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GEBIET DER ERFINDUNG
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Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung,
die zur örtlichen
Auftragung auf die menschliche Haut für die Behandlung und Konditionierung
der Haut und zum Vermindern der schädigenden Wirkung von UV-Licht
auf menschliche Haut, enthaltend eine wirksame Menge von Tricholincitrat,
geeignet ist.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Tricholincitrat (nachstehend "TCC") ist ein Ester von
Zitronensäure
mit drei Cholinmolekülen.
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Zitronensäure ist eine Hydroxytricarbonsäure. Seit
der Entdeckung durch van Scott et al., "Control of Keratinization with α-Hydroxy
Acids and Related Compounds",
Arch. Dermatol., Band 110, Oktober 1974, S. 586–590, dass Hydroxysäuren für die Behandlung
von hyperkeratotischen Störungen
der Haut wirksam sind, wurden verschiedene Hydroxysäuren und
verwandte Verbindungen bei dermatologischen und kosmetischen Zubereitungen
ausgiebig verwendet. Die berichteten kosmetischen Eigenschaften
von Hydroxysäuren
schließen
verbesserte Hauttextur, verbesserten Glanz und verbesserte Festigkeit
der Haut, verminderte Faltenbildung und verminderte Pigmentierung
ein. Siehe beispielsweise Berardesca et al., "AHA Mechanisms of Action", Cosmetics & Toiletries, Band
110, Juni 1995, S. 30–31.
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Es wurde behauptet, dass Triester
von Zitronensäure
mit Alkyl- oder Arylgruppen Antialterungs- und UV-Schutzwirkungen
aufweisen. Siehe beispielsweise Natraj et al., US-Patent Nr. 5 244
665. Triethyl- und Tributylester von Zitronensäure haben sich bei der Behandlung
von lichtgeschädigter und/oder
hyperpigmentierter Haut und beim Verlangsamen des Alterungsprozesses
zusätzlich
zu der lichtschützenden
Wirkung als wirksam erwiesen. Die Verwendung von TCC wurde jedoch
zur Verwendung in Hautbehandlungszusammensetzungen weder gelehrt
noch vorgeschlagen. Natraj et al. scheinen weder TCC noch irgendwelche
Stickstoff oder Amin enthaltende Citratester zu lehren oder vorzuschlagen.
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Cholin ist ein wesentlicher Nährstoff
für die
Phospholipid-, Sphingolipid- und Sphingomyelin-Biosynthese in allen
Zellen. Zusätzlich
wirkt Cholin als ein Methyldonor für die Carnitin-Biosynthese,
welche für
den normalen Fettsäure-Turnover erforderlich
ist. Cholinmangel führt
zu einer verminderten Lipoprotein-Biosynthese, vermindertem Membran-Turnover und einer
erhöhten
Triglyceridakkumulation. Cholinmangel in der Epidermis könnte eine
niedrigere Sperrlipidbildung ergeben, welche zu einer abnormalen
Wassersperre und schlechtem Hautzustand führt. Cholin in Form von Phosphatidylcholin
oder Phosphorylcholin und deren Derivate wurden in kosmetischen
Zusammensetzungen verwendet und wurden beansprucht, vielfache vorteilhafte
Wirkungen auf die Haut, wie antifungale Wirkungen, Wundheilungsverstärkungen,
Trockenhautvorteile, Verbesserung von transepidermalem Wasserverlust,
befeuchtende Wirkungen, Antiaknewirkungen, UV-schützende Wirkungen,
konditionierende Vorteile, Feuchthaltewirkungen und entzündungshemmende
Wirkungen, zu haben. Siehe US-Patent
Nr. 5 391 550; US-Patent Nr. 5 376 646; Abstract der Deutschen Patentanmeldung
Nr. 4 310 015; Abstract der Japanischen Patentbeschreibung Nr. 6179613;
Abstract der SU-Patentbeschreibung Nr.
1811403; Abstract der Europäischen
Patentanmeldung Nr. 0 479 121; US-Patent Nr. 5 166 139. Patentierte Verbindungen
schließen
Phosphatidylcholin, Phosphorylcholin, acetyliertes Cholin, Sphingomyelin
oder deren Derivate sein.
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Cholinsalicylat wurde als ein entzündungshemmendes
und analgetisches Mittel zur örtlichen
Verwendung angewendet. Siehe US-Patent 4 275 059 (Flora et al.).
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TCC ist eine übliche kostengünstige Chemikalie,
die in der letzten Zeit als ein wirksames Eisenchelatisierungsmittel
verwendet wurde. Siehe Rosenfelder, US-Patent Nr. 2 865 938. TCC
wurde zum Stabilisieren von tierischen Wachstumshormonzubereitungen
verwendet (siehe Hamilton et al., US-Patent Nr. 4 816 568) und um Eisenmangelanämie zu behandeln
(siehe Feigh et al., US-Patent Nr. 3 395 229). Keine Toxizitäts- oder negativen
Wirkungen sind mit diesem Molekül
verbunden, da seine einzelnen Komponenten, Zitronensäure und
Cholin, natürlich
vorkommende Metaboliten in Zellen sind.
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Hautbehandlungs- oder kosmetische
Zusammensetzungen, die Tricholincitrat enthalten, wurden nicht offenbart.
Keines von vorstehend auf dem Fachgebiet beschriebenen lehrt die
Verwendung von TCC für
das Wachstum von Hautzellen oder Hautzellkulturen. Weiterhin scheint
das Fachgebiet die Verwendung von Citratestern, worin Zitronensäure mit
einer beliebigen Verbindung verestert ist, welche als ein essentielles
Nährmittel
für Hautzellen
dient, in kosmetischen Zusammensetzungen weder zu lehren noch vorzuschlagen.
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Die Deckschicht der menschlichen
Haut oder die Epidermis, die die Spannkraft bzw. Elastizität und die Sperreigenschaften
der Haut bereitstellt, besteht aus vielen verschiedenen Zelltypen,
einschließlich
Keratinocyten, Melanocyten und Langerhanszellen. Keratinocyten sind
der Hauptzelltyp der Epidermis (75–80% der Gesamtanzahl von Zellen
in der menschlichen Epidermis). Innerhalb der Epidermis liegen die
Keratinocyten in vier verschiedenen Differentiationsstufen vor.
Die Basalschicht verbleibt auf der Basallamina, die die Epidermis von
der Dermis trennt. Diese Zellen sind große, säulenartige, schnell proliferatierende
Zellen. Diese Basalzellen migrieren auswärts innerhalb der Epidermis,
gestartet durch das Differentiationsverfahren. Die oberhalb der
Basalzellen befindliche Schicht ist die spinöse Schicht. Die Zellen in der
spinösen
Schicht starten die Erzeugung von Proteinen, was für die differentiierte
Epidermis charakteristisch ist. Die granuläre Schicht, die oberhalb der
spinösen
Schicht liegt, ist durch Elektronendichtegranulate charakterisiert.
Diese Schicht ist für die
Synthese von Lipidmolekülen,
die für
die Bildung der durch Wasser nicht durchdringbaren Sperre der Haut erforderlich
ist, verantwortlich. Die äußerste Schicht
der Haut, das Stratum corneum, wird aus der granulären Schicht
durch Zerstörung
von zellulären
Organellen gebildet. Die Zellen in dem Stratum corneum, Corneocyten,
enthalten stark vernetzte Proteine, die von einer sehr beständigen Zellumhüllung umgeben
sind. Die Corneocyten sind eingebettet in ein Bett von spezifischen
Lipidstrukturen (analog zu Ziegelsteinen in einem Mörtelbett)
und diese Struktur stellt eine Schutzsperre für die Haut bereit. Die äußerste Schicht
von Corneocyten wird von der Haut während des normalen Vorgangs
der Abschuppung abgeschält.
Die Differentiation der epidermalen Keratinocyten ist die treibende
Kraft für
den normalen Abschuppungsvorgang, um stattzufinden. Epidermale Differentiation
ist wichtig zum Bereitstellen der essentiellen Funktion der Haut,
nämlich
um eine Schutzsperre gegen die Außenumgebung bereitzustellen
und um den Wasserverlust aus dem Körper zu verhindern. Die Geschwindigkeit
der Synthese für
DNA, bestimmt durch den Einbau von radiomarkiertem Substrat [3H]-Thymidin
ist ein Indikator der Keratinocytenproliferation. Eine Erhöhung an
Hornhaut und des Enzyms Transglutaminase, welche für die Bildung
von Hornhaut verantwortlich ist, zeigt eine Erhöhung der Keratinocytendifferentiation
an. Die Basalzellen, die die höchste
Wachstumsgeschwindigkeit aufweisen, sind die am wenigsten differenzierten.
Die am stärksten
differenzierten Zellen des Stratum corneums haben nicht die Fähigkeit
zu proliferieren. Die erhöhte
Proliferation von Basalzellen ist die treibende Kraft für die Differentiation der
Deckschichtzellen unter Bildung von Corneocyten.
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Die vorliegende Erfindung basiert
zum Teil auf dem Auffindung, dass TCC Zellproliferation induziert und
zelluläre
Lipidspiegel in der Haut erhöht,
wobei beides wiederum erhöhte
Vorteile für
die Haut, wie verbessertes Konditionieren, verbessertes jugendliches
Aussehen, weniger faltiges Ausse hen, Befeuchten und Verbesserung
im Aussehen von lichtgeschädigter
Haut, ergibt.
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KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
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Die Erfindung stellt eine Zusammensetzung
bereit, die zur örtlichen
Auftragung auf menschliche Haut geeignet ist, wobei die Zusammensetzung
als einen essentiellen Bestandteil 0,0001 bis 50 Gewichtsprozent Tricholincitrat
und einen kosmetisch verträglichen
Träger
für Tricholincitrat
enthält.
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Der Träger ermöglicht, das Tricholincitrat
(TCC) auf der Haut zu dispergieren und darin zu verteilen. Gemäß der Erfindung
wird TCC angewendet, um Keratinocytenproliferation zu erhöhen und
um Phospholipidspiegel in Keratinocyten zu erhöhen, um das Hautaussehen zu
verbessern.
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Die vorliegende Erfindung schließt auch
ein Verfahren zum Verbessern und Verhindern des Aussehens von faltiger,
trockener, schuppiger, gealterter und lichtgeschädigter Haut ein, wobei das
Verfahren Auftragen einer TCC enthaltenden Zusammensetzung auf die
Haut einschließt.
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Die vorliegende Erfindung schließt auch
die Verwendung von TCC für
die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von faltiger,
trockener, schuppiger, gealterter, lichtgeschädigter Haut und Behandeln von
Hautstörungen
(beispielsweise Akne oder Psoriasis) ein.
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Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind
zur örtlichen
Auftragung auf menschliche Haut vorgesehenen, welche sich bereits
in trockenem, schuppigem, faltigem, gealtertem und/oder lichtgeschädigtem Zustand
befindet, oder welche an einer Hautstörung leidet, oder in der Alternative
können
die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
prophylaktisch auf normale gesunde Haut aufgetragen werden, um die
verschlechternden Veränderungen
zu verhindern oder zu vermindern.
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Die Erfindung stellt weiterhin ein
kosmetisches Verfahren zum Erhöhen
der Keratinocytenproliferation in Haut bereit, wobei das Verfahren
Auftragen auf die Haut einer Zusammensetzung, enthaltend TCC, wie
vorstehend beschrieben, um fasst. Sie stellt auch ein kosmetisches
Verfahren zum Erhöhen
von Phospholipidspiegeln in Hautkeratinocyten bereit, wobei das
Verfahren Auftragen der vorliegenden Zusammensetzung auf die Haut
umfasst.
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BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN
AUSFÜHRUNGSFORM
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Tricholincitrat ist ein essentieller
Bestandteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen.
Tricholincitrat hat die nachstehende Struktur:
worin R ein Cholinmolekül mit der
nachstehenden Struktur
wiedergibt.
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Im Allgemeinen liegt die Menge an
TCC in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
im Bereich von 0,0001% bis 50 Gewichtsprozent der Zusammensetzung.
Um vorzugsweise die Kosten zu senken und die Wirkung zu maximieren,
ist die Menge an TCC im Bereich von 0,01% bis 10%, besonders bevorzugt
im Bereich von 0,1% bis 5%.
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Kosmetisch verträgliche Träger
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Die erfindungsgemäße Zusammensetzung umfasst
auch einen kosmetisch verträglichen
Träger,
um als ein Verdünnungsmittel,
Dispersant oder Träger
für das
TCC in der Zusammensetzung zu wirken, um seine Verteilung zu erleichtern,
wenn die Zusammensetzung auf die Haut aufgetragen wird.
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Träger, die von Wasser verschieden
sind oder zusätzlich
zu Wasser vorliegen, können
flüssige
oder feste Erweichungsmittel, Lösungsmittel,
Feuchthaltemittel, Verdickungsmittel und Pulver einschließen. Ein
besonders bevorzugter nicht wässriger
Träger
ist ein Polydimethylsiloxan und/oder ein Polydimethylphenylsiloxan.
Silikone dieser Erfindung können
jene mit Viskositäten
im Bereich von etwa 10 bis 10 000 000 mm2/s (Centistokes)
bei 25°C
sein. Besonders erwünscht
sind Gemische von niedrig und hoch viskosen Silikonen. Diese Silikone
sind von der General Electric Company unter den Handelsmarken Vicasil,
SE und SF und von der Dow Corning Company unter den 200er und 550er
Reihen erhältlich.
Die Mengen von Silikon, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen angewendet
werden können,
liegen etwa im Bereich von 5% bis 95%, vorzugsweise 25% bis 90 Gewichtsprozent
der Zusammensetzung.
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Der kosmetisch verträgliche Träger wird
gewöhnlich
5% bis 99,9%, vorzugsweise 25% bis 80 Gewichtsprozent der Zusammensetzung
bilden und kann in Abwesenheit von anderen kosmetischen Hilfsmitteln den
Rest der Zusammensetzung bilden.
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Wahlweise Hautvorteilsmaterialien
und kosmetische Hilfsmittel.
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Ein Öl oder öliges Material kann zusammen
mit einem Emulgator vorliegen, um entweder eine Wasser-in-Öl-Emulsion
oder Öl-in-Wasser-Emulsion
größtenteils
in Abhängigkeit
vom mittleren hydrophilen-lipophilen-Ausgleich (HLB) des angewendeten
Emulgators bereitzustellen.
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In einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung schließen
die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
weiterhin Hydroxysäure,
Ketosäure
und/oder Ceramid und/oder Sphingolipid ein, welche bei der Kombination
mit TCC besonders wirksam sind.
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Ceramide und/oder andere Sphingolipide
können
in die erfindungsgemäße Zusammensetzung
eingeschlossen sein. Geeignete Ceramide und synthetische Analoge
davon werden in der Europäischen
Patentanmeldung 534 286, Europäischen
Patentanmeldung 227 994, US-Patent Nr. 5 175 321, US-Patent Nr.
4 985 547, US-Patent Nr. 5 028 416, US-Patent Nr. 5 071 971, Japanischen
Patentanmeldung Nr. 63192703, US-Patent Nr. 4 468 519 und US-Patent
Nr. 4 950 688 offenbart. Sphingolipide, einschließlich Ceramide
oder deren synthetische Analoge können beispielsweise in den
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
mit einem Anteil von 0,00001 bis 5 Gewichtsprozent, vorzugsweise
0,0001 bis etwa 1%, optimal 0,01 bis 0,5% vorliegen.
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Hydroxysäuren sind vorzugsweise in die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
eingeschlossen, um die Proliferation zu verstärken und die Ceramidbiosynthese
in Keratinocyten zu erhöhen,
die epidermale Dicke zu erhöhen
und die Schuppenbildung von normaler Haut, die die Haut glatter,
jünger
aussehen lässt,
zu erhöhen.
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Die Hydroxysäure kann aus α-Hydroxysäuren, β-Hydroxysäuren, anderen
Hydroxycarbonsäuren
(beispielsweise Dihydroxycarbonsäure,
Hydroxydicarbonsäure,
Hydroxytricarbonsäure)
und Gemischen davon oder Kombination von deren Stereoisomeren (DL,
D oder L) ausgewählt
werden.
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Vorzugsweise wird die Hydroxysäure aus α-Hydroxysäuren mit
der allgemeinen Struktur:
worin M H- oder CH
3(C
fH
g)
h- darstellt, wobei h 0 oder 1 ist, f eine
ganze Zahl von 1 bis 27 ist und g eine ganze Zahl von 2 bis 54 ist,
ausgewählt.
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Bevorzugter wird die Hydroxysäure aus
2-Hydroxyoctansäure,
Hydroxylaurinsäure,
Milchsäure
und Glycolsäure
und Gemischen davon ausgewählt.
Wenn Stereoisomere vorliegen, ist das L-Isomer besonders bevorzugt.
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Die Ketosäuren können aus α-Ketosäuren, β-Ketosäuren und Gemischen davon ausgewählt sein.
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Eine besonders bevorzugte α-Ketosäure ist
2-Ketooctansäure.
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Vorzugsweise ist die Menge der in
der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
vorliegenden Hydroxysäure
0,01% bis 20%, bevorzugter 0,05% bis 10% und besonders bevorzugt
0,1% bis 3 Gewichtsprozent.
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Erweichungsmittel werden häufig in
die erfindungsgemäßen kosmetischen
Zusammensetzungen eingearbeitet. Anteile solcher Erweichungsmittel
können
im Bereich von 0,5% bis 50%, vorzugsweise zwischen 5% und 30 Gewichtsprozent
der Gesamtzusammensetzung liegen. Erweichungsmittel können in
solche chemische Kategorien, wie Ester, Fettsäuren und Alkohole, Polyole
und Kohlenwasserstoffe, eingeteilt werden.
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Ester können Mono- oder Diester sein.
Annehmbare Beispiele für
Fettsäurediester
schließen
Adipinsäuredibutylester,
Sebacinsäurediethylester,
Dimersäurediisopropylester
und Bernsteinsäuredioctylester
ein. Annehmbare verzweigtkettige Fettsäureester schließen Myristinsäure-2-ethylhexylester,
Stearinsäureisopropylester
und Palmitinsäureisostearylester
ein. Annehmbare dreibasige Säureester
schließen
Trilinoleinsäureisopropylester
und Zitronensäuretrilaurylester
ein. Annehmbare geradkettige Fettsäureester schließen Palmitinsäurelaurylester,
Milchsäuremyristylester
und Ölsäurestearylester
ein. Bevorzugte Ester schließen
Coco-Caprylat/Caprat (ein Gemisch von Coco-Caprylat und Coco-Caprat),
Propylenglycolmyristyletheraccetat, Adipinsäurediisopropylester und Octansäurecetylester
ein.
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Geeignete Fettalkohole und Säuren schließen jene
Verbindungen mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen ein. Besonders bevorzugt
sind solche Verbindungen wie Cetyl-, Myristyl-, Palmityl- und Stearylalkohole
und Säuren.
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Unter den Polyolen, die als Erweichungsmittel
dienen können,
sind lineare und verzweigtkettige Alkylpolyhydroxylverbindungen.
Beispielsweise sind Propylenglycol, Sorbit und Glycerin bevorzugt.
Auch verwendbar können
die polymeren Polyole, wie Polypropylenglycol und Polyethylenglycol,
sein.
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Beispielhafte Kohlenwasserstoffe,
die als Erweichungsmittel dienen können, sind jene mit Kohlenwasserstoffketten
von etwa 12 bis 30 Kohlenstoffatomen. Spezielle Bei spiele schließen Mineralöl, Vaseline,
Squalen und Isoparaffine ein.
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Eine weitere Kategorie von funktionellen
Bestandteilen innerhalb der erfindungsgemäßen kosmetischen Zusammensetzungen
sind Verdickungsmittel. Ein Verdickungsmittel wird gewöhnlich in
Mengen von etwa 0,1 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 0,5%
bis 10 Gewichtsprozent der Zusammensetzung vorliegen. Beispielhafte
Verdickungsmittel sind vernetzte Polyacrylatmaterialien, die unter
der Handelsmarke Carbopol von der B. F. Goodrich Company erhältlich sind.
Gummis können
angewendet werden, wie Xanthan, Carrageenan, Gelatine, Karaya, Pektin
und Johannisbrotbaumgummi. Unter bestimmten Umständen kann die verdickende Funktion
durch ein Material, das auch als ein Silikon oder Erweichungsmittel
wirkt, angewendet werden. Beispielsweise haben Silikongummis oberhalb
10 mm2/s (Centistokes) und Ester, wie Stearinsäureglycerinester,
duale Funktionalität.
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Verschiedene andere Arten von Wirkbestandteilen
können
in den erfindungsgemäßen kosmetischen Zusammensetzungen
vorliegen. Wirkstoffe werden als Haut- oder Haarvorteilsmittel,
die von Linderungsmitteln verschieden sind und die von Bestandteilen,
die nur die physikalischen Eigenschaften der Zusammensetzung verbessern,
verschieden sind, definiert. Obwohl nicht auf diese Kategorie begrenzt,
schließen
allgemeine Beispiele Sonnenschutzmittel, Bräunungsmittel, Hautantifaltenmittel,
Antischuppenmittel, Antiaknemittel und Haarwachstumsstimulantien
ein.
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Sonnenschutzmittel schließen jene
Materialien ein, die üblicherweise
angewendet werden, um Ultraviolettlicht zu blockieren. Erläuternde
Verbindungen sind die Derivate von PABA, Cinnamat und Salicylat.
Beispielsweise können
Methoxyzimtsäureoctylester
und 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (auch bekannt als Oxybenzon)
verwendet werden. Methoxyzimtsäureoctylester
und 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon sind unter den Handelsmarken
Pasol MCX beziehungsweise Benzophenon-3 kommerziell erhältlich.
Die exakte Menge an in den Emulsionen ange wendetem Sonnenschutzmittel
können
in Abhängigkeit
von dem vor der UV-Sonnenstrahlung gewünschten Schutzgrad variieren.
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Viele kosmetische Zusammensetzungen,
insbesondere jene, die Wasser enthalten, müssen gegen das Wachstum von
potenziell schädlichen
Mikroorganismen geschützt
werden. Konservierungsmittel werden deshalb häufig erforderlich. Geeignete
Konservierungsmittel schließen
Alkylester von p-Hydroxybenzoesäure, Hydantoinderivate,
Propionatsalze und eine Vielzahl von quaternären Ammoniumverbindungen ein.
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Pulver können in die erfindungsgemäße kosmetische
Zusammensetzung eingearbeitet werden. Diese Pulver schließen Kreide,
Talkum, Kaolin, Stärke,
Smectittone, chemisch modifiziertes Magnesiumaluminiumsilikat, organisch
modifizierten Montmorrillonitton, hydriertes Aluminiumsilicat, pyrogenes
Siliciumdioxid, Aluminium-Stärke,
Octenylsuccinat und Gemische davon ein.
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Andere in geringer Menge vorliegende
Hilfskomponenten können
auch in die kosmetischen Zusammensetzungen eingearbeitet werden.
Diese Bestandteile können
färbende
Mittel, Opazitätsmittel
und Parfums einschließen.
Mengen von diesen anderen in geringer Menge vorliegenden Hilfskomponenten
können
im Bereich von etwa 0,001% bis zu 20 Gewichtsprozent der Zusammensetzung
liegen.
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Anwendung der Zusammensetzung
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Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist hauptsächlich als
ein kosmetisches Produkt zur örtlichen
Auftragung auf menschliche Haut, insbesondere als Mittel zum Vermindern
der Durchlässigkeit
der Haut für
Wasser, insbesondere, wenn die Haut trocken oder geschädigt ist,
vorgesehen, um den Feuchtigkeitsverlust zu vermindern und allgemein
die Qualität
und die Biegsamkeit der Haut zu erhöhen und um das Aussehen von
lichtgeschädigter
Haut zu verbessern.
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Bei Verwendung wird eine kleine Menge
der Zusammensetzung, beispielsweise 1 bis 5 ml, aus einem geeigneten
Behälter
oder Applikator auf exponierte Flächen der Haut aufge tragen und,
falls erforderlich, wird sie dann darüber verteilt und/oder mit der
Hand oder den Fingern oder einer geeigneten Vorrichtung in die Haut gerieben.
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Produktform und Verpackung
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Die erfindungsgemäße örtliche Hautpflegezusammensetzung
kann als eine Lotion mit einer Viskosität von 4000 bis 10000 mPas,
als eine Fluidcreme mit einer Viskosität von 10000 bis 20000 mPas
oder als eine Creme mit einer Viskosität von 20000 bis 100000 mPas
formuliert werden. Die Zusammensetzung kann in einen geeigneten
Behälter
verpackt werden, der für
ihre Viskosität
und vorgesehene Verwendung durch den Verbraucher geeignet ist. Beispielsweise
kann eine Lotion oder eine Creme in eine Flasche oder einen Rollerapplikator
oder eine mit Treibmittel betriebene Aerosolvorrichtung oder einen
mit einer zur Fingerbetätigung
geeigneten Pumpe, ausgestatteten Behälter verpackt werden. Wenn
die Zusammensetzung eine Creme ist, kann sie einfach in einer nicht
verformbaren Flasche oder einem Quetschbehälter, wie eine Tube oder eine
mit Deckel versehene Dose, gelagert werden.
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Die Zusammensetzung kann auch in
Kapseln, wie jene in U.S. Patent 5 063 507 beschrieben, hierin durch
Hinweis einbezogen, eingeschlossen sein.
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Die nachstehenden speziellen Beispiele
erläutern
die Erfindung weiterhin.
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Verfahren
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Zellkultur von Keratinocyten:
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Humankeratinocyten, isoliert aus
der neonatalen Vorhaut durch Trypsinbehandlung, wurden in Dulbeccos
modifiziertem Eagle (DME) Hams F12 (3 : 1) Medium/5%igem fötalem Kalbsserum,
in Gegenwart von Mitomycin C behandelten 3T3 Mausfibroblasten, zum
Etablieren geteilter Keratinocytenkolonien wachsen lassen. Die Zellen
wurden unter der vorstehend genannten Bedingung bis zu ihrer zweiten
Passage wachsen lassen und zur Verwendung eingefroren. Die gefrorene
zweite Passage Keratinocyten wurde aufgetaut und in dem vorstehend
genannten Medium auf Platten angeordnet und 5 Tage wachsen lassen.
Am Tag 5 wurden die Zellen, wenn sie zu 70–80% zusammengeflossen waren,
tryptinisiert und in einem serumfreien Medium für weitere Versuche plattiert.
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Zum Bestimmen der Geschwindigkeit
der DNA-Synthese in den Zellen verwendete Methodologie:
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Der Einbau von 3H-Thymidin
durch gezüchtete
Zellen wurde als ein Assay der Zellproliferation verwendet. Thymidin
ist eines der vier Desoxynukleoside, die monomere Einheiten von
DNA darstellen. Vor der Zellteilung einer somatischen Zelle wird
das vollständige
Genom der Zelle, die Zellteilung eingeht, repliziert. Dies bezieht
einen großen
Bereich der DNA-Synthese durch die Zelle ein und ermöglicht,
beiden Tochterzellen identische Kopien des genetischen Materials
aufzunehmen. Wenn 3H-Thymidin in den Kulturmedien
der Zellen enthalten ist, welche DNA bei der Herstellung für die Zellteilung
synthetisieren, dann wird das markierte Thymidin in die neu synthetisierte
DNA eingebaut. Das Ausmaß des
Einbaus von 3H-Thymidin in eine Population
von Zellen ist proportional der Geschwindigkeit der DNA-Synthese
durch diese Zellpopulation und deshalb ein Hinweis für ihre Zellproliferation.
- 1. Keratinocyten, erhalten wie vorstehend beschrieben
unter dem Unterabschnitt Zellkultur, wurden weiter unter den vorstehenden
Bedingungen bis zu ihrer dritten Passage wachsen lassen.
- 2. Für
die Versuche wurden Keratinocyten der dritten Passage in ein serumfreies
Keratinocytenwachstumsmedium (KGM; erhalten von Clonetics, San Diego,
Kalifornien), enthaltend 0,09 mM Calcium, aufgetragen. 20000 bis
30000 Zellen wurden in jede Vertiefung von 24-Vertiefungs-Zellkulturplatten
aufgetragen und 5 Tage wachsen lassen, bis die Zellen etwa 80% Zusammenfluss
erreichten.
- 3. Medium wurde gegen frisches Medium gewechselt und die verschiedenen
Testmaterialien wurden zu dem Medium aus einer ethanolischen Stammlösung gegeben.
Die Endethanolkonzentration in den Kulturen wurde unter 0,2% gehalten.
Kontrollkulturen empfingen kein getestetes Material, wurden jedoch
mit 0,2% Ethanol dosiert. Jede Verbindung oder Kombination wurde
in drei getrennten Vertiefungen getestet. In vier Stunden wurde
1 μCi 3H-Thymidin (Amersham Corp., Sp-Aktivität 40 Ci/mMol)
zu dem 1 ml Medium in jeder Vertiefung gegeben. Die Zellen wurden über Nacht
inkubiert und 24 Stunden später
wurde die Menge an 3H-Thymidin, verbunden
mit der zellulären
DNA der Keratinocyten, wie nachstehend beschrieben bewertet.
- 4. Das Medium wurde belüftet
und die Vertiefungen wurden mit 1 ml phosphatgepufferter Salzlösung gewaschen.
Die DNA und Proteine der Zellen in der Platte wurden dann durch
Zugeben von 1 ml eiskalter 10%iger Trichloressigsäure (TCA)
ausgefällt.
Die Platten wurden 30 Minuten auf Eis belassen, um das Ausfällungsverfahren
zu vervollständigen.
TCA wurde dann belüftet
und jede Vertiefung wurde dann viermal mit 5% TCA gewaschen. Die
Platten wurden dann auf einer Filterlage getrocknet und die Zellen
in den Vertiefungen wurden in 0,5 ml 0,1N Natriumhydroxid gelöst. Das
Natriumhydroxid wurde dann unter Verwendung von 0,1N Salzsäure neutralisiert
und die Lösung
(1 ml Gesamtvolumen) wurde dann in ein Szintillationsfläschchen überführt. 50 μl Proben
aus jedem Fläschchen
wurden für
das Proteinassay unter Verwendung von BCA-Proteinassayreagens, erhalten von Pierce
Chemical Company, verwendet. 8 ml einer Szintillationsflüssigkeit
(Ecolume) wurden zu dem Rest der Lösung in der Flasche gegeben
und die Fläschchen wurden
in einem Szintillationszähler
zum Bestimmen der Menge an Radioaktivität in jedem Fläschchen
gezählt.
Die DNA-Synthesegeschwindigkeit wurde dann als cpm 3H-Thymidin,
eingebaut in das gesamtzelluläre
DNA/Mikrogramm Zellprotein für
jede einzelne Vertiefung berechnet. Mittlere und Standardabweichung von
jeder Gruppe wurde auch berechnet. Diese Zahlen werden auch als
Prozent Kontrolle der Vertiefungen, die nicht von der Testverbindung
aufgenommen wurden, ausgedrückt.
- 5. TCC wurde von Sigma Chemical Co. erhalten.
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Methodologie zur Transglutaminasemessung
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Während
des Vorgangs der terminalen Differentiation in der Epidermis wird
eine 15 nm dicke Schicht Protein, bekannt als Hornhaut (CE), auf
der inneren Oberfläche
der Zellperipherie gebildet. Die CE ist aus zahlreichen verschiedenen
Proteinen zusammengesetzt, die miteinander durch die Bildung von
Nε-(γ-Glutamyl)lysinisodipeptidbindungen,
katalysiert durch die Wirkung von mindestens zwei verschiedenen
in der Epidermis exprimierten Transglutaminasen vernetzt sind. Transglutaminase
I (TG-I) wird im Überschuss
in den differenzierten Schichten der Epidermis, insbesondere der
granulären
Schicht, exprimiert und liegt in der undifferenzierten Basalepidermis
nicht vor. Somit ist TG-I ein verwendbarer Marker von epidermaler
Keratinozytendifferentiation bei hohen TG-I-Spiegeln, was einen differenzierteren
Zustand ausweist. Ein auf ELISA basierendes TG-I-Assay unter Verwendung
eines TG-I-Antikörpers wurde
zum Bewerten des Zustands der Differentiation von gezüchteten
Keratinozyten in den folgenden Beispielen verwendet.
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Der TG-1-Spiegel wurde wie nachstehend
gemessen. Keratinocyten wurden in 96-Vertiefungsplatten für 72 Stunden
mit einer Testverbindung behandelt und die Zellen wurden bei –20°C zum TG-1-Assay
eingefroren. Der DNA-Gehalt der Zellen in den Vertiefungen wurde
zunächst
vor dem TG-1-Assay gemessen.
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Nach Absaugen des Mediums und Waschen
der Platte einmal mit PBS wurde der DNA-Gehalt der Zellen unter
Verwendung des DNA-Bindungsfluorophors Bisbenzimidazol (Hoechst
33258) und Messen der spezifischen Fluoreszenz des DNA-gebundenen
Fluorophors bei 450 nm (Anregung bei 360 nm) quantifiziert.
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Die TG-1-Spiegel der Zellen in den
Vertiefungen wurden unter Verwendung von TG-1 spezifischem monoklonalem
Antikörper
(BC1) (erster Antikörper)
(erhalten von Amersham Life Sciences) und unter Verwendung von Peroxidase
markiertem Ka ninchen Antimaus IgG Fragment (zweiter Antikörper) bestimmt.
Die Platten wurden mit 5%iger Nichtfett-Milch in TBS (Tris gepufferte
Salzlösung
pH 8,0) für
eine Stunde blockiert, gefolgt von Inkubation mit dem ersten Antikörper (1
: 2000 fache Verdünnung)
in 1% Milch/TBS bei Raumtemperatur über Nacht. Nach Spülen der
Platten 3 mal in 1%iger Milch/TBS, enthaltend 0,05% Tween 20, wurden die
Platten mit 1 : 4000 Verdünnung
des zweiten Antikörpers
bei Raumtemperatur 2 Stunden inkubiert. Die Platten wurden dreimal
mit 1% Milch/TBS/Tween und dreimal mit TBS gespült. Die Farbe entwickelte sich durch
Inkubation mit o-Phenylendiamin und Wasserstoffperoxid. Die optische
Dichte wurde bei 410 nm in einem Mikrotiterplattenleser gelesen
und TG-1-Spiegel wurden als OD/DNA-Fluoreszenz berechnet. Der Mittelwert ± Standardabweichung
von mindestens drei getrennten Vertiefungen wurde für die Berechnung
und statistische Analyse der Daten verwendet. Die Ergebnisse wurden
als % Kontrolle ausgedrückt.
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Methodologie für die Analyse
von Lipidspiegeln
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Die Zellen wurden nach den Behandlungen
mit getesteten Verbindungen zweimal mit PBS gewaschen und mechanisch
von den Schalen in 1,8 ml 0,88%iger KCl zur Lipidextraktion unter
Verwendung von Chloroform : Methanol (1 : 1) gekratzt. Die Chloroformphase
wurde abgetrennt, unter Stickstoff getrocknet und in 200 μl Chloroform
zur Abtrennung der verschiedenen Lipidklassen durch Säulenchromatographie
resuspendiert.
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Aminopropylsäulen (Waters division of Millipore)
wurden mit 3 ml Chloroform : Isopropanol (2 : 1), gefolgt von 2
ml Hexan, zum Konditionieren der Säule gewaschen. Die Lipidproben
wurden auf die Säule
aufgetragen und die verschiedenen Lipidklassen wurden unter Verwendung
der nachstehenden Lösungsmittelsysteme:
2 ml Hexan : Essigsäureethylester
(85 : 15) zum Eluieren der nicht-polaren Lipide (Cholesterin und
Cholesterinester); und 2 ml Chloroform : Isopropanol (2 : 1) zum
Eluieren der neutralen Lipide (Ceramide, Cerebroside und Monoglyceride)
und 2 ml 2%ige Essigsäure
in Methanol zum Extra hieren von polaren Lipiden (Phospholipide und
Fettsäuren)
abgetrennt.
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Gesamtcholesterin wurde unter Verwendung
des Cholesterinassaykits, erhalten von Sigma, quantifiziert. Phospholipidquantifizierung
in neutralen und polaren Lipidfraktionen wurden durch Auftragen
von Flecken der Lipide auf Hochleistungs-Dünnschichtchromatographie (HPTLC)-Kieselgelplatten
und Laufenlassen in Chloroform : Methanol : Essigsäure (47,5:
2,25 : 0,25) ausgeführt.
Die Quantifizierung wurde durch Eintauchen der HPTLC-Platten in
eine Lösung,
die 10% Kupfersulfat und 8% Phosphorsäure enthält, und Verkohlen bei 165°C für 15 Minuten
durchgeführt.
Die Mikrogramme von im Ursprung in dem Extrakt verbleibenden Phospholipiden
wurden durch Reflexionsvermögendensitometrie
und Vergleich mit Phospholipidstandards bestimmt.
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Analyse für 3H-Cholin-Einbau in Phospholipide von Keratinocyten:
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Cholin wirkt als ein essentieller
Näherstoff
für die
zelluläre
Phospholipid-Biosynthese von Keratinocyten. In dem Medium vorliegendes
Cholin wird durch die Zellen für
die Phospholipid-Biosynthese verbraucht. Wenn TCC Cholin für die Zellen
bereitstellt, wird es mit dem Cholin in dem Medium für den Einbau
in zelluläre Phospholipide
konkurrieren. Wenn Zellen mit 3H-markiertem
Cholin inkubiert werden, wird sein Einbau in Phospholipide durch
das Vorliegen von unmarkiertem Cholin oder TCC in dem Medium vermindert.
Somit weist eine Abnahme im 3H-Cholin-Einbau
an Phospholipiden aus, dass TCC Cholin für die Keratinocytenlipid-Biosynthese
bereitstellt.
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Keratinocytenwachstum auf 80% Zusammenfluss
wurde mit verschiedenen Mitteln (Cholin, Citrat, TEC, TBC oder TCC)
behandelt und mit 1 μCi/ml
Medien von 3H-markiertem Cholin (erhalten
von Amersham) für
24 Stunden markiert. Die Vertiefungen wurden gewaschen, Gesamtlipide
wurden unter Verwendung des Bleigh-Dyer-Verfahrens, wie vorstehend
beschrieben, extrahiert und die Gesamtzählungen in der Chloroformphase
wur den bestimmt. Um festzustellen, dass die Zählungen nur in der Phospholipidfraktion
vorliegen, wurde die Menge an 3H-Cholin,
die in die verschiedenen Lipidfraktionen eingebaut wurde, durch
Laufen von DC mit den Fraktionen in dem vorstehenden Lösungsmittelsystem
quantifiziert und die Menge an Radioaktivität in der Phospholipidfraktion
(Ursprung) wurde unter Verwendung von Bioscanplattenleser quantifiziert.
Die cpm von 3H-Cholin wurde gegen die Menge
von kaltem (nicht-radioaktivem) Cholin oder TCC, das dem Medium
zugegeben wurde, um die Vervollständigung zwischen Cholin, zugeführt aus
TCC, mit 3H-Cholin zu bewerten, aufgetragen.
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BEISPIEL 1
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Wirkung von Citratestern
auf Keratinocytenproliferation
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Die Wirkungen von 24 Stunden Exposition
von 0,1 μM
bis 10 mM Zitronensäure,
Cholin oder verschiedener Citratester auf Keratinocyten-DNA-Synthese
werden in Tabelle 1 gezeigt. Die Wirkung von DNA-Synthese, berechnet
als cpm 3H-Thymidin, eingebaut in zelluläre DNA/μg Zellprotein,
wird als Kontrolle (keine Zugabe von Kontrollen) ± SD ausgedrückt. Die
tatsächliche
Menge an cpm/μg
Protein der Kontrolle ist 1103 ± 88.
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Die Ergebnisse weisen aus, dass alle
Mittel, ausgenommen Cholin, bei 10 mM Anteilen die DNA-Synthese
von Keratinocyten inhibierten. Sowohl TEC als auch TBC waren oberhalb 10 μM inhibitorisch.
TCC hatte keine wachstumsinhibierenden Wirkungen bis zu 1 mm. Diese
Studie weist aus, dass TCC durch Keratinocyten in vitro besser toleriert
wird als andere Citratester, vielleicht aufgrund des in dem TCC
vorliegenden Cholins. Auch Cholin bei 10 mM Spiegeln war tatsächlich leicht
wachstumsstimulierend im Gegensatz zu allen anderen getesteten Mitteln.
TBC und TEC waren inibitorisch bei niedereren Konzentrationen als
Zitronensäure und
bei oder oberhalb 1 mM Spiegeln zeigten die Zellen Anzeichen von
Zytotoxizität
in Gegenwart von TBC oder TEC.
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Die gealterte Epidermis kann aufgrund
der verminderten Kapillarzirkulation der Hautcholinarten sein. Um
den Cholinmangel im in vitro-System zu stimulieren, wurden Keratinocyten
in vollständigem
Medium aufgetragen und 48 Stunden später zu cholinfreiem Medium
gewechselt. Die Zellen wurden dann für fünf Tage in dem cholinfreien
Medium mit oder ohne Zugabe von verschiedenen Mengen Cholin oder
TCC wachsen lassen. Um zu bestimmen, ob TCC Cholin für Keratinocytenproliferation
unter diesen Bedingungen bereitstellen kann, wurde am Tag 5 die
Menge an 3H-Thymidin-Einbau in DNA wie in
dem vorangehenden Versuch bestimmt. Der Proteingehalt der Vertiefungen
wurde auch quantifiziert. Beide von diesen Parametern wurden als
% Kontrolle ± SD
ausgedrückt.
Die tatsächliche
Menge der DNA-Synthese
und der Proteingehalt für
die Kontrollen waren 14584 ± 1737
cpm/μg Protein
bzw. 21 ± 4 μg Protein/Vertiefung.
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Es kann aus Tabelle 2 ersichtlich
werden, dass sowohl Cholin als auch TCC die Proliferation von Keratinocyten
(sowohl DNA-Synthese als auch Proteingehalt) bei einer niedrigen
Konzentration wie 1 μM
erhöht. Nur
die höchste
Konzentration an TCC (10 mM) inhibierte die DNA-Synthese, wobei
alle anderen Konzentrationen von TCC das Keratinocytenwachstum signifikant
in einem cholinfreien Medium stimulierten. Dies weist aus, dass
Cholin aus TCC für
die Zellen für
die Synthese von essentiellen Phospholipiden, die für die Zellmembransynthese
erforderlich sind, erhältlich
wird.
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BEISPIEL 2
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Wirkungen von Citratestern
auf Keratinocytendifferentiation:
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Geeignetes Hautkonditionieren erfordert
erhöhte
Proliferation und Differentiation von epidermalen Keratinocyten.
Die verschiedenen Citratester wurden auf ihre Wirkung auf vercornifizierte
Umhüllungs-(CE)-Bildung,
ein Marker für
terminale Differentiation von Keratinocyten, getestet. Citratester
wurden bei 1 mM Spiegeln in Medium, enthaltend 0,15 mM Ca, getestet.
Die Spiegel wurden als % Kontrolle ± SD ausgedrückt. Die CE-Bildung
für die
Kontrolle war 54,48 ± 31,8
cpm/μg Zellprotein.
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Die Daten in Tabelle 3 weisen deutlich
aus, dass Cholin die Hornhautbildung erhöht, wohingegen TCC keine Wirkung
hatte. Jedoch inhibierten Zitronensäure und andere Citratester
alle Hornhautbildung wesentlich. Somit zeigen die Daten, dass TCC
der Zitronensäure
oder anderen Citratestern in seiner Wirkung auf Keratinocytendifferentiation
nahezu überlegen
ist, d. h. TCC inhibiert keine Keratinocytendifferentiation, wohingegen andere
Citratester dies tun. Wie in Beispiel 1 für die Proliferation ersichtlich,
kann der Cholingehalt von TCC denselben vor den differentiationsinhibierenden
Wirkungen von Zitronensäure
schützen,
wohingegen die anderen Ester von Zitronensäure nicht geschützt sind.
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Hornhautbildung wird durch die Wirkung
von Transglutaminaseenzym bestimmt, welches alle die Umhüllungsproteinvorstufen
unter Bildung der Umhüllung
quer vernetzen. Dieses Enzym ist calciumabhängig und wird durch Calciumchelatisierungsmittel,
wie Zitronensäure
und Zitronensäureester,
inhibiert. Jedoch wurde die Hornhautbildung nicht durch TCC beeinflusst.
Um den Grund dafür
zu verstehen, bestimmten wir die Wirkung von verschiedenen Citratestern
auf Transglutaminasespiegel in Keratinocyten nach 48 Stunden Behandlung
mit verschiedenen Mengen der Mittel.
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Wie in Tabelle 4 ersichtlich, stimuliert
Cholin Transglutaminase, während
TBC und TEC das Enzym inhibierten. TCC hatte keine wesentliche Wirkung
auf dieses Enzym. Deshalb scheint es, dass der negativen Wirkung
von Citrat auf Transglutaminase durch die stimulatorische Wirkung
von Cholin auf TCC entgegenwirkt wird. Dies kann der Grund für die neutrale
Wirkung von TCC auf Keratinocytendifferentiation sein, während sowohl
TBC als auch TEC die Differentiation inhibierten.
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Somit erhöht TCC die Proliferation und
inhibiert nicht die Differentiation von Keratinocyten, wohingegen
Zitronensäure
und andere Citratester sowohl Proliferation als auch Differentiation
von Keratinocyten inhibieren. Weiterhin erhöht Cholin, eine Nährkomponente
von TCC, die Differentiation unter Vorschlagen, dass TCC den anderen
Citratestern zur Keratinocytenproliferation und -differentiation
deutlich überlegen
ist.
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BEISPIEL 3
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Wirkung von Citratestern
auf Keratinocytenlipidsynthese:
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Um direkt zu zeigen, dass Cholin
aus TCC in Phospholipide von Keratinocyten eingebaut wird, wurden Zellen
mit 1 μCi 3H-Cholin/ml Medium für 48 Stunden in Gegenwart von
verschiedenen Konzentrationen der verschiedenen Citratester, Zitronensäure oder
Cholin markiert. Die Menge an 3H-Cholin,
die in zelluläre
Phospholipide eingebaut ist, wurde bestimmt und als % Kontrollen
ausgedrückt.
Die Menge an 3H-Cholin, das in Phospholipidfraktion
in der Kontrolle eingebaut ist, war 252 ± cpm/μg Protein.
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Die Daten weisen aus, dass sowohl
Cholin als auch TCC mit 3H-Cholin zum Einbau
in zelluläre
Phospholipide in Konkurrenz sind. Cholinkonkurrenz wird erwartet,
da es für
den Einbau mit dem gleichen Molekül in Konkurrenz steht (der
einzige Unterschied ist in der 3H-Markierung).
Die Tatsache, dass TCC ähnlich
zu Cholin wirkt, ist eine direkte Demonstration, dass Cholin aus
TCC für
die Zellen zur zellulären
Phospholipidsynthese verfügbar
wird. Andere Ester von Zitronensäure
und Citrat selbst haben keine wesentliche Wirkung auf den Cholin-Einbau
in die Phospholipidfraktion.
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Um zu bestimmen, ob TCC-behandelte
Zellen höhere
Anteile an Lipiden aufweisen, wurde das nachstehende Experiment,
gezeigt in Tabelle 6, durchgeführt.
Keratinocyten wurden mit verschiedenen Konzentrationen von TCC für 48 Stunden behandelt
und die Lipidspiegel der Zellen wurden quantifiziert. Die Mengen
an Cholesterin, Fettsäuren
und Phospholipiden wurden quantifiziert und als % Kontrolle ausgedrückt. Die
Cholesterinmenge war 7,34 ± 0,14,
Fettsäure
war 21,4 ± 2,5
und Phospholipid war 5,8 ± 1,26
ng/μg Zellprotein.
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TABELLE
6
Cholesterin, Fettsäure
und Phospholipidspiegel von mit TCC behandelten Keratinocyten
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Die Daten in Tabelle 6 weisen aus,
dass TCC die Phospholipidspiegel von Keratinocyten ohne Beeinflussen
der Spiegel von anderen Lipiden erhöhte. Dies ist zu erwarten,
da TCC Cholin bereitstellt, welches vorwiegend in zelluläre Phospholipide
eingebaut wird.
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Alle von den vorstehend beschriebenen
Beispielen demonstrieren deutlich, dass TCC vorteilhafter als andere
Ester von Zitronensäure
beim Bereitstellen von Wachstum, Differentiation und Lipidsynthesevorteilen für Keratinocyten
ist. Insgesamt bestätigen
die hier beschriebenen Beispiele, dass Tricholincitrat den anderen Estern
von Zitronensäure überlegen
ist und das Potenzial zum Freisetzen von überlegenem Antialtern, Hautkonditionieren
und UV-schützenden
Vorteilen aufweist. Diese Verbindung hat den Vorteil, dass sie aus
zwei essentiellen Metaboliten zusammengesetzt ist, die für den Körper erforderlich
sind, schnell mit den Hautzellen zu seinen einzelnen Komponenten
zerfällt,
die einzelnen Vorteile seiner zwei Komponenten freisetzt und auch bei
höheren
Konzentrationen sicher und nicht toxisch ist.
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Beispiele 4–9 erläutern örtliche Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden
Erfindung. Die Zusammensetzungen können in herkömmlicher
Weise verarbeitet werden. Sie sind für die kosmetische Verwendung geeignet.
Insbesondere sind die Zusammensetzungen für die Auftragung auf faltige,
trockene, schuppige, gealterte und/oder UV-geschädigte Haut, um das Aussehen
und Anfühlen
davon zu verbessern, sowie zur Auftragung auf gesunde Haut, um die
Verschlechterung davon zu verhindern oder zu verzögern, geeignet.
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BEISPIEL 4
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Dieses Beispiel erläutert eine
Wasser-in-Öl-Emulsion
mit hoher innerer Phase, in die die erfindungsgemäße Zusammensetzung
eingearbeitet wurde.
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BEISPIEL 5
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Dieses Beispiel erläutert eine Öl-in-Wasser-Creme.
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BEISPIEL 6
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Dieses Beispiel erläutert eine
alkoholische Lotion.
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BEISPIEL 7
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Dieses Beispiel erläutert eine
weitere alkoholische Lotion.
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BEISPIEL 8
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Dieses Beispiel erläutert eine
Sonnenschutzcreme.
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BEISPIEL 9
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Dieses Beispiel erläutert eine
nicht-wässerige
Hautpflegezusammensetzung.
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