DE3877090T2 - Artikel mit einer blutkompatiblen oberflaeche und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents
Artikel mit einer blutkompatiblen oberflaeche und verfahren zu ihrer herstellung.Info
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- A61L33/06—Use of macromolecular materials
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/06—Use of macromolecular materials
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Artikel mit einer blutkompatiblen Oberflächenschicht, und Verfahren zur Herstellung solcher Artikel mit einer solchen Oberflächenschicht und insbesondere zur Herstellung von in der Medizin nützlichen Artikeln. Insbesondere betrifft die Erfindung Artikel mit mindestens einer Oberfläche aus Glas, Metall, oder einem hydrophoben Polymer, die mit einer blutkompatiblen Oberflächenschicht überzogen ist, und Verfahren zur Herstellung von Artikeln mit mindestens einer Oberfläche aus Glas, Metall oder einem hydrophoben Polymer mit einem Überzug aus einer blutkompatiblen Oberflächenschicht sowie die Verwendung von Substratmaterial aus Glas, Metall oder hydrophobem Polymer, das mit der Oberflächenschicht einer adsorbierten Ethylhydroxyethylcellulose, die hydrophob gemacht wurde und eine Flockungstemperatur von 35-40ºC aufweist, überzogen ist, zur Herstellung eines medizinischen Artikels mit einer blutkompatiblen Oberfläche.
- Bei zum Stand der Technik gehörenden Techniken zur Schaffung von in der Medizin nützlichen Artikeln mit einer blutkompatiblen Oberflächenschicht wird oft die Oberflächenenergie des Materials geändert. Eine Verbesserung der Eigenschaften verschiedener Materialien wurde erreicht, indem die Oberflächenschichten entweder mehr hydrophob oder mehr hydrophil gemacht wurden. Das Hydrophobmachen der Oberflächenschicht, beispielsweise durch die Methylierung einer Glasoberfläche, führt zu einer Verringerung der Wirksamkeit des oberflächenaktivierten Koagulationssystems des Bluts. Proteine, wie Fibrinogen, sind jedoch vergleichsweise fest an eine solche Oberfläche gebunden, und an diese Proteinschicht können bestimmte Zellen, die Thrombocyten, gebunden und aktiviert werden, wonach die Koagulation beginnt, obwohl sie langsam vorangeht. Hydrophile Oberflächen, z.B. hydrolysiertes Nylon oder oxidiertes Aluminium, wiesen eine verringerte Zellbindung auf, doch das oberflächenaktivierte Koagulationssystem wird an diesen Oberflächen nicht verhindert. Die Verwendung dieser Oberflächen in Kontakt mit Blut impliziert somit die Zugabe von Antikoagulantien, z.B. Heparin, zum Blut.
- Eine weitere Oberflächenbehandlungstechnik des Standes der Technik zur Verhinderung von Koagulation umfaßt die Bindung von Antikoagulantien in die Oberflächenschicht. Bei dieser Technik wurde vor allem Heparin verwendet. Heparin ist ein Hexoseaminhexuronsäure-polysaccharid, das sulphatisiert ist und Säureeigenschaften aufweist, d.h. Heparin ist eine organische Säure. Gemäß DE-A-21 54 542 wird ein Artikel aus einem organischen thermoplastischen Harz zuerst mit einem Amino-Silan-Kupplungsmittel imprägniert, wonach der so behandelte Artikel mit einer sauren Lösung von Heparinsalz zur Bindung von Heparin in der Oberflächenschicht mittels ionischer Bindungen umgesetzt wird. Es erwies sich, daß so mit Heparin behandelte Oberflächen die Koagulationsreaktion verringern. Ein beträchtlicher Nachteil dieser Oberflächen ist jedoch, daß die Heparinbehandlung nicht das Anhaften von Thrombocyten verhindert, was beispielsweise bei Herz-Lungen-Maschinen ein großes Problem ist.
- Am 10. Annual Meeting of the Society for Biomaterials (Washington D.C., 27. April 1984) wurde beschrieben, daß Polyethylenglykoloberflächen auf Quarz die Proteinadsorption auf ein Minimum verringern. Verfahren zur kovalenten Bindung von Polyethylenglykol an Oberflächen wurden bereits früher beschrieben, z.B. in WO-A-86/O2087. Es erwies sich auch, daß zwischen einem kationischen und einem anionischen Cellulosederivat gebildete Polyionkomplexe eine gute Blutkompatibilität aufweisen (Ito, H. et al., J. Appl. Polym. Sci., Bd. 32 (1986) 3413). Verfahren zur kovalenten Bindung von wasserlöslichen Polymeren an Oberflächen wurden ebenfalls beschrieben, z.B. in der EP-A-166 998.
- Es ist bekannt, daß wasserbindende Gele, z.B. Polyhydroxyalkylmethacrylat, die Adsorption von Proteinen verringern und Zellen eine geringe Haftfähigkeit bieten (Hoffman et al. Arm. N.Y. Acad. Sci. Bd. 283 (1977) 372). Man nimmt an, daß diese Eigenschaften darauf zurückzuführen sind, daß wasserhältige Gele eine geringe Oberflächenenergie an der Grenzfläche mit dem Blut liefern. Die zum Stand der Technik gehörende Technik zur Herstellung von wasserbindenden Gelen hat jedoch Nachteile, wie die komplizierte Herstellungstechnik und eine unvollständige Polymeriation, was zum Austreten toxischer Monomere führt. Eine gelartige Mischung aus Saccharose und Glucose, die in einer Matrix des Polysaccharids Dextran oder Dextrin eingeschlossen ist, wird gemäß der bereits bekannten Technik als Schlauch für die Verbindung von Blutgefäßen verwendet. Diese Mischung sollte bewirken, daß für den Patienten keine Toxizität auftritt, daß das Implantat nach einiger Zeit im Blut aufgelöst wird. Es ist bekannt, daß das neutrale Polysaccharid Dextran mit Blut mischbar ist, ohne jegliche Koagulationsreaktion hervorzurufen. Dextran wurde als Oberflächenüberzug auf Glas, Aluminium und Silikongummi verwendet und erwies sich während eines Kontakts dieser Oberflächen mit Blut als blutgerinnungsmindernd, wie in WO 83/03977 beschrieben.
- Die Adhäsion von Blutbestandteilen an Oberflächen, die mit Blut in Berührung sind, könnte durch eine Vor-Adsorption von Albumin an hydrophobe Oberflächen verringert werden (Mosher, D.f. in: Interaction of blood with natural and artificial surfaces, Ed. Salzmann, E.W, Dekker Inc 1981). Das adsorbierte Albumin bildet keine stabile Beschichtung, sondern wird während des Kontakts mit Blut desorbiert, und es kommt zu einer Koagulation, wenn auch mit einer niedrigeren Rate.
- Das Kanadische Patent CA-A-1 208 557 betrifft einen Artikel, d.h. ein Kissen zum Anbringen an eine Wunde. Dieses Kissen kann beispielsweise aus Polycarbonat oder Polyurethan hergestellt sein. Das Kissen ist mit einem wasser- und serumlöslichen Polymermaterial, z.B. Hydroxy(niedrig)alkylcellulose, wie Hydroxypropylcellulose überzogen, das ein Antiseptikum enthält. Wenn dieser Überzug in Kontakt mit Blut kommt, löst er sich langsam auf und setzt das Antiseptikum zur Verhinderung von Infektionen frei.
- Abstract Nr. 67 368 der Chemical Abstracts, Bd. 102 (1985) offenbart eine Untersuchung der Korrelation zwischen den Oberflächeneigenschaften und der Antithrombogenität polymerer Materialien, unter welchen Cellulosederivate erwähnt werden. Dieses Abstract zeigt, daß verschiedene Polymere bei Kontakt mit Blut zu einer unterschiedlichen Thrombocytenaggregation führen.
- Derwent Abstract Nr. 87-239975/34 betrifft ein makromolekulares Material an sich. Dieses Material umfaßt Aminoethylcellulose als Hauptkette und Poly-gamma-benzyl-L-glutamat oder Poly-N5-2-hydroxyalkyl-L-glutamin als Seitenkette.
- Derwent Abstract Nr. 87-105705/15 betrifft ein Antikoagulationsmaterial, welches aus einer Mischung aus einem hydrophoben Polymer und einem hydrophilen Polymer besteht, wobei das hydrophile Polymer durch ionische Bindung eines sulphonierten Polyallylamins an die quaternäre Aminogruppe eines einen quaternären Aminostickstoff enthaltenden Acrylpolymers hergestellt ist und sich zur Verwendung bei Kathetern, künstlichen inneren Organen, wie Ventilen, Blutgefäßen, Nieren und Lungen und für Blutlagerungsgefäße, Spritzen usw. eignet.
- Derwent Abstract Nr. 87-282129/43 betrifft ein Material, welches durch Mischen eines Polyurethans oder von Polyurethanharnstoff mit hydrophilem Polyalkylenetherteil erhalten wird. Dieses Material wird zur Herstellung von Blutgefäßkathetern, Bypassschläuchen, künstlichen Lungen u. dgl. verwendet.
- Derwent Abstract Nr. 87-293554/47 beschreibt eine Dialysemembran, welche eine vernetzte hydrophile hochmolekulare Verbindung vom PVA-Typ und ein hydrophobes Fluormethacrylat-polymer aufweist. Der darin beschriebene Artikel ist eine Membran.
- In Journal of Bioengineering, Bd. 2, S. 241-249, 1978, wurden zwei Vorgangsweisen zur Änderung der Blutkompatibilität von Dimethylaminoethyl-methacrylat-copolymeren untersucht, wobei die Blutkompatibilität durch die Recalcifizierungszeit von blutplättchenreichem Plasma gemessen wurde. Die Verbesserung der Blutkompatibilität eines Copolymers aus Dimethylaminomethyl- methacrylat und Methyl-methacrylat, die sich aus einem Kontakt mit Heparin ergibt, erwies sich als sowohl von der Copolymerzusammensetzung als auch von den Polymerisationsverfahren abhängig.
- Das U.S. Patent US-A-4 553 973 offenbart ein osmotisches Abgabesystem zur Abgabe eines geeigneten Agens. Das System umfaßt eine semipermeable Wand, die ein Abteil umgibt, in welchem das Agens untergebracht ist. Die Wand umfaßt einen Celluloseether, ein in einem organischen Lösungsmittel lösliches Polymer und gegebenenfalls ein in Wasser lösliches Polymer.
- Das U.S. Patent US-A-4 708 951 (veröffentlich am 24. November 1987) offenbart eine antikoagulative hoch-molekulare Zusammensetzung, die einen Cellulose-Polyelektrolyt-Komplex aufweist, der aus einem polykationischen Cellulosederivat, wie einem quaternären Ammoniumsalz von Hydroxyalkylcellulose, und einer polyanionischen Cellulose, wie Natriumcelluloseglykolat gebildet ist, welcher auf dem Gebiet der medizinischen Instrumente oder Geräte verwendet wird.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung von in der Medizin nützlichen Artikeln mit einer blutkompatiblen Oberflächenschicht. Das heißt bei Artikeln, die zum Kontakt mit Blut bestimmt sind, daß der dem Blut fremde Gegenstand so behandelt wird, daß er keine Koagulierung oder Bildung von Thrombosen hervorruft.
- Die vorliegende Erfindung bietet eine Technik zur Oberflächenbehandlung von für die medizinische Technologie wichtigem Material, wie Glas, Metall und hydrophoben Polymeren (z.B. Polytetrafluorethylen (PTFE)).
- Der erfindungsgemäße Artikel mit mindestens einer Oberfläche aus Glas, Metall oder hydrophobem Polymer, die mit einer blutkompatiblen Oberflächenschicht überzogen ist, ist dadurch gekennkzeichnet, daß die blutkompatible Oberflächenschicht aus einer adsorbierten Ethylhydroxyethylcellulose besteht, die hydrophob gemacht wurde und eine Flockungstemperatur von 35-40ºC aufweist.
- Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Artikeln mit mindestens einer Oberfläche aus Glas, Metall, oder einem hydrophoben Polymer, die mit einer blutkompatiblen Oberflächenschicht überzogen ist, ist dadurch gekennzeichnet, daß die Substratoberfläche des Artikels, gegebenenfalls nach einer Hydrophobierung, einer Lösung aus Ethylhydroxyethylcellulose, die hydrophob gemacht wurde und eine Flockungstemperatur von 35- 40ºC aufweist und die an dieser Substratoberfläche adsorbiert, ausgesetzt wird.
- Die Substratoberfläche muß vor dem Überziehen hydrophob sein. Bei Metallen oder Metalloxiden kann dies durch Methylierung mit Silanen erreicht werden.
- Die bei der vorliegenden Erfindung verwendete Ethylhydroxyethylcellulose, die hydrophob gemacht wurde, ist je nach dem Grad der Hydrophobierung begrenzt in Wasser löslich.
- Die bei der vorliegenden Erfindung verwendete Ethylhydroxyethylcellulose ist durch die Eigenschaft ihrer Fähigkeit, an hydrophoben Oberflächen zu adsorbieren, gekennzeichnet. Die Hydrophobierung dieses Polymers kann durch die Bindung von Kohlenwasserstoffen an das Polymergrundgerüst erfolgen. Beispiele für solche Kohlenwasserstoffe sind Alkylgruppen, Benzylgruppen oder Alkenylgruppen. Die Hydrophobierung macht das obige Polymer teilweise unlöslich in Wasser, mit einer Flockung über einer bestimmten Temperatur oder über einer bestimmten ionischen Stärke.
- Die Substratoberfläche wird einer Lösung der Ethylhydroxyethylcellulose bei einer Temperatur unterhalb der Flockungstemperatur und bei einer Salzkonzentration unterhalb der Flockungskonzentration ausgesetzt. Die hydrophob gemachte Ethylhydroxyethylcellulose adsorbiert stark an hydrophoben Oberflächen. Die obige Ethylhydroxyethylcellulose hat eine Flockungstemperatur von 35-40ºC.
- Die behandelte Oberfläche erweist sich als biologisch inert, und auf diese Weise behandelte Oberflächen ergeben eine verringerte Adsorption von Proteinen, Anhaften von Zellen und Koagulation. Das adsorbierte Polymer wird nicht durch Plasmaproteine ausgetauscht.
- Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung kann auf vielen Gebieten angewendet werden. So werden bei Herz-Lungen- Maschinen viele aus Aluminium hergestellte Einzelteile verwendet, die leicht mit Methylsilan behandelt werden können, um eine hydrophobe Oberfläche zu bekommen.
- Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ist für die Behandlung von Venenkathetern ideal geeignet. Diese sind oft aus PTFE hergestellt, und dieses Material ist normalerweise nicht blutkompatibel. Für dieses Material ist es auch schwierig, geeignete Verfahren zur kovalenten Kupplung hydrophiler Polymeren zu finden.
- Die Erfindung kann auch in anderen Zusammenhängen verwendet werden, beispielsweise zur Behandlung von Artikeln aus hydrophobem Kunststoff zur Probennahme und/oder Aufbewahrung von Blut.
- Die Erfindung wird durch ein Arbeitsbeispiel nachstehend veranschaulicht, ist jedoch nicht auf dieses eingeschränkt, und daher sind natürlich Modifizierungen innerhalb der Grenzen der Ansprüche vorstellbar.
- a) Das Polymer wird durch wiederholte Wärmeflockung und Zentrifugieren gereinigt und isoliert.
- b) Ein Polytetrafluorethylenschlauch (Teflon), Durchmesser 3 mm, und ein Polyurethanschlauch, Durchmesser 3 mm, wurden in eine Lösung von Ethyl-hydroxyethyl-cellulose (EHEC, 1 g/l, hergestellt gemäß US-A-3,926,951) in destilliertem Wasser 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur eingetaucht. Die Schläuche wurde 1 Minute lang in Kochsalzlösung gespült.
- Zwei verschiedene Tests wurden durchgeführt. Es wurde eine Inkubation mit einer Fibrinogenlösung mit hoher Konzentration durchgeführt, um Austauschreaktionen zwischen dem Polymer und dem Plasmaprotein nachzuweisen. Eine Inkubation mit Vollblut, gefolgt von einer Messung des freigesetzten Thromboglobulins, wurde zur Messung der Stabilität des Polymerüberzugs und der Aktivierung von Blutplättchen an der Oberfläche verwendet.
- a) Überzogene und nicht-überzogene Schläuche bzw. Röhrchen wurden in einer Lösung aus menschlichem Fibrinogen (1 g/l) in Kochsalzlösung 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur inkubiert.
- b) Die Schläuche wurden 10 Sekunden lang in Kochsalzlösung gespült.
- c) Einstündige Inkubation in 1:1000 verdünntem Antifibrinogen-antiserum bei Zimmertemperatur.
- d) 30-minütige Inkubation mit Peroxidase-konjugierten Antiantikörpern.
- e) Inkubation in einer Lösung von Orthophenylendiamin (0,5 g/l) und 0,01 % H&sub2;O&sub2; in 0,1 M Citratpuffer, pH=4,5.
- f) Zugabe von 2M H&sub2;O&sub4; und Ablesen der Extinktion bei λ=450 nm.
- a) Venöses Blut (18 ml) wurde von einem gesunden Spender in 2,0 ml eine Lösung von Hirudin in Kochsalzlösung (500 IE/ml) abgenommen (Hirudin ist ein Thrombin-Inaktivator).
- b) Das Blut wurde in beschichtete und nicht-beschichtete Röhrchen gefüllt und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur inkubieren gelassen.
- c) 1 ml Blut wurde in eine 0,2 ml Diatube enthaltende Spritze aufgezogen, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei +3ºC mit 5000 g zentrifugiert.
- d) Der Überstand wurde gesammelt, und die Menge an β- Thromboglobulin unter Verwendung einer im Handel erhältlichen Ausrüstung (Diagnostica Stago ) festgestellt.
- Die Ergebnisse der obigen Tests sind in Tabelle I und Tabelle II dargelegt. Tabelle I zeigt, daß die Menge von an den Röhrchen bzw. Schläuchen adsorbierten Fibrinogen durch die Beschichtung mit Ethyl-hydroxyethyl-cellulose verringert wird. Tabelle 11 zeigt, daß die Menge des aus den Blutplättchen während der Inkubation mit Blut freigesetzten β-Thromboglobulins ebenfalls durch die Beschichtung mit Ethyl-hydroxyethyl- cellulose verringert wird. TABELLE I Menge an oberflächenadsorbiertem Fibrinogen, gemessen mittels ELISA Teflon Polyurethan Polypropen Latexgummi Polyvinyl Silikongummi Polystyrol unbeschichtet Klucel ** Fußnoten: * Flockungstemperatur des Polymers in destilliertem Wasser ** Propyl-hydroxypropylcellulose TABELLE II Menge an freigesetztem β-Thromboglobulin, gemessen mittels ELISA Teflon Polyurethan unbeschichtet
Claims (8)
1. Artikel mit mindestens einer hydrophoben Oberfläche aus
Glas, Metall oder einem hydrophoben Polymer, überzogen mit einer
blutkompatiblen Oberflächenschicht, dadurch gekennzeichnet, daß
die blutkompatib1e Oberflächenschicht aus einer adsorbierten
Ethylhydroxyethylcellulose besteht, die hydrophob gemacht wurde
und eine Flockungstemperatur von 35-40ºC aufweist.
2. Artikel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
hydrophobe Polymeroberfläche Polytetrafluorethylen ist.
3. Artikel nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch
gekennzeichnet, daß er ein Katheter, ein Röhrchen oder eine
Einrichtung zum Abnehmen und/oder Aufbewahren von Blut ist.
4. Artikel nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch
gekennzeichnet, daß er eine Herz-Lungen-Maschine mit mindestens einer
hydrophoben Aluminiumoberfläche mit einem Überzug aus einer
blutkompatiblen Oberflächenschicht ist.
5. Verfahren zur Herstellung von Artikeln mit mindestens
einer hydrophoben Oberfläche aus Glas, Metall oder einem
hydrophoben Polymer, überzogen mit einer blutkompatiblen
Oberflächenschicht, dadurch gekennzeichnet, daß die Oberfläche
des Artikels, gegebenenfalls nach einer Hydrophobisierung, mit
einer Lösung aus Ethylhydroxyethylcellulose, die hydrophob
gemacht wurde und eine Flockungstemperatur von 35 bis 40ºC
aufweist, bei einer Temperatur unterhalb der
Flockungstemperatur behandelt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, worin die hydrophobe
Oberfläche Polytetrafluorethylen ist.
7. Verwendung eines Substratmaterials aus Glas, Metall oder
hydrophobem Polymer, überzogen mit einer Oberflächenschicht,
bestehend aus einer adsorbierten Ethylhydroxyethylcellulose, die
hydrophob gemacht wurde und eine Flockungstemperatur von 35 bis
40ºC aufweist, zur Herstellung eines medizinischen Artikels mit
einer blutkompatiblen Oberfläche.
8. Verwendung nach Anspruch 7, worin das Substrat
Polytetrafluorethylen ist.
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