DE69730484T3

DE69730484T3 - Hämodialyseüberwachungssystem für hämodialysemaschinen

Info

Publication number: DE69730484T3
Application number: DE69730484T
Authority: DE
Inventors: Paul Emerson; Prakash Keshaviah; A. David LUHRING
Original assignee: Baxter International Inc
Current assignee: Baxter International Inc
Priority date: 1996-05-20
Filing date: 1997-04-24
Publication date: 2010-11-25
Anticipated expiration: 2017-04-25
Also published as: JP4077034B2; EP0857074A1; KR19990029075A; BR9707119A; JP2007090104A; MXPA97008956A; DE69730484D1; US5849179A; EP0857074B2; ATE274930T1; WO1997044072A1; CA2219109A1; EP0857074B1; JPH11509765A; DE69730484T2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich im allgemeinen auf Hämodialysemaschinen und Verfahren für die online erfolgende Echtzeitüberwachung der Wirksamkeit der Hämodialysebehandlung und im spezielleren für die Schaffung eines Zwischenkammer-Transferkoeffizienten für die Zwei-Pool-Kinetik bei der Hämodialyse.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Verwendung von Dialysatoren bei Hämodialysemaschinen zum Entfernen von im Blut transportierten Giften und Stoffwechselnebenprodukten ist seit vielen Jahren üblich. Typischerweise enthält ein solcher Dialysator ein Paar Kammern, die durch eine semipermeable Membran getrennt sind. Blut wird durch die erste Kammer hindurch perfundiert und zu dem Patienten zurückgeführt.
Gleichzeitig wird die Dialysatlösung in der entgegengesetzten Richtung durch die zweite Kammer zirkuliert. Dadurch wird ein Konzentrationsgefälle hergestellt, das in dem Blut mitgeführte Abfallprodukte dazu veranlaßt, durch die semipermeable Membran hindurch in die Dialysatlösung hinein zu diffundieren und dadurch das Austrittsdialysat zu bilden.
Das Prinzip der Hämodialyse ist umfassend verfeinert worden. Nunmehr wird eine Anzahl semipermeabler Hohlfasermembranen in Dialysatoren verwendet, um die gesamte Membranoberfläche stark zu vergrößern und dadurch die Diffusion über die Membrankonstruktion zu vereinfachen. Die Hohlfasermembranen beinhalten eine große Anzahl verschiedener Materialien, die zum Beispiel Zelluloseacetat, Zellulosetriacetat, Polyacrylnitril, Polysulfon sowie regenerierte Zellulose beinhalten.
Eine der grundlegendsten Überlegungen beim Behandeln eines Patienten mit der Hämodialyse dreht sich um die Angemessenheit der Behandlung, wie zum Beispiel die Länge einer Zeitdauer, über die ein Patient an einem bestimmten Tag dialysiert werden sollte. Aus einem unbeabsichtigten Fehlschlag einer ausreichenden Dialyse des Patienten kann eine Reihe medizinisch nachteiliger Wirkungen resultieren.
Derzeit hat der durchschnittliche Dialysepatient eine Lebenserwartung von nur etwa fünf Jahren. Ein Grund dafür, daß diese Patienten eine tendenziell kurze Lebenserwartung haben, besteht in der schädlichen Wirkung eines chronischen Aufbaus verschiedener Giftstoffe, die entweder überhaupt nicht eliminiert werden, d. h. nicht durch die Hohlfasern hindurch gehen, oder nicht ausreichend auf nicht-toxische Niveaus reduziert werden.
Die Identität vieler dieser angenommenen Toxine ist nicht bekannt, obwohl diejenigen Arten, von denen man weiß, daß sie im Urin eliminiert werden, wie zum Beispiel Harnstoff, Kreatinin, Phosphat, Wasserstoffionen, usw., mit ernsten medizinischen Folgen verbunden sind, wenn man ein Akkumulieren davon über normale Pegel hinaus zuläßt.
Es gibt eine Anzahl von Faktoren, die eine wesentliche Wirkung auf die Angemessenheit der Behandlung haben können. Zum Beispiel ist es auf dem Gebiet der Hämodialyse üblich, die Dialysatoren wieder zu verwenden. Es ist eine Technologie verfügbar zum Reinigen, Desinfizieren oder Sterilisieren von benutzten Dialysatoren, wie dies zum Beispiel in dem US-Patent Nr. 4 695 385 dargestellt ist. Letztendlich muß jedoch ein einzelner Dialysator entsorgt werden, da er seine Dialyseeignung verliert.
Derzeit ist die Eignung von Dialysatoren schwer einzuschätzen, und aus diesem Grund wird sie häufig nicht rigoros überwacht, und häufig wird eine Dialysatorpatrone nicht eher entsorgt, bis sie nach der Aufbereitung unrein erscheint oder wenn die Faserbündelvolumina oder Ultrafiltrationsraten unter einen vorbestimmten Schwellenwert reduziert sind.
Es ist zwischenzeitlich bekannt, daß eine schwere Dialysator-Funktionsstörung selbst dann auftreten kann, wenn das Erscheinungsbild, das Faserbündelvolumen sowie die Ultratfiltrationsraten normal sind, wie dies bereichtet wird von Delmez et al. ”Schwere Dialysatorfunktionsstörung bei der Wiederverwendung”, Kidney International, 35: 244 (1998). Es ist auch bekannt, daß die Dialysatoreignung aufgrund des Alters der Dialysatorpatrone oder der Anzahl der Wiederverwendungen nicht exakt vorausgesagt werden kann.
Unbeachtet des Zustands des Dialysators wird eine Maßnahme hinsichtlich der Eignung einer Dialyse für den einzelnen Patienten während einer bestimmten Behandlung aufgrund der nachfolgenden Gleichung berechnet: KT/V ≥ 1,0.
Dabei ist V das Volumen der Verteilung von Harnstoff, das in etwa gleich dem Gesamtwasservolumen des Körpers ist. V wird gelegentlich für einen einzelnen Patienten anhand der Größe, des Gewichts und des Geschlechts abgeleitet. K ist die effektive Harnstoff-Clearance des speziellen verwendeten Dialysators in Millilitern (ml) des Bluts, die pro Minute an Harnstoff ausgeschieden wird. T ist die Behandlungszeit. K erhält man häufig anhand des typischen Produktbeipackzettels, der einem Karton mit Dialysatoren beigefügt ist, und dieser enthält eine graphische Darstellung der Harnstoff-Clearance gegenüber der Blutströmungsrate, die durch zufallsmäßiges Testen einer Probe von Dialysatoren aus einer bestimmten Herstellungscharge erzielt wird.
Beim Einsetzen dieser Werte in die vorstehende Gleichung kann die minimale Behandlungszeit für einen bestimmten KT/V-Wert berechnet werden. Weitere Parameter, die zum Erzielen einer angemessenen Dialyse variiert werden können, beinhalten die Blutströmungsrate, die Dialyselösungs-Strömungsrate sowie die Dialysatorleistungsfähigkeit.
Es wurde empirisch festgestellt, daß KT/V-Werte von ca. 0,8 oder größer mit niedrigen Sterblichkeitsniveaus in Verbindung stehen. Siehe Gotch, L. A., Sargent, JA, Kidney International, 28: 526–537 (1985). Selbst unter Verwendung neuer Dialysatoren besteht ein gewisses Risiko, daß eine aus einer bestimmten Charge ausgewählte Einheit einen signifikant niedrigeren K-Wert hat als den in dem Produktbeipackzettel angegebenen Wert. Der Patient, der eine Behandlung mit einem derartigen Dialysator erhält, unterliegt somit dem Risiko, daß er zu wenig dialysiert wird.
Die Wahrscheinlichkeit einer Unterdialyse steigt bei Wiederverwendung des Dialysators aufgrund des definitiven, jedoch nicht quantifizierten Verlusts an Dialysatoreignung bei jeder sukzessiven Verwendung an. Eine Unterdialyse kann auch auftreten, wenn kein geeigneter Zugang zu dem Blutkreislauf des Patienten möglich ist. Aufgrund eines unzulänglichen Zugangs zu dem Blut des Patienten werden möglicher weise die gewünschten Blutströmungsraten nicht erzielt, wobei dies ebenfalls zu einer Unterdialyse führen kann.
Es sind auch andere Parameter als KT/V bestimmt worden, um die Angemessenheit einer Dialyse einzuschätzen. Darunter befinden sich das Harnstoff-Reduktionsverhältnis (URR für Urea Reduction Ratio) sowie der Lösungsprodukt-Entzugsindex (SRI für Solute Removal Index). URR ist definiert als 1 – (C_B)_pre/(C_B)_post. Eine ideale Dialysebehandlung hat einen URR von größer als 0,75, während eine schlechte Dialysebehandlung einen URR von weniger als 0,50 hat. Leider berücksichtigt der URR nicht die Entstehung von Harnstoff während der Dialyse, die Ultrafiltration oder die Art der Abführung in zwei Pools.
Infolgedessen ist der SRI als verallgemeinerte Version des URR vorgeschlagen worden, der diese Effekte berücksichtigt. SRI ist definiert als die Menge an Harnstoff, die während einer Behandlung als Anteil des gesamten Körpergehalts abgeführt wird. Wie das URR hat eine gute Dialysebehandlung einen SRI-Wert von größer als 0,75, während eine schlechte Dialysebehandlung einen SRI von weniger als 0,50 aufweist.
Möglicherweise kann der SRI (im Gegensatz zu KT/V) die Angemessenheit einer Dialysebehandlung unabhängig von der Modalität (d. h. peritoneal oder Hämodialyse), und die Unterbrechung angeben. Weder das URR noch der SRI sind jedoch so extensiv wie der KT/V als Maße für die Angemessenheit einer Dialyse überprüft worden.
Obwohl der KT/V-Index, der URR-Index und der SRI-Index den Harnstoffentzug angeben und scheinbar eine Korrelation zu einem Versagen einer Therapie herstellen, läuft dies nicht darauf hinaus, daß man sagen kann, daß Harnstoff ein toxisches Stoffwechselprodukt ist. Es gibt seit langem Literatur, die unterstellt, daß Harnstoff an sich nicht toxisch ist. Harnstoff ist jedoch ein wesentlicher Metabolit des Proteinkatabolismus und dient als zweckdienlicher Marker zum Überwachen der Angemessenheit einer Behandlung.
Harnstoff hat ein Molekulargewicht von 60 Dalton, während einige der anderen Proteinkataboliten viel größer sein können. Es ist daher zu einem Streitpunkt geworden, ob die Beziehung zwischen KT/V und der Sterblichkeit, die mit engeren Zellulosemembranen hergestellt wurde, auf die offeneren Membranen, die für die Hämofiltration und die Hämodialyse mit hoher Strömung verwendet werden, oder auf die natürliche Peritonealmembran anzuwenden ist.
Es gibt eine beträchtliche Menge an Literatur über das Harnstoff-Bewegungsmodell. Es sind Computerprogramme, programmierbare Rechner und Teilnehmer-Computerdienste entwickelt worden, um die Harnstoff-Kinetik dem Dialyse-Klinikarzt zugänglicher zu machen. Vor kurzem wurde gezeigt (Lindsay et al., 1989), daß KT/V-Werte von weniger als 0,8 mit einer niedrigen Proteinaufnahme nach Diätvorschriften in Verbindung gebracht werden können, die bei der Ernährungsberatung schwer zu handhaben ist.
Ein Erhöhen des KT/V auf 1,0 oder höher in Verbindung mit einer Ernährungsberatung ist jedoch zum Verbessern der Proteinaufnahme nach Diätvorschriften wirksam. Da eine niedrige Proteinaufnahme nach Diätvorschriften mit einer erhöhten Sterblichkeit verbunden werden kann, sind die Überwachung des KT/V und der nPCR nützliche Zusatzhilfen für weitere klinische Einschätzungen des Dialysepatienten.

Die traditionelle Harnstoff-Kinetik ist mit zahlreichen Messungen verbunden und wird von Dialyse-Klinikärzten als mathematisch komplex betrachtet. Die verschiedenen Messungen, die für exakte Bewegungsmessungen erforderlich sind, sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt. TABELLE

ERFORDERLICHE MESSUNGEN FÜR HARNSTOFFBEWEGUNGSBERECHNUNGEN

Prä-Dialyse BUN (C₁)

Post-Dialyse BUN (C₂)

Prä-Dialyse BUN für die nächste Dialyse (C₃)

Dialysator-Clearance (K) Blutströmungsrate arterieller BUN venöser BUN Dialysat-Strömungsrate (Ablauf) (Q_do)

Zugangs-Rezirkulation peripherer BUN

restliche Nierenfunktion Urinvolumen Urinkonzentration

Dialysedauer (t_d)

dialysefreie Periode (t_od)

Ultrafiltrationsrate

Gewichtszunahme zwischen Dialysen

Jede dieser Messungen ist mit einem endlichen Fehler verbunden, und der kumulative Effekt dieser Fehler kann zu unrealistischen Harnstoff-Bewegungsparametern führen.
Hämodialysemaschinen des Standes der Technik hatten bisher nicht die Fähigkeit einer online erfolgenden Überwachung der Hämodialysebehandlung. Ferner war bei den Verfahrensweisen des Standes der Technik generell die Entnahme von Blutproben von dem Hämodialysepatienten erforderlich.
Im Hinblick auf die Erfindung ist darauf hinzuweisen, daß zum Beispiel die Harnstoff-Überwachungseinrichtung Baxter BioStat 1000^WZ, bei der die Erfindung verwendet werden kann, eine nicht-invasive Vorrichtung ist, die mit der Dialysat-Ausgangsströmung des Dialysators verbunden wird und die Konzentration von Harnstoff in einzelnen Dialysatproben mißt. Aus diesen Konzentrationen können und werden die Menge an von einem Patienten entfernten Harnstoff sowie verschiedene kinetische Parameter berechnet werden, wie zum Beispiel KT/V (Clearance-Zeit dividiert durch das Verteilungsvolumen).
Zum Separieren der Clearance (K) von dem Volumen (V) wird vor dem Start der Dialyse eine Äquilibrierungsprobe genommen. Dies beinhaltet die Plazierung der Dialysemaschine in dem Dialyse-Bypaß sowie, das Starten der Blutströmung und der Ultrafiltration für bis zu zehn Minuten, während die Konzentration des Harnstoffs in dem Blut eine Äquilibrierung mit der Konzentration des Harnstoffs in den Dialysat erreicht.
Da dieser Vorgang unter der Steuerung einer Bedienungsperson erfolgt, kann die Zeitdauer und/oder die Ultrafiltration entweder zu gering oder zu hoch sein. Während diese Verfahrensweise für die meisten Dialysemaschinen möglich ist, gibt es doch einige Maschinen, die die Bildung einer Äquilibrierungsprobe nicht zulassen.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung bietet eine automatisierte Bypaß- und Äquilibrierungsfunktion, die den derzeitigen manuellen Vorgang zum Erzielen einer Äquilibrierungsprobe vor der Dialyse automatisiert. Die Vorrichtung ermöglicht die Erzielung der Äquilibrierungsprobe auch unter Verwendung von Maschinen, die mit der manuellen Verfahrensweise nicht kompatibel sind.
Gemäß der Erfindung wird eine wünschenswerte und zuverlässige, nicht invasive, online erfolgende Echtzeit-Überwachung der Hämodialysebehandlung geschaffen, und zwar sowohl vor dem Anschließen als auch während des Anschließens des Patienten an die Hämodialysemaschine. Wenn die Behandlung auf Harnstoff-Bewegungen basiert, wird sie vorzugsweise Messungen von Austrittsdialysatkonzentrationen sowie der Strömung von Austrittsdialysat erforderlich machen, jedoch keine Messung von Blutproben.
Die Behandlung ergibt als Ausgangswerte die Indizes KT/V, URR und SRI hinsichtlich der Angemessenheit der Therapie, die Harnstoff-Abfuhr und die normierte Proteinkatabolismusrate (nPCR), die dann zum Einschätzen der Übereinstimmung mit Diätvorschriften sowie der Angemessenheit der Behandlung in Echtzeit verwendet werden könnte. Eine Äquilibrierung wird automatisch und in zuverlässiger Weise vor dem Beginn der Dialyse erzielt, so daß sich ein äußerst zuverlässiger Behandlungsplan ergibt.
KURZBESCHREIDUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung gemäß der US-A-5 518 623 (US-Anmeldung mit Aktenzeichen Nr. 08/239 936, eingereicht am 9. Mai 1994) sowie der WO-A-94/108 641 ist auf ein verbessertes, online erfolgendes Echtzeit-Hämodialyseüberwachungsverfahren und – system für Hämodialysemaschinen gerichtet. Das Hämodialyseüberwachungssystem quantifiziert die Rate und die Menge an Harnstoff, der während der Hämodialysebehandlung abgeführt wird, durch Messen der Harnstoffkonzentration in dem verbrauchten Austrittsdialysat in Abhängigkeit von der Zeit.
Von der Dialysataustrittsleitung aus der Hämodialysemaschine werden periodisch Proben entnommen, um ein kleines Volumen des verbrauchten Austrittsdialysats zu entnehmen, wenn eine ausreichende Fluidströmung erfaßt wird. Das Harnstoffkonzentrations-/Zeit-Profil wird bestimmt und analysiert, um die Harnstoffabfuhr, KT/V, URR sowie die normierte Proteinkatabolismusrate (nPCR) zu bestimmen. Das Hämodialyseüberwachungssystem und die Harnstoffüberwachungskonfiguration können verändert werden, um eine Äquilibrierung von Blut mit dem Austrittsdialysat vor dem Start sowie am Ende einer Hämodialysebehandlung zu ermöglichen.
Das Hämodialyseüberwachungssystem kann auch eine Zwei-Pool-Analyse beinhalten, bei der das unterschiedliche Ausmaß des Harnstoffabbaus aus den extrazellulären und den intrazellulären Räumen des Hämodialysepatienten während der Behandlung berücksichtigt wird. Dies ermöglicht die Berechnung des Lösungsprodukt-Entzugsindexes (SRI).
Die vorliegende Erfindung geht über die Erfindung des US-A-5 518 623 (Anmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 09/239 936) hinaus, indem sie eine Vorrichtung zum Erzielen des Zwischenkammer-Transferkoeffizienten (K_l) für einen Patienten, der eine Hämodialysebehandlung durchläuft, angibt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Vorrichtung zum Durchführen einer Äquilibrierung von Dialysat mit einem Patientenblut für einen Patienten, der sich einer Hämodialyse unterzieht, gemäß Anspruch 1 angegeben.
Wenn die Dialysatströmung den Dialysator im Bypaß umgeht, während die Blutpumpe in Betrieb ist, tritt weiterhin eine Diffusion auf, und ein Ultrafiltrat von dem Blut gelangt in die Dialysatkammer des Dialysators. Aufgrund dieser Diffusion und Konvektion erreicht das Dialysat in dem Dialysator schließlich eine Metaboliten-Konzentration gleich der Plasmawasserkonzentration des Patienten. Zu diesem Zeitpunkt können Proben des Dialysats entnommen und gemessen werden.
Dieser Vorgang kann vor, während und/oder nach der Hämodialysebehandlung erfolgen. Wenn eine solche Konzentration vor der Dialyse ermittelt wird, können ”K” und ”V” getrennt werden. Wenn mindestens eine Konzentration nach der Dialyse ermittelt wird, kann der Zwischenkammer-Transferkoeffizient K_l in zuverlässiger Weise bestimmt werden.
Bei einem Verfahren zum Erzielen einer äquilibrierten Dialysatprobe, deren Metabolitenkonzentration die gleiche ist wie die des Plasmawassers des Bluts eines Patienten, wird eine Dialysatströmung zu einem Dialysator gestoppt, während man die Blutpumpe weiter laufen läßt und eine Ultrafiltration von dem Blut eines Patienten stattfindet. Die Konzentration eines ausgewählten Metaboliten, typischerweise Harnstoff, wird zu Beginn gemessen, und zwar nach einer partiellen Äquilibrierung, um eine erste Probe zu erzielen, von der die Konzentration gemessen wird.
Die Metaboliten-Konzentration wird in einer zweiten genommenen Probe nach Verstreichen einer vorbestimmten Zeitdauer gemessen. Die beiden gemessenen Konzentrationen werden verglichen, und die Probenentnahme/Messung wird fortgesetzt, bis die Differenz zwischen zwei aufeinander folgenden Proben geringer ist als ein bestimmter Betrag.
Bei einem Verfahren zum automatischen Erzielen des Zwischenkammer-Transferkoeffizienten für einen Patienten, der sich einer Hämodialyse mit einer Dialysemaschine unterzieht, wird zuerst das Verfahren zum Erzielen einer äquilibrierten Dialysatprobe durchgeführt, wie dies vorstehend beschrieben worden ist. Anschließend setzt die Blutpumpe ihren Betrieb fort, während sich die Dialysemaschine in dem Bypaß-Modus befindet, und es werden in regelmäßigen Zeitintervallen Proben entnommen, die äquilibriert worden sind.
Die Änderungsrate der Metaboliten-Konzentration, wobei es sich typischerweise um Harnstoff handelt, nach dem Ende einer Hämodialysebehandlung wird anhand der Messungen bestimmt. Das Verhältnis des extrazellulären und das des intrazellulären Volumens (R_v) eines Patienten wird auf der Basis der Änderungsrate der Metaboliten-Konzentration in dem Patientenblut bestimmt.
Vorzugsweise werden Blutkonzentrationen (C_bcw) des Metaboliten in Intervallen während der Dialyse gemessen. Unter Verwendung von nicht-linearen Techniken können K_l und/oder die intrazellulären und extrazellulären Volumina eines Patienten aus den erzielten Äquilibrierungsproben und den Messungen der Blutkonzentration (C_bcw) erzielt werden. In weiter bevorzugter Weise kann jedoch vorab eine Äquilibrierungsprobe erzielt werden, um K und V zu trennen, nachdem das Verhältnis K/V bekannt ist.
Eine in der Mitte des Vorgangs erfolgende Äquilibrierung kann zum Schätzen von K erzielt werden. Während das Verfahren im Zusammenhang mit einer periodischen Probenentnahme beschrieben worden ist, kann es auch bei Hämodialysemaschinen verwendet werden, bei denen eine kontinuierliche Probenentnahme durchgeführt wird. Proben zu einzelnen Zeitpunkten können zum Ausführen der Verfahrensweisen verwendet werden.
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung, die zum Durchführen des vorstehend beschriebenen Verfahrens geeignet ist. Die Vorrichtung beinhaltet eine Bypaß-Einrichtung, die sich zwischen dem Einlaß und dem Auslaß des Dialysators und Dialysatanschlüssen einer Dialysemaschine anschließen läßt. Es ist ein Ventil vorgesehen, um Dialysatfluid in selektiver Weise im Nebenschluß von der Dialysemaschine von dem Dialysator weg zu leiten. Während die Blutpumpe weiter läuft, verursacht dann ein positiver Transmembrandruck die Passage von Ultrafiltrat aus dem Blut in das Dialysat.
Schließlich führt eine andauernde Diffusion sowie das Vorhandensein von Ultrafiltrat in hoher Konzentration dazu, daß die Metaboliten-Konzentration des Dialysats die Plasmawasser-Metaboliten-Konzentration erreicht. Es ist ein Strömungsmesser vorgesehen, um die Dialysatströmungsrate zu ermitteln, während die Dialysatströmung im Nebenschluß von dem Dialysator weg geleitet wird. Infolgedessen muß der Benutzer die Dialysatströmungsrate nicht mehr von Hand eingeben.
KURZBESCHREIDUNG DER ZEICHNUNGEN
Diese und weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung werden bei Lektüre der nachfolgenden Beschreidung einer bevorzugten exemplarischen Ausführungsform der Erfindung sowie unter Bezugnahme auf die Begleitzeichnungen noch deutlicher; in den Zeichnungen zeigen:
1 ein Blockdiagramm eines Hämodialyse-Überwachungssystems;
2 eine schematische Darstellung eines Teils des Hämodialysesystems in 1;
3 eine teilweise als Blockdiagramm und teilweise schematisch gezeigte Darstellung der Fluidfunktionen des Hämodialyse-Überwachungssystems;
4 ein Profil der Harnstoffkonzentration gegenüber der Zeit bei einem typischen Patienten zur Erläuterung einer Zwei-Pool-Analyse des Patienten;
5 ein Funktionsblockdiagramm zur Erläuterung der Äquilibrierung des Hamodialyse-Überwachungssystems;
6 ein Flußdiagramm;
7 eine Seitenansicht der erfindungsgemäßen Vorrichtung, die an einen Dialysator angeschlossen ist;
8 eine schematische Draufsicht auf die erfindungsgemäße Vorrichtung, die an einen Dialysator angeschlossen dargestellt ist und an einer Dialysemaschine angebracht ist;
9A und 9B der 5 ähnliche Ansichten zur Erläuterung der erfindungsgemäßen Vorrichtung bei einem Hämodialyse-Überwachungssystem, und zwar in einem normalen Strömungszustand bzw. während einer Äquilibrierung;
10 eine detaillierte Darstellung zur Erläuterung alternativer tatsächlicher Verbindungen zwischen der erfindungsgemäßen Vorrichtung und einer Harnstoff-Überwachungseinrichtung, wie der im Handel von der Baxter Healthcare unter der Bezeichnung BioStat 1000^WZ erhältlichen, und einem Dialysator;
11 eine vergrößerte Darstellung der Vorrichtung in 10;
12 eine Tabelle zur Erläuterung von klinischen Daten bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung; und
13 eine graphische Darstellung zur Erläuterung der Beziehung zwischen der Plasmawasserkonzentration und der äquilibrierten BUN unter Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSBEISPIELE
Wie aus 1 ersichtlich, ist ein Hämodialyse-Überwachungssystem im allgemeinen mit dem Bezugszeichen 10 bezeichnet. Ein derartiges System ist Teil einer Dialysemaschine, die derzeit von der Baxter Healthcare Corporation unter der Handelsbezeichnung BioStat^WZ 1000 erhältlich ist. Die Überwachungseinrichtung 10 beinhaltet ein Eingangsmodul 12, bei dem es sich vorzugsweise um einen Harnstoffsensor oder einen geeigneten Sensor zum Erfassen eines anderen Moleküls oder Bestandteils handelt, das bzw. der auszuscheiden ist.
Der Modul 12 führt in intermittierender Weise eine Probenentnahme eines Volumens des Austrittsdialysats durch, wie dies gewünscht ist. Der Modul 12 koppelt das Dialysat-Probenvolumen über eine Leitung 16 mit einem Sensor 14. Der Sensor 14 erzeugt ein Signal, das proportional zu der überwachten Bestandteilkonzentration ist und führt dieses Signal über eine Leitung 20 einem Bestandteil-Signalanalysator 18 zu.
Bei dem Modul 12 kann es sich um einen beliebigen Typ einer Probenentnahmevorrichtung handeln, die vorzugsweise permanent mit der Dialysataustrittsleitung (nicht dargestellt) verbunden ist. Ein bevorzugter Eingangsmodul 12 ist in der US-A-5 442 969 offenbart und beschrieben (wobei es sich um eine Fortsetzungsanmeldung, abgeleitet von der Anmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 07/960 088 handelt, die gleichzeitig mit der vorliegenden Anmeldung am 12. Oktober 1992 eingereicht worden ist und den Titel ”Fluidprobenentnahmemodul” hat).
Bei dem Harnstoffsensor 14 kann es sich um einen Sensor handeln, wie er in dem US-Patent Nr. 4 686 479 mit dem Titel ”Vorrichtung und Steuerset zum Analysieren von Blutprobenwerten einschließlich des Hämatokritwerts” beschrieben ist.
Die Flüssigkeitsprobe wird mit einem Harnstoffsensor in Berührung gebracht, der eine Ureaseschicht beinhaltet, die einer Elektrode zugeordnet ist, die dazu ausgebildet ist, ein Ausgangssignal ansprechend auf Ammoniumionen zu erzeugen. Die Ureaseschicht wandelt einen Teil des Harnstoffs in der Probe in Ammoniumionen um, und die Ionen treten mit der Elektrode in Berührung, um ein Ausgangssignal zu erzeugen, das zu der Harnstoffkonzentration in der Probe in Beziehung steht.
Der Sensor 14 wird vorliegend für exemplarische Zwecke als Harnstoffsensor beschrieben. Es gibt auch andere Wege für die Harnstofferfassung, und es kann jeder beliebige Harnstoffsensor für diesen Zweck verwendet werden, der die Harnstoffkonzentration in der Dialysataustrittsleitung messen kann. Die Erfindung ist daher nicht auf einen speziellen Typ eines Harnstoffsensors beschränkt. Harnstoff ist jedoch nur einer einer Anzahl identifizierbarer Bestandteile, die in allgemeiner Beziehung zu der Urämie in einem Patientenblut stehen und die als Marker oder Maß für die Wirksamkeit der Hämodialysebehandlung, d. h. der Entfernung von Toxinen, verwendet werden können.
Solche anderen Bestandteile sind unter anderem zum Beispiel Kreatinin, Harnsäure, Phosphat, Kalzium, Natrium, Kalium, Glukose, Beta-2-Mikroglobulin. Bei dem Hämodialyse-Überwachungssystem gemäß der vorliegenden Erfindung können auch andere Sensortypen verwendet werden, die den oder die erforderlichen Fluidbestandteile direkt oder indirekt erfassen.
Es gibt auch andere Ansätze hinsichtlich der Strömungskonfiguration des Harnstoffsensors. Die direkteste Konfiguration ist die Anordnung des Harnstoffsensors in dem Dialysataustrittsstrom. Eine weitere direkte Konfiguration besteht in der Entnahme des Probevolumens aus dem Fluidstrom sowie darin, das Probenvolumen an dem Sensor vorbeiströmen zu lassen. Weitere Konfigurationen könnten folgendes beinhalten:

1.) Anordnen des Sensors in der frisch einströmenden Dialysatströmung unter Einpumpen von Austrittsdialysat, stromaufwärts von dem Sensor in einem Strömungsinjektionsmodus.
2.) Pumpen von Eintritts- und Austrittsströmungen in den gewünschten Proportionen für eine Verdünnung an dem Harnstoffsensor vorbei.
3.) Ein Strömungsinjektionsplan, in dem eine Trägerpufferströmung an dem Harnstoffsensor vorbei gepumpt wird, wobei Austrittsdialysat in diese Pufferströmung injiziert wird.

Ein Harnstoffeingangs-/Sensormodul des Harnstoffeingangsmoduls 12 und des Harnstoffsensors 14 des Hämodialyse-Überwachungssystems 10 ist in 2 allgemein mit dem Bezugszeichen 30 bezeichnet. Der Modul 30 beinhaltet einen Probenentnahmeanschluß 32, der vorzugsweise Teil einer Austrittsleitung oder Dialysataustrittsleitung 34 ist. Der Modul 30 zapft die Dialysataustrittsleitung 34 über eine Anschlußstelle 36 an, die mit einer Probenleitung 38 gekoppelt ist.
Der Modul 30 führt die Probenentnahme an dem Austrittsdialysat durch Aktivieren einer selbstschließenden peristaltischen Pumpe oder Rollenpumpe 40 aus. Die Leitung 38 ist mit einer Anschlußstelle 42 und einem normalerweise geschlossenen Ventil 44 gekoppelt. Die Anschlußstelle 42 ist ferner mit einer Leitung 46 verbunden, die eine Speicherspule 48 beinhaltet. Die Speicherspule 48 wird zuerst mit Austrittsdialysat gefüllt, wobei das überschüssige Austrittsdialysat seinen Weg über die Leitung 46 zu einem Separator 50 fortsetzt. Der Separator 50 beinhaltet einen Luftspalt, der ein Stauen von Austrittsdialysat verhindert und auch einen elektrischen Kurzschluß über die Leitung 52 verhindert.
Sobald die Speicherspule 48 gefüllt ist, wird die Pumpe 45 gestoppt, so daß die Leitung 38 von der Anschlußstelle 36 geschlossen wird. Anschließend wird das Ventil 44 geöffnet, so daß das Probendialysat durch das Ventil in eine Leitung 54 strömen kann und sodann zu dem Harnstoffsensor 14 und an diesem vorbei strömen kann. Das Probendialysat wird dazu veranlaßt, an einer Probenpumpe 46 vorbei zu strömen, die über eine Leitung 58 zwischen den Harnstoffsensor 14 und den Austrittsseparator 50 gekoppelt ist.
Für jede Messung wird Probendialysat vorzugsweise in den Harnstoffsensor 14 eingeleitet und durch den Separator 50 hindurch gespült, und zwar mehrere Male, um einen guten Probenwert zu gewährleisten. Gleichzeitig wird das Probendialysat durch den Harnstoffsensor 14 gepumpt, wobei ein Referenzfluid von einer Quelle 60 über eine Leitung 62 und eine zweite Pumpe 64 ebenfalls in den Harnstoffsensor 14 gepumpt wird. Bei der zweiten Pumpe 64 kann es sich vorzugsweise um einen zweiten Rollenkopf an der Probenpumpe 46 handeln, jedoch könnte es sich auch um eine zweite Pumpe handeln, die derart geschaltet ist, daß sie gleichzeitig mit der Probenpumpe 56 arbeitet.
Wie in dem US-Patent Nr. 4 686 479 deutlicher gezeigt ist, beinhaltet der Harnstoffsensor 14 einen Luftdetektor 66 für die Bestimmung, ob das Probendialysat in dem Harnstoffsensor 14 vorhanden ist. Der Sensor 14 verwendet eine Elektrode 68 mit einer Membran (nicht dargestellt), die für Ammonium spezifisch bzw. selektiv ist. Die Elektrode 68 erfaßt Dialysat-Harnstoff-Stickstoff (DUN), wobei dies mit einer Referenzelektrode 70 verglichen wird. Das durch den Sensor 14 erzeugte Signal wird dann dem Signalanalysator 18 zugeführt, wie dies im folgenden ausführlicher beschrieben wird.
Zu Beginn der Hämodialysebehandlung an einem Patienten läßt man sowohl einen niedrigen Referenzstandard als auch einen hohen Referenzstandard auf dem Modul 30 laufen, um den Modul 30 zu kalibrieren, wobei dies auf Wunsch periodisch erfolgt. Zum Kalibrieren des Moduls 30 mit dem niedrigen Standard bleibt das Ventil 44 geschlossen, und ein Ventil 72 wird geöffnet, um der zweiten Pumpe 64 das Einziehen des Niedrigstandard-Fluids von einer Quelle 74 über eine Leitung 76 zu ermöglichen. Der Harnstoffsensor 14 mißt den niedrigen Standard, der mit einem erweiterten Bereich von Werten verglichen wird, um sicherzustellen, daß der Harnstoffsensor 14 korrekt kalibriert wird. Der niedrige Standard kann auch zum Testen der Integrität des Systems während der Behandlung verwendet werden.
Ein ähnlicher Vorgang erfolgt mit einem hohen Referenzstandard. Zum Laufenlassen eines Tests mit hohem Standard werden alle der Ventile geschlossen, mit Ausnahme des Ventils 78 für den hohen Standard. Das offene Ventil 78 ermöglicht der zweiten Pumpe 64 das Einsaugen von Fluid mit hohem Standard von einer Quelle 80 über eine Leitung 82. Das Fluid mit hohem Standard wird in dem Harnstoffsensor 14 gemessen und mit einem erwarteten Bereich von Werten verglichen, um sicherzustellen, daß der Harnstoffsensor auch im Bereich eines hohen Standards korrekt arbeitet.
Am Ende des Niedrigstandard-Zyklustests schließt der Modul 30 die Ventile 44, 72 und 78 und öffnet ein Luftventil 84 für eine Zeitdauer, die der Probenpumpe 64 das Einsaugen von Luft in eine Leitung 86 durch das Ventil 84, den Harnstoffsensor 14 sowie aus der Austrittsleitung 52 hinaus ermöglicht. Dieses Luftsegment zwischen jedem Fluidsegment trägt dazu bei, sicherzustellen, daß der Harnstoffsensor 14 und die Leitungen 54 und 58 sauber und leer sind und keine nennenswerte Menge an restlichem Fluid enthalten.
Wie aus 3 ersichtlich, ist eine schematische Ausführungsform des Betriebs des Hämodialyse-Überwachungssystems 10 allgemein mit dem Bezugszeichen 90 bezeichnet. Das System 90 ist schematisch dargestellt und beinhaltet einen Intra zellularraum (ICW) 92 und einen Extrazellularraum (ECW) 94, wobei diese Räume repräsentativ für die Körper-Pool-Räume in einem Hämodialysepatienten sind. Die kinetischen Hämodialyseparameter in dem System 90 werden auf der Basis des verbrauchten Dialysats eines Patienten berechnet, der eine typische Dialysebehandlung erfährt. Der Harnstoff wird in der Leber erzeugt, die als Teil des ECW 94 dargestellt ist.
Ein Teil des Harnstoffs kann durch die Nieren des Patienten entfernt werden, wenn eine restliche Nierenfunktion vorhanden ist, wie dies durch einen Pfeil 96 angedeutet ist. Der Großteil des Harnstoffs wird jedoch durch die Hämodialysebehandlung entfernt, nachdem das Blut 98 zuerst mit dem ECW 94 in Berührung gebracht wird, wie dies durch einen Pfeil 100 dargestellt ist. Harnstoff tritt auch von dem ICW 92 in den ECW 94 ein, wie dies durch einen Pfeil 102 dargestellt ist.
Das Blut wird während der Hämodialysebehandlung durch Durchströmen einer Leitung 104 in einen Dialysator 106 hinein abgeführt. Der Dialysator 106 beinhaltet eine schematisch dargestellte Dialysatormembran 108, über die Harnstoff in das Dialysat hinein diffundiert. Ein Probenvolumen des Austrittsdialysats wird durch die Leitung 38 entnommen und dann durch den Harnstoffsensor 14 erfaßt, wie dies vorstehend beschrieben worden ist. Das Blut kehrt über eine Leitung 110 zu dem Patienten zurück.
In einem stabilen Zustand ist die Gesamtmenge des während der Hämodialysebehandlung abgeführten und von dem Harnstoffsensor 14 erfaßten Harnstoffs gleich der Harnstofferzeugungsrate in dem Körper des Patienten in dem ECW 94. Dies ermöglicht die Berechung der normierten Protein-Katabolismusrate (nPCR) oder der Anzahl von Gramm Harnstoff, die pro Kilogramm Körpermasse in einer Periode von 24 Stunden erzeugt werden.
Wenn das Konzentrations-/Zeit-Profil von Harnstoff bekannt ist, können ferner Schlußfolgerungen hinsichtlich der Clearance des Dialysators 106 gezogen werden, und der Clearance-Zeit-/Körperwasser-Index (KT/V), bei dem es sich um ein Maß für die Angemessenheit der Dialyse handelt, kann dann berechnet werden.
4 veranschaulicht ein Profil der Harnstoffkonzentration gegenüber der Zeit bei einem typischen Patienten, wie dieses von dem Harnstoffsensor 14 detektiert wird. Die Anmelder haben festgestellt, daß das Profil der Harnstoffkonzentration gegenüber der Zeit eng an eine exponentielle Frühanpassungskurve 112 und eine exponentielle Spätanpassungskurve 114 angepaßt werden kann. Die beiden Kurven 112 und 114 sind exponentielle Anpassungen der Harnstoffkonzentrationsdaten vor sowie nach dreißig (30) Minuten in die Hämodialysebehandlung hinein.
Ein empirisch bestimmter ”Wendepunkt” 116 zeigt die Differenzen in den Anpassungen 112 und 114 an, wobei es sich um eine allmähliche Verschiebung bedingt durch die Zwei-Pool-Art der Harnstoff-Abfuhr aus dem ICW 92 und dem ECW 94 des Patienten handelt.
Zu Beginn der Hämodialysebehandlung führt das System 90 Harnstoff recht rasch aus dem Blut des Patienten sowie von dem ECW 94 ab, mit dem das Blut 98 in enger Berührung ist. Somit handelt es sich bei der anfänglichen Anpassung 112 vor dem Punkt 116 um eine recht steile Kurve. Nach einer Zeitdauer von etwa dreißig (30) Minuten ist genug Harnstoff aus dem ECW 94 abgeführt worden, um ein Harnstoffgefälle zwischen dem ICW 92 und dem ECW 94 zu erzeugen.
An dem Punkt 116 nimmt die Rate der Harnstoffabfuhr aus dem ECW 94 ab, und die Rate der Harnstoffabfuhr aus den Zellen in dem ICW 92 steigt an. Letzteres ist ein Ergebnis einer wachsenden Konzentrationsdifferenz zwischen dem ECW 94 und dem ICW 92. Die Abfuhr von Harnstoff von dem Patientenkörper ist abhängig von dem Zwischenkammer-Massentransfer-Flächenkoeffizienten (iMTAC) (der den Massentransfer zwischen dem ICW 92 und dem ECW 94 steuert) und dem Dialysator-Massentransfer-Flächenkoeffizienten (dMTAC) (der den Massentransfer zwischen dem ECW 94 und der Dialysatströmung steuert).
Der iMTAC ist typischerweise kleiner als der dMTAC, wobei dies die Ursache für die Konzentrationsdifferenz zwischen dem ECW 94 und dem ICW 92 ist. Aus diesem Grund hat die Anpassung 114 nach dem Punkt 116 eine geringere Neigung als die Neigung der frühen Anpassung 112. Es ist somit klar, daß eine Einzel-Pool-Analyse viel weniger genau ist als das Zwei-Pool-Verhalten.
Die Berechnung von KT/V, URR und SRI unter Verwendung der Zwei-Pool-Analyse nach einem der Systeme 10 oder 30 erfolgt folgendermaßen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird vor Initiierung der Hämodialysebehandlung das Hämodialyse-Überwachungssystem 10 oder 30 für Beispielzwecke mit Patientenblut äquilibriert, wie dies in 5 dargestellt ist. Das Blut wird über die Leitung 104 zu dem Dialysator 106 gepumpt, beispielsweise durch eine Rollenpumpe 118. Der Dialysator 106 ist an eine herkömmliche Dialysemaschine 120 angeschlossen und bildet einen Teil derselben.
Zum Erzielen der äquilibrierten Harnstoff-Probenanalyse wird nach dem anfänglichen Befüllen des Dialysators mit Dialysat die Dialysatströmung im Nebenschluß an dem Dialystor 106 vorbei geführt oder gestoppt, während das Blut durch den Dialysator 106 gepumpt wird. Es ist keine Dialysatströmung zwischen dem Dialysator 106 und der Dialysemaschine 120 zulässig, jedoch ist eine Ultrafiltration auch bei der Dialysatströmung im Nebenschluß vorhanden.
Nach einer verstrichenen Zeitdauer von beispielsweise fünf (5) Minuten, während der die Harnstoffkonzentrationen des Bluts und des Dialysats über die Membran hinweg ins Gleichgewicht kommen können, erhält man eine Äquilibrierungsprobe, die von dem Harnstoffsensor 14 erfaßt wird.
Die Äquilibrierungsprobe liefert die Harnstoffkonzentration in dem Patientenblut vor der Dialysebehandlung. Die äquilibrierte Konzentration wird in Verbindung mit typischen Dialysatorprofilen verwendet, nämlich der Dialysat-Clearance (K) und dem gesamten Körperwasser (V), um KT/V, URR, nPCR sowie den Lösungsprodukt-Entzugsindex (SRI) zu berechnen.
Unter Verwendung eines ersten bevorzugten Ausführungsbeispiels des Hämodialyse-Überwachungssystems 10 werden ohne Bildung einer äquilibrierten Probe die nachfolgenden Schritte ausgeführt, wie dies in 6 veranschaulicht ist.

1.) Es werden zwei exponentielle Regressionen des Konzentrations-/Zeit-Profils durchgeführt, wobei die erste Regressionsanpassung das Segment von null bis dreißig (0 bis 30) Minuten abdeckt und die zweite Regressionsanpassung das Segment von dreißig (30) Minuten bis zu der aktuellen Zeit abdeckt, wie dies durch den Block 122 dargestellt ist.
2.) Die Dialysat-Harnstoffkonzentrationen zu. Beginn (CD₁), bei dreißig (30) Minuten (CD₃₀), zum aktuellen Zeitpunkt (CD₁) und am Ende (CD₂) werden aus diesen Regressionen projiziert, und die logarithmische mittlere Dialysatkonzentration wird für jedes Segment berechnet, wie dies durch den Block 124 dargestellt ist.
3.) Die Harnstoffentfernung für jedes Segment wird dann berechnet als das Produkt aus den logarithmischen mittleren Dialysatkonzentrationen, dem Austrittsdialysat (CDo) und der Segmentzeit. Diese Produkte werden summiert, um die projizierte Harnstoffentfernung (R) für die Dialysebehandlung zu ermitteln, wie dies durch den Block 126 dargestellt ist.
4.) Aufgrund der typischen ungleichen Beanstandung von Dialysebehandlungen über einen Zeitraum von sieben (7) Tagen, ist die Harnstoffentfernung für eine bestimmte Behandlung von dem Wochentag abhängig. Es wurde ein Faktor (F) aus einem kinetischen Modell mit variablem Harnstoffvolumen unter Verwendung eines Bereichs von Clearancewerten (K), Harnstoff-Verteilungsvolumina (V), Harnstofferzeugungsraten (G), Ultrafiltrationsraten (Q_u) sowie Behandlungszeiten (T) abgeleitet. Die projizierte wöchentliche Entfernung (R_wk) wird unter Verwendung von F und R berechnet.
5.) G (in mg/min) wird dann aus R_wk berechnet.
6.)
wird aus der gesamten Ultrafiltrations- und Behandlungszeit berechnet.
7.) Es wird eine ”erste Annahme” (Schätzung) für KT/V unter Verwendung der Formel (KT/V)_fg = LN(CD₁/CD₂) berechnet, wobei CD₁ und CD₂ aus den exponentiellen Regressionen des Zeit-/Konzentrations-Profils projiziert sind, wie dies durch den Block 128 dargestellt ist.
8.) K und Q_u/K werden aus (KT/V)_fg sowie einer Schätzung von V berechnet (als Prozentsatz des Körpergewichts; 51% für Männer und 43% für Frauen).
9.) Q_uT/V und somit ein neues KT/V werden in der durch den Block 130 dargestellten Weise unter Verwendung der nachfolgenden Formel berechnet:
10). Es wird ein neuer K-Wert aus dem in dem Schritt 9 erzielten KT/V berechnet.
11.) Die Wiederholung der Schritte 9 und 10 wird fortgesetzt, bis eine Konvergenz erreicht ist, die zu einem abschließenden KT/V führt, wie dies durch den Block 132 dargestellt ist.
12.) Die normierte Protein-Katabolismusrate (nPCR) wird dann unter Verwendung von G und V berechnet, wie dies durch den Block 134 dargestellt ist.
13.) Anstelle von KT/V kann URR auch als 1 – CD₁/CD₂ abgelesen werden.

Unter Verwendung eines zweiten bevorzugten Ausführungsbeispiels des Hämodialyse-Überwachungssystems 10 werden, nachdem zuerst eine äquilibrierte Probe gebildet worden ist, die nachfolgenden Schritte durchgeführt, wie diese ebenfalls in 6 dargestellt sind. Die Dialysatprobe ist vor der Dialysebehandlung mit Blut äquilibriert worden (Cb_equil) (wie dies an anderer Stelle beschrieben worden ist), wie dies durch den Block 136 veranschaulicht ist:

1.) Es werden die Schritte 1 bis 6 in der vorstehend beschriebenen Weise durchgeführt.
7.) Die Clearance (K) wird direkt aus Cb_equil, QDo und CD₁ berechnet, wie dies durch den Block 138 veranschaulicht ist.
8.) KT/V wird unter Verwendung der Formel in dem vorstehenden Schritt 9 berechnet, wie dies durch den Block 140 veranschaulicht ist.
9.) Das kinetische Volumen der Harnstoffverteilung (V₂) wird aus KT/V (Schritt 3), wie dies durch einen Block 126' dargestellt ist, sowie aus K (Schritt 2) berechnet, wie dies durch den Block 138 dargestellt ist.
10). Der Lösungsprodukt-Reduzierungsindex (SRI) stellt den Lösungsproduktanteil (Harnstoff) dar, der durch Hämodialyse aus den gesamten Körpervorräten entfernt worden ist, und dieser wird in der durch den Block 140 dargestellten Weise berechnet aus: SRI = [R – G·T(Dialyse)]/(V1·Cbequli).

Dabei ist V₁ = V₂ + Ultrafiltration.

11.) Die normierte Protein-Katabolismusrate (nPCR) wird dann wie zuvor unter Verwendung von G und V berechnet, wie dies durch den Block 134' dargestellt ist.
12.) Anstelle von KT/V, kann URR auch als 1 – CD₁/CD₂ abgelesen werden.

Das erste Ausführungsbeispiel kann verwendet werden, wenn es nicht möglich oder wünschenswert ist, eine Äquilibrierungsprobe zu bilden. Das zweite Ausführungsbeispiel kann dann verwendet werden, wenn die Bildung einer Äquilibrierungsprobe möglich ist, insbesondere wenn das System 10 in die Hämodialysemaschine integriert ist oder in der Lage ist, diese automatisch zu steuern.
Als weitere Ausführungsformen sind möglich:

1.) Das Konzentrations-/Zeit-Profil könnte auch mit einer einzigen exponentiellen Regression angepaßt werden, um CD₁, CD₂ und R zu projizieren.
2.) Das Konzentrations-/Zeit-Profil könnte auch mit einer nicht-linearen Regression (zum Beispiel der Summe aus zwei Exponentialwerten) angepaßt werden. Die aus diesen Regressionen resultierenden Exponenten würden dann zum Berechnen von K, G und V unter Verwendung der standardmäßigen Zwei-Pool-Harnstoffkinetik verwendet werden, wie diese für die Blutharnstoffkonzentration-/Zeit-Profile bestimmt wird.
3.) Auch ein prozentuales Harnstoff-Reduzierungsverfahren, das für Blutharnstoffkonzentrationen verwendet wird (zum Beispiel eine Formel von dem Typ: KT/V = –LN[Cpost/Cpre – 008·Zeit-Ultrafiltration/Gewicht]) könnte zum Berechnen von KT/V unter Verwendung von Dialysat-Harnstoffkonzentrationen verwendet werden.

Bei den weiteren Ausführungsbeispielen führen die Ziffern 1.) und 3.) zu einem KT/V, der eine Einzel-Pool-Harnstoffkinetik darstellt, während die bevorzugten Ausführungsbeispiele, die vorstehend beschrieben worden sind, sowie das weitere Ausführungsbeispiel unter der Nummer 2.) zu einem KT/V führen, das die Zwei-Pool-Harnstoffkinetik darstellt.
Das Hämodialyse-Überwachungssystem 10 kann zu jedem beliebigen vorbestimmten Zeitpunkt ein Probenvolumen entnehmen. Es wurde empirisch festgestellt, daß eine Zeitdauer in der Größenordnung von allen zehn (10) Minuten für die Hämodialysebehandlung ausreichend ist, da sich die Harnstoffkonzentrationswerte mit einer relativ langsamen Rate ändern Die Ratenänderung ist ausreichend langsam, so daß keine kontinuierliche Probenentnahme erforderlich ist und eine intermittierende Probenentnahme für die Darstellung in Echtzeit ausreichend genau ist.
Eine Probenentnahme des Austrittsdialysats alle fünf (5) bis zehn (10) Minuten liefert somit ein Harnstoffkonzentrationsprofil in Echtzeit. Ein zweckdienliches Probenvolumen unter Verwendung des Harnstoffsensors 14 liegt in der Größenordnung von zwei (2) Millilitern (ml) Austrittsdialysat. Das Hämodialyse-Überwachungssystem 10 kann am Ende der Hämodialysebehandlung auch einen äquilibrierten Harnstoffkonzentrationswert liefern.
Aufgrund der Technik des Hämodialyse-Überwachungssystems 10 kann nach etwa sechzig (60) bis neunzig (90) Minuten einer drei (3) bis vier (4) Stunden dauernden Hämodialysebehandlung der endgültige Harnstoffkonzentrationswert projiziert werden. Diese in der Mitte der Behandlung erfolgende Projizierung kann dann für die Fehlersuche bei der Hämodialysebehandlung verwendet werden, wenn das letztendliche projizierte KT/V-Resultat zu niedrig ist.
Wenn die Hämodialysebehandlung bei einem typischen Patienten initialisiert wird, enthält das Patientenblut Harnstoff in der Größenordnung von siebzig (70) Milligramm (mg) in einhundert (100) ml Blut. Nach vier (4) Stunden der Hämodialysebehandlung enthält das Patientenblut Harnstoff in der Größenordnung von dreißig (30) mg in einhundert (100) ml Blut.
Auf der Dialysatseite der Dialysatpatrone 106 enthält das Dialysat nach Initiierung der Behandlung anfangs Harnstoff in der Größenordnung von fünfundzwanzig (25) mg in einhundert (100) ml Dialysat. Nach den vier (4) Stunden der Hämodialysebehandlung enthält das Dialysat Harnstoff in der Größenordnung von fünf (5) bis sieben (7) mg in einhundert (100) ml Dialysat, da die Blutkonzentration während der Hämodialysebehandlung abnimmt.
Die Harnstoffänderung ist exponentieller Natur, so daß in etwa eine Hälfte des Harnstoffs in etwa einem Drittel der gesamten Hämodialysebehandlungszeitdauer entfernt wird. Da die Harnstoffänderung exponentiell ist, ist es zweckdienlich, im Anfangsteil der Hämodialysebehandlungzeitdauer häufiger Proben zu entnehmen.
Zum Beispiel kann während einer vier (4) Stunden dauernden Hämodialysebehandlung das Hämodialyse-Überwachungssystem 10 derart eingestellt werden, daß es in der ersten Stunde alle fünf (5) Minuteneine Probe nimmt und während der restlichen Hämodialysebehandlung dann alle zehn (10) Minuten eine Probe nimmt.
Es wurde empirisch festgestellt, daß die Zwei-Pool-Analyse des Hämodialyse-Überwachungssystems 10, wie sie in bezug auf 4 beschrieben worden ist, in der Größenordnung von zwölf (12) bis achtzehn (18) Prozent genauer ist als die konventionelle Ein-Pool-Analyse. Das Hämodialyse-Überwachungssystem 10 ist ferner derart eingestellt, daß es das Austrittsdialysat nur dann überwacht, wenn die Hämodialysemaschine 120 in Betrieb ist. Einige Systeme des Standes der Technik verwenden eine Gesamttaktperiode ohne Berücksichtigung von Dialyse-Stillstandsperioden aufgrund von Systemalarmzuständen.
Wie ferner in der vorstehend genannten Anmeldung für ein ”Fluidprobenentnahmemodul” ausführlicher beschrieben, ist das Hämodialyse-Überwachungssystem 10 an einer Probenentnahme des Austrittsdialysats während einer Periode mit keiner oder nur sehr geringer Dialysataustrittsströmung gehindert. Eine Probenentnahme während einer Periode mit keiner oder instabiler Strömung kann auch Fehler in die Analysebehandlung einführen. Harnstoff ist ein zweckdienlicher Marker für die Verwendung in der Hämodialysebehandlung, da er zu anderen urämischen Giftstoffpegeln in Beziehung steht, jedoch können auch andere allgemein bekannte Marker bei der Hämodialysebehandlung verwendet werden, wie diese vorstehend beschrieben worden ist.
Die Hämodialyseüberwachungsbehandlung des Standes der Technik entnimmt typischerweise eine Blutprobe von dem Patienten (eine invasive Behandlung), und zwar typischerweise in der Größenordnung von einmal im Monat. Der Harnstoffkonzentrationswert wird dann als anfänglicher Hämodialysebehandlungswert verwendet. Der endgültige oder nach der Hämodialysebehandlung vorliegende Wert wird aus einer Blutprobe gebildet, die nach dem Ende der Hämodialysebehandlung genommen wird.
Das Harnstoffkonzentrationsverhältnisaus diesen beiden Blutproben wird dann zum Bestimmen des Wirkungsgrades der Hämodialysebehandlung verwendet, wobei dies einen KT/V-Wert liefert, der nicht so genau ist wie der Wert, den man unter Verwendung der vorliegenden Erfindung erhält.
Die Analyse des Standes der Technik ist ferner ungenau, da die Harnstoffkonzentration in dem ICW 92 zwar den Versuch unternimmt, eine Äquilibrierung gegenüber der Harnstoffkonzentration in dem ECW 94 zu schaffen, wobei jedoch eine beträchtliche zeitliche Verzögerung vorliegt. Der Harnstoff wird rasch aus dem Blut entfernt, wobei dies zu einer signifikanten Differenz der Harnstoffkonzentration in dem ICW 92 und dem ECW 94 am Ende der Hämodialysebehandlung führt.
Am Ende einer typischen Hämodialysebehandlung können die Harnstoffkonzentrationen von etwa vierzig (40) mg/dl in dem ICW 92 und etwa dreißig (30) mg/dl in dem ICW 94 betragen. Da der ICW 92 ein Gesamtnennvolumen aufweist, das größer ist als das Gesamtnennvolumen des ECW 94, kann der letztendliche Harnstoffkonzentrationswert des ECW 94 von etwa dreißig (30) mg/dl sehr ungenau sein. Die mit einem einzigen Pool arbeitende bzw. Ein-Pool-Analyse berücksichtigt die Differenz zwischen der endgültigen Harnstoffkonzentration in dem ICW 92 und dem ECW 94 nicht.
Da die Ein-Pool-Analyse im allgemeinen auf der Harnstoffkonzentration in dem ECW 94 basiert, kommt es dann, wenn eine Ausgleichs- oder Rückschlagperiode in der Größenordnung von dreißig (30) bis sechzig (60) Minuten nicht berücksichtigt wird, zu einer Überschätzung des wahren KT/V in der Analyse. Eine anhaltende Diffusion aus dem ICW 92 in den ECW 94 veranlaßt ein Rückschlagen oder Zunehmen der Konzentration des ECW 94 im Verlauf der Zeit.
Das Hämodialyse-Überwachungssystem 10 ist als separate Einheit beschrieben worden, das an den Leitungen des Dialysators 106 angebracht wird, der Bestandteil der Dialysemaschine 120 ist. Das Hämodialyse-Überwachungssystem 10 kann auch an der Dialysemaschine 120 nachgerüstet werden oder vollständig in die Dialysemaschine 120 integriert werden.
Gemäß einem Gesichtspunkt der Erfindung ist es bei einer Vorrichtung, wie sie in den 7 und 8 gezeigt ist, möglich, eine Vielzahl von vor, nach sowie in der Mitte der Dialyse entnommenen Äqulibrierungsproben bei einer beliebigen Dialysemaschine zu bilden. Die Vorrichtung der 7 und 8 kann zum Beispiel an einer Dialysemaschine angebracht sein, wie diese unter der Handelsbezeichnung Baxter BioStat^WZ 1000 kommerziell vermarktet wird, wobei der Probenentnahmebereich dieser Maschine unter Bezugnahme auf die vorstehend erläuterten 1 bis 6 beschrieben worden ist.
Durch Bilden derartiger Äquilibrierungsproben und durch Anlegen von Werten aufgrund von Variablen, die zu den Proben in Beziehung stehen, bei bestimmten Gleichungen, wie dies im folgenden beschrieben wird, läßt sich der Zwischenkammer-Transferkoeffizient (K_l) für die Zwei-Pool-Kinetik für einen Patienten bilden, der sich einer Dialyse unterzieht, so daß eine viel exaktere Einstellung der verordneten Behandlung für den eine Dialyse erfahrenden Patienten möglich ist.
Die unter Verwendung der Vorrichtung der 7 und 8 erzielten Vorteile werden noch offensichtlicher, wenn man sie in bezug auf ihre Verwendung bei dem System der 1 bis 6 betrachtet.
Bei einem System, wie es unter Bezugnahme auf die 1 bis 6 beschrieben worden ist, ist es möglich, eine vor der Behandlung erfolgende Äquilibrierungsprobe zu bilden, indem die Dialysemaschine in einen Bypaß-Modus gebracht wird und man eine vorbestimmte Zeitdauer, wie zum Beispiel fünf (5) Minuten wartet, um eine Äquilibrierungsprobe zu erhalten, die zum Bilden von separaten Schätzwerten für die gesamte Körper-Clearance, d. h. K und das Volumen der Harnstoffverteilung, d. h. V, verwendet wird.
Bei dem System der 1 bis 6 treten dabei jedoch eine Anzahl von Schwierigkeiten auf. Genauer gesagt, es ist ein manuelles Eingreifen durch die Krankenschwester oder einen den Patienten beaufsichtigenden Techniker notwendig, um eine Dialysemaschine in einen Bypaß-Modus zu bringen.
Ferner ist ein manuelles Eingreifen auch erforderlich, um die Dialysemaschine aus dem Bypaß-Modus herauszunehmen, wobei dies in einer betriebsamen Dialyseeinheit trotz der Anzeige von verschiedenen Alarmbedingungen nicht immer möglich ist. Es wird auch angenommen, daß die Dialysemaschine einen ausreichend kleinen Dialysat Kreislauf aufweist, damit die Äquilibrierung des Bluts in dem Dialysat in einer angemessenen Zeitdauer stattfinden kann.
Während dies im allgemeinen möglich ist, wenn das Äquilibrierungsvolumen in der Größenordnung der Größe der Dialysatkammer des Dialysators mit einer kleinen Menge an zusätzlichem Schlauchmaterial ist, d. h. ca. 150 Milliliter im Fall von solchen Maschinen, wie z. B. der deutschen DT oder der Hosspal-Maschine, trifft man auch auf größere oder sehr große Dialysatkreisläufe in der Größenordnung von mehr als 150 Millilitern, so daß eine Äquilibrierung viel länger als fünf (5) Minuten benötigt, wobei dies eine Zeitdauer darstellt, die für eine stattfindende Dialysebehandlung inakzeptabel sein kann.
Ferner machen nach der Behandlung gebildete Äquilibrierungsproben eine zusätzliche manuelle Intervention notwendig, und infolgedessen können diese entweder absichtlich oder unabsichtlich weggelassen werden, obwohl sie zusätzliche nützliche Information für die Zwecke der Modifizierung und/oder der Validierung der verordneten Behandlung liefern.
Im Hinblick auf die Verfahrensweise, die bei der Verwendung des in bezug auf die 1 bis 6 beschriebenen Systems zum Einsatz kommt, wird davon ausgegangen, daß die Zeitprofile von Dialysat und Blutkonzentration parallel sind. Dies impliziert, daß die Clearance während eines gesamten Dialyselaufs konstant bleibt. Es gibt eine potentielle, doch äußerst selten auftretende Möglichkeit, daß sich die Clearance im Verlauf eines Dialyselaufs als Ergebnis einer Dialysator-Gerinnung langsam verändern kann. Dies wiederum würde zu einer Überschätzung des KT/V führen.
Es können im Verlauf der Behandlung erfolgende Clearance-Tests durchgeführt werden, um dadurch die Möglichkeit einer Überschätzung des KT/V zu eliminieren. Ein weiteres Problem, das bei den 1 bis 6 auftritt, besteht darin, daß der Techniker die Dialysatströmungsrate kennen muß und er die bekannte Strömungsrate berechnen muß und diese für die KT/V-Berechnungen von Hand eingeben muß. Der Benutzer muß dann ausströmendes Dialysat für eine Zeitdauer sammeln und/oder sich auf die Strömungskalibrierung der Maschine verlassen.
Man hat jedoch festgestellt, daß Maschinen unterschiedliche Strömungsraten während eines Dialyselaufes aufweisen. Ferner ist es auch möglich, daß das Sammeln von ausströmendem Dialysat zu dem erforderlichen Zeitpunkt unbequem ist, so daß häufig fehlerhafte Daten verwendet werden.
Zum Vermeiden dieser Probleme wird gemäß der Erfindung eine Vorrichtung 160 mit einem Bypaß-Kreislauf vorgesehen, wie diese in einer Seitenansicht in 7 und in einer Draufsicht in 8 dargestellt ist. Mit Ausnahme der Hinzufügung der Bypaß Kreislaufvorrichtung 160, die zwischen den Dialysator 106 und das Zuführsystem geschaltet ist, ist das System das gleiche, wie es unter Bezugnahme auf die 1 bis 6 dargestellt und beschrieben worden ist.
Genauer gesagt, es kann die dargestellte Modifizierung an einer Harnstoff-Überwachungseinrichtung, wie zum Beispiel der Harnstoff-Überwachungseinrichtung Baxter BioStat 1000^WZ derart vorgenommen werden, daß diese ein halbautomatisches Bypaß-System beinhaltet, um eine Automatisierung der Äquilibrierungsprobe zu ermöglichen. Genauer gesagt, es ist die Vorrichtung gebildet aus einem Ventil und einem Strömungsdetektor, der zum Beispiel mit einer Harnstoff-Überwachungseinrichtung vom Typ Baxter BioStat 1000^WZ verbunden ist, wie dies in den 9A und 9B dargestellt ist.
Es versteht sich, daß die Vorrichtung der Erfindung zwar unter spezieller Bezugnahme auf die Harnstoff-Überwachungseinrichtung vom Typ Baxter BioStat 1000^WZ beschrieben wird, jedoch ist für den Durchschnittsfachmann klar, daß sie auch bei anderen Harnstoff-Überwachungseinrichtungen zum Automatisieren des Betriebs von diesem verwendet werden kann. Wenn im Gebrauch eine Bedienungsperson die Vorrichtung über deren Tastatur aktiviert, öffnet sich ein Ventil und sorgt für eine Umgehung des Dialysators, indem die Dialysatströmung zurück zu der Maschine geleitet wird, wie dies unter Bezugnahme auf die 9A und 9B deutlich erkennbar ist, die im nachfolgenden Text ausführlicher beschrieben werden.
In Bezug auf die 7 und 8 wird die Bypaß-Kreislaufvorrichtung 160 mit einer Dialysepatrone 106 über standardmäßige Kopplungseinrichtungen 164 verbunden, beispielsweise über Hanson-Verbinder. Ein Magnetventil dient als Bypaß-Ventil 162, um die Dialysatströmung durch einen Strömungsmesser 166 umzuleiten, um dadurch dem Dialysat in dem Dialysator 106 ein Äquilibrieren mit dem Blutplasmawasser zu ermöglichen, das auf der Seite des Bluts durch den Dialysator 6 gepumpt wird. Das Dialysat in dem Dialysator 106 bleibt durch den Verbindungsarm 170 hindurch, der eine Entnahme des vorstehend genannten Ultrafiltrats durch das Hämodialyse-Überwachungssystem 10 ermöglicht, auf dem vorgegebenen Membrandruck.
Wie ferner in 8 gezeigt ist, kann die Bypaß-Kreislaufvorrichtung 106 an einem Sattelelement 168 angebracht werden, das an dem Dialyse-Überwachungssystem 10 angebracht ist, so daß die gesamte Einheit in kompakter Weise montiert werden kann. Der Strömungsmesser 166 ermöglicht das Ablesen der Volumina an Dialysat, die durch die Dialysemaschine hindurch geleitet werden, um die Berechnung der verschiedenen Werte zu ermöglichen, die für den korrekten Betrieb des Systems gemäß der Erfindung erforderlich sind.
Die Bypaß-Kreislaufvorrichtung 160, die an der Dialysatormaschine und dem Dialysator 106 angebracht ist, ermöglicht ein Umgehen des Dialysators 106 im Bypaß mittels herkömmlicher Softwaresteuerung sowie geeigneter herkömmlicher mechanischer/elektrischer Verbindungen, um dem Blut ein Äquilibrieren mit einem geringeren als normalen Dialysat-Pool bzw. Vorrat in dem Dialysator 106 zu ermöglichen. Dies ermöglicht die Entnahme einer Dialysatprobe, die die gleiche Plasmawasserkonzentration eines Metaboliten wie das Blut aufweist, d. h. eine Probe, die herkömmlicherweise als ”Äquilibriums”- oder ”Äquilibrierungs”-Probe bekannt ist.
Gemäß der Erfindung kann die Aquilibrierungs-Probe in verschiedenartiger Weise verwendet werden. Zu Beginn ist es wünschenswert, eine vorab erfolgende Äquilibrierungsprobe zum Trennen der Werte für K und V zu verwenden, wie dies vorstehend unter Bezugnahme auf die 1 bis 6 beschrieben worden ist. Ferner steht die Rate, mit der die Blut-Harnstoff-Stickstoff-(BUN-)Konzentration in dem Blut ansteigt, gegenüber entsprechenden im Anschluß entnommenen Äquilibrierungsproben nach der Dialysebehandlung in direkter Beziehung zu der intrazellulären zu der extrazellulären Transferrate von Metaboliteninnerhalb des Körpers des Patienten.
Diese Rate ist vorstehend als der Zwei-Pool-Zwischenkammer-Transferkoeffizient beschrieben worden, der zum Vorhersagen des Effekts von Interventionen oder Änderungen in einer Dialysebehandlung verwendet wird, um die Effizienz der Dialyse zu verbessern. Ferner kann eine in der Mitte der Behandlung genommene Äquilibrierungsprobe dazu verwendet werden, die Dialysator-Clearance zu überprüfen, um sicherzustellen, daß keine langsamen Veränderungen bei der Clearance beispielsweise durch Gerinnung auftreten.
Gemäß dem System und dem Verfahren, wie diese vorstehend unter Bezugnahme auf die 1 bis 6 beschrieben worden sind, ist es wichtig, daß der Benutzer des Hämodialyse-Überwachungssystems die Dialysatströmungrate (z. B. 200 ml/min) kennt, um die Angemessenheit einer Dialyse zu bestimmen. Dies erfordert, daß der Benutzer ausströmendes Dialysat für eine bestimmte Zeitdauer sammelt und/oder sich auf die anfängliche Strömungskalibrierung der Maschine verläßt.
Wie jedoch vorstehend erwähnt wurde, werden häufig fehlerhafte Daten gebildet, da diese Arten von Maschinen häufig verschiedene Strömungsraten haben und/oder das Sammeln von ausströmendem Dialysat unbequem ist. Gemäß der Verwendung des Strömungsmessers 166 wird es somit möglich, unmittelbar zu bestimmen, wie hoch die Dialyseströmungsrate zu jedem beliebigen Zeitpunkt ist, zu der die Äquilibrierung durchgeführt wird.
Gemäß der Vorrichtung der 7 und 8 kann der Dialyse-Strömungsbypaß gebildet werden, indem das Magnetventil 162 in die Bypaß-Position gebracht wird. Dieses Bypaß-Dialysat fließt von dem Dialysator 106 weg und ermöglicht der Dialysatkammer des Dialysators 106 eine Äquilibrierung mit dem durch diese hindurch strömenden Blut. Für die Bildung von Äquilibrierungsproben vor, während oder nach einem Dialyselauf ist somit kein manuelles Eingreifen notwendig. Die erzielten mehreren Äquilibrierungsproben können zur Berechnung des Zwischenkammer-Transferkoeffizienten eines bestimmten Patienten, d. h. (K_l), sowie auch für die Ausführung einer separaten, in der Mitte des Ablaufs erfolgenden Prüfung der Clearance K des Dialysators 106 verwendet werden.
Zusätzlich dazu kann die Dialysatströmung durch Betrachtung des Strömungsmessers 166 direkt von der Vorrichtung 106 abgelesen werden, und zwar im Gegensatz dazu, daß man sich auf im Verlauf der Zeit gebildete Sammlungen oder eine manuelle Eingabe verläßt. Die Vorrichtung der 1 bis 6 kann in Verbindung mit der Vorrichtung der 7 und 8 verwendet werden, um den Metaboliten in dem äquilibrierten Dialysat zu messen.
Gemäß dem Verfahren, das die Vorrichtung der 7 und 8 verwendet, wird es wünschenswert, den Zwischenkammer-Transferkoeffizienten K_l eines Patienten zu ermitteln, obwohl dieser für die Ausführung der Dialyse oder die Einschätzung der Angemessenheit einer Dialyse nicht strikt erforderlich ist, jedoch wertvolle Information dahingehend liefert, wie ein bestimmtes Eingreifen das Ergebnis beeinflußt. Zum Beispiel kann ein höheres KT/V erzielt werden, indem entweder K oder T erhöht wird.
Ein Verlängern der Zeit, das in der vorstehend erwähnten Weise einen höheren Zeitaufwand für das Personal sowie eine schlechte Ausnutzung der Dialyseeinrichtungen mit sich bringt, erfolgt üblicherweise als sekundäre Option zum Steigern der Clearance (K). Die Clearance kann zum Beispiel durch Erhöhen der Blutströmung oder der Größe des Dialysators 106 erhöht werden.
Im Fall von Patienten mit einem extrem niedrigen Zwischenkammer-Transferkoeffizienten (K_l) sprechen diese auf lediglich eine Erhöhung der Clearance nicht angemessen an. Die Kenntnis von K_l ermöglicht einem Benutzer/Techniker jedoch eine exaktere Ermittlung der Wirkungen einer bestimmten Intervention an der verordneten Dialyse.
Bei dem unter Bezugnahme auf die Vorrichtung der 1 bis 6 beschriebenen System muß ein Arzt oder eine Dialyseschwester/Techniker den KT/V messen, die Verordnung ändern, den KT/V wieder messen und eine weitere Verordnungsänderung vornehmen, usw. bis eine optimale Therapie für den Patienten erzielt ist. Durch explizite Kenntnis der Zwei-Pool-Parameter, d. h. des Zwischenkammer-Transferkoeffizienten K_l eines Patienten, ermöglicht dies eine Verminderung der Anzahl von erforderlichen Interventionen zum Erzielen einer optimalen Verordnung. Ein sich daraus ergebender Vorteil besteht somit darin, daß eine effizientere Nutzung von Personalzeit und Laboreinrichtungen erzielt wird.
Wenn es im Betrieb erwünscht ist, Dialysat in dem Dialysator 106 zu äquilibrieren, wird das Bypaß-Magnetventil 162 betätigt. Dies sperrt die Strömung von dem Boden des Dialysators 106 weg und leitet diese um durch den Strömungsmesser 166 in der zentralen Säule, von wo die Strömung anschließend zu der Dialysemaschine zurückgeführt wird.
Die Strömung durch die zentrale Säule des Strömungsmessers 166 hält das System auf einem Transmembrandruck, der durch die Dialysemaschine vorgegeben wird. Dies veranlaßt die Ultrafiltration, die die Äquilibrierung des Dialysats mit dem durch den Dialysator 106 strömenden Blut erleichtert. Bei einer Weiterbildung kann die Bypaß-Vorrichtung 160 in Form einer teleskopartigen Anordnung ausgebildet sein, um Dialysepatronen unterschiedlicher Größe Rechnung, zu tragen.
Die 10 und 11 veranschaulichen ein alternatives Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäßen Vorrichtung. Bei diesem Ausführungsbeispiel ist eine Bypaß- Ventileinheit 160 an einer Verbindung 164a vom Hanson-Typ mit der Dialysat-Eintrittsleitung verbunden. In Abhängigkeit von der Position der Bypaß-Ventilvorrichtung 160 fließt das Dialysat von dort zu dem Dialysator 106, an dem die Bypaß-Ventilvorrichtung an einen Verbinder 164 angeschlossen ist, oder es umgeht den Dialysator 106 und wird zum Durchströmen eines Strömungsmessers 166 veranlaßt, der während eines automatischen Bypaß an der Verbindung 164 mit der Dialysemaschine verbunden ist.
Eine Statusleuchte 205 zeigt die Position der Vorrichtung 160 an. Die Bypaß-Ventilvorrichtung 160 ist an der Dialysemaschine 112 beispielsweise durch einen Halterungsblock 207 an einer Stange derselben angebracht, wobei die Dialysatorklemme 209 zum Halten des Dialysators 106 dient. Im Bypaß-Modus ist die Strömung von der Bypaß-Ventilvorrichtung 160 mit einer T-Verbindung 201 verbunden, um die Dialyseströmung an einem Halterungsstab zu der Dialysemaschine 120 zurück zu führen.
Wie aus der Beschreidung der beiden Ausführungsbeispiele der erfindungsgemäßen Vorrichtung ersichtlich, ist das Bypaß-System aus zwei Hauptkomponenten gebildet. Bei einer ersten Komponente handelt es sich um die Bypaß-Komponente 160, und ein zweiter Teil ist durch das Bypaß-Schlauchset gebildet, wobei es sich zum Beispiel um die dargestellten Schläuche handelt, wobei austauschbare Schläuche durch Hanson-Verbinder 164 und 164a mit den verschiedenen Einheiten verbunden sind. Die Bypaß-Vorrichtung 160 beinhaltet ein Ventil, den Strömungsdetektor 166 (austauschbar) und einen Sattel dafür sowie die Statusleuchte 205.
Eine Äquilibrierungsprobe kann gebildet werden, indem die Dialysemaschine durch Aktivieren des Ventils 162 in den Bypaß-Modus gebracht wird, um dadurch einen Dialysat-Bypaß bei laufender Blutpumpe zu erzeugen. Ultrafiltration und Diffusion finden aus der Blutkammer des Dialysators 106 in die Dialysatkammer statt, so daß nach einer vorgegebenen Äquilibrierungszeit (t_equil) die Dialysatkonzentration in dem Dialysator 106 die gleiche ist wie die Plasmawasserkonzentration des Blutes.
Da jedoch t_equil nicht unbedingt bekannt ist, werden Dialysatproben nacheinander genommen, bis die gemessenen Konzentrationen nur um einen kleinen Betrag (C_Delta) differieren. Die höhere der letzten beiden Proben wird dann als Äquilibrierungsprobe genommen. Diese Verfahrensweise kann vor, während oder nach Beendigung der Dialyse erfolgen. Wenn sie während oder nach der Dialyse ausgeführt wird, ist C_Delta niedriger als C_Delta vor dem Start der Dialyse, und zwar aufgrund des Absinkens des BUN-Wertes.
Vorzugsweise wird eine Äquilibrierungsprobe bei Beginn der Dialyse genommen, um die Clearance (K) von dem Volumen der Harnstoff-Verteilung (V) zu trennen. Eine Probe kann auch auf der Hälfte der Dialysesitzung genommen werden, um die Leistungsfähigkeit des Dialysators zu gewährleisten, indem eine weitere Messung von K zum Vergleichen mit der anfänglichen Messung vorgenommen wird. Drei oder mehr zusätzliche Äquilibrierungsproben (C_t) können seriell in vorbestimmten Intervallen nach Beendigung der Dialyse oder nach Absperren der Blutpumpe auf halbem Wege durch die Dialyse genommen werden, so daß sich der Zwischenkammer-Transferkoeffizient (K_l) ermitteln läßt.
Im allgemeinen liegt das Probenentnahmeintervall bei allen fünf (5) Minuten, obwohl auch kürzere Zeitintervalle (z. B. zwei (2) Minuten) verwendet werden können, um die Gesamtzeit zu reduzieren, die der Patient in der Einheit verbringt. Danach wird die nachfolgende Gleichung angepaßt, und zwar unter Verwendung nicht-linearer Anpaßtechniken in herkömmlicher Weise mit der Vielzahl von nach der Dialyse vorliegenden Äquilibrierungsproben: Ct = C0 + (C∞ – C0)e–γt).
In der vorstehenden Gleichung ist C_t die nach der Dialyse vorhandene Äquilibrierungskonzentration zu einem Zeitpunkt t, wobei die Zeit Null die Endzeit der Dialyse ist, C₀ ist die Konzentration unmittelbar nach der Dialyse (wobei es sich um einen nicht meßbaren Wert handelt, da ein bestimmter Konzentrationswert eine endliche Äquilibrierungszeit erforderlich macht und keine Äquilibrierungszeit unmittelbar nach der Dialyse vorhanden ist), C_∞ ist die Konzentration zu einem unendlichen Zeitpunkt, und γ ist eine Zeitkonstante.
Mit wenigstens drei (3) Äquilibrierungsproben lassen sich γ, C₀ und C₁ aus dem Anpaßvorgang erzielen. Die Harnstoffentstehungsrate und die restliche Nierenfunktion sind in dieser Formel nicht enthalten. Alternative Formeln für diese Anpaßgleichung sind: Ct = Ci + (C∞ – C0)e–γt) Ct = C0 + (C∞e-γt).
Diese können auch zum Erzielen von γ in Abhängigkeit von der Anzahl der verfügbaren Äquilibrierungsproben verwendet werden.
Der Zwischenkammer-Transferkoeffizient läßt sich dann aus der nachfolgenden Funktion ermitteln: (K_l = γV_eV_i/V_T).
Dabei sind V_e und V_i die intrazellulären bzw. extrazellulären Volumina, und V_T wird unter Verwendung der vor der Dialyse gebildeten Äquilibrierungsprobe und des. vorstehend unter Bezugnahme auf die 1 bis 6 beschriebenen Algorithmus gebildet. Von den Variablen V_e und V_i wird angenommen, daß diese das Verhältnis V_e/V_i = R haben, wobei R_v typischerweise 2/3 beträgt.
Unter Verwendung der Vorrichtung der 7 und 8 kann K_l alternativ auch durch Bilden von Äquilibrierungsproben in der vorstehend beschriebenen Weise erzielt werden, und zwar durch anfängliches Plazieren der Dialysemaschine in den Bypaß-Modus bei laufender Blutpumpe, so daß eine Ultrafiltration und Diffusion zum Äquilibrieren des Dialysats in dem Dialysator 106 stattfinden können, wonach eine Probenentnahme erfolgt, bis aufeinander folgende gemessene Konzentrationen nur um einen geringen Betrag differieren. Mindestens eine, jedoch vorzugsweise zwei oder mehr Äquilibrierungsproben (C_t) können dann während der Dialyse, jedoch vorzugsweise nach dem Ende der Dialyse genommen werden.
Danach unterscheidet sich diese Verfahrensweise darin, daß im Gegensatz zu der vorstehend-beschriebenen Situation, bei der K_l lediglich aufgrund von Daten bestimmt wird, die während einer Periode ermittelt werden, zu der die Dialyse beendet ist, z. B. wenn die Blutpumpe stillgesetzt ist, auch die intra-dialytische Konzentrationsinformation zum Berechnen von K_l verwendet wird. Dies ergibt tendenziell zuverlässigere Schätzwerte von K_l und ist gegenüber dem früheren Verfahren zu bevorzugen.
Im Gegensatz zu der vorab beschriebenen Situation, in der davon ausgegangen wird, daß das Verhältnis von V_e zu V_i einen bestimmten Wert hat, können ferner nichtlineare Anpaßtechniken auch zum Vergleichen der Dialyse und der nach der Dialyse vorhandenen Konzentrationen von Metaboliten mit den gemessenen Konzentrationen verwendet werden, um den besten Wert für K_l und V_e/V_i unter Annahme der aktuellen Werte für G, K, K_R und V_T zu erzielen. Diese Werte werden unter Verwendung der vor der Dialyse gebildeten Äquilibrierungsprobe sowie den vorstehend unter Bezugnahme auf die 1 bis 6 beschriebenen Algorithmen beschrieben.
Im spezielleren werden die nachfolgend angegebenen Gleichungen für die Konzentrationen C_e und C_i gelöst, wobei C_e die Konzentration in der extrazellulären Kammer ist und C_i die Konzentration in der intrazellulären Kammer ist, so daß für gegebene Werte von K_l und V_e/V_i der Wert von SSQ minimiert wird.
SSQ ist die Summe aus dem Quadrat der Differenzen zwischen C_e und den äquivalenten gemessenen Blutkonzentrationen (C_Beq) während der Dialyse sowie den Äquilibrierungskonzentrationen (C_eq) nach der Dialyse. C_Beq wird aus den gemessenen Dialysatkonzentrationen ermittelt.
Durch Lösen der nachfolgenden Gleichungen während der Dialyse:
sowie nach der Dialyse der Gleichungen:
wobei bei t = 0, C_e = C_i = C_eo kann SSQ gemäß der nachfolgenden Gleichung minimiert werden:
wobei C_Beq = (C_Dgemessen·Q_Do)/K, und Q_eo die Dialysatströmungsrate einschließlich der Ultrafiltration ist und C_eq die Äquilibrierungskonzentration nach der Dialyse ist.
Der SSQ-Wert kann durch einer Reihe numerischer Techniken minimiert werden, und die besten Anpassungswerte von K_l und R_v werden jeweils über ihre geeigneten Bereiche (200 bis 1600 ml/min für K_l) und (0,5 bis 0,9 für R_v) in bestimmten Inkrementen variiert, wobei SSQ für jedes Wertepaar berechnet wird. Der beste Wert für K_l und R_v ist dann das Paar der Werte, die zu dem minimalen SSQ-Wert führen. Die Einschränkung bei dieser Technik besteht darin, daß viele Berechnungen erforderlich sind, wenn der Inkrementalwert klein ist.
Wenn zum Beispiel K_l in Inkrementen von 50 ml/min variiert wird und R_v in Inkrementen von 0,05 variiert wird, müssen 28 × 8 oder 224 Berechnungen von SSQ durchgeführt werden. Wenn es wünschenswert ist, Schätzwerte von K_l und R_v zu erhalten, die exakter sind als die gegebenen Inkremente, dann muß ferner ein ausgeklügelteres Verfahren verwendet werden, wie dies dem Durchschnittsfachmann sofort klar und bekannt ist.
Solche Verfahren können konjugierte Gradientenverfahren, Quasi-Newton-Verfahren, Abwärts-Simplex-Verfahren und richtungsmäßig gesetzte Verfahren beinhalten. Alle diese Verfahren ermöglichen ein Variieren der vorherzusagenden Parameter, d. h. K_l und R_v in vorhersagbarer Weise, so daß exakte Werte bestimmt werden können.
Zusammengefaßt beschreibt die Erfindung eine Vorrichtung, die die automatische Erzielung einer Äquilibrierungsprobe bei einem beliebigen Typ von Hämodialysemaschine ermöglicht, so daß Fehler der Bedienungsperson eliminiert werden und die Konstantheit von ”K” (und somit das Nichtvorhandensein einer allmählichen Gerinnung bei dem Dialysator) verifiziert werden kann.
Dies wiederum ermöglicht die Erzielung von zwei nützlichen kinetischen Parametern durch die vorstehend beschriebenen Verfahren, d. h. K_l oder des Zwischenkammer-Transferkoeffizienten, und R_v oder dem Verhältnis zwischen dem extrazellulären zu dem intrazellulären Volumen. Da ferner das Gesamtvolumen bekannt ist, impliziert auch die Kenntnis von R_v die explizite Kenntnis des tatsächlichen intrazellulären und extrazellulären Volumens.
Die Kenntnis von K_l ist zur Ausführung der Dialyse oder zum Einschätzen der Eignung der Dialyse nicht strikt notwendig, jedoch liefert sie wertvolle Information dahingehend, wie eine bestimmte Intervention das Ergebnis beeinflußt. Zum Beispiel kann ein höherer Wert von KT/V erzielt werden, indem entweder K oder T erhöht wird. Ein Erhöhen der Zeit (wobei dies mehr Zeit für das Personal sowie eine schlechtere Ausnutzung der Dialyseeinrichtungen impliziert) erfolgt jedoch üblicherweise nach einer Steigerung der Clearance (K), die zum Beispiel durch Erhöhen der Blutströmung, der Dialysatströmung oder der Dialysator angehoben werden kann.
Patienten mit einem extrem niedrigen Zwischenkammer-Transferkoeffizienten (K_l) sprechen jedoch nicht angemessen auf eine reine Erhöhung der Clearance an. Die Kenntnis von K_l ermöglicht einem Benutzer jedoch vorab die Feststellung der Wirkung eines bestimmten Eingriffs auf die verordnete Dialyse, ein erneutes Messen von KT/V, die Ausführung einer weiteren Änderung der Verordnung usw., um auf diese Weise eine optimale Therapie für den Patienten zu erzielen.
Bei Kenntnis der Zwei-Pool-Parameter (d. h. des Zwischenkammer-Transferkoeffizienten) für einen bestimmten Patienten wird die Anzahl der Wiederholungen geringer, die zur Erzielung einer optimalen Dialyseverordnung erforderlich sind. Dadurch werden die Personalzeit und die Laboreinrichtungen in effizienterer Weise genutzt.
Die Kenntnis von R_v gibt einen gewissen Hinweis auf den Zustand der Hydrierung des Patienten. Im allgemeinen weisen Dialysepatienten erweiterte extrazelluläre Volumina auf, die wiederum zu einem höheren Wert von R_v führen. Wenn jedoch R_v niedrig ist, steigt die Wahrscheinlichkeit einer intradialytischen Hypotonie. Die Kenntnis von R_v kann dazu beitragen, dies zu vermeiden. Noch wichtiger ist der Wert des intrazellulären Volumens, der aufgrund von R_v ermittelt werden kann. Letzterer Parameter ist eine Anzeige für die Körperzellenmasse.
Wenn Dialysepatienten für eine längere Zeitdauer auf einer Hämodialyse gehalten werden, kommt es häufig zu einem ”Verfall” oder einem Schrumpfen der Muskelmasse. Durch Verfolgen des intrazellulären Volumens über die Zeit hinweg, können ernährungsmäßige Eingriffe vorgenommen werden, bevor Fehlernährung zu einem signifikanten Problem wird.
Im Hinblick auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung zu Beginn der Behandlung werden die nachfolgenden Schritte und Anzeigesequenzen für den Bildschirm 1 ausgeführt.

Bildschirm 1: Äquilibrierungsprobe?

Ja Nein Zurück
Bei Auswahl von ”Ja” wird das Ventil der Bypaß-Vorrichtung 160 automatisch eingeschaltet. Die nachfolgenden Bildschirmanzeigen führen den Benutzer hinsichtlich einer korrekten Einstellung der Blutpumpe und der Dialysemaschine. Bei jedem Bildschirm handelt es sich um eine Anzeige in zwei Zeilen.

Bildschirm 2: Herstellen der Blutströmung

Ausgeführt Zurück

Bildschirm 3: Herstellen der Ultrafiltration

Ausgeführt Zurück

Bildschirm 4: Äquilibrierung XX:XX

Löschen
In der Äquilibrierungsabfolge zählt eine Uhr in dem System aufwärts, und die Harnstoff-Überwachungseinrichtung entnimmt ihre erste Probe bei zwei (2) Minuten und setzt die Probenentnahme alle zwei (2) Minuten fort, bis die Änderung in der Konzentration zwischen zwei (2) aufeinander folgenden Proben zwei (2) mg/dl oder weniger beträgt, wenn der Vorgang vor dem Start der Dialyse ausgeführt wird, oder weniger als eine anteilmäßige geringere Differenz ist, wenn der Vorgang später in der Dialysebehandlung durchgeführt wird, wenn das Niveau von BUN gefallen ist. Die Harnstoff-Überwachungseinrichtung verwendet den höheren der letzten beiden Proben als ihr Äquilibrierungsprobenergebnis, druckt das Äquilibrierungsergebnis aus und schaltet das Ventil der Bypaß-Vorrichtung 160 automatisch aus und startet die Behandlungsuhr.
Wenn die Konzentrationsdifferenz zwischen zwei (2) bis zu dem Ende der Probenentnahme von zwölf (12) (12 Minuten ist die maximale Zeit für die Äquilibrierung mit dem Ventil der Bypaß-Vorrichtung 160) nicht unter die spezifizierte Mindestkonzentrationsdifferenz absinkt, druckt die Harnstoff-Überwachungseinrichtung dann ”Äquilibrierung fehlgeschlagen” aus und schaltet das Ventil der Bypaß-Vorrichtung 106 automatisch aus und startet die Behandlungsuhr. Sensoren und Sicherheitsvorrichtungen herkömmlicher Art sind vorgesehen, um einen Benutzer über ein Versagen des Ventils der Bypaß-Vorrichtung 160 zu informieren.
BEISPIEL
Experimentelle Verfahrensweise
Bei einem Beispiel wurden zwanzig (20) Hämodialysepatienten in eine Machbarkeitsstudie eingeschrieben. Die Patienten wurden während der ersten fünfzehn (15) Minuten einer einzelnen Dialysesitzung überwacht. Eine Blutprobe von zwei (2) ml wurde von der Zugangsvorrichtung zu dem Patienten entnommen, nachdem die Nadeln gesetzt waren. Die Patienten wurden dann in normaler Weise dialysiert. Vor dem Start des Dialyselaufs wurde das Ventil einer Bypaß-Vorrichtung 160 mit der Zustrom- und der Abstrom-Dialysatleitung der Dialysemaschine 120 verbunden.
Das Ventil der Vorrichtung 116 leitete Dialysat im Bypaß von dem Dialysator 120 um, so daß es die Patrone 106 im Bypaß umgeht. Bei Beginn der Dialyse begann die Harnstoff-Überwachungseinrichtung die Probenentnahme an dem äquilibrierten Dialysat. Sobald die gemessene Harnstoffkonzentration konstant wurde, wurde die Konzentration aufgezeichnet, und das Ventil der Bypaß-Vorrichtung 160 wurde geschlossen oder entfernt, um die Fortsetzung der Dialysesitzung in der normalen Weise fortzuführen.
Testergebnisse
Die durchschnittliche Zeit, die für den Harnstoffsensor erforderlich war, um ein Äquilibrierungsergebnis zu erzielen, betrug ca. 4,8 Minuten, und zwar in einem Bereich von vier (4) bis acht (8) Minuten (das manuelle Verfahren setzt sieben (7) Minuten als Standard voraus), und eine durchschnittliche Ultrafiltrationsrate betrug 17,5 ml/min, und zwar in einem Bereich von 2,8 ml/min bis 28 ml/min.
12 zeigt in tabellarischer Form die vor der Dialyse vorhandene Harnstoffkonzentration, wie diese mit dem modifizierten Harnstoffsensor der Erfindung mit dem Bypaß-Ventilsystem gemessen wurde, im Vergleich zu dem BUN-Wert, wie dieser in einem Kliniklabor unter Verwendung der im Handel erhältlichen Analysiereinrichtung gemessen wurde, die unter der Handelsbezeichnung ”Beckman CX3 Analyzer” gemessen wurde sowie den hinsichtlich Plasmawasser korrigierten Laborergebnissen (gemessener BUN dividiert durch 0,93).
Die Äquilibrierungsergebnisse und die hinsichtlich des Plasmawassers korrigierten Resultate sind in hohem Maße korreliert (r = 0,993) und konkordant (CCC = 0,972), und zwar mit einem Genauigkeitsfaktor von 0,978, wie dies in der graphischen Darstellung der 13 dargestellt ist. Es traten keine mechanischen Probleme oder fehlgeschlagene Äquilibrierungsvorgänge auf.
Schlußfolgerung
Ohne die erfindungsgemäße Vorrichtung bestanden bei den Harnstoffsensoren/Überwachungseinrichtungen Probleme bei der Äquilibrierungsprobe. Mit der Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung werden diese Probleme vermieden, und der Benutzer wird frei, sich anderen klinischen Aufgaben zuzuwenden, so daß die Möglichkeit von Fehlern reduziert wird.

Claims

Vorrichtung zum Durchführen einer Äquilibrierung von Dialysat mit einem Patientenblut, wobei der Patient einer Hämodialyse unterzogen wird, wobei die Vorrichtung folgendes aufweist: – eine erste Einrichtung zum Anschließen an eine Dialysemaschine (120) zum Aufnehmen einer Dialysatströmung von dieser; – eine erste Einrichtung, um die Vorrichtung an eine Dialysatorpatrone (106) anzuschließen und um die Dialysatströmung von der Dialyse-maschine zu der Dialysatorpatrone zu leiten; – eine erste Einrichtung zum Anschließen an die Dialysatorpatrone und zum Aufnehmen von Dialysat aus der Dialysatorpatrone; – eine zweite Einrichtung zum Anschließen an die Dialysemaschine, um eine Dialysatströmung in die Dialysemaschine zu leiten; – eine Bypass-Einrichtung (160), die selektiv zwischen zwei Positionen betätigbar ist, nämlich einer ersten Position, in der die Dialysatströmung von der Dialysemaschine durch die Dialysatorpatrone geleitet und zu der Dialysemaschine zurückgeführt wird, und einer zweiten Position, in der die Dialysatströmung im Nebenschluß von der Dialysatorpatrone weggeleitet wird, so daß sie die Dialysatorpatrone im Bypass umgeht und zu der Dialysemaschine zurückgeführt wird; – eine Einrichtung, die dazu ausgelegt ist, die Konzentration von Metaboliten in einer Probe von dem Dialysat nach der partiellen Äquilibrierung sowie in einer Probe von dem Dialysat zu messen, nachdem eine vorgegebene Zeit verstrichen ist; – eine Einrichtung, die zum Vergleichen der Metaboliten-Konzentrationen ausgelegt ist; und – eine Einrichtung, die dazu ausgelegt ist, die Probenentnahme bei dem Dialysat fortzusetzen, bis die Differenz der Metaboliten-Konzentrationen zwischen zwei aufeinanderfolgenden Proben geringer ist als ein vorgegebener Wert.
Vorrichtung nach Anspruch 1, die ferner eine Strömungsmeßeinrichtung (166) aufweist, um die Dialysatströmung aus der Dialysemaschine (120) zu messen, wenn die Bypass-Einrichtung (160) sich in der zweiten Position befindet.
Vorrichtung nach Anspruch 1, die ferner eine Halterungseinrichtung (207) aufweist, um die Vorrichtung an einer Dialysemaschine (120) zu montieren.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Bypass-Einrichtung (160) ein Magnetventil (162) aufweist.