunahme oder mindestens 10% Gewichtszunahme,
je nachdem, was zuerst auftritt, zeigt, wenn es durch Wasser bei
Körpertemperatur
(d. h. ungefähr
37°C) gequollen
wird.
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So
wie der Begriff hierin verwendet wird, bezieht sich in diesem Kontext
(im Zusammenhang mit dem Wirkstoff), die Bezeichnung „hydrophob" auf einen Wirkstoff,
der eine Löslichkeit
in Wasser bei Zimmertemperatur (d. h. etwa 25°C) von nicht mehr als (d. h.
kleiner als oder gleich) 200 Mikrogramm pro Milliliter aufweist. Demgegenüber bezieht
sich die Bezeichnung „hydrophil" auf einen Wirkstoff,
der eine Löslichkeit
in Wasser von mehr als 200 Mikrogramm pro Milliliter aufweist.
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Für Systeme
zur Abgabe, in denen der Wirkstoff hydrophob ist, werden, unabhängig von
dem Molekulargewicht, Polymere gewöhnlich so ausgewählt, dass
der molare durchschnittliche Löslichkeitsparameter des
Blends mischbarer Polymere nicht größer als 28 J1/2/cm3/2 (vorzugsweise, nicht größer als
25 J1/2/cm3/2) ist. Für Systeme
zur Abgabe, in denen der Wirkstoff hydrophil ist, werden, unabhängig von
dem Molekulargewicht, Polymere gewöhnlich so ausgewählt, dass
der molare durchschnittliche Löslichkeitsparameter
des Blends mischbarer Polymere größer als 21 J1/2/cm3/2 (vorzugsweise größer als 25 J1/2/cm3/2) ist. Hierin bedeutet „molarer
durchschnittlicher Löslichkeitsparameter" den Durchschnitt
der Löslichkeitsparameter
der Komponenten des Blends, die miteinander mischbar sind und die
den zusammenhängenden
Anteil des Blends mischbarer Polymere bilden. Diese werden gewichtet
mit ihrem molaren Prozentanteil in dem Blend, ohne den in dem Polymeranteil
enthaltenen Wirkstoff.
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Wenn
die Größe des Wirkstoffs
genügend
groß wird,
wird die Diffusion durch das Polymer beeinflusst. So können Wirkstoffe
auf der Basis von Molekulargewichten kategorisiert werden und Polymere
können
in Abhängigkeit
von den Molekulargewichtsbereichen der Wirkstoffe ausgewählt werden.
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Für bevorzugte
erfindungsgemäße Systeme
zur Abgabe eines Wirkstoffs weist der Wirkstoff ein Molekulargewicht
von nicht mehr als ungefähr
1200 g/mol auf. Für
besonders bevorzugte Ausführungsformen sind
Wirkstoffe mit einem Molekulargewicht von nicht mehr als ungefähr 800 g/mol
erwünscht.
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Von
den oben aufgeführten
Wirkstoffen sind diejenigen, die hydrophob sind und ein Molekulargewicht von
nicht mehr als ungefähr
1200 g/mol aufweisen, besonders bevorzugt.
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Wie
oben angeführt,
werden die Typen und die Mengen der Polymere und der Wirkstoffe üblicherweise so
ausgewählt,
dass sie ein System bilden, das eine vorgewählte Auflösungszeit (t) durch eine ausgewählte kritisches
Abmessung (x) des Blends mischbarer Polymere hindurch aufweist.
Dieses umfasst das Auswählen von
mindestens zwei Polymeren, um ein Zieldiffusionsvermögen zur
Verfügung
zu stellen, das für
einen gegebenen Wirkstoff direkt proportional zum Quadrat der kritischen
Abmessung geteilt durch die Zeit (x2/t)
ist.
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Das
Diffusionsvermögen
kann leicht durch Analyse des Auflösungsverhaltens gemessen werden
unter Verwendung der folgenden Gleichung (siehe z. B. Kinam Park
(Hrsg.), „Kontrollierte
Wirkstoffabgabe: Herausforderungen und Strategien" (Controlled Drug
Delivery; Challenges and Strategies), Amerikanische Chemische Gesellschaft
(American Chemical Society), Washington, DC, 1997):
worin D = Diffusionskonstante;
M
t = kumulierte Freisetzung; M
∞ =
Gesamtgehalt an Wirkstoff; x = die kritische Abmessung (z. B. die
Dicke des Films bzw. der Folie); und t = die Auflösungszeit
sind. Diese Gleichung ist während
der Auflösung
von bis zu 60 Gewichtsprozent des Ausgangsgehalts des Wirkstoffs
gültig.
Auch sollten Proben der Blends in Form eines Films bzw. einer Folie
vorliegen.
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Bei
der Verfeinerung der Auswahl der Polymere für den gewünschten Wirkstoff, die gewünschte Auflösungszeit
(oder -rate) und die gewünschte
kritische Abmessung, schließen
die Parameter, die in Betracht gezogen werden können, wenn man die Polymere
für den
gewünschten
Wirkstoff auswählt,
die Glasübergangstemperaturen
der Polymere, die Löslichkeitsparameter
der Polymere und die Löslichkeitsparameter
der Wirkstoffe ein. Diese können
verwendet werden, um einen Fachmann dabei zu leiten, eine passende
Kombination von Komponenten in einem System zur Abgabe eines Wirkstoffs
auszuwählen,
ob der Wirkstoff in das Blend mischbarer Polymere eingebracht wird
oder nicht.
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Um
zum Beispiel die Abstimmbarkeit eines diffusionskontrollierten Systems
zur Abgabe zu verbessern, werden die Polymere vorzugsweise so ausgewählt, dass
die Differenz zwischen mindestens einer Tg von mindestens zweien
der Polymere des Blends ausreichend ist, um das Zieldiffusionsvermögen zur
Verfügung zu
stellen. Das Zieldiffusionsvermögen
wird festgelegt durch die vorgewählte
Auflösungszeit
(t) für
die Abgabe und die vorgewählte
kritische Abmessung (x) der Polymerzusammensetzung und ist direkt
proportional zu x2/t.
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Um
zum Beispiel die Vielseitigkeit eines diffusionskontrollierten Systems
zur Abgabe zu verbessern, werden die Polymere vorzugsweise so ausgewählt, dass
mindestens eine der folgenden Zusammenhänge zutrifft: (1) die Differenz
zwischen dem Löslichkeitsparameter
des Wirkstoffs und mindestens einem Löslichkeitsparameter von mindestens
einem Polymer ist nicht größer als
ungefähr
10 J1/2/cm3/2 (vorzugsweise
nicht größer als
ungefähr
5 J1/2/cm3/2, und
besonders bevorzugt nicht größer als
ungefähr
3 J1/2/cm3/2); und
(2) die Differenz zwischen mindestens einem Löslichkeitsparameter von jedem
von mindestens zwei Polymeren ist nicht größer als ungefähr 5 J1/2/cm3/2 (vorzugsweise
nicht größer als
ungefähr
3 J1/2/cm3/2). Besonders
bevorzugt treffen beide Zusammenhänge zu. Am meisten bevorzugt
ist es, wenn beide Zusammenhänge
für alle
Polymere des Blends zutreffen.
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Gewöhnlich weist
eine Verbindung nur einen Löslichkeitsparameter
auf, obwohl bestimmte Polymere, wie z. B. segmentierte Copolymere
und Blockcopolymere, mehr als einen Löslichkeitsparameter haben können. Löslichkeitsparameter
können
gemessen werden oder sie werden unter Verwendung eines Durchschnitts der
Werte errechnet, die mit dem Verfahren von Hoy und dem Verfahren
von Hoftyzer/van Krevelen (Verfahren, die den Beitrag chemischer
Gruppen berücksichtigen)
errechnet werden, wie in D. W. van Krevelen, Eigenschaften von Polymeren
(Properties of Polymers), 3. Ausgabe, Elsevier, Amsterdam offenbart.
Um diese Werte zu errechnen, wird das Volumen jeder Chemikalie benötigt, das
mit dem Fedors Verfahren errechnet werden kann, das in der gleichen
Literaturstelle offenbart ist.
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Löslichkeitsparameter
können
auch durch Computersimulationen errechnet werden, z. B. Simulation der
molekularen Dynamik und Monte-Carlo Simulation. Insbesondere kann
die Simulation der molekularen Dynamik mit Accelrys Materials Studio,
Accelrys Inc., San Diego, CA durchgeführt werden. Die Computersimulationen
können
verwendet werden, um direkt den Flory-Huggins-Parameter zu berechnen.
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Eine
erfindungsgemäßer Blend
mischbarer Polymere schließt
ein hydrophobes Cellulosederivat ein. Ein hydrophobes Cellulosederivat
ist in dem Blend mischbarer Polymere vorzugsweise in einer Menge
von mindestens ungefähr
0,1 Gew.-% und besonders bevorzugt bis zu ungefähr 99,9 Gew.-% enthalten, bezogen auf
das Gesamtgewicht des Blends, abhängig von dem Wirkstoff und
der spezifischen Auswahl von Polymeren.
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Bevorzugte
Beispiele eines hydrophoben Cellulosederivats schließen Ester
(organische oder anorganische) und Ether mit ein. Bevorzugte Beispiele
anorganischer Ester schließen
Nitrate mit ein. Besonders bevorzugte Beispiele des hydrophoben
Cellulosederivats schließen
diejenigen mit ein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Methylcellulose,
Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat,
Cellulosebutyrat, Cellulosenitrat und aus Kombinationen davon besteht.
In diesem Zusammenhang bezieht sich „Kombinationen" auf Mischungen und
Copolymere davon. Die Mischungen und Copolymere können ein
oder mehrere Mitglieder der Gruppe und/oder andere Monomere/Polymere
einschließen.
Beispiele von Copolymeren schließen Hydroxypropylmethylcellulose,
Hydroxypropylethylcellulose, Methylethylcellulose, Celluloseacetatpropionat,
Celluloseacetatbutyrat, Cellulosepropionatbutyrat, Celluloseacetatpropionatbutyrat
und dergleichen mehr mit ein. Besonders bevorzugte hydrophobe Cellulosederivate
schließen
Celluloseacetatbutyrat und Celluloseacetatpropionat mit ein.
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Ein
bevorzugtes hydrophobes Cellulosederivat schließt organische Ester oder Ether
mit ein, wobei die Zahl der Hydroxylgruppen 0 bis 3 pro Wiederholungseinheit
beträgt.
Vor zugsweise beträgt
die Zahl der Hydroxylgruppen 0 bis 0,5 pro Wiederholungseinheit
und am meisten bevorzugt null (0).
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Vorzugsweise
sind höhere
Molekulargewichte der Polymere für
bessere mechanische Eigenschaften wünschenswert; jedoch sollten
die Molekulargewichte nicht so hoch sein, dass das Polymer nicht
löslich
in einem Verarbeitungslösungsmittel
für bevorzugte
Lösungsmittelbeschichtungstechniken
ist oder mit dem anderen Polymer bzw. den anderen Polymeren in dem
Blend nicht mischbar ist. Ein bevorzugtes hydrophobes Cellulosederivat
hat ein zahlenmittleres Molekulargewicht von mindestens ungefähr 10.000
g/mol und vorzugsweise von mindestens ungefähr 20.000 g/mol. Ein bevorzugtes
hydrophobes Cellulosederivat hat ein zahlenmittleres Molekulargewicht
von nicht mehr als ungefähr
200.000 g/mol und besonders vorzugt nicht mehr als ungefähr 100.000
g/mol und am meisten bevorzugt nicht mehr als ungefähr 70.000
g/mol.
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Eine
erfindungsgemäßes Blend
mischbarer Polymere schließt
ein Polyvinyl-Homopolymer oder -Copolymer mit ein. Hierin enthält ein „Copolymer" zwei oder mehr unterschiedliche
Wiederholungseinheiten und umfasst dadurch auch Terpolymere, Tetrapolymere
und dergleichen. Ein Polyvinyl-Homopolymer oder -Copolymer ist in
dem Blend mischbarer Polymere vorzugsweise in einer Menge von mindestens
ungefähr
0,1 Gew.-% und besonders bevorzugt bis zu ungefähr 99,9 Gew.-%, bezogen auf
das Gesamtgewicht des Blends, enthalten, abhängig von dem Wirkstoff und
der spezifischen Auswahl von Polymeren.
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Das
Polyvinyl-Homopolymer oder -Copolymer wird vorzugsweise aus der
Gruppe ausgewählt,
die aus einem Polyvinylalkylat, einem Polyvinylalkylether, einem
Polyvinylacetal und Kombinationen davon besteht. In diesem Zusammenhang
bezieht sich „Kombinationen" auf Mischungen und
Copolymere davon. Die Copolymere können eine oder mehrere Mitglieder
der Gruppe und/oder andere Monomere/Polymere umfassen. So schließen Polyvinylcopolymere
Copolymere von Vinylalkylaten, Vinylalkylethern und Vinylacetalen
untereinander und/oder mit einer Vielzahl anderer Monomere einschließlich Styrol,
hydriertem Styrol, (Meth)acrylaten (d. h. Estern der Acrylsäure oder
Methacrylsäure,
die auch als Acrylate und Methacrylate bezeichnet werden, einschließlich Alkyl-
und/oder Aryl(meth)acrylaten), Cyanoacrylaten (d. h. Ester von Cyanoacrylsäure einschließlich Alkyl-
und/oder Arylcyanoacrylaten), und Acrylnitril mit ein.
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Bevorzugte
Polyvinyl-Homopolymere oder -Copolymere davon schließen Polyvinylformal,
Polyvinylbutyral, Polyvinylether, Polyvinylacetat, Polyvinylpropionat,
Polyvinylbutyrat und Kombinationen davon ein (d. h. Mischungen und
Copolymere davon). Ein besonders bevorzugtes Polyvinyl-Homopolymer
oder -Copolymer ist ein Homopolymer oder Copolymer von Polyvinylalkylaten
einschließlich
z. B. Polyvinylacetat, Polyvinylpropionat oder Polyvinylbutyrat.
Von diesen ist Polyvinylacetat besonders erwünscht.
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Vorzugsweise
sind höhere
Molekulargewichte der Polymere für
bessere mechanische Eigenschaften wünschenswert; jedoch sollten
die Molekulargewichte nicht so hoch sein, dass das Polymer nicht
in einem Verarbeitungslösungsmittel
für bevorzugte
Lösungsmittelbeschichtungstechniken
löslich
oder mit dem anderen Polymer bzw. den anderen Polymeren in dem Blend
mischbar ist. Ein bevorzugtes hydrophobes Polyvinyl-Homopolymer oder
-Copolymer hat ein zahlenmittleres Molekulargewicht von mindestens
ungefähr
10.000 g/mol, und vorzugsweise mindestens ungefähr 50.000 g/mol. Ein bevorzugtes
hydrophobes Polyvinyl-Homopolymer oder -Copolymer hat ein gewichtsmittleres
Molekulargewicht von nicht mehr als unge fähr 1.000.000 g/mol und besonders
bevorzugt nicht mehr als ungefähr
200.000 g/mol.
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Vorzugsweise
hat das Polyvinyl-Homopolymer oder -Copolymer eine niedrigere Glasübergangstemperatur
(Tg) als das hydrophobe Cellulosederivat. Zum Beispiel schließt eine
bevorzugte Kombination Celluloseacetatbutyrat mit ein, das eine
Tg von 100–120°C hat, und
Polyvinylacetat, das eine Tg von 20–30°C hat. Indem man solche Polymere
mit hoher und niedriger Tg kombiniert, kann das System zur Abgabe
eines Wirkstoffs auf die gewünschte
Auflösungszeit
des Wirkstoffs abgestimmt werden.
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Vorzugsweise
ist mindestens eine der folgenden Aussagen zutreffend: die Differenz
zwischen dem Löslichkeitsparameter
des Wirkstoffs und dem Löslichkeitsparameter
des hydrophoben Cellulosederivats ist nicht größer als ungefähr 10 J1/2/cm3/2 (vorzugsweise
nicht größer als
ungefähr
5 J1/2/cm3/2 und
besonders bevorzugt nicht größer als
ungefähr
3 J1/2/cm3/2); und
die Differenz zwischen dem Löslichkeitsparameter
des Wirkstoffs und mindestens einem Löslichkeitsparameter des Polyvinyl-Homopolymers
oder -Copolymers ist nicht größer als
ungefähr
10 J1/2/cm3/2 (vorzugsweise
nicht größer als
ungefähr
5 J1/2/cm3/2 und
besonders bevorzugt nicht größer als
ungefähr
3 J1/2/cm3/2). Besonders
bevorzugt sind beide Aussagen zutreffend. Vorzugsweise ist die Differenz
zwischen dem Löslichkeitsparameter
des hydrophoben Cellulosederivats und des Polyvinyl-Homopolymers
oder -Copolymers nicht größer als
ungefähr
5 J1/2/cm3/2 (vorzugsweise
nicht größer als
ungefähr 3
J1/2/cm3/2).
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Zum
Beispiel haben die bevorzugten Polymere Celluloseacetatbutyrat und
Polyvinylacetat Löslichkeitsparameter
von jeweils 22 J1/2/cm3/2 bzw.
21 J1/2/cm3/2. Diese
Werte wurden erhalten, wie unten in Tabelle 1 beschrieben ist. Dieser Blend
kann mit Wirkstoffen wie beispielsweise Dexamethason verwendet werden,
das basierend auf dem Verfahren von Hoftyzer und van Kevelen und
dem Verfahren von Hoy (siehe Anmerkung 2 in Tabelle 1) einen Löslichkeitsparameter
von 27 J1/2/cm3/2 und
basierend auf der Simulation der molekularen Dynamik (siehe Anmerkung
3 in Tabelle 1) von 21,1 J1/2/cm3/2 aufweist.
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Die
Polymere in den Blends mischbarer Polymere können vernetzt sein oder nicht.
Ebenso können
die vermischten Polymere vernetzt sein oder nicht. Solch eine Vernetzung
kann durch einen Fachmann nach dem Vermischen unter Verwendung von
Standardverfahren durchgeführt
werden.
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In
den Wirkstoffsystemen der vorliegenden Erfindung wandert der Wirkstoff
durch ein Blend mischbarer Polymere, das eine „kritische" Abmessung aufweist. Diese kritische
Abmessung ist entlang des Nettodiffusionswegs des Wirkstoffs und
ist vorzugsweise nicht größer als
ungefähr
1000 Mikrometer (d. h. Mikronen), obgleich sie für geformte Gegenstände bis
zu ungefähr
10.000 Mikronen betragen kann.
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Für Ausführungsformen,
in denen die Blends mischbarer Polymere Beschichtungen oder freistehende Folien
bilden (beide hierin generisch als „Filme bzw. Folien" bezeichnet), ist
die kritische Abmessung die Dicke des Films bzw. der Folie und ist
vorzugsweise nicht größer als
ungefähr
1000 Mikronen, besonders bevorzugt nicht größer als ungefähr 500 Mikronen
und am meisten bevorzugt nicht größer als ungefähr 100 Mikronen. Ein
Film bzw. eine Folie kann so dünn
sein wie gewünscht
(z. B. 1 Nanometer), aber sind vorzugsweise nicht dünner als
ungefähr
10 Nanometer, besonders bevorzugt nicht dünner als ungefähr 100 Nanometer.
Im Allgemeinen wird die minimale Dicke des Films bzw. der Folie
durch das Volumen bestimmt, das erforderlich ist, um die erforderliche
Dosis des Wirkstoffs zu enthalten und wird gewöhnlich nur durch das Verfahren
begrenzt, das zum Formen der Materialien benutzt wird. Für alle Ausführungsformen
hierin muss die Dicke des Films bzw. der Folie nicht konstant oder
einheitlich sein. Außerdem
kann die Dicke des Films bzw. der Folie verwendet werden, um die
Dauer des Zeitraums abzustimmen, über den der Wirkstoff freigesetzt
wird.
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Für Ausführungsformen,
in denen das Blend mischbarer Polymere geformte Gegenstände (z.
B. Mikroperlen, Körner,
Stäbe,
Fasern oder andere geformte Gegenstände) bildet, ist die kritische
Abmessung des Gegenstandes (z. B. der Durchmesser einer Mikroperle
oder eines Stabs) vorzugsweise nicht größer als ungefähr 10.000
Mikronen, besonders bevorzugt nicht größer als ungefähr 1000
Mikronen, noch bevorzugter nicht größer als ungefähr 500 Mikronen
und am meisten bevorzugt nicht größer als ungefähr 100 Mikronen. Die
Gegenstände
können
so klein sein wie gewünscht
(z. B. 10 Nanometer für
die kritische Abmessung). Vorzugsweise beträgt die kritische Abmessung
nicht weniger als ungefähr
100 Mikronen und besonders bevorzugt nicht weniger als ungefähr 500 Nanometer.
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In
einer Ausführungsform
stellt die vorliegende Erfindung eine medizinische Vorrichtung zur
Verfügung,
gekennzeichnet durch eine Substrat-Oberfläche, die mit einer polymeren
Deckschicht bedeckt ist, die ein Blend mischbarer Polymere enthält, bevorzugt
mit einer polymeren Grundierungs(Primer)-Schicht. Wenn die Vorrichtung
in Gebrauch ist, steht das Blend mischbarer Polymere in Verbindung
mit einer Körperflüssigkeit,
-organ oder -gewebe eines Subjekts.
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Die
Erfindung wird nicht durch die Art der medizinischen Vorrichtung
begrenzt; vielmehr kann jede medizinische Vorrichtung die polymere Überzugsschicht
einschließen,
die das Blend mischbarer Polymere enthält. Daher bezieht sich die
Bezeichnung „medizinische
Vorrichtung", wie
sie hierin verwendet wird, allgemein auf jede Vorrichtung, die Oberflächen aufweist,
die unter den gewöhnlichen
Umständen
ihrer Verwendung und ihres Betriebs mit Körpergewebe, -organen oder -flüssigkeiten
wie Blut in Kontakt kommen können.
Beispiele von medizinischen Vorrichtungen schließen, ohne Beschränkung, Stents,
endoluminale Gefäßtransplantate (Stent- Grafts), anastomotische
Verbindungsstücke,
Leitungen, Nadeln, Führungsdrähte, Katheter,
Sensoren, chirurgische Instrumente, Angioplastie-Ballons, Wunddrainagen,
Shunts, Schlauchmaterialien, Harnröhreneinsätze, Pellets, Implantate, Pumpen,
Gefäßtransplantate,
Ventile, Schrittmacher und dergleichen mit ein. Eine medizinische
Vorrichtung kann eine extrakorporale Vorrichtung sein, wie beispielsweise
eine Vorrichtung, die während
chirurgischer Eingriffe benutzt wird, was z. B. einen Blutoxygenator,
eine Blutpumpe, einen Blut-Sensor oder Schläuche, die zum Bluttransport
eingesetzt werden, und dergleichen einschließt, die mit Blut in Kontakt
kommen, das dann dem Subjekt wieder zugeführt wird. Eine medizinische
Vorrichtung kann ebenfalls eine implantierbare Vorrichtung sein,
wie beispielsweise ein Gefäßtransplantat,
ein Stent, ein Stent-Graft, ein anastomotisches Verbindungsstück, eine
Leitung für
die elektrische Stimulation, eine Herzklappe, eine orthopädische Vorrichtung,
ein Katheter, ein Shunt, ein Sensor, eine Vorrichtung zum Ersatz
von Bandscheiben, ein Cochlea- oder Mittelohr-Implantat, eine intraokulare Linse und
dergleichen. Implantierbare Vorrichtungen schließen transkutane Vorrichtungen
wie Ports für
die Injektion von Arzneimitteln und dergleichen mit ein.
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Im
Allgemeinen sind Biomaterialien bevorzugte Materialien für die Herstellung
der erfindungsgemäßen medizinischen
Vorrichtung. Ein „Biomaterial" ist ein Material,
das für
die Implantation in den menschlichen Körper und/oder den Kontakt mit
Körperflüssigkeiten,
-geweben, -organen und dergleichen bestimmt ist und das die physikalischen
Eigenschaften wie Festigkeit, Elastizität, Permeabilität und Flexibilität aufweist,
die für
ein Funktionieren für
den beabsichtigten Zweck erforderlich sind. Insbesondere für implantierbare
Vorrichtungen sind die benutzten Materialien vorzugsweise biokompatible
Materialien, d. h. Materialien, die nicht übermäßig toxisch für Zellen
oder Gewebe sind und dem Körper
keinen übermäßigen Schaden
zufügen.
Die Erfindung wird nicht durch die Art der Substratoberfläche für Ausführungsformen,
in denen die Blends mischbarer Polymere polymere Überzüge bilden,
begrenzt. Zum Beispiel kann die Substratoberfläche aus Keramik, Glas, Metall,
Polymer oder jeder möglichen
Kombination davon bestehen. In Ausführungsformen, die eine Metallsubstratoberfläche aufweisen,
ist das Metall gewöhnlich
Eisen, Nickel, Gold, Kobalt, Kupfer, Chrom, Molybdän, Titan,
Tantal, Aluminium, Silber, Platin, Kohlenstoff und Legierungen davon.
Ein bevorzugtes Metall ist rostfreier Stahl, eine Nickeltitanlegierung
wie beispielsweise NITINOL oder eine Kobaltchromlegierung wie beispielsweise
NP35N.
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Ein
polymerer Überzug,
der ein Blend mischbarer Polymere einschließt, kann auf einer Substratoberfläche entweder
durch kovalente oder nicht kovalente Wechselwirkungen anhaften.
Nicht kovalente Wechselwirkungen schließen z. B. ionische Wechselwirkungen,
Wasserstoffbrückenbindungen,
Dipol-Dipol-Wechselwirkungen, hydrophobe Wechselwirkungen und van-der-Waals-Wechselwirkungen
ein.
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Vorzugsweise
ist die Substratoberfläche
vor dem Aufbringen des Überzugs
aus dem Blend mischbarer Polymere nicht aktiviert oder funktionalisiert,
obgleich in einigen Ausführungsformen
eine Vorbehandlung der Substratoberfläche wünschenswert sein kann, um die
Adhäsion
zu fördern.
Zum Beispiel kann eine polymere Grundierungsschicht (d. h. ein Primer)
benutzt werden, um die Adhäsion
des polymeren Überzugs
an die Substratoberfläche
zu erhöhen.
Geeignete polymere Grundierungsschichten werden offenbart in der
parallel anhängigen
provisorischen US-Patentanmeldung des Anmelders mit der Serien-Nr.
60/403 479, angemeldet am 13. August 2002, und der US-Patentanmeldung
2004/039437, die das gleiche Anmeldedatum wie die vorliegende Anmeldung
hat, beide mit dem Titel MEDIZINISCHE VORRICHTUNG, DIE VERBESSERTE
ADHÄSION
ZWISCHEN POLYMEREM ÜBERZUG
UND SUBSTRAT AUFWEIST. Eine besonders bevorzugte Grundierungsschicht,
die darin offenbart wird, besteht im Wesentlichen aus einem Polyurethan.
Solch eine bevorzugte Grundierungsschicht schließt ein Polymerblend ein, das
andere Polymere als Polyurethan enthält, aber nur in so kleinen
Mengen, dass sie nicht merklich den Härtegrad, die Haltbarkeit, die
Adhäsionseigenschaften, die
strukturelle Integrität
und die Elastizität
der Grundierungsschicht beeinflussen, verglichen mit einer Grundierungsschicht,
die ausschließlich
aus Polyurethan besteht.
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Wenn
ein Stent oder eine andere Gefäßprothese
in ein Subjekt implantiert wird, wird in dem Zeitraum beginnend
kurz nach der Verletzung bis etwa vier bis sechs Monate danach häufig Restenose
beobachtet. Daher sind für
Ausführungsformen
der Erfindung, die Stents mit einschließen, die verallgemeinerten
Auflösungsraten,
die in Betracht gezogen werden, so, dass die Freisetzung des Wirkstoffs
idealer Weise unmittelbar nach der Befestigung der Prothese an der
Lumenwand beginnen sollte, um die Zellvermehrung zu verringern.
Der Wirkstoff sollte sich dann über
einen Zeitraum von insgesamt bis zu ungefähr vier bis sechs Monaten weiter auflösen.
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Die
Erfindung wird nicht durch das Verfahren begrenzt, das verwendet
wird, um die Polymerblends auf eine Substratoberfläche aufzubringen,
um einen Überzug
zu bilden. Beispiele geeigneter Beschichtungsverfahren schließen Lösungsverfahren,
Pulverbeschichtung, Schmelzeextrusion oder Abscheidung aus der Gasphase
ein.
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Ein
bevorzugtes Verfahren ist Lösungsbeschichtung.
Für Lösungsbeschichtungsverfahren
schließen Beispiele
von Lösungsverfahren
Sprühbeschichtung,
Tauchbeschichtung und Rotationsbeschichtung (Spin-Coating) ein.
Typische Lösungsmittel
zur Verwendung in einem Lösungsverfahren
schließen
Tetrahydrofuran (THF), Methanol, Ethanol, Ethylacetat, Dimethylformamid
(DMF), Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), Dioxan,
N-Methylpyrrolidon, Chloroform, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Toluol,
Ameisensäure, Essigsäure und/oder
Dichlormethan ein. Es können
Einzelschichten oder mehrere dünne
Schichten aufgebracht werden.
-
Auch
wird die Erfindung nicht durch das Verfahren begrenzt, das benutzt
wird, um die Blends mischbarer Polymer zu geformten Gegenständen zu
formen. Solche Verfahren würden
von der Art des geformten Gegenstandes abhängen. Beispiele verwendbarer
Verfahren schließen
Extrusion, Formpressen, Mikrobearbeitung, Emulsionspolymerisationsverfahren,
Elektrosprühverfahren
etc. ein.
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Für bevorzugte
Ausführungsformen,
in denen das System zur Abgabe eines Wirkstoffs eine oder mehrere Überzugschichten
einschließt,
die auf eine Substratoberfläche
aufgebracht sind, umfasst eine bevorzugte Ausführungsform die Verwendung eines
Primers, der vorzugsweise unter Verwendung eines „Wiederverflüssigungsverfahrens" aufgebracht wird,
das in der parallel anhängigen
provisorischen US-Patentanmeldung des Anmelders mit der Serien-Nr.
60/403 479, angemeldet am 13. August 2002, und der US-Patentanmeldung 2004/039437,
die das gleiche Anmeldedatum wie die vorliegende Anmeldung hat,
beide mit dem Titel MEDIZINISCHE VORRICHTUNG, DIE VERBESSERTE ADHÄSION ZWISCHEN
POLYMEREM ÜBERZUG
UND SUBSTRAT AUFWEIST, offenbart ist.
-
Vorzugsweise
umfasst bei diesem „Wiederverflüssigungsverfahren" der Herstellprozess
der Vorrichtung zuerst das Aufbringen eines Grundierungsschichtpolymers
auf eine Substratoberfläche,
um die polymere Grundierungsschicht zu bilden, gefolgt von einer
Behandlung der polymeren Grundierungsschicht, um das Grundierungsschichtpolymer
wieder flüssig
werden zu lassen, gefolgt vom Aufbringen eines Blends mischbarer
Polymere, vorzugsweise mit einem darin enthaltenen Wirkstoff, auf
die neu gebildete bzw. umgeformte Grundierungsschicht, um eine polymere
Deckschicht zu bilden. Die erneute Verflüssigung des Grundierungsschichtpolymers
kann auf jede geeignete Weise erreicht werden, z. B. durch thermische
Behandlung, Behandlung mit Infrarotlicht, Behandlung mit ultraviolettem
Licht, Behandlung mit Mikrowellen, Behandlung mit Radiowellen, mechanische
Kompression oder Behandlung mit Lösungsmitteln. Um das Grundierungsschichtpolymer
wieder flüssig
werden zu lassen, wird die Grundierungsschicht auf eine Temperatur
erhitzt, die mindestens so hoch wie die „Schmelzflusstemperatur" des Grundierungsschichtpolymers
ist und für
eine Zeitdauer, die ausreicht, um das Polymer wieder flüssig werden
zu lassen. Die Temperatur, bei der das Polymer in den Zustand einer
Flüssigkeit übergeht
(d. h. die „Schmelzflusstemperatur") ist die bevorzugte
minimale Temperatur, die eingesetzt wird, um das Polymer erfindungsgemäß wieder
flüssig
werden zu lassen. Gewöhnlich
sind 1 bis 10 Minuten die Zeitdauer, die benutzt wird, um das Polymer
unter Verwendung einer thermischen Behandlung erfindungsgemäß wieder
flüssig
werden zu lassen. Die Schmelzflusstemperatur für ein Polymer liegt gewöhnlich über der
Tg (der Schmelztemperatur für
ein Glas) und der Tm (der Schmelztemperatur eines Kristalls) des Polymers.
-
BEISPIELE
-
Die
vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele veranschaulicht.
-
Thermisch stimulierter Strom (Thermal
Stimulated Current, TSC) Prüfverfahren
-
Thermisch
stimulierter Strom (TherMold Partners, L. P., Stamford, CT) wurde
eingesetzt, um thermische Übergänge in PVAC/CAB
Mischungen bzw. Blends zu bestimmen. Ein Stück einer Folie von ungefähr 1 Zentimeter
(cm) mal 1 cm wurde auf die Oberfläche einer Folie aus Polytetrafluorethylen
(PTFE) (ungefähr
50 Mikronen dick) gesetzt. Die beiden Folien wurden zwischen die
schwenkbaren Plattenelektroden der TSC gebracht. Die Prüfkammer
wurde gereinigt, indem dreimal abwechselnd He-Gas (ultra hoher Reinheitsgrad,
Toll Gas and Welding Co., Plymouth, MN) und Vakuum aufgedreht wurden.
Der He-Druck betrug ungefähr
0,08 Megapascal (MPa) bis 0,12 MPa. Nach der Reinigung wurde die
Kammer mit He-Gas des gleichen Drucks gefüllt. Die Probe wurde auf 200°C erhitzt
und eine Spannung von 200 Volt pro Millimeter (V/mm) wurde über die
Dicke der Probe und der PTFE Folie angelegt. Nach 2 Minuten wurde
die Probe innerhalb von ungefähr
10 Minuten auf 50°C
abgeschreckt, während
die 200 V/mm elektrische Spannung aufrechterhalten wurden. Das elektrische
Feld wurde dann abgeschaltet und die Probe mit 2°C/min auf 200°C erhitzt.
Der elektrische Strom quer durch die Folien wurde während dieses
Heizprozesses aufgezeichnet. Die aufgezeichnete Strom-Temperatur-Kurve
wurde benutzt, um thermische Übergänge festzustellen.
Da die PTFE Folie zwischen der Plattenelektrode und dem Probenfolie
benutzt wurde, erschien das Signal eines ihrer thermischen Übergänge bei 15–25°C in den
TSC Kurven aller Proben. Um die Temperaturen der thermischen Übergänge zu vergleichen, wurde
der Strom so skaliert, dass das größte Signal jeder Probe auf
1 verringert wurde. Daher waren die Stromwerte in den Abbildungen
in willkürlichen
Einheiten.
-
Probenherstellung mit Dexamethason
-
Polyvinylacetat
(PVAC, Mw (gewichtsmittleres Molekulargewicht) = 167 bis 500 Kilogramm
pro Mol (kg/mol)) und Celluloseacetatbutyrat (CAB, 29,5 Gew.-% Acetyl
und 17 Gew.-% Butyryl, Mn (zahlenmittleres Molekulargewicht) = 65
kg/mol), beide von Sigma-Aldrich Company, Milwaukee, WI, wurden
in einem Vakuumofen getrocknet und getrennt mit wasserfreiem Tetrahydrofuran
(THF) aufgelöst.
Die Polymerkonzentration betrug in beiden Lösungen ungefähr 1 Gew.-%.
Eine THF-Lösung
mit 1 Gew.-% Dexamethason (Sigma-Aldrich) wurde ebenfalls auf ähnliche
Weise hergestellt. Die drei Lösungen
wurden in unterschiedlichen Verhältnissen gemischt,
um 5 unterschiedliche Proben mit den in Tabelle 2 gezeigten Zusammensetzungen
herzustellen. Tabelle 2
| PVAC/CAB
(Gewichtsverhältnis) | 100/0 | 70/30 | 50/50 | 30/70 | 0/100 |
| Dexamethason
(Gew.-%), bezogen auf den Gesamtfeststoffgehalt | 10,8 | 10,6 | 10,1 | 10,4 | 9,7 |
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Auflösungsproben
wurden mit Messplättchen
aus rostfreiem Stahl (316L) hergestellt, die durch Spülen mit
THF gesäubert
wurden und getrocknet wurden. Die gesäuberten Messplättchen wurden
beschichtet mit einer Lösung
von 1 Gew.-% Poly(etherurethan) (PELLETHANE 75D, Dow Chemical Co.,
Midland, MI), gelöst in
THF. Bevor das PELLETHANE 75D Poly(etherurethan) in THF gelöst wurde,
wurde es über
Nacht bei 70°C unter
vermindertem Druck getrocknet, dann geschmolzen und zwischen zwei
heißen
Platten 5–10
Minuten lang bei 230°C
gepresst. Dann wurden die Folien abgekühlt und bei ungefähr 25°C unter Rühren mit
einem magnetischen Rührstab über Nacht
in wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) aufgelöst.
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Man
ließ die
beschichteten Messplättchen über Nacht
unter Stickstoff trocknen und behandelte sie dann thermisch 5–10 Minuten
lang bei 215–220°C. Diese
Vorbehandlung bildete eine Grundierung auf der Oberfläche des
Messplättchens,
um die Adhäsion
an Schichten von Polymer/Wirkstoff zu fördern. Die vorbereiteten Messplättchen wurden
mit den oben angegebenen Lösungen
beschichtet und über
Nacht unter Stickstoff getrocknet. Die Messplättchen wurden nach jedem Schritt
gewogen. Auf der Grundlage des Gewichtsunterschieds wurde die Gesamtmenge
des Polymer/Wirkstoff-Überzugs
bestimmt sowie die Dicke des Überzugs. Typische
Auflösungsproben
wiesen pro Messplättchen
4–5 Milligramm
(mg) getrockneten Überzug
auf, der ungefähr
10 Mikron dick war.
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Proben
für Mischbarkeitsprüfungen wurden über einem ähnlichen
Weg hergestellt, außer
dass es keine Primerbeschichtung gab. Die typische Probendicke betrug
ungefähr
100 Mikronen und es war kein Wirkstoff darin enthalten.
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Mischbarkeit
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Die
Mischbarkeit von PVAC und CAB wurde geprüft, indem man die Temperaturen
der thermischen Übergänge verschiedener
Blends maß.
Dynamische Differenz-Kalorimetrie (Differential Scanning Calorimetry, DSC),
dynamische mechanische Analyse (DMA) und thermisch stimulierter
Strom (TSC) wurden benutzt, um die Glasübergangstemperatur (Tg) und
andere Übergänge zu messen.
TSC zeigte die stärksten
Signale. Diese Methode lieferte konsistente Resultate, wie in den 1A–D gezeigt
ist. Für
das reine PVAC (1A), zeigte TSC zwei Übergangssignale,
zentriert jeweils bei 34°C
bzw. 62°C.
Reines CAB (1A) zeigte in seiner TSC Kurve
ein bei ungefähr
110°C zentriertes
Signal. Wenn 30 Gew.-% CAB in PVAC eingemischt wurden, veränderte sich
keines der Übergangssignale
des PVAC (1B). Jedoch verschwand der Glasübergang des
reinen CAB, was nahelegt, dass dieses Blend mischbar war. Wenn die
Menge an CAB auf 50 Gew.-% erhöht
wurde, verschoben sich die beiden Übergangssignale von PVAC zu
höheren
Temperaturen, aber es wurde keine Tg Signal für reines CAB beobachtet (1C).
Dies legt nahe, dass PVAC und CAB auch in einem 50/50 Blend mischbar
waren. In dem 70 Gew.-% CAB enthaltenden Blend waren die Temperaturen
der Übergangsignale
sogar noch höher,
was wiederum ein mischbares Blend nahelegt (1D). Alle
Folien waren klar und transparent, was unsere Schlussfolgerung unterstützt, dass
es sich bei diesen um mischbare Blends handelte.
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Die
DSC Analysen wurden mit PYRIS 1 DSC (PerkinElmer Company, Wellesley,
MA) durchgeführt. Die
Abtastung war programmiert von –50°C bis 220°C mit 40°C/Minuten.
Die Probengröße betrug
ungefähr
10 Milligramm (mg). Wie in 2 gezeigt
ist, zeigte das reine PVAC einen Tg Übergang bei ungefähr 39°C und das
reine CAB zeigte eine Tg bei ungefähr 167°C. Wenn PVAC und CAB in einem
Gewichtsverhältnis
von 70/30 gemischt wurden, erhöhte
sich die zu PVAC korrespondierende Tg auf 55°C. Dieses legte nahe, dass PVAC
und CAB in diesem Verhältnis
teilweise mischbar sind. Wenn mehr CAB hinzugefügt wurde, erhöhte sich die
zu dem PVAC korrespondierende Tg weiter, aber mit einer kleineren
Rate. Die zu CAB korrespondierende Tg verringerte sich bei Vermischung
mit PVAC. All diese Resultate legten nahe, dass das PVAC und CAB über den
gesamten Mischbereich teilweise mischbar sind. Dieses Resultat unterschied
sich etwas von dem auf der oben beschriebenen TSC Untersuchung basierenden
Resultat. Jedoch war die Schlussfolgerung unter Verwendung der Definition
von Mischbarkeit der vorliegenden Erfindung dieselbe, d. h. PVAC
und CAB sind mischbar.
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Auflösung von Dexamethason
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Auflösung von
Dexamethason aus der PVAC/CAB-Polymermatrix wurde mit den oben beschrieben hergestellten,
mit Polymer/Wirkstoff beschichteten Messplättchen durchgeführt. Die
beschichteten Messplättchen
wurden in Stücke
geschnitten, vermessen, und die Flächen wurden berechnet für die Normierung.
Jedes Stück
wurde in einem Fläschchen
untergetaucht, das 3 Millimeter (ml) phosphatgepufferte Salzlösung enthält (PBS,
Kaliumphosphat einbasig (NF geprüft)
0,144 Gramm pro Liter (g/l), Natriumchlorid (USP geprüft) 9 g/l, und
Natriumphosphat zweibasig (USP geprüft) 0,795 g/l, pH = 7,0 bis
7,2 bei 37°C,
erworben von HyClone, Logan, UT). Die Mengen der Probe und der PBS
Lösung
wurden so gewählt,
dass die Konzentration des Wirkstoffs durch UV-Vis Spektrophotometrie
nachweisbar sein würde,
aber die Konzentration des Wirkstoffs in der Probe 5 der Löslichkeit
des Wirkstoffs in PBS (Abflussbedingung) während des Experimentes nicht übersteigen
würde.
Ungefähr
2 Milligramm (mg) Überzug,
die ungefähr
200 Mikrogramm des Wirkstoffs enthielten, und 3 Milliliter (ml)
PBS, die auf 37°C
vorgewärmt
wurden, wurden eingesetzt. Die Auflösungsprüfung wurde bei 37°C durchgeführt und
die Proben wurden auf einer Schüttelvorrichtung
mit ungefähr
10 Zyklen pro Minute bewegt. Die PBS wurde zu verschiedenen Zeitpunkten
aus den Probenfläschchen
entfernt und analysiert, um die Konzentration des Wirkstoffs in
jeder Probe zu bestimmen. Die Konzentration des Wirkstoffs in PBS
wurde mit UV-Vis-Spektroskopie (HP 4152A) bei der Wellenlänge von
243 Nanometern (nm) gemessen. Die Konzentration des Wirkstoffs in
jeder Probe wurde errechnet, indem man mit einer Standardkurve verglich,
die durch ein Verdünnungsreihen-Verfahren
erstellt wurde. Die Küvette wurde
nach jeder Messung sorgfältig
gesäubert,
um eine Anreicherung des hydrophoben Wirkstoffs auf der Oberfläche der
Küvette
zu minimieren. Die Küvette
wurde als sauber betrachtet, wenn die Grundlinie mindestens eine
Größenordnung
niedriger war als die des gemessenen Signals des Wirkstoffs. Die
PBS wurde zum Zeitpunkt jeder Analyse erneuert.
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Analyse der Auflösungsdaten
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3 zeigt,
dass die kumulierte Freisetzung von Dexamethason mit zunehmenden
Mengen von PVAC in dem Blend zunahm. Diese Freisetzungskurven zeigen
deutlich, dass es durch Vermischung von PVAC und CAB möglich war,
die Freigaberate durch Variation der relativen Mengen von zwei Homopolymeren zu
verändern.
Auf der Grundlage dieser Kurven wurden die Diffusionskonstanten
von Dexamethason aus diesen Blends unter Verwendung der folgenden
Gleichung errechnet und als Funktion der Zusammensetzung der Blends
in
4 dargestellt.
worin D = Diffusionskonstante;
M
t = kumulierte Freisetzung; M
∞ =
Gesamtgehalt an Wirkstoff; x = die kritische Abmessung (z. B. die
Dicke des Films bzw. der Folie); und t = die Auflösungszeit
sind.
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Der
Logarithmus der Diffusionskonstante war eine lineare Funktion der
Zusammensetzung der Blends, was zeigt, dass die Freisetzungsrate
des Wirkstoffs abgestimmt werden kann, indem man Blends mischbarer
Polymere verwendet. Außerdem
zeigen die in 3 dargestellten Daten keinen
Durchschlag, was anzeigt, dass die Freigabe des Wirkstoffs überwiegend
unter Diffusionskontrolle erfolgte.
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Die
Erfindung ist nicht begrenzt auf die genauen gezeigten und beschriebenen
Einzelheiten; viele Abwandlungen sind für den Fachmann offensichtlich
und sollen von der durch die Ansprüche definierten Erfindung umfasst
sein.
