DE69733611T2 - Verfahren und potenzierte zusammensetzung zur behandlung von migräne - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft eine Verwendung und Zusammensetzung zur Behandlung von Migräne. Insbesondere beschäftigt sich diese Erfindung mit der Abschwächung einer Migräne durch Verabreichung eines Antimigränearzneimittels zusammen mit einem nichttoxischen Antagonisten oder Blockierungsmittel für den N-Methyl-D-aspartat (NMDA)-Rezeptor oder einer nichttoxischen Substanz, die eine hauptintrazelluläre Konsequenz einer NMDA-Rezeptoraktivierung blockiert.
  • Die Bezeichnung Migräne wird hier definiert als schwerer wiederauftretender Kopfschmerz, der sich aus einer zerebralen Vasokonstriktion ergibt und wird entweder als klassische Migräne oder allgemeine Migräne klassifiziert. Siehe z.B. „Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Ausgabe, Mack Publishing Company (1985), S. 946 und Goodman and Gilman's „The Pharmaceutical Basis of Therapeutics", 8. Ausgabe, McGraw-Hill, Inc. (1990), S. 944–947. Eine allgemeine Migräne tritt sehr viel wahrscheinlicher auf als eine klassische Migräne. Die klassische Migräne ist mit objektiven prodromalen neurologischen Zeichen assoziiert sowie Symptomen, involvierend einen Kopfschmerz, dem ein langsam sich ausdehnender Bereich einer Blindheit, umgeben von einer funkelnden Kante vorhergeht, der zunimmt um schließlich bis zu einer Hälfte des Gesichtsfeldes von jedem Auge zu involvieren. Wenn die Blindheit sich nach ungefähr 20 min aufklärt, folgt darauf häufig ein schwerer einseitiger Kopfschmerz mit Übelkeit, Erbrechen und Empfindlichkeit gegenüber Licht. Die allgemeine Migräne ist eine Attacke ohne prodromale Symptome und beginnt als sich langsam entwickelnder Schmerz in Form eines Kopfschmerzes, der sich in ansteigende pulsierende Schmerzen transformiert, die durch die leichteste Bewegung oder Lärm verschlechtert werden. Der Schmerz sitzt häufig nur auf einer Seite des Kopfes und tritt in der Regel mit Übelkeit und manchmal Erbrechen auf.
  • Die Dauer der Migräne beträgt ca. 2 Stunden bis 2 Tage. Beispiele für die Auslöser von Migräne sind: stressbezogene, z.B. Sorgen, Ärger, Ängste, Aufregung, Schock, Depression, Überlastung, Veränderung der Routine und Veränderung des Klimas, nahrungsmittelbezogene, z.B. Schokolade, Käse und andere Milchprodukte, Rotwein, frittierte Nahrungsmittel und Zitrusfrüchte, auf die Sensorik bezogene, z.B. helles Licht oder grelles Licht, laute Geräusche und intensive oder penetrierende Gerüche, Menstruation und Kontrazeptiva.
  • Antimigränearzneimittel sind wohlbekannt, siehe z.B. die US-Patente Nr. 4,650,810, 4,914,125, 4,916,125, 4,994,483, 5,021,428, 5,200,413, 5,242,949, 5,248,684, 5,273,759, 5,317,103, 5,364,863, 5,399,574, 5,434,154, 5,441,969, 5,464,864, 5,466,699, 5,468,768, 5,491,148 und 5,494,910. Antimigränearzneimittel, die besonders häufig bei der Migräne verwendet werden, fallen in die folgenden Gruppen: Ergotalkaloide, Betablocker, Calciumkanalblocker, Antidepressiva, selektive 5-HT1 Agonisten (Sumatriptan), Sedativa, Lokalanästhetika, adrenerge Blockierungsmittel und Mischungen daraus.
  • Die Antimigränearzneimittel weisen direkte oder indirekte Wirkungen auf das 5-Hydroxytryptamin (5-HT)-Rezeptorsystem auf. Das 5-HT Rezeptorsystem ist ein potenter interkranialer Vasokonstriktor.
  • Die 5-HT Rezeptoren sind zurzeit in drei Hauptuntergruppierungen, 5-HT1, 5-HT2 und 5-HT3 unterteilt, die jeweils auch heterogen sein können. Der Rezeptor vermittelt eine Vasokonstriktion im karotidvaskulären Bett und modifiziert dadurch den Blutfluss darin. Die verschiedenen Verbindungsklassen wurden als 5-HTAgonisten oder Antagonisten für die therapeutische Verwendung bei der Migräne vorgeschlagen, jedoch waren diese nicht immer für eine bestimmte Art eines 5-HT Rezeptors spezifisch.
  • Das Management der Migräne ist aufgrund eines Fehlens einer einzelnen Therapie kompliziert, die für alle Patienten mit dem selben Migränetyp effektiv wäre und durch den Bedarf, entweder abortive oder prophylaktische Behandlungsverfahren für diese Migränen zu selektieren. Weiter Komplikationen involvieren die gegenwärtige Verwendung von Arzneimitteln, die bei verlängerter Verwendung zu einer Abhängigkeit führen, wie z.B. das Ergotalkaloid Ergotamin. Eine andere wichtige Betrachtung ist diejenige, dass die effektiveren Antimigränemittel in der gegenwärtigen Verwendung, z.B. die Ergote, Methysergid, zu schweren die Verwendung begrenzenden Nebenwirkungen bei einer Langzeitverwendung führen.
  • WO-A-9533723 offenbart Calciumkanalantagonisten und ihre Verwendung z.B. zur Behandlung von Migräne. Die Calciumkanalantagonisten können mit ein oder mehr anderen Therapeutika, wie z.B. NMDA-Antagonisten, kombiniert werden. Es werden keine bestimmten NMDA-Antagonisten offenbart.
  • WO-A-4229805 offenbart Zusammensetzungen von ein oder mehr Calciumantagonisten, ein oder mehr NMDA-Antagonisten oder NMDA-Antagonisten, kombiniert mit Calciumkanalantagonisten. Die als Calciumkanalantagonisten zitierten Verbindungen sind z.B. Memantin, MK-801 oder Nimodipin.
  • Die Kombination des Antimigränearzneimittels L-Glutamin mit einem Calciumkanalantagonisten Darodipin wird von Hof et al., Mutual Inhibition and Synergistic Effects of Ergotamine and the Calcium Antagonist Darodipine, Gen. Pharmac., 1986, Ausgabe 17, Nr. 3, S. 309–314 beschrieben.
  • So besteht ein Bedarf an einem sicheren und wirksamen Arzneimittel für die Behandlung von Migräne und verwandten Störungen, das entweder prophylaktisch verwendet werden kann oder um eine etablierte Migräne abzuschwächen.
  • Bis jetzt wurde weder anerkannt noch erkannt, dass die migränebehandelnde Effektivität eines Antimigränearzneimittels deutlich durch Coverabreichung dieses Arzneimittels mit einem NMDA-Rezeptorantagonisten oder einer Substanz, die eine hauptintrazelluläre Konsequenz der NMDA-Rezeptoraktivierung blockiert, verstärkt oder potenziert werden kann.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Abschwächung einer Migräne bereitgestellt, das die Coverabreichung an einen Säuger, der eine Migräne zeigt, von (a) einer migränebehandelnden Menge eines Antimigränearnzeimittels und (b) einer antimigränepotenzierenden Menge von mindestens einem Mitglied aus der Gruppe, bestehend aus nichttoxischen Antagonisten für den NMDA-Rezeptor und einer nichttoxischen Substanz, die eine hauptintrazelluläre Konsequenz einer NMDA-Rezeptoraktivierung blockiert, umfasst.
  • Es wird weiterhin gemäß dieser Erfindung eine Zusammensetzung bereitgestellt, zur Abschwächung einer Migräne, die (a) eine Migränebehandlungsmenge eines Antimigränearzneimittels umfasst, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ergotalkaloiden, Betablockern, Calciumkanalblockern, Antidepressiva, selektiven 5-HT1 Agonisten (Sumatriptan usw.), Sedativa und adrenergen Blockierungsmitteln und (b) eine antimigränepotenzierende Menge von mindestens einem Mitglied aus der Gruppe, bestehend aus einem nichttoxischen Antagonisten für den NMDA-Rezeptor und einer nichttoxischen Substanz, die eine hauptintrazelluläre Konsequenz der NMDA-Rezeptoraktivierung blockiert, umfasst.
  • Die Bezeichnung „N-Methyl-D-aspartatrezeptor" soll so verstanden werden, dass sie alle der Bindungsstellenunterkategorien, assoziiert mit dem NMDA-Rezeptor, beinhaltet, z.B. die Glycinbindungsstelle, die Phenylcyclidin (PCP)-Bindungsstelle usw. wie auch den NMDA-Kanal. So betrachtet die Erfindung hier die Verwendung einer nichttoxischen Substanz, die eine NMDA-Rezeptorbindungsstelle blockiert, d.h. Dextrorphan.
  • Die Bezeichnung „nichttoxisch" wie hier verwendet soll in einem relativen Sinn verstanden werden und soll jede Substanz bezeichnen, die von der United States Food and Drug Administration (FDA) zur Verabreichung an Menschen genehmigt wurde oder gemäß etablierten Regulationskriterien und der Praxis für eine Genehmigung durch die FDA zur Verabreichung an Menschen zugänglich ist. Die Bezeichnung „nichttoxisch" wird hier auch verwendet, um die NMDA-Rezeptorantagonisten oder Blocker, die für die Durchführung der vorliegenden Erfindung nützlich sind, von NMDA-Rezeptorantagonisten wie MK 801 (die Verbindung 5-Methyl-10,11,dihydro-SH-dibenz[a,d]cyclohepten-5,10-imin), CPP (die Verbindung 3[2-Carboxypiperazin-4-yl]propyl-1-phosphorsäure) und PCP (die Verbindung 1-(1-Phenylcyclohexyl)piperidin) zu unterscheiden, deren Toxizitäten effektiv eine therapeutische Verwendung ausschließen.
  • Die Bezeichnungen „Antimigränearzneimittel" wie hier verwendet soll so verstanden werden, dass sie ein Arzneimittel bezeichnet, das entweder zur Verhinderung oder Inhibition eines Ausbruchs einer Migräne effektiv ist und/oder zur Abschwächung von ein oder mehr Symptomen einer Migräne, insbesondere der Schmerzen, die mit diesem Zustand assoziiert sind.
  • BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Jedes mögliche Antimigränearzneimittel kann hier verwendet werden. Für ausführliche Ausführungen zu Antimigränearzneimittel siehe z.B. Goodmann and Gilman's „The Pharmaceutical Basis of Therapeutics" und „Remington's Pharmaceutical Sciences", auf die beide oben Bezug genommen wurde. Zusätzliche Antimigränearzneimittel sind in den oben erwähnten US-Patenten aufgeführt. Spezifische Antimigränearzneimittel, die hier verwendet werden können, beinhalten Ergotalkaloide wie z.B. Ergotamintartrat, Dihydroergotaminmesylat, Methysergidmaleat, Methylergonovinmaleat, Ergoloidmesylat, Bromocriptinmesylate und Ergonovinmaleat, Betablocker, wie z.B. Propranolol, Atenolol, Alprenolol, Timolol, Metoprolol, Labetolol, Pindolol, Oxprenolol und Nadolol, Calciumkanalblocker, gewählt aus Flunarizin, Cinnarizin, Nimodipin, Nifedipin, Cyproheptadin, Diltiazem und Verapamilhydrochlorid, Antidepressiva wie z.B. Desipramin, Protriptylin, Phenelzin, Isocarboxazid und Lithiumcarbonat, selektive 5-HT1 Agonisten wie z.B. Sumatriptan, Sedativa wie z.B. Butalbital und Meprobamat, Lokalanästhetika wie z.B. Lidocain, Bupivacain, Chloroprocain, Dibucain, Etidocain, Isobucan, Mepivacain, Meprylcain, Piperocain, Prilocain, Procain, Tetracain, Propoxycain, Primacain, Parethoxycain, Pyrrocain, Proparacain und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und adrenerge Blockierungsmittel wie z.B. Ergotamin und Dihydroergotamin.
  • Die nichttoxischen Substanzen, die den NMDA-Rezeptor blockieren und als solche für eine Potenzierung der Migränebehandlungsaktivität eines Antimigränearzneimittels gemäß dieser Erfindung nützlich sind, sind Dextromethorphan ((+)-3-Hydroxy-N-methylmorphinan) und der Metabolit Dextrorphan ((+)-3-Hydroxy-N-methylmorphinan), ihre Mischungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze. Andere nichttoxische Substanzen, die den NMDA-Rezeptor blockieren, jedoch außerhalb des Umfangs der Erfindung liegen, beinhalten Amantadine (1-Aminoadamantin), Memantin (3,5-Dimethylaminoadamanton), Pyrrolochinolinchinon und cis-4-(Phosphonomethyl)-2-piperidincarbonsäure, ihre Mischungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze. Dextromethorphan in Form seines Hydrobromidsalzes wird hier aufgrund seines hohen Grades der bewiesenen Sicherheit und seiner einfachen Verfügbarkeit zur Verwendung bevorzugt.
  • Während Dextrorphan und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze ebenfalls ausgezeichnete Ergebnisse bereitstellen werden, ist nichts darüber bekannt, dass sie sich zu diesem Zeitpunkt in kommerzieller Herstellung befinden.
  • Die Aktivierung des NMDA-Rezeptors, eines Untertyps von exzitatorischen Aminosäurerezeptoren, induziert eine Anzahl von Veränderungen in der funktionalen Aktivität der Nervenzellen und insbesondere ihrer Fähigkeit zur Anregbarkeit oder Inhibition in Gegenwart einer addiktiven Substanz über einen Anstieg der intrazellulären Ca++ Konzentration. Die Hauptkonsequenzen der NMDA-Rezeptoraktivierung beinhalten die folgenden Sequenzen oder Kaskaden von Ereignissen, die in Nervenzellen auftreten:
    • (a) Translokation und Aktivierung von Proteinkinasen, wie z.B. Proteinkinase C → Phosphorylierung von Substratproteinen wie z.B. Cytosolenzymen, Kanalproteinen, Rezeptorproteinen usw. → Veränderung der funktionalen Aktivität;
    • (b) Initiation der Expression von frühen Gehen (c-fos, c-jun, zif-268, usw.) durch entweder erhöhte intrazelluläre Ca++ oder Ca++ aktivierte Proteinkinasen → Expression funktionaler Gene, die für die Produktion zellulärer Enzyme (wie z.B. Proteinkinasen) verantwortlich sind, Rezeptorproteine (wie z.b. dem NMDA-Rezeptor), Ionenkanalproteinen (wie z.B. K+, Na+, Ca++-Kanälen), Neuropeptiden (wie z.B. Dynorphin), usw. → Veränderung der funktionalen Aktivität;
    • (c) Ca++/Calmodulin (oder andere Ca++ Bindungsproteine) induzierte Aktivierung von Enzymen und anderen zellulären Komponenten → Aktivierung von Ca++/Calmodulinproteinkinasesystemen wie z.B. Ca++/Calmodulinkinase II → Autophosphorylierung von Enzymen (z.B. Ca++/Calmodulinkinase II) oder andere funktionale Proteine → Veränderungen der funktionalen Aktivität;
    • (d) Ca++/Calmodulin induzierte Aktivierung der konstitutiven Stickoxidsynthase wie auch Induktion der induzierbaren Stickoxidsynthase → Produktion von Stickoxid → i) Produktion von cyclischem Guanosinmonophosphat über eine Aktivierung der Guanosincyclase, was zu einer Aktivierung von Proteinkinasen und einer Expression früher Gene führt; ii) direkte Proteinmodifikation wie z.B. von Enzymen, Rezeptor- und/oder Kanalproteinen; iii) Lipidmembranmodifikation und/oder Nukleinsäuremodifikation über ein Einfangen freier Radikale; iv) Induktion einer Neurotoxizität auf höheren Stickoxidniveaus; v) retrograde Aktionen in benachbarten Neuronen oder Gliazellen wie z.B. Erleichterung der Glutamatfreisetzung/NMDA-Rezeptoraktivierung und/oder Inhibition postsynaptischer NMDA-Rezeptoren → Veränderungen der funktionalen Aktivität;
    • (e) Wechselwirkungen mit dem zyklischen Adenosinmonophosphat/Proteinkinase A System, dem Phospholipase C-Inosittriphosphat-Ca++/Diacylglycerin-Proteinkinasesystem, dem Phospholipase A2-Arachidonsäure/Prostanoide/Leukotriensystem → Veränderung der funktionalen Aktivität, induziert durch das second messenger system, wobei es sich nicht um NMDA-Rezeptor/Ca++/Ca++-Calmodulin/Proteinkinasesysteme handelt und
    • (f) Wechselwirkungen mit anderen exzitatorischen Aminosäurerezeptorsubtypen, beinhaltend non-NMDA-Rezeptoren und metabotrope Rezeptoren wie auch intrazelluläre Ereignisse, folgend auf die Aktivierung dieser exzitatorischen Aminosäurerezeptorsubtypen → Veränderungen der funktionalen Aktivität, induziert durch die non-NMDA und metabotrope Rezeptoraktivität.
  • Eine Substanz, die den NMDA-Rezeptor blockiert, wird effektiv das Auftreten aller vorstehenden hauptintrazellulären Sequenzen von Ereignissen verhindern.
  • Im Hinblick auf Dosierungsniveaus muss das Antimigränearzneimittel in einer migränebehandelnden Menge vorliegen, z.B. auf einem Niveau, korrespondierend zu der allgemein empfohlenen Dosierung für das Antimigränearzneimittel für einen erwachsenen Menschen, und der NMDA-Rezeptorblocker muss in einem Niveau vorliegen, das die Migränebehandlungseffektivität des Antimigränearzneimittels potenziert. Spezifische Dosierungsniveaus für das migränebehandelnde Arzneimittel, die hier verwendet werden können, werden inter alia in "Physicians' Desk Reference", Ausgabe von 1996 (Medical Economics Data Production Company, Montvale, NJ) wie auch in anderen Referenzarbeiten, einschließlich Goodman and Gilman's "The Pharmaceutical Basis of Therapeutics" und "Remington's Pharmaceutical Sciences", die beide oben in Bezug genommen wurden, angegeben. Im Hinblick auf die breiten Variationsmöglichkeiten im Dosierungsniveau des Antimigränearzneimittels, die zu einem großen Ausmaß von dem spezifischen zu verabreichenden Antimigränearzneimittel abhängen, kann dementsprechend ein breiter Variationsbereich im Dosierungsniveau des NMDA-Rezeptorblockers vorliegen. Diese Mengen können für eine bestimmte Arzneimittelkombination gemäß dieser Erfindung unter Verwendung von Routineexperimenten bestimmt werden.
  • Durch Verabreichung des Antimigränearzneimittels in Kombination mit dem NMDA-Rezeptorblocker wird dadurch signifikant die Dauer der Migräneerleichterung erhöht, im Vergleich mit der durch das allein verabreichte Antimigränearzneimittel erreichten, z.B. um einen Anstieg von 50 bis 100% und in vielen Fällen sogar mehr. Alle Verabreichungsformen werden hier mit betrachtet, z.B. kann die Verabreichung oral, rektal, parenteral, intranasal, topisch oder durch intravenöse, intramuskuläre, subkutane oder intrazerebro-ventriculäre Injektion oder in einer geeigneten Verabreichungsform durch Inhalation oder Einblasen geschehen. Die Formulierungen können, wo geeignet, in diskreten Dosierungsformen auf geeignete Weise präsentiert werden und können durch die auf dem Gebiet der Pharmazie wohlbekannten Verfahren hergestellt werden. Die aktiven Bestandteile der vorliegenden Erfindung können in einer verzögerten Freisetzungsdosierungsform coverabreicht werden. Zusätzlich können die aktiven Bestandteile der vorliegenden Erfindung jeweils in demselben oder einem unterschiedlichen verzögerten Freisetzungsträger vorliegen.
  • Eine therapeutische Zusammensetzung, enthaltend das Antimigränearzneimittel und den nichttoxischen NMDA-Rezeptorantagonisten wird gewöhnlich mit ein oder mehr pharmzeutisch akzeptablen Besetandteilen gemäß bekannter und etablierter Praxis formuliert werden. So kann die Zusammensetzung als Flüssigkeit, Pulver, Elixier, injizierbare Lösung usw. formuliert werden. Formulierungen für die orale Verwendung können als Tabletten oder Hartkapseln bereitgestellt werden, wobei die pharmakologisch aktiven Bestandteile mit einem inerten festen Verdünnungsmittel wie z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin vermischt sind, oder als Weichgelatinekapseln, wobei die aktiven Bestandteile mit einem öligen Medium z.B. flüssigem Paraffin oder Olivenöl vermischt sind.
  • Für die topische Verabreichung in den Mund können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von buccalen oder sublingualen Tabletten, Tropfen oder Pastillen annehmen, die auf konventionelle Weise formuliert wurden.
  • Für die topische Verabreichung an die Haut können die Verbindungen der Erfindung als Cremes, Gels, Salben oder Lotionen oder Transdermalpflaster formuliert werden. Solche Zusammensetzungen können z.B. mit einer wässrigen oder öligen Basis unter Zusatz geeigneter Verdickungsmittel, Gelbildungsmittel, Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispersions-, Suspendier- und/oder Färbemittel formuliert werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch als Depotpräparationen formuliert werden. Solche lang wirkenden Formulierungen können durch Implantation (z.B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskukäre Injektion verabreicht werden. So können die Verbindungen z.B. mit geeigneten Polymeren oder hydrophoben Materialien (z.B. als Emulsion in einem akzeptablen Öl) oder Ionenaustauschharzen oder als nur wenig lösliche Derivate z.B. als nur wenig lösliches Salz formuliert werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können für die parenterale Verabreichung durch Injektion, in geeigneter Weise intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion z.B. durch Bolusinjektion oder kontinuierliche intravenöse Infusion formuliert werden. Formulierungen für die Injektion können in Einheitsdosis aus z.B. Ampullen oder aus Multidosisbehältern mit zugefügtem Konservierungsmittel präsentiert werden. Die Zusammensetzungen können Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln annehmen und können Formulierungsmittel wie z.B. Suspensions-, Stabilisierungs- und/oder Dispersionsmittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil für eine Konstitution mit einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilem pyrogenfreiem Wasser vor der Verwendung in Pulverform vorliegen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch in Rektalzusammensetzungen wie z.B. Supositorien oder Retentionseinläufe formuliert werden, z.B. enthaltend konventionelle Suppositoriumsbasen wie z.B. Kakaobutter oder andere Glyceride.
  • Für die intranasale Verabreichung der Verbindungen der Erfindung können diese z.B. als Flüssigspray, als Pulver oder in Form von Tröpfchen verwendet werden.
  • Für die Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen gemäß der Erfindung in geeigneter Weise in Form einer Aerosolspraypräsentation aus Druckpackungen oder eines Zerstäubers ausgeliefert, unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Tetrafluorethan, Heptafluorpropan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas. Im Fall von einem unter Druck stehenden Aerosol kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellung eines Ventils zur Bereitstellung einer abgemessenen Menge bestimmt werden.
  • Kapseln und Kartuschen von z.B. Gelatine zur Verwendung in einem Inhalator oder einer Einblasvorrichtung können enthaltend eine Pulvermischung der Verbindung der Erfindung und eine geeignete Pulverbasis wie z.B. Lactose oder Stärke formuliert werden.
  • Wässrige Suspensionen können pharmazeutisch akzeptable Exzipienzien enthalten wie z.B. Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragant und Akazin; Dispersions- oder Benetzungsmittel wie z.B. natürlich auftretendes Phosphatid, z.B. Lecithin oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, z.B. Polyoxyethylenstearat oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z.B. Heptadecaethylenoxycetanol oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und einem Hexitol, z.B. Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehr Konservierungsmittel enthalten, z.B. Ethyl- oder N-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehr Färbemittel, ein oder mehr Geschmacksmittel und ein oder mehr Süßmittel, wie z.B. Saccharose, Saccharin oder Natrium- oder Calciumcyclamat.
  • Falls gewünscht, können das Antimigränearzneimittel und die antimigränepotenzierende Menge des NMDA-Rezeptorblockers mit ein oder mehr Arzneimitteln oder Arzneimittelkombinationen vermischt werden, um eine Erleichterung der Migräne bereitzustellen, siehe z.B. Peatfield, „Drugs and the Treatment of Migraine", Trends. Pharmacol. Sci., 1988, Bd. 9, S. 141–145, Drug Evaluators, „Drugs Used to Treat Migraine and other Headaches", American Medical Association, 1986, 6. Ausgabe, S. 239–263 und Perotuka, „The Pharmacology of Current Antimigraine Drugs", Headache, 1990, 30: 5–11.
  • So kann die therapeutische Zusammensetzung hier zusätzlich zu dem Antimigränearzneimittel und der antimigränepotenzierenden Menge eines NMDA-Rezeptorblockers mindestens eine andere pharmakologisch aktive Substanz enthalten, z.B. Koffein (ein Stimulanz), ein antiemetisches Arzneimittel wie z.B. Metoclopramid, Domperidon, Belladonna-Alkaloide und Phenothiazine wie z.B. Chlorpromazin, Prochlorperazin und Promethazin, ein nichtnarkotisches Analgetikum, z.B. Acetaminophen oder ein nichtsteroides antientzündliches Arzneitmittel wie z.B. Aspirin, Diclofenac, Diflusinal, Etodolac, Fenbufen, Fenoprofen, Flufenisal, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Ketorolac, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Nabumeton, Naproxen, Oxaprozin, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac und ähnliche.
  • BEISPIELE 1–19
  • Die folgenden Einheitsdosisformen sind für die Migränebehandlungsarzneimittelkombinationen gemäß der vorliegenden Erfindung illustrativ:
  • Figure 00140001
  • FORTSETZUNG BEISPIELE 1–19
    Figure 00150001
  • BEISPIEL 20
  • Intranasale Tropfen und Sprays sind insbesondere vorteilhafte Dosierungsformen für die Verabreichung von Lokalanästhetika als Antimigränearzneimittel. Eine geeignete Formulierung ist die folgende:
    Beispiel Bestandteile
    20 Lidocainhydrochlorid (4 g); Dextromethorphanhydrobromid (1 g); Methylcellulose (0,25 g); Natriumchlorid (0,9 g); gereinigtes Wasser (100 ml).
  • Der NMDA-Rezeptorantagonist Dextromethorphanhydrobromid verstärkt die Migränebehandlungsaktivität des Antimigränebestandteils signifikant.

Claims (23)

  1. Verwendung von (a) mindestens einem Antimigräne-Arzneimittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ergotalkaloiden, beta-Blockierungsmitteln, Calciumkanal-Blockierungsmitteln, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Flunarizin, Cinnarizin, Nimodipin, Nifedipin, Cyproheptadin, Diltiazem und Verapamilhydrochlorid, Antidepressiva, selektiven 5-HT1-Agonisten, Sedativa, Lokalanästhetika und adrenergen Blockierungsmitteln, und (b) einer Antimigräne-Potenzierungsmenge von mindestens einem Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dextromethorphan, Dextrorphan und einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon, für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Migräne.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin (a) und (b) als Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung zusammen verabreicht werden.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin: (a) die Ergotalkaloide ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Ergotamintartrat, Dihydroergotaminmesylat, Methysergidmaleat, Methylergonovinmaleat, Ergoloidmesylaten, Bromocriptinmesylaten und Ergonovinmaleat, (b) die beta-Blockierungsmittel ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Popranolol, Atenolol, Alprenol, Timolol, Metoprolol, Labetolol, Pindolol, Oxprenolol und Nadolol, (c) die Antidepressiva ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Amitriptylinhydrochlorid, Imipramin, Desipramin, Doxepin, Phenelzin, Isocarboxazid, Protriptylin und Lithiumcarbonat, (d) der selektive 5-HT1-Agonist Sumatripan ist, (e) die Sedativa ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Butalbital und Meprobat, und (f) die Lokalanästhetika ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Lidocain, Bupivacain, Chlorprocain, Dibucain, Etidocain, Isobucain, Mepivacain, Meprylcain, Piperocain, Prilocain, Procain, Tetracain, Propoxycain, Primacain, Parethoxycain, Pyrrocain, Proparacain und einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon.
  4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Antimigräne-Arzneimittel (a) ein selektiver 5-HT1-Agonist ist.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 4, worin der selektive 5-HT1-Agonist Sumatripan ist.
  6. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Antimigräne-Arzneimittel (a) ein Ergotalkaloid ist.
  7. Verwendung gemäß Anspruch 6, worin das Ergotalkaloid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ergotamintartrat, Dihydroergotaminmesylat, Methysergidmaleat, Methylergonovinmaleat, Ergoloidmesylaten, Bromocriptinmethylat und Ergonovinmaleat.
  8. Therapeutische Zusammensetzung für die Erleichterung von Migräne, umfassend (a) eine Migräne-Behandlungsmenge von mindestens einem Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ergotalkaloiden, beta-Blockierungsmitteln, Calciumkanal-Blockierungsmitteln ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Flunarizin, Cinnarizin, Nimodipin, Nifedipin, Cyproheptadin, Diltiazem und Verapamilhydrochlorid, Antidepressiva ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Desipramin, Phenelzin, Isocarboxazid, Protriptylin und Lithiumcarbonat, selektiven 5-HT1-Agonisten, Sedativa und adrenergen Blockierungsmittel und Lokalanästhetika, und (b) eine Antimigräne-Potenzierungsmenge von mindestens einem Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dextromethorphan, Dextrorphan und einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon.
  9. Therapeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, worin die Lokalanästhetika ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Lidocain, Bupivacain, Chloroprocain, Dibucain, Etidocain, Isobucain, Mepivacain, Meprylcain, Piperocain, Prilocain, Procain, Tetracain, Propoxycain, Primacain, Parethoxycain, Pyrrocain, Proparacain und einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon.
  10. Therapeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8 oder 9, worin die Ergotalkaloide ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Ergotamintartrat, Dihydroergotaminmesylat, Methysergidmaleat, Methylergonovinmaleat, Ergoloidmesylaten, Bromocriptinmethylate und Ergonovinmaleat, die beta-Blockierungsmittel ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Popranolol, Atenolol, Alprenolol, Timolol, Metoprolol, Labetolol, Pindolol, Oxprenolol und Nadolol, der selektive 5-HT1-Agonist Sumatripan ist und die Sedativa ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Butalbital und Meprobamat.
  11. Therapeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8 oder 10, enthaltend eine therapeutisch effektive Menge von mindestens einer anderen pharmakologisch aktiven Substanz (c), ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus nichtnarkotischen Analgetika, Koffein und einem antiemetischen Arzneimittel.
  12. Therapeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8 oder 10, worin (a) und (b) jeweils in demselben oder einem anderen Träger mit verzögerter Freisetzung vorliegen.
  13. Therapeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 11, worin die Substanz (c) ein Nichtsteroid antientzündliches Arzneimittel ist.
  14. Therapeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 8 bis 13, worin das Antimigräne-Arzneimittel (a) ein selektiver 5-HT1-Agonist ist.
  15. Therapeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, worin der selektive 5-HT1-Agonist Sumatripan ist.
  16. Therapeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 8 bis 13, worin das Antimigräne-Arzneimittel (a) ein Ergotalkaloid ist.
  17. Therapeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, worin das Ergotalkaloid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ergotamintartrat, Dihydroergotaminmesylat, Methysergidmaleat, Methylergonovinmaleat, Ergoloidmesylaten, Bromocriptinmethylat und Ergonovinmaleat.
  18. Intranasale Dosierungsform, umfassend (a) eine Migräne behandelnde Menge eines Lokalanästhetikums und (b) eine Lokalanästhesie-potenzierende Menge von mindestens einem Mitglied aus der Gruppe bestehend aus Dextromethorphan, Dextrorphan und einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon.
  19. Intranasale Dosierungsform gemäß Anspruch 18, wobei das Lokalanästhetikum ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lidocain, Bupivacain, Chlorprocain, Dibucain, Etidocain, Isobucain, Mepivacain, Meprylcain, Piperocain, Prilocain, Procain, Tetracain, Propoxycain, Primacain, Parethoxycain, Pyrrocain, Proparacain und einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon.
  20. Intranasale Dosierungsform gemäß den Ansprüchen 18 oder 19, worin (a) und (b) jeweils in demselben oder einem anderen Träger mit verzögerter Freisetzung vorliegen.
  21. Verwendung von (a) einer Migräne-Behandlungsmenge eines Lokalanästhetikums und (b) einer Lokalanästhesie-potenzierenden Menge von mindestens einem Mitglied aus der Gruppe bestehend aus Dextromethorphan, Dextrorphan und einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon für die Erzeugung eines Medikaments mit intranasaler Dosierungsform.
  22. Verwendung gemäß Anspruch 21, wobei das Lokalanästhetikum ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lidocain, Bupivacain, Chlorprocain, Dibucain, Etidocain, Isobucain, Mepivacain, Meprylcain, Piperocain, Prilocain, Procain, Tetracain, Propoxycain, Primacain, Parethoxycain, Pyrrocain, Proparacain und einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon.
  23. Verwendung gemäß Anspruch 21 und 22, worin (a) und (b) jeweils in demselben oder einem anderen Träger mit verzögerter Freisetzung vorliegen.
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