JPS6036064A - 抗菌物質徐放性導尿カテ−テルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、導尿カテーテルの製造方法に関するものであ
り、さらに詳しくは抗菌物質徐放性能を有する導尿カテ
ーテルの製造方法に関するものである。

を髄１員傷、脳出血、脳軟化症９手術後の患者において
は排尿困難、尿失禁などの症状を伴うことが多い。この
ような場合は円滑な尿路を確保し。

その結果、腎機能の維持や改善を促すかあるいは尿の漏
出を防止するといった意味で導尿カテーテルを用いた導
尿法が採用される。この際に用いられるカテーテルは特
に導尿カテーテルと称される。

導尿法は排尿を速やかに行わせるといった極めて有用な
治療手段であるため泌尿器科のみならず外科、内科、産
婦人科などの領域で日雷的に繁用されているが、一方で
は、いったん導尿カテーテルが尿路に留置されると感染
の発生は避は難いという問題がある。すなわち、導尿カ
テーテルは長時間尿路に留置しておくものであるから、
このカテーテルを通じて細菌が侵入し、尿道炎、膀胱炎
。

賢う炎などの症状が頻発する。従来から多用されている
開放持続導尿法（硝子朋など滅菌されていない容器に集
尿する方法）を施行した場合には。

３日以内に４２〜８０％の症例に感染が発生し、７日日
には金側に感染が成立したことが報告されている。

このため、***防止に関しては膀胱の洗浄や殺菌剤
の注入などの方法が行われているが、燥作が面倒であり
、またこの操作を行うこと自体が新たな感染源となると
いった不都合な面が多い。

また、抗菌物質の予防的投与などの化学療法も行われて
いるが、大量投与もしくは抗菌物質の種類によっては少
量にても頻発すに副作用の問題及びい、ったん感染が生
じると菌交代症が発現しやすいことなどの問題から無計
画な化学療法はむしろ有害であると言われる程に、抗菌
物質に関しては局所的利用が強く望まれている。

抗菌物質の局所的利用に関しては、導尿カブ−チルの内
壁面及び／又は外壁面にポリビニルアルコール系樹脂又
はポリ−２−ヒドロキシエチルメタクリレ−１，系樹脂
などの親水性樹脂からなる被覆層を形成させ、この層に
抗菌物質を含ませた導尿カテーテルが知られている。し
かし、これらの場合、抗菌物質は水溶性であって単に親
水性樹脂層内に吸着しているだＬＪであるから、使用に
際して抗菌物質は尿中に拡ｎｂ　シ、速やかに体外へ留
出してしまう結果、抗菌物質を長期にわたり、適切な濃
度で尿中へ徐放てきないという欠点があった。

本発明者らは、このような現況に鑑み９体内留置期間中
において***防止のために抗菌物質を適切な速度で
徐放しうる導尿カテーテルを簡便に製造する方法を確立
することを目的として鋭意研究を重ねた結果、導尿カテ
ーテルに特定の抗菌物質を吸収させ、この抗菌物質を氷
ゲ１を溶性化合物に変えろことにより抗菌物質が長期に
わたり尿中へ徐放され、***防止のために好ましい
特性を有する導尿カテーテルが得られることを見い出し
２本発明に到達したものである。

すなわち本発明は、ビグアニド化合物を含有する溶液を
導尿カテーテルに吸収さゼ、しかるのち導尿カテーテル
に吸収させたビグアニド化合物を水難性化合物に変える
ことを特徴とする抗菌物質徐放性導尿カテーテルの製造
方法である。

本発明におけるビグアユ１化合物とは下記の一般式（１
）又は０１）で示されるものである。

ＮｌＩ　ＮｌＩ １１１ ＲＲ’　Ｎ　ＣＮ　ＩＩ　ＣＮ　１１ ■ Ｎ　ＩＩ　Ｎ　１１ （１）　（ＩＩ） ここでＲはアルキル基、アミノアルキル基、フェニル基
、アルキルフェニル基、ハロゲン化フェニル基、ハイド
ロキシフェニル基、メトキシフェニル基、カルボキシフ
ェニル基、ナフチル基又はニトリル基等であり、Ｒ′は
水素又はアルキル基である。なおりは正の整数であるが
２〜１０の範囲が好適である。かかるビグアニド化合物
の好適な具体的な例をあげれば１，６−ジー（４−クロ
ロフェニルビグアニド）ヘキサン、ジアミノ−・キシル
ヒゲアニド、Ｌ６−ジー（アミンへキシルビグアニド）
ヘキサン等である。なかでも、１，６−ジー（４−クロ
ロフェニルビグアニド）ヘキサン（別名クロル−・キシ
ジン）は広範囲の微生物に対し強力な殺菌力を有し、か
つ人体に対する毒性も低いところから、今ロ医療、衛生
並びに食品業界において最も広く使用されている殺菌消
毒剤の−ってあり３本発明においても特に好ましく用い
られる。

ずなわら、クロルヘキシジンは種々の抗菌物質の中でも
グラム陽性球菌やグラム陰性桿菌などに広範囲にわたっ
て低濃度で抗菌作用を示すことが知られており９手指、
皮膚、粘膜面の消毒や医療器具の消毒に広く用いられて
いる抗菌物質である。

本発明においてビグアニド化合物を含む溶液としては、
７Ｂ液中のビグアニド化合物の濃度が５重量％以上、特
に１０重量％以上含まれているものが好ましく用いられ
る。好ましい溶液としては１例えばビグアニド化合物の
水溶液あるいはビグアニド化合物を水とテトラヒドロフ
ランの混合溶液に溶解した溶液があげられるが、特に水
−テトラヒドロフラン、水−ジオキサンのような水と、
水と混合し、かつ導尿カテーテルを膨潤しうるような有
機溶媒の−・種又は２種以Ｊ：とからなる混合液にヒゲ
アニド化合物を溶解した溶液が好ましい。また。

本発明に用いられるビグアニド化合物を含む溶液は、ビ
グアニド化合物の抗菌活性を損わない程度Ｇこアニオン
性界活性剤又は′非イオン性活性剤を含んでいても何ら
さしつかえない。

本発明において用いられる導尿カテーテルとしては２例
えば天然ゴム、合成ゴム、シリコンゴム。

ポリウレタン、軟質ポリ塩化ビニル等を素材とし。

浸漬法、射出法などの方法で成形されたものカベあげら
れる。ここで天然ゴムとは、ゴム植物の樹皮に切イ４を
行った時に流れ出る種りの有機物及び無ｔ３Ｗ物を含有
し、た水溶液を分散媒体とし、ゴム分を分散質とし、必
要に応じてｐＨ凋整剤、加硫剤、加硫促進剤、軟化剤、
充填剤、老化防止剤等を配合したものを意味する。合成
ゴムとしては７例えＧヨブタジエン、イソプレン、■、
３−ペンタジェン。

１．５−ヘキサジエン、１．６−へブタジェン、クロロ
ブレン等のジエン系モノマーの単一重合体あるいはその
共重合体あるいはその共重合体があげられる。シリコン
ゴムとは高重合度のオルガノンｊミリシロキサンに、必
要に応じて２例えば無機充填剤。

分散促進剤、加硫剤等を配合したものを意味し。

オルガノボリシｉコキサンとしては２例えばジメチルボ
リシロキザン、メチルフェニルポリシロキサン、メチル
ビニルポリシロキサン、フロロアルキルメチルポリシロ
キサン等があげられる。また。

ポリウレタンとは主鎖の繰り返し単位中Ｇこ；ｊミリイ
ソシアナ−１・とポリオールからなるウレタン結合を有
するエラス（・マーを意味」−る。ポリイソシアナ−ト
としては１例えばトルエンジイソシアナート、キシレン
ジイソシアナート、ナックレンジイソシアナート。ジフ
ェニルメタンジイソシアナート、フェニレンジイソシア
ナート、エチレンジイソシアナート、シクロ−・キシレ
ンジイソシアナート、トリフェニルメタントリイソシア
ナ−１・、トルエントリイソシアナート等があげられ、
ポリオールとしては１例えばエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、ブチレングリコール、ジエチレング
リコール、ンクロヘキづ・ンジオ−ル、ペンタエリスリ
１−−−−ル、グリセリン、ＬＬＬ−トリメチロールプ
ロパン等のポリオール、ポリエチレングリコール、ポリ
プロピレイングリコール、ボリテ１−ラメチレングリコ
ール、ポリエチレングリコール／ポリプロピレングリ゛
コール共重合体等のポリエーテルポリオール等があげら
れる。また、ポリオールには２例えばコハク酸、グルタ
ル酸、アジピン酸、セバシン酸、イソフタル酸、フクル
酸。

テレフタル酸等のジカルボン酸とエチレングリコールや
プロピレングリコール等の縮合によって得られる両末端
に水酸基を有するポリエステル等も含まれる。さらに、
これらのポリオールの一部をポリアミン、ボリヂオール
、ポリカルボン酸等の他の活性水素化合物に置き換えた
ものも含まれる。

また、軟質ポリ塩化ビニルとしては１例えばポリ塩化ビ
ニル単独重合体に可塑剤を配合したものあるいは他成分
との共重合により内部可塑化したものがあげられる。前
者の可塑剤としては、ジブチルフタシー１−．ジー２−
・エチルへキシルフクレ−１・、ジオクチルフタレート
、ブチルラウリルフタレート、ジラウリルフタシー１〜
．プチルベンジルフタレ−１・等のフタル酸エステル類
、ジオクチルアジペート、ジオクチルアゼレ−１・、ジ
オクチルセバケ−１・等の直鎮二塩基酸エステル類、ト
リクレジルホスフェート、トリキシレニルボスフェー＋
−，モノブチルージキシレニルボスフェ−１・、トリオ
クヂルホスフェー１−等のリン酸エステル類。

メチルアセチルリシル−ト、プチルアセチルリシル−ト
等のヒマシ油誘導体、大豆油等の不飽和脂肪酸をエポキ
シ化したエホキシ化植物油、炭素数６〜１０の脂肪酸の
１・り又はテトラエチレンフグリコールエステル、ブチ
ルフタリルブチルグリコレート等のエチレングリコール
誘導体、平均分子量ｉ　、　ｏｏｏ〜３，０００の粘稠
な低級ポリエステル系可塑剤等があげられる。また、後
者の塩化ビニルの共重合モノマーとしては１例えば酢酸
ビニル。

塩化ビニリデン、アクリル酸又はメタクリル酸及びその
エステル、マレイン酸とそのエステル、アクリロニトリ
ル等があげられる。

また２本発明においては導尿カテーテルとして。

−ヒ記のごとき導尿カテーテルの内壁面及び／又は外壁
面に親水性樹脂を被覆したものも使用できる。

導尿カテーテルに親水性樹脂を被覆させる方法としては
９例えば親水性ＩＬ１脂熔液を用いる浸漬法。

はけ塗り法あるいは吹きイ」′げ法、親水性単量体又は
その部分重合体の溶液に導尿カテーテルを浸漬し、引き
」二げた後、紫外線重合、放射線重合あるいはラジカル
開始剤によるラジカル重合を行う方法がある。親水性単
量体としては９例えば、２−ヒドロキシエチルアクリレ
ート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロ
キシプロピルアクリレート、２−ヒドロキシプロピルメ
タクリレ−１−２３−ヒドロキシプロピルアクリレ−ｔ
・。

３−ヒドロキシメタクリレートなどのヒドロキシ低級ア
ルキルアクリレート又はメタクリレート。

アクリルアミド、メタクリアミド、Ｎ−メチルアクリル
アミド、Ｎ−メチルメタクリルアミド、Ｎ−エチルアク
リルアミド、Ｎ−エチルメタクリルアミド２　Ｎ−イソ
プロピルアクリルアミド、Ｎ−ブチルアクリルアミドな
ど一般式 （Ｒ＋は水素又は炭素数１〜４のアルキル基。

Ｒ２，Ｒ３は水素又はアルキル基である。）で示される
化合物、アクリル、メタクリル、マレイン［１，Ｎ−ビ
ニルピロリドンなどのＮ−ビニル化合物などがあげられ
る。また、上記被覆層の強靭さを増すために架橋剤とし
てエチレングリコールジアクリレート、エチレングリコ
ールジメタクリレートなどのジビニル化合物を用いるこ
とも可能である。また、親水性樹脂としては、上記単量
体の少なくとも１種を主成分とする重合体又は共重合体
、ポリカルボン酸とポリエチレンオキサイド又はポリビ
ニルアルコールとからなる化合物、ポリビニルアルコー
ル、エチレン−酢酸ビニルのりん化物などがあげられる
。

本発明の方法によって抗菌物質徐放性導尿カテーテルを
製造するには、まず導尿カテーテルにビグアニド化合物
を含む溶液を吸収させる。このためには１例えばビグア
ニド化合物を含む溶液中に導尿カテーテルを浸漬するの
が最も簡便な方法である。この場合、ビグアニド化合物
を含む溶液の温度はビグアニド化合物の抗菌活性又は導
尿カテーテルの材質に著しい悪影′響を及ぼさないよう
な温度であればどのような温度であってもよいが。

１０〜１５０℃、特に室温〜８０℃が好ましい。好まし
い浸漬時間は浸漬温度によっても異なるが５適冷５分〜
１週間、特に１０分〜４日間程度が好ましい。

本発明においては、しかるのち導尿カテーテルに吸収さ
せたビグアニド化合物を水ｆｆ１ｌｔ熔性化合物性化え
ることが必要である。ここにいう水難溶性とは、化合物
の２０℃における１００ｇの蒸留水に対する溶解度がｏ
、ｏｏｔ〜３．Ｏｇ、好ましくは０．００５ｇ〜２．０
ｇの範囲のものを指す。水に対する溶解度が０．００１
ｇ未満では局所での放出量が低く、殺菌剤としての９Ｊ
Ｊ力が減退する。一方、３．０ｇをこえるものでは尿中
への抗菌物質の拡散が悪く、長期にわたり抗菌剤を徐放
することができない。

ビグアニド化合物の水難溶性化合物としては。

ビグアニド化合物自体及びその塩酸塩、臭化水素酸塩、
硝酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、炭酸塩１重炭酸
塩、安息香酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩。

酢酸塩など種々の酸塩があげられる。

導尿カテーテルに吸収させたビグアニド化合物を水難溶
性化合物に変えるには７例えばビグアニド化合物を吸収
させた導尿カテーテルを塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン
酸、硫酸、ホウ酸、炭酸。

重炭酸、安息香酸、ギ酸、酒石酸、酢酸などの溶液又は
上記酸の陰イオンを含む溶液又はカルシウムイオン、マ
グネシウムイオンなどの多価金属イオンを含む溶液又は
これら二種以上の系からなる混合溶液に浸漬することに
より行うことができる。

また、導尿カテーテルに上記酸の陰イオンを含む塩をあ
らかじめ吸収させておいたのち５　このカテーテルをビ
グアニド化合物を含む溶液に浸漬することにより、導尿
カテーテルに吸収されたビグアニド化合物を水ツＶ熔性
化合物に変えることもできる。浸漬に際しての溶液のｐ
ｌ＋、温度はビグアニド化合物の抗菌性又は導尿カテー
テルの材質に著しい悪影響を及ぼさないような条件であ
ればどのような条件であってもよいが、０〜１００℃、
特に１０〜８０℃が好ましい。好ましい浸漬時間は浸漬
温度によっても異なるが通常１時間〜１週間、特に２時
間〜４８時間程度が好まし゛い。

本発明においては、これらの処理後、必要であれば１０
〜８０°Ｃ７好ましくは３０〜７０°Ｃの範囲で導尿カ
テーテルを乾燥してもよい。

ビグアニド化合物は種々の酸と塩を形成するが。

形成した塩の水への溶解度は、使用した酸の種類により
大きく変化し、水り＃、熔性の塩を形成したときにはそ
の溶液の抗菌活性が低下する可能性がある。しかしなが
ら、一般に膀胱洗浄に使われるクロルヘキシジングルコ
ン酸塩の濃度は０．０２　（Ｗ／’Ｖ）％の濃度とかな
り低いものであり、また畑田昭雄ら９月刊薬事、長、　
２１９３　（１９７３）によれば***の起因菌とな
るＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｓｅｒｕｇｉｎｏｓａ。

Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ、　［！５ｃｈｅｒ
ｉｃｈｉａｃｏｌｉ、　５ｔａｐｈｙｌｏ−ＣＯＣＣＬ
ＩＳ　ａｌｌｒｅＬ１３に対するクロルヘキシジンの菌
発育最小阻止濃度（ＭＩ（：）は各々１０．１２．５．
１．２５゜１、Ｏｕｇ／ｍｌであることから、水難溶性
のビグアニド化合物の溶解度が０．ＯｐＬｇ程度であっ
ても十分に抗菌活性を有する。

このように、水難溶性のビグアニド化合物は酸塩の種類
により溶解度が異なるので３本発明によればビグアニド
化合物を水ｉｆｆ溶性化合物に変゛える際の酸又は陰イ
オン又は多価金属イオンの種類を種々選択してビグアニ
ド化合物の溶解度を変えることにより、導尿カテーテル
から尿中へ徐放する抗菌物質の速度を任意に調整するこ
とが可能である。

以上述べた一連の操作を行った結果、導尿カテーテルに
保持された水ｌｉｔ熔性のビグアニド化合物の量が少な
いときには、所望量に達するまで一連の操作を繰り返せ
ばよい。

以上のように本発明の製造方法によれば、従来より簡便
な方法で必要に応じた徐放速度及び徐放期間をもつ抗菌
物質徐放性導尿カテーテルを製造することができる。

以下実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明する。

なお実施例中の「部」はし重量部」を意味する。

実施例１ 天然ゴム製フォーリーバルーンカテーテル（恒産商事）
を、クロルヘキシジルグルコン酸塩５０部を蒸留水５０
部に熔解した溶液に室温下に７２時間浸漬したのち２５
０℃で乾燥した。乾燥後のカテーテルを塩化ナトリウム
１０部及び蒸留水９０部からなる水溶液に室温下で１０
時間浸漬したのち、　５（１’ｃで乾燥した。

実施例２ 塩化ナトリウム１０ｇＩ％を硫酸ナトリウム・７水塩１
０部に変えた以外は実施例１と同様の操作を行った。

実施例３ 塩化ナトリウム１０部を炭酸ナトリウム・１水塩ｌＯ部
に変えた以外は実施例１と同様の操作を行った。

実施例４ 塩化ナトリウム１０部を硝酸ナトリウム１０部に変えた
以外は実施例１と同様の操作を行った。

実施例５ 実施例１の操作を２回繰り返した。

比較例１ 天然ゴム製フオーリーバルーンカテーテル（恒産商事）
をクロルヘキシジルグルコン酸塩５０部及び蒸留水５０
部からなる溶液に室温下に７２時間浸漬したのち５０℃
で乾燥した。

以上の実施例１〜５及び比較例１で得られたカテーテル
を、各々３７℃の試験尿中に浸漬し、　１ｌａｃｉ−１
１ｕｓ　５ｕｂｔｉｌｉｓ　ＡＴＣＣ６６３３を検定菌
として円筒平板法（ペーパーディスク法）にて各派の抗
菌活性テストを行った。試験尿を毎日新しい試験尿に取
り替えて同様の抗菌活性テストを繰り返して行った。

結果を表１に示す１ 表１

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）ビグアニド化合物を含む溶液を導尿カテーテルに
   吸収させ、しかるのち導尿カテーテルに吸収されたビグ
   アニド化合物を水難溶性化合物に変えることを特徴とす
   る抗菌物質徐放性導尿カテーテルの製造方法。
2. （２）ビグアニド化合物が１，６−ジヘ　（４−クロロ
   フェニルビグアニド）へキサンである特許請求の範囲第
   １項記載の方法。