JP4984529B2 - ２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体 - Google Patents
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Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な２−アミノ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩、その水和物、又はそれらを有効成分とする医薬に関する。更に詳しくは、統合失調症、不安及びその関連疾患、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害、並びに、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患の治療及び予防に有効な新規２−アミノ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体などに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、グルタミン酸受容体遺伝子のクロ−ニングが相次ぎ、グルタミン酸受容体には驚異的な数のサブタイプが存在することが明らかとなった。現在、グルミン酸受容体は、「受容体がイオンチャネル型構造を持つイオノトロピック型」及び「受容体がＧ−タンパク質と共役しているメタボトロピック型」の２つに大きく分類されている（Science, 258, p.597-603, 1992年（下記非特許文献１）参照）。そして、イオノトロピック受容体は、薬理学的にＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾ−ル−４−プロピオネ−ト（ＡＭＰＡ）及びカイネ−トの３種類に分類される（非特許文献１参照）。そして、メタボトロピック受容体はタイプ１〜タイプ８の８種類に分類される（J.Neurosci., 13, p.1372-1378, 1993年（下記非特許文献２）、及びNeuropharmacol., 34, p.1-26, 1995年（下記非特許文献３参照））。
【０００３】
また、メタボトロピックグルタミン酸受容体は、薬理学的に３つのグループに分類される。この中で、グループII（ｍＧｌｕＲ２／ｍＧｌｕＲ３）は、アデニルサイクラーゼと結合し、サイクリックアデノシン１リン酸（ｃＡＭＰ）のホルスコリン刺激性の蓄積を抑制する（Trends Pharmacol. Sci., 14, p.13,1993年（下記非特許文献４）参照）。このことから、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に拮抗する化合物は、急性及び慢性の精神医学的疾患並びに神経学的疾患の治療又は予防に有効であると考えられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】
Science, 258, p.597-603, 1992年
【非特許文献２】
J.Neurosci., 13, p.1372-1378, 1993年
【非特許文献３】
Neuropharmacol., 34, p.1-26, 1995年
【非特許文献４】
Trends Pharmacol. Sci., 14, p.13,1993年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、統合失調症、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害の治療及び予防、並びに、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患の治療効果及び予防効果を有する薬物であって、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に拮抗する薬物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは２−アミノ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体について鋭意検討した結果、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に影響を及ぼす新規２−アミノ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及びそのエステル誘導体を見出し、本発明を完成するに至った。
かかる本発明は、 式［Ｉ］
【０００７】
【化１】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1−10アルキル基、フェニル基、ナフチル基、１若しくは２個のフェニル基で置換されたＣ1−10アルキル基、Ｃ２−10アルケニル基、Ｃ２−10アルキニル基、ヒドロキシルＣ2−10アルキル基、Ｃ1−10アルコキシカルボニルＣ1−10アルキル基、アミノＣ2−10アルキル基、又はＣ1−10アルコキシＣ1−10アルキル基を示し、
Ｘは、水素原子又はフッ素原子を示し、
【０００８】
Ｙは、アミノ基、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−ＳＣＨＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ｎＣＨＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＨＲ３Ｒ４、−Ｎ（ＣＨＲ３Ｒ４）（ＣＨＲ５Ｒ６）、−ＮＨＣＯＲ３、又は−ＯＣＯＲ７を示す（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1−10アルキル基、フェニル基、ナフチル基、１〜７個のハロゲン原子で置換されたナフチル基、複素芳香族基を示すか、又は、“ハロゲン原子、フェニル基、Ｃ1−10アルキル基、Ｃ1−10アルコキシ基及びトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基”を示し、
【０００９】
Ｒ７は、Ｃ1−10アルキル基、フェニル基、ナフチル基、１〜７個のハロゲン原子で置換されたナフチル基、又は複素芳香族基を示すか、又は、“ハロゲン原子、フェニル基、Ｃ1−10アルキル基、Ｃ1−10アルコキシ基及びトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基”を示し、ｎは１又は２の整数を示す。）。］で表される２−アミノ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体（以下、「本発明の化合物」ともいう。）、その医薬上許容される塩又はその水和物である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書において使用される用語は、以下に定義されるとおりである。
Ｃ1−10アルキル基とは、炭素原子を１〜１０個有する直鎖状、炭素原子を３〜１０個有する分岐鎖状、又は炭素原子を３〜１０個有する環状アルキル基である。直鎖状アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などが挙げられる。分岐鎖状アルキル基としては、例えば、イソプロピル基、イソブチル基、１−メチルプロピル基、ｔ−ブチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、５−メチルヘキシル基、３−エチルペンチル基、１−プロピルブチル基、１，４−ジメチルペンチル基、３，４−ジメチルペンチル基、１，２，３−トリメチルブチル基、１−イソプロピルブチル基、４，４−ジメチルペンチル基、５−メチルヘプチル基、４−エチルヘキシル基、２−プロピルペンチル基、２，５−ジメチルヘキシル基、４，５−ジメチルヘキシル基、２−エチル−３−メチルペンチル基、１，２，４−トリメチルペンチル基、２−メチル−１−イソプロピルブチル基、３−メチルオクチル基、２，５−ジメチルヘプチル基、１−（１−メチルプロピル）−２−メチルブチル基、１，４，５−トリメチルヘキシル基、１，２，３，４−テトラメチルペンチル基、６−メチルノニル基、５−エチル−２−メチルヘプチル基、２，３−ジメチル−１−（１−メチルプロピル）ブチル基、シクロプロピルメチル基、２−（シクロプロピル）エチル基、３−（シクロブチル）ペンチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基などが挙げられる。環状アルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、などが挙げられる。
【００１１】
Ｃ2−10アルケニル基とは、少なくとも１個の二重結合を有する、炭素原子を２〜１０個有する直鎖状、炭素原子を３〜１０個有する分岐鎖状、又は、炭素原子を５〜１０個有する環状アルケニル基を示し、例えば、ビニル基、アリル基、３−ブテニル基、４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基、６−ヘプテニル基、７−オクテニル基、８−ノネニル基、９−デセニル基、１−メチル−2−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、２−ペンテニル基、２−メチル−２−ヘキセニル基、２−シクロペンテニル基などが挙げられる。
【００１２】
Ｃ2−10アルキニル基とは、少なくとも１個の三重結合を有する、炭素原子２〜１０個有する直鎖状又は炭素原子を４〜１０個有する分岐状のアルキニル基を示し、例えば、２−プロピニル基、３−ブチニル基、４−ペンチニル基、５−ヘキシニル基、６−ヘプチニル基、７−オクチニル基、８−ノナイル基、９−デシニル基、３−ペンチニル基、４−メチル−２−ペンチニル基などが挙げられる。
【００１３】
１若しくは２個のフェニル基で置換されたＣ1−10アルキル基とは、例えば，ベンジル基、ジフェニルメチル基、２−フェニルエチル基、２−フェニルプロピル基、１−メチル−１−フェニルエチル基、１−メチル−２−フェニルペンチル基などが挙げられる。
【００１４】
ヒドロキシＣ2−10アルキル基とは、少なくとも１個のヒドロキシル基によって置換されたＣ2−10アルキル基を示し、例えば、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基、６−ヒドロキシヘキシル基、７−ヒドロキシヘプチル基、８−ヒドロキシオクチル基、９−ヒドキシノニル基、１０−ヒドロキシデシル基、２−ヒドロキシプロピル基、２、３−ジヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−３−メチルブチル基などが挙げられる。
【００１５】
Ｃ1−10アルコキシカルボニルＣ1−10アルキル基とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシカルボニル基によって置換された炭素数１〜１０個のアルキル基を示し、例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロピルオキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、ブチルトキシカルボニルメチル基、イソブトキシカルボニルメチル基、ｔ−ブトキシカルボニルメチル基、ペンチルオキシカルボニルメチル基、ヘキシルオキシカルボニルメチル基、２−（エトキシカルボニル）エチル基、３−（エトキシカルボニル）プロピル基、４−（エトキシカルボニル）ブチル基、４−（エトキシカルボニル）ペンチル基、４−（エトキシカルボニル）−３−メチルペンチル基などが挙げられる。
【００１６】
アミノＣ2−10アルキル基とは、少なくとも１個のアミノ基で置換されたＣ2−6アルコキシ基を示し、例えば、２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基、４−アミノブチル基、５−アミノブチル基、７−アミノヘプチル基、２−アミノプロピル基、２，４−ジアミノブチル基などが挙げられる。
【００１７】
Ｃ1−10アルコキシＣ1−10アルキル基とは、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基によって置換された炭素数１〜１０個のアルキル基を示し、例えば、２−メトキシエチル基、２-エトキシエチル基、２-プロポキシエチル基、２-イソプロポキシエチル基、２−ブトキシエチル基、２−イソブトキシエチル基、２−ｔ−ブトキシエチル基、２−ペンチルオキシエチル基、２−ヘキセニルオキシエチル基、３−エトキシプロピル基、４−エトキシブチル基、４−エトキシ−３−メトキシブチル基、４−エトキシ−３−メチルペンチル基などが挙げられる。
【００１８】
１〜７個のハロゲン原子で置換されたナフチル基とは、少なくとも１個のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子で置換されたナフチル基を示し、例えば、１−フルオロ−２−ナフチル基、２−フルオロ−１−ナフチル基、１−クロロ−２−ナフチル基、２−クロロ−１−ナフチル基、１−ブロモ−２−ナフチル基、２−ブロモ−１−ナフチル基１−ヨード−２−ナフチル基、２−ヨード−１−ナフチル基、１，３−ジフルオロ−２−ナフチル基などが挙げられる。
【００１９】
複素芳香族基とは、酸素原子、窒素原子または硫黄原子の内、少なくとも１つ以上の原子を含む単環の５員若しくは６員芳香環、または、これらの単環にベンゼン環が縮合しているか、若しくは、互いに縮合した双環性の芳香環を示す。例えば、フリル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、イミダゾイル、ピラゾイル、チアゾイル、イゾチアゾイル、オキサジアゾイル、チアジアゾイル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、インダゾイル、ベンゾイソキサゾイル、ベンゾイソチアゾイル、ベンゾイミダゾイル、ベンゾオキサゾイル、ベンゾチアゾイル、ピリジジル、キノリニル、イソキノリニル、ピロダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニルなどが挙げられる。
【００２０】
“ハロゲン原子、フェニル基、Ｃ1−10アルキル基、Ｃ1−10アルコキシ基及びトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基”とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フェニル基、Ｃ1−10アルキル基、Ｃ1−10アルコキシ基、およびトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基を示し、例えば、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−フェニルフェニル基、３−フェニルフェニル基、４−フェニルフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−（１−プロピル）フェニル基、３−（１−プロピル）フェニル基、４−（１−プロピル）フェニル基、２−イソプロピルフェニル基、３−イソプロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２−ｔ−ブチルフェニル基、３−ｔ−ブチルフェニル基、４−ｔ−ブチルフェニル基、２−シクロプロピルフェニル基、３−シクロプロピルフェニル基、４−シクロプロピルフェニル基、２−シクロヘキシルフェニル基、３−シクロヘキシルフェニル基、４−シクロヘキシルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、２−（１−ペロピルオキシ）フェニル基、３−（１−ペロピルオキシ）フェニル基、４−（１−ペロピルオキシ）フェニル基、２−イソプロポキシフェニル基、３−イソプロポキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、２−シクロブチロキシフェニル基、３−シクロブチロキシフェニル基、４−シクロブチロキシフェニル基、２−シクロヘキシルオキシフェニル基、３−シクロヘキシルオキシフェニル基、４−シクロヘキシルオキシフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−フルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２，３−ジブロモフェニル基、２，４−ジブロモフェニル基、２，５−ジブロモフェニル基、２，６−ジブロモフェニル基、３，４−ジブロモフェニル基、３，５−ジブロモフェニル基、２，３−ジヨードフェニル基、２，４−ジヨードフェニル基、２，５−ジヨードフェニル基、２，６−ジヨードフェニル基、３，４−ジヨードフェニル基、３，５−ジヨードフェニル基、２，３−ジシアノフェニル基、２，４−ジシアノフェニル基、２，５−ジシアノフェニル基、２，６−ジシアノフェニル基、３，４−ジシアノフェニル基、３，５−ジシアノフェニル基、２，３−ジフェニルフェニル基、２，４−ジフェニルフェニル基、２，５−ジフェニルフェニル基、２，６−ジフェニルフェニル基、３，４−ジフェニルフェニル基、３，５−ジフェニルフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２，３−ジイソプロピルフェニル基、２，４−ジイソプロピルフェニル基、２，５−ジイソプロピルフェニル基、２，６−ジイソプロピルフェニル基、３，４−ジイソプロピルフェニル基、３，５−ジイソプロピルフェニル基、２，３−ジ（ｔ−ブチル）フェニル基、２，４−ジ（ｔ−ブチル）フェニル基、２，５−ジ（ｔ−ブチル）フェニル基、２，６−ジ（ｔ−ブチル）フェニル基、３，４−ジ（ｔ−ブチル）フェニル基、３，５−ジ（ｔ−ブチル）フェニル基、２，３−ジシクロへキシルフェニル基、２，４−ジシクロへキシルフェニル基、２，５−ジシクロへキシルフェニル基、２，６−ジシクロへキシルフェニル基、３，４−ジシクロへキシルフェニル基、３，５−ジシクロへキシルフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、２，３−ジトリフルオロメチルフェニル基、２，４−ジトリフルオロメチルフェニル基、２，５−ジトリフルオロメチルフェニル基、２，６−ジトリフルオロメチルフェニル基、３，４−ジトリフルオロメチルフェニル基、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−３−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−５−フルオロフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、３−クロロ−６−フルオロフェニル基、５−クロロ−２−フルオロフェニル基、４−クロロ−３−フルオロフェニル基、４−クロロ−２−フルオロフェニル基、３−クロロ−２−フルオロフェニル基、３−ブロモ−２−クロロフェニル基、４−ブロモ−２−クロロフェニル基、５−ブロモ−２−クロロフェニル基、２−ブロモ−６−クロロフェニル基、４−ブロモ−３−クロロフェニル基、３−ブロモ−５−ヨードフェニル基、４−ブロモ−２−ヨードフェニル基、４−ブロモ−３−ヨードフェニル基、３−ブロモ−２−ヨードフェニル基、２−クロロ−３−メチルフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基、２−クロロ−５−メチルフェニル基、２−クロロ−６−メチルフェニル基、３−クロロ−４−メチルフェニル基、３−フルオロ−５−メトキシフェニル基、５−フルオロ−２−メトキシフェニル基、４−フルオロ−２−メトキシフェニル基、３−フルオロ−２−メトキシフェニル基、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル基、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２，３，４−トリクロロフェニル基、２，３，５−トリクロロフェニル基、２，４，５−トリクロロフェニル基、２，４，６−トリクロロフェニル基、３，４，５−トリクロロフェニル基、２，３，４−トリブロモフェニル基、２，３，５−トリブロモフェニル基、２，４，５−トリブロモフェニル基、２，４，６−トリブロモフェニル基、３，４，５−トリブロモフェニル基、２，３，４−トリフルオロフェニル基、２，３，５−トリフルオロフェニル基、２，４，５−フルオロフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、２，３，４−トリヨードフェニル基、２，３，５−トリヨードフェニル基、２，４，５−トリヨードフェニル基、２，４，６−トリヨードフェニル基、３，４，５−トリヨードフェニル基、２，３，４−トリフェニルフェニル基、２，３，５−トリフェニルフェニル基、２，４，５−トリフェニルフェニル基、２，４，６−トリフェニルフェニル基、３，４，５−トリフェニルフェニル基、２，３，４−トリメチルフェニル基、２，３，５−トリメチルフェニル基、２，４，５−トリメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、３，４，５−トリメチルフェニル基、２，３，４−トリエチルフェニル基、２，３，５−トリエチルフェニル基、２，４，５−トリエチルフェニル基、２，４，６−トリエチルフェニル基、３，４，５−トリエチルフェニル基、２，３，４−トリイソプロピルフェニル基、２，３，５−トリイソプロピルフェニル基、２，４，５−トリイソプロピルフェニル基、２，４，６−トリイソプロピルフェニル基、３，４，５−トリイソプロピルフェニル基、２，３，４−トリ（ｔ−ブチル）フェニル基、２，３，５−トリ（ｔ−ブチル）フェニル基、２，４，５−トリ（ｔ−ブチル）フェニル基、２，４，６−トリ（ｔ−ブチル）フェニル基、３，４，５−トリ（ｔ−ブチル）フェニル基、２，３，４−トリメトキシフェニル基、２，３，５−トリメトキシフェニル基、２，４，５−トリメトキシフェニル基、２，４，６−トリメトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基、２，３，４−トリ（トリフルオロメチル）フェニル基、２，３，５−トリ（トリフルオロメチル）フェニル基、２，４，５−トリ（トリフルオロメチル）フェニル基、２，４，６−トリ（トリフルオロメチル）フェニル基、３，４，５−トリ（トリフルオロメチル）フェニル基、４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル基、５−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−５，６−ジフルオロフェニル基、４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル基、４−クロロ−５，６−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル基、４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル基、３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロ−５，６−ジフルオロフェニル基、４，５−ジクロロ−２，３−ジフルオロフェニル基、４，６−ジクロロ−２，３−ジフルオロフェニル基、３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロ−４，６−ジフルオロフェニル基、３，６−ジクロロ−２，４−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロ−５，６−ジメチルフェニル基、４，５−ジクロロ−２，３−ジメチルフェニル基、４，６−ジクロロ−２，３−ジメチルフェニル基、３，５−ジクロロ−２，４−ジメチルフェニル基、２，３−ジクロロ−４，６−ジメチルフェニル基、３，６−ジクロロ−２，４−ジメチルフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル基などが挙げられる。
【００２１】
また、本発明における医薬上許容される塩とは、例えば、硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、トリメチルアミン、メチルアミンなどのアミンとの塩、又はナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンなどの金属イオンとの塩などである。
【００２２】
また、本発明における水和物とは、本発明の化合物又はその塩の医薬上許容される水和物である。本発明の化合物及びその塩は、大気にさらされ、又は再結晶することなどにより、水分を吸収し、吸着水がつく場合や、水和物となる場合がある。本発明における水和物には、そのような水和物をも含む。
式［Ｉ］で表される化合物のビシクロ［３．１．０］ヘキサン環上には５つの不斉炭素原子が存在する。
【００２３】
本発明の化合物の好ましい立体構造は、式［II］で表される絶対構造を有する光学活性体であるが、そのエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマー混合物として存在しうる。すなわち、本発明の化合物は次の式［II］で表される化合物の光学活性体、ラセミ体等のエナンチオマー混合物及びジアステレオマー混合物を全て含むものである。
【００２４】
【化２】
【００２５】
さらに、式［Ｉ］又は［II］においてＲ１及びＲ２の一方若しくは双方が水素原子以外を示すとき、すなわちエステル誘導体はグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に影響を及ぼさない。しかし、このエステル誘導体は、生体内で加水分解され、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に影響を及ぼす２−アミノ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体に変わる。したがって、エステル誘導体は、プロドラッグとして機能するため、極めて有用な化合物である。
【００２６】
本発明は、式［Ｉ］で示される本発明の化合物、その医薬上許容される塩及びその水和物などに関する。本発明の化合物［Ｉ］は、公知の有機合成の手法を用いて合成することができ、例えば以下に示す製造方法により製造できる。また、本発明の化合物［Ｉ］を合成するために必要な合成中間体（６）は、下記のように製造することができる（以下の反応式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１〜Ｒ７は前記と同義である。Ｒ８は、メシル基、フェニルスルホニル基、トシル基、トリフルオロメチルスルホニル基などのアリール基及びアルキルスルホニル基、ベンゾイル基や４−ニトロベンゾイル基を示す。Ｒ９は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、ｐ−フェニルベンゾイル基、（ピリジン−２−イル）カルボニル基などのアシル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル基などのアルキル基、５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル基などのアルケニル基、ベンゼンスルフェニル基、２，４−ジニトロスルフェニル基などのスルフェニル基、ベンジルスルフォニル基、ジフェニルフォスフィニル基やジアルキルフォスフォリル基等のアミノ基の保護基を示す。Ａ１は、式−Ｒ３又は式−ＣＨＲ３Ｒ４を示す。Ａ２は、式−Ｒ５又は式−ＣＨＲ３Ｒ４を示す。Ｑは、式−ＳＲ３、式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、式−ＳＣＨＲ３Ｒ４又は式−Ｓ（Ｏ）ｎＣＨＲ３Ｒ４を示す。）。
【００２７】
【化３】
【００２８】
工程１：化合物（１）を不活性溶媒中、塩基の存在下、例えば、無水トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などのトリフルオロメタンスルホニル化剤と反応することにより、化合物（２）へと導くことができる。なお、化合物（１）は、例えば「J. Med. Chem. 40, pp. 528-537, (1997)」に記載の方法により製造できる。ここで、不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類、水素化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アジド等の金属アミド類、ナリトウム メトキシド、カリウム ｔ−ブトキシド等の金属アルコラート類を用いることができる。工程１の反応温度としては、−７８℃〜室温があげられる。工程（１）の好ましい例は、化合物（１）を、テトラヒドロフラン溶媒中、リチウムヘキサメチルジシラザン存在下、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）と反応させることにより化合物（２）を合成するものである。
【００２９】
工程２：化合物（２）を不活性溶媒中、遷移金属触媒存在下、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類、又は炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類の存在下、一酸化炭素及びＲ２ＯＨと反応することによって化合物（３）へと導くことができる（Tetrahedron Letters 26, 1109(1985) 参照）。ここで遷移金属触媒とは、例えば０価のパラジウム試薬であり、例えば酢酸パラジウム(II)などの２価のパラジウムとトリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの配位子を用いて反応系内で調製することができる。また、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等の０価のパラジウム試薬を直接用いることもできる。不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。工程２は、例えば室温において行うことができる。工程２の好ましい例は、化合物（２）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、酢酸パラジウム(II)、ジイソプロピルエチルアミン、及びトリフェニルホスフィンの存在下、一酸化炭素及びＲ２ＯＨと室温で反応することによって化合物（３）合成するものである。
【００３０】
工程３：化合物（３）を不活性溶媒中、例えば四酸化オスミウムなどを用いた一般的なジオール化反応（M. Hudlicky,“Oxidations in Organic Chemistry” 参照）やＡＤ−ｍｉｘを試薬とするSharplessの不斉シス−ジヒドロキシル化反応（Sharpless AD）(Tetrahedron Asymmetry 4, 133(1993)、J. Org. Chem. 57, 2768(1992)、J. Org. Chem. 61, 2582(1996)参照)などを用いてジオールへと酸化し、化合物（４）へ導くことができる。ここで、不活性溶媒とは、例えば ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。なお、工程３は、例えば室温にて行うことができる。工程３の好ましい例は、化合物（３）を、アセトニトリル及び水の混合溶媒中で、四酸化オスミウムを用いて、室温にてジオールへと酸化し、化合物（４）を合成するものである。
【００３１】
工程４：化合物（４）を例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類、又は炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類の存在下あるいは非存在下、塩化チオニルと反応後、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、過酸化水素、オキソン、三塩化ルテニウム−メタ過ヨウ素酸ナトリウム等の一般的な酸化剤（M. Hudlicky,“Oxidations in Organic Chemistry”参照）にて酸化し、化合物（５）に導くことができる。工程４の好ましい例は、化合物（４）を、ジクロロメタン溶媒中で、トリエチルアミン存在下、塩化チオニルと０〜２０℃で０．５から２時間反応させた後、四塩化炭素、アセトニトリル、及び水の混合溶媒中、三塩化ルテニウム−メタ過ヨウ素酸ナトリウムを酸化剤として用い、０℃から室温で０．５から２時間酸化して、化合物（５）を合成するものである。
【００３２】
工程５：化合物（５）を例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、アジ化ナトリウムと反応した後、加水分解することによって化合物（６）に導くことができる（J. Am. Chem. Soc. 110, 7538(1988)参照）。工程５の好ましい例は、化合物（５）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水の混合溶媒中で、アジ化ナトリウムと室温から５０℃で１から２０時間反応させた後、エーテル及び水の混合溶媒中で２０％硫酸を用いて、１日から２日間加水分解することによって、中間体化合物（６）を得るものである。
【００３３】
得られた合成中間体（６）の内、Ｒ１及びＲ２が水素原子以外で、式［II］で表される相対的立体配置を有する化合物（７）の水酸基を、下記に示す工程６及び７によって反転し、化合物（９）へと導くことができる。従って、３位への置換基の導入では、３位炭素原子上の立体反転を伴う反応を利用した場合でも、目的の相対的立体配置を有する化合物に導くことができる。
【００３４】
【化４】
【００３５】
工程６：Ｒ１及びＲ２が水素原子以外である化合物（７）の水酸基を例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド等の金属アミド類、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン等の有機塩基類、カリウム ｔ-ブトキシド等の塩基の存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ-フェニルービス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などのトリフルオロメタンスルホニル化剤、または塩化メタンスルホン酸、塩化ベンゼンスルホン酸、塩化トルエンスルホン酸などのアルキル及びアリールスルホニル化剤と反応することにより、化合物（８）へと導くことができる。工程６の好ましい例は、化合物（７）をジクロロメタン溶媒中で、ピリジン存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と、−７８℃から氷冷下にて、０．５から３時間反応することによって化合物（８）を合成するものである。
【００３６】
工程７：化合物（８）は例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、水又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、クラウンエーテル存在下または非存在下、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ、亜硝酸カリウムなどの亜硝酸塩（Tetrahedron Lett., 3183 (1975)参照）、超過酸化カリウム（Tetrahedron Lett. 34, 8029 (1993)参照）と反応することによって化合物（９）へと導くことができる。
【００３７】
さらに、アゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンなどの脱水縮合剤存在下の安息香酸誘導体との光延反応（D. L. Hughes, OR, 42, 335 (1992)参照）によって、化合物（７）より直接化合物（９）へと導くこともできる。
【００３８】
工程７の好ましい例は、化合物（８）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、１８−クラウン ６−エテール存在下、亜硝酸カリウムと室温から４５℃にて２から６日間反応することによって、化合物（９）を合成するものである。
【００３９】
得られた合成中間体（６）は、式［Ｉ］中、Ｘが水素原子又はフッ素原子であって、Ｙが式−ＳＲ３、式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、式−ＳＣＨＲ３Ｒ４、式−Ｓ（Ｏ）ｎＣＨＲ３Ｒ４である場合は、下記の工程８、９、１０、１１、１２及び１３によって、本発明化合物である化合物（１５）及び（１６）に導くことができる。
【００４０】
【化５】
【００４１】
工程８：Ｒ１及びＲ２が水素原子以外である化合物（６）の水酸基を工程６と同様の手法を用いて、化合物（１０）へと導くことができる。工程８の好ましい例は、化合物（６）の水酸基を、ジクロロメタン中、ピリジンの存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と−78℃から氷冷下、30分間から３時間反応することにより、化合物（１０）に導くものである。
【００４２】
工程９：化合物（１０）は、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、ナトリウム エトキシド、カリウム ｔ−ブトキシド等の金属アルコラート類、ナトリウム、カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムと式−Ａ１ＳＨで表されるメルカプタン類及びチオフェノール類から調製される式−Ａ１ＳＮａ、式−Ａ１ＳＫなどで表される化合物と反応させることによって化合物（１１）へと導くことができる。工程９の好ましい例は、化合物（10）を、ジメチルスルホキシド中、ナトリウムと式Ａ１ＳＨで表される化合物より調製される式Ａ１ＳＮaで表される化合物と、室温にて、10分間から１時間反応することにより、化合物（１１）に導くものである。
【００４３】
工程１０：Ａ１が水素原子ではない化合物（１１）は、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、酢酸、水又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、例えば過ヨウ素酸ナトリウムや過酢酸などを用いた一般的なスルフィドのスルフォキシドへの酸化反応（M. Hudlicky，“Oxidations in Organic Chemistry”参照）を用いて化合物（１２）へと導くことができる。
【００４４】
工程１１：化合物（１２）またはＡ1が水素原子でない化合物（１１）は、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、例えば３−クロロ過安息香酸や過酸化水素などを用いた一般的なスルフィド又はスルフォキシドのスルフォンへの酸化反応（M. Hudlicky，“Oxidations in Organic Chemistry”参照）を用いて化合物（１３）へと導くことができる。又は、Ａ1が水素原子でない化合物（１１）は、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、３−クロロ過安息香酸や過酸化水素などの一般的な酸化剤（M. Hudlicky，“Oxidations in Organic Chemistry”参照）を用いて、酸化剤の等量数、反応時間、反応温度や溶媒などの反応条件を制御することで、化合物（１２）と化合物（１３）の混合物を得ることも可能である。工程１１の好ましい例は、化合物（11）をジクロロメタン中、３−クロロ過安息香酸と−７８℃から室温にて、１時間から24時間反応することにより、化合物（12）及び化合物（13）に導くものである。
【００４５】
工程１２：化合物（１４）は例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、亜リン酸トリエチル、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等によるスタウジンガー（Staudinger）反応（Bull. Chem. Soc. Fr., 815(1985)参照）、エタノール、メタノール等のアルコール類、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中におけるパラジウム／カーボン、パラジウムブラックなどの金属触媒存在下での水素添加、リチウムアミノボロヒドリド等によるヒドリド還元等に代表される一般的なアジド基の還元反応（A. F. Abdel-Magid，“Reductions in Organic Synthesis”参照）によって本発明の化合物（１５）に導くことができる。工程１２の好ましい例は、化合物（14）を、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒中、トリメチルホスフィンを用いたスタウジンガー反応を用いて、室温にて1時間から２時間反応させることにより、化合物（15）に導くものである。
【００４６】
工程１３：Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が水素原子以外の化合物（１５）の式−ＣＯＯＲ１及び−ＣＯＯＲ２で示される部分を一般的な加水分解反応（T. W. Greene , P. G. M. Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”参照）にてカルボン酸へと変換し、本発明化合物である化合物（１６）に導くことができる。工程１３の好ましい例は、化合物（１５）を、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒中、水酸化リチウムを用い、室温から４０℃にて5日から７日間、加水分解させることにより、本発明の化合物の合成中間体である化合物（１６）へと導くものである。工程１３の別の好ましい例は、化合物（１５）を、60％硫酸を用い、100℃から150℃にて1日間から5日間、加水分解することにより、本発明の化合物（１６）へと導くものである。
【００４７】
また、式［Ｉ］中、Ｘが水素原子又はフッ素原子、Ｙが式−ＮＨ２の場合は、工程８によって得られた中間体（１０）より、下記に示す工程１４、１５及び１６によって、本発明化合物である化合物（1８）及び（１９）に導くことができる。
【００４８】
【化６】
【００４９】
工程１４：化合物（１０）をベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、アジ化ナトリウムと反応させることにより化合物（１７）に導くことができる。工程１４の好ましい例は、化合物（１０）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、アジ化ナトリウムと室温にて０．５から２時間反応することにより、化合物（１７）へ導くものである。
【００５０】
工程１５：化合物（１７）の２つのアジド基を工程１２と同様の手法で還元することによって本発明化合物である化合物（１８）に導くことができる。工程１５の好ましい例は、化合物（１７）を酢酸及び水混合溶媒中、１０％パラジウム炭素存在下、水素雰囲気下、室温にて１から２日間反応することにより、化合物（１８）へと導くものである。
【００５１】
工程１６：Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が水素原子以外の化合物（１８）の式−ＣＯＯＲ１及び−ＣＯＯＲ２で示される部分を工程１３と同様の手法で加水分解することによって本発明化合物である化合物（１９）に導くことができる。工程１６の好ましい例は、化合物（１８）を、テトラヒドロフラン、水混合溶媒中、水酸化リチウムを用い、室温にて1日間から7日間、加水分解させることにより、本発明の化合物（１９）へと導くものである。
【００５２】
式［Ｉ］中、Ｘが水素原子又はフッ素原子、Ｙが式−ＮＨＣＨＲ３Ｒ４、又は式−Ｎ（ＣＨＲ３Ｒ４）（ＣＨＲ５Ｒ６）の場合は、合成中間体（６）より、下記に示す工程１７、１８、１９、２０、２１、２２及び２３によって、本発明化合物である化合物（２６）、（２７）、（２９）及び（３０）に導くことができる。
【００５３】
【化７】
【００５４】
工程１７：化合物（６）及び（２３）は、工程１２と同様の手法にてアジド基を還元することによって、それぞれ化合物（２０）及び（２４）に導くことができる。工程１７の好ましい例は、化合物（６）及び化合物（２３）を、テトラヒドロフラン、水混合溶媒中、トリメチルホスフィンを用いたスタウジンガー反応を用いて、室温にて1時間から1２時間反応させることにより、化合物（２０）及び化合物（２４）に導くものである。
【００５５】
工程１８：化合物（２０）のアミノ基を、一般的なアミノ基の保護反応によって（T. W. Greene , P. G. M. Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis” 参照）化合物（２１）に導くことができる。工程１８におけるアミノ基の保護反応の好ましい例は、化合物（２０）を、テトラヒドロフラン中、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の存在下、ジ-ｔ-ブチルジカルボネートと、室温にて2時間から6時間反応させることにより、化合物（２１）に導くものである。
【００５６】
工程１９：Ｒ１及びＲ２が水素原子以外である化合物（２１）の水酸基を、工程６と同様の手法にてアルキル及びアリールスルホニル化することによって、化合物（２２）に導くことができる。工程１９の好ましい例は、化合物（２１）の水酸基を、ジクロロメタン中、ピリジンの存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と−78℃から氷冷下、30分間から2時間反応することにより、化合物（２２）に導くものである。
【００５７】
工程２０：化合物（２２）は、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、アジ化ナトリウムと反応させることによって化合物（２３）に導くことができる。工程２０の好ましい例は、化合物（２２）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、アジ化ナトリウムと室温から３５℃にて1日間から2日間反応することにより、化合物（２３）に導くものである。
【００５８】
工程２１：化合物（２４）及び（２５）の式−ＮＨ２及び式−Ｒ３Ｒ４ＣＨＮＨで示されるアミノ基を、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド等の金属アミド類、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン等の有機塩基類、カリウム ｔ−ブトキシド等の塩基の存在下または非存在下、式Ｒ３Ｒ４ＣＨＺ，又はＲ５Ｒ６ＣＨＺで表される化合物と反応させることにより、それぞれ化合物（２５）及び（２８）に導くことができる。ここでＺは脱離基であり、例えばハロゲン原子、トシルスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、トリルスルホネート等である。さらに、化合物（２４）及び（２５）は、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノール、水又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノトリヒドロホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、式Ｒ３ＣＯＲ４，又は式Ｒ５ＣＯＲ６で表される化合物と反応させるＢｏｒｃｈ反応（A. F. Abdel-Magid et al., Tetrahedron Lett., 31, 5595 (1990)参照）にて、還元的なアミノ化によりそれぞれ化合物（２５）及び（２８）へと導くこともできる。工程２１の好ましい例は、化合物（２４）を、クロロホルム中、ピリジン存在下、式Ｒ３Ｒ４ＣＨＢｒで表される化合物と室温にて1日間から4日間反応することにより、化合物（２５）に導くものである。工程２１の別の好ましい例は、化合物（２５）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウム存在下、式Ｒ５Ｒ６ＣＨＩで表される化合物と室温にて1日間から4日間反応することにより、化合物（２８）に導くものである。
【００５９】
工程２２：化合物（２５）及び化合物（２８）のアミノ基の保護基Ｒ９を一般的な脱保護反応（T. W. Greene , P. G. M. Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”参照）にて脱保護しアミノ基へと変換し、それぞれ本発明化合物である化合物（２６）および（２９）に導くことができる。工程２２の好ましい例は、化合物（２５）及び化合物（２８）を、４規定塩化水素／酢酸エチルを用い、氷冷下から室温にて12時間から36時間、脱保護させることにより、化合物（２６）及び化合物（２９）へと導くものである。
【００６０】
工程２３：Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が水素原子以外の化合物（２６）及び（２９）の式−ＣＯＯＲ１及び−ＣＯＯＲ２で示される部分を工程１３と同様の手法にて加水分解することで、本発明化合物である化合物（２７）及び（３０）に導くことができる。工程２３の好ましい例は、化合物（２６）及び化合物（２９）を、テトラヒドロフラン、水混合溶媒中、水酸化リチウムを用い、室温にて1日間から7日間、加水分解させることにより、本発明の化合物（２７）及び化合物（３０）へと導くものである。
【００６１】
式［Ｉ］中、Ｘが水素原子又はフッ素原子、Ｙが式−ＮＨＣＯＲ３の場合は、化合物（２４）より、下記に示す工程２４、２５及び２６によって、本発明化合物である化合物（３２）及び（３３）に導くことができる。
【００６２】
【化８】
【００６３】
工程２４：化合物（２４）の３位のアミノ基を例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、モルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン等の有機塩基類存在下または非存在下にて、式ＺＣＯＲ７又は式Ｒ７ＣＯＯＣＯＲ７で表わされる化合物と反応させると化合物（３１）に導くことができる。ここでＺは脱離基であり例えば、ハロゲン原子、エトキシカルボニルオキシ基、フェノキシカルボニルオキシ基などである。または、Ｒ３が水素原子の場合は、一般的なホルミル化反応（T. W. Greene , P. G. M. Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”参照）によって、化合物（３１）に導くことができる。工程２４の好ましい例は、化合物（２４）を、クロロホルム中、ピリジン存在下、式Ｒ３ＣＯＣｌで表される化合物と室温にて1時間から4時間反応することにより、化合物（３１）に導くものである。
【００６４】
工程２５：化合物（３１）は、工程２２と同様の手法による式−ＮＨＲ９の脱保護反応にて、本発明化合物である化合物（３２）に導くことができる。工程２５の好ましい例は、化合物（３１）を、４規定塩化水素／酢酸エチルを用い、氷冷下30分間から2時間、脱保護させることにより、化合物（３２）へと導くものである。
【００６５】
工程２６：Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が水素原子以外の化合物（３２）は、工程１３と同様の手法によって式−ＣＯＯＲ1及び−ＣＯＯＲ2の加水分解反応にて、本発明化合物である化合物（３３）に導くことができる。工程２６の好ましい例は、化合物（３２）を、テトラヒドロフラン、水混合溶媒中、水酸化リチウムを用い、室温にて1時間から7時間、加水分解させることにより、本発明の化合物（３３）へと導くものである。
【００６６】
式［Ｉ］中、Ｘが水素原子又はフッ素原子、Ｙが式−ＯＣＯＲ７の場合は、Ｒ２がベンジル基である合成中間体（６）より、下記の工程２７、２８及び２９によって、本発明化合物（３５）及び（３６）に導くことができる。
【００６７】
【化９】
【００６８】
工程２７：Ｒ１が水素原子ではなく、Ｒ２がベンジル基である化合物（６）の水酸基を例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、モルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン等の有機塩基類存在下または非存在下にて、式ＺＣＯＲ７又は式Ｒ７ＣＯＯＣＯＲ７で表わされる化合物と反応させると化合物（３４）に導くことができる。ここでＺは脱離基であり例えば、ハロゲン原子、エトキシカルボニルオキシ基、フェノキシカルボニルオキシ基などである。工程２７の好ましい例は、化合物（6）を、ピリジン中、式Ｒ７ＣＯＣｌで表される化合物と室温にて12時間から36時間反応することにより、化合物（３４）に導くものである。
【００６９】
工程２８：化合物（３４）は、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、亜リン酸トリエチル、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等によるスタウジンガー（Staudinger）反応（Bull. Chem. Soc. Fr., 815(1985)参照）によって得られるアミノ体を、さらに、例えばエタノール、メタノール等のアルコール類、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中におけるパラジウム／カーボン、パラジウムブラックなどの金属触媒存在下での水素添加反応によって還元的にベンジル基を脱保護し本発明化合物である化合物（３５）へ導くことができる。また、化合物（３４）は、例えばエタノール、メタノール等のアルコール類、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中におけるパラジウム／カーボン、パラジウムブラックなどの金属触媒存在下での水素添加反応によって本発明化合物である化合物（３５）へ直接導くこともできる。工程２８の好ましい例は、以下のとおりである。すなわち、化合物（３４）を、テトラヒドロフラン、水混合溶媒中、トリメチルホスフィンを用いたスタウジンガー反応を用いて、室温にて30分間から2時間反応させることにより、アミン体に導く。その後、アミン体をエタノール中、5％パラジウム炭素存在下、水素雰囲気下、室温にて30分間から2時間反応させることにより、化合物（３５）へ導くものである。
【００７０】
工程２９：化合物（３５）は、工程１３と同様の手法によって、本発明化合物（３６）に導くことができる。工程２９の好ましい例は、化合物（３５）を、テトラヒドロフラン、水混合溶媒中、水酸化リチウムを用い、室温にて30分間から2時間、加水分解させることにより、本発明の化合物（３６）へと導くものである。
【００７１】
また、本発明化合物であるモノエステル誘導体（３８）は、下記の工程３０によって、Ｒ１及びＲ２が水素原子である本発明化合物（３７）より導くことができる。さらに、モノエステル誘導体である本発明化合物（４０）は、下記の工程３１によって、Ｒ１及びＲ２が水素原子以外の化合物（３９）より導くことができる。
【００７２】
【化１０】
【００７３】
工程３０：化合物（３７）の６位炭素上のカルボン酸部を、一般的なエステル化反応（T. W. Greene , P. G. M. Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”参照）にて、エステル化することにより、本発明化合物である化合物（３８）に導くことができる。工程３０の好ましい例は、Ｒ１ＯＨと塩化チオニルの存在下、氷冷下から50℃にて１時間から5時間反応させることにより、本発明の化合物（３８）へと導くものである。
【００７４】
工程３１：Ｒ１、及びＲ２が水素原子以外の化合物（３９）の式−ＣＯＯＲ１で示される部分を、短時間又は低温で、一般的な加水分解反応（T. W. Greene , P. G. M. Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”参照）にてカルボン酸へと変換し、本発明化合物（４０）に導くことができる。工程３１の好ましい例は、化合物（３９）の式−ＣＯＯＲ１で表される部分を、テトラヒドロフラン、水混合溶媒中、水酸化リチウムを用い、0℃から室温にて30分間から3時間、加水分解することにより、本発明の化合物（４０）へと導くものである。
【００７５】
本発明において、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗作用を有する化合物とは、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３のそれぞれを発現させた細胞を使用し、「Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５３，２２８−２３３，１９９８」に掲載されている方法に従い、受容体結合実験において濃度依存的な抑制作用を示し、ｍＧｌｕＲ２／Ｒ３に対する親和性においてグルタミン酸と同等以上の親和性を示し、さらに、ＧＴＰγＳ結合により測定したとき、グルタミン酸誘発ＧＴＰγＳ結合に拮抗する化合物をいう。または、ｃＡＭＰ量をｃＡＭＰ測定キットにより測定したとき、グルタミン酸のホルスコリン刺激ｃＡＭＰ増加抑制作用に拮抗する化合物をいう。
【００７６】
本発明の化合物は、１種又は２種以上の医薬的に許容される担体、賦形剤及び希釈剤のいずれかひとつ以上と組み合わされて医薬的製剤又は医薬組成物とされうる。前記担体、賦形剤及び希釈剤としては、例えば、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、でんぷん、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの各種油が挙げられる。
【００７７】
本発明の化合物は、これらの担体、賦形剤又は希釈剤、そして、必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤などの添加剤が混合された上で、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤などの経口又は非経口用医薬、特にグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬として調製される。
【００７８】
本発明の化合物は、成人患者に対して０．０１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能であるが、使用の容易性及び薬効の点からみて経口投与することが好ましい。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状などにより適宜増減することが可能である。
【実施例】
以下に実施例及び試験例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（参考例１）
【００７９】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ジエチルエステルの合成
【００８０】
（１）−６３〜−５４℃に保ちながらヘキサメチルジシラザン１３７ｍＬのテトラヒドロフラン７００ｍＬ溶液に、２．６６Ｍ n−ブチルリチウムヘキサン溶液２４５ｍＬを滴下し、１時間攪拌した。この溶液に（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルエステル１０１ｇのテトラヒドロフラン３４０ｍＬ溶液を−６３℃〜−５２℃に保ちながら滴下した。１時間後、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）２１３ｇのテトラヒドロフラン７００ｍＬ溶液を、−６３〜−４５℃で加えた。反応溶液を室温まで自然昇温させ、さらに２．５時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝３０：１〜２０：１〜５：１）にて精製した。得られた（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボン酸エチルエステル１７５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８７５ｍＬ、及びエタノール８７５ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン９５．１ｍＬ、トリフェニルホスフィン８．６５ｇ、及び酢酸パラジウム３．７０ｇを加えた後、一酸化炭素雰囲気下、室温にて５．５時間攪拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸を添加し、ジエチルエーテルにて６回抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で４回、及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝３０：１〜２０：１〜１０：１）にて精製し、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−２，６−ジカルボン酸 ジエチルエステル９２．６ｇを得た。
【００８１】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.31(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.33(t, J=7.0 Hz, 3H), 2.37-2.51(m, 1H), 2.65-2.81(m, 1H), 2.88-3.04(m, 1H), 3.10(dd, J=7.5, 2.6 Hz, 1H), 4.12-4.40(m, 4H), 6.77-6.79(m, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 265 (M+Na)+
[α]D 21 = +158.0°(CHCl3, c=1.5)
【００８２】
（２）アセトニトリル１．７６Ｌ、及び水６８０ｍＬに溶解した（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−２，６−ジカルボン酸 ジエチルエステル９２．４ｇに５０％Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド水溶液１６０ｍＬ及び４％酸化オスミウム（VIII）水溶液１２１ｍＬを加え、室温にて１時間攪拌した。氷冷下、反応溶液に亜硫酸ナトリウムを加え、室温にて３０分間攪拌した後、セライト濾過を行った。濾液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝４：１〜１：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ジエチルエステル９５．６ｇを得た。
【００８３】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.31(t, J=7.3 Hz, 6H), 2.03-2.34(m, 3H), 2.40-2.55(m, 1H), 2.70(d, J=9.2 Hz, 1H), 4.09(s, 1H), 4.18-4.47(m, 5H).
MS(ESI)(Nega)m/z; 275 (M-H)−
[α]D 27 = -69.1°(CHCl3, c=1.4)
【００８４】
（３）氷冷下、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ジエチルエステル９５．４ｇのジクロロメタン１．２４Ｌ溶液にトリエチルアミン１０６ｍＬを加え、塩化チオニル３７．６ｍＬを滴下した後、３０分間攪拌した。反応溶液を水で２回、及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を四塩化炭素６４０ｍＬ、アセトニトリル６４０ｍＬ及び水７６０ｍＬに溶解した。この溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム９６．０ｇ及び三塩化ルテニウム水和物６５５ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。セライト濾過を行った後、濾液を分液し、水層をジエチルエーテルにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）にて精製し、（１Ｒ，１ａＲ，１ｂＳ，４ａＲ，５ａＲ）−１−フルオロ−３，３−ジオキソテトラヒドロ−２，４−ジオキサ−３λ６−チアシクロプロパ［ａ］ペンタレン−１，１ｂ−ジカルボン酸 ジエチルエステル１０９ｇを得た。
【００８５】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H) 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.52-2.94(m, 4 H), 4.23-4.47(m, 4H), 5.40-5.53(m, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 361 (M+Na)+
[α]D 28 = +18.3°(CHCl3, c=1.0)
【００８６】
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．１０Ｌ及び水１１０ｍＬに溶解した（１Ｒ，１ａＲ，１ｂＳ，４ａＲ，５ａＲ）−１−フルオロ−３，３−ジオキソテトラヒドロ−２，４−ジオキサ−３λ６−チアシクロプロパ［ａ］ペンタレン−１，１ｂ−ジカルボン酸 ジエチルエステル１０９ｇにアジ化ナトリウム３７．７ｇを加え、５０℃にて１４時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジエチルエーテル６．４８Ｌ及び水１７７ｍＬに溶解した後、２０％（Ｖ/Ｖ）硫酸５１６ｍＬを加え、室温にて３４時間攪拌した。反応液を分液した後、有機層を飽和食塩水にて２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ジエチルエステル８８．５ｇを得た。
【００８７】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.33(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.38(t, J=7.0 Hz, 3H), 2.18-2.61(m, 5H), 4.21-4.48(m, 5H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 324 (M+Na)+
[α]D 22 = -48.7°(CHCl3, c=1.0)
（実施例1）
【００８８】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ジエチルエステルの合成
【００８９】
（１）窒素雰囲気下、ジクロロメタン２０ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１２０ｍｇに、−７５℃にてピリジン４８μＬとジクロロメタン０．４ｍＬに溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物７８μＬを滴下した後、氷冷下１．５時間攪拌した。−７５℃にて、ピリジン２４μＬとジクロロメタン０．２ｍＬに溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物３９μＬを滴下した後、氷冷下２５分間攪拌した。エーテル１０ｍLを加え、固体を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１６６ｍｇを得た。
【００９０】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.35(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.38(t, J=7.0 Hz, 3H), 2.35-2.50(m, 2H), 2.62-2.86(m, 2H), 4.31(q, J=7.0 Hz, 2H), 4.27-4.55(m, 2H), 4.94-5.10(m, 1H).
MS(FAB)(Pos)m/z; 434 (M+H)＋
[α]D 26 = -31.2°(CHCl3, c=0.4)
【００９１】
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６．９ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ジエチルエステル７０１ｍｇに亜硝酸カリウム６８８ｍｇ、１８−クラウン ６−エーテル４２８ｍｇを加えた後、窒素雰囲気下、室温にて１．５日攪拌後、更に４５℃にて３．５日攪拌した。水を添加後、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２、６−ジエチルエステル３８８ｍｇを得た。
【００９２】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.34(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.36(t, J=7.0 Hz, 3H), 2.16(dd, J=2.9 Hz,14.9 Hz, 1H), 2.17-2.30(m, 1H), 2.44 (dd, J=3.1, 8.1 Hz, 1H), 2.61(dd, J=12.3, 16.0 Hz, 1H), 2.80-2.99(m, 1H), 4.29(q, J=7.0 Hz, 2H), 4.34(q, J=7.0 Hz, 2H), 4.48-4.64(m, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 324 (M+Na)＋
[α]D 25 = +6.4°(CHCl3, c=1.0)
（実施例２）
【００９３】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の合成
【００９４】
（１） 窒素雰囲気下、ジクロロメタン６．１ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル３６４ｍｇ及びピリジン０．２１ｍＬに、−７７℃〜−６９℃にてジクロロメタン１．２ｍＬに溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物０．３６ｍＬを滴下した。−７７℃にて３０分間攪拌した後、氷冷下３０分間攪拌した。ジエチルエーテル３０ｍＬを加え、固体を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル＝５：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル４８７ｍｇを得た。
【００９５】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.36(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.39(t, J=7.5 Hz, 3H), 2.26-2.63(m, 3H), 2.91-3 .10(m, 1H), 4.25-4.45(m, 4H), 5.57(dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 456 (M+Na)+
[α]D 26= -41.4°(CHCl3, c=1.1)
【００９６】
（２）窒素雰囲気下、エタノール１８ｍＬに溶解したナトリウム３０８ｍｇに、室温にて、３，４−ジクロロベンジルメルカプタン２．５９ｇを加え、５分間攪拌した後、減圧下濃縮した。残渣にジメチルスルホキシド６４ｍＬを加え、室温にてジメチルスルホキシド６．４ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル３．２３ｇ加え、１０分間攪拌した。ジエチルエーテル２５０ｍＬを加え、上層と下層を分離した。下層をジエチルエーテルにて２回抽出した。有機層を合わせて、冷却した１規定塩酸及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１〜５：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル３．３５ｇを得た。
【００９７】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.34(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.38(t, J=7.0 Hz, 3H), 2.20-2.49(m, 4H), 2.99-3.13(m, 1H), 3.68(d, J=13.6 Hz, 1H), 3.84(d, J=13.6 Hz, 1H), 4.22-4.51(m, 4H), 7.16(dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.34-7.46(m, 2H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 498 (M+Na)+
[α]D 24 = +129.9°(CHCl3, c=0.5)
【００９８】
（３）テトラヒドロフラン１００ｍＬ、及び水１０ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル３．３５ｇに１Ｍトリメチルホスフィン／テトラヒドロフラン溶液７．７ｍＬを加え、室温にて１時間攪拌した。ジエチルエーテル２００ｍＬにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬを加えた後、室温で１．５時間攪拌した。分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムで希釈し、シリカゲル〔ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）〕を加えた。減圧下濃縮し、室温で１８時間放置した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル２．７８ｇを得た。
【００９９】
（４）テトラヒドロフラン０．８ｍＬ、及び水０．４ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル４１ｍｇに水酸化リチウム水和物１２ｍｇを加え、室温にて５．５日間攪拌した。氷浴中、１規定塩酸を用いｐＨ＝３に調整した。水３０ｍＬを加え、室温にて１時間攪拌した後、イオン交換樹脂（ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ８ Ｒｅｓｉｎ（Ｈ型）、展開溶媒：水、４０％テトラヒドロフラン水溶液、１０％ピリジン水溶液）にて精製し、得られた固体をさらにテトラヒドロフランで洗浄し、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸２５ｍｇを得た。
（実施例３）
【０１００】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフィニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフィニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の合成
【０１０１】
（１）ドライアイス-アセトン浴中、ジクロロメタン１．４６ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル７３ｍｇに、３−クロロ過安息香酸３２ｍｇを加え、１時間攪拌した。氷浴中、３．５時間攪拌した後、室温にて１１時間攪拌した。ドライアイス-アセトン浴中、更に３−クロロ過安息香酸１５ｍｇを加え、１時間攪拌した後、氷浴中、４時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝４：１〜２：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフィニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル６３ｍｇ、及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフォニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１２ｍｇを得た。
【０１０２】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフィニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル：
【０１０３】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.36(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.38(t, J=7.0 Hz, 3H), 2.33(dd, J=14.1, 8.4 Hz, 1H), 2.43-2.61(m, 2H), 2.80-2.97(m, 1H), 3.11-3.24 (m, 1H), 3.79(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.09(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.25-4.43(m, 4H), 7.17(dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H),7.40-7.50(m, 2H).
MS(ESI)(Pos) m/z; 514 (M+Na)+
[α]D 28 = +36.0°(CHCl3, c=0.5)
【０１０４】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフォニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル：
【０１０５】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.36(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.39(t, J=7.0 Hz, 3H), 2.33-2.58(m, 3H), 2.86-3.05(m, 1H), 3.53(dd, J=11.2, 8.1 Hz, 1H), 4.24-4.46 (m, 6H), 7.28(dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.44-7.56(m, 2H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 530 (M+Na)+
[α]D 29 = +7.9°(CHCl3, c=0.7)
【０１０６】
（２）実施例２の（３）と同様にして、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフィニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル６１ｍｇより、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフィニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル４１ｍｇを得た。
【０１０７】
（３）実施例２の（４）と同様にして、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフィニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル３８ｍｇより、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフィニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸１７ｍｇを得た。
（実施例４）
【０１０８】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフォニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフォニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の合成
【０１０９】
（１） 実施例２の（３）と同様にして、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフォニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１９０ｍｇから（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフォニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１６９ｍｇを得た。
【０１１０】
（２）（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフォニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１０８ｍｇを６０％硫酸（Ｗ/Ｖ％）１．０８ｍＬ中、１３０℃にて３日間攪拌した。反応溶液を氷冷し、５規定水酸化ナトリウム水溶液にて中和した。室温にて１時間攪拌した後、イオン交換樹脂（ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ８ Ｒｅｓｉｎ（Ｈ型）、展開溶媒：水、３０％テトラヒドロフラン水溶液、１０％ピリジン水溶液）にて精製し、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフォニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸７６ｍｇを得た。
（実施例５）
【０１１１】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３−ジアミノ−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３−ジアミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の合成
【０１１２】
（１）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍLに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル２５０ｍｇに、アジ化ナトリウム５６ｍｇを加え、室温で３０分間攪拌した。ジエチルエーテル１００ｍLを反応溶液に加え、このエーテル溶液を水２５ｍLで４回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３−ジアジド−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１７５ｍｇを得た。
【０１１３】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.34(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.40(t, J=7.0 Hz, 3H), 2.25-2.57(m, 4H), 3.94-4.04(m, 1H), 4.24-4.45(m, 4H).
MS(ESI)(POS)m/z; 349 (M+Na)+
[α]D 26 = +32.7°(CHCl3, c=0.59)
【０１１４】
（２）酢酸１５ｍLと水５ｍLの混合溶媒に溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３−ジアジド−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１７０ｍｇに、１０％パラジウム炭素２５ｍｇを加え、水素雰囲気下室温で２４時間攪拌した。セイライトろ過後、５０℃で減圧下溶媒を留去し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３−ジアミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル４２ｍｇを得た。
【０１１５】
（３）実施例２の（４）と同様にして、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３−ジアミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ６−エチルエステル４２ｍｇより（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３−ジアミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸１４ｍｇを得た。
（実施例６）
【０１１６】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の合成
【０１１７】
（１）テトラヒドロフラン７．０ｍＬ、及び水０．７ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル２４５ｍｇに１Ｍトリメチルホスフィン／テトラヒドロフラン溶液０．８９ｍＬを加え、室温にて１２時間攪拌した。ジエチルエーテル１４ｍＬにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、室温で１時間攪拌した。分液後、水層をクロロホルムにて２回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：クロロホルム−エタノール＝５０：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１６３ｍｇを得た。
【０１１８】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.32 (t, J=7.3 Hz, 6H), 2.07-2.23(m, 2H), 2.41 (dd, J=8.1, 3.3 Hz, 1H), 2.71-2.91(m, 1H), 4.10-4.41(m, 5H).
MS(ESI)(Pos) m/z; 276 (M+H)+
[α]D 25 = +2.8°(CHCl3, c=1.5)
【０１１９】
（２）テトラヒドロフラン０．８ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１６０ｍｇに、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液０．８ｍＬ、及びジ-ｔ-ブチルジカルボネート１５２ｍｇを加えた後、室温にて４時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル２１４ｍｇを得た。
【０１２０】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.29(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.30(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.44(s, 9H), 2.20-2.48(m, 3H), 2.77-2.98(m, 2H), 4.07-4.48(m, 5H), 5.57 (s, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 398 (M+Na)+
[α]D 22 = -14.0 (CHCl3, c=0.9)
【０１２１】
（３）実施例２の（１）と同様にして（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１．４７ｇより、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１．６５ｇを得た。
【０１２２】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.25-1.41(m, 6H), 1.44(s, 9H), 2.13-2.26(m, 1H), 2.40-2.57(m, 2H), 2.97-3.20(m, 1H), 4.14-4.47(m, 4H), 5.32(s, 1H), 5.99(d, J=8.4 Hz, 1H).
MS(ESI)(Nega)m/z; 506 (M-H)−
[α]D 28 = +79.8°(CHCl3, c=0.5)
【０１２３】
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６．３ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１．６３ｇにアジ化ナトリウム３１３ｍｇを加えた後、室温にて１時間、３５℃にて２０時間攪拌した。更に、アジ化ナトリウム１０４ｍｇを加えた後、３５℃にて１８時間攪拌した。ジエチルエーテル５０ｍＬにて希釈した後、水で２回、及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アジド−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル７７５ｍｇを得た。
【０１２４】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.29(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.33(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.45(s, 9H), 2.21-2.56(m, 3H), 2.92(dd, J=7.7, 2.4 Hz, 1H), 3.78-3.88(m, 1H), 4.17-4.41(m, 4H), 5.01(s, 1H).
MS(ESI)(Pos) m/z; 423(M+Na)
[α]D 26 = +0.79° (CHCl3, c=1.4)
【０１２５】
（５）実施例６の（１）と同様にして（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アジド−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル７２５ｍｇより、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル５５３ｍｇを得た。
【０１２６】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.30(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.32(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.44(s, 9H), 2.06-2.27(m, 2H), 2.40-2.55(m, 1H), 2.61-2.72(m, 1H), 3.28-3.47(m, 1H), 4.17-4.41(m, 4H), 5.05(s, 1H).
MS(ESI)(Pos) m/z; 397 (M+Na)+
[α]D 27 = -14.2° (CHCl3, c=1.4)
【０１２７】
（６）氷冷下、クロロホルム０．８８ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１７５ｍｇに、ピリジン４２μＬ、及び３，４-ジクロロベンジルブロミド１２３ｍｇを加えた後、室温にて３日間攪拌した。飽和食塩水を加え、クロロホルムにて５回抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：クロロホルム−エタノール＝１００：１〜５０：１、引き続き、ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル９８ｍｇを得た。
【０１２８】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.23-1.34(m, 6H), 1.44(s, 9H), 2.03-2.26(m,2 H), 2.43(dd, J=13.0, 7.3 Hz, 1H), 2.83-2.93(m, 1H), 3.02-3.15(m, 1H), 3.71 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.80(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.12-4.39(m, 4H), 4.82(s, 1 H), 7.11(dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.33-7.45(m, 2H).
MS(ESI)(Nega)m/z; 531 (M-H)−
[α]D 27 = -15.1°(CHCl3, c=0.5)
【０１２９】
（７）氷冷下、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル２８ｍｇに、４規定塩化水素/酢酸エチル溶液２．８ｍＬを加え、６時間攪拌した後、室温にて１８時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和した後、分液を行った。水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル２１ｍｇを得た。
【０１３０】
（８）実施例２の（４）と同様にして、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル２８ｍｇより、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸１７ｍｇを得た。
（実施例７）
【０１３１】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−〔Ｎ，Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）メチルアミノ〕−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−〔Ｎ，Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）メチルアミノ〕−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の合成
【０１３２】
（１）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．３６ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１３６ｍｇに炭酸カリウム７１ｍｇ及び、ヨウ化メチル６４μＬを加え、室温にて３日間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−〔Ｎ，Ｎ-（３，４−ジクロロベンジル）メチルアミノ〕−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１２６ｍｇを得た。
【０１３３】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.28(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.29(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.43(s, 9H), 2.11(s, 3H), 2.16-2.58(m, 3H), 2.80-3.07(m, 2H), 3.29(d, J=13.6 Hz, 1H), 3.78(d, J=13.6 Hz, 1H), 4.05-4.43(m, 4H), 4.86(s, 1H), 7.08 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.31-7.41(m, 2H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 547 (M+H)+
[α]D 25 = -51.9°(CHCl3, c=0.5)
【０１３４】
（２）実施例６の（７）と同様にして、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−〔Ｎ，Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）メチルアミノ〕−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１２４ｍｇより、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−〔Ｎ，Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）メチルアミノ〕−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル９６ｍｇを得た。
【０１３５】
（３）実施例２の（４）と同様にして、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−〔（３，４−ジクロロベンジル）−メチル−アミノ〕−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル９４ｍｇより、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−〔Ｎ，Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）メチルアミノ〕−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸６２ｍｇを得た。
（実施例８）
【０１３６】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の合成
【０１３７】
（１）クロロホルム０．１７ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１７ｍｇに、ピリジン７．３μＬ、及び３，４-ジクロロベンゾイル クロリド１４ｍｇを加え、室温にて３時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：クロロホルム−エタノール＝１００：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル２１ｍｇを得た。
【０１３８】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.19(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.31(t, J=7.3 Hz, 3H), 1.41(s, 9H), 2.21-2.64(m, 3H), 2.82-2.91(m, 1H), 4.07-4.37(m, 4H), 4.58 -4.75(m, 1H), 6.20(s, 1H), 6.39-6.50(m, 1H), 7.46-7.57(m, 2H), 7.80-7.85 (m, 1H).
MS(ESI)(Nega)m/z; 545 (M-H)−
[α]D 23 = +12.1 (CDCl3, c=0.9)
【０１３９】
（２）実施例６の（７）と同様に、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１０７ｍｇより（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル８５ｍｇを得た。
【０１４０】
（３）実施例２の（４）と同様に、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル４８ｍｇより、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸２４ｍｇを得た。
（実施例９）
【０１４１】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエステル、及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の合成
【０１４２】
（１）ピリジン３．７ｍLに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエステル２０２ｍｇに塩化３，４−ジクロロベンゾイル２３４ｍｇを加え、窒素雰囲気下、室温で２８時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル１００ｍLを加え、この酢酸エチル溶液を飽和硫酸銅水溶液および水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエステル２９８ｍｇを得た。
【０１４３】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.35(t, J=7.3 Hz, 3H), 2.35-2.55(m, 3H), 2.77 -2.87(m, 1H), 4.31(q, J=7.3 Hz, 2H), 5.24-5.46 (m, 3H), 7.28-7.60(m, 6H), 7.90-8.20(m, 2H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 558 (M+Na)+
【０１４４】
（２）実施例２の（３）と同様に、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエステル２９８ｍｇより（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエステル２１８ｍｇを得た。
【０１４５】
（３）エタノール１０ｍLに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−ジエチルエステル２１８ｍｇに、５％パラジウム炭素１５ｍｇを加え水素雰囲気下、室温で５０分間攪拌した。セライトを用いてパラジウム炭素を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、得られた固体をテトラヒドロフラン２ｍLと水１ｍLの混合溶媒に溶解した。この溶液に、氷冷下、水酸化リチウム１水和物１０ｍｇを加え３０分間攪拌した。氷冷下、１規定塩酸０．５ｍLを加え、水で５０ｍLに希釈した後、イオン交換樹脂（ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ８ Ｒｅｓｉｎ（Ｈ型）、展開溶媒：水、４０％テトラヒドロフラン水溶液、１０％ピリジン水溶液）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２５ｍｇを得た。
（実施例１０）
【０１４６】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ６−ベンジルエステルの合成
【０１４７】
（１）ベンジルアルコール０．３ｍLに懸濁させた（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸２６ｍｇに、氷冷下、塩化チオニル１９μLを加えた後、５０℃で３．５時間攪拌した。放冷後、反応溶液を減圧下濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（ワコーゲル５０C18（和光純薬）：展開溶媒 水 〜 ７０％アセトニトリル水溶液）にて精製し、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ６−ベンジルエステル５ｍｇを得た。
【０１４８】
2.19 - 2.43 (3 H, m), 2.47 - 2.63 (1 H, m), 2.96 - 3.12 (1 H, m), 3.75 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 3.81 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 5.22 (2 H, s), 7.23 - 7.54 (8 H, m)
MS(ESI)(Nega) 482 (M-H)-
（実施例１１）
【０１４９】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ２−エチルエステルの合成
【０１５０】
テトラヒドロフラン３．５ｍL及び水１．７ｍLの混合溶媒に溶解した（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１５０ｍｇに、氷冷下、水酸化リチウム１水和物１７ｍｇを加え３０分間攪拌した。氷冷下、１規定塩酸にてｐH２の酸性とした後、水で３０ｍLに希釈し３０分間攪拌した。この希釈溶液をイオン交換樹脂（ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ８ Ｒｅｓｉｎ（Ｈ型）、展開溶媒：水、３０％テトラヒドロフラン水溶液、１０％ピリジン水溶液）にて精製し、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ２−エチルエステル７３ｍｇを得た。
以下、実施例２，３，４，５，６，７，８，９, １０及び１１に記載の化合物、並びに同様にして得た化合物の構造および物性データを表１に示す。
【０１５１】
【表１】
【０１５２】
化合物番号２：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（２−フェニルベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
【０１５３】
化合物番号３：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
【０１５４】
化合物番号４：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
【０１５５】
化合物番号５：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ｔ−ブチルベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
【０１５６】
化合物番号６：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３−トリフルオロメチルベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
【０１５７】
化合物番号７：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（１−ブロモ−ナフタレン−２−イルメチルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
【０１５８】
化合物番号８：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸
【０１５９】
化合物番号９：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
【０１６０】
化合物番号１０：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフィニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
【０１６１】
化合物番号１１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフォニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
【０１６２】
化合物番号１２：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
【０１６３】
化合物番号１３：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
【０１６４】
化合物番号１４：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（プロピルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
【０１６５】
化合物番号１５：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（１−フェニル−エチルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
化合物番号１６：
【０１６６】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−[ビス−（４−フルオロフェニル）メチルスルファニル]−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
化合物番号１７：
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３−ジアミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
化合物番号１８：
【０１６７】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
化合物番号１９：
【０１６８】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−〔Ｎ，Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）メチルアミノ〕−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
化合物番号２０：
【０１６９】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
化合物番号２１：
【０１７０】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
化合物番号２２：
【０１７１】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（チオフェン−２−イルメチルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１７２】
化合物番号２３：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（２−フェニルベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１７３】
化合物番号２４：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１７４】
化合物番号２５：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１７５】
化合物番号２６：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ｔ−ブチルベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１７６】
化合物番号２７：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３−トリフルオロメチルベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１７７】
化合物番号２８：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（１−ブロモ−ナフタレン−２−イルメチルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１７８】
化合物番号２９：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエステル、
【０１７９】
化合物番号３０：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１８０】
化合物番号３１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフィニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１８１】
化合物番号３２：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフォニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１８２】
化合物番号３３：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１８３】
化合物番号３４：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１８４】
化合物番号３５：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（プロピルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１８５】
化合物番号３６：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（１−フェニル−エチルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１８６】
化合物番号３７：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−[ビス−（４−フルオロフェニル）メチルスルファニル]−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１８７】
化合物番号３８：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１８８】
化合物番号３９：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−〔Ｎ，Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）メチルアミノ〕−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１８９】
化合物番号４０：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１９０】
化合物番号４１：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエステル、
【０１９１】
化合物番号４２：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ２−エチルエステル、
【０１９２】
化合物番号４３：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ６−イソブチルエステル、及び
【０１９３】
化合物番号４４：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ６−ベンジルエステルである。
（試験例１）被検薬の代謝型グルタメート受容体ｍＧｌｕＲ２安定発現ＣＨＯ細胞でのｃＡＭＰ蓄積に及ぼす効果（拮抗作用））
【０１９４】
代謝型グルタメート受容体ｍＧｌｕＲ２安定発現ＣＨＯ細胞を、１０％透析牛胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地［１％ proline, ５０units/mL penicillin,５０μg/ml streptomycin,２ｍＭ L-glutamine（用時添加）］を用いて １．２６×１０４cells/well/０．３２cm２/１５０μｌの割合で９６穴プレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２下で２日間培養を行った。その後、L-glutamine free 培地に交換し、４時間後に上清を吸引除去し、１５０μＬのＰＢＳ（＋）−ＩＢＭＸ（１０ｍＭ ＰＢＳ（−），１ｍＭ ＭｇＣｌ２，１ｍＭ ＣａＣｌ２，１ｍＭ ＩＢＭＸ）で洗浄し、１００μＬの被検体（最終濃度０．３ｎＭ〜１００μＭ）を含有したＰＢＳ（＋）−ＩＢＭＸを添加して２０分間、３７℃、５％ＣＯ２存在下でインキュベーションを行った。２μＬの５００μＭ forskolin（最終濃度１０μＭ）を添加して１５分間、３７℃で５％ＣＯ２存在下インキュベーションを行い、forskolin刺激ｃＡＭＰ蓄積量に及ぼすグルタミン酸の抑制効果に対する被検薬の効果を検討した（コントロールは、化合物無添加の条件とする。(Tanabe et al, Neuron, 8, 169-179 (1992))。２００μＬの氷冷エタノールを添付して反応停止し、上清を別のプレートに全量回収した後、エバポレーターで常温乾固、−２０℃で保存した。乾固したサンプルは、ｃＡＭＰ EIA kit（アマシャム社）を用いてｃＡＭＰ量を定量した。各ｃＡＭＰ量からコントロールの値を差し引いた。１０μＭ forskolin刺激ｃＡＭＰ増加に対する３０μＭグルタミン酸の抑制を５０％拮抗する被検薬の濃度ＩＣ５０値を求めた。
Ｒ1及びＲ2が水素原子である本発明化合物［II］は、本試験例に記載の測定において、低いＩＣ５０値を示した。
（試験例２）被検薬の代謝型グルタメート受容体ｍＧｌｕＲ２安定発現ＣＨＯ細胞での[3H]MGS0008受容体結合試験に及ぼす効果
【０１９５】
代謝型グルタメート受容体ｍＧｌｕＲ２安定発現ＣＨＯ細胞を、１０％透析牛胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地［１％ proline, ５０units/ml penicillin,５０μg/mLstreptomycin,２ｍＭ L-glutamine（用時添加）］で Ｔ−２２５フラスコに播種し、３７℃、５％ＣＯ２下で培養を行った。コンフルエントの状態でＰＢＳ（−）で2回洗浄してセルスクレ−パ−で細胞を剥離し、４℃、１０００×ｇ、１５分間遠心分離を行って細胞を回収した。得られた沈さは、−８０℃で保存した。用時溶解して、５０ｍＭ Tris-HCl緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁した。懸濁液をホモジナイザ−で２０秒間ホモジナイズ後、４℃、４８，０００×ｇ、２０分間遠心分離を行って沈さを得た。上記緩衝液で再度懸濁、ホモジナイズ後に３７℃、１５分間インキュベ−トし、４℃、４８，０００×ｇ、２０分間遠心分離を行った。さらに得られた沈さを、２回遠心洗浄した後に５０ｍＭ Tris-HCl緩衝液（２ｍＭ ＭｇＣｌ２，ｐＨ７．４）でホモジナイズして膜画分を得た。受容体結合試験は、膜濃度５０〜２００μg/0.5ｍL assayの範囲で行った。膜画分に被検薬と３ｎＭ [3H]MGS0008を添加して、２５℃で1時間インキュベ−ションを行った。Brandel cell harvesterを用いて０．３％ polyethylenimineに予め浸したWhatman GF/Cフィルタ−上に吸引濾過することによって反応を停止した。吸引濾過後、フィルタ−は氷冷５０ｍＭ Tris-HCl緩衝液（２ｍＭ ＭｇＣｌ２，ｐＨ７．４）３ｍＬで３回洗浄した。得られたフィルタ−に１０ｍＬのAquasol-2を添加して６時間以上放置して、Beckman LS6000液体シンチレ−ションカウンタ−で蛍光活性を測定した。非特異的結合は１０μＭ LY354740存在下で測定し、各結合量から差し引いた。溶媒による[3H]MGS0008結合量に対して５０％抑制する被検薬の濃度ＩＣ５０値を求めた。
【０１９６】
本発明化合物式［II］中、Ｒ1及びＲ2が水素原子で示される化合物、すなわち表１中の化合物１〜７及び９〜２１は本試験例に記載の測定において、ｍＧｌｕＲ２受容体に対しＩＣ５０値が２００ｎＭ以下の強い結合作用を示した。
【産業上の利用可能性】
【０１９７】
本発明の化合物は、メタボトロピックグルタミン酸受容体の拮抗薬として利用され得る。従って、本発明によれば、統合失調症、不安およびその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学障害の治療および予防、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の精神学的疾患の治療および予防、鎮痙、鎮痛、鎮吐等に有効な医薬品の提供も可能となった。
【０００１】
本発明は、医薬として有用な２−アミノ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩、その水和物、又はそれらを有効成分とする医薬に関する。更に詳しくは、統合失調症、不安及びその関連疾患、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害、並びに、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患の治療及び予防に有効な新規２−アミノ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体などに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、グルタミン酸受容体遺伝子のクロ−ニングが相次ぎ、グルタミン酸受容体には驚異的な数のサブタイプが存在することが明らかとなった。現在、グルミン酸受容体は、「受容体がイオンチャネル型構造を持つイオノトロピック型」及び「受容体がＧ−タンパク質と共役しているメタボトロピック型」の２つに大きく分類されている（Science, 258, p.597-603, 1992年（下記非特許文献１）参照）。そして、イオノトロピック受容体は、薬理学的にＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾ−ル−４−プロピオネ−ト（ＡＭＰＡ）及びカイネ−トの３種類に分類される（非特許文献１参照）。そして、メタボトロピック受容体はタイプ１〜タイプ８の８種類に分類される（J.Neurosci., 13, p.1372-1378, 1993年（下記非特許文献２）、及びNeuropharmacol., 34, p.1-26, 1995年（下記非特許文献３参照））。
【０００３】
また、メタボトロピックグルタミン酸受容体は、薬理学的に３つのグループに分類される。この中で、グループII（ｍＧｌｕＲ２／ｍＧｌｕＲ３）は、アデニルサイクラーゼと結合し、サイクリックアデノシン１リン酸（ｃＡＭＰ）のホルスコリン刺激性の蓄積を抑制する（Trends Pharmacol. Sci., 14, p.13,1993年（下記非特許文献４）参照）。このことから、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に拮抗する化合物は、急性及び慢性の精神医学的疾患並びに神経学的疾患の治療又は予防に有効であると考えられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】
Science, 258, p.597-603, 1992年
【非特許文献２】
J.Neurosci., 13, p.1372-1378, 1993年
【非特許文献３】
Neuropharmacol., 34, p.1-26, 1995年
【非特許文献４】
Trends Pharmacol. Sci., 14, p.13,1993年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、統合失調症、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害の治療及び予防、並びに、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患の治療効果及び予防効果を有する薬物であって、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に拮抗する薬物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは２−アミノ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体について鋭意検討した結果、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に影響を及ぼす新規２−アミノ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及びそのエステル誘導体を見出し、本発明を完成するに至った。
かかる本発明は、 式［Ｉ］
【０００７】
【化１】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1−10アルキル基、フェニル基、ナフチル基、１若しくは２個のフェニル基で置換されたＣ1−10アルキル基、Ｃ２−10アルケニル基、Ｃ２−10アルキニル基、ヒドロキシルＣ2−10アルキル基、Ｃ1−10アルコキシカルボニルＣ1−10アルキル基、アミノＣ2−10アルキル基、又はＣ1−10アルコキシＣ1−10アルキル基を示し、
Ｘは、水素原子又はフッ素原子を示し、
【０００８】
Ｙは、アミノ基、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−ＳＣＨＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ｎＣＨＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＨＲ３Ｒ４、−Ｎ（ＣＨＲ３Ｒ４）（ＣＨＲ５Ｒ６）、−ＮＨＣＯＲ３、又は−ＯＣＯＲ７を示す（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1−10アルキル基、フェニル基、ナフチル基、１〜７個のハロゲン原子で置換されたナフチル基、複素芳香族基を示すか、又は、“ハロゲン原子、フェニル基、Ｃ1−10アルキル基、Ｃ1−10アルコキシ基及びトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基”を示し、
【０００９】
Ｒ７は、Ｃ1−10アルキル基、フェニル基、ナフチル基、１〜７個のハロゲン原子で置換されたナフチル基、又は複素芳香族基を示すか、又は、“ハロゲン原子、フェニル基、Ｃ1−10アルキル基、Ｃ1−10アルコキシ基及びトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基”を示し、ｎは１又は２の整数を示す。）。］で表される２−アミノ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体（以下、「本発明の化合物」ともいう。）、その医薬上許容される塩又はその水和物である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書において使用される用語は、以下に定義されるとおりである。
Ｃ1−10アルキル基とは、炭素原子を１〜１０個有する直鎖状、炭素原子を３〜１０個有する分岐鎖状、又は炭素原子を３〜１０個有する環状アルキル基である。直鎖状アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などが挙げられる。分岐鎖状アルキル基としては、例えば、イソプロピル基、イソブチル基、１−メチルプロピル基、ｔ−ブチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、５−メチルヘキシル基、３−エチルペンチル基、１−プロピルブチル基、１，４−ジメチルペンチル基、３，４−ジメチルペンチル基、１，２，３−トリメチルブチル基、１−イソプロピルブチル基、４，４−ジメチルペンチル基、５−メチルヘプチル基、４−エチルヘキシル基、２−プロピルペンチル基、２，５−ジメチルヘキシル基、４，５−ジメチルヘキシル基、２−エチル−３−メチルペンチル基、１，２，４−トリメチルペンチル基、２−メチル−１−イソプロピルブチル基、３−メチルオクチル基、２，５−ジメチルヘプチル基、１−（１−メチルプロピル）−２−メチルブチル基、１，４，５−トリメチルヘキシル基、１，２，３，４−テトラメチルペンチル基、６−メチルノニル基、５−エチル−２−メチルヘプチル基、２，３−ジメチル−１−（１−メチルプロピル）ブチル基、シクロプロピルメチル基、２−（シクロプロピル）エチル基、３−（シクロブチル）ペンチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基などが挙げられる。環状アルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、などが挙げられる。
【００１１】
Ｃ2−10アルケニル基とは、少なくとも１個の二重結合を有する、炭素原子を２〜１０個有する直鎖状、炭素原子を３〜１０個有する分岐鎖状、又は、炭素原子を５〜１０個有する環状アルケニル基を示し、例えば、ビニル基、アリル基、３−ブテニル基、４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基、６−ヘプテニル基、７−オクテニル基、８−ノネニル基、９−デセニル基、１−メチル−2−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、２−ペンテニル基、２−メチル−２−ヘキセニル基、２−シクロペンテニル基などが挙げられる。
【００１２】
Ｃ2−10アルキニル基とは、少なくとも１個の三重結合を有する、炭素原子２〜１０個有する直鎖状又は炭素原子を４〜１０個有する分岐状のアルキニル基を示し、例えば、２−プロピニル基、３−ブチニル基、４−ペンチニル基、５−ヘキシニル基、６−ヘプチニル基、７−オクチニル基、８−ノナイル基、９−デシニル基、３−ペンチニル基、４−メチル−２−ペンチニル基などが挙げられる。
【００１３】
１若しくは２個のフェニル基で置換されたＣ1−10アルキル基とは、例えば，ベンジル基、ジフェニルメチル基、２−フェニルエチル基、２−フェニルプロピル基、１−メチル−１−フェニルエチル基、１−メチル−２−フェニルペンチル基などが挙げられる。
【００１４】
ヒドロキシＣ2−10アルキル基とは、少なくとも１個のヒドロキシル基によって置換されたＣ2−10アルキル基を示し、例えば、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基、６−ヒドロキシヘキシル基、７−ヒドロキシヘプチル基、８−ヒドロキシオクチル基、９−ヒドキシノニル基、１０−ヒドロキシデシル基、２−ヒドロキシプロピル基、２、３−ジヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−３−メチルブチル基などが挙げられる。
【００１５】
Ｃ1−10アルコキシカルボニルＣ1−10アルキル基とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシカルボニル基によって置換された炭素数１〜１０個のアルキル基を示し、例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロピルオキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、ブチルトキシカルボニルメチル基、イソブトキシカルボニルメチル基、ｔ−ブトキシカルボニルメチル基、ペンチルオキシカルボニルメチル基、ヘキシルオキシカルボニルメチル基、２−（エトキシカルボニル）エチル基、３−（エトキシカルボニル）プロピル基、４−（エトキシカルボニル）ブチル基、４−（エトキシカルボニル）ペンチル基、４−（エトキシカルボニル）−３−メチルペンチル基などが挙げられる。
【００１６】
アミノＣ2−10アルキル基とは、少なくとも１個のアミノ基で置換されたＣ2−6アルコキシ基を示し、例えば、２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基、４−アミノブチル基、５−アミノブチル基、７−アミノヘプチル基、２−アミノプロピル基、２，４−ジアミノブチル基などが挙げられる。
【００１７】
Ｃ1−10アルコキシＣ1−10アルキル基とは、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基によって置換された炭素数１〜１０個のアルキル基を示し、例えば、２−メトキシエチル基、２-エトキシエチル基、２-プロポキシエチル基、２-イソプロポキシエチル基、２−ブトキシエチル基、２−イソブトキシエチル基、２−ｔ−ブトキシエチル基、２−ペンチルオキシエチル基、２−ヘキセニルオキシエチル基、３−エトキシプロピル基、４−エトキシブチル基、４−エトキシ−３−メトキシブチル基、４−エトキシ−３−メチルペンチル基などが挙げられる。
【００１８】
１〜７個のハロゲン原子で置換されたナフチル基とは、少なくとも１個のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子で置換されたナフチル基を示し、例えば、１−フルオロ−２−ナフチル基、２−フルオロ−１−ナフチル基、１−クロロ−２−ナフチル基、２−クロロ−１−ナフチル基、１−ブロモ−２−ナフチル基、２−ブロモ−１−ナフチル基１−ヨード−２−ナフチル基、２−ヨード−１−ナフチル基、１，３−ジフルオロ−２−ナフチル基などが挙げられる。
【００１９】
複素芳香族基とは、酸素原子、窒素原子または硫黄原子の内、少なくとも１つ以上の原子を含む単環の５員若しくは６員芳香環、または、これらの単環にベンゼン環が縮合しているか、若しくは、互いに縮合した双環性の芳香環を示す。例えば、フリル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、イミダゾイル、ピラゾイル、チアゾイル、イゾチアゾイル、オキサジアゾイル、チアジアゾイル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、インダゾイル、ベンゾイソキサゾイル、ベンゾイソチアゾイル、ベンゾイミダゾイル、ベンゾオキサゾイル、ベンゾチアゾイル、ピリジジル、キノリニル、イソキノリニル、ピロダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニルなどが挙げられる。
【００２０】
“ハロゲン原子、フェニル基、Ｃ1−10アルキル基、Ｃ1−10アルコキシ基及びトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基”とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フェニル基、Ｃ1−10アルキル基、Ｃ1−10アルコキシ基、およびトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基を示し、例えば、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−フェニルフェニル基、３−フェニルフェニル基、４−フェニルフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−（１−プロピル）フェニル基、３−（１−プロピル）フェニル基、４−（１−プロピル）フェニル基、２−イソプロピルフェニル基、３−イソプロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２−ｔ−ブチルフェニル基、３−ｔ−ブチルフェニル基、４−ｔ−ブチルフェニル基、２−シクロプロピルフェニル基、３−シクロプロピルフェニル基、４−シクロプロピルフェニル基、２−シクロヘキシルフェニル基、３−シクロヘキシルフェニル基、４−シクロヘキシルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、２−（１−ペロピルオキシ）フェニル基、３−（１−ペロピルオキシ）フェニル基、４−（１−ペロピルオキシ）フェニル基、２−イソプロポキシフェニル基、３−イソプロポキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、２−シクロブチロキシフェニル基、３−シクロブチロキシフェニル基、４−シクロブチロキシフェニル基、２−シクロヘキシルオキシフェニル基、３−シクロヘキシルオキシフェニル基、４−シクロヘキシルオキシフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−フルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２，３−ジブロモフェニル基、２，４−ジブロモフェニル基、２，５−ジブロモフェニル基、２，６−ジブロモフェニル基、３，４−ジブロモフェニル基、３，５−ジブロモフェニル基、２，３−ジヨードフェニル基、２，４−ジヨードフェニル基、２，５−ジヨードフェニル基、２，６−ジヨードフェニル基、３，４−ジヨードフェニル基、３，５−ジヨードフェニル基、２，３−ジシアノフェニル基、２，４−ジシアノフェニル基、２，５−ジシアノフェニル基、２，６−ジシアノフェニル基、３，４−ジシアノフェニル基、３，５−ジシアノフェニル基、２，３−ジフェニルフェニル基、２，４−ジフェニルフェニル基、２，５−ジフェニルフェニル基、２，６−ジフェニルフェニル基、３，４−ジフェニルフェニル基、３，５−ジフェニルフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２，３−ジイソプロピルフェニル基、２，４−ジイソプロピルフェニル基、２，５−ジイソプロピルフェニル基、２，６−ジイソプロピルフェニル基、３，４−ジイソプロピルフェニル基、３，５−ジイソプロピルフェニル基、２，３−ジ（ｔ−ブチル）フェニル基、２，４−ジ（ｔ−ブチル）フェニル基、２，５−ジ（ｔ−ブチル）フェニル基、２，６−ジ（ｔ−ブチル）フェニル基、３，４−ジ（ｔ−ブチル）フェニル基、３，５−ジ（ｔ−ブチル）フェニル基、２，３−ジシクロへキシルフェニル基、２，４−ジシクロへキシルフェニル基、２，５−ジシクロへキシルフェニル基、２，６−ジシクロへキシルフェニル基、３，４−ジシクロへキシルフェニル基、３，５−ジシクロへキシルフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、２，３−ジトリフルオロメチルフェニル基、２，４−ジトリフルオロメチルフェニル基、２，５−ジトリフルオロメチルフェニル基、２，６−ジトリフルオロメチルフェニル基、３，４−ジトリフルオロメチルフェニル基、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−３−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−５−フルオロフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、３−クロロ−６−フルオロフェニル基、５−クロロ−２−フルオロフェニル基、４−クロロ−３−フルオロフェニル基、４−クロロ−２−フルオロフェニル基、３−クロロ−２−フルオロフェニル基、３−ブロモ−２−クロロフェニル基、４−ブロモ−２−クロロフェニル基、５−ブロモ−２−クロロフェニル基、２−ブロモ−６−クロロフェニル基、４−ブロモ−３−クロロフェニル基、３−ブロモ−５−ヨードフェニル基、４−ブロモ−２−ヨードフェニル基、４−ブロモ−３−ヨードフェニル基、３−ブロモ−２−ヨードフェニル基、２−クロロ−３−メチルフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基、２−クロロ−５−メチルフェニル基、２−クロロ−６−メチルフェニル基、３−クロロ−４−メチルフェニル基、３−フルオロ−５−メトキシフェニル基、５−フルオロ−２−メトキシフェニル基、４−フルオロ−２−メトキシフェニル基、３−フルオロ−２−メトキシフェニル基、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル基、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２，３，４−トリクロロフェニル基、２，３，５−トリクロロフェニル基、２，４，５−トリクロロフェニル基、２，４，６−トリクロロフェニル基、３，４，５−トリクロロフェニル基、２，３，４−トリブロモフェニル基、２，３，５−トリブロモフェニル基、２，４，５−トリブロモフェニル基、２，４，６−トリブロモフェニル基、３，４，５−トリブロモフェニル基、２，３，４−トリフルオロフェニル基、２，３，５−トリフルオロフェニル基、２，４，５−フルオロフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、２，３，４−トリヨードフェニル基、２，３，５−トリヨードフェニル基、２，４，５−トリヨードフェニル基、２，４，６−トリヨードフェニル基、３，４，５−トリヨードフェニル基、２，３，４−トリフェニルフェニル基、２，３，５−トリフェニルフェニル基、２，４，５−トリフェニルフェニル基、２，４，６−トリフェニルフェニル基、３，４，５−トリフェニルフェニル基、２，３，４−トリメチルフェニル基、２，３，５−トリメチルフェニル基、２，４，５−トリメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、３，４，５−トリメチルフェニル基、２，３，４−トリエチルフェニル基、２，３，５−トリエチルフェニル基、２，４，５−トリエチルフェニル基、２，４，６−トリエチルフェニル基、３，４，５−トリエチルフェニル基、２，３，４−トリイソプロピルフェニル基、２，３，５−トリイソプロピルフェニル基、２，４，５−トリイソプロピルフェニル基、２，４，６−トリイソプロピルフェニル基、３，４，５−トリイソプロピルフェニル基、２，３，４−トリ（ｔ−ブチル）フェニル基、２，３，５−トリ（ｔ−ブチル）フェニル基、２，４，５−トリ（ｔ−ブチル）フェニル基、２，４，６−トリ（ｔ−ブチル）フェニル基、３，４，５−トリ（ｔ−ブチル）フェニル基、２，３，４−トリメトキシフェニル基、２，３，５−トリメトキシフェニル基、２，４，５−トリメトキシフェニル基、２，４，６−トリメトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基、２，３，４−トリ（トリフルオロメチル）フェニル基、２，３，５−トリ（トリフルオロメチル）フェニル基、２，４，５−トリ（トリフルオロメチル）フェニル基、２，４，６−トリ（トリフルオロメチル）フェニル基、３，４，５−トリ（トリフルオロメチル）フェニル基、４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル基、５−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−５，６−ジフルオロフェニル基、４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル基、４−クロロ−５，６−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル基、４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル基、３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロ−５，６−ジフルオロフェニル基、４，５−ジクロロ−２，３−ジフルオロフェニル基、４，６−ジクロロ−２，３−ジフルオロフェニル基、３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロ−４，６−ジフルオロフェニル基、３，６−ジクロロ−２，４−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロ−５，６−ジメチルフェニル基、４，５−ジクロロ−２，３−ジメチルフェニル基、４，６−ジクロロ−２，３−ジメチルフェニル基、３，５−ジクロロ−２，４−ジメチルフェニル基、２，３−ジクロロ−４，６−ジメチルフェニル基、３，６−ジクロロ−２，４−ジメチルフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル基などが挙げられる。
【００２１】
また、本発明における医薬上許容される塩とは、例えば、硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、トリメチルアミン、メチルアミンなどのアミンとの塩、又はナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンなどの金属イオンとの塩などである。
【００２２】
また、本発明における水和物とは、本発明の化合物又はその塩の医薬上許容される水和物である。本発明の化合物及びその塩は、大気にさらされ、又は再結晶することなどにより、水分を吸収し、吸着水がつく場合や、水和物となる場合がある。本発明における水和物には、そのような水和物をも含む。
式［Ｉ］で表される化合物のビシクロ［３．１．０］ヘキサン環上には５つの不斉炭素原子が存在する。
【００２３】
本発明の化合物の好ましい立体構造は、式［II］で表される絶対構造を有する光学活性体であるが、そのエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマー混合物として存在しうる。すなわち、本発明の化合物は次の式［II］で表される化合物の光学活性体、ラセミ体等のエナンチオマー混合物及びジアステレオマー混合物を全て含むものである。
【００２４】
【化２】
【００２５】
さらに、式［Ｉ］又は［II］においてＲ１及びＲ２の一方若しくは双方が水素原子以外を示すとき、すなわちエステル誘導体はグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に影響を及ぼさない。しかし、このエステル誘導体は、生体内で加水分解され、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に影響を及ぼす２−アミノ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体に変わる。したがって、エステル誘導体は、プロドラッグとして機能するため、極めて有用な化合物である。
【００２６】
本発明は、式［Ｉ］で示される本発明の化合物、その医薬上許容される塩及びその水和物などに関する。本発明の化合物［Ｉ］は、公知の有機合成の手法を用いて合成することができ、例えば以下に示す製造方法により製造できる。また、本発明の化合物［Ｉ］を合成するために必要な合成中間体（６）は、下記のように製造することができる（以下の反応式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１〜Ｒ７は前記と同義である。Ｒ８は、メシル基、フェニルスルホニル基、トシル基、トリフルオロメチルスルホニル基などのアリール基及びアルキルスルホニル基、ベンゾイル基や４−ニトロベンゾイル基を示す。Ｒ９は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、ｐ−フェニルベンゾイル基、（ピリジン−２−イル）カルボニル基などのアシル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル基などのアルキル基、５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル基などのアルケニル基、ベンゼンスルフェニル基、２，４−ジニトロスルフェニル基などのスルフェニル基、ベンジルスルフォニル基、ジフェニルフォスフィニル基やジアルキルフォスフォリル基等のアミノ基の保護基を示す。Ａ１は、式−Ｒ３又は式−ＣＨＲ３Ｒ４を示す。Ａ２は、式−Ｒ５又は式−ＣＨＲ３Ｒ４を示す。Ｑは、式−ＳＲ３、式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、式−ＳＣＨＲ３Ｒ４又は式−Ｓ（Ｏ）ｎＣＨＲ３Ｒ４を示す。）。
【００２７】
【化３】
【００２８】
工程１：化合物（１）を不活性溶媒中、塩基の存在下、例えば、無水トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などのトリフルオロメタンスルホニル化剤と反応することにより、化合物（２）へと導くことができる。なお、化合物（１）は、例えば「J. Med. Chem. 40, pp. 528-537, (1997)」に記載の方法により製造できる。ここで、不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類、水素化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アジド等の金属アミド類、ナリトウム メトキシド、カリウム ｔ−ブトキシド等の金属アルコラート類を用いることができる。工程１の反応温度としては、−７８℃〜室温があげられる。工程（１）の好ましい例は、化合物（１）を、テトラヒドロフラン溶媒中、リチウムヘキサメチルジシラザン存在下、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）と反応させることにより化合物（２）を合成するものである。
【００２９】
工程２：化合物（２）を不活性溶媒中、遷移金属触媒存在下、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類、又は炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類の存在下、一酸化炭素及びＲ２ＯＨと反応することによって化合物（３）へと導くことができる（Tetrahedron Letters 26, 1109(1985) 参照）。ここで遷移金属触媒とは、例えば０価のパラジウム試薬であり、例えば酢酸パラジウム(II)などの２価のパラジウムとトリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの配位子を用いて反応系内で調製することができる。また、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等の０価のパラジウム試薬を直接用いることもできる。不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。工程２は、例えば室温において行うことができる。工程２の好ましい例は、化合物（２）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、酢酸パラジウム(II)、ジイソプロピルエチルアミン、及びトリフェニルホスフィンの存在下、一酸化炭素及びＲ２ＯＨと室温で反応することによって化合物（３）合成するものである。
【００３０】
工程３：化合物（３）を不活性溶媒中、例えば四酸化オスミウムなどを用いた一般的なジオール化反応（M. Hudlicky,“Oxidations in Organic Chemistry” 参照）やＡＤ−ｍｉｘを試薬とするSharplessの不斉シス−ジヒドロキシル化反応（Sharpless AD）(Tetrahedron Asymmetry 4, 133(1993)、J. Org. Chem. 57, 2768(1992)、J. Org. Chem. 61, 2582(1996)参照)などを用いてジオールへと酸化し、化合物（４）へ導くことができる。ここで、不活性溶媒とは、例えば ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。なお、工程３は、例えば室温にて行うことができる。工程３の好ましい例は、化合物（３）を、アセトニトリル及び水の混合溶媒中で、四酸化オスミウムを用いて、室温にてジオールへと酸化し、化合物（４）を合成するものである。
【００３１】
工程４：化合物（４）を例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類、又は炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類の存在下あるいは非存在下、塩化チオニルと反応後、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、過酸化水素、オキソン、三塩化ルテニウム−メタ過ヨウ素酸ナトリウム等の一般的な酸化剤（M. Hudlicky,“Oxidations in Organic Chemistry”参照）にて酸化し、化合物（５）に導くことができる。工程４の好ましい例は、化合物（４）を、ジクロロメタン溶媒中で、トリエチルアミン存在下、塩化チオニルと０〜２０℃で０．５から２時間反応させた後、四塩化炭素、アセトニトリル、及び水の混合溶媒中、三塩化ルテニウム−メタ過ヨウ素酸ナトリウムを酸化剤として用い、０℃から室温で０．５から２時間酸化して、化合物（５）を合成するものである。
【００３２】
工程５：化合物（５）を例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、アジ化ナトリウムと反応した後、加水分解することによって化合物（６）に導くことができる（J. Am. Chem. Soc. 110, 7538(1988)参照）。工程５の好ましい例は、化合物（５）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水の混合溶媒中で、アジ化ナトリウムと室温から５０℃で１から２０時間反応させた後、エーテル及び水の混合溶媒中で２０％硫酸を用いて、１日から２日間加水分解することによって、中間体化合物（６）を得るものである。
【００３３】
得られた合成中間体（６）の内、Ｒ１及びＲ２が水素原子以外で、式［II］で表される相対的立体配置を有する化合物（７）の水酸基を、下記に示す工程６及び７によって反転し、化合物（９）へと導くことができる。従って、３位への置換基の導入では、３位炭素原子上の立体反転を伴う反応を利用した場合でも、目的の相対的立体配置を有する化合物に導くことができる。
【００３４】
【化４】
【００３５】
工程６：Ｒ１及びＲ２が水素原子以外である化合物（７）の水酸基を例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド等の金属アミド類、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン等の有機塩基類、カリウム ｔ-ブトキシド等の塩基の存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ-フェニルービス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などのトリフルオロメタンスルホニル化剤、または塩化メタンスルホン酸、塩化ベンゼンスルホン酸、塩化トルエンスルホン酸などのアルキル及びアリールスルホニル化剤と反応することにより、化合物（８）へと導くことができる。工程６の好ましい例は、化合物（７）をジクロロメタン溶媒中で、ピリジン存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と、−７８℃から氷冷下にて、０．５から３時間反応することによって化合物（８）を合成するものである。
【００３６】
工程７：化合物（８）は例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、水又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、クラウンエーテル存在下または非存在下、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ、亜硝酸カリウムなどの亜硝酸塩（Tetrahedron Lett., 3183 (1975)参照）、超過酸化カリウム（Tetrahedron Lett. 34, 8029 (1993)参照）と反応することによって化合物（９）へと導くことができる。
【００３７】
さらに、アゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンなどの脱水縮合剤存在下の安息香酸誘導体との光延反応（D. L. Hughes, OR, 42, 335 (1992)参照）によって、化合物（７）より直接化合物（９）へと導くこともできる。
【００３８】
工程７の好ましい例は、化合物（８）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、１８−クラウン ６−エテール存在下、亜硝酸カリウムと室温から４５℃にて２から６日間反応することによって、化合物（９）を合成するものである。
【００３９】
得られた合成中間体（６）は、式［Ｉ］中、Ｘが水素原子又はフッ素原子であって、Ｙが式−ＳＲ３、式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、式−ＳＣＨＲ３Ｒ４、式−Ｓ（Ｏ）ｎＣＨＲ３Ｒ４である場合は、下記の工程８、９、１０、１１、１２及び１３によって、本発明化合物である化合物（１５）及び（１６）に導くことができる。
【００４０】
【化５】
【００４１】
工程８：Ｒ１及びＲ２が水素原子以外である化合物（６）の水酸基を工程６と同様の手法を用いて、化合物（１０）へと導くことができる。工程８の好ましい例は、化合物（６）の水酸基を、ジクロロメタン中、ピリジンの存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と−78℃から氷冷下、30分間から３時間反応することにより、化合物（１０）に導くものである。
【００４２】
工程９：化合物（１０）は、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、ナトリウム エトキシド、カリウム ｔ−ブトキシド等の金属アルコラート類、ナトリウム、カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムと式−Ａ１ＳＨで表されるメルカプタン類及びチオフェノール類から調製される式−Ａ１ＳＮａ、式−Ａ１ＳＫなどで表される化合物と反応させることによって化合物（１１）へと導くことができる。工程９の好ましい例は、化合物（10）を、ジメチルスルホキシド中、ナトリウムと式Ａ１ＳＨで表される化合物より調製される式Ａ１ＳＮaで表される化合物と、室温にて、10分間から１時間反応することにより、化合物（１１）に導くものである。
【００４３】
工程１０：Ａ１が水素原子ではない化合物（１１）は、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、酢酸、水又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、例えば過ヨウ素酸ナトリウムや過酢酸などを用いた一般的なスルフィドのスルフォキシドへの酸化反応（M. Hudlicky，“Oxidations in Organic Chemistry”参照）を用いて化合物（１２）へと導くことができる。
【００４４】
工程１１：化合物（１２）またはＡ1が水素原子でない化合物（１１）は、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、例えば３−クロロ過安息香酸や過酸化水素などを用いた一般的なスルフィド又はスルフォキシドのスルフォンへの酸化反応（M. Hudlicky，“Oxidations in Organic Chemistry”参照）を用いて化合物（１３）へと導くことができる。又は、Ａ1が水素原子でない化合物（１１）は、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、３−クロロ過安息香酸や過酸化水素などの一般的な酸化剤（M. Hudlicky，“Oxidations in Organic Chemistry”参照）を用いて、酸化剤の等量数、反応時間、反応温度や溶媒などの反応条件を制御することで、化合物（１２）と化合物（１３）の混合物を得ることも可能である。工程１１の好ましい例は、化合物（11）をジクロロメタン中、３−クロロ過安息香酸と−７８℃から室温にて、１時間から24時間反応することにより、化合物（12）及び化合物（13）に導くものである。
【００４５】
工程１２：化合物（１４）は例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、亜リン酸トリエチル、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等によるスタウジンガー（Staudinger）反応（Bull. Chem. Soc. Fr., 815(1985)参照）、エタノール、メタノール等のアルコール類、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中におけるパラジウム／カーボン、パラジウムブラックなどの金属触媒存在下での水素添加、リチウムアミノボロヒドリド等によるヒドリド還元等に代表される一般的なアジド基の還元反応（A. F. Abdel-Magid，“Reductions in Organic Synthesis”参照）によって本発明の化合物（１５）に導くことができる。工程１２の好ましい例は、化合物（14）を、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒中、トリメチルホスフィンを用いたスタウジンガー反応を用いて、室温にて1時間から２時間反応させることにより、化合物（15）に導くものである。
【００４６】
工程１３：Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が水素原子以外の化合物（１５）の式−ＣＯＯＲ１及び−ＣＯＯＲ２で示される部分を一般的な加水分解反応（T. W. Greene , P. G. M. Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”参照）にてカルボン酸へと変換し、本発明化合物である化合物（１６）に導くことができる。工程１３の好ましい例は、化合物（１５）を、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒中、水酸化リチウムを用い、室温から４０℃にて5日から７日間、加水分解させることにより、本発明の化合物の合成中間体である化合物（１６）へと導くものである。工程１３の別の好ましい例は、化合物（１５）を、60％硫酸を用い、100℃から150℃にて1日間から5日間、加水分解することにより、本発明の化合物（１６）へと導くものである。
【００４７】
また、式［Ｉ］中、Ｘが水素原子又はフッ素原子、Ｙが式−ＮＨ２の場合は、工程８によって得られた中間体（１０）より、下記に示す工程１４、１５及び１６によって、本発明化合物である化合物（1８）及び（１９）に導くことができる。
【００４８】
【化６】
【００４９】
工程１４：化合物（１０）をベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、アジ化ナトリウムと反応させることにより化合物（１７）に導くことができる。工程１４の好ましい例は、化合物（１０）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、アジ化ナトリウムと室温にて０．５から２時間反応することにより、化合物（１７）へ導くものである。
【００５０】
工程１５：化合物（１７）の２つのアジド基を工程１２と同様の手法で還元することによって本発明化合物である化合物（１８）に導くことができる。工程１５の好ましい例は、化合物（１７）を酢酸及び水混合溶媒中、１０％パラジウム炭素存在下、水素雰囲気下、室温にて１から２日間反応することにより、化合物（１８）へと導くものである。
【００５１】
工程１６：Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が水素原子以外の化合物（１８）の式−ＣＯＯＲ１及び−ＣＯＯＲ２で示される部分を工程１３と同様の手法で加水分解することによって本発明化合物である化合物（１９）に導くことができる。工程１６の好ましい例は、化合物（１８）を、テトラヒドロフラン、水混合溶媒中、水酸化リチウムを用い、室温にて1日間から7日間、加水分解させることにより、本発明の化合物（１９）へと導くものである。
【００５２】
式［Ｉ］中、Ｘが水素原子又はフッ素原子、Ｙが式−ＮＨＣＨＲ３Ｒ４、又は式−Ｎ（ＣＨＲ３Ｒ４）（ＣＨＲ５Ｒ６）の場合は、合成中間体（６）より、下記に示す工程１７、１８、１９、２０、２１、２２及び２３によって、本発明化合物である化合物（２６）、（２７）、（２９）及び（３０）に導くことができる。
【００５３】
【化７】
【００５４】
工程１７：化合物（６）及び（２３）は、工程１２と同様の手法にてアジド基を還元することによって、それぞれ化合物（２０）及び（２４）に導くことができる。工程１７の好ましい例は、化合物（６）及び化合物（２３）を、テトラヒドロフラン、水混合溶媒中、トリメチルホスフィンを用いたスタウジンガー反応を用いて、室温にて1時間から1２時間反応させることにより、化合物（２０）及び化合物（２４）に導くものである。
【００５５】
工程１８：化合物（２０）のアミノ基を、一般的なアミノ基の保護反応によって（T. W. Greene , P. G. M. Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis” 参照）化合物（２１）に導くことができる。工程１８におけるアミノ基の保護反応の好ましい例は、化合物（２０）を、テトラヒドロフラン中、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の存在下、ジ-ｔ-ブチルジカルボネートと、室温にて2時間から6時間反応させることにより、化合物（２１）に導くものである。
【００５６】
工程１９：Ｒ１及びＲ２が水素原子以外である化合物（２１）の水酸基を、工程６と同様の手法にてアルキル及びアリールスルホニル化することによって、化合物（２２）に導くことができる。工程１９の好ましい例は、化合物（２１）の水酸基を、ジクロロメタン中、ピリジンの存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と−78℃から氷冷下、30分間から2時間反応することにより、化合物（２２）に導くものである。
【００５７】
工程２０：化合物（２２）は、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、アジ化ナトリウムと反応させることによって化合物（２３）に導くことができる。工程２０の好ましい例は、化合物（２２）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、アジ化ナトリウムと室温から３５℃にて1日間から2日間反応することにより、化合物（２３）に導くものである。
【００５８】
工程２１：化合物（２４）及び（２５）の式−ＮＨ２及び式−Ｒ３Ｒ４ＣＨＮＨで示されるアミノ基を、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド等の金属アミド類、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン等の有機塩基類、カリウム ｔ−ブトキシド等の塩基の存在下または非存在下、式Ｒ３Ｒ４ＣＨＺ，又はＲ５Ｒ６ＣＨＺで表される化合物と反応させることにより、それぞれ化合物（２５）及び（２８）に導くことができる。ここでＺは脱離基であり、例えばハロゲン原子、トシルスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、トリルスルホネート等である。さらに、化合物（２４）及び（２５）は、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノール、水又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノトリヒドロホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、式Ｒ３ＣＯＲ４，又は式Ｒ５ＣＯＲ６で表される化合物と反応させるＢｏｒｃｈ反応（A. F. Abdel-Magid et al., Tetrahedron Lett., 31, 5595 (1990)参照）にて、還元的なアミノ化によりそれぞれ化合物（２５）及び（２８）へと導くこともできる。工程２１の好ましい例は、化合物（２４）を、クロロホルム中、ピリジン存在下、式Ｒ３Ｒ４ＣＨＢｒで表される化合物と室温にて1日間から4日間反応することにより、化合物（２５）に導くものである。工程２１の別の好ましい例は、化合物（２５）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウム存在下、式Ｒ５Ｒ６ＣＨＩで表される化合物と室温にて1日間から4日間反応することにより、化合物（２８）に導くものである。
【００５９】
工程２２：化合物（２５）及び化合物（２８）のアミノ基の保護基Ｒ９を一般的な脱保護反応（T. W. Greene , P. G. M. Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”参照）にて脱保護しアミノ基へと変換し、それぞれ本発明化合物である化合物（２６）および（２９）に導くことができる。工程２２の好ましい例は、化合物（２５）及び化合物（２８）を、４規定塩化水素／酢酸エチルを用い、氷冷下から室温にて12時間から36時間、脱保護させることにより、化合物（２６）及び化合物（２９）へと導くものである。
【００６０】
工程２３：Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が水素原子以外の化合物（２６）及び（２９）の式−ＣＯＯＲ１及び−ＣＯＯＲ２で示される部分を工程１３と同様の手法にて加水分解することで、本発明化合物である化合物（２７）及び（３０）に導くことができる。工程２３の好ましい例は、化合物（２６）及び化合物（２９）を、テトラヒドロフラン、水混合溶媒中、水酸化リチウムを用い、室温にて1日間から7日間、加水分解させることにより、本発明の化合物（２７）及び化合物（３０）へと導くものである。
【００６１】
式［Ｉ］中、Ｘが水素原子又はフッ素原子、Ｙが式−ＮＨＣＯＲ３の場合は、化合物（２４）より、下記に示す工程２４、２５及び２６によって、本発明化合物である化合物（３２）及び（３３）に導くことができる。
【００６２】
【化８】
【００６３】
工程２４：化合物（２４）の３位のアミノ基を例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、モルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン等の有機塩基類存在下または非存在下にて、式ＺＣＯＲ７又は式Ｒ７ＣＯＯＣＯＲ７で表わされる化合物と反応させると化合物（３１）に導くことができる。ここでＺは脱離基であり例えば、ハロゲン原子、エトキシカルボニルオキシ基、フェノキシカルボニルオキシ基などである。または、Ｒ３が水素原子の場合は、一般的なホルミル化反応（T. W. Greene , P. G. M. Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”参照）によって、化合物（３１）に導くことができる。工程２４の好ましい例は、化合物（２４）を、クロロホルム中、ピリジン存在下、式Ｒ３ＣＯＣｌで表される化合物と室温にて1時間から4時間反応することにより、化合物（３１）に導くものである。
【００６４】
工程２５：化合物（３１）は、工程２２と同様の手法による式−ＮＨＲ９の脱保護反応にて、本発明化合物である化合物（３２）に導くことができる。工程２５の好ましい例は、化合物（３１）を、４規定塩化水素／酢酸エチルを用い、氷冷下30分間から2時間、脱保護させることにより、化合物（３２）へと導くものである。
【００６５】
工程２６：Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が水素原子以外の化合物（３２）は、工程１３と同様の手法によって式−ＣＯＯＲ1及び−ＣＯＯＲ2の加水分解反応にて、本発明化合物である化合物（３３）に導くことができる。工程２６の好ましい例は、化合物（３２）を、テトラヒドロフラン、水混合溶媒中、水酸化リチウムを用い、室温にて1時間から7時間、加水分解させることにより、本発明の化合物（３３）へと導くものである。
【００６６】
式［Ｉ］中、Ｘが水素原子又はフッ素原子、Ｙが式−ＯＣＯＲ７の場合は、Ｒ２がベンジル基である合成中間体（６）より、下記の工程２７、２８及び２９によって、本発明化合物（３５）及び（３６）に導くことができる。
【００６７】
【化９】
【００６８】
工程２７：Ｒ１が水素原子ではなく、Ｒ２がベンジル基である化合物（６）の水酸基を例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、モルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン等の有機塩基類存在下または非存在下にて、式ＺＣＯＲ７又は式Ｒ７ＣＯＯＣＯＲ７で表わされる化合物と反応させると化合物（３４）に導くことができる。ここでＺは脱離基であり例えば、ハロゲン原子、エトキシカルボニルオキシ基、フェノキシカルボニルオキシ基などである。工程２７の好ましい例は、化合物（6）を、ピリジン中、式Ｒ７ＣＯＣｌで表される化合物と室温にて12時間から36時間反応することにより、化合物（３４）に導くものである。
【００６９】
工程２８：化合物（３４）は、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、亜リン酸トリエチル、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等によるスタウジンガー（Staudinger）反応（Bull. Chem. Soc. Fr., 815(1985)参照）によって得られるアミノ体を、さらに、例えばエタノール、メタノール等のアルコール類、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中におけるパラジウム／カーボン、パラジウムブラックなどの金属触媒存在下での水素添加反応によって還元的にベンジル基を脱保護し本発明化合物である化合物（３５）へ導くことができる。また、化合物（３４）は、例えばエタノール、メタノール等のアルコール類、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中におけるパラジウム／カーボン、パラジウムブラックなどの金属触媒存在下での水素添加反応によって本発明化合物である化合物（３５）へ直接導くこともできる。工程２８の好ましい例は、以下のとおりである。すなわち、化合物（３４）を、テトラヒドロフラン、水混合溶媒中、トリメチルホスフィンを用いたスタウジンガー反応を用いて、室温にて30分間から2時間反応させることにより、アミン体に導く。その後、アミン体をエタノール中、5％パラジウム炭素存在下、水素雰囲気下、室温にて30分間から2時間反応させることにより、化合物（３５）へ導くものである。
【００７０】
工程２９：化合物（３５）は、工程１３と同様の手法によって、本発明化合物（３６）に導くことができる。工程２９の好ましい例は、化合物（３５）を、テトラヒドロフラン、水混合溶媒中、水酸化リチウムを用い、室温にて30分間から2時間、加水分解させることにより、本発明の化合物（３６）へと導くものである。
【００７１】
また、本発明化合物であるモノエステル誘導体（３８）は、下記の工程３０によって、Ｒ１及びＲ２が水素原子である本発明化合物（３７）より導くことができる。さらに、モノエステル誘導体である本発明化合物（４０）は、下記の工程３１によって、Ｒ１及びＲ２が水素原子以外の化合物（３９）より導くことができる。
【００７２】
【化１０】
【００７３】
工程３０：化合物（３７）の６位炭素上のカルボン酸部を、一般的なエステル化反応（T. W. Greene , P. G. M. Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”参照）にて、エステル化することにより、本発明化合物である化合物（３８）に導くことができる。工程３０の好ましい例は、Ｒ１ＯＨと塩化チオニルの存在下、氷冷下から50℃にて１時間から5時間反応させることにより、本発明の化合物（３８）へと導くものである。
【００７４】
工程３１：Ｒ１、及びＲ２が水素原子以外の化合物（３９）の式−ＣＯＯＲ１で示される部分を、短時間又は低温で、一般的な加水分解反応（T. W. Greene , P. G. M. Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”参照）にてカルボン酸へと変換し、本発明化合物（４０）に導くことができる。工程３１の好ましい例は、化合物（３９）の式−ＣＯＯＲ１で表される部分を、テトラヒドロフラン、水混合溶媒中、水酸化リチウムを用い、0℃から室温にて30分間から3時間、加水分解することにより、本発明の化合物（４０）へと導くものである。
【００７５】
本発明において、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗作用を有する化合物とは、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３のそれぞれを発現させた細胞を使用し、「Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５３，２２８−２３３，１９９８」に掲載されている方法に従い、受容体結合実験において濃度依存的な抑制作用を示し、ｍＧｌｕＲ２／Ｒ３に対する親和性においてグルタミン酸と同等以上の親和性を示し、さらに、ＧＴＰγＳ結合により測定したとき、グルタミン酸誘発ＧＴＰγＳ結合に拮抗する化合物をいう。または、ｃＡＭＰ量をｃＡＭＰ測定キットにより測定したとき、グルタミン酸のホルスコリン刺激ｃＡＭＰ増加抑制作用に拮抗する化合物をいう。
【００７６】
本発明の化合物は、１種又は２種以上の医薬的に許容される担体、賦形剤及び希釈剤のいずれかひとつ以上と組み合わされて医薬的製剤又は医薬組成物とされうる。前記担体、賦形剤及び希釈剤としては、例えば、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、でんぷん、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの各種油が挙げられる。
【００７７】
本発明の化合物は、これらの担体、賦形剤又は希釈剤、そして、必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤などの添加剤が混合された上で、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤などの経口又は非経口用医薬、特にグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬として調製される。
【００７８】
本発明の化合物は、成人患者に対して０．０１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能であるが、使用の容易性及び薬効の点からみて経口投与することが好ましい。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状などにより適宜増減することが可能である。
【実施例】
以下に実施例及び試験例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（参考例１）
【００７９】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ジエチルエステルの合成
【００８０】
（１）−６３〜−５４℃に保ちながらヘキサメチルジシラザン１３７ｍＬのテトラヒドロフラン７００ｍＬ溶液に、２．６６Ｍ n−ブチルリチウムヘキサン溶液２４５ｍＬを滴下し、１時間攪拌した。この溶液に（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルエステル１０１ｇのテトラヒドロフラン３４０ｍＬ溶液を−６３℃〜−５２℃に保ちながら滴下した。１時間後、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）２１３ｇのテトラヒドロフラン７００ｍＬ溶液を、−６３〜−４５℃で加えた。反応溶液を室温まで自然昇温させ、さらに２．５時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝３０：１〜２０：１〜５：１）にて精製した。得られた（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボン酸エチルエステル１７５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８７５ｍＬ、及びエタノール８７５ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン９５．１ｍＬ、トリフェニルホスフィン８．６５ｇ、及び酢酸パラジウム３．７０ｇを加えた後、一酸化炭素雰囲気下、室温にて５．５時間攪拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸を添加し、ジエチルエーテルにて６回抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で４回、及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝３０：１〜２０：１〜１０：１）にて精製し、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−２，６−ジカルボン酸 ジエチルエステル９２．６ｇを得た。
【００８１】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.31(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.33(t, J=7.0 Hz, 3H), 2.37-2.51(m, 1H), 2.65-2.81(m, 1H), 2.88-3.04(m, 1H), 3.10(dd, J=7.5, 2.6 Hz, 1H), 4.12-4.40(m, 4H), 6.77-6.79(m, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 265 (M+Na)+
[α]D 21 = +158.0°(CHCl3, c=1.5)
【００８２】
（２）アセトニトリル１．７６Ｌ、及び水６８０ｍＬに溶解した（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−２，６−ジカルボン酸 ジエチルエステル９２．４ｇに５０％Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド水溶液１６０ｍＬ及び４％酸化オスミウム（VIII）水溶液１２１ｍＬを加え、室温にて１時間攪拌した。氷冷下、反応溶液に亜硫酸ナトリウムを加え、室温にて３０分間攪拌した後、セライト濾過を行った。濾液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝４：１〜１：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ジエチルエステル９５．６ｇを得た。
【００８３】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.31(t, J=7.3 Hz, 6H), 2.03-2.34(m, 3H), 2.40-2.55(m, 1H), 2.70(d, J=9.2 Hz, 1H), 4.09(s, 1H), 4.18-4.47(m, 5H).
MS(ESI)(Nega)m/z; 275 (M-H)−
[α]D 27 = -69.1°(CHCl3, c=1.4)
【００８４】
（３）氷冷下、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ジエチルエステル９５．４ｇのジクロロメタン１．２４Ｌ溶液にトリエチルアミン１０６ｍＬを加え、塩化チオニル３７．６ｍＬを滴下した後、３０分間攪拌した。反応溶液を水で２回、及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を四塩化炭素６４０ｍＬ、アセトニトリル６４０ｍＬ及び水７６０ｍＬに溶解した。この溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム９６．０ｇ及び三塩化ルテニウム水和物６５５ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。セライト濾過を行った後、濾液を分液し、水層をジエチルエーテルにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）にて精製し、（１Ｒ，１ａＲ，１ｂＳ，４ａＲ，５ａＲ）−１−フルオロ−３，３−ジオキソテトラヒドロ−２，４−ジオキサ−３λ６−チアシクロプロパ［ａ］ペンタレン−１，１ｂ−ジカルボン酸 ジエチルエステル１０９ｇを得た。
【００８５】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H) 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.52-2.94(m, 4 H), 4.23-4.47(m, 4H), 5.40-5.53(m, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 361 (M+Na)+
[α]D 28 = +18.3°(CHCl3, c=1.0)
【００８６】
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．１０Ｌ及び水１１０ｍＬに溶解した（１Ｒ，１ａＲ，１ｂＳ，４ａＲ，５ａＲ）−１−フルオロ−３，３−ジオキソテトラヒドロ−２，４−ジオキサ−３λ６−チアシクロプロパ［ａ］ペンタレン−１，１ｂ−ジカルボン酸 ジエチルエステル１０９ｇにアジ化ナトリウム３７．７ｇを加え、５０℃にて１４時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジエチルエーテル６．４８Ｌ及び水１７７ｍＬに溶解した後、２０％（Ｖ/Ｖ）硫酸５１６ｍＬを加え、室温にて３４時間攪拌した。反応液を分液した後、有機層を飽和食塩水にて２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ジエチルエステル８８．５ｇを得た。
【００８７】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.33(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.38(t, J=7.0 Hz, 3H), 2.18-2.61(m, 5H), 4.21-4.48(m, 5H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 324 (M+Na)+
[α]D 22 = -48.7°(CHCl3, c=1.0)
（実施例1）
【００８８】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ジエチルエステルの合成
【００８９】
（１）窒素雰囲気下、ジクロロメタン２０ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１２０ｍｇに、−７５℃にてピリジン４８μＬとジクロロメタン０．４ｍＬに溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物７８μＬを滴下した後、氷冷下１．５時間攪拌した。−７５℃にて、ピリジン２４μＬとジクロロメタン０．２ｍＬに溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物３９μＬを滴下した後、氷冷下２５分間攪拌した。エーテル１０ｍLを加え、固体を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１６６ｍｇを得た。
【００９０】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.35(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.38(t, J=7.0 Hz, 3H), 2.35-2.50(m, 2H), 2.62-2.86(m, 2H), 4.31(q, J=7.0 Hz, 2H), 4.27-4.55(m, 2H), 4.94-5.10(m, 1H).
MS(FAB)(Pos)m/z; 434 (M+H)＋
[α]D 26 = -31.2°(CHCl3, c=0.4)
【００９１】
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６．９ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ジエチルエステル７０１ｍｇに亜硝酸カリウム６８８ｍｇ、１８−クラウン ６−エーテル４２８ｍｇを加えた後、窒素雰囲気下、室温にて１．５日攪拌後、更に４５℃にて３．５日攪拌した。水を添加後、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２、６−ジエチルエステル３８８ｍｇを得た。
【００９２】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.34(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.36(t, J=7.0 Hz, 3H), 2.16(dd, J=2.9 Hz,14.9 Hz, 1H), 2.17-2.30(m, 1H), 2.44 (dd, J=3.1, 8.1 Hz, 1H), 2.61(dd, J=12.3, 16.0 Hz, 1H), 2.80-2.99(m, 1H), 4.29(q, J=7.0 Hz, 2H), 4.34(q, J=7.0 Hz, 2H), 4.48-4.64(m, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 324 (M+Na)＋
[α]D 25 = +6.4°(CHCl3, c=1.0)
（実施例２）
【００９３】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の合成
【００９４】
（１） 窒素雰囲気下、ジクロロメタン６．１ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル３６４ｍｇ及びピリジン０．２１ｍＬに、−７７℃〜−６９℃にてジクロロメタン１．２ｍＬに溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物０．３６ｍＬを滴下した。−７７℃にて３０分間攪拌した後、氷冷下３０分間攪拌した。ジエチルエーテル３０ｍＬを加え、固体を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル＝５：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル４８７ｍｇを得た。
【００９５】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.36(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.39(t, J=7.5 Hz, 3H), 2.26-2.63(m, 3H), 2.91-3 .10(m, 1H), 4.25-4.45(m, 4H), 5.57(dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 456 (M+Na)+
[α]D 26= -41.4°(CHCl3, c=1.1)
【００９６】
（２）窒素雰囲気下、エタノール１８ｍＬに溶解したナトリウム３０８ｍｇに、室温にて、３，４−ジクロロベンジルメルカプタン２．５９ｇを加え、５分間攪拌した後、減圧下濃縮した。残渣にジメチルスルホキシド６４ｍＬを加え、室温にてジメチルスルホキシド６．４ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル３．２３ｇ加え、１０分間攪拌した。ジエチルエーテル２５０ｍＬを加え、上層と下層を分離した。下層をジエチルエーテルにて２回抽出した。有機層を合わせて、冷却した１規定塩酸及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１〜５：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル３．３５ｇを得た。
【００９７】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.34(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.38(t, J=7.0 Hz, 3H), 2.20-2.49(m, 4H), 2.99-3.13(m, 1H), 3.68(d, J=13.6 Hz, 1H), 3.84(d, J=13.6 Hz, 1H), 4.22-4.51(m, 4H), 7.16(dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.34-7.46(m, 2H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 498 (M+Na)+
[α]D 24 = +129.9°(CHCl3, c=0.5)
【００９８】
（３）テトラヒドロフラン１００ｍＬ、及び水１０ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル３．３５ｇに１Ｍトリメチルホスフィン／テトラヒドロフラン溶液７．７ｍＬを加え、室温にて１時間攪拌した。ジエチルエーテル２００ｍＬにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬを加えた後、室温で１．５時間攪拌した。分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムで希釈し、シリカゲル〔ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）〕を加えた。減圧下濃縮し、室温で１８時間放置した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル２．７８ｇを得た。
【００９９】
（４）テトラヒドロフラン０．８ｍＬ、及び水０．４ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル４１ｍｇに水酸化リチウム水和物１２ｍｇを加え、室温にて５．５日間攪拌した。氷浴中、１規定塩酸を用いｐＨ＝３に調整した。水３０ｍＬを加え、室温にて１時間攪拌した後、イオン交換樹脂（ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ８ Ｒｅｓｉｎ（Ｈ型）、展開溶媒：水、４０％テトラヒドロフラン水溶液、１０％ピリジン水溶液）にて精製し、得られた固体をさらにテトラヒドロフランで洗浄し、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸２５ｍｇを得た。
（実施例３）
【０１００】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフィニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフィニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の合成
【０１０１】
（１）ドライアイス-アセトン浴中、ジクロロメタン１．４６ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル７３ｍｇに、３−クロロ過安息香酸３２ｍｇを加え、１時間攪拌した。氷浴中、３．５時間攪拌した後、室温にて１１時間攪拌した。ドライアイス-アセトン浴中、更に３−クロロ過安息香酸１５ｍｇを加え、１時間攪拌した後、氷浴中、４時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝４：１〜２：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフィニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル６３ｍｇ、及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフォニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１２ｍｇを得た。
【０１０２】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフィニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル：
【０１０３】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.36(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.38(t, J=7.0 Hz, 3H), 2.33(dd, J=14.1, 8.4 Hz, 1H), 2.43-2.61(m, 2H), 2.80-2.97(m, 1H), 3.11-3.24 (m, 1H), 3.79(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.09(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.25-4.43(m, 4H), 7.17(dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H),7.40-7.50(m, 2H).
MS(ESI)(Pos) m/z; 514 (M+Na)+
[α]D 28 = +36.0°(CHCl3, c=0.5)
【０１０４】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフォニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル：
【０１０５】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.36(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.39(t, J=7.0 Hz, 3H), 2.33-2.58(m, 3H), 2.86-3.05(m, 1H), 3.53(dd, J=11.2, 8.1 Hz, 1H), 4.24-4.46 (m, 6H), 7.28(dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.44-7.56(m, 2H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 530 (M+Na)+
[α]D 29 = +7.9°(CHCl3, c=0.7)
【０１０６】
（２）実施例２の（３）と同様にして、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフィニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル６１ｍｇより、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフィニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル４１ｍｇを得た。
【０１０７】
（３）実施例２の（４）と同様にして、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフィニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル３８ｍｇより、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフィニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸１７ｍｇを得た。
（実施例４）
【０１０８】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフォニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフォニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の合成
【０１０９】
（１） 実施例２の（３）と同様にして、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフォニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１９０ｍｇから（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフォニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１６９ｍｇを得た。
【０１１０】
（２）（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフォニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１０８ｍｇを６０％硫酸（Ｗ/Ｖ％）１．０８ｍＬ中、１３０℃にて３日間攪拌した。反応溶液を氷冷し、５規定水酸化ナトリウム水溶液にて中和した。室温にて１時間攪拌した後、イオン交換樹脂（ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ８ Ｒｅｓｉｎ（Ｈ型）、展開溶媒：水、３０％テトラヒドロフラン水溶液、１０％ピリジン水溶液）にて精製し、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフォニル）−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸７６ｍｇを得た。
（実施例５）
【０１１１】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３−ジアミノ−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３−ジアミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の合成
【０１１２】
（１）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍLに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル２５０ｍｇに、アジ化ナトリウム５６ｍｇを加え、室温で３０分間攪拌した。ジエチルエーテル１００ｍLを反応溶液に加え、このエーテル溶液を水２５ｍLで４回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３−ジアジド−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１７５ｍｇを得た。
【０１１３】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.34(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.40(t, J=7.0 Hz, 3H), 2.25-2.57(m, 4H), 3.94-4.04(m, 1H), 4.24-4.45(m, 4H).
MS(ESI)(POS)m/z; 349 (M+Na)+
[α]D 26 = +32.7°(CHCl3, c=0.59)
【０１１４】
（２）酢酸１５ｍLと水５ｍLの混合溶媒に溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３−ジアジド−６−フルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１７０ｍｇに、１０％パラジウム炭素２５ｍｇを加え、水素雰囲気下室温で２４時間攪拌した。セイライトろ過後、５０℃で減圧下溶媒を留去し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３−ジアミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル４２ｍｇを得た。
【０１１５】
（３）実施例２の（４）と同様にして、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３−ジアミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ６−エチルエステル４２ｍｇより（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３−ジアミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸１４ｍｇを得た。
（実施例６）
【０１１６】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の合成
【０１１７】
（１）テトラヒドロフラン７．０ｍＬ、及び水０．７ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル２４５ｍｇに１Ｍトリメチルホスフィン／テトラヒドロフラン溶液０．８９ｍＬを加え、室温にて１２時間攪拌した。ジエチルエーテル１４ｍＬにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、室温で１時間攪拌した。分液後、水層をクロロホルムにて２回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：クロロホルム−エタノール＝５０：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１６３ｍｇを得た。
【０１１８】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.32 (t, J=7.3 Hz, 6H), 2.07-2.23(m, 2H), 2.41 (dd, J=8.1, 3.3 Hz, 1H), 2.71-2.91(m, 1H), 4.10-4.41(m, 5H).
MS(ESI)(Pos) m/z; 276 (M+H)+
[α]D 25 = +2.8°(CHCl3, c=1.5)
【０１１９】
（２）テトラヒドロフラン０．８ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１６０ｍｇに、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液０．８ｍＬ、及びジ-ｔ-ブチルジカルボネート１５２ｍｇを加えた後、室温にて４時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル２１４ｍｇを得た。
【０１２０】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.29(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.30(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.44(s, 9H), 2.20-2.48(m, 3H), 2.77-2.98(m, 2H), 4.07-4.48(m, 5H), 5.57 (s, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 398 (M+Na)+
[α]D 22 = -14.0 (CHCl3, c=0.9)
【０１２１】
（３）実施例２の（１）と同様にして（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１．４７ｇより、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１．６５ｇを得た。
【０１２２】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.25-1.41(m, 6H), 1.44(s, 9H), 2.13-2.26(m, 1H), 2.40-2.57(m, 2H), 2.97-3.20(m, 1H), 4.14-4.47(m, 4H), 5.32(s, 1H), 5.99(d, J=8.4 Hz, 1H).
MS(ESI)(Nega)m/z; 506 (M-H)−
[α]D 28 = +79.8°(CHCl3, c=0.5)
【０１２３】
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６．３ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１．６３ｇにアジ化ナトリウム３１３ｍｇを加えた後、室温にて１時間、３５℃にて２０時間攪拌した。更に、アジ化ナトリウム１０４ｍｇを加えた後、３５℃にて１８時間攪拌した。ジエチルエーテル５０ｍＬにて希釈した後、水で２回、及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アジド−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル７７５ｍｇを得た。
【０１２４】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.29(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.33(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.45(s, 9H), 2.21-2.56(m, 3H), 2.92(dd, J=7.7, 2.4 Hz, 1H), 3.78-3.88(m, 1H), 4.17-4.41(m, 4H), 5.01(s, 1H).
MS(ESI)(Pos) m/z; 423(M+Na)
[α]D 26 = +0.79° (CHCl3, c=1.4)
【０１２５】
（５）実施例６の（１）と同様にして（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アジド−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル７２５ｍｇより、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル５５３ｍｇを得た。
【０１２６】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.30(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.32(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.44(s, 9H), 2.06-2.27(m, 2H), 2.40-2.55(m, 1H), 2.61-2.72(m, 1H), 3.28-3.47(m, 1H), 4.17-4.41(m, 4H), 5.05(s, 1H).
MS(ESI)(Pos) m/z; 397 (M+Na)+
[α]D 27 = -14.2° (CHCl3, c=1.4)
【０１２７】
（６）氷冷下、クロロホルム０．８８ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１７５ｍｇに、ピリジン４２μＬ、及び３，４-ジクロロベンジルブロミド１２３ｍｇを加えた後、室温にて３日間攪拌した。飽和食塩水を加え、クロロホルムにて５回抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：クロロホルム−エタノール＝１００：１〜５０：１、引き続き、ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル９８ｍｇを得た。
【０１２８】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.23-1.34(m, 6H), 1.44(s, 9H), 2.03-2.26(m,2 H), 2.43(dd, J=13.0, 7.3 Hz, 1H), 2.83-2.93(m, 1H), 3.02-3.15(m, 1H), 3.71 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.80(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.12-4.39(m, 4H), 4.82(s, 1 H), 7.11(dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.33-7.45(m, 2H).
MS(ESI)(Nega)m/z; 531 (M-H)−
[α]D 27 = -15.1°(CHCl3, c=0.5)
【０１２９】
（７）氷冷下、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル２８ｍｇに、４規定塩化水素/酢酸エチル溶液２．８ｍＬを加え、６時間攪拌した後、室温にて１８時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和した後、分液を行った。水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル２１ｍｇを得た。
【０１３０】
（８）実施例２の（４）と同様にして、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル２８ｍｇより、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸１７ｍｇを得た。
（実施例７）
【０１３１】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−〔Ｎ，Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）メチルアミノ〕−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−〔Ｎ，Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）メチルアミノ〕−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の合成
【０１３２】
（１）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．３６ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１３６ｍｇに炭酸カリウム７１ｍｇ及び、ヨウ化メチル６４μＬを加え、室温にて３日間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−〔Ｎ，Ｎ-（３，４−ジクロロベンジル）メチルアミノ〕−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１２６ｍｇを得た。
【０１３３】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.28(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.29(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.43(s, 9H), 2.11(s, 3H), 2.16-2.58(m, 3H), 2.80-3.07(m, 2H), 3.29(d, J=13.6 Hz, 1H), 3.78(d, J=13.6 Hz, 1H), 4.05-4.43(m, 4H), 4.86(s, 1H), 7.08 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.31-7.41(m, 2H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 547 (M+H)+
[α]D 25 = -51.9°(CHCl3, c=0.5)
【０１３４】
（２）実施例６の（７）と同様にして、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−〔Ｎ，Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）メチルアミノ〕−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１２４ｍｇより、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−〔Ｎ，Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）メチルアミノ〕−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル９６ｍｇを得た。
【０１３５】
（３）実施例２の（４）と同様にして、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−〔（３，４−ジクロロベンジル）−メチル−アミノ〕−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル９４ｍｇより、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−〔Ｎ，Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）メチルアミノ〕−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸６２ｍｇを得た。
（実施例８）
【０１３６】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の合成
【０１３７】
（１）クロロホルム０．１７ｍＬに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１７ｍｇに、ピリジン７．３μＬ、及び３，４-ジクロロベンゾイル クロリド１４ｍｇを加え、室温にて３時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：クロロホルム−エタノール＝１００：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル２１ｍｇを得た。
【０１３８】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.19(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.31(t, J=7.3 Hz, 3H), 1.41(s, 9H), 2.21-2.64(m, 3H), 2.82-2.91(m, 1H), 4.07-4.37(m, 4H), 4.58 -4.75(m, 1H), 6.20(s, 1H), 6.39-6.50(m, 1H), 7.46-7.57(m, 2H), 7.80-7.85 (m, 1H).
MS(ESI)(Nega)m/z; 545 (M-H)−
[α]D 23 = +12.1 (CDCl3, c=0.9)
【０１３９】
（２）実施例６の（７）と同様に、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１０７ｍｇより（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル８５ｍｇを得た。
【０１４０】
（３）実施例２の（４）と同様に、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル４８ｍｇより、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸２４ｍｇを得た。
（実施例９）
【０１４１】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエステル、及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の合成
【０１４２】
（１）ピリジン３．７ｍLに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−６−フルオロ−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエステル２０２ｍｇに塩化３，４−ジクロロベンゾイル２３４ｍｇを加え、窒素雰囲気下、室温で２８時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル１００ｍLを加え、この酢酸エチル溶液を飽和硫酸銅水溶液および水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエステル２９８ｍｇを得た。
【０１４３】
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm); 1.35(t, J=7.3 Hz, 3H), 2.35-2.55(m, 3H), 2.77 -2.87(m, 1H), 4.31(q, J=7.3 Hz, 2H), 5.24-5.46 (m, 3H), 7.28-7.60(m, 6H), 7.90-8.20(m, 2H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 558 (M+Na)+
【０１４４】
（２）実施例２の（３）と同様に、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエステル２９８ｍｇより（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエステル２１８ｍｇを得た。
【０１４５】
（３）エタノール１０ｍLに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−ジエチルエステル２１８ｍｇに、５％パラジウム炭素１５ｍｇを加え水素雰囲気下、室温で５０分間攪拌した。セライトを用いてパラジウム炭素を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、得られた固体をテトラヒドロフラン２ｍLと水１ｍLの混合溶媒に溶解した。この溶液に、氷冷下、水酸化リチウム１水和物１０ｍｇを加え３０分間攪拌した。氷冷下、１規定塩酸０．５ｍLを加え、水で５０ｍLに希釈した後、イオン交換樹脂（ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ８ Ｒｅｓｉｎ（Ｈ型）、展開溶媒：水、４０％テトラヒドロフラン水溶液、１０％ピリジン水溶液）にて精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２５ｍｇを得た。
（実施例１０）
【０１４６】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ６−ベンジルエステルの合成
【０１４７】
（１）ベンジルアルコール０．３ｍLに懸濁させた（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸２６ｍｇに、氷冷下、塩化チオニル１９μLを加えた後、５０℃で３．５時間攪拌した。放冷後、反応溶液を減圧下濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（ワコーゲル５０C18（和光純薬）：展開溶媒 水 〜 ７０％アセトニトリル水溶液）にて精製し、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ６−ベンジルエステル５ｍｇを得た。
【０１４８】
2.19 - 2.43 (3 H, m), 2.47 - 2.63 (1 H, m), 2.96 - 3.12 (1 H, m), 3.75 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 3.81 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 5.22 (2 H, s), 7.23 - 7.54 (8 H, m)
MS(ESI)(Nega) 482 (M-H)-
（実施例１１）
【０１４９】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ２−エチルエステルの合成
【０１５０】
テトラヒドロフラン３．５ｍL及び水１．７ｍLの混合溶媒に溶解した（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル１５０ｍｇに、氷冷下、水酸化リチウム１水和物１７ｍｇを加え３０分間攪拌した。氷冷下、１規定塩酸にてｐH２の酸性とした後、水で３０ｍLに希釈し３０分間攪拌した。この希釈溶液をイオン交換樹脂（ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ８ Ｒｅｓｉｎ（Ｈ型）、展開溶媒：水、３０％テトラヒドロフラン水溶液、１０％ピリジン水溶液）にて精製し、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ２−エチルエステル７３ｍｇを得た。
以下、実施例２，３，４，５，６，７，８，９, １０及び１１に記載の化合物、並びに同様にして得た化合物の構造および物性データを表１に示す。
【０１５１】
【表１】
【０１５２】
化合物番号２：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（２−フェニルベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
【０１５３】
化合物番号３：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
【０１５４】
化合物番号４：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
【０１５５】
化合物番号５：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ｔ−ブチルベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
【０１５６】
化合物番号６：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３−トリフルオロメチルベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
【０１５７】
化合物番号７：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（１−ブロモ−ナフタレン−２−イルメチルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
【０１５８】
化合物番号８：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸
【０１５９】
化合物番号９：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
【０１６０】
化合物番号１０：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフィニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
【０１６１】
化合物番号１１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフォニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
【０１６２】
化合物番号１２：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
【０１６３】
化合物番号１３：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
【０１６４】
化合物番号１４：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（プロピルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
【０１６５】
化合物番号１５：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（１−フェニル−エチルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
化合物番号１６：
【０１６６】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−[ビス−（４−フルオロフェニル）メチルスルファニル]−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
化合物番号１７：
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３−ジアミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
化合物番号１８：
【０１６７】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
化合物番号１９：
【０１６８】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−〔Ｎ，Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）メチルアミノ〕−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
化合物番号２０：
【０１６９】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
化合物番号２１：
【０１７０】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
化合物番号２２：
【０１７１】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（チオフェン−２−イルメチルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１７２】
化合物番号２３：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（２−フェニルベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１７３】
化合物番号２４：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１７４】
化合物番号２５：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１７５】
化合物番号２６：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ｔ−ブチルベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１７６】
化合物番号２７：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３−トリフルオロメチルベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１７７】
化合物番号２８：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（１−ブロモ−ナフタレン−２−イルメチルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１７８】
化合物番号２９：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエステル、
【０１７９】
化合物番号３０：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１８０】
化合物番号３１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフィニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１８１】
化合物番号３２：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフォニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１８２】
化合物番号３３：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１８３】
化合物番号３４：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１８４】
化合物番号３５：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（プロピルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１８５】
化合物番号３６：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（１−フェニル−エチルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１８６】
化合物番号３７：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−[ビス−（４−フルオロフェニル）メチルスルファニル]−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１８７】
化合物番号３８：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１８８】
化合物番号３９：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−〔Ｎ，Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）メチルアミノ〕−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１８９】
化合物番号４０：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ジエチルエステル、
【０１９０】
化合物番号４１：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエステル、
【０１９１】
化合物番号４２：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ２−エチルエステル、
【０１９２】
化合物番号４３：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ６−イソブチルエステル、及び
【０１９３】
化合物番号４４：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ６−ベンジルエステルである。
（試験例１）被検薬の代謝型グルタメート受容体ｍＧｌｕＲ２安定発現ＣＨＯ細胞でのｃＡＭＰ蓄積に及ぼす効果（拮抗作用））
【０１９４】
代謝型グルタメート受容体ｍＧｌｕＲ２安定発現ＣＨＯ細胞を、１０％透析牛胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地［１％ proline, ５０units/mL penicillin,５０μg/ml streptomycin,２ｍＭ L-glutamine（用時添加）］を用いて １．２６×１０４cells/well/０．３２cm２/１５０μｌの割合で９６穴プレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２下で２日間培養を行った。その後、L-glutamine free 培地に交換し、４時間後に上清を吸引除去し、１５０μＬのＰＢＳ（＋）−ＩＢＭＸ（１０ｍＭ ＰＢＳ（−），１ｍＭ ＭｇＣｌ２，１ｍＭ ＣａＣｌ２，１ｍＭ ＩＢＭＸ）で洗浄し、１００μＬの被検体（最終濃度０．３ｎＭ〜１００μＭ）を含有したＰＢＳ（＋）−ＩＢＭＸを添加して２０分間、３７℃、５％ＣＯ２存在下でインキュベーションを行った。２μＬの５００μＭ forskolin（最終濃度１０μＭ）を添加して１５分間、３７℃で５％ＣＯ２存在下インキュベーションを行い、forskolin刺激ｃＡＭＰ蓄積量に及ぼすグルタミン酸の抑制効果に対する被検薬の効果を検討した（コントロールは、化合物無添加の条件とする。(Tanabe et al, Neuron, 8, 169-179 (1992))。２００μＬの氷冷エタノールを添付して反応停止し、上清を別のプレートに全量回収した後、エバポレーターで常温乾固、−２０℃で保存した。乾固したサンプルは、ｃＡＭＰ EIA kit（アマシャム社）を用いてｃＡＭＰ量を定量した。各ｃＡＭＰ量からコントロールの値を差し引いた。１０μＭ forskolin刺激ｃＡＭＰ増加に対する３０μＭグルタミン酸の抑制を５０％拮抗する被検薬の濃度ＩＣ５０値を求めた。
Ｒ1及びＲ2が水素原子である本発明化合物［II］は、本試験例に記載の測定において、低いＩＣ５０値を示した。
（試験例２）被検薬の代謝型グルタメート受容体ｍＧｌｕＲ２安定発現ＣＨＯ細胞での[3H]MGS0008受容体結合試験に及ぼす効果
【０１９５】
代謝型グルタメート受容体ｍＧｌｕＲ２安定発現ＣＨＯ細胞を、１０％透析牛胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地［１％ proline, ５０units/ml penicillin,５０μg/mLstreptomycin,２ｍＭ L-glutamine（用時添加）］で Ｔ−２２５フラスコに播種し、３７℃、５％ＣＯ２下で培養を行った。コンフルエントの状態でＰＢＳ（−）で2回洗浄してセルスクレ−パ−で細胞を剥離し、４℃、１０００×ｇ、１５分間遠心分離を行って細胞を回収した。得られた沈さは、−８０℃で保存した。用時溶解して、５０ｍＭ Tris-HCl緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁した。懸濁液をホモジナイザ−で２０秒間ホモジナイズ後、４℃、４８，０００×ｇ、２０分間遠心分離を行って沈さを得た。上記緩衝液で再度懸濁、ホモジナイズ後に３７℃、１５分間インキュベ−トし、４℃、４８，０００×ｇ、２０分間遠心分離を行った。さらに得られた沈さを、２回遠心洗浄した後に５０ｍＭ Tris-HCl緩衝液（２ｍＭ ＭｇＣｌ２，ｐＨ７．４）でホモジナイズして膜画分を得た。受容体結合試験は、膜濃度５０〜２００μg/0.5ｍL assayの範囲で行った。膜画分に被検薬と３ｎＭ [3H]MGS0008を添加して、２５℃で1時間インキュベ−ションを行った。Brandel cell harvesterを用いて０．３％ polyethylenimineに予め浸したWhatman GF/Cフィルタ−上に吸引濾過することによって反応を停止した。吸引濾過後、フィルタ−は氷冷５０ｍＭ Tris-HCl緩衝液（２ｍＭ ＭｇＣｌ２，ｐＨ７．４）３ｍＬで３回洗浄した。得られたフィルタ−に１０ｍＬのAquasol-2を添加して６時間以上放置して、Beckman LS6000液体シンチレ−ションカウンタ−で蛍光活性を測定した。非特異的結合は１０μＭ LY354740存在下で測定し、各結合量から差し引いた。溶媒による[3H]MGS0008結合量に対して５０％抑制する被検薬の濃度ＩＣ５０値を求めた。
【０１９６】
本発明化合物式［II］中、Ｒ1及びＲ2が水素原子で示される化合物、すなわち表１中の化合物１〜７及び９〜２１は本試験例に記載の測定において、ｍＧｌｕＲ２受容体に対しＩＣ５０値が２００ｎＭ以下の強い結合作用を示した。
【産業上の利用可能性】
【０１９７】
本発明の化合物は、メタボトロピックグルタミン酸受容体の拮抗薬として利用され得る。従って、本発明によれば、統合失調症、不安およびその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学障害の治療および予防、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の精神学的疾患の治療および予防、鎮痙、鎮痛、鎮吐等に有効な医薬品の提供も可能となった。
Claims (1)
- 式［II］
Ｒ 1 及びＲ 2 は、水素原子を示し、
Ｘは、フッ素原子を示し、
Ｙは、アミノ基、−ＳＲ 3 、−Ｓ（Ｏ） n Ｒ 7 、−ＳＣＨＲ 3 Ｒ 4 、−Ｓ（Ｏ） n ＣＨＲ 3 Ｒ 4 、−ＮＨＣＨＲ 3 Ｒ 4 、−Ｎ（ＣＨＲ 3 Ｒ 4 ）（ＣＨＲ 5 Ｒ 6 ）、又は−ＮＨＣＯＲ 3 を示す（式中、Ｒ 3 、Ｒ 4 、Ｒ 5 、及びＲ 6 は同一又は異なって、水素原子、Ｃ 1-10 アルキル基、フェニル基、ナフチル基、１〜７個のハロゲン原子で置換されたナフチル基、複素芳香族基を示すか、又は、"ハロゲン原子、フェニル基、Ｃ 1-10 アルキル基、Ｃ 1-10 アルコキシ基及びトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基"を示し、
ｎは１又は２の整数を示す。）。］で表される２−アミノ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物であって、
式[II]で表される化合物が、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（チオフェン−２−イルメチルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（２−フェニルベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ｔ−ブチルベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３−トリフルオロメチルベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（１−ブロモ−ナフタレン−２−イルメチルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフィニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルスルフォニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（プロピルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（１−フェニル−エチルスルファニル）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−[ビス−（４−フルオロフェニル）メチルスルファニル]−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３−ジアミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−〔Ｎ，Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）メチルアミノ〕−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、又は
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸である、２−アミノ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。
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