DE69730837T2 - Indolderivate zur behandlung von osteoporose - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft bestimmte neue Verbindungen, ein Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend solche Verbindungen und die Verwendung solcher Verbindungen und Zusammensetzungen in der Medizin.
  • Die ebenfalls anhängige internationale Anmeldung PCT/EP96/00157, Veröffentlichungsnummer WO 96/21644 offenbart bestimmte Indolderivate der Formel (A): Formel (I):
    Figure 00010001
    oder ein Salz oder Solvat davon, worin
    entweder: (i) R'a eine R'5-Gruppe repräsentiert, die Wasserstoff, Alkyl oder optional substituiertes Aryl darstellt und R'b repräsentiert einen Bestandteil der Formel (a'):
    Figure 00010002
    worin X' eine Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe bedeutet, worin die Alkylgruppe substituiert oder unsubstituiert sein kann oder X' bedeutet eine Gruppe NR'sR't worin R's und R't jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, optional substituiertes Alkenyl, optional substituiertes Aryl, optional substituiertes Arylalkyl, eine optional substituierte heterocyclische Gruppe oder eine optional substituierte Heterocyclylalkylgruppe bedeuten oder R's und R't bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie angebunden sind, eine heterocyclische Gruppe; R'1 repräsentiert eine Alkyl oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe und R'2, R'3 und R'4 repräsentieren jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl oder (ii) R'a repräsentiert einen Bestandteil der oben definierten Formel (a) und R'b repräsentiert das oben definierte R'5;
    R'6 und R'7 repräsentieren jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Alkoxy, optional substituiertes Aryloxy, optional substituiertes Benzyloxy, Alkylamino, Dialkylamino, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Alkyl, Carboxy, Carbalkoxy, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl oder R'6 und R'7 repräsentieren zusammen Methylendioxy, Carbonyldioxy oder Carbonyldiamino; und R'8 repräsentiert Wasserstoff, Hydroxy, Alkanoyl, Alkyl, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, Carbalkoxyalkyl, Carbamoyl oder Aminosulfonyl, wobei diese Verbindungen inter alia zur Reduktion der Knochenresorption durch Inhibition der Osteoklasten H+-ATPase indiziert sind.
  • Erkrankungen, die mit dem Verlust von Knochenmasse assoziiert sind, werden bekanntlich durch eine Überaktivität von Osteoklasten ausgelöst. Es ist auch bekannt, dass bestimmte Verbindungen, in der Regel solche, die zu Bafilomycin in Beziehung stehen, für die Behandlung solcher Erkrankungen nützlich sind: die internationale Patentanmeldung WO 91/06296 offenbart z. B. bestimmte Bafilomycinmakrolide für die Behandlung von den Knochen betreffenden Erkrankungen.
  • Bafilomycinderivate sind jedoch für Osteoklasten beim Menschen nicht selektiv. Die Verwendung dieser Verbindungen ist daher aufgrund einer generalisierten Blockade anderer essenzieller v-ATPasen mit einer nicht akzeptablen Toxizität assoziiert. Bis zum gegenwärtigen Zeitpunkt ist tatsächlich keine Behandlung bekannt, die für menschliche Osteoklasten selektiv wäre.
  • Die Suche nach einer erfolgreichen Behandlung für Erkrankungen, die mit dem Verlust von Knochenmasse beim Menschen assoziiert sind, wird weiter dadurch kompliziert, dass die Natur des therapeutischen Ziels für die selektive Inhibition der Osteoklasten kontrovers ist. So geben Baron et al (internationale Patentanmeldung WO93/01280) an, dass eine spezifische Vakuolen-ATPase (V-ATPase) in Osteoklasten als potenzielles therapeutisches Ziel identifiziert wurde. Die Baron-Arbeit wurde jedoch an Hühnern durchgeführt und Hall et al schließen in einer Studie, die Säuger betrifft ein, (Bone and Mineral 27, 1994, 159–166) dass im Gegensatz zu den Vogel-Osteoklasten-V-ATPasen, die Säuger-Osteoklasten-V-ATPase pharmakologisch ähnlich zu der v-ATPas in anderen Zellen ist und daher vermutlich kein gutes therapeutisches Ziel abgeben wird.
  • Wir haben nun eine Gruppe neuer Verbindungen gefunden, die im Umfang der WO 96/21644 liegen, die insbesondere für Säuger-Osteoklasten, insbesondere menschliche Osteoklasten, selektiv sind und dabei zu einer selektiven Inhibition ihrer Knochen resorbierenden Aktivität wirken. Diese Verbindungen werden daher als besonders geeignet für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten angesehen, die mit einem Verlust der Knochenmasse einhergehen, wie z. B. der Osteoporose und verwandte osteopenische Erkrankungen, der Paget-Erkrankung, dem Hyperparathyroidismus und verwandter Erkrankungen. Es wird auch angenommen, dass diese Verbindungen eine Anti-Tumor-Aktivität, antivirale Aktivität (z. B. gegen das Semliki Forest, Stomatitis vesiculosa, Newcastle, Influenza A und B, HIV-Virus), Anti-Geschwür-Aktivität (die Verbindungen können z. B. für die Behandlung der chronischen Gastritis und Ulcus pepticus, induziert von Helicobacter pylori, geeignet sein), eine immunsupprimierende Aktivität, eine antilipidämische Aktivität, eine anti-atheriosklerotische Aktivität besitzen und für die Behandlung von AIDS und Alzheimer'scher Erkrankung geeignet sind. In einem weiteren Aspekt wird angenommen, dass diese Verbindungen auch für die Inhibition der Angiogenese nützlich sind, d. h. zur Bildung neuer Blutgefäße, die bei verschiedenen Arten pathologischer Zustände (angiogener Erkrankungen), wie z. B. der rheumatoiden Arthritis, der Diabetes Retinopathie, der Psoriasis und festen Tumoren beobachtet werden.
  • Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung in ihrem breitesten Aspekt einen selektiven Inhibitor der biologischen Aktivität menschlicher Osteoklasten bereit, insbesondere der Knochenresorptions-Aktivität menschlicher Osteoklasten, assoziiert mit einem abnormalen Verlust von Knochenmasse, wobei der Inhibitor aus den Verbindungen des Anspruch 1 gewählt wird. Ein besonderer Inhibitor der menschlichen Osteoklastenzellen ist ein selektiver Inhibitor der Vakuolen-H+-ATPase, die auf dem Bürstensaum (ruffled border) menschlicher Osteoklasten lokalisiert ist.
  • In einem besonderen Aspekt interagiert der selektive Inhibitor spezifisch mit der 16 kDa-Untereinheit der Vakuolen-H+-ATPase, lokalisiert auf dem Bürstensaum menschlicher Osteoklasten, deren Funktion und Struktur ähnlich zu anderen bekannten 16 kDa-Untereinheiten ist, von z. B. der von P. C. Jones et al., Membrane Dynamics and Transport, 22, 805–809 (1994) berichteten.
  • In einem weiteren besonderen Aspekt interagiert der selektive Inhibitor spezifisch mit der 116 kDa-Untereinheit der Vakuolen-H+-ATPase, lo kalisiert auf dem Bürstensaum menschlicher Osteoklasten (z. B. dem Protein, aufgezeigt in Y-P. Li et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 218, 813–821 (1996)).
  • Insbesondere stellt die Erfindung einen selektiven Inhibitor der biologischen Aktivität menschlicher Osteoklastenzellen bereit, gehörend zur Formel (I):
    Figure 00040001
    gewählt aus den Verbindungen, wie angegeben in der folgenden Tabelle, wobei die Substituenten Rs, Rt, R1, R2, R3, R4, Ra, R6, R7 und R8 die darin angegebenen Bedeutungen aufweisen:
  • Figure 00050001
  • Figure 00060001
  • Figure 00070001
  • Figure 00080001
  • Figure 00090001
  • Figure 00100001
  • Figure 00110001
  • Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • Bestimmte der hier beschriebenen Verbindungen können in verschiedenen tautomeren Formen existieren, z. B. wenn Hydroxy ein Substituent an einem Aryl- oder Heteroarylring ist; es sollte verstanden werden, dass die Erfindung alle solche tautomeren Formen umfasst.
  • Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze beinhalten Säureadditionssalze und Salze von Carboxygruppen.
  • Geeignete pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze beinhalten Salze mit anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Orthophosphorsäure oder Schwefelsäure oder mit organischen Säuren, wie z. B. Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Maleinsäure, Glycerophosphorsäure oder Acetylsalicylsäure.
  • Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze von Carboxygruppen beinhalten Metallsalze, wie z. B. Aluminium, Alkalimetallsalze, wie z. B. Natrium oder Kalium und Lithium, Erdalkalimetallsalze, wie z. B. Calcium oder Magnesium und Ammonium oder substituierte Ammoniumsalze, z. B. diejenigen mit C1-6-Alkylaminen, wie z. B. Triethylamin, Hydroxy-C1-6-alkylaminen, wie z. B. 2-Hydroxyethylamin, Bis(2-hydroxyethyl)-amin oder tri-(2-Hydroxyethyl)amin, Cycloalkylaminen, wie z. B. Dicyclohexylamin oder mit Procain, 1,4-Dibenzylpiperidin, N-benzyl-β-phenethylamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietylamin, Glucamin, N-Methylglucamin oder Basen vom Pyridin-Typ, wie z. B. Pyridin, Collidin oder Chinolin.
  • Geeignete Solvate der Verbindungen der Formel (I) sind pharmazeutisch akzeptable Solvate, wie z. B. Hydrate.
  • Die Salze und/oder Solvate der Verbindungen der Formel (I), die nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, können als Intermediate für die Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen und/oder Solvaten der Verbindungen der Formel (I) oder als Verbindungen der Formel (I) selbst geeignet sein und bilden als solche einen anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon kann wie folgt hergestellt werden:
    • (a) Für Verbindungen der Formel (I), worin Ra Wasserstoff, Alkyl oder ein optional substituiertes Aryl und Rb einen Bestandteil der oben definierten Formel (a) repräsentiert durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):
      Figure 00160001
      worin R2, R3, R4, R6, R7 und R8 wie in Bezug auf Formel (I), definiert sind, mit einem Reagenz, das in der Lage ist, einen Bestandteil der Formel
      Figure 00160002
      in einen Bestandteil der oben definierten Formel (a) umzuwandeln; oder
    • (b) für Verbindungen der Formel (I), worin Ra einen Bestandteil der oben definierten Formel (a) und Rb Wasserstoff, Alkyl oder optional substituiertes Aryl bedeutet durch Behandlung einer Verbindung der Formel (III):
      Figure 00160003
      worin R4, R6, R7 und R8 wie in Bezug auf Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (IV):
      Figure 00160004
      worin R1, R2, R3 und X wie in Bezug auf die Verbindungen der Formel (I) definiert sind und R9 eine C1-4-Alkylgruppe ist; und danach, falls nötig, Durchführung von ein oder mehr der folgenden Reaktionen:
    • (i) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I);
    • (ii) Entfernung der Schutzgruppen;
    • (iii) Herstellung eines Salzes oder Solvates der so gebildeten Verbindung.
  • In der obigen Reaktion (a) beinhaltet ein geeignetes Reagenz, das zur Umwandlung eines Bestandteils der oben definierten Formel
    Figure 00170001
    in einen Bestandteil der oben definierten Formel (a) fähig ist, konventionelle Reagenzien, die verwendet werden, um C=O-Bindungen zu Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen umzuwandeln, wie z. B. Wittig oder Horner-Emmons-Reagenzien, z. B. diejenigen der Formel (V):
    Figure 00170002
    worin R1 wie in Bezug auf die Verbindungen der Formel (I) definiert ist, X1 bedeutet X, wie definiert in Bezug auf Formel (I) oder eine dazu umwandelbare Gruppe und X2 bedeutet einen Bestandteil (R9O)2P(O), worin R9 wie oben definiert ist oder eine Gruppe Ph3P-.
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel (II) und dem Reagenz, das zur Umwandlung der Gruppe der Formel
    Figure 00170003
    in den Bestandteil der Formel (a) fähig ist, kann unter den geeigneten konventionellen Bedingungen durchgeführt werden, abhängig von dem besonderen gewählten Reagenz, z. B.:
    Wenn das Reagenz eine Verbindung der Formel (V) ist, worin X2 ein Bestandteil (R9O)2P(O)- ist, dann wird die Reaktion unter konventionellen Horner-Emmons-Bedingungen durchgeführt unter Verwendung von jedem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, DMF, DMSO, Chloroform, Dioxane, Dichlormethan, vorzugsweise THF, Acetonitril, N-Methylpyrrolidon und ähnlichen oder Mischungen daraus, vorzugsweise einem wasserfreien Lö sungsmittel bei einer Temperatur, die eine geeignete Bildungsrate des benötigten Produkts bereitstellt, geeigneterweise bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur, wie z. B. einer Temperatur im Bereich von 30 bis 120°C; vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt.
  • Geeignete Basen zur Verwendung in der letzten oben erwähnten Reaktion beinhalten organische Basen, wie z. B. Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid (LDA), N,N-Diisopropylethylamin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen (DBN), 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]-5-undecen (DBU), 1,5-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO) und anorganische Basen, wie z. B. Natriumhydrid; vorzugsweise Natriumhydrid. Allgemein wird die Reaktion in einer inerten Atmosphäre, wie z. B. Stickstoff durchgeführt.
  • Wenn das Reagenz eine Verbindung der Formel (V) ist, worin X2 ein Bestandteil Ph3P- ist, dann wird die Reaktion unter konventionellen Wittig-Bedingungen durchgeführt. In der Regel wird die Reaktion in Gegenwart einer Base in jedem geeigneten aprotischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Basen sind organische Basen, wie z. B. Triethylamin, Trimethylamin, N,N-Diisopropylethylamin (DIPEA), Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen (DBN), 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]-5-undecen (DBU), 1,5-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO) und anorganische Basen, wie z. B. Natriumhydrid, Cäsiumcarbonat, Kaliumcarbonat, vorzugsweise Natriumhydrid. Geeignete Lösungsmittel sind konventionelle Lösungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktionsart, wie z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol oder Xylol oder ähnliche; DMF, DMSO, Chloroform, Dioxan, Dichlormethan, THF, Ethylacetat, Acetonitril, N-Methylpyrrolidon oder Mischungen daraus, vorzugsweise Dichlormethan. Diese Reaktion wird bei jeder Temperatur durchgeführt, die eine geeignete Bildungsrate des benötigten Produkts bereitstellt, in geeigneter Weise bei Umgebungstemperatur oder erhöhten Temperaturen, wie z. B. einer Temperatur im Bereich von 20 bis 140°C, vorzugsweise im Bereich von ungefähr Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen von Formel (III) und dem Horner Emmons-Reagenz der Formel (IV) kann unter konventionellen Horner Emmons-Bedingungen, wie den oben beschriebenen, durchgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (II) kann gemäß den in den Schemata (Ia–c) unten dargestellten Reaktionssequenzen hergestellt werden: Schema (Ia)
    Figure 00190001
    Schema (Ib)
    Figure 00190002
    Schema (Ic)
    Figure 00190003
    worin unter Einbeziehung jeder unten erwähnten weiteren Qualifizierung Ra, R2, R3, R4, R6, R7 und R8 wie in Bezug auf die Verbindungen der Formel (I) definiert sind.
  • Verbindungen der Formel (II) können unter Verwendung von entweder Wittig oder Horner-Emmons-Reaktionen von Ketoderivaten der Formel (VIII) mit dem geeigneten Phosphoniumsalz oder Phosphonat unter Verwendung von auf dem Gebiet bekannten Reaktionsbedingungen hergestellt werden, beschrieben z. B. in "The Wittig Reaction", R. Adams Ed., Band 14, Seite 270 (1965) oder in Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 4, 645 (1965).
  • Wenn R2 nicht -H ist, z. B. Alkyl, wird eine Verbindung der Formel (II) direkt von einer Verbindung der Formel (VIII) durch eine Wittig oder Horner-Emmons-Reaktion mit den geeigneten Phosphoniumsalzen oder Phosphonaten gemäß Schema (Ia) erhalten.
  • Wenn eine Verbindung der Formel (VIII) mit den oben erwähnten Phosphonaten unter Verwendung der Horner-Emmons-Reaktion umgesetzt wird, sind die verwendeten experimentellen Bedingungen konventionelle Bedingungen, wie z. B. die in Tetrahedron Lett. 1981, 461; Can. J. Chem., 55, 562 (1977); J. Am. Chem. Soc., 102, 1390 (1980); J. Org. Chem., 44, 719 (1979); Synthesis, 1982, 391; und Tetrahedron Lett. 1982, 2183 beschriebenen.
  • Die Reaktion von Verbindungen der Formel (VIII) mit den oben erwähnten Phosphoniumsalzen wird in Gegenwart einer Base in jedem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Basen beinhalten organische Basen, wie z. B. Triethylamin, Trimethylamin, N,N-Diisopropylethylamin (DIPEA), Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]-5-nonen (DBN), 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]-5-undecen (DBU), 1,5-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO) und anorganischen Basen, wie z. B. Natriumhydrid, Cäsiumcarbonat, Kaliumcarbonat. Geeignete Lösungsmittel beinhalten konventionell verwendete Lösungsmittel, z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol oder Xylol oder ähnliche, DMF, DMSO, Chloroform, Dioxan, Dichlormethan, THF, Ethylacetat, Acetonitril, N-Methylpyrrolidon und ähnliche oder Mischungen daraus. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von ungefähr –20 bis 140°C durchgeführt, vorzugsweise bei ungefähr Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
  • Die Reaktion der Verbindungen der Formel (VIII) mit Phosphonaten wird unter konventionellen Horner-Emmons-Bedingungen durchgeführt unter Verwendung von jedem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, DMF, DMSO, Chloroform, Dioxan, Dichlormethan, vorzugsweise THF, Acetonitril, N-Methylpyrrolidon und ähnlichen oder Mischungen daraus, vorzugsweise einem wasserfreien Lösungsmittel bei einer Temperatur, die eine geeignete Bildungsrate des benötigten Produkts bereitstellt, in geeigneter Weise bei Umgebungstemperatur oder einer erhöhten Temperatur, wie z. B. einer Temperatur im Bereich von 30°C bis 120°C; vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt.
  • Geeignete Basen zur Verwendung in der letzten oben erwähnten Reaktion beinhalten organische Basen, wie z. B. Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid (LDA), N,N-Diisopropylethylamin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen (DBN), 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]-5-undecen (DBU), 1,5-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) und anorganische Basen, wie z. B. Natriumhydrid; vorzugsweise Natriumhydrid und allgemein wird die Reaktion in einer inerten Atmosphäre, wie z. B. Stickstoff durchgeführt.
  • Wenn R2 H ist, wird Aldehyd (VII) mit aliphatischen Aldehyden der Formel (VI) in Gegenwart von Basen, wie z. B. Natrium oder Kaliumhydroxid umgesetzt, was die Verbindung (II), wie in Schema (Ib) ergibt, unter Verwendung des geeigneten konventionellen Verfahrens.
  • In einem weiteren Aspekt, für den Fall, dass R2 H ist, wird eine Verbindung der Formel (VIII) mit einem substituierten Carbethoxymethylphosphoniumsalz oder Carbethoxymethylphosphonat (Schema (Ic)) umgesetzt, der erhaltene Carbonsäureester (XIV) wird dann in den korrespondierenden Alkohol mit einem Reduktionsmittel umgewandelt, geeigneterweise einem Komplexmetall-Reduktionsmittel, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4), Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH) oder Lithiumborhydrid (LiBH4), in jedem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, z. B. Methylendichlorid, Chloroform, Dioxan, Diethylether oder THF bei jeder Temperatur, die eine geeignete Bildungsrate des benötigten Produkts bereitstellt, wie z. B. einer Temperatur im Bereich von –30°C bis 60°C, z. B. bei Raumtemperatur. Dann wird der Intermediatalkohol zu Aldehyd (II) mit einem Oxidationsmittel, wie z. B. Mangandioxid, Periodinan (Dess-Martin-Reagenz), Pyridiniumchlorchromat (PCC) oder Pyridiniumdichromat (PDC) oder einer Kombination aus Oxalylchlorid und DMSO (Swern-Reaktion), vorzugsweise Mangandioxid in Methylendichlorid oxidiert.
  • Eine Verbindung der Formel (IV) kann gemäß der in Schema (II) unten dargestellten Reaktionssequenz hergestellt werden. Schema (II)
    Figure 00220001
    worin, unter Einbeziehung aller unten erwähnten Qualifikationen, R1, R2 und R3 wie in Bezug auf Formel (I) definiert sind, R9 ist wie in Bezug auf Formel (IV) definiert und X1 ist wie in Bezug auf Formel (V) definiert.
  • Verbindungen der Formel (X) werden durch Reaktion von vorzugsweise wasserfreien Chloraldehyden oder Chlorketonen der Formel (IX) mit geeigneten Phosphonium-Verbindungen unter Verwendung des geeigneten konventionellen Verfahrens, wie oben für die Wittig-Reaktion beschrieben, hergestellt; die Umwandlung der Intermediatverbindung (X) in die gewünschte Verbindung (IV) kann durch eine Reaktion mit einem geeigneten Trialkylphosphit (R9O)3P bewirkt werden, worin R9 wie oben definiert ist und die Reaktion wird in jedem konventionell verwendeten Lösungsmittel, vorzugsweise Trialkylphosphit und bei jeder geeigneten Reaktionstemperatur, vorzugsweise beim Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt. Als Beispiel aus Schema (II): das Chloroacetaldehyd (IX) wurde mit Methyl-2-methoxy-2-(triphenylphosphonium)acetat-bromid in Gegenwart von DIPEA in Chloroform behandelt und das Intermediat (X), das so erhalten wurde, wurde in die Verbindung (IV) durch Rückfluss in Trimethylphosphit umgewandelt.
  • Die Verbindungen der Formel (V) können gemäß der in Schema (III) unten dargestellten Reaktionssequenz hergestellt werden: Schema (III)
    Figure 00230001
    worin unter Einbeziehung aller unten erwähnten Einschränkungen R1 und R9 wie in Bezug auf Formel (I) definiert sind und und X1 ist wie in Bezug auf Formel (V) definiert.
  • Das Ausgangsmaterial ist ein α-Alkoxycarbonsäureester der Formel (XI), der kommerziell erhältlich ist oder der gemäß den auf dem Gebiet bekannten Verfahren hergestellt wurde, z. B. den in Rodd's Chemistry of Organic Compounds, Band ID, Seite 96 (1965), S. Coffey Herausgeber, Elseviers beschriebenen. Die Verbindung der Formel (XI) wird mit einem N-Halogenimid, z. B. N-Bromosuccinimid in Gegenwart eines Radikal-erzeugenden Mittels, wie z. B. Azobisisobutyronitril oder Benzoylperoxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Kohlenstofftetrachlorid, Benzol, z. B. Kohlenstofftetrachlorid und bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von –30°C und 80°C, z. B. bei Raumtemperatur, umgesetzt; Beispiele für eine solche Reaktion können in der Literatur angetroffen werden, z. B. J. Org. Chem., 41, 2846 (1976). Die erhaltene Halogenverbindung der Formel (XII) wird dann entweder mit Triphenylphosphin oder mit einem Trialkylphosphit P(OR9)3 umgesetzt, um die benötigte Verbindung der Formel (V), wie dargestellt in Schema (III), zu ergeben.
  • Wenn die Verbindung der Formel (XII) mit Triphenylphosphin umgesetzt wird, wird die Reaktion in jedem konventionell verwendeten Lösungsmittel, wie z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Xylol oder vorzugsweise Toluol bei einer geeigneten Reaktionstemperatur im Bereich von –30°C bis 80°C, z. B. bei Raumtemperatur durchgeführt (Beispiele für diese Konversion werden in der Literatur berichtet, z. B. in Chem. Ber., 97, 1713 (1964)).
  • Wenn die Verbindung der Formel (XII) mit Trialkylphosphit P(OR9)3 umgesetzt wird, wird die Reaktion in jedem konventionell verwendeten Lö sungsmittel durchgeführt, vorzugsweise dem Trialkylphosphit bei jeder geeigneten Reaktionstemperatur, vorzugsweise beim Siedepunkt des Lösungsmittels (Beispiele für diese Konversion werden in der Literatur berichtet, z. B. in Liebigs Ann. Chem., 699, 53 (1966)).
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel (V), worin R2 (R9O)2PO ist, unter Verwendung des in Schema (III) dargestellten Verfahrens hergestellt werden, durch Umsetzung eines Diazophosphonoacetats der Formel (XIII) mit einem Alkohol oder Phenol der Formel R1OH, worin R1 wie in Bezug auf Formel (I) definiert ist, in Gegenwart von Rhodium(II)-acetat, wie beschrieben in der Literatur, z. B. in Tetrahedron, 50, 3177 (1994) oder in Tetrahedron, 48, 3991 (1992).
  • Die Verbindungen der Formeln (III), (VII) und (VIII) sind bekannte Verbindungen oder sie werden unter Verwendung von Verfahren hergestellt, die analog sind zu denjenigen, die verwendet werden, um bekannte Verbindungen herzustellen, wie z. B. denjenigen, die in J. Org. Chem., 47, 757 (1982); Heterocycles, 22, 1211 (1984); Tetrahedron, 44, 443 (1988), Liebigs Ann. Chem., 1986, 438; Chem. Pharm. Bull., 20, 76, 1972 beschrieben werden.
  • Die Verbindungen der Formeln (VI), (IX) und (XI) sind bekannte Verbindungen oder sie werden unter Verwendung von Verfahren hergestellt, die analog sind zu denjenigen, die verwendet werden, um bekannte Verbindungen herzustellen, wie z. B. den in J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. Auflage (1985), Wiley Interscience beschriebenen.
  • Geeignete Umwandlungen einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) beinhaltet die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin X eine Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe darstellt in eine Verbindung der Formel (I), worin X eine andere Alkoxygruppe oder einen Bestandteil der oben definierten Formel NRsRt darstellt. Solche Umwandlungen sind unten in Schema (IV) dargestellt: Schema (IV)
    Figure 00250001
    worin unter Einbeziehung aller unten erwähnten Einschränkungen R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und X wie in Bezug auf die Verbindungen der Formel (I) definiert sind, Rs' is Rs oder eine geschützte Form davon, Rt' ist Rt oder eine geschützte Form davon und R' ist X, wenn X eine Alkoxygruppe ist.
  • Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) kann unter Verwendung des geeigneten konventionellen Verfahrens durchgeführt werden; z. B. kann die oben erwähnte Umwandlung einer Verbindung, worin X eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe darstellt, in eine Verbindung, worin X einen Bestandteil der oben definierten Formel NRsRt oder eine andere Alkoxygruppe darstellt, wie folgt durchgeführt werden:
    • (i) Wenn X Alkoxy ist durch basische Hydrolyse unter Verwendung von beispielsweise Kaliumhydroxid zur Bereitstellung einer Verbindung der Formel (I), worin X Hydroxy ist und danach (a) zur Herstellung von Verbindungen, worin X einen Bestandteil der oben definierten Formel NRsRt darstellt, Behandlung mit einer Verbindung der Formel HNRs'Rt', worin Rs' und Rt' wie oben definiert sind oder (b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin X Alkoxy bedeutet, durch Behandlung mit einer Ver bindung der Formel R'OH, worin R' die benötigte Alkylgruppe ist; und danach optionale Entfernung von Schutzgruppen oder
    • (ii) Wenn X Hydroxy ist, durch Verwendung analoger Verfahren zu den oben unter (i) erwähnten.
  • Vorzugsweise findet die Reaktion mit den Verbindungen der Formel HNRs'Rt' oder mit Verbindungen der Formel R'OH nach Aktivierung der Carbonsäuregruppe statt.
  • Eine Carboxylgruppe kann in konventioneller Weise aktiviert werden, z. B. durch Konversion in ein Säureanhydrid, Säurehalogenid, Säureazid oder einen aktivierten Ester, wie z. B. Cyanomethylester, Thiophenylester, p-Nitrophenylester, p-Nitrothiophenylester, 2,4,6-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Pentafluorphenylester, N-Hydroxyphthalimidester, 8-Hydroxypiperidinester, N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxybenzotriazolester, oder die Carboxylgruppe kann unter Verwendung eines Carbodiimids, wie z. B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder 1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl-carbodiimid-hydrochlorid (WSC) aktiviert werden, entweder in Gegenwart oder Abwesenheit von Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAt); oder sie kann unter Verwendung von N,N'-Carbonyldiimidazol, Woodward-K-Reagenz, Castro's-Reagenz oder einem Isoxazoliumsalz aktiviert werden.
  • Die Kondensation einer aktivierten Carboxylgruppe mit einer Aminogruppe oder mit einer alkoholischen Gruppe kann in Gegenwart einer Base in jedem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Basen beinhalten organische Basen, wie z. B. Triethylamin, Trimethylamin, N,N-Diisopropylethylamin (DIPEA), Pyridin, N,N-Dimethylanilin, 4-Dimethylaminopyridin (DMAP), N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen (DBN), 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]-5-undecen (DBU), 1,5-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) und anorganische Basen, wie z. B. Kaliumcarbonat. Geeignete Lösungsmittel beinhalten konventionell verwendete Lösungsmittel, wie z. B. DMF, Dimethylsulfoxid (DMSO), Pyridin, Chloroform, Dioxan, Dichlormethan, THF, Ethylacetat, Acetonitril, N-Methylpyrrolidon und Hexamethylphosphorsäuretriamid und Mischungen daraus. Die Reaktionstemperatur kann in dem üblichen Temperaturbereich liegen, der für diese Art von Kondensationsreaktionen verwendet wird und liegt allgemein im Bereich von ungefähr –40°C bis ungefähr 60°C, vorzugsweise ungefähr –20°C bis ungefähr 40°C.
  • Wenn die Reaktion in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, z. B. einem Carbodiimid, N,N'-Carbonyldiimidazol, Woodward-K-Reagenz, Castro's-Reagenz oder ähnlichen durchgeführt wird, wird das Kondensationsmittel vorzugsweise in einer Menge von äquimolar bis ungefähr fünfmal der molaren Quantität des Ausgangsmaterials verwendet und die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie z. B. Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Tetrachlorethane oder ähnlichen durchgeführt; einem Ether, wie z. B. Dioxan, THF, Dimethoxyethan oder ähnlichen, einem Keton, wie z. B. Aceton, Methylethylketon oder ähnlichen, Acetonitril, Ethylacetat, DMF, Dimethylacetamid, DMSO oder ähnlichen. Vorzugsweise wird die Kondensation in einem wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt und bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von ungefähr –10°C bis 60°C, vorzugsweise ungefähr 0°C bis Raumtemperatur.
  • Alternativ kann die Konversion einer Verbindung der Formel (I), worin X O-Alkyl ist, in eine andere Verbindung der Formel (I), worin X NRsRt ist, durch Behandlung der Verbindung der Formel (I) direkt mit einer Verbindung der Formel HNRs'Rt' in Gegenwart eines Trialkylaluminiumreagenzes, wie z. B. Trimethylaluminium oder Triethylaluminium gemäß bekannten Verfahren, wie z. B. den in Tetrahedron Lett., 48, 4171 (1977); offenbarten bewirkt werden, und falls nötig, Entfernung der Schutzgruppen oder Umwandlung der Verbindung der Formel (I), worin X NRs'Rt' ist in eine Verbindung der Formel (I), worin X NRsRt ist.
  • Das Trialkylaluminiumreagenz wird allgemein in den oben erwähnten Reaktionen in einer Menge von äquimolar bis ungefähr fünfmal der molaren Quantität des Ausgangsmaterials, vorzugsweise zwei- bis dreimal der molaren Quantität des Ausgangsmaterials verwendet und die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie z. B. Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Tetrachlorethan oder ähnlichen durchgeführt; einem Ether, wie z. B. Dioxan, THF, Dimethoxyethan oder ähnlichen. Vorzugsweise wird die Kondensation in einem wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt und bei einer Reaktionstemperatur von ungefähr allgemein –20°C bis 120°C, vorzugsweise ungefähr 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
  • Amine der allgemeinen Formel HNRsRt können unter Verwendung der Verfahren, die auf dem Gebiet für die Herstellung von Aminen bekannt sind, hergestellt werden, wie z. B, wie gelehrt in Houben-Weil, Methoden der Organischen Chemie, Band XI/1 (1957) und Band E16d/2 (1992), Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
  • Insbesondere werden Amine der allgemeinen Formel HNRsRt, worin einer von Rs und Rt Wasserstoff bedeutet und der andere ein Bestandteil (a), (b), (c), (d) und (e), wie oben definiert, oder ein bestimmtes Beispiel davon bedeutet gemäß den in Schema (V) unten zusammengefassten Verfahren hergestellt: Schema (V)
    Figure 00280001
    Figure 00290001
    worin R eine Alkyl- oder Arylgruppe ist, Ru und Rv sind wie oben definiert, X6 bis X14 sind wie für (H2) definiert, A ist eine Bindung oder eine Alkylenkette, R10 ist Wasserstoff (in (ii) und (vii)) oder Halogen (in (iii)) und R11 ist eine Alkylgruppe, R12 ist Alkyl oder Aryl, L und L1 sind Abgangsgruppen, z. B. Halogen oder Mesylat, Y ist Halogen, Y1 ist eine Abgangsgruppe, z. B. ein Halogen und Y1 und Y2 sind Abgangsgruppen, wie Halogene, z. B. ist Y1 Chlorid und Y2 Brom, Z1 ist N oder CY3, worin Y3 gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Alkylcarbonyl, Aryl, Aryloxy oder Arylcarbonyl.
  • Die Reaktionen der Kondensation in (i) werden unter konventionellen Reaktionsbedingungen durchgeführt, wie beschrieben in J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. Auflage, 1985, Wiley Interscience.
  • Die Reduktion der Amidfunktion in (i) wurde in geeigneter Weise unter Verwendung bekannter Verfahren durchgeführt, z. B. durch Verwendung von gemischten Hydrid-Reduktionsmitteln, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid und Verfahren, wie beschrieben in Org Synth Coll, Band 4, 564.
  • Der Schutz der primären Aminogruppe in (i) kann die Verwendung von klassischen Carbamatschutzmitteln, wie z. B. t-Butoxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Cbz) oder Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) oder der Phthalimido-Schutzgruppe nach sich ziehen. Die Synthese und Entfernung solcher Schutzgruppen wird z. B. in Protective Groups in Organic Synthesis, T. W Greene Ed., Wiley, New York, 1981 beschrieben.
  • Die Reduktion des Nitrils in (i) wird in geeigneter Weise unter Verwendung bekannter Verfahren durchgeführt, z. B. befolgend das in J. Med. Chem., 39, 1514, (1996) beschriebene Verfahren.
  • Die Reduktion des Nitropyridins in (ii) wird in geeigneter Weise unter Verwendung des in J. Org. Chem. 58, 4742 (1993) beschriebenen Verfahrens durchgeführt.
  • Die Alkylierung von Hydroxynitropyridin in (ii) kann unter Verwendung des in J. Org. Chem 55, 2964 (1990) beschriebenen Verfahrens bewirkt werden.
  • Die Versetzungsreaktion in (iii) und (vii) wird in geeigneter Weise unter Verwendung des in Helvetica Chemica Acta 47 (2), 45 (1964) beschriebenen Verfahrens durchgeführt.
  • Die Reduktion des Nitrils in (v) wird in geeigneter Weise durch katalytische Hydrierung über Platinoxid durchgeführt.
  • Die Reduktion der Nitrogruppe in (vii) wird in geeigneter Weise unter Verwendung des in J. Org. Chem. 58, 4742 (1993) beschriebenen Verfahrens durchgeführt.
  • Die Reaktion des Säurehalogenids NC-A-COY zur Bereitstellung von Dialkylphosphonat in (iv) wird folgend dem in J Org Chem 36, 3843 (1971) beschriebenen Verfahren bewirkt.
  • Die Reaktion des Azids mit Triphenylphosphin in (v) wird in feuchtem Tetrahydrofuran, wie beschrieben in Bull Soc Chim Fr 1985, 815 durchgeführt.
  • Die Azide in (v) werden hergestellt, wie dargestellt unter Verwendung von Azidotrimethylsilan, folgend dem Verfahren, wie beschrieben in Synthesis 1995, 376.
  • Die Reaktion der Verbindung Y1-A-Y2 und des Aminderivats in (v) schreitet unter konventionellen Versetzungsreaktionsbedingungen fort.
  • Die Reaktionen in (vi) können unter Verwendung bekannter konventioneller Verfahren, wie beschrieben in J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. Auflage, 1985, Wiley Interscience durchgeführt werden. Zum Beispiel kann die Oxidation unter Verwendung von Oxidationsmitteln, wie z. B. Chromsäure (Jones-Reagenz) durchgeführt werden; die reduktive Aminierung des Ketons kann mit Benzylamin zum Erhalt eines Iminintermediats durchgeführt werden, das dann unter Verwendung bekannter Verfahren und Reduktionsmittel, wie z. B. Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird.
  • Eine Debenzylierung kann dann wiederum unter Verwendung konventioneller Verfahren durchgeführt werden, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Palladium auf Kohle. Der Schutz des Ketons als Ethylenketal kann mit Ethylenglykol unter saurer Katalyse durchgeführt werden; Acylierungen oder Alkylierungen können durch Behandlung der geeigneten Piperidinderivate mit Acyl- oder Alkylhalogeniden in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt werden; die Entfernung von Schutzgruppen von dem Dioxolan zu dem Keton kann durch saure Behandlung in wässrigen oder alkoholischen Lösungsmitteln bewirkt werden. Der Schutz einer primären Aminogruppe in 4-Aminopiperidinen kann die Verwendung von klassischen Carbamatschutzmitteln, wie t-Butoxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Cbz) oder Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) oder der Phthalimido-Schutzgruppe nach sich ziehen: die Synthese und Entfernung solcher Schutzgruppen wird z. B. in Protective Groups in Organic Synthesis, T. W Greene Ed., Wiley, New York, 1981 beschrieben. 4-Oxopiperidine können in die korrespondierenden Oxime durch Behandlung mit Hydroxyl- oder Alkoxylamin in einem geeigneten Lösungsmittel umgewandelt werden; die Reduktion des Oxims zum Amin kann unter Verwendung konventioneller Reduktionsmittel, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumcyanoborhydrid durchgeführt werden.
  • Die Ausgangsmaterialien in den obigen Reaktionen (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) und (vii) sind bekannte, kommerziell erhältliche Verbindungen.
  • Eine Verbindung der Formel (I) oder ein Solvat davon kann aus den oben erwähnten Verfahren gemäß chemischen Standardverfahren isoliert werden.
  • Die Herstellung von Salzen und/oder Solvaten der Verbindungen der Formel (I) kann unter Verwendung des geeigneten konventionellen Verfahrens durchgeführt werden.
  • Falls benötigt, können Mischungen von Isomeren der Verbindungen der Erfindung in individuelle Stereoisomere oder Diastereoisomere durch konventionelle Mittel aufgetrennt werden, z. B. durch die Verwendung einer optisch aktiven Säure als Auftrennungsmittel. Geeignete optisch aktive Säuren können als Auftrennungsmittel verwendet werden, wie beschrieben in "Topics in Stereochemistry", Band 6, Wiley Interscience, 1971, Allinger, N. L. und Eliel, W. L. Herausgeber.
  • Alternativ kann jedes Enantiomer einer Verbindung der Erfindung durch stereospezifische Synthese unter Verwendung optisch reiner Ausgangsmaterialien bekannter Konfiguration erhalten werden.
  • Die absolut Konfiguration von Verbindungen kann durch konventionelle Verfahren, wie z. B. röntgenkristallografische Verfahren, bestimmt werden.
  • Der Schutz von jeder reaktiven Gruppe oder jedem Atom kann auf jeder geeigneten Stufe in den vorstehenden Verfahren durchgeführt werden. Geeignete Schutzgruppen beinhalten diejenigen, die für die jeweilige Gruppe oder das Atom, die geschützt werden sollen, konventionell auf dem Gebiet verwendet werden. Schutzgruppen können unter Verwendung des geeigneten konventionellen Verfahrens hergestellt und entfernt werden, z. B. OH-Gruppen, einschließlich Diole, können als silylierte Derivate durch Behandlung mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie z. B. Di-tert-butylsilyl-bis-(trifluormethansulfonat) geschützt werden: die Silylgruppe kann dann unter Verwendung konventioneller Verfahren, wie z. B. einer Behandlung mit Wasserstofffluorid, vorzugsweise in Form eines Pyridinkomplexes und optional in Gegenwart von Aluminiumoxid oder durch Behandlung mit Acetylchlorid in Methanol entfernt werden. Alternativ können Benzyloxygruppen verwendet werden, um phenolische Gruppen zu schützen, die Benzyloxygruppe kann unter Verwendung einer katalytischen Hydrogenolyse un ter Verwendung von Katalysatoren wie Palladium(II)-chlorid oder 10%igem Palladium auf Kohlenstoff entfernt werden.
  • Aminogruppen können unter Verwendung jeder konventionellen Schutzgruppe geschützt werden, z. B. tert-Butylestern von Carbaminsäure können durch Behandlung der Aminogruppe mit Di-tert-Butyldicarbonat gebildet werden, die Aminogruppe kann durch Hydrolyse des Esters unter sauren Bedingungen unter Verwendung von z. B. Hydrogenchlorid in Ethylacetat oder Trifluoressigsäure in Methylendichlorid regeneriert werden. Eine Aminogruppe kann als Benzylderivat geschützt werden, hergestellt aus dem geeigneten Amin und einem Benzylhalogenid unter basischen Bedingungen, die Benzylgruppe kann durch katalytische Hydrogenolyse entfernt werden, unter Verwendung z. B. von Palladium auf Kohlenstoffkatalysatoren.
  • Indol-NH-Gruppen und ähnliche können unter Verwendung jeder konventionellen Gruppe geschützt werden, z. B. Benzolsulfonyl, Methylsulfonyl, Tosyl, Formyl, Acetyl (alle durch Behandlung mit alkalischen Reagenzien entfernbar), Benzyl (entfernbar entweder durch Natrium in flüssigen Ammoniak oder durch AlCl3 in Toluol), Allyl (entfernbar durch Behandlung mit Rhodium(III)-chlorid unter sauren Bedingungen), Benzyloxycarbonyl (entfernbar entweder durch katalytische Hydrierung oder durch alkalische Behandlung), Trifluoracetyl (entfernbar durch entweder alkalische oder saure Behandlung), t-Butyldimethylsilyl (entfernbar durch Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid), 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl (SEM) (entfernbar durch Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid in Gegenwart von Ethylendiamin), Methoxymethyl (MOM) oder Methoxyethyl(MEM)-gruppen (entfernt durch milde saure Behandlung).
  • Carboxylgruppen können als Alkylester, z. B. Methylester, geschützt werden, wobei diese Ester unter Verwendung konventioneller Verfahren hergestellt und entfernt werden können, wobei ein geeignetes Verfahren zur Umwandlung von Carbomethoxy in Carboxyl die Verwendung von wässrigem Lithiumhydroxid ist.
  • Eine Abgangsgruppe oder ein Atom ist jede Gruppe oder jedes Atom, die sich unter den Reaktionsbedingungen von dem Ausgangsmaterial abspalten wird und dadurch die Reaktion an einer spezifizierten Stelle unterstützt. Geeignete Beispiele solcher Gruppen, falls nicht anders angegeben, sind Halogenatome, Mesyloxy, p-Nitrobenzolsulfonyloxy und Tosyloxygruppen.
  • Die Salze, Ester, Amide und Solvate der hier erwähnten Verbindungen müssen unter Umständen durch konventionelle Verfahren hergestellt werden: z. B. können Säureadditionssalze durch Behandlung einer Verbindung der Formel (I) mit der geeigneten Säure hergestellt werden.
  • Ester von Carbonsäuren können durch konventionelle Veresterungsverfahren hergestellt werden, z. B. können Alkylester durch Behandlung der benötigten Carbonsäure mit dem geeigneten Alkanol im allgemeinen unter sauren Bedingungen hergestellt werden.
  • Amide können unter Verwendung konventioneller Amidierungsverfahren hergestellt werden, z. B. können Amide der Formel CONRsRt durch Behandlung der relevanten Carbonsäure mit einem Amin der Formel HN RsRt hergestellt werden, worin Rs und Rt wie oben definiert sind.
  • Alternativ kann ein C1-6-Alkylester, wie z. B. Methylester der Säure mit einem Amin der oben definierten Formel HNRsRt behandelt werden, um das benötigte Amid bereitzustellen.
  • Wie oben erwähnt, sind die Verbindungen der Erfindung für die folgenden nützlichen therapeutischen Eigenschaften indiziert:
  • Die vorliegende Erfindung stellt daher ein Behandlungsverfahren und/oder ein Verfahren für die Prophylaxe von Erkrankungen bereit, assoziiert mit einer Überaktivität von Osteoklasten bei Säugern, wobei das Verfahren die Verabreichung einer effektiven nicht-toxischen Menge eines selektiven Inhibitors von Säuger-Osteoklasten umfasst.
  • Ein geeigneter selektiver Inhibitor von Säuger-Osteoklasten ist ein selektiver Inhibitor der Vakuolen-ATPase, lokalisiert auf dem Bürstensaum von Säuger-Osteoklasten.
  • Ein bestimmter selektiver Inhibitor der Säuger-Vakuolen-ATPase ist eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder ein pharmazeutisch akzeptables Solvat davon.
  • So stellt die vorliegende Erfindung weiter ein Behandlungsverfahren für die Osteoporose und verwandte osteopenische Erkrankungen beim Menschen oder nicht-menschlichen Säugern bereit, das die Verabreichung einer effektiven, nicht-toxischen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Solvats davon an einen Menschen oder ein nicht-menschliches Säugetier, das derselben bedarf, umfasst.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung einen Inhibitor von Säuger-, insbesondere menschlichen Osteoklasten bereit, z. B. eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon zur Verwendung als aktive therapeutische Substanz.
  • Der bevorzugte Säuger ist der Mensch. Säuger-Osteoklasten sind vorzugsweise menschliche Osteoklasten.
  • Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Solvat davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Osteoporose und verwandten osteopenischen Erkrankungen bereit.
  • Von besonderem Interesse ist die Osteoporose, die mit peri- und post-menopausalen Bedingungen assoziiert ist. Ebenfalls umfasst sind Behandlung und Prophylaxe der Paget-Erkrankung, die Hyperkalzämie, die mit Knochenneoplasmen assoziiert ist und alle Typen osteoporotischer Erkrankungen, wie unten klassifiziert, gemäß ihrer Ätiologie:
  • Primäre Osteoporose
  • Involutiv
    • Typ I oder postmenopausal
    • Typ II oder senil
  • Juvenil
    • idiopathisch bei jungen Erwachsenen.
  • Sekundäre Osteoporose
  • Endokrine Abnormalität
    • Hyperthyroidismus
    • Hypogonadismus
    • Ovarialaplasie oder Turner's Syndrom
    • Hyperadrenocorticotropismus oder Cushing's Syndrom
    • Hyperparathyroidismus
  • Knochenmarkabnormalitäten
    • Multiples Myelom und verwandte Störungen
    • Systemische Mastozytose
    • Disseminiertes Karzinom
    • Gaucher'sche Erkrankung
  • Bindegewebeabnormalität
    • Osteogenesis imperfecta
    • Homocystinurie
    • Ehlers-Danlos-Syndrom
    • Marfan-Syndrom
    • Menke-Syndrom
  • Verschiedene Gründe
    • Immobilisierung oder Gewichtslosigkeit
    • Sudeck's Syndrom
    • Chronisch obstruktive pulmonäre Erkrankung
    • Chronischer Alkoholismus
    • Chronische Heparinverabreichung
    • Chronische Einnahme von antikonvulsiven Arzneimitteln.
  • Zusätzlich umfasst die Erfindung die Behandlung von Tumoren, insbesondere denjenigen, die mit Nierenkrebs, Melanom, Colonkrebs, Lungenkrebs und Leukämie in Beziehung stehen, wie auch die Behandlung viraler Bedingungen (z. B. denjenigen, die das Semliki-Forest-Virus, Stomatitis vesiculosa – Newcastle -, Influenza A und B- und HIV-Virus involvieren), von Geschwüren (z. B. der chronischen Gastritis und Ulcus pepticus, induziert durch Helicobacter pylori), die Verwendung als Immunsuppressiva bei Autoimmunerkrankungen und der Transplantation, als antilipidämische Mittel für die Behandlung und/oder Verhinderung von hypercholesterolämischen und atheriosklerotischen Erkrankungen und sollte nützlich sein für die Behandlung von AIDS und der Alzheimer'schen Erkrankung. Es wird angenommen, dass diese Verbindungen auch für die Behandlung angiogener Erkrankungen geeignet sind, d. h. denjenigen pathologischen Zuständen, die von der Angiogenese abhängen, wie z. B. der rheumatoiden Arthritis, Diabetes Retinopathie, Psoriasis und feste Tumoren.
  • Ein selektiver Inhibitor der pharmakologischen Aktivität menschlicher Osteoklastenzellen, wie z. B. eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Solvat davon, können per se oder vorzugsweise als pharmazeutische Zusammensetzung, die ebenfalls einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst, verabreicht werden.
  • Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend einen selektiven Inhibitor der pharmakologischen Aktivität menschlicher Osteoklastenzellen, insbesondere der Knochenresorptions-Aktivität menschlicher Osteoklastenzellen, assoziiert mit einem abnormalen Verlust von Knochenmasse und einem pharmazeutisch akzeptablen Träger hierfür.
  • Ein bestimmter Inhibitor menschlicher Osteoklastenzellen ist ein selektiver Inhibitor der menschlichen Osteoklasten-Vakuolen-ATPase, wie z. B. eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder ein pharmazeutisch akzeptables Solvat davon und ein pharmazeutisch akzeptabler Träger hierfür.
  • Aktive Verbindungen oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Solvat davon werden in der Regel in Einheitsdosierungsform verabreicht.
  • Eine effektive Menge zur Behandlung der hier beschriebenen Störungen hängt von Faktoren ab, wie der Wirksamkeit der aktiven Verbindungen, der besonderen Natur des gewählten pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder pharmazeutisch akzeptablen Solvates, der Natur und Schwere der zu behandelnden Störungen und dem Gewicht des Säugers.
  • Eine Einheitsdosis wird jedoch in der Regel 0,01 bis 50 mg, z. B. 1 bis 25 mg der Verbindung der Erfindung beinhalten. Einheitsdosierungen werden in der Regel ein- oder mehrmals pro Tag verabreicht, z. B. 1-, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6mal pro Tag, üblicherweise 1- bis 3- oder 2- bis 4mal pro Tag, so dass die gesamte tägliche Dosis in der Regel im Bereich von 0,01 bis 250 mg, noch üblicher 1 bis 100 mg, z. B. 5 bis 70 mg für einen 70 kg Erwachsenen liegen wird, d. h. in einem Bereich von ungefähr 0,0001 bis 3,5 mg/kg/Tag, noch üblicher 0,01 bis 1,5 mg/kg/Tag, beispielsweise 0,05 bis 0,7 mg/kg/Tag liegen wird.
  • In dem oben beschriebenen Dosierungsbereich sind keine toxikologischen Wirkungen für die Verbindungen der Erfindung indiziert.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt auch ein Verfahren für die Behandlung von Tumoren, insbesondere denjenigen, die zu Nierenkrebs, Melanom, Colonkrebs, Lungenkrebs oder Leukämie in Beziehung stehen, wie auch von viralen Bedingungen (z. B. denjenigen, die das Semliki Forest-, Stomatitis Vesiculosa-, Newcastle-, Influenza A und B- und HIV-Virus involvieren), von Geschwüren (z. B. der chronischen Gastritis und Ulcus pepticus, induziert durch Helicobacter pylori), von Autoimmunerkrankungen und Transplantation, für die Behandlung und/oder Verhinderung von hypercholesterolämischen und artheriosklerotischen Erkrankungen, von AIDS und der Alzheimer'schen Erkrankung, angiogener Erkrankungen, wie der rheumatoiden Arthritis, der Diabetes Retinopathie, der Psoriasis und festen Tumoren bei einem Menschen oder nicht-menschlichen Säuger, das die Verabreichung einer effektiven, nicht-toxischen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Solvats davon an einen Menschen oder einen nicht-menschlichen Säuger, der dessen bedarf, umfasst.
  • Bei solchen Behandlungen kann die aktive Verbindung durch jeden geeigneten Weg verabreicht werden, z. B. auf dem oralen, parenteralen oder topischen Weg. Für eine solche Verwendung wird die Verbindung in der Regel in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Assoziation mit einem menschlichen oder veterinärmedizinischen pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel und/oder Exzipienz verwendet, obwohl die exakte Form der Zusammensetzung natürlich von der Verabreichungsweise abhängen wird.
  • Die Zusammensetzungen werden durch Mischung hergestellt und sind in geeigneter Form an die orale, parenterale oder topische Verabreichung angepasst und können als solche in Form von Tabletten, Kapseln, oralen Flüssigpräparationen, Pulvern, Körnern, Tabletten, Pastillen, rekonstituierbaren Pulvern, injizierbaren und infundierbaren Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien und transdermalen Mitteln vorliegen. Oral verabreichbare Zusammensetzungen werden bevorzugt, insbesondere geformte orale Zusammensetzungen, da sie für die allgemeine Verwendung am geeignetsten sind.
  • Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung werden in der Regel in einer Einheitsdosis präsentiert und enthalten konventionelle Exzipienzien, wie z. B. Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Tablettiermittel, Gleitmittel, Desintegranzien, Färbemittel, Geschmacksmittel und Benetzungsmittel. Die Tabletten können gemäß auf dem Gebiet wohlbekannten Weisen beschichtet werden.
  • Geeignete Füllstoffe zur Verwendung beinhalten Cellulose, Mannitol, Lactose und ähnliche Mittel. Geeignete Desintegrationsmittel beinhalten Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Stärkederivate, wie z. B. Natriumstärkeglycollat. Geeignete Gleitmittel beinhalten z. B. Magnesiumstearat. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Benetzungsmittel beinhalten Natriumlaurylsulfat.
  • Diese festen oralen Zusammensetzungen können durch konventionelle Verfahren des Vermischens, Füllens, Tablettierens oder ähnlichem hergestellt werden. Wiederholte Mischoperationen können verwendet werden, um den Wirkstoff durch diese Zusammensetzungen unter Verwendung großer Mengen von Füllstoffen zu verteilen. Solche Arbeitsschritte sind natürlich auf dem Gebiet konventionell.
  • Orale Flüssigpräparationen können z. B. in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren vorliegen oder können als Trockenprodukt für die Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung präsentiert werden. Solche flüssigen Präparationen können konventionelle Additive enthalten, wie z. B. Suspendiermittel, z. B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierbare essbare Fette, Emulgatoren, z. B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wässrige Vehikel (die essbare Öle beinhalten können), z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, Ölester, wie z. B. Ester von Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, wie z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure und falls gewünscht, konventionelle Geschmacks- oder Färbemittel.
  • Für die parenterale Verabreichung werden Fluideinheitsdosierungsformen hergestellt, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung und ein steriles Vehikel enthalten. Die Verbindung, abhängig von dem Vehikel und der Konzentration, kann entweder suspendiert oder gelöst sein. Parenterale Lösungen werden in der Regel durch Lösen der Verbindung in einem Vehikel und Filtersterilisation vor dem Abfüllen in ein geeignetes Gefäß oder eine Ampulle und dem Versiegeln hergestellt. Vorteilhafterweise sind außerdem Adjuvantien, wie z. B. ein lokales Anästhetikum, Konservierungsmittel und Puffer in dem Vehikel gelöst. Um die Stabilität zu erhöhen, kann die Zusammensetzung nach dem Einfüllen in das Gefäß eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden.
  • Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen auf dieselbe Weise hergestellt, außer dass die Verbindung in dem Vehikel suspendiert anstatt gelöst wird und dass durch Aussetzen gegenüber Ethylenoxid vor einem Suspendieren in dem sterilen Vehikel sterilisiert wird. Vorteilhafterweise ist ein Tensid oder Benetzungsmittel in der Zusammensetzung enthalten, um eine einheitliche Verteilung der aktiven Verbindung zu erleichtern.
  • Für die topische Verabreichung kann die Zusammensetzung in Form einer transdermalen Salbe oder eines Pflasters für die systemische Zufuhr der aktiven Verbindung vorliegen und kann in konventioneller Weise hergestellt werden, wie z. B. in den Standard-Textbüchern beschrieben, wie "Dermatological Formulations" – B. W. Barry (Drugs and the Pharmazeutisch Sciences – Dekker) oder Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Books).
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung eines selektiven Inhibitors der biologischen Aktivität von menschlichen Osteoklasten bereit, insbesondere der Knochenresorptionsaktivität menschlicher Osteoklasten, assoziiert mit einem abnormalen Verlust an Knochenmasse, einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmzeutisch akzeptablen Salzes oder Solvates davon, für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit einer Überaktivität von Osteoklasten bei Säugern assoziiert sind, wie z. B. der Behandlung und/oder Prophylaxe von Osteoporose und verwandten osteopenischen Erkrankungen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung eines selektiven Inhibitors der biologischen Aktivät menschlicher Osteoklasten bereit, insbesondere der Knochenresorptionsaktivität menschlicher Osteoklasten, assoziiert mit einem abnormalen Verlust an Knochenmasse für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Tumoren, insbesondere denjenigen, die mit Nierenkrebs, Melanom, Colonkrebs, Lungenkrebs und Leukämie in Beziehung stehen, viraler Bedingungen (z. B. denjenigen, die das Semliki-Forest, Stomatitis vesiculosa, Newcastle, Influenza A und B und HIV-Virus betreffen), Geschwüren (z. B. der chronischen Gastritis und Ulcus Pepticus, induziert durch Helicobacter pylori), Autoimmunerkrankungen und der Transplantation, für die Behandlung und/oder Verhinderung von hypercholästerolämischen und atherosklerotischen Erkrankungen, AIDS und Alzheimer'scher Erkrankung, angiogenen Erkrankungen, wie z. B. der rheumatoiden Artritis, der Diabetes Retinopathie, der Psoriasis und festen Tumoren.
  • Bei den Verbindungen der Erfindung werden keine unakzeptablen toxikologischen Wirkungen erwartet, wenn sie gemäß der Erfindung verabreicht werden. Wie üblich, werden die Zusammensetzungen in der Regel von geschriebenen oder gedruckten Anweisungen zur Verwendung für die betroffene medizinische Behandlung begleitet.
  • Im folgenden illustrieren Beschreibungen, Beispiele und pharmakologische Verfahren die Erfindung.
  • Präparation 1
  • Ethyl-α-oxo-3-(2-nitro-4,5-dichlorphenyl)propanoat
  • Zu einer Suspension aus Kalium (49,2 g, 1,26 mol) in wasserfreiem Diethylether (500 ml) wurde eine Lösung aus EtOH abs. (319 ml) und wasserfreiem Diethylether (260 ml) tröpfchenweise unter Stickstoff für eine Zeitspanne von vier Stunden zugefügt. Die resultierende Lösung wurde mit wasserfreiem Diethylether (1.200 ml) verdünnt und dann wurde Diethyloxalat (171 ml, 1,26 mol) tröpfchenweise über ungefähr 30 Minuten zugefügt. Zu der resultierenden gelben Mischung wurde eine Lösung aus 2-Nitro-4,5- dichlortoluol (260 g, 1,26 mmol), hergestellt, wie beschrieben von Cohen und Dakin in J. Chem. Soc., 79, 1133, in wasserfreiem Diethylether (450 ml) tröpfchenweise in einer Stunde bei Raumtemperatur zugefügt. Das Rühren wurde für zusätzliche drei Stunden fortgesetzt und die dunkelbraune Mischung wurde bei Raumtemperatur zwei Tage abgesetzt. Das Kaliumsalz wurde durch Absaugen gesammelt und getrocknet, um ein dunkelbraunes Pulver zu ergeben. Dies wurde in einer Mischung aus Wasser (400 ml) und Ethylacetat (400 ml) suspendiert, dann mit 10%iger HCl angesäuert. Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, mit wässrigem gesättigtem NaHCO3 und wieder mit Sole und dann mit MgSO4 getrocknet. Die Verdampfung erzeugte 239 g der Titelverbindung (781 mmol, Ertrag 62,0%) als hellbraunen Feststoff, der als solcher für den nächsten Schritt verwendet wurde, Schmelzpunkt = 92 bis 94°C.
  • Präparation 2
  • Ethyl-5,6-dichlorindol-2-carboxylat
  • Eine Mischung aus Ethyl-α-oxo-3-(2-nitro-4,5-dichlorphenyl)propanoat (200 g, 653 mmol) und Eisenpulver (320 g, 5,75 mol) in EtOH/AcOH 1/1 (2,5 l) wurde zwei Stunden im Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die resultierende Mischung im Vakuum evaporiert und der feste Rest wurde in THF (4 l) gelöst. Der feste Rest wurde auf Fluosil gefiltert und dann mit zusätzlichem THF (2 l) gewaschen. Die gesammelten organischen Phasen wurden konzentriert, um einen dunklen Rest (203 g) zu ergeben. Dieser wurde mit AcOEt/CH2Cl2 behandelt und der verbliebene Feststoff wurde abgefiltert. Die Verdampfung erzeugte 120 g der Titelverbindung (465 mmol, Ertrag 71,2%), die als solche für den nächsten Schritt verwendet wurde, Schmelzpunkt = 215 bis 218°C.
  • Präparation 3
  • 5,6-Dichlorindol-2-methanol
  • Zu einer eiskalten gerührten 1 M Lösung LiAlH4 in wasserfreiem THF (800 ml, 800 mmol) unter Argon wurde Ethyl-5,6-dichlorindol-2-carboxylat (118 g, 457 mmol), gelöst in wasserfreiem THF (1 l), tröpfchenweise zugefügt, während die Temperatur auf weniger als 5°C gehalten wurde. Das Rühren bei 0°C wurde für eine Stunde fortgesetzt, dann wurde die Reaktion mit Wasser (35 ml), 15%igem wässrigen NaOH (35 ml) und Wasser (70 ml) gelöscht. Die Mischung wurde auf einem Celite-Stopfen gefiltert und mit THF (2 × 500 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um einen Rest (80 g) zu ergeben, der mit AcOEt/n-Heptan 1/2 zum Erhalt von 52,0 g der reinen Titelverbindung (241 mmol, Ertrag 52,7%) als Öl chromatographiert wurde.
  • Präparation 4
  • 5,6-Dichlorindol-2-carboxaldehyd
  • Eine Lösung aus 5,6-Dichlorindol-2-methanol (43 g, 199 mmol) in Diethylether (1,3 l) wurde mit aktiviertem MnO2 (64 g, 730 mmol) aktiviert und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches MnO2 (20 g, 230 mmol) wurde zugefügt und das Rühren für 5 Stunden fortgesetzt. Die Suspension wurde auf einen Celite-Stopfen gefiltert, dann wurde der Stopfen mit Diethylether und warmem Aceton gewaschen. Die gesammelten organischen Phasen wurden konzentriert, um 38,5 g der Titelverbindung (180 mmol, Ertrag 90,4%) zu ergeben, die als solche im nächsten Schritt verwendet wurde, Schmelzpunkt = 207 bis 208°C.
  • Präparation 5
  • Verfahren A), Ethyl-(E)-3-(5,6-dichlorindol-2-yl)-2-propenoat
  • 5,6-Dichlorindol-2-carboxaldehyd (35 g, 164 mmol) wurde in Toluol (1,5 l) unter Argon gelöst, dann wurde (Ethoxycarbonylmethylen)triphenylphosphoran (60 g, 176 mmol) zugefügt und die Lösung wurde 3 Stunden im Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck evaporiert und der Rest auf Silikagel mit AcOEt/n-Heptan 1/4 zum Erhalt von 28,0 g der reinen Verbindung, Schmelzpunkt = 188 bis 190°C (Ertrag 60,1%) chromatographiert.
  • Verfahren B), Ethyl-(E)-3-(5,6-dichlorindol-2-yl)-2-propenoat
  • Zu einer Lösung aus Triethylphosphonoacetat (32,9 g, 147 mmol) in THF (150 ml), wurde NaH (5,95, 148 mmol) portionsweise unter Stickstoff zugefügt, während die Temperatur zwischen 0 und 5°C gehalten wurde und das über 30 Minuten. Nachdem Raumtemperatur erreicht war, wurde 5,6-Dichlor-1H-indol-2-carboxaldehyd (29 g, 135,5 mmol), gelöst in THF (200 ml) tröpfchenweise zugefügt, während die Innentemperatur bei ungefähr 20°C gehalten wurde (ungefähr 1 Stunde). Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck evaporiert und der Rest mit H2O (200 ml) und EtOAc (500 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zur Trockne evaporiert, um einen Rest zu erhalten, der mit Hexan pulverisiert, gefiltert und im Vakuum getrocknet wurde, was 34,5 g der Titelverbindung ergab, Schmelzpunkt = 188 bis 190°C (Ertrag = 89,6%).
  • Präparation 6
  • (E)-3-(5,6-Dichlorindol-2-yl)-2-propen-1-ol
  • Zu einer Lösung aus Ethyl-(E)-3-(5,6-dichlorindol-2-yl)-2-propenoat (28 g, 98,5 mmol) in trockenem THF (500 ml), gerührt unter Argon bei –20° wurde DIBAL (1 M Lösung in Hexane, 200 mmol) tröpfchenweise zugefügt, während die Temperatur auf unter –20°C gehalten wurde. Das Rühren wurde für eine Stunde fortgesetzt, dann wurde die Reaktion mit Wasser (70 ml) gelöscht. Nach einem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde Diethylether (350 ml) zugefügt und die Suspension wurde auf einen Celite-Stopfen gefiltert. Der Stopfen wurde mit Diethylether (3 × 100 ml) gewaschen, dann wurden die gesammelten organischen Phasen getrocknet (MgSO4) und evaporiert, um 23,85 g der Titelverbindung zu ergeben (98,5 mmol, Ertrag 100%), die als solche im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Präparation 7
  • (E)-3-(5,6-Dichlorindol-2-yl)-2-propenaldehyd
  • Zu einer Lösung aus (E)-3-(5,6-dichlorindol-2-yl)-2-propen-1-ol (23,8 g, 98,3 mmol) in Diethylether (800 ml) wurden aktiviertes MnO2 (71 g, 8,76 mol) und NaCl (60 g) zugefügt und die resultierende Suspension für einen Tag bei Raumtemperatur gerührt. Dies wurde dann auf einen Celite-Stopfen gefiltert, wiederholt mit AcOEt gewaschen, und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und evaporiert, um 21,0 g der Titelverbindung zu ergeben (87,5 mmol, Ertrag 89,0%), die als solche im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Präparation 8
  • Methyl-(2Z,4E)-5-(5,6-dichlorindol-2-yl)-2-methoxy-2,4-pentadienoat
  • Eine Lösung aus (E)-3-(5,6-Dichlorindol-2-yl)-2-propenaldehyd (15 g, 62,5 mmol), Methyl-2-methoxy-2-(triphenylphosphonium)acetat-bromid (31 g, 69,6 mmol) und DBU (10,5 ml, 70,1 mmol) wurde für 4 Stunden im Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde evaporiert und der rohe Rest auf Silikagel mit AcOEt/n-Heptan 1/4 chromatographiert, um 14,5 g der reinen Titelverbindung zu ergeben (44,5 mmol, Ertrag 71,1%) und zwar nach Pulverisierung mit Diisopropylether, Schmelzpunkt = 203 bis 204°C.
  • Präparation 9
  • (2Z,4E)-5-(5,6-Dichlorindol-2-yl)-2-methoxy-2,4-pentadiensäure
  • Eine Suspension aus Methyl-(2Z,4E)-5-(5,6-dichlorindol-2-yl)-2-methoxy-2,4-pentadienoat (10 g, 30,7 mmol) und KOH (3,6 g, 64,2 mmol) in EtOH/Wasser 1/1 (460 ml) wurde 3 Stunden im Rückfluss erwärmt. Die Sus pension wurde nach Abkühlen auf Raumtemperatur in Wasser (1,5 l) gegossen, was dann mit 2 N HCl angesäuert und mit AcOEt (2 × 1 l) extrahiert wurde. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO4), dann konzentriert und der Rest mit CH2Cl2 aufgenommen. Eine Filtration und ein Trocknen in dem Ofen bei 50°C ergab 9,5 g der reinen Titelverbindung (30,4 mmol, Ertrag 99,1%), Schmelzpunkt = 299 bis 250°C.
    1H-NMR (DMSO-d6): 11,81 (bs, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,53 (s, 1H); 7,20 (dd, 1H); 6,95 (d, 1H); 6,84 (d, 1H); 6,61 (s, 1H); 3,74 (s, 3H).
  • Präparation 10
  • 1,2,2,6,6-Pentamethyl-4-piperidonhydroiodid
  • Eine Lösung aus 2,2,6,6-Tetramethyl-4-piperidon-monohydrat (40 g, 23,1 mmol) und Methyliodid (98,31 g, 69,3 mmol) in Isopropylalkohol (25 ml) wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. Die resultierende Suspension wurde gefiltert, der feste Rest getrocknet und aus MeOH umkristallisiert. Nach Filtration und wiederholten Waschungen mit MeOH wurde der Feststoff getrocknet, was die reine Titelverbindung ergab (31,6 g, 10,6 mmol, Ertrag 46,0%) und zwar als hellbraune Kristalle.
  • Präparation 11
  • 1,2,2,6,6-Pentamethyl-4-piperidonoxim
  • Eine Suspension aus 1,2,2,6,6-Pentamethyl-4-piperidon-hydroiodid (3 g, 10,1 mmol) und Hydroxylamin-hydrochlorid (980 mg, 14 mmol) in Wasser (6 ml) wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Festes NaOH wurde zugefügt, bis der pH basisch war und die Suspension sich verdickte. Wasser (3 ml) wurde zugefügt und das Rühren bei Raumtemperatur wurde über Nacht fortgesetzt. Die Suspension wurde gefiltert und der Feststoff mit (einigen ml) Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde dann in Et2O gelöst, die Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um nach einem Trocknen die reine Titelverbindung als weiße Kristalle zu ergeben (1,55 g, 8,41 mmol, Ertrag 83,3%).
  • Präparation 12
  • 4-Amino-1,2,2,6,6-pentamethyl-4-piperidin
  • LiAlH4 (925 mg, 24,4 mmol) wurde unter Rühren bei 0°C unter Ar zu wasserfreiem THF (100 ml), gefolgt von 1,2,2,6,6-Pentamethyl-4-piperidonoxim (1,50 g, 8,14 mmol) zugefügt. Die Suspension wurde 2 Stunden im Rückfluss erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Nach einem Kühlen auf 0°C wurde Wasser (0,9 ml), 15%iges wässriges NaOH (0,9 ml) und Wasser (2,8 ml) vorsichtig tröpfchenweise zugefügt. Die Suspension wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde MgSO4 zugefügt und das Rühren für 30 Minuten fortgesetzt. Nach der Filtration wurde die Flüssigkeit konzentriert und der ölige Rest auf Silikagel (CH2Cl2/MeOH/aq·NH3 95/5/1) chromatographiert. Die gesammelten Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert, um die reine Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben (750 mg, 4,40 mmol, Ertrag 54,1%).
  • Präparation 13
  • (2Z,4E)-5-(Indol-2-yl)-2-methoxy-2,4-pentadiensäure
  • wurde aus 2-Indolcarbaldehyd (Heterocycles, 1984, 22, 1211) unter Verwendung der in Präparationen 5 bis 9 beschriebenen Reaktionssequenz hergestellt. Schmelzpunkt = 189 bis 190°C.
  • Präparation 14
  • Ethyl-5-trifluormethyl-2-indolcarboxylat
  • 5-Trifluormethylphenylhydrazin (5 g, 28,4 mmol) wurde mit Ethylpyruvat (3,3 ml, 30 mmol) in Ethanol (15 ml) behandelt, was nach einer Filtration 5,4 g des korrespondierenden Phenylhydrazons als weißes Pulver ergab, Schmelzpunkt = 134 bis 137°C. Diese Verbindung (5,4 g, 19,7 mmol) wurde 3 Stunden in Toluol (150 ml) in Gegenwart von wasserfreier p-Toluolsulfonsäure (6 g, 34,8 mmol) im Rückfluss erwärmt, woraufhin man 0,9 g (18%) der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt, Schmelzpunkt = 153 bis 154°C.
  • Präparation 15 (2Z,4E)-5-(5-Trifluormethylindol-2-yl)-2-methoxy-2,4-pentadiensäure
  • wurde aus Ethyl-5-trifluormethyl-2-indolcarboxylat unter Verwendung der bei den Präparationen 3 bis 9 beschriebenen Reaktionssequenz hergestellt. Schmelzpunkt = 191 bis 193°C.
  • Präparation 16
  • Ethyl-5-brom-2-indolcarboxylat
  • wurde aus 5-Bromphenylhydrazin und Ethylpyruvat unter Verwendung des bei Präparation 14 beschriebenen Verfahrens hergestellt, Schmelzpunkt = 160 bis 169°C.
  • Präparation 17
  • (2Z,4E)-5-(5-Bromindol-2-yl)-2-methoxy-2,4-pentadiensäure
  • wurde aus Ethyl-5-brom-2-indolcarboxylat unter Verwendung der in den Präparationen 3 bis 9 beschriebenen Reaktionssequenz hergestellt, Schmelzpunkt = 208 bis 210°C.
  • Präparation 18
  • 2,6-Dimethyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazin-dihydrochlorid
  • Eine Lösung aus 1,71 g (15 mmol) 2,6-Dimethylpiperazin und 1,14 g (10 mmol) 2-Chlorpyrimidin in 25 ml Ethanol wurde für 16 Stunden im Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde bei reduziertem Druck konzentriert, in 25 ml Wasser gelöst und zweimal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde in Acetonitril gelöst und mit einer Lösung aus wasserfreiem HCl in Ethanol behandelt. Das Salz wurde gefiltert und im Vakuum getrocknet, um 1,70 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • Präparation 19
  • 3-[2,6-Dimethyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl]-propylamid
  • Eine Mischung aus 1,1 g (4,1 mmol) 2,6-Dimethyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazin-dihydrochlorid, 0,45 g (4,1 mmol) 3-Chlorpropionamid, 3 g 30% KF auf Clarcel® in 25 ml Acetonitril wurde 72 Stunden bei 150°C in einem geschlossenen Gefäß erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung über eine Filterhilfe gefiltert und bei reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde in Wasser gelöst, mit wässrigem 1 N NaOH alkalisch gemacht und zweimal mit 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde dann durch Chromatographie auf Silikagel (AcOEt, EtOH, NH4OH: 45, 5, 1) gereinigt, um 0,2 g der Titelverbindung zu ergeben, Schmelzpunkt = 125°C.
  • Präparation 20
  • 3-[2,6-Dimethyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl]propylamin
  • 50 mg (1,54 mmol) LiAlH4 wurde zu einer Lösung aus 0,2 g (0,77 mmol) 3-[2,6-Dimethyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl]-propylamid in 5 ml Diethylether und 5 ml THF zugefügt. Die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und eine zusätzliche Stunde im Rückfluss, dann wurde die Reaktion durch sukzessive Zugabe von 50 μl Wasser, 50 μl 15%iger wässriger NaOH und 3 × 50 μl Wasser gelöscht. Die Mischung wurde mit Diethylether verdünnt, gefiltert, über MgSO4 getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel (CH2Cl2, EtOH, NH4OH: 45, 5, 1) gereinigt, um 0,037 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • Präparation 21
  • 3-[4-(2,6-Dimethylphenyl)piperazin-1-yl]propylamin
  • 4-(2,6-Dimethylphenyl)-piperazin (1 g, 5,23 mmol) in MeOH (10 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und 0,305 g (5,73 mmol) Acrylonitril wurden zugefügt. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum evaporiert, was 1 g von rohem 3-[4-(2,6-Dimethylphenyl)piperazin-1-yl]propionitril als wachsartigen Feststoff ergab. Diese Verbindung wurde in MeOH (60 ml), 2 ml 37%iger HCl und unter Druck (40 psi) mit 0,2 g 10%igem Pd\C hydriert. Die Reaktion wurde gefiltert und zur Trockene evaporiert, woraufhin man 1 g der Titelverbindung als Hydrochloridsalz erhielt, das ohne weitere Reinigung für die folgende Reaktion verwendet wurde.
  • Beispiel 1a
  • (2Z,4E)-5-(5,6-Dichlor-1H-indol-2-yl)-2-methoxy-N-(1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl)-2,4-pentadienamid
  • Eine Lösung aus (2Z,4E)-5-(5,6-Dichlor-1H-indol-2-yl)-2-methoxy-2,4-pentadiensäure (736 mg, 3,65 mmol), 4-Amino-1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin (620 mg, 3,65 mmol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol-hydrat (474,5 mg, 3,65 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (693,5 mg, 3,65 mmol) in DMF (2 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde in Sole (20 ml) gegossen und wiederholt mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit 5%igem wässrigem CaCO3 gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum evaporiert. Der Rest wurde auf Silikagel unter Verwendung von Ethylacetat : Methanol : wässrigem Ammoniak (32%) 90 : 10 : 2 als Elutionsmischung chromatographiert. Die gesammelten Fraktionen ergaben die reine Titelverbindung (0,8, Ertrag 73%) als gelbe Kristalle, Schmelzpunkt = 212°C.
    1H-NMA (200 MHz, DMSO-d6): 1,02 (s, 6H); 1,08 (s, 6H); 1,44 (t, 2H); 1,62 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,70 (s, 3H); 4,07 (m, 1H); 6,6 (m, 2H); 6,84 (d, 1H); 7,14 (dd, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,91 (d, 1H); 11,74 (s, 1H, Austausch mit D2O).
  • Beispiel 1b
  • Zwei andere Isomers wurden aus der Säulenchromatographie isoliert:
  • (2E,4E)-5-(5,6-Dichlor-1H-indol-2-yl)-2-methoxy-N-(1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl)-2,4-pentadienamid
    • 1H-NMR (200 MHz, THF-d8): 10,76 (s br, 1H); 8,19 (dd, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 6,93 (d br, 1H); 6,51 (d, 1H); 6,32 (d, 1H); 5,92 (d, 1H); 4,25–4,12 (m, 1H); 3,70 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 1,72 (m, 2H); 1,32 (dd, 2H); 1,10 (s, 12H).
  • Beispiel 1c
  • (2Z,4Z)-5-(5,6-Dichlor-lH-indol-2yl)-2-methoxy-N-(1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl)-2,4-pentadienamid
    • 1H-NMR (200 MHz, THF-d8): 10,48 (s br, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 6,99 (d br, 1H); 6,61 (s br, 1H); 6,59 (dd, 1H); 6,42 (d, 1H); 4,25–4,12 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 1,72 (m, 2H); 1,33 (dd, 2H); 1,11 (s, 12H).
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Liste der Abkürzungen, die in den obigen Präparationen und Beispielen verwendet wurden
    • Florisil Eingetragene Marke
    • Celite Eingetragene Marke für Dicalit
    • DMF Dimethylformamid
    • EI Elektronenaufschlag
    • AcOEt Ethylacetat
    • FAB POS Schnelle Atombombardierung/positiver Ionennachweis
    • MS Massenspektrum
    • TSP Thermospray
  • Biologische Assays Hintergrund
  • Es ist bekannt, dass bei Anbindung an den Knochen eine elektrogene H+-Adenosintriphosphatas (ATPase) an der Osteoklasten-Knochengrenzfläche polarisiert ist. Die Pumpe transportiert große Mengen an Protonen in die Resorptionsmikroumgebung zur Bewirkung einer Mobilisierung der Knochenmineralien und zur Erzeugung des sauren pHs, das die Collagenasen zum Abbau der Knochenmatrix benötigen.
  • Die Vakuolen-Natur der Osteoklasten-Protonpumpe wurde ursprünglich von Blair [H. C. Blair at al., Science, 245, 855 (1989)] erkannt und dann von Bekker [P. J. Bekker et al., J. Bone Min. Res., 5, 569 (1990)] und Väänänen [K. K. Väänänen et al., J. Cell. Biol., 111, 1305 (1990]) bestätigt. Beweise basierten auf Präparationen von Bürstensaummembranfragmenten von Vögel-Osteoklasten (erhalten von der Medulla von Calcium-ausgehungerten Eier legenden Hennen). Die resultierenden Membranvesikel säuern in Reaktion auf ATP an, was einfach durch Messung des Fluoreszenzquenches von Acridin-orange nachweisbar ist, einer schwachen Base, die sich in sauren Abteilungen anhäuft.
  • Das biochemische Muster zeigte an, dass die Osteoklasten-Protonenpumpe zu den vakuolenähnlichen ATPasen gehörte, da der Protonentransport durch N-Ethylmaleimid (NEM) inhibiert wurde, einem Sulfhydrylreagenz und durch Bafilomycin A1, einem selektiven Inhibitor von Vakuolen H+ ATPasen [J. E. Bowman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 7972 (1988)], während er nicht durch Ouabain, einem Inhibitor von Na+/K+-ATPasen inhibiert wurde; Natriumorthovanadat, ein Inhibitor von P-ATPasen oder durch Omeprazol oder SCH 28080, die beide Inhibitoren von Magen-H+/K+-ATPase sind [J. P. Mattsson et al., Acta Physiol. Scand., 146, 253 (1992)].
  • Es ist bekannt, dass spezifische Inhibitoren von Vakuolen-ATPasen, wie z. B. Bafilomycin A1, in der Lage sind, die Knochenresorption in Osteoklastenkulturen zu inhibieren [K. Sundquist et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 168, 309–313 (1990)].
  • Inhibition des Protonentransports und der v-ATPase-Aktivität in Membranvesikeln
  • Präparation von rohen Knochenmikrosomen aus calciumausgehungerten Eier legenden Hennen
  • Vesikel wurden aus der Medulla, erhalten von Tibia und Femur von Eier legenden Hennen hergestellt, die mindestens 15 Tage im Hinblick auf Calcium aushungert wurden. Kurz gefasst wurden Knochenfragmente mit einer 24 Skalpellklinge abgekratzt, in 40 ml Isolationsmedium (0,2 M Saccharose 50 mM KCl, 10 mM Hepes, 1 mM EGTA, 2 mM Dithiothreitol, pH 7,4) suspendiert und durch ein Nylonsieb mit einer 100 μm Porengröße gefiltert. Das gesamte Verfahren wurde bei 4°C durchgeführt. Nach Homogenisieren in einem Töpfer (20 Schläge) in 40 ml Isolationsmedium wurde eine anfängliche Zentrifugation (6.500 × gmax × 20 Minuten) durchgeführt, um Mitochondrien und Lysosomen zu entfernen. Der Überstand wurde bei 100.000 × gmax für 1 Stunde zentrifugiert und das Pellet wurde in 1 ml Isolationsmedium gesammelt, in 200 μl Aliquots geteilt, direkt in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei –80°C gelagert. Der Proteingehalt wurde unter Verwendung eines Biorad colorimetrischen Kits gemäß Bradford [M. Bradford, Anal. Biochem., 72, 248 (1976)] bestimmt.
  • Für den Protonentransportassay wurden 5 bis 10 μl der Membranen verwendet.
  • Reinigung von Oesteoklastenmembranen: 1 ml rohe Mikrosomenvesikel, wie oben hergestellt, wurden auf die Spitze eines Saccharoseschrittgradienten aufgebracht (ungefähr 0,2 ml pro Rohr), bestehend aus 3,5 ml 15%, 30% und 45% (G/G) Sac charose in Isolationsmedium und bei 280.000 gmax für 2 Stunden (SW 41 Ti-Rotor) zentrifugiert. Nach der Zentrifugation wurden die 30 bis 45% Saccharosegrenzflächen gesammelt, ungefähr 20fach im Isolationsmedium verdünnt und bei 100.000 gmax für 1 Stunde (SW 28 Rotor) pelletiert. Das Pellet wurde dann in 1 ml Isolationsmedium resuspendiert, in Aliquots aufgeteilt und in flüssigem N2 eingefroren und bei –80°C bis zur Verwendung gelagert.
  • Menschliche Nierenmembranen wurden von dem Cortex einer menschlichen Niere erhalten, direkt nach dem chirurgischen Eingriff eingefroren, gemäß dem in der Literatur für Rindernieren berichteten Verfahren (S. Gluck, J. Biol. Chem., 265, 21957 (1990)).
  • Protonentransport in Membranvesikeln wurde semi-quantitativ durch Messung der anfänglichen Neigung des Fluoreszenzquench von Acridinorange bewertet (Anregung 490 nm; Emission 530 nm) nach Zugabe von 5 bis 20 μl Membranvesikel in 1 ml Puffer, enthaltend 0,2 M Saccharose, 50 mM KCl, 10 mM Hepes, pH 7,4, 1 mM ATP × Na2, 1 mM CDTA, 5 μM Valinomycin und 4 μM Acridinorange. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 5 mM MgSO4 gestartet. Die Ergebnisse wurden als Prozent des Mittels von zwei Kontrollen ausgedrückt.
  • Inhibition der Bafilomycin-sensitiven ATPase-Aktivität wurde in gereinigten Membranvesikeln durch Messung der Freisetzung von anorganischem Phosphat (Pi) während 30 Minuten einer Inkubation bei 37°C in einer Platte mit 96 Vertiefungen entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit von Bafilomycin A1 bewertet. Das Reaktionsmedium enthielt 1 mM ATP, 10 mM HEPES-Tris, pH 8, 50 mM KCl, 5 μM Valinomycin, 5 μM Nigericin, 1 mM CDTA-Tris, 100 μM Ammoniummolybdat, 0,2 M Saccharose und Membranen (20 μg Protein/ml). Die Reaktion wurde durch MgSO4 (8armige Pipette) initiiert und nach 30 Minuten durch Zugabe von 4 Volumen des Malachit-Grün-Reagenzes (96armige Pipette) beendet, hergestellt gemäß Chan [Anal. Biochem. 157, 375 (1986)]. Die Absorption bei 650 nm wurde nach 2 Minuten unter Verwendung einer Mikroplatten-Ablesevorrichtung gemessen. Die Ergebnisse sind als μmol (Pi) × mg Protein–1 × h–1 ausgedrückt und repräsentieren für jedes Experiment das Mittel ±SEM von Triplikaten.
  • Pharmakologische Daten
  • Inhibition der Bafilomycin-empfindlichen ATPase in Hühner- Osteoklasten
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können die Bafilomycin-sensitive ATPase in Hühner-Osteoklasten in einem Bereich von 18 nM bis 1.000 nM inhibieren. Insbesondere:
  • Figure 00790001
  • Inhibition der Knochenresorption
  • In vitro Assays
  • 1) Knochenresorption bei desaggregierten Ratten-Osteoklasten kann, wie vorher in der Literatur beschrieben, bewertet werden [T. J. Chambers et al., Endocrinology, 1985, 116, 234]. Kurz gefasst wurden Osteoklasten mechanisch von langen Knochen von neugeborenen Ratten in Hepes-gepuffertem Medium 199 (Flow, UK) desintegriert. Die Suspension wurde mit einer Pipette bewegt und man ließ die größeren Fragmente sich für 30 Sekunden absetzen. Die Zellen wurden dann zu zwei Vertiefungen einer Schale mit mehreren Vertiefungen zugefügt, die Knochenstücke enthielten, die jeweils 12 mm2 maßen. Nach 15 Minuten bei 37°C wurden die Knochenstücke entfernt, in Medium 199 gewaschen und in individuelle Vertiefungen einer Platte mit 96 Vertiefungen platziert. Diese wurden 24 Stunden in einem Gesamtvolumen von 2 ml Kulturmedium inkubiert, bestehend aus 10%igem fötalem Kälberserum in Hanks-gepufferter MEM in the Gegenwart oder Abwesenheit des Arzneimittels. Die Anzahl der Osteoklasten und der Knochenresorption wurde durch eine konfocale-Laser-Raster-Mikroskopie (CLSM) quantifiziert: die Knochenstücke wurden mit 2%igem Glutaraldehyd in 0,2 M Cacodylat-Puffer fixiert und die Osteoklasten auf jedem Knochenstückchen wurden für Tartrat-resistente saure Phosphatase gefärbt. Nach einem Auszählen der Anzahl der großen, vielkernigen, rotgefärbten Zellen wurden die Knochenstücke in 10%igem Natriumhypochlorit 5 Minuten zum Entfernen der Zellen eingetaucht, in destilliertem Wasser gewaschen und mit Gold zerstäubungsbeschichtet. Die gesamte Oberfläche von jedem Knochenstück wurde dann im CLSM überprüft. Die Anzahl und die Größe der osteoklastischen Gruben, der ebene Bereich und das Volumen von resorbierten Knochen wurden aufgezeichnet. Die Ergebnisse wurden als mittlere Grubenzahl pro Knochenstück, mittlere Grubenanzahl pro Osteoklast, mittlerer Bereich pro Osteoklast oder mittleres Volumen pro Osteoklast ausgedrückt.
  • 2) Knochenresorption durch menschliche Osteoklasten kann unter Verwendung einer Modifikation des obigen Verfahrens bestimmt werden. Kurz gefasst werden menschliche Osteoklasten von menschlichen Riesenzelltumoren durch negative Selektion unter Verwendung Pan-humaner HLA II-Antikörpern zusammen mit Dynal-Magnetkügelchen gereinigt. Die Osteoklasten werden auf bovine Knochenstücken in Hepes-gepuffertem Medium 199 (Flow, UK) ausgesät. Nach 30 Minuten werden die Knochenstückchen in eine Platte mit 24-Vertiefungen (4 Stückchen pro Vertiefung), enthaltend 2 ml pro Vertiefung Medium, bestehend aus 10%igem fötalem Kälberserum, in D-MEM, übertragen. Eine Stunde später werden Vehikel (DMSO) oder Testverbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen in DMSO zugefügt und die Inkubation wird für 47 Stunden fortgesetzt. Knochenstückchen werden dann, wie oben beschrieben, behandelt und analysiert im Hinblick auf den Ratten-Osteoklasten-Assay.
  • 3) Inhibition der PTH-stimulierten 45Ca2+-Freisetzung aus vorher markierten fötalen Ratten-Langknochen. Der Assay basiert auf dem von Raisz (J. Clin. Invest. 44: 103–116, 1965) beschriebenen. Zeitgepaarten Sprague-Dawley-Ratten wurde subkutan 200 mCi 45CaCl2 am 18. Tag der Gestation injiziert. Am folgenden Tag wurden die Föten aseptisch entfernt und Radii und Ulnae wurden frei von benachbartem weichem Gewebe und knorpeligen Enden seziert und dann 24 Stunden bei 37°C in BGJ-Medium, enthaltend 1 mg/ml BSA, kultiviert. Die Knochen wurden dann in frisches Medium transferiert, enthaltend die Testverbindungen (0,1 bis 50 μM) mit und ohne PTH (12 nM) und wurden für zusätzliche 48 Stunden inkubiert. Die Medien wurden gesammelt und die Knochen extrahiert, um die mittlere prozentuale Calciumfreisetzung zu bestimmen und zwar durch Szintillationszählung. Die Ergebnisse wurden als % Inhibition im Vergleich mit der aus Kulturen, die nur mit PTH inkubiert wurden, freigesetzten Calciummenge ausgedrückt.
  • In vivo Assays
  • Verhinderung einer Retinoid-induzierten Hyperkalzämie
  • Das verwendete Verfahren war das von Trechsel et al., (J. Clin. Invest. 80: 1679–1686, 1987) beschriebene. Kurz gefasst wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten, die 160 bis 200 g (10 pro Gruppe) thyroparathyroidektomisiert und subkutan mit dem Retinoid Ro 13-6298 (30 μg/Tag) über 3 Tage behandelt und es wurde festgestellt, dass dies das Blutserum-Calcium um 4 bis 5 mg/100 ml signifikant anhob. Für die Inhibition dieses Effekts wurden die Ratten simultan mit Testverbindungen i. v. oder p. o. mit 0,1 bis 100 mg/kg, oder Vehikel behandelt und Blut-Calcium wurde, wie oben beschrieben, gemessen, vor der Behandlung und einen Tag nach der letzten Verabreichung. Die Ergebnisse wurden als % Inhibition in Bezug auf Vehikel-behandelte Tiere ausgedrückt.
  • Verhinderung des Knochenverlusts bei Osteoporose, induziert durch Ovariektomie und Immobilisierung
  • Sieben Gruppen von 10 Sprague-Dawley-Ratten (200 g) durchliefen eine Ovariektomie plus Neurektomie des Ischiasnervs im rechten Hinterbein, während eine Gruppe gemäß dem von Hayashi et al., (Bone 10: 25–28, 1989) beschriebenen Verfahren scheinoperiert wurde. Es wurde demonstriert, dass ein Gleichgewichtszustand in der Menge des Trabekulärknochens erhalten wurde, der 6 bis 12 Wochen nach den Operationen verlorengegangen war. Während einer 6-Wochen-Periode erhielten die operierten Tiere die Testverbindungen (0,1 bis 100 mg/kg p. o. oder i. d.) oder Vehikel. Am Ende dieser Behandlungszeitspanne wurden die Tiere geopfert und Tibia und Femur des Hinterbeins wurden entfernt. Das Feucht- und Trockengewicht der Tibia wurde bestimmt und die Dichte (Wasserbewegung) und Aschegehalt (Gesamtgewicht, Calcium- und Phosphorgehalt) ebenfalls gemessen. Der Femur wurde in 10%igem Formalin fixiert, in 5%iger Ameisensäure entmineralisiert und Corona-Diaphysen- und Longitudinalsektion der distalen Metaphyse geschnitten und mit Hämatoxilin und Eosin gefärbt. Die histomorphometrische Bewertung wurde unter Verwendung eines halbautomatischen Bildanalysators (Immagini & Computer, Mailand, Italien) durchgeführt. In der distalen Metaphyse wurden der prozentuale trabekuläre Knochenbereich in der sekundären Spongiosa (wobei es sich um den trabekulären Knochen 1 mm von der Epiphysen-Wachstumsplatte bis ungefähr 4 mm zum Mittelschaft han delt, was einen Gesamtbereich von 5 mm2 ergibt) und die Anzahl der Trabekulä (gemäß Parfitt et al., J. Knochen Min. Res. 2: 595, (1987)) bei allen Tieren bestimmt. Im Mittelschaft wurden Medulla, Cortical (CA) und Gesamt (TA)-Querschnittsbereiche gemessen und der Corticalindex (CI) aus der Formel CI=CA/TA bestimmt.
  • Verhinderung von Knochenverlust bei ovariektomisierten reifen Ratten
  • Das verwendete Verfahren basiert auf dem von Wronsky et al. [J. Bone Min. Res., 6, 387 (1991) beschriebenen. Der Knochenverlust, der im wesentlichen spongiös ist, der nach einer Chirurgie auftritt, wird durch duale Emissions-Röntgenabsorptionsmessung (DEXA) der Knochenmineraldichte (BMD) von Langknochen überwacht und durch HPLC-Messungen der Urinniveaus von Produkten des Knochen-Collagen-Zusammenbruchs, wie z. B. den vernetzten Resten von Pyridinolin (PYD), Deoxypyridinolin (DPD) und Lysinglykosiden, d. h. Galactosyl-hydroxylysin (GHYL) und Glucosylgalactosylhydroxylysin (GGHYL). Gruppen von 7 bis 10 weiblichen Sprague-Dawley-Ratten, mit einem Alter von ungefähr 90 Tagen und einem Gewicht von 200 bis 250 g wurden verwendet. Die Ratten wurden durch Natriumpentobarbital (35 mg/kg i. v.) anästhesiert, eine Laparotomie wurde durchgeführt und die Ovarien bilateral entfernt. Die Wunden werden adäquat desinfiziert und genäht. Eine Gruppe wird scheinoperiert. Während einer vierwöchigen experimentellen Phase erhalten die operierten Tiere Testverbindungen in einem geeigneten Vehikel (0,1 bis 100 mg/kg p. o. u. i. d.) oder Vehikel allein. Alle 24 Stunden werden Urinproben für PYD-, DPD-, GHYL- und GGHYL-Bestimmungen vor und 2, 4, 8, 11, 15, 18, 22 und 25 Tage nach dem chirurgischen Eingriff gesammelt. Die Urinaliquots werden eingefroren und bei –20°C bis zur HPLC-Analyse gelagert.
  • Vor und nach dem Ende der Versuchsphase werden die Knochenmetaphysen-Mineraldichten des linken distalen Femurs und der proximalen Tibia in vivo unter Verwendung von leicht anästhesierten Tieren bewertet. Die Ergebnisse werden als Prozent der Verhinderung von Knochenverlust gegen Vehikel-behandelte Tiere ausgedrückt, unter Verwendung der folgenden Gleichung, worin BMD die Knochen-Mineraldichte am Ende der Versuchszeitspanne angibt und als Prozent der Prä-Ovariectomie-Grundlinie ausgedrückt ist:
    Figure 00820001
    Biologische Daten für die Verbindung von Beispiel 1
    Menschlicher Osteoklasten-Resorptions-Assay IC50 = 3,4 nM
    Menschlicher Nieren-ATPase-Assay IC50 = 363 nM
    Schutz vor Knochenverlust bei ovariektomisierten reifen Ratten mit 10 mg/kg p. o. 76%
  • Andere therapeutische Anwendungen
  • Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen für die anderen, hier erwähnten Verwendungen kann gemäß den folgenden Verfahren bestimmt werden, die hier inkorporiert sind:
    • 1. Die Antitumor-Aktivität kann gemäß den Verfahren bestimmt werden, offenbart in der veröffentlichten internationalen Anmeldung Nr. 93/18652; insbesondere dem verwendeten Screening, experimentellen Details und der Bibliografie von M. R. Boyd et al., Status of the NCI preclinical antitumor drug discovery screen; principles and practices of Oncology, 3, Ausgabe 10. Oktober 1989, Lippincott.
    • 2. Die antivirale Aktivität kann unter Verwendung der in-vitro-Assays bestimmt werden, die von H. Ochiai et al., Antiviral Research, 27, 425–430 (1995) oder von C. Serra et al., Pharmacol. Res., 29, 359 (1994) berichtet werden. Die Anti-HIV-Aktivität kann, wie in der Literatur berichtet, bewertet werden, z. B. von S. Velásquez et al., J. Med. Chem., 38, 1641–1649 (1995).
    • 3. Die Geschwüren entgegenwirkende Aktivität kann in vivo unter Verwendung von Verfahren bewertet werden, die in der Literatur berichtet werden, z. B. wie beschrieben von C. J. Pfeiffer, Peptic Ulcer, C. J. Pfeiffer, Herausgeber Munksgaard Publ. Kopenhagen, 1971. In-vitro-Assays für die Inhibition der Vakuolisierung, induziert durch Helicobacter pylori, werden z. B. von E. Papini et al., FEMS Microbiol Lett., 113, 155–160 (1993) beschrieben.
    • 4. Die Nützlichkeit bei der Behandlung der Alzheimerschen Erkrankung kann unter Verwendung von In-vitro-Modellen bestimmt werden, wie z. B. die Inhibition der Amiloyd-beta-Produktion, wie beschrieben in der Literatur von J. Knops et al., J. Biol. Chem., 270, 2419–2422 (1995) oder durch In-vivo-Modelle: wie z. B. dem transgenen Maus-Modell, das menschliches APP überexprimiert, berichtet von D. Games et al., Natur, 373, 523–527 (1995).
    • 5. Die immunosupprimierende Aktivität kann, wie in der Literatur berichtet, bewertet werden, z. B. von M.-K. Hu et al., J. Med. Chem., 38, 4164–4170 (1995).
    • 6. Die antilipidämische Aktivität kann, wie in der Literatur berichtet, bewertet werden, z. B. wie bei E. A. L. Biessen et al., J. Med. Chem. 38, 1846–1852 (1995). Die antiarteriosklerotische Aktivität kann unter Verwendung von Tiermodellen der Arteriosklerose bewertet werden, wie z. B. dem Kaninchen-Arteriosklerose-Mosell, die in der Literatur beschrieben werden, z. B. von R. J. Lee et al., J. Pharm. Exp. Ther., 184, 105–112 (1973).
    • 7. Die angiostatische Aktivität kann unter Verwendung von in der Literatur beschriebenen Verfahren bewertet werden, z. B. wie beschrieben von T. Ishii et al., J. Antibiot., 48, 12 (1995).

Claims (10)

  1. Selektiver Inhibitor der biologischen Aktivität von humanen Osteoklasten, der zur Formel (I) gehört:
    Figure 00850001
    und aus den in der folgenden Tabelle angegebenen Verbindungen ausgewählt ist, worin die Substituenten Rs, Rt, R1, R2, R3, R4, Ra, R6, R7 und R8 die darin angegebenen Bedeutungen haben:
    Figure 00860001
    Figure 00870001
    Figure 00880001
    Figure 00890001
    Figure 00900001
    Figure 00910001
    Figure 00920001
    Figure 00930001
    Figure 00940001
    Figure 00950001
  2. Inhibitor gemäß Anspruch 1, der für die vakuoläre H+-ATPase selektiv ist, die sich auf dem Bürstensaum ("ruffled border") humaner Osteoklasten befindet.
  3. Inhibitor gemäß Anspruch 1 oder 2, der spezifisch mit der 16 kDa-Untereinheit oder der 116 kDa-Untereinheit der vakuolären H+-ATPase wechselwirkt, die sich auf dem Bürstensaum humaner Osteoklasten befindet.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus: (2Z,4E)-5-(5,6-Dichlor-1H-indol-2-yl)-2-methoxy-N-(1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl)-2,4-pentadienamid; (2E,4E)-5-(5,6-Dichlor-1H-indol-2-yl)-2-methoxy-N-(1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl)-2,4-pentadienamid und (2Z,4Z)-5-(5,6-Dichlor-1H-indol-2-yl)-2-methoxy-N-(1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl)-2,4-pentadienamid; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz von jedem davon.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen selektiven Inhibitor der pharmakologischen Aktivität humaner Osteoklasten gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
  6. Inhibitor für Säugetier-Osteoklasten gemäß Anspruch 1 zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.
  7. Verwendung eines selektiven Inhibitors der biologischen Aktivität humaner Osteoklasten gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit Überaktivität von Osteoklasten in Säugetieren verbunden sind.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 4 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 4 als therapeutischer Wirkstoff.
  10. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit Überaktivität von Osteoklasten in Säugetieren verbunden sind.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69810760T2 (de) * 1997-02-21 2003-11-20 Takeda Chemical Industries Ltd Verbindungen mit kondensierten ringen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
US6479535B1 (en) 1998-05-15 2002-11-12 Wyeth 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
ES2203131T3 (es) * 1998-05-15 2004-04-01 Wyeth 2-fenil-1-(-(2-aminoetoxi) bencilindol en combinacion con estrogenos.
GB9914371D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
SE9903611D0 (sv) * 1999-10-06 1999-10-06 Astra Ab Novel compounds III
SE9903610D0 (sv) * 1999-10-06 1999-10-06 Astra Ab Novel compounds II
SE9903760D0 (sv) * 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab New compounds
DE10022925A1 (de) * 2000-05-11 2001-11-15 Basf Ag Substituierte Indole als PARP-Inhibitoren
CN100488500C (zh) 2000-07-20 2009-05-20 劳拉斯有限公司 Cox-2抑制剂预防免疫缺陷的用途
WO2002072548A2 (en) 2001-03-09 2002-09-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Heterocyclic compounds and their use as histamine h4 ligands.
JP2005510482A (ja) * 2001-10-16 2005-04-21 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 線維筋痛症候群の治療方法
KR20050033662A (ko) 2002-09-06 2005-04-12 얀센 파마슈티카 엔.브이. 헤테로사이클릭 화합물
CN100343250C (zh) * 2002-11-25 2007-10-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吲哚衍生物
US6916852B2 (en) * 2003-05-12 2005-07-12 University Of Tennessee Research Foundation Method for regulation of microvascular tone
ITMI20040875A1 (it) * 2004-04-30 2004-07-30 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Derivati indolici utili per il trattamento della resistenza agli agenti antitumorali
EP1779848A1 (de) 2005-10-28 2007-05-02 Nikem Research S.R.L. V-atpase Inhibitoren zur Behandlung von Entzündungserkrankungen und Autoimmunerkrankungen
EP1779849A1 (de) 2005-10-28 2007-05-02 Nikem Research S.R.L. V-ATPase Inhibitoren zur Behandlung von septischem Schock
WO2010144611A2 (en) * 2009-06-10 2010-12-16 3-V Biosciences, Inc. Antivirals that target transporters, carriers, and ion channels
WO2012045451A1 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Ludwig-Maximilians-Universitaet Muenchen Novel therapeutic treatment of progranulin-dependent diseases
JP2014518223A (ja) * 2011-06-20 2014-07-28 アルツハイマーズ・インスティテュート・オブ・アメリカ・インコーポレイテッド 化合物とその治療用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2038925A1 (en) * 1990-03-26 1991-09-27 Takashi Sohda Indole derivatives, their production and use
WO1993001280A1 (en) * 1991-07-08 1993-01-21 Roland Baron Inhibition of proton pump in osteoclast cells
JPH07223945A (ja) * 1994-02-10 1995-08-22 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 骨疾患治療剤
TR199700625T1 (xx) * 1995-01-10 1998-02-21 Smithkline Beecham S.P.A. Osteoporoz (kemik erimesi) tedavisinde yararl� olan indol t�revleri.

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