DE69713648T2

DE69713648T2 - Benzopyranderivate und ihre Verwendung zur Behandlung von Herzkrankheiten

Info

Publication number: DE69713648T2
Application number: DE69713648T
Authority: DE
Inventors: Masayoshi Abe; Yasuo Aoki; Nobuyuki Kimura; Osamu Misumi; Shigenori Nakanishi; Hidetsugu Takagaki
Original assignee: Dainippon Ink and Chemicals Co Ltd
Current assignee: Activus Pharma Co Ltd
Priority date: 1996-03-22
Filing date: 1997-03-20
Publication date: 2002-11-21
Anticipated expiration: 2017-03-21
Also published as: JP3885900B2; DE69713648D1; TW502030B; KR100574907B1; US5981495A; EP0796854B1; CA2200516C; ATE220065T1; AU726901B2; EP0796854A1; CN1101678C; CA2200516A1; CN1164999A; JPH09315967A; KR970064604A; AU1645897A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Technisches Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Arzneimittel und Verfahren zur Behandlung von Herzkrankheiten unter Verwendung von Benzopyranderivaten und den Salzen davon.

Stand der Technik

Die benannten Erfinder haben bereits in der Internationalen Patentpublikation Nr. WO 92/13852, der japanischen Patentanmeldung, Erste Publikation Nr. Hei 8-198890 und dem U.S. Patent Nr. 5 428 059, auf deren Offenbarung Bezug genommen wird, über einen antiallergischen Effekt von Benzopyranderivaten berichtet.
Verbindungen, entsprechend den erfindungsgemäßen Benzopyranderivaten sind in der U.S.-PS Nr. 4 845 121 und in Donald T. Witiak, J. Med. Chem., Bd. 31, S. 1437-1445, 1988 beschrieben worden. Es ist aber noch nicht bekannt gewesen, dass diese Benzopyranderivate und die physiologisch annehmbaren Salze davon zur Behandlung von Herzkrankheiten wirksam sind.
Benzopyranderiväte, bei denen die Substituentengruppe in 7-Position eine Alkylgruppe mit mindestens einer Hydroxylgruppe ist, und die physiologisch annehmbaren Salze davon sind Verbindungen, die die benannten Erfinder neuerdings als Ergebnis der Synthese von zahlreichen Arten von Benzopyranderivaten synthetisiert haben und analysiert haben, um eine wirksame Methode zur Behandlung von Herzkrankheiten bereitzustellen. Die pharmakologischen Effekte dieser Verbindungen sind bislang nicht bekannt gewesen.
Obgleich derzeit am Markt zahlreiche Arzneimittel zur Behandlung von ischämischen Herzkrankheiten und Arrhythmien verfügbar sind, sind sie doch mit schweren Nebenwirkungen behaftet und zwar insbesondere bei der Behandlung von Arrhythmien, bei denen die Differenz zwischen der wirksamen Dosis und der toxischen Dosis klein ist. Aus diesem Grunde gestaltet sich ihre therapeutische Anwendung als schwierig.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Arzneimittels und eines Verfahrens zur Behandlung von Herzkrankheiten unter Verwendung von Benzopyranderivaten als Behandlungsmitteln, die eine niedrige Toxizität haben und die ausgezeichnete therapeutische Effekte bezüglich Herzerkrankungen, wie ischämischen Herzerkrankungen und kardialer Arrhythmie haben.
Um ein wirksames Arzneimittel und ein wirksames Verfahren zur Behandlung von Herzkrankheiten, wie ischämischen Herzkrankheiten und kardialen Arrhythmien, bereitzustellen, haben die benannten Erfinder zahlreiche Typen von Benzopyranen beschrieben in der Internationelen Patentpublikation Nr. WO 92/13852, der japanischen Patentanmeldung, Erste Publikation Nr. Hei 8-198890 und dem U.S.Patent Nr. 5 428 059 sowie neue Benzopyranderivate synthetisiert. Sie haben diese auf ihre Wirksamkeit zur Behandlung von Herzkrankheiten und ihre Sicherheit untersucht. Sie haben festgestellt, dass die durch die allgemeine Formel (I) angegebenen Benzopyranderivate zur Behandlung von Herzkrankheiten äußerst wirksam sind und dass sie eine niedrige Toxizität haben.
Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel für Herzerkrankungen, das als Wirkstoff eine pathologisch wirksame Menge eines Benzopyranderivats der folgenden allgemeinen Formel (I):
worin R¹ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, R² für eine Alkylgruppe steht, die 2 bis 4 Kohlenstoffatome und mindestens eine Hydroxylgruppe oder eine Glykosylgruppe hat, steht; oder physiologisch annehmbare Salze davon, aufweist.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Benzopyranderivats der folgenden allgemeinen Formel (I):
worin R¹ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht; R² für eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Hydroxylgruppe oder eine Glykosylgruppe steht, oder physiologisch annehmbaren Salzen davon, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herzkrankheiten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Benzopyranderivat der folgenden allgemeinen Formel (I)
worin R¹ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, und R² für eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Hydroxylgruppe steht.

BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN DER ERFINDUNG

Allgemeine Formel (I)
Die erfindungsgemäß verwendeten Benzopyranderivate werden durch die allgemeine Formel (I) angegeben, worin R¹ eine Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe ist. Wenn die Alkylgruppe eine nicht-zyklische Alkylgruppe ist, dann kann die Alkylgruppe entweder eine geradkettige oder eine verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, mehr bevorzugt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, sein.
Beispiele für solche Alkylgruppen sind eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, s-Butylgruppe, t-Butylgruppe, n-Pentylgruppe, n-Hexylgruppe, 2-Methylpentylgruppe, n-Heptylgruppe, 1-Ethylpentylgruppe, 4-Methylpentylgruppe, 1- Ethylbutylgruppe, n-Octylgruppe, 1-Ethylhexylgruppe, n-Decylgruppe und n-Dodecylgruppe.
Beispiele für Alkenylgruppen sind geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, mehr bevorzugt 4 bis 8 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele sind die Vinylgruppe, Propenylgruppe, Pentenylgruppe, Hexenylgruppe, Heptenylgruppe, Octenylgruppe, Nonylgruppe, Decenylgruppe, 3-Methyl-2-butenylgruppe und Geranylgruppe.
In der allgemeinen Formel (I) steht R² für eine Alkylgruppe, die 2 bis 4 Kohlenstoffatome und mindestens eine Hydroxylgruppe hat, oder eine Glykosylgruppe.
Die Alkylgruppe, die eine Hydroxylgruppe hat, ist eine Alkylgruppe, die 2 bis 4 Kohlenstoffatome und mindestens eine Hydroxylgruppe hat, vorzugsweise eine Alkylgruppe, die 1 oder 2 Hydroxylgruppen hat. Speziellere Beispiele hierfür sind die 2-Hydroxyethylgruppe, 3- Hydroxypropylgruppe, 4-Hydroxybutylgruppe, 2,3-Dihydroxypropylgruppe und 3,4-Dihydroxybutylgruppe.
Weiterhin sollen auch Verbindungen, die Substituentengruppen mit geschützten Hydroxylgruppen haben, unter die Bezeichnung Alkylgruppen, die Hydroxylgruppen haben, gemäß der Erfindung fallen. Beispiele für Schutzgruppen für Hydroxylgruppen sind Acetylgruppen, Propionylgruppen und Benzoylgruppen. Ein Beispiel für Schutzgruppen von angrenzenden Hydroxylgruppen ist die Isopropylidengruppe.
Beispiele für Glykosylgruppen sind die Glucosylgruppe, Mannosylgruppe und Galactosylgruppe, von denen alle oder ein Teil der Hydroxylgruppen, die zu der Bindung der Glykosylgruppen nicht beitragen, durch Schutzgruppen geschützt sein können, wobei aber ungeschützte Glykosylgruppen mehr bevorzugt werden. Auch die Stereoisomere mit D- Konfiguration und L-Konfiguration sollen von der Erfindung eingeschlossen sein.
Diese 7-Glykosiloxybenzopyranderivate sind Verbindungen mit einem Hexosederivat, das an die 7-Position des Benzopyranderivats Glykosid-gebunden ist. Während Glykosidbindungen entweder vom a-Bindungstyp- oder b-Bindungstyp-Bindungsformat sein können, schließen die erfindungsgemäßen Verbindungen beide Bindungsformate ein.
Bezüglich Glykosylgruppen, die durch Schutzgruppen geschützt sind, können solche, die allgemein als Schutzgruppen für Zucker verwendet werden, als Beispiele für Typen von Schutzgruppen gegeben werden. So sind beispielsweise Acylgruppen und Aralkylgruppen geeignet.
Beispiele für Acylgruppen sind Alkanoylgruppen, wie die Acetylgruppe, Propionylgruppe, Butyrylgruppe und Isobutyrylgruppe; Aroylgruppen, wie die Benzoylgruppe und Benzoylgruppe, die Substituentengruppen haben, mit Einschluss der p-Methoxybenzoylgruppe, p-Methylbenzoylgruppe, p-Chlorbenzoylgruppe und p-Nitrobenzoylgruppe; und Alkoxycarbonylgruppen, wie die Methoxycarbonylgruppe und Ethoxycarbonylgruppe. Bevorzugt werden die Alkanoylgruppen.
Beispiele für Aralkylgruppen sind die Benzylgruppe und eine Benzylgruppe, die Substituentengruppen hat, wie eine p-Methoxybenzylgruppe, p-Methylbenzylgruppe, p- Chlorbenzyl-gruppe und p-Nitrobenzylgruppe. Die Schutzgruppen sind vorzugs Weise eine Benzylgruppe oder eine Acetylgruppe. Mehr bevorzugt sind die Schutzgruppen Acetylgruppen.
Während sich die bevorzugte Glykosylgruppe entsprechend der Substituentengruppe von R¹ variiert, ist die Präferenzreihe Glucose, Galactose und Mannose. Verbindungen, die hinsichtlich der Behandlung von Herzkrankheiten bevorzugt werden, sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R¹ für eine Alkylgruppe steht und R² für eine Glucosylgruppe steht, solche, bei denen R¹ für eine Alkylgruppe und R² für eine 2-Hydroxyethylgruppe steht oder solche, bei denen R¹ für eine Alkylgruppe und R² für eine Glyceroxygruppe steht.
Nachstehend wird kurz das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Benzopyranderivate erläutert. Das Herstellungsverfahren für das Benzopyranderivat der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung kann unter Anwendung der in der U.S.-PS 5 428 059 beschriebenen Methode nach folgendem Reaktionsweg durchgeführt werden.
Zuerst wird die Hydroxylgruppe des 2,4-Dihydroxyacetophenons (a) durch eine Benzylgruppe geschützt, wodurch (b) resultiert. Als nächstes wird eine Kondensationsreaktion mit Dimethylcarbonat durchgeführt, um einen Ketoester (c) zu bilden, der dann mit Benzoylperoxid umgesetzt wird, um (d) zu bilden. Die Benzylgruppe, die die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe ist, wird durch Hydrierung entfernt, und eine Behandlung mit einer Säure führt zu der Benzoyloxyverbindung (e).
Danach wird die 7-Position dieser Benzoyloxyverbindung (e) durch eine Benzylgruppe geschützt, wodurch (f) gebildet wird. Dann wird eine Methoxymethylgruppe an die 4-Position addiert, wodurch (g) gebildet wird. Nach Entfernung der Benzoylgruppe von der Verbindung (g) wird eine Alkylgruppe (R¹) an die 3-Position addiert, wodurch (i) gebildet wird. Dann wird die Schutzgruppe von der 7-Position (j) entfernt.
Wenn R² eine Glykosylgruppe ist, dann wird die Hydroxylgruppe in 7-Position der Verbindung (j) mittels eines Hexosederivats glykosyliert, wodurch die Hydroxylgruppen geschützt werden, und es wird die Verbindung (k) gebildet. Dann wird die Hydroxylgruppe in 4-Position entfernt, wodurch die angestrebte Verbindung (1) erhalten wird.
Wenn R² eine Alkylgruppe, die eine Hydroxylgruppe hat, ist, dann wird eine Alkylierungsreaktion zwischen der Hydroxylgruppe in 7-Position der Verbindung (j) und einer Alkylgruppe mit der geschützten Hydroxylgruppe eingeleitet und dann wird die Schutzgruppe entfernt. Als Beispiel wird nachstehend genauer ein Fall erläutert, bei dem die Hydroxylgruppe in 7-Position durch eine 2-Hydroxyethylgruppe substituiert wird.
Zuerst wird eine Alkylierungsreaktion zwischen der Verbindung (j) und 2- Acetoxyethylbromid in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Als Beispiele für basische Verbindungen, die in diesem Fall verwendet werden können, können anorganische Salze, wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Metallalkohohlate, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natrium-t-butoxid und Kalium-t-butoxid; sowie Metallhydride, wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid, genannt werden.
Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für geeignete organische Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Ether, wie Diethylether, Tetrahyrdofuran und 1,2-Dimethoxyethan; und Amide, wie N,N- Dimethyl-formamid, N,N-Dimethylacetamid und 1-Methyl-2-pyrrolidon. Die Reaktionstemperatur ist 0 bis 100ºC, vorzugsweise 20 bis 50ºC, und die Reaktionszeit ist normalerweise 1 bis 5 Stunden.
Als nächstes wird, wenn erforderlich, die Acetylgruppe, die eine Schutzgruppe ist, entfernt, und diese Reaktion kann eine Deacetylierungsreaktion, durchgeführt unter üblichen alkalischen Bedingungen, sein. Auf diesem Weg kann die angestrebte 2-Hydroxyethylverbindung hergestellt werden.
Weiterhin kann eine Verbindung, die mit einer Alkylgruppe mit angrenzenden Hydroxylgruppen substituiert ist, hergestellt werden, indem eine Alkylierungsreaktion mit einer Alkylgruppe, die eine Hydroxylgruppe hat, die vorzugsweise durch eine Isopropylidengruppe geschützt ist, durchgeführt wird. In diesem Falle kann die Alkylierungsreaktion nach dem gleichen Verfahren wie oben beschrieben durchgeführt werden und die Abspaltungsreaktion der Schutzgruppe nach der Alkylierungsreaktion kann durch eine übliche Isopropyliden-Methode zur Abspaltung der Schutzgruppe durchgeführt werden.
Beispielsweise kann eine angestrebte Verbindung, die mit einer Alkylgruppe substituiert ist, welche eine Hydroxylgruppe hat, in der Weise hergestellt werden, dass die Reaktion in Essigsäurelösung oder in einem Gemisch aus Salzsäure und Dioxan entweder bei Raumtemperatur oder Erhitzen durchgeführt wird. Wenn R² eine Hydroxylgruppe ist, dann kann die angestrebte Verbindung (1) durch Abspaltung der Schutzgruppe in 4-Position und 7-Position der Verbindung (i) hergestellt werden. Wenn R¹ eine Alkenylgruppe ist, dann kann eine Alkenylgruppe nach einem herkömmlichen Verfahren, und zwar anstelle einer Alkylgruppe an die 3-Position nach der obigen Methode addiert werden.
Die folgenden Verbindungen sind illustrative Beispiele für erfindungsgemäße Benzopyranderivate.
3-Ethoxy-4-hydroxy-7-glucopyranosyloxy-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 25), 3- Hexyloxy-4-hydroxy-7-glucopyranosyloxy-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 26), 3- Octyloxy-4-hydroxy-7-glucopyranosyloxy-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 27), 3- Decyloxy-4-hydroxy-7-glucopyranosyloxy-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 28), 3- Hexyloxy-4-hydroxy-7-galactopyranosyloxy-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 29), 3- Octyloxy-4-hydroxy-7-galactopyranosyloxy-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 30), 3- Octyloxy-4-hydroxy-7-mannopyranosyloxy-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 31), 3-(1- Hexenyloxy)-4-hydroxy-7-glucopyranosyloxy-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 54), 3-(1- Octenyloxy)-4-hydroxy-7-glucopyranosyloxy-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 55), 3-(1- Decenyloxy)-4-hydroxy-7-glucopyranosyloxy-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 56), 3- Vinyloxy-4-hydroxy-7-glucopyranosyloxy-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 61), 3-(1- Hexenyloxy)-4-hydroxy-7-glucopyranosyloxy-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 62), 3-(1- Decenyloxy)-4-hydroxy-7-galactopyranosyloxy-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 63), 3- Geranyloxy-4-hydroxy-7-glucopyranosyloxy-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 64), 3- Ethoxy-4-hydroxy-7-(2-acetoxyethoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 71), 3-Butoxy-4- hydroxy-7-(2-acetoxyethoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 72), 3-Hexyloxy-4-hydroxy- 7-(2-acetoxyethoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 73), 3-Octyloxy-4-hydroxy-7-(2- acetoxyethoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 74), 3-Ethoxy-4-hydroxy-7-(2-hydroxyethoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 75), 3-Butoxy-4-hydroxy-7-(2-hydroxyethoxy)- 2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 76), 3-Hexyloxy-4-hydroxy-7-(2-hydroxyethoxy)-2H-1- benzopyran-2-on (Verbindung 77), 3-Octyloxy-4-hydroxy-7-(2-hydroxyethoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 78), 3-Ethoxy-4-hydroxy-7-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methoxy)- 2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 79), 3-Butoxy-4-hydroxy-7-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4- methoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 80), 3-Hexyloxy-4-hydroxy-7-(2,2-dimethyl-1,3- dioxolan-4-methoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 81), 3-Octyloxy-4-hydroxy-7-(2,2- dimethyl-1,3-dioxolan-4-methoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 82), 3-Ethoxy-4- hydroxy-7-glyceroxy-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 83), 3-Butoxy-4-hydroxy-7- glyceroxy-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 84), 3-Hexyloxy-4-hydroxy-7-glyceroxy-2H-1- benzopyran-2-on (Verbindung 85), 3-Octyloxy-4-hydroxy-7-glyceroxy-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 86), 3-Ethoxy-4-hydroxy-7-(3-acetoxypropoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 87), 3-Butoxy-4-hydroxy-7-(3-acetoxypropoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 88), 3-Hexyloxy-4-hydroxy-7-(3-acetoxypropoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 89), 3- Octyloxy-4-hydroxy-7-(3-acetoxypropoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 90), 3-Ethoxy- 4-hydroxy-7-(3-hydroxypropoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 91), 3-Butoxy-4- hydroxy-7-(3-hydroxypropoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 92), 3-Hexyloxy-4- hydroxy-7-(3-hydroxypropoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 93), 3-Octyloxy-4- hydroxy-7-(3-hydroxypropoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 94), 3-Ethoxy-4-hydroxy- 7-(4-acetoxybutoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 95), 3-Butoxy-4-hydroxy-7-(4- acetoxybutoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 96), 3-Hexyloxy-4-hydroxy-7-(4-acetoxybutoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 97), 3-Octyloxy-4-hydroxy-7-(4-acetoxybutoxy)- 2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 98), 3-Ethoxy-4-hydroxy-7-(4-hydroxybutoxy)-2H-1- benzopyran-2-on (Verbindung 99), 3-Butoxy-4-hydroxy-7-(4-hydroxybutoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 100), 3-Hexyloxy-4-hydroxy-7-(4-hydroxybutoxy)-2H-1-benzopyran- 2-on (Verbindung 101), 3-Octyloxy-4-hydroxy-7-(4-hydroxybutoxy-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 102), 3-Ethoxy-4-hydroxy-7-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ethoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 103), 3-Butoxy-4-hydroxy-7-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ethoxy)- 2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 104), 3-Hexyloxy-4-hydroxy-7-(2,2-dimethyl-1,3- dioxolan-4-ethoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 105), 3-Octyloxy-4-hydroxy-7-(2,2- dimethyl-1,3-dioxolan-4-ethoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 106), 3-Ethoxy-4- hydroxy-7-(3,4-dihydroxybutoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 107), 3-Butoxy-4- hydroxy-7-(3,4-dihydroxybutoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 108), 3-Hexyloxy-4- hydroxy-7-(3,4-dihydroxybutoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 109), 3-Octyloxy-4- hydroxy-7-(3,4-dihydroxybutoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 110).
Die Beispiele schließen auch physiologisch annehmbare Salze dieser Verbindung ein. Die hierin verwendete Bezeichnung "physiologisch annehmbare Salze" sollen nicht-toxische Alkaliadditionssalze von beispielsweise den oben angegebenen Verbindungen angeben und sie schließen Natriumsalze, Kaliumsalze, Magnesiumsalze, Calciumsalze, Ammoniumsalze, nichttoxische Aminsalze und dergleichen ein. Diese physiologisch annehmbaren Salze können durch bekannte Verfahren hergestellt werden und sie sind auch in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Die Benzopyranderivate und die physiologisch annehmbaren Salze davon gemäß der Erfindung (die nachstehend als "erfindungsgemäße Verbindung" bezeichnet werden) sind wie nachstehend in den Beispielen beschrieben wird, zur Behandlung oder zur Prophylaxe von verschiedenen Herzkrankheiten, wie ischämischen Herzkrankheiten, Arrhythmien und dergleichen, einsetzbar.
Die in der vorliegenden Erfindung angeführten Herzkrankheiten sind z. B. supraventikuläre Extrasystolen, paroxysmale supraventikuläre Tachykardie, paroxysmales Vorhofflimmern, chronisches Vorhofflimmern, Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardie, Arrhythmie (z. B. Vorhofflimmern und aurikuloventrikulärer Block und dergleichen), ischämische Herzkrankheit, Myokardinfarkt, Arrhythmie, die durch Angina pectoris verursacht ist, akuter Myokardinfarkt, chronischer Myokardinfarkt, Herzversagen, Angina pectoris und dergleichen.
Das Arzneimittel für Herzkrankheiten, umfassend die erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff, kann oral oder parenteral (beispielsweise durch intravenöse Injektion, subkutane Injektion, perkutane Injektion, rektale Verabreichung oder dergleichen) verabreicht werden. Ein solches Arzneimittel kann zu verschiedenen Dosierungsformen, entsprechend dem jeweiligen Zweck verarbeitet werden, beispielsweise zu Tabletten, Kapseln, Granulaten, feinen Subtilae, Pulvern, Briefchen, Sublingualtabletten, Suppositorien, Salben, injizierbaren Zubereitungen, Emulsionen, Suspensionen, medizinischen Sirups und dergleichen.
Die Dosierungsformen können entsprechend bekannten Techniken unter Verwendung von pharmazeutisch annehmbaren Trägern, die herkömmlicherweise bei diesen Arzneimitteltypen verwendet werden, hergestellt werden. Beispiele sind Exzipientien, Bindemittel, Zerfallsmittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel, Mittel gegen Oxidation, isotonische Mittel, Puffermittel, Beschichtungsmittel, Süßmittel, Auflösungsmittel, Basen, Dispergierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Färbemittel und dergleichen. Illustrative Beispiele dieser pharmazeutisch annehmbaren Träger werden nachstehend aufgelistet.
Als erstes können für Exzipientien die folgenden Materialien angegeben werden: Stärke und Stärkederivate (wie Dextrin, Carboxymethylstärke und dergleichen), Cellulose und Cellulosederivate (wie Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und dergleichen), Zucker (wie Lactose, Saccharose, Glucose und dergleichen), Kieselsäure und Silicate (wie natürlich vorkommendes Aluminiumsilicat, Magnesiumsilicat und dergleichen), Carbonate (wie Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und dergleichen), Aluminiummagnesiumhydroxid, synthetischer Hydrotalcit, Polyoxyethylenderivate, Glycerinmonostearat, Sorbitmonooleinsäure und dergleichen.
Als Bindemittel können die folgenden Materialien angegeben werden: Stärke und Stärkederivate (wie alpha-Stärken, Dextrin und dergleichen), Cellulose und Cellulosederivate (wie Ethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und dergleichen), Gummi arabicum, Gummi Traganth, Gelatine, Zucker (wie Glucose, Saccharose und dergleichen), Ethanol, Polyvinylalkohole und dergleichen.
Als Zerfallsmittel können die folgenden Materialien angegeben werden: Stärke und Stärkederivate (wie Carboxymethylstärke, Hydroxypropylstärke und dergleichen), Cellulose und Cellulosederivate (wie Natriumcarboxylmethylcellulose, Kristallcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und dergleichen), Carbonate (wie Calciumcarbonat, Calciumhydrogencarbonat und dergleichen), Gummi Traganth, Gelatine, Agar und dergleichen.
Als Gleitmittel können die folgenden Materialien angegeben werden: Stearinsäure, Calciumstearat, Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure und ihre Salze (wie leichte Kieselsäureanhydride, natürlich vorkommende Aluminiumsilicate und dergleichen), Titanoxid, Calciumhydrogenphosphat, trockenes Aluminiumhydroxidgel, Makrogol und dergleichen.
Als Konservierungsmittel können die folgenden Materialien angegeben werden: p- Hydroxybenzoate, Sulfite (wie Natriumsulfite, Natriumpyrosulfite und dergleichen), Phosphate (wie Natriumphosphate, Calciumpolyphosphate, Natriumpolyphosphate, Natriummetaphosphate und dergleichen), Alkohole (wie Chlorbutanol, Benzylalkohol und dergleichen), Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Phenol, Cresol, Chlorcresol, Dihydroessigsäure, Natriumdihydroacetat, Glycerinsorbinsäure, Zucker und dergleichen.
Als Antioxidantien können die folgenden Materialien angegeben werden: Sulfite (wie Natriumsulfit, Natriumhydrogensulft und dergleichen), Rongalit, Erythorbinsäure, L-Ascorbinsäure, Cystein, Thioglycerin, Butylhydroxyanisol, Dibutylhydroxytoluol, Propylgallossäure, Ascorbylpalmitat, dl-α-Tocopherol und dergleichen.
Als isotonische Mittel können die folgenden Materialien angegeben werden: Natriumchlorid, Natriumnitrat, Kaliumnitrat, Dextrin, Glycerin, Glucose und dergleichen.
Als Puffermittel können die folgenden Materialien angegeben werden: Natriumcarbonat, Salzsäure, Borsäure, Phosphate (wie Natriumhydrogenphosphat) und dergleichen.
Als Überzugsmittel können die folgenden Materialien angegeben werden: Cellulosederivate (wie Hydroxypropylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und dergleichen), Shellack, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylpyridine (wie Poly-2- vinylpyridin, Poly-2-vinyl-5-ethylpyridin und dergleichen), Polyvinylacetyldiethylaminoacetat, Polyvinylalkoholphthalat, -methacrylat, Methacrylatcopolymere und dergleichen.
Als Süßmittel können die folgenden Materialien angegeben werden: Zucker (wie Glucose, Saccharose, Lactose und dergleichen), Saccharinnatrium, Zuckeralkohole und dergleichen.
Als Auflösungsmittel können die folgenden Materialien angegeben werden: Ethylendiamin, Nicotinamid, Natriumsaccharin, Citronensäure, Citrate, Benzoesäurenatriumsalz, Seifen, Polyvinylpyrrolidon, Polysolvate, Sorbitanfettsäureester, Glycerin, Propylenglykol, Benzylalkohol und dergleichen.
Als Basen können die folgenden Materialien angegeben werden: Fette (wie Schweinefett und dergleichen), Pflanzenöle (wie Olivenöl, Sesamöl und dergleichen), tierische Öle, Lanolinsäure, Petrolatum, Paraffin, Wachs, Harze, Bentonit, Glycerin, Glykolöle, höhere Alkohole (wie Stearylalkohol, Cetanol) und dergleichen.
Als Dispergierungsmittel können die folgenden Materialien angegeben werden: Gummi arabicum, Gummi Traganth, Cellulosederivate (wie Methylcellulose und dergleichen), Stearinsäurepolyester, Sorbitansesquioleat, Aluminiummonostearat, Natriumalginat, Polysolvate, Sorbitanfettsäureester und dergleichen.
Zuletzt können als Stabilisierungsmittel folgende Materialien angegeben werden: Sulfite (wie Natriumhydrogensulfit und dergleichen), Stickstoff, Kohlendioxid und dergleichen.
Obgleich der Gehalt der erfindungsgemäßen Verbindungen in diesen pharmazeutischen Präparaten je nach den Dosierungsformen variiert, können diese vorzugsweise in einer Konzentration von 0,01 bis 100 Gew.-% enthalten sein.
Die Dosis für ein Behandlungsmittel für Herzkrankheiten gemäß der Erfindung kann innerhalb eines breiten Bereichs in Abhängigkeit des jeweiligen zu behandelnden Warmblüters mit Einschluss des Menschen und dergleichen, dem Ausmaß der Erkrankung, der Beurteilung des Arztes und dergleichen variiert werden. Im Allgemeinen können sie aber in einer Dosis von 0,01 bis 50 mg, vorzugsweise 0,05 bis 10 mg, als Wirkstoff pro Tag und pro kg Körpergewicht im Falle der oralen Verabreichung oder in einer Dosis von 0,01 bis 10 mg, vorzugsweise 0,01 bis 5 mg, als Wirkstoff pro Tag pro kg Körpergewicht im Falle der parenteralen Verabreichung verabreicht werden. Die oben beschriebene Tagesdosis kann in einer Portion oder in aufgeteilten Portionen verabreicht werden und sie kann gegebenenfalls entsprechend dem Ausmaß der Krankheit und der Beurteilung des Arztes verändert werden.

BEISPIELE

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne dass der Rahmen der Erfindung eingeschränkt werden soll. Als erstes werden Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Benzopyranderivate und sodann pharmakologische Tests der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben.

BEISPIEL 1 3-Octyloxy-4-hydroxy-7-(2-acetoxyethoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 74)

Zu einer Lösung von 2,24 g Kalium-t-butoxid (0,02 mol) in 4,0 ml DMF wurden 3,06 g 3-Octyloxy-4,7-dihydroxy-2H-1-benzopyran-2-on (0,01 mol) in 16,0 ml DMF bei 15 ~ 25º gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Zu diesem Gemisch wurden 1,67 g 2- Bromethylacetat (0,01 mol) gegeben, und es wurde bei der gleichen Temperatur 3 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 105 ml 3 N-HCl eingegossen, mit Ethylacetat (50 ml · 2) extrahiert und auf MgSO&sub4; getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat bei verringertem Druck eingeengt, wodurch 5,39 g Rohprodukt erhalten wurden. Die Reinigung des erhaltenen Rohprodukts durch Silicagelsäulenchromatograpie (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 2/1) ergab 2,94 g der Titelverbindung (Ausbeute: 75%)
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ-TMS):
7,71 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,20 (bs, 1H), 6,91 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,46 (t, 2H, J = 5,2 HZ), 4,23 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,12 (s, 3H), 1,74 (m, 2H), 1,41 ~ 1,20 (m, 10H), 0,87 (t, 3H, J = 7,2 Hz)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 3005, 1725, 1600, 1230
Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;O&sub7;
Berechnet (%): C 64,27, H 7,19, O 28,54
Gefunden (%): C 64,38, H 7,28, O 28,34

BEISPIEL 2 3-Octyloxy-4-hydroxy-7-(2-hydroxyethoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 78)

3,92 g 3-Octyloxy-4-hydroxy-7-(2-acetoxyethoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (0,01 mol) wurden zu 20 ml einer 1 N-NaOH-Lösung gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 105 ml einer 0,2 N-HCl-Lösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde bei verringertem Druck eingeengt, wodurch ein Rohprodukt erhalten wurde. Dieses Rohprodukt wurde durch Silicagelsäulenchromatograpie (Elutionsmittel: Hexan/Aceton = 2/1) und durch anschließende Umkristallisation (aus Ethylacetat/Hexan = 3/10) gereinigt, wodurch 2,87 g der Titelverbindung erhalten wurden. (Ausbeute: 82%)
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ-TMS):
11,50 (bs, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,95 (s, 2H), 4,91 (bs, 1H), 4,07 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,88 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,73 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 1,68 (m, 2H), 1,40 ~ 1,25 (m, 10H), 0,86 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 3005, 1670, 1600, 1230
Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;O&sub6;
Berechnet (%): C 65,12, H 7,48, O 27,40
Gefunden (%): C 65,48, H 7,18, O 27,34

BEISPIEL 3 3-Butoxy-4-hydroxy-7-(2-acetoxyethoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 72)

Gemäß Beispiel 1 wurde durch Verwendung von 3-Butoxy-4,7-dihydroxy-2H-1- benzopyran-2-on anstelle von 3-Octyloxy-4,7-dihydroxy-2H-1-benzopyran-2-on die Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ-TMS):
7,73 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,21 (bs, 1H), 6,90 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,46 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,74 ~ 1,20 (m, 4H), 0,92 (t, 3H; J = 7,2 Hz)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 3005, 1725, 1600, 1230
Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;O&sub7;
Berechnet (%): C 60,71, H 5,99, O 33,30
Gefunden (%): C 60,58, H 5,98, O 33,44

BEISPIEL 4 3-Butoxy-4-hydroxy-7-(2-hydroxyethoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 76)

Gemäß Beispiel 2 wurde die Titelverbindung durch Verwendung von 3-Butoxy-4- hydroxy-7-(2-acetoxyethoxy)-2H-1-benzopyran-2-on anstelle von 3-Octyloxy-4-hydroxy-7-(2- acetoxyethoxy)-2H-1-benzopyran-2-on erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ-TMS):
11,45 (bs, 1H), 7,72 (d, 1H J = 7,2 Hz), 6,90 (s, 2H), 4,86 (bs, 1H), 4,07 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,88 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,78 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 1,68 ~ 1,25 (m, 4H), 0,86 (t 3H, J = 7,2 Hz),
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 3005, 1670, 1600, 1230
Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;O&sub6;
Berechnet (%): C 61,21, H 6,17, O 32,62
Gefunden (%): C 61,38, H 6,18, O 32,44

BEISPIEL 5 3-Octyloxy-4-hydroxy-7-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methoxy)-2H-1- benzopyran-2-on (Verbindung 82)

Zu einer Lösung aus 2,24 g Kalium-t-butoxid (0,02 mol) in 4,0 ml DMF wurden 3,06 g 3-Octyloxy-4,7-dihydroxy-2H-1-benzopyran-2-on (0,01 mol) in 16,0 ml DMF bei 15 ~ 25º eingetropft, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Zu diesem Gemisch wurden 2,86 g 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl-p-toluolsulfonat (0,01 mol) gegeben, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 3 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 105 ml 3 N-HCl eingegossen, mit Ethylacetat (50 ml · 2) extrahiert und auf MgSO&sub4; getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat bei verringertem Druck eingeengt, wodurch ein Rohprodukt erhalten wurde. Die Reinigung des erhaltenen Rohprodukts durch Silicagelsäulenchromatograpie (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 2/1) lieferte 2,86 g der Titelverbindung (Ausbeute: 68%)
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ-TMS):
7,69 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14 (bs, 1H); 6,92 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,52 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 4,21 ~ 3,90 (m, 5H), 1,75 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,41 ~ 1,20 (m, 10H), 0,87 (t, 3H, J = 7,2 Hz)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300; 3005, 1725, 1600, 1230
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;O&sub7;
Berechnet (%): C 65,69, 11 7,67, O 26,64
Gefunden (%): C 65,68, H 7,48, O 26,84

BEISPIEL 6 3-Octyloxy-4-hydroxy-7-glyceroxy-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 86)

2,36 g 3-Octyloxy-4-hydroxy-7-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methoxy)-2H-1-benzopyran-2-on (5,46 mmol) wurden zu 23 ml 80%ige Essigsäure gegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei 60º gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch ein Rohprodukt erhalten wurde. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert, wodurch 1,30 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 62%)
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ-TMS):
11,51 (bs, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,95 (m, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,11 3,81 (m, 5H), 3,45 (s, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,40 ~ 1,18 (m, 10H), 0,86 (t, 3H, J = 7,2 Hz)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3420, 3005, 1680, 1610, 1260
Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;O&sub7;
Berechnet (%): C 63,14, H 7,42, O 29,44
Gefunden (%): C 63,38, H 7,58, O 29,04

BEISPIEL 7 3-Butoxy-4-hydroxy-7-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methoxy)-2H-1- benzopyran-2-on (Verbindung 80)

Gemäß Beispiel 5 wurde durch Verwendung von 3-Butoxy-4,7-dihydroxy-2H-1- benzopyran-2-on anstelle von 3-Octyloxy-4,7-dihydroxy-2H-1-benzopyran-2-on die Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ-TMS):
7,72 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (bs, 1H), 6,92 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,52 (t, 2H; J = 5,2 Hz), 4,21 ~ 3,90 (m, 5H), 1,75 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,37 ~ 1,20 (m, 2H), 0,88 (t, 3H, J = 7,2 Hz)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 3005, 1725, 1600, 1230
Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;O&sub7;
Berechnet (%): C 62, 62, H 6,64, O 30,73
Gefunden (%): C 62,68, H 6,58, O 30,74

BEISPIEL 8 3-Butoxy-4-hydroxy-7-glyceroxy-2H-1-benzopyran-2-on (Verbindung 84)

Gemäß Beispiel 6 wurde durch Verwendung von 3-Butoxy-4-hydroxy-7-(2,2-dimethyl- 1,3-dioxolan-4-methoxy)-2H-1-benzopyran-2-on anstelle von 3-Octyloxy-4-hydroxy-7-(2,2- dimethyl-1,3-dioxolan-4-methoxy)-2H-1-benzopyran-2-on die Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ-TMS):
11,49 (bs, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,95 (m, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,08- 3,75 (m, 5H), 3,45 (s, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,23 ~ 1,18 (m, 2H), 0,88 (t, 3H, J = 7,2 Hz)
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3420, 3005, 1680, 1610, 1260
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;O&sub7;
Berechnet (%): C 59,25, H 6,22, O 34,53
Gefunden(%): C 59,35, H 6,28, O 34,37

BEISPIEL 9 Test auf akute Toxizität bei Mäusen

Wir führten diesen Test durch, um die geringe Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu bestätigen.
Jede der Suspensionen der Benzopyranderivate (Verbindung Nr 1-110) in 0,5% Methylcellulose wurden in Dosen von 1000 und 2000 mg/kg männlichen ICR-Mäusen (Körpergewicht 20-25 g, 5 Mäuse pro Gruppe) zwangsverabreicht, wobei eine ösophageale Sonde verwendet wurde. Nach der Verabreichung wurden die Tiere für 7 Tage in Käfigen gehalten, um allgemeine Symptome zu beobachten und tote Tiere zu zählen. Die läthale Dosis (LD&sub5;&sub0;: mg/kg) wurde aus der Mortalität am 7. Tag nach Verabreichung extrapoliert.
Das Resultat war, dass die LD&sub5;&sub0; für alle Verbindungen über 1000 mg/kg lag und daher deutlich gezeigt wurde, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen, Benzopyranderivate, eine extrem geringe Toxizität haben.

BEISPIEL 10 Pharmakologischer Test an einem Ouabain-induzierten Arrhythmie- Modell bei Meerschweinchen

Um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung bei der Behandlung von Herzkrankheiten zu bestätigen, wurde ein pharmakologischer Test durchgeführt, in dem ein Ouabain-induziertes Arrhythmie-Modell verwendet wurde, das in großem Umfang zur Beurteilung der pharmakologischen Wirksamkeit von Anti-Arrhythmika eingesetzt wird (Compilation of Animal Models Used for Development of New Pharmaceuticals, R & D Planning, s. 166, 1985).
Meerschweinchen (Gattung Hartley, sechs Wochen alt) wurden Urethan-anästhesiert, wonach Leitungselektroden an ihren Hinterbeinen und Vorderbeinen angebracht wurden; die Elektrokardiogramme an den zweiten Standardleitungen wurden aufgezeichnet und mit Hilfe eines Tierelektrokardiogramm-Analysesystems (ECG-01, hergestellt von Japan Energy Kabushiki Kaisha) analysiert. Nachdem bestätigt worden war, dass die Wellenform und die Herzfrequenz im Normalbereich waren, wurde die Epidermis der Jugularvene für eine Tracheaintubation aufgeschnitten, dann wurden in die linke äußere Jugularvene und die linke allgemeine Jugularvene Polyethylenröhrchen eingeführt.
Unmittelbar nach Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung als 15%iger DMSO(Dimethylsulfoxid)-Lösung unter Verwendung einer Spritze durch die rechte äußere Jugularvene wurde Ouabain kontinuierlich mit einer Rate von 3 ug/0,1 ml/Minute durch den Polyethylenschlauch verabreicht, der in die linke Jugularvene eingeführt worden war, wobei eine Spritzenpumpe (Atom Syringe Pumpe 1235, hergestellt von Atom Kubushiki Kaisha), verwendet wurde.
Außerdem wurde der Polyethylenschlauch, der in die linke allgemeine jugulare Vene eingeführt worden war, an einen Druckumwandler (P23XL, Gould Electronics) angeschlossen und zu einem Pressure Processor Signal Conditioner (Gould Electronics) geführt, um den Blutdruck und die Herzfrequenz an einem Thermal Array Recorder (TA-11, Gould Electronics) aufzuzeichnen.
Die Wirkungen wurden beurteilt, indem die Dosierung von verabreichtem Ouabain (ug/kg) bis zum Einsetzen von Arrhythmie und dem Auftreten von Herzstillstand verglichen wurde (wenn die Anti-Arrhythmikawirkungen hoch sind, dann wird keine Arrhythmie induziert werden, selbst wenn eine große Menge an Ouabain verabreicht wird). Die Meerschweinchen wurden in eine Gruppe, der Lösungsmittel verabreicht wurde (es wurde dieselbe Menge an DMSO-Lösung wie bei der Test-Arzneimittelgruppe verabreicht) und eine Gruppe, der Disopyramidphosphat (15%ige DMSO-Lösung), das ein typisches Anti-Arrhythmikum ist, verabreicht wurde, als eine positive Kontrollgruppe aufgeteilt. Die Testresultate sind in den Tabellen 1 bis 3 angegeben. TABELLE 1 TABELLE 2 TABELLE 3
Wie aus den Tabellen 1 bis 3 zu ersehen ist, wurde bei der Gruppe, der das Lösungsmittel verabreicht worden war, Herzarrhythmie durch eine Gesamtdosis von 132 ug/kg Ouabain induziert, bei 176 ug/kg erfolgt dann Herzstillstand. Dagegen führte die Verabreichung von 3,9 mg/kg Disopyramidphosphat, das ein typisches Anti-Arrhythmikum ist (3,0 mg/kg Disopyramid in einer 15%igen DMSO-Lösung) zu einem Anstieg der Schwellenwerte für die Induzierung von Herzarrhythmie und Herzstillstand, die bei 176 ug/kg bzw. 247 ug/kg lagen, was bestätigt, dass Disopyramidphosphat Anti-Arrhythmikum-Aktivität besitzt.
Dagegen war bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung die Erhöhung bei den Schwellenwerten für Herzarrhythmie und Herzstillstand gleich der von Disopyramidphosphat oder höher. Wie durch dieses Beispiel bewiesen wurde, hat die erfindungsgemäße Verbindung Anti-Arrhythmikum-Aktivität, die gleich der oder höher ist als die im Handel erhältlichen Anti-Arrhythmika und ist somit als Behandlungsmittel bei Herzkrankheiten verwendbar.

BEISPIEL 11 Analyse der Arrhythmie-Induktionswirkung bei Meerschweinchen

Arzneimittel zur Behandlung von Herzkrankheiten, spezielle Anti-Arrhythmika, weisen als Nebenwirkungen oft Herztoxizität auf; und von Disopyramidphosphat, das in Beispiel 10 als positive Kontrolle verwendet wurde, ist bekannt, dass es proarrhythmische wie auch antiarrhythmische Wirkung besitzt (Iyakuhin Yoran, 5. Ausgabe, Osaka-fu Hospital Pharmacist's Society, Seite 543, 1992).
Im vorliegenden Beispiel wurde das Vorliegen oder Nicht-Vorliegen der Induktion von Herzarrhythmie oder Herzstillstand eine Stunde oder mehr nach Verabreichung von Disopyramidphosphat und der erfindungsgemäßen Verbindung allein ohne Verabreichung von Ouabain beobachtet. Die Resultate sind in Tabelle 4 angegeben. TABELLE 4
Wie in Tabelle 4 gezeigt ist, trat unmittelbar nach Verabreichung von 12,9 mg/kg Disopyramidphosphat (10 mg/kg als Disopyramid) Herzstillstand auf, wobei fast keine Zeit blieb, um das Auftreten von Arrhythmie festzustellen, so dass die Differenz zwischen einer wirksamen Dosis und einer toxischen Dosis extrem eng war. Dagegen wurde keine Toxizität beobachtet, selbst als 3 oder 10 mg/kg der Verbindungen 55 und 78 der vorliegenden Erfindung verabreicht wurden, wodurch die Sicherheit selbst bei 10 mg/kg, etwa das 3-Fache der wirksamen Dosis von 3 mg/kg, bewiesen wurde.

BEISPIEL 12 Pharmakologischer Test an einem myokardialen Krankheitsmodell, induziert durch Ischämie bei Hunden

Um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich eines Myokardinfarkts und Arrhythmie, die durch einen Myokardinfarkt verursacht wird, zu bestätigen, wurde ein pharmakologischer Test mit Hilfe eines myokardialen Krankheitsmodells, induziert durch Ischämie-Reperfusion, unter Verwendung von Hunden durchgeführt.
Ein Hund mit einem Körpergewicht von etwa 10 kg wurde durch Pentobarbital (30 mg/ml/kg) anästhesiert, dann wurde mit einer künstlichen Beatmung begonnen, und der Operationsteil rasiert. Die Femurvene und die Femurarterie wurden freigelegt und mit einer Kanüle versehen. Die Femurvene wurde zur Verabreichung der Testarzneimittel vorbereitet, und die Femurarterie wurde zur Messung des Blutdrucks verwendet. Als nächstes wurde die linke Seite des Brustkorbs geöffnet, die Herzvesikel-Membran wurde geschnitten und nach Freilegen der linken Kammer wurde die linke Koronararterie gelöst. Okklusive Seidenwolle wurde durch die Koronararterie geführt und zur Messung des Blutflusses wurde eine elektromagnetische Flowmeter-Sonde befestigt.
Zusätzlich wurde ein Paar Ultraschall-Kristallsonden befestigt, um die Veränderungen der Ventrikelwandlänge als myokardiale Verengung zu messen. 3 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung (15%ige DMSO-Lösung) wurden durch die Femurvene verabreicht, die Koronararterie wurde 10 Minuten verschlossen, danach für 20 Minuten, dann wurde die Koronararterie wieder durchblutet. Die myokardiale Konstriktionskraft wurde für jede Gruppe mit der myokardialen Konstriktionskraft vor der Ischämie-Reperfusion als 100 verglichen. Auch hier wurde ein Vergleich mit der Gruppe, der nur Lösungsmittel als DMSO-Lösung verabreicht wurde, angestellt. Die Resultate sind in Tabelle 5 angegeben. TABELLE 5
Wie in Tabelle 5 gezeigt wird, fiel bei der Gruppe, der Lösungsmittel verabreicht worden war, die myokardiale Konstriktionskraft infolge der Ischämie-Reperfusion auf 26%. Dagegen war die myokardiale Konstriktion 62 bis 81% der vor einer Reperfusion in der Gruppe, der die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht worden war; somit reduziert diese die Krankheitswirkungen einer Ischämie-Reperfusion deutlich. Das Modell des vorliegenden Experiments ist ein experimentelles Modell für myokardiale Krankheiten infolge eines Myokardinfarkts und für myokardiale Krankheiten, die während einer Reperfusion des Blutstroms in den myokardialen Bereich, was ein ernstes klinisches Problem darstellt, auftreten (Compilation of Animal Models Used for Development of New Pharmaceuticals, R & D Planning, S. 167, 1985); und das vorliegende Beispiel macht deutlich, dass die erfindungsgemäße Verbindung ein Behandlungsmittel für Herzkrankheiten ist, das in der Behandlung von Myokardinfarkt und myokardialen Krankheiten, die einen Myokardinfarkt begleiten, verwendbar ist.

BEISPIEL 13 Pharmakologischer Test mit einem myokardialen Krankheitsmodell, induziert durch Ischämie, bei Ratten

Als nächstes wurde ein pharmakologischer Test mit Hilfe eines myokardialen Krankheitsmodells, induziert durch Ischämie, unter Verwendung von Ratten durchgeführt. Ratten wurden unter Anästhesie durch Verabreichung von 55 mg/kg Natriumpentobarbital durch intraperitoneale Injektion in Rückenlage fixiert, dann wurde der Jugularbereich aufgeschnitten und ein Schlauch zur künstlichen Beatmung wurde in die Trachea eingesetzt, dann wurde das Beatmungsgerät (SN-480-7, Shinano) in Betrieb gesetzt (1,5 cm³/100 g: 50 Schläge/Minute). Der Blutdruck wurde durch Einsetzen einer Kanüle zur Blutdruckmessung in die rechte Femurarterie und Messen durch ein Pressure Strain Gauge (AP-641G, Nippon Koden) und einen Druckumwandler (P23XL-1, Nippon Koden) gemessen.
Außerdem wurde eine Kanüle zur Verabreichung von Arzneimittel in die rechte Femurarterie eingesetzt, dann wurde mit Hilfe von Elektroden, die am Vorderbein und Hinterbein befestigt waren, ein zweites Leitungselektroden-Elektrokardiogramm durch einen Elektrokardiographen (JB-101J, AB-651J, Nippon Koden) gemessen. Die Herzfrequenz wurde mit einem Herzfrequenz-Messgerät (AT-601G, Nippon Koden) aus der Elektrokardiograph-Wellenform gemessen, während die Körpertemperatur mit einer Wärmelampe bei 36,5 ± 0,5ºC gehalten wurde.
Als nächstes wurde das fünfte Interkostal geöffnet, und die Herzvesikelmembran wurde zur Freilegung des Herzens aufgeschnitten, das Herz wurde aus der thorakalen Höhle genommen, wobei ein geringeltes Pinset verwendet wurde, eine Nadel mit Nahtmaterial wurde in den Muskel des Lungenarterienkonus gesteckt und unterhalb der Ramusverzweigungen der linken Koronararterie durchgeführt, wonach das Herz sofort in den Brustraum zurückgebracht wurde. Nahtmaterial zur Befestigung wurde durch einen Polyethylenschlauch geführt und zur Befestigung präpariert. Nachdem sich die Probe für 30 Minuten stabilisieren gelassen worden war, wurde die erfindungsgemäße Verbindung (15%ige DMSO-Lösung) in die Vene verabreicht.
5 Minuten nach Verabreichung der Testverbindung wurde der Polyethylenschlauch, durch den das Nahtmaterial um die Koronararterie geführt worden war, zurückgezogen und durch eine Mosquitoklemme befestigt, um die Koronararterie zu binden. 5 Minuten nach der Bindung wurde eine Reperfusion für 5 Minuten durchgeführt. Der Test verwendete acht Ratten in jeder Gruppe und die Beurteilung erfolgte in Bezug auf das Auftreten von Kammerflimmern und die Todesrate nach 5 minütiger Reperfusion unter diesen Gruppen. Die Resultate sind in Tabelle 6 aufgeführt. TABELLE 6
Wie aus Tabelle 6 zu ersehen ist, trat im Fall der Gruppe, der Lösungsmittel verabreicht worden war (Gruppe, die nicht Arzneimittel behandelt worden war), als Resultat der Krankheit, die durch Ischämie-Reperfusion induziert worden war, Kammerflimmern in 100% der Fälle und eine hohe Todesrate von 87,5% auf. Außerdem zeigte die mit Lidocain behandelte Gruppe (verabreicht in Form einer 15%igen DMSO-Lösung), die eine positive Kontrollgruppe war, Hemmwirkungen von jeweils 37,5% und 12,5%.
Dagegen wies die Gruppe, der die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht worden war, Wirkungen auf, die gleich der der Gruppe, der Lidocain verabreicht worden war, die die positive Kontrollgruppe darstellte, waren oder noch höher waren; somit wird aus dem vorliegenden Beispiel klar, dass die erfindungsgemäße Verbindung ein Arzneimittel zur Behandlung von Herzkrankheiten ist, das in der Behandlung von Myokardinfarkt und myokardialen Krankheiten, die Herzinfarkt begleiten, verwendbar ist.

Formulierungsbeispiele (die Beispiele 14 bis 22 und 25 fallen nicht unter die Erfindung)

BEISPIEL 14 (5%ige Pulver)

50 mg kristallförmiges 3-Butoxy-4-hydroxy-7-methoxy-2H-1-benzopyran-2-on wurden in einem Mörser pulverisiert und mit 950 mg Lactose versetzt. Das Gemisch wurde durch Pulverisieren mit einem Pistill gründlich vermischt, wodurch 5%ige Pulver erhalten wurden.

BEISPIEL 15 (5%ige Pulver)

5%ige Pulver wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 14 unter Verwendung von 50 mg der Verbindung 10 und 950 mg Lactose erhalten.

BEISPIEL 16 (10%ige Granulate)

300 mg der Verbindung 26 wurden mit 300 mg Stärke vermischt und in einem Mörser pulverisiert. Das Material wurde weiterhin mit 2000 mg Lactose und 370 mg Stärke vermischt. Gesondert davon wurden 30 mg Gelatine mit 1 ml gereinigtem Wasser vermischt, durch Erhitzen aufgelöst, abgekühlt und dann unter Rühren mit 1 ml Ethanol vermischt, um eine Gelatinelösung herzustellen. Danach wurde das auf die obige Weise hergestellte Gemisch mit der Gelatinelösung vermischt, das resultierende Gemisch wurde verknetet, granuliert, dann getrocknet, wodurch ein Granulat erhalten wurde.

BEISPIEL 17 (10%ige Granulate)

10%ige Granulate wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 16 unter Verwendung von 300 mg der Verbindung 27 (3-Octyloxy-4-hydroxy-7-glucopyranosyloxy-2H-1-benzopyran-2- on) erhalten.

BEISPIEL 18 (5-mg-Tabletten)

Um 100 mg/Tablette bei einem Verhältnis von 5 mg der Verbindung 10 (3-Hexyloxy-4- hydroxy-7-methoxy-2H-1-benzopyran-2-on) zu erhalten, wurden 62 mg Lactose, 30 mg Stärke, 2 mg Talk und 1 mg Magnesiumstearat verwendet, 5 mg Tabletten wurden unter Verwendung der 20fachen Menge der obigen Verbindungen in einem Mörser erhalten.
D. h. 100 mg kristallförmige Verbindung 10 wurden in einem Mörser pulverisiert und mit Lactose und Stärke vermischt. Die so hergestellte Zubereitung wurde mit 10%iger Stärkepaste vermischt und dann verknetet und anschließend granuliert. Nach dem Trocknen wurde das resultierende Granulat mit Talk und Magnesiumstearat vermischt und daraus wurden in üblicher Weise Tabletten hergestellt.

BEISPIEL 19 (5-mg-Tabletten)

5-mg-Tabletten wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 18 unter Verwendung der Verbindung 36 (3-Butoxy-4,7-dihydroxy-2H-1-benzopyran-2-on) erhalten.

BEISPIEL 20 (20-mg-Tabletten)

Um 100 mg/Tablette zu erhalten, wurden 20 mg der Verbindung 40 (3-Hexyloxy-4,7- dihydroxy-2H-1-benzopyran-2-on), 75 mg 6%ige Hydroxypropylcellulose/Lactose, 2 mg Stearat/Talk und 30 mg Kartoffelstärke verwendet. 20-mg-Tabletten wurden unter Verwendung der 10fachen Menge der obigen Verbindungen in einem Mörser hergestellt.
D. h. 6 g Hydroxypropylcellulose wurden in einem geeigneten Volumen von Ethanol aufgelöst und mit 94 g Lactose vermischt, worauf verknetet wurde. Nach dem Trocknen zu einem bestimmten Grad wurde das Gemisch durch ein Sieb mit 60 Mesh geleitet, und das so klassierte Granulat wurde als 6%ige Hydroxypropylcellulose/Lactose verwendet. Gesondert davon wurden Magnesiumstearat und Talk in einem Verhältnis von 1 : 4 vermischt und als Stearat/Talk verwendet. Danach wurde die Verbindung 40, 6%ige Hydroxypropylcellulose/Lactose, Stearat/Talk und Kartoffelstärke, gründlich vermischt und in üblicher Weise zu Tabletten verarbeitet.

BEISPIEL 21 (20-mg-Tabletten)

20-mg-Tabletten wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 20 unter Verwendung von 200 mg der Verbindung 36 erhalten.

BEISPIEL 22 (25-mg-Tabletten)

Um 200 mg/Tabletten zu erhalten, wurden 25 mg der Verbindung 44 (3-Octyloxy-4,7- dihydroxy-2H-1-benzopyran-2-on), 122 mg Lactose, 50 mg Carboxymethylstärke, 2 mg Talk und 1 mg Magnesiumstearat verwendet. 25-mg-Tabletten wurden unter Verwendung der 10fachen Menge der obigen Verbindung in einem Mörser erhalten.
D. h. 250 mg Kristalle der Verbindung 44 wurden in einem Mörser pulverisiert und gründlich mit Lactose vermischt. Ein geeignetes Volumen von gereinigtem Wasser wurde zu Carboxymethylstärke gegeben, das ganze dann dem obigen Gemisch zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde verknetet und granuliert. Nach dem Trocknen wurde das so hergestellte Granulat mit Talk und Magnesiumstearat vermischt und in üblicher Weise zu Tabletten verarbeitet.

BEISPIEL 23 (25-mg-Tabletten)

25-mg-Tabletten wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 22 unter Verwendung von 250 mg der Verbindung 76 erhalten.

BEISPIEL 24 (10-mg-Kapseln)

Granulate wurden gemäß der oben in Beispiel 16 beschriebenen Verfahrensweise unter Verwendung von 300 mg der Verbindung 78 hergestellt und in 100-mg-Portionen in Kapseln eingepackt.

BEISPIEL 25 (10-mg-Kapseln)

Granulate wurden nach der im obigen Beispiel 16 beschriebenen Verfahrensweise unter Verwendung von 300 mg der Verbindung 10 hergestellt und in 100-mg-Portionen in Kapseln eingepackt.

BEISPIEL 26 (0,1%ige Zubereitungen zur Injektion)

10 mg der Verbindung 36 (Natriumsalz) wurden in destilliertem Wasser zur Injektion aufgelöst, und das Gesamtvolumen der resultierenden Lösung wurde durch Zugabe von destilliertem Wasser zur Injektion auf 10 ml eingestellt. Die so hergestellte Lösung wurde aseptisch in Ampullen verpackt.
Es wird ersichtlich, dass erfindungsgemäß ein Arzneimittel zur Behandlung von Herzkrankheiten bereitgestellt wird, das wenig toxisch ist und das ausgezeichnete Effekte bei Herzkrankheiten, wie ischämischen Herzkrankheiten und Arrhythmien und dergleichen, hat. Auch werden neue Benzopyranderivate bereitgestellt, die für solche Erkrankungen geeignet sind.

Claims

1. Arzneimittel für Herzerkrankungen, das als Wirkstoff eine pathologisch wirksame Menge eines Benzopyranderivats der folgenden allgemeinen Formel (I):

worin R¹ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, R² für eine Alkylgruppe steht, die 2 bis 4 Kohlenstoffatome und mindestens eine Hydroxylgruppe hat, steht; oder physiologisch annehmbare Salze davon, aufweist.

2. Arzneimittel für Herzerkrankungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht.

3. Benzopyranderivat der folgenden allgemeinen Formel (I):

worin R¹ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, und R² für eine Alkylgruppe steht, die 2 bis 4 Kohlenstoffatome und mindestens eine Hydroxylgruppe hat.

4. Verwendung eines Benzopyranderivats oder seiner physiologisch annehmbaren Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herzerkrankungen, wobei das Benzopyran durch die folgende allgemeine Formel (I) angegeben wird:

worin R¹ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, R² für eine Alkylgruppe steht, die 2 bis 4 Kohlenstoffatome und mindestens eine Hydroxylgruppe hat, steht.

5. Verwendung eines Benzopyranderivats zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herzerkrankungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht.

6. Verwendung eines Benzopyranderivats oder seiner physiologisch annehmbaren Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herzerkrankungen, wobei das Benzopyranderivat durch die folgende allgemeine Formel (I) angegeben wird:

worin R¹ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht und R² für eine Glykosylgruppe steht.