DE69624047T2

DE69624047T2 - Im unteren Teil des Verdauungstrakts freisetzende pharmazeutische Zubereitung in Form einer beschichteten Kapsel

Info

Publication number: DE69624047T2
Application number: DE69624047T
Authority: DE
Inventors: Harumi Hatano; Takashi Ishibashi; Takahiro Ito; Masakazu Mizobe; Hiroyuki Yoshino
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1995-07-20
Filing date: 1996-07-18
Publication date: 2003-08-14
Anticipated expiration: 2016-07-19
Also published as: CA2181502A1; KR970005279A; ATE225165T1; US6309666B1; ID17428A; EP0754452B1; CA2181502C; ES2184846T3; EP0754452A3; KR100389602B1; DE69624047D1; CN1142944A; DK0754452T3; SG80553A1; MX9602863A; TW514533B; CN1076964C; EP0754452A2; PT754452E

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung, welche den Inhalt einer Kapsel im unteren Abschnitt des Verdauungstrakts freisetzen kann und insbesondere eine pharmazeutische Zubereitung in Form einer beschichteten Kapsel, durch welche der Kapselinhalt selektiv an einen gewünschten Ort, z. B. in den Dickdarm, verbracht und dort rasch freigesetzt werden kann.
Die selektive Verbringung eines Arzneimittels zum Dickdarm ist in medikamentösen Therapien erwünscht, z. B. in der lokalen Therapie von entzündlichen Erkrankungen des Verdauungstrakts wie Colitis ulcerosa oder Crohn-Krankheit oder in der oralen Therapie mit einem Peptidmedikament, welches zum chemisch oder enzymatisch bedingten Zerfall im Verdauungstrakt neigt, mit einem Arzneimittel, dessen Absorptionsort begrenzt ist oder mit einem anderen Arzneimittel.
Zur wirkungsvollen Realisierung der ortselektiven Verbringung eines Arzneimittels in den Dickdarm ist es erforderlich, eine pharmazeutische Zubereitung zu entwerfen, wobei man die physikalische und physiologische Umgebung im menschlichen Verdauungstrakt und die Verweilzeit der pharmazeutischen Zubereitung im Verdauungstrakt berücksichtigt. Hinsichtlich der physikalischen und physiologischen Umgebung im Verdauungstrakt ist es anerkannt, dass der pH-Wert im Magen eines gesunden Menschens üblicherweise 1,8 bis 4,5 beträgt und der pH-Wert im Darm 6,5 bis 7,5 ist. Entsprechend den ausgedehnten Forschungsergebnissen von Davis et al. beträgt die Verweilzeit einer pharmazeutischen Zubereitung im menschlichen Magen 0,5 bis 10 Stunden. Weiterhin ist nicht nur die Variation der Verweilzeit zwischen Individuen groß, sondern wird die Verweilzeit auch beträchtlich beeinflusst, z. B. durch die Ernährung, die Größe der zu verabreichenden pharmazeutischen Zubereitung und dergleichen. Auf der anderen Seite wird die Passierdauer einer pharmazeutischen Zubereitung durch den Dünndarm allgemein als 3±1 Stunden angenommen und die Abweichungen zwischen und innerhalb von Individuen sind relativ klein (Journal of Controlled Release, 2. 27-38 (1985)).
Hinsichtlich eines Verfahrens, durch welches ein Arzneimittel selektiv im Dickdarm freigesetzt werden kann, wurden bisher unterschiedliche Forschungen durchgeführt. Es wurde eine pharmazeutische Zubereitung vorgeschlagen, welche durch Beschichten einer pharmazeutischen Zubereitung mit anhaltender Freisetzung mit einer darmlöslichen Beschichtung erhalten wurde (Annals of the New York Academy of Science. 618. 428-440 (1991)), eine pharmazeutische Zubereitung, welche eine Technik zur Kontrolle der Startzeit der Freisetzung nutzt (Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 40. 3036-3041 (1992), Europäische Patentschrift No. 0425699 und Japanische Ungeprüfte Patentveröffentlichung No. 256166/1994), eine pharmazeutische Zubereitung in Tablettenform, welche durch Beschichten von Insulin mit einem im Dickdarm löslichen Azopolymer erhalten wird (Saffran et al. Science, 233. 1081-1084 (1986)) und dergleichen, aber auch pharmazeutische Zubereitungen, die bekannte Techniken wie eine darmlösliche pharmazeutische Zubereitung und eine pharmazeutische Zubereitung mit anhaltender Freisetzung verwenden.
Jedoch hat jedes konventionelle Verfahren den Nachteil der unzureichenden Ortsspezifität, schlechte praktische Anwendbarkeit durch die Eigenheiten des zu verwendenden Materials oder durch das komplizierte Verfahren zur Herstellung der Zubereitung.
Beispielsweise kann ein Arzneimittel nicht selektiv verbracht werden, da die Freisetzung des Arzneimittels aus der darmlöslichen pharmazeutischen Zubereitung abrupt im oberen Abschnitt des Dünndarm beginnt.
Wenn eine pharmazeutische Zubereitung mit anhaltender Freisetzung verwendet wird, wird eine beachtliche Menge des Arzneimittels freigesetzt, während sich pharmazeutische Zubereitung im Magen aufhält und den Dünndarm passiert, da das Arzneimittel kontinuierlich freigesetzt wird.
Weiterhin wurden Versuche durchgeführt, die Freisetzung eines Arzneimittels im Magen durch Beschichten einer pharmazeutischen Zubereitung mit anhaltender Freisetzung mit einer darmlöslichen Beschichtung zu unterdrücken. Jedoch wurde das Problem, dass das Arzneimittel während der Passage der pharmazeutischen Zubereitung durch den Dünndarm freigesetzt wird, durch die obengenannte, mit einer darmlöslichen Beschichtung versehene, pharmazeutische Zubereitung mit anhaltender Freisetzung nicht vollständig gelöst.
Eine konventionelle beschichtete pharmazeutische Zubereitung erfordert für jedes zu verwendende Arzneimittel die Optimierung von z. B. der Kombination des Medikaments und des Beschichtungsstoffes, der Beschichtungsmenge, der Art des Lösungsmittels für die Beschichtungsflüssigkeit, der Sprühbedingungen, der Trocknungsbedingungen und dergleichen. Im Falle eines Arzneimittels, das leicht durch Erhitzen oder durch das zu verwendende Lösungsmittel zerfällt, erfordert die Optimierung viel Arbeit.
Zudem gibt es einige Fälle, in denen die erhaltenen optimalen Bedingungen nicht immer auf ein anderes Arzneimittel anwendbar sind. Tatsächlich sind die Fälle, in denen die Bedingungen nicht anwendbar sind, zahlreich verglichen mit den Fällen, in denen sie anwendbar sind. Demnach kann man schwerlich sagen, dass sich, die konventionelle pharmazeutische Zubereitung durch ein breites Anwendungsgebiet auszeichnet.
Vor der Beschichtung erfordert die konventionelle beschichtete pharmazeutische Zubereitung zusätzlich in hohem Maße Verfahren wie Granulierung, Sieben und Tablettierung. Demnach sind Zeit-, Arbeits- und Kostenaufwand höher.
Eine Aufgabe der Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zubereitung in Form einer beschichteten Kapsel bereit zu stellen, welche sich durch eine ortspezifische Auslieferung auszeichnet. Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, durch welche Arzneimittel, pharmazeutische Zubereitungen, funktionale Substanzen oder dergleichen, die in einer Hartkapsel enthalten sind, zu jedem beliebigen gewünschten Ort im unteren Teil des Verdauungstrakts gebracht werden können.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zubereitung in Form einer beschichteten Kapsel, in der beliebige Arten von üblicherweise verwendeten Arzneimitteln usw. ohne spezielle Formulierung verwendet werde können.
Diese und die anderen Gegenstände der Erfindung werden durch die folgende Beschreibung offenbart.
Es wurde nun gefunden, dass (i) eine Hartkapsel, die eine saure Substanz enthält, welche zuerst mit einer bei niederem pH löslichen Substanz beschichtet ist und überdies mit einer darmlöslichen Substanz beschichtet ist, den Inhalt der Hartkapsel an jedem gewünschten Ort zwischen dem oberen Abschnitt des Dünndarm und dem unteren Abschnitt des Dickdarms rasch freisetzen kann je nach Art der sauren Substanz und der Menge der bei niederem pH löslichen Substanz und (ii) nur wenn eine solche Kapsel verwendet wird, kann man eine pharmazeutische Zubereitung erhalten, durch die ein beliebiges Arzneimittel, eine pharmazeutische Zubereitung, eine funktionale Substanz oder dergleichen an jede gewünschte Stelle zwischen dem oberen Abschnitt des Dünndarms und dem unteren Abschnitt des Dickdarms gebracht und dort rasch freigesetzt werden kann.
Erfindungsgemäß wird eine pharmazeutische Zubereitung in Form einer beschichteten Kapsel bereitgestellt, welche den Inhalt der Kapsel im unteren Abschnitt des Verdauungstrakts freisetzen kann, bestehend aus (a) einer Hartkapsel, die mindestens eine saure Substanz enthält, (b) einem bei niederem pH löslichen Polymerfilm, welcher auf der Oberfläche der genannten Hartkapsel gebildet wird, und (c) ein darmlöslicher Beschichtungsfilm, der auf der Oberfläche des genannten bei niederem pH löslichen Polymerfilms gebildet wird.
Die pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung betrifft eine Hartkapsel zum Transport des Inhalts zum unteren Teil des Verdauungstrakts. Das bedeutet, die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung hat die folgenden Merkmale: Wenn sich die pharmazeutische Zubereitung im Magen aufhält, schützt ein darmlöslicher Beschichtungsfilm die pharmazeutische Zubereitung. Sukzessive wenn die Zubereitung vom Magen zum oberen Teil des Dünndarm übergeht, löst sich der darmlösliche Beschichtungsfilm auf und beginnt zu verschwinden. Dann dringt das Verdauungssekret nach und nach durch den bei niederem pH löslichen Polymerfilm und durch die Hartkapsel in die Hartkapsel ein, und dadurch wird eine saure Substanz aufgelöst. Die Lösung mit niederem pH, welche durch die Auflösung der sauren Substanz hergestellt wird, löst die Hartkapsel und den bei niederem pH löslichen Polymerfilm auf, woraufhin diese verschwinden. Dann wird der Inhalt der Hartkapsel wie beispielsweise Arzneimittel, pharmazeutische Zubereitungen und funktionelle Substanzen rasch freigesetzt.
Entsprechend variiert die Freisetzungsrate des Inhalts der Hartkapsel unwesentlich mit der Art der Hartkapsel, der Art oder Menge an Polymer(en), die für den bei niederem pH löslichen Polymerfilm verwendet werden oder der Art der sauren Substanz, und es wird ungefähr eine Stunde vom Beginn der Freisetzung an benötigt, um 80% des Inhalts der Hartkapsel freizusetzen.
Die Hartkapsel in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung wird rasch durch eine Lösung mit niederem pH aufgelöst, welche durch Auflösung der sauren Substanz hergestellt wird. Demnach hat die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung das Charakteristikum, dass die Verzögerungszeit, die Zeitperiode vom Austritt der pharmazeutischen Zubereitung aus dem Magen bis zum Beginn der Freisetzung des Inhalts der Hartkapsel, weitgehend durch Wahl der Art und/oder der Menge an Polymer(en), die für den bei niederem pH löslichen Polymerfilm verwendet werden und/oder durch die Art der sauren Substanz kontrolliert werden kann.
Demnach hat die pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung den Vorteil, dass der Inhalt der Hartkapsel schnell und an jedem gewünschten Ort des unteren Teils des Verdauungstraktes freigesetzt werden kann.
Außerdem kann eine im unteren Teil des Verdauungstraktes lösliche konventionelle pharmazeutische Zubereitung nur nach komplizierter Bestimmung von Bedingungen unter Berücksichtigung von verschiedenen Verfahren wie Granulierung und Tablettierung, Schutz eines Arzneimittels im Magen und oberen Teil des Dünndarms, den Zerfallseigenschaften im Dickdarm, Verlust an Arzneimittel während der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung und dergleichen erhalten werden.
Die pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung hat jedoch den bemerkenswerten Vorteil, dass die komplizierte Bestimmung von Bedingungen unnötig ist. In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung ist es nämlich nicht erforderlich, Bedingungen z. B. zum Schutz eines Medikamentes usw. während des Herstellungsverfahrens einer pharmazeutischen Zubereitung zu bestimmen, nachdem das Medikament usw. in die Hartkapsel gefüllt worden war, weil das in den unteren Teil des Verdauungstraktes zu transportierende Medikament usw. in einen Hartkapsel gefüllt wird.
Fig. 1 zeigt eine Schnittansicht einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung.
Fig. 2 zeigt eine Schnittansicht einer anderen Ausführungsform der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung, in welcher ein Dichtungsmittel um die Verbindungsstelle zwischen Körper und Kappe der Hartkapsel bereitgestellt wird.
Fig. 3 zeigt eine Schnittansicht einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung, in welcher eine Zwischenschicht zwischen dem bei niederem pH löslichen Polymerfilm und dem darmlöslichen Beschichtungsfilm bereitgestellt wird.
Fig. 4 zeigt eine perspektivische Ansicht einer Hartkapsel mit einem Dichtungsmittel um deren Verbindungsstelle.
Fig. 5 ist ein Graph, welcher das Ergebnis des Auflösungstests mit dem JP 1st-Fluid und dem JP 2nd-Fluid bezüglich einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung im experimentellen Beispiel 1 zeigt. Der Ausdruck "JP" meint die 12. japanische Pharmakopöe.
Fig. 6 ist ein Graph, welcher die Konzentrationsänderung eines Arzneimittels im Plasma im Falle der Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung an Hunde im experimentellen Beispiel zeigt.
Fig. 7 ist ein Graph, welcher die Ergebnisse des Auflösungstests mit JP 2nd-Fluid hinsichtlich Zubereitungen in Form einer mit Eudragit E100 beschichteten Kapsel zeigt, welche sich im experimentellen Beispiel 2 in der Beschichtungsmenge an Eudragit E100 verschieden sind.
Fig. 8 ist ein Graph, welcher die Beziehung zwischen der Beschichtungsmenge an Eudragit E100 und der Verzögerungszeit zeigt.
Fig. 9 ist ein Graph, welcher die Ergebnisse des Auflösungstests mit dem JP 2nd-Fluid bezüglich Zubereitungen in Form einer mit Eudragit E100 beschichteten Kapsel zeigt, die sich im experimentellen Beispiel 3 in der Art der sauren Substanz unterscheiden.
Fig. 10 ist ein Graph, der die Ergebnisse des Auflösungstests mit dem JP 2nd-Fluid bezüglich erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen zeigt, welche sich im experimentellen Beispiel 4 in der Menge an Bernsteinsäure unterscheiden.
Fig. 11 ist ein Graph, welcher die Ergebnisse des Auflösungsversuchs mit dem JP-2nd-Fluid hinsichtlich erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen zeigt, wobei im experimentellen Beispiel 5 ein Dichtungsmittel bereitgestellt ist.
In der vorliegenden Erfindung meint der Ausdruck "unterer Teil des Verdauungstrakts" einen Abschnitt vom Duodenum als oberen Teil des Dünndarms über das Jejunum, das Ileum, Zökum, das aszendierende Kolon, das Querkolon, das absteigende Kolon, das Sigma bis zum Rektum.
Entsprechend der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung kann der Inhalt einer Kapsel wie z. B. ein Arzneimittel, eine pharmazeutische Zubereitung oder eine funktionale Substanz selektiv an jedem beliebigen Ort des unteren Verdauungstrakts wie oben erwähnt freigesetzt werden. Um die Charakteristika der vorliegenden Erfindung effektiv zu zeigen, wird der Inhalt einer Kapsel vorzugsweise an jeder gewünschten Stelle zwischen Jejunum und Rektum, bevorzugter an jeder erwünschten Stelle zwischen Ileum und Rektum und wesentlich bevorzugter an jedem gewünschten Ort des Dickdarms zwischen Zökum (Ostium ileocecale) und Rektum freigesetzt. Am meisten bevorzugt wird der Inhalt einer Kapsel an jeder gewünschten Stelle des aszendierenden Kolons, des Querkolons, des absteigenden Kolons oder des Sigmas freigesetzt.
Bezüglich der in der vorliegenden Erfindung verwendeten Hartkapsel kann jede für orale Verabreichung geeignete Kapsel ohne Beschränkung verwendet werden, und vorzugsweise wird zur Vereinfachung des Herstellungsverfahrens eine kommerziell erhältliche Hartkapsel verwendet. Beispiele für die Hartkapsel sind z. B. eine Gelatinekapsel wie die CONISNAP Kapsel (Markenname, kommerziell erhältlich von CAPSUGEL AG, Japan), eine Maisstärkekapsel wie CAPILL (Markenname, kommerziell erhältlich von Warner-Lambert Company, U.S.A.), eine Hydroxypropylmethylcellulosekapsel wie die HPMC Kapsel (Markenname, kommerziell erhältlich von Japan ELANCO CO. LTD., Japan) und dergleichen. Unter diesen wird eine Gelatinekapsel und eine Hydroxypropylmethylcellulosekapsel bevorzugt, und eine Gelatinekapsel wird hinsichtlich ihres guten Auflösungsmusters mehr bevorzugt.
In der vorliegenden Erfindung kann die Hartkapsel in diversen Typen vorliegen.
Die Größe der Hartkapsel ist insbesondere nicht beschränkt. Bevorzugte Kapseln haben in Hinblick auf die Handhabung die in der 12ten japanischen Pharmakopöe (im folgenden auch JP XII genannt) beschriebenen Größen Nr. 2, Nr. 3 und Nr. 4.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendete, in der Hartkapsel einzuschließende saure Substanz ist ein Feststoff, dessen wässrige Lösung einen pH-Wert von höchstens 5 hat. Die Art der sauren Substanz ist insbesondere nicht beschränkt und die saure Substanz kann in unterschiedlichen Formen wie Kristallen, Pulver und Granulat verwendet werden.
Beispiele der sauren Substanz sind z. B. eine organische Säure wie Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Fumarsäure oder Äpfelsäure und eine anorganische Säure wie Borsäure. Diese sauren Substanzen können allein oder in Kombination einer oder mehrerer Arten davon verwendet werden. Eine bevorzugte saure Substanz ist eine organische Säure wie Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure oder Äpfelsäure, und insbesondere wird Bernsteinsäure wegen ihrer guten physikalischen und chemischen Stabilität usw. bevorzugt.
Die in der Hartkapsel einzuschließende saure Substanz kann ein Arzneimittel sein, falls das Arzneimittel sauer ist.
Die Menge der in der Hartkapsel einzuschließenden sauren Substanz ist insbesondere nicht begrenzt und kann eine ausreichende Menge sein, um den bei niederem pH löslichen Polymerfilm aufzulösen (nachstehend auch als "bei niederem pH löslicher Polymerfilm" bezeichnet), der um die Hartkapsel gebildet wird. Die optimale Menge der sauren Substanz kann durch Durchführen des Auflösungstestes einfach bestimmt werden. Der Ausdruck "niederer pH" meint pH-Werte im Bereich von pH 1 bis pH 5, vorzugsweise von pH 1 bis pH 3.
Das bei niederem pH lösliche Polymer, welches für den bei niederem pH löslichen Polymerfilm in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung verwendet wird, kann ein zu einem Film formbares Polymer sein, das im sauren Bereich von pH 1 bis 5 löslich, aber im neutralen und alkalischen Bereich bei einem pH höher als 5 nicht löslich ist. Demnach kann ein normalerweise als magenlösliches Polymer verwendetes Polymer in diesem pharmazeutischen Gebiet vorteilhaft verwendet werden. Beispiele für das bei niederem pH lösliche Polymer sind z. B. Polyvinylacetaldiethylaminoacetat, Methylmethacrylat-Butylmethacrylat-Dimethylaminoethylmethacrylat-Copolymer wie Eudragit E100 (Markenname, kommerziell erhältlich von Röhm Pharma, Deutschland), Polyvinylaminoacetal und dergleichen. Diese bei niederem pH löslichen Polymere können allein oder als Mischung verwendet werden. Von diesen werden Polyvinylacetaldiethylaminoacetat und Nethylmethacrylat-Butylmethacrylat-Dimethylaminoethylmethacrylat-Copolymer bevorzugt, weil diese Polymere häufig in der jeweiligen pharmazeutischen Produktion verwendet werden.
Das für den darmlöslichen Beschichtungsfilm verwendete darmlösliche Polymer kann in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung eine zu einem Film formbare polymere Substanz sein, welche in einem wässrigen Medium mit einem pH höher als 5 löslich, aber in einem wässrigen Medium mit einem pH von höchstens 5 nicht löslich ist. Das in der vorliegenden Erfindung verwendete darmlösliche Polymer schließt beispielsweise ein Cellulosederivat, ein Acryl- Copolymer, ein Malein-Copolymer, ein Polyvinylderivat, Schellack und dergleichen ein.
Beispiele für das Cellulosederivat sind z. B. Hydroxypropylmethylcelluloseacetetsuccinat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxymethylethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetatsuccinat, Celluloseacetatmalat, Cellulosebenzoatphthalat, Cellulosepropionatphthalat, Methylcellulosephthalat, Carboxymethylethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulosephthalat und dergleichen. Von diesen sind Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Carboxymethylethylcellulose bevorzugt. Außerdem wird Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat stärker bevorzugt.
Beispiele für das Acryl-Copolymer sind z. B. Styrol-Acrylsäure-Copolymer, Methylacrylat-Acrylsäure-Copolymer, Methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymer, Butylacrylat- Styrol-Acrylsäure-Copolymer, Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer wie Eudragit L100, Eudragit S oder Eudragit S100 (sind jeweils Warenzeichen, kommerziell erhältlich von Röhm Pharma, Deutschland), Methacrylsäure-Ethylacrylat- Copolymer wie Eudragit L100-55 (Warenzeichen, kommerziell erhältlich von Röhm Pharma, Deutschland), Methylacrylat- Methacrylsäure-Octylacrylat-Copolymer und dergleichen. Von diesen wird Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer bevorzugt.
Beispiele für Malein-Copolymere sind zum Beispiel Vinylacetat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Styrol-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Styrol-Maleinsäuremonoester-Copolymer, Vinylmethylether-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Ethylen-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Vinylbutylether- Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Acrylnitril-Methylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Butylacrylat-Styrol- Maleinsäureanhydrid-Copolymer und dergleichen.
Beispiele für Polyvinylderivate sind z. B. Polyvinylalkoholphthalat, Polyvinylacetalphthalat, Polyvinylbutylatphthalat, Polyvinylacetoacetalphthalat und dergleichen.
In der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung kann das oben genannte darmlösliche Polymer allein oder in Kombination einer oder mehrerer Arten davon verwendet werden.
Von den oben genannten darmlöslichen Polymeren wird das Cellulosederivat und das Acrylcopolymer bevorzugt. Insbesondere wird das Cellulosederivat bevorzugt.
Der Mechanismus in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung ist wie folgt: Wenn sich die pharmazeutischen Zubereitung im Magen aushält, schützt ein darmlöslicher Film die pharmazeutische Zubereitung vor der Auflösung. Wenn die Zubereitung danach vom Magen in den oberen Teil des Dünndarms übergeht, löst sich der darmlösliche Beschichtungsfilm auf und beginnt zu verschwinden. Dann dringt das Verdauungssekret nach und nach durch einen bei niederem pH löslichen Polymerfilm und eine Hartkapsel in die Hartkapsel ein, und dadurch wird eine saure Substanz aufgelöst. Die Lösung mit niedrem pH, welche durch die Auflösung der sauren Substanz gebildet wird, löst die Hartkapsel und den bei niederem pH löslichen Polymerfilm auf, was deren Verschwinden zur Folge hat. Zu diesem Zeitpunkt wird der Inhalt der Hartkapsel rasch freigesetzt.
Entsprechend ermöglicht es die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung dem Inhalt einer Hartkapsel durch Regulieren der Menge an Polymer(en), die für den bei niederem pH löslichen Polymerfilm verwendet werden und durch Auswahl der Art des bei niederem pH löslichen Polymerfilms und der sauren Substanz, selektiv an jedem gewünschten Ort des unteren Verdauungstrakts freigesetzt zu werden, Die Zeitperiode vom Ausstoß der pharmazeutischen Zubereitung aus dem Magen bis zum Beginn der Freisetzung des Inhalts der Hartkapsel im Darm (im Folgenden als "Verzögerungszeit" bezeichnet, kann durch Regulieren der Menge an Polymer(en), welche für den bei niederem pH löslichen Polymerfilm verwendet werden und durch Auswahl der Art des bei niederem pH löslichen Polymers und der Art der sauren Substanz festgelegt werden. Wenn zum Beispiel die Menge der für den bei niederem pH löslichen Polymerfilm verwendeten Polymer(en) erhöht oder vermindert wird, wird die Verzögerungszeit länger oder kürzer.
Als allgemeine Passierdauer einer pharmazeutischen Zubereitung durch den Dünndarm werden 3 ± 1 Stunden angenommen. Wenn die Verzögerungszeit auf ungefähr 2 Stunden, auf ungefähr 4 Stunden und auf ungefähr 7 Stunden eingestellt wird, können demnach pharmazeutische Zubereitungen der vorliegenden Erfindung erhalten werden, aus denen der Inhalt der Hartkapsel angenähert im unteren Teil des Ileums, beziehungsweise im aufsteigenden Kolon und im querverlaufenden Kolon freigesetzt wird. Wenn eine längere Verzögerungszeit festgelegt wird, kann man eine pharmazeutische Zubereitung erhalten, aus der der Inhalt der Hartkapsel annähernd im unteren Teil des Dickdarms freigesetzt werden würde.
Die pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung ist geeignet gestaltet, so dass der Inhalt der Hartkapsel nicht nennenswert während der Zeitdauer freigesetzt werden kann, die der erwünschten Verzögerungszeit entspricht, wenn der Auflösungstest mit JP 2nd-Fluid (JP XII) entsprechend des in der 12. Japanischen Pharmakopöe (JP XII) beschriebenen Auflösungstests (Paddelmethode) durchgeführt wird.
Die Menge des bei niederem pH löslichen Polymerfilms und der darmlöslichen Beschichtungsfilms ist nicht speziell begrenzt.
Die geeignete Menge des bei niederem pH löslichen Polymerfilms variiert mit der Länge der festgelegten Verzögerungszeit und der Kombination der Komponenten. Eine geeignete Menge des darmlöslichen Beschichtungsfilms kann eine Menge in dem Umfang sein, dass der Inhalt der Hartkapsel nicht im Magen freigesetzt wird. Diese Mengen können durch Durchführen des Auflösungstests leicht bestimmt werden. Im allgemeinen ist es vorteilhaft, die Menge des bei niederem pH löslichen Beschichtungsfilms auf 5 bis 500 Gewichtsprozent und die Menge des darmlöslichen Beschichtungsfilms zu 10 bis 400 Gewichtsprozent festzulegen, bezogen auf das Eigengewicht der Hartkapsel (leere Kapsel).
In der vorliegenden Erfindung wird als Kombination jedes Polymers des bei niederem pH löslichen Polymerfilms und des darmlöslichen Beschichtungsfilms die oben genannten bei niederem pH löslichen Polymere und die darmlöslichen Polymere ausgewählt und verwendet, wobei man die festlegte Verzögerungszeit, die Eigenschaften der Hartkapsel, die Art der sauren Substanz und dergleichen berücksichtigt.
Beispiel für bevorzugte Kombinationen jedes Polymers des bei niederem pH löslichen Polymerfilms und des darmlöslichen Beschichtungsfilms sind in Tabelle 1 gezeigt, und Beispiele für bevorzugte Kombinationen jedes konkreten Polymers davon in Tabelle 2. Tabelle 1 Tabelle 2
Ein Arzneimittel, eine pharmazeutische Zubereitung, eine funktionelle Substanz oder dergleichen kann in der Hartkapsel der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung enthalten sein.
Das in der Hartkapsel einzuschließende Arzneimittel ist insbesondere nicht begrenzt, solange es oral zu verabreichen ist. Beispiele für solche Medikamente sind beispielsweise Chemotherapeutika, Antibiotika, Atemstimulantien, Hustenmittel, Expektorantien, Wirkstoffe gegen maligne Tumoren, autonome Wirkstoffe, psychotrophe Wirkstoffe, Lokalanästhetika, Muskelrelaxanzien, Wirkstoffe, welche die Verdauungsorgane beeinflussen, Antihistaminika, giftneutralisierende Wirkstoffe, Hypnotika, Sedativa, Antiepileptika, Antipyretika, Analgetika, antiinflammatorische Wirkstoffe, Kardiotonika, antiarrythmische Wirkstoffe, Diuretika, Vasodilatatoren, antilipämische Wirkstoffe, Nährstoffe, Tonika, Umstimmungsmedikamente, Antikoagulanzien, Wirkstoffe gegen Lebererkrankungen, Hypoglykämika, Antihypertonika und dergleichen.
Es ist insbesondere vorteilhaft, ein Medikament zu verwenden, welches lokal auf den Dickdarm wirkt, ein Arzneimittel, welches im Dickdarm absorbiert werden soll, weil es im Dünndarm schnell degradiert wird oder dergleichen.
Die in der Hartkapsel einzuschließende pharmazeutische Zubereitung ist insbesondere nicht begrenzt, solange wie sie oral zu verabreichen ist. Beispiele für solche pharmazeutische Zubereitungen sind beispielsweise Pulver, feine Granulate, Granulate, Tabletten, ölige Suspensionen und dergleichen. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können kontrollierte Freisetzungseigenschaften wie einen konstante Freisetzung aufweisen.
Die in der Hartkapsel einzuschließende funktionelle Substanz ist eine Substanz, welche keine pharmakologische Wirkung hat aber einen vorteilhaften Einfluss in vivo zeigt. Beispiele für die funktionale Substanz sind z. B. nützliche Enterobakterien wie Lactobacillus, Calciumpolycarbophil, welches im Dickdarm schwillt, um den Stuhlgang zu erleichtern und dergleichen.
Die funktionelle Substanz kann nicht nur eine einzelne Substanz sein. Beispielsweise kann zu dem obengenannten Polycarbophil Cellulose, eine Natriumcarboxymethylstärke wie Exprotab, Markenname, kommerziell erhältlich von Kimura Sangyo Co. Ltd., Japan), eine vorbehandelte Stärke wie Stärke 1500 (Markenname, kommerziell erhältlich von Japan Colorcon Ltd., Japan) und dergleichen.
In dem Fall, dass ein Arzneimittel und eine saure Substanz in einer Hartkapsel enthalten sind, wird das Medikament in einem Zustand in die Kapsel gefüllt, der die chemische Stabilität des Medikaments und der sauren Substanz über eine lange Lagerzeit sicherstellt. Die Form beider Komponenten und das Verfahren zu deren Füllung usw. sind insbesondere nicht beschränkt. Beispielweise kann nach dem Mischen eines Arzneimittels und einer sauren Substanz in Form von Kristallen oder Pulver die resultierende Mischung in eine Hartkapsel gefüllt werden, oder die resultierende Mischung kann granuliert und das Granulat in Pulver, feines Granulat, Granulat oder Tabletten geformt und in eine Hartkapsel gefüllt werden. Alternativ kann zum Zwecke der Vermeidung einer Interaktion zwischen dem Medikament und der sauren Substanz jedes Material in Form von Kristallen oder Pulver separat unter Verwendung einer Teilungsschicht geschichtet werden, um den direkten Kontakt beider Materialien zu verhindern, und nach der getrennten Zubereitung von Tabletten des Medikaments und der sauren Substanz können die Tabletten in eine Hartkapsel gefüllt werden. Hinsichtlich der Trennung kann als Trennmittel eine beliebige Substanz verwendet werden, die keinen unvorteilhaften Effekt auf die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung ausübt und beispielsweise kann ein Füllstoff usw. verwendet werden, der üblicherweise in diesem Gebiet verwendet wird.
Im Falle dass eine funktionelle Substanz in einer Hartkapsel enthalten ist, kann die Befüllung mit der funktionellen Substanz auf die gleiche Art und Weise wie im Falle eines Arzneimittels durchgeführt werden.
In der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung kann falls gewünscht eine Zwischenschicht bestehend aus mindestens einem Mitglied der Gruppe bestehend aus einem Medikament und einer wasserlöslichen Substanz zwischen dem bei niederem pH löslichen Polymerfilm und der darmlöslichen Beschichtung bereitgestellt werden.
Das Bereitstellen einer Zwischenschicht, die eine wasserlösliche Substanz umfasst, kann es ermöglichen, die eventuelle Änderung der Charakteristika des bei niederem pH löslichen Polymerfilms zu verhindern, was bei der Bildung des darmlöslichen Beschichtungsfilms geschieht. Das in der Zwischenschicht enthaltene Arzneimittel kann dasselbe oder ein anderes als das in der Hartkapsel enthaltene Arzneimittel sein.
Beispiele für in der Zwischenschicht verwendbare Arzneimittel sind insbesondere nicht begrenzt, solange es ein wie oben genanntes oral zu verabreichendes Arzneimittel ist. Beispiele für die in der Zwischenschicht verwendbare wasserlösliche Substanz sind ein wasserlösliches Polymer, z. B. ein wasserlöslicher Polysaccharidether wie Methylcellulose, (zum Beispiel TC-5(Markenname, kommerziell erhältlich von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)), ein wasserlösliches Polyvinylderivat wie Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol, ein Polysaccharid wie Pullulan, ein Polyethylenglykol usw., ein Saccharid, z. B. ein Monosaccharid wie Glucose, ein Disaccharid wie Saccharose usw., ein niedermolekularer Elektrolyt, z. B. ein anorganisches Salz wie Natriumchlorid usw. und dergleichen.
Es ist vorteilhaft, die Menge der Zwischenschicht zu 8 bis 320 Gewichtsprozent zu bestimmen, insbesondere zu 16 bis 80 Gewichtsprozent, basierend auf dem Eigengewicht der Hartkapsel (leere Kapsel).
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung ist insbesondere nicht begrenzt und ein allgemein dem Fachmann bekanntes Verfahren kann angewandt werden. Die saure Substanz und der Inhalt der Hartkapsel kann die Form von Kristallen, Pulver, feinem Granulat, Granulat, Tabletten und dergleichen annehmen. Zum Beispiel kann die ein Medikament enthaltene Hartkapsel durch Mischen einer sauren Substanz mit einem Arzneimittel zusammen mit einem Füllstoff, einem Bindemittel, einem Gleitmittel und dergleichen zubereitet werden und durch Herstellen von Granulat aus der resultierenden Mischung entsprechend eines allgemeinen Verfahrens wie beispielsweise der feuchten oder trockenen Granulation, und dann durch Einfüllen des Granulats in eine Hartkapsel.
Die Beschichtung mit dem bei niederem pH löslichen Polymerfilm, dem darmlöslichen Beschichtungsfilm und einer Zwischenschicht zwischen dem bei niederem pH löslichen Polymerfilm und dem darmlöslichen Polymerfilm kann nach dem üblicherweise in diesem Bereich verwendeten Verfahren mittels HICOATER (Markenname, hergestellt von Freud Industrial Co., Ltd., Tokio, Japan), mittels Pfannenbeschichtungsapparat; mit einem Granulierungs- und Beschichtungsapparat des Zentrifugalwirbeltyps oder dergleichen vorgenommen werden. Sowohl wässrige als auch nichtwässrige Beschichtungsverfahren, die üblicherweise in diesem Bereich benutzt werden, können für das obengenannte Beschichten verwendet werden.
Hinsichtlich der Beschichtungslösung sind Beispiele des für die Beschichtungslösung verwendeten Lösungsmittels beispielsweise ein Alkohol wie Methylalkohol, Ethylalkohol, n- Propylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol, 2-Methoxyethanol (Markenname: Methylcellosolve, kommerziell erhältlich von KATAYAMA CHEMICAL INDUSTRIES CO., LTD., Japan) oder 2-Ethoxyethanol (Markenname: Cellosolve, kommerziell erhältlich von KATAYAMA CHEMICAL INDUSTRIES CO., LTD., Japan); ein Kohlenwasserstoff wie Hexan, Cyclohexan, Petroleumether, Petroleumbenzin, Ligroin, Benzol, Toluol oder Xylol; ein Keton wie Aceton oder Methylethylketon; ein Kohlenwasserstoffhalid wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethylen, Trichlorethylen, oder 1,1,1-Trichlorethan; ein Ester wie Methylacetat, Ethylacetat oder Butylacetat; ein Ether wie Isopropylether oder Dioxan; Wasser und dergleichen.
Unter den oben genannten Lösungsmitteln kann das zu verwendende Lösungsmittel entsprechend den Eigenschaften jeder Beschichtungsschicht gewählt Werden und eine Mischung davon kann geeignet verwendet werden. Von diesen Beispielen werden insbesondere ein Alkohol, ein Kohlenwasserstoffhalid, ein Keton, Wasser und dergleichen bevorzugt, und konkret sind Ethylalkohol, Aceton, Wasser und dergleichen vorzuziehen.
In der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung kann ein Dichtungsmittel um die Verbindungsstelle von Körpers und Kappe der Hartkapsel bereitgestellt werden. Durch Bereitstellen eines Dichtungsmittels kann eine ausgezeichnete pharmazeutische Zubereitung erhalten werden, die wenig Variation der Verzögerungszeit zwischen den jeweiligen pharmazeutischen Zubereitungen zeigt.
Für die Dichtung kann als Dichtungsmittel eine Substanz verwendet werden, welche die Oberfläche der Hartkapsel an der Verbindungsstelle von Körper und Kappe glatt macht. Beispiele für das Dichtungsmittel sind beispielsweise ein wasserlösliches Polymer, ein wasserunlösliches Polymer, ein bei niederem pH lösliches Polymer, ein darmlösliches Polymer, ein Saccharid, ein niedermolekularer Elektrolyt und dergleichen.
Als wasserlösliches Polymer, welches für das Dichtungsmittel verwendet wird, können für die Zwischenschicht verwendete wasserlösliche Polymere eingesetzt werden. Beispiele für das wasserlösliche Polymer sind beispielsweise ein wasserlöslicher Polysaccharidether wie Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose; ein wasserlösliches Polyvinylderivat wie Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol; ein Polysaccharid wie Pullulan; ein Polyethylenglykol und dergleichen.
Beispiele des als Dichtungsmittel verwendeten wasserunlöslichen Polymers sind beispielsweise ein wasserunlösliches Acrylcopolymer, z. B. Ethylacrylat-Metyhlmethacrylat- Trimethylammoniumethylmethyacrylatchlorid-Copolymer wie Eudragit RS oder Eudragit RL (beides sind Markennamen, kommerziell erhältlich von Röhm Pharma, Deutschland), Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer wie Eudragit NE (Markenname, kommerziell erhältlich von Röhm Pharma, Deutschland) und dergleichen; ein wasserunlösliches Cellulosederivat wie Ethylcellulose oder Celluloseacetat; ein wasserunlösliches Polyvinylderivat wie Polyvinylacetat oder Polyvinylchlorid; und eine Mischung davon.
Als bei niederem pH lösliches Polymer, das als Dichtungsmittel verwendet wird, können bei niederem pH lösliche Polymere verwendet werden, welche in dem erfindungsgemäßen bei niederem pH löslichen Polymerfilm verwendet werden könne, beispielsweise Polyvinylacetaldiethylaminoacetat und dergleichen.
Als darmlösliches Polymer, welches als Dichtungsmittel verwendet wird, können im darmlöslichen Beschichtungsfilm der vorliegenden Erfindung darmlösliche Polymere verwendet werden, beispielsweise Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer und dergleichen.
Als Saccharid und als niedermolekularer Elektrolyt, die als Dichtungsmittel verwendet werden, können Saccharide und niedermolekulare Elektrolyte eingesetzt werden, welche für die Zwischenschicht verwendet werden. Beispiele für die Saccharide sind beispielsweise ein Monosaccharid wie Glucose, ein Disaccharid wie Saccharose und dergleichen, und Beispiele für den niedermolekularen Elektrolyten sind beispielsweise ein anorganisches Salz wie Natriumchlorid und dergleichen.
Das obengenannte Dichtungsmittel kann allein oder als Mischung verwendet werden.
Die Dichtung kann durch Applizieren einer Lösung, welche man durch Auflösen des Dichtungsstoffs in einem Lösungsmittel erhält, auf die Verbindungsstelle bereitgestellt werden, wobei eine Kapselversiegelungsmaschine wie The Mod. SL/M (Markenname, hergestellt von MG 2 S. p.A., Italien) oder HICAPSEAL 15 (Markenname, hergestellt von Japan Elanco Co., Ltd., Japan) benutzt wird, oder durch Verwendung z. B. einer Pipette wie beispielsweise einer Pasteurpipette und durch Trocken, um die Dichtung zu schließen. Die Beschichtungsmenge an Dichtungsmasse beträgt 0,16 bis 16 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 0,8 bis 3,2 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der Hartkapsel selbst (leere Kapsel).
Beispiele für das Lösungsmittel sind dieselben wie jene für die Beschichtungslösungen, welche für das Beschichten mit dem bei niederem pH löslichen Polymerfilm usw. verwendbar sind.
Zu den einzelnen Inhalten der Hartkapsel, dem Dichtungsmittel, dem bei niederem pH löslichen Polymerfilm und dem darmlöslichen Beschichtungsfilm können falls erforderlich jeweils unterschiedliche Additive zugesetzt werden, welche üblicherweise nach Stand der Technik für pharmazeutische Zubereitungen verwendet werden, beispielsweise ein Füllstoff, ein Bindemittel, ein Sprengmittel, ein Gleitmittel, ein Aggregationsverhinderer, ein Beschichtungshilfsstoff, ein Farbstoff, ein Maskierungsstoff, ein Weichmacher zur Verbesserung der Beschichtungseigenschaften und der Formbarkeit des Films usw., ein Tensid, ein Antistatikmittel, ein Hilfsstoff zur Kontrolle der Lichttransmission und dergleichen.
Beispiele für den Excipienten sind beispielsweise ein Saccharid wie Saccharose, Lactose, Mannit oder Glucose, Stärke, teilweise vorgelatinisierte Stärke, kristalline Cellulose, Calciumphosphat, Calciumsulfat, gefälltes Calciumcarbonat, hydratisiertes Siliziumdioxid und dergleichen.
Beispiele für das Bindemittel sind beispielsweise ein Oligosaccharid oder Zuckeralkohol wie Saccharose, Glucose, Lactose, Maltose, Sorbit oder Mannit; ein Polysaccharid wie Dextrin, Stärke, Natriumalginat, Carrageenan, Guar-Gummi, Gummi arabicum oder Agar; eine natürliche hochmolekulare Substanz wie Tragant, Gelatine oder Gluten; ein Cellulosederivat wie Methylcellulose, Ethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose; ein synthetisches Polymer wie Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Polyethylenglycol, Polyacrylsäure oder Polymethacrylsäure und dergleichen.
Beispiele für das Sprengmittel sind beispielsweise Calciumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylstärke, Maisstärke, Hydroxypropylstärke, teilweise vorgelatinierte Stärke, niedersubstituierte Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, calciumvernetzte Carboxymethylcellulose und dergleichen.
Beispiele für das Gleitmittel und den Aggregationsverhinderer sind beispielsweise Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat, kolloidales Siliziumdioxid, Stearinsäure, hydriertes Siliziumdioxid, synthetisches Magnesiumsilikat, feinkörniges Siliziumoxid, Stärke, Natriumlaurylsulfat, Borsäure, Magnesiumoxid, ein Wachs, ein hydriertes Öl, ein Polyethylenglycol, Natriumbenzoat und dergleichen.
Beispiele für den Beschichtungshilfsstoff sind beispielsweise ein hydriertes Öl wie K-3 WAX, (Markenname, kommerziell erhältlich von Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., Japan), Stearinsäure wie NAA-174 (Markenname, kommerziell erhältlich von NOF Coporation, Japan) Calciumstearat, ein Polyoxylstearat wie NONION S-154 (Markenname, kommerziell erhältlich von MATSUMOTO TRADING CO., LTD., Japan), Magnesiumstearat, Cetanol wie NAA-44 (Markenname, kommerziell erhältlich von NOF Coporation, Japan) und dergleichen.
Beispiele für den Farbstoff sind beispielsweise ein Lebensmittelfarbstoff, eine Pigmentfarbe, Karamell, ein Carotin, Orlean, Koschenille, Eisensesquioxid, der opaker Farbstoff OPALUX überwiegend bestehend aus einer Pigmentfarbe und Sirup, und dergleichen.
Konkrete Beispiele dafür sind beispielsweise ein Lebensmittelfarbstoff wie Food Red Nr. 2, Food Red Nr. 3, Food Yellow Nr. 4, Food Yellow Nr. 5, Food Green Nr. 3, Food Blue Nr. 1, Food Blue Nr. 2 oder Food Purpur Nr. 1, ein Aluminiumpigmentlebensmittelfarbe wie Food Red Nr. 2 Aluminiumpigmentfarbe, Food Red Nr. 3 Aluminiumpigmentfarbe, Food Yellow Nr. 4 Aluminiumpigmentfarbe, Food Yellow Nr. 5 Aluminiumpigmentfarbe, Food Green Nr. 3 Aluminiumpigmentfarbe, Food Blue Nr. 1 Aluminiumpigmentfarbe, Food Blue Nr. 2 Aluminiumpigmentfarbe oder Food Purple Nr. 1 Aluminiumpigmentfarbe, Orlean (natürlicher Farbstoff, der von Bixa orellana L. abgeleitet ist), Karminrot, Aluminiumkarminat, eine Pearlessenz (deren Hauptbestandteil Guanin ist) und dergleichen.
Beispiele für den Maskierungsstoff sind beispielsweise Titandioxid, gefälltes Calciumcarbonat, sekundäres Calciumphosphat, Calciumsulfat und dergleichen.
Beispiele für den Weichmacher sind beispielsweise ein Phthalsäurederivat wie Diethylphthalat, Dibutylphthalat oder Butylphthalatbutylglycolat, ein Silikonöl, Triacetin, Propylenglyol, ein Polyethylenglycol und dergleichen.
Beispiele für das Tensid sind beispielsweise ein nichtionisches Tensid, Sorbitansesquioleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, Polyoxyethylenmonostearat, Glycerolmonostearat, Propylenglycolmonolaurat, Polyoxyethylenlaurylether, Polyoxyethylencetylether oder Polyoxyethylen, hydriertes Baumwollöl, ein ionisches Tensid wie Natriumdodecylsulfat oder Benzalkoniumchlorid und dergleichen.
Beispiele für das Antistatikum sind beispielsweise hydriertes Siliziumdioxid, Kieselsäure und dergleichen.
Beispiele für das Additiv zur Kontrolle der Lichttransmission sind beispielsweise Titandioxid, Talkum und dergleichen.
Diese Additive können in jeder beliebigen Menge und zu jeder beliebigen Zeit innerhalb des üblicherweise im Rahmen von pharmazeutischen Zubereitungen verwendeten Wissensumfangs verwendet werden.
In den Fig. 1 bis 3 sind typische erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen sind gezeigt.
In der in Fig. 1 gezeigten erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung sind eine saure Substanz, und gegebenenfalls ein Arzneimittel, eine pharmazeutische Zubereitung oder eine funktionale Substanz 1 in einer Hartkapsel enthalten und die Hartkapsel ist zuerst mit einem bei niederem pH löslichen Polymerfilm 4 und dann überdies mit einem darmlöslichen Film 5 beschichtet.
In der in Fig. 2 gezeigten erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung wird ein Dichtungsmittel 6 um die Verbindungsstelle 8 von Körper 3 und Kappe 2 der in Fig. 1 gezeigten Hartkapsel bereitgestellt. Die Verbindungsstelle 8 bedeutet die Grenze von Körper 3 und Kappe 2 der Hartkapsel.
In der in Fig. 3 gezeigten erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung ist ein Dichtungsmittel 6 um die Verbindungsstelle 8 der Hartkapsel bereitgestellt und eine ein Medikament und/oder eine wasserlösliche Substanz umfassende Zwischenschicht 7 wird zwischen dem bei niederem pH löslichen Polymerfilm 4 und dem darmlöslichen Beschichtungsfilm 5 in der pharmazeutischen Zubereitung in Fig. 1 bereitgestellt.
Fig. 4 zeigt eine perspektivische Darstellung einer Hartkapsel mit einem Dichtungsmittel um deren Verbindungsstelle 8 von Körper 3 und Kappe 2.
Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung sind unten gegeben.
(1) Die Art und Menge an für den bei niederem pH löslichen Polymerfilm verwendeten Polymer(en) und die Art der sauren Substanz werden so gewählt, dass der Inhalt der Hartkapsel an jedem gewünschten Ort des Verdauungstrakts freigesetzt werden kann.
(2) Die Art und Menge an für den bei niederem pH löslichen Polymerfilm verwendeten Polymer(en) und die Art der sauren Substanz werden so gewählt, dass der Inhalt der Hartkapsel an jedem gewünschten Ort zwischen Jejunum und Rektum freigesetzt werden können.
(3) Die Art und Menge an für den bei niederem pH löslichen Polymerfilm verwendeten Polymer(en) und die Art der sauren Substanz werden so gewählt, dass der Inhalt der Hartkapsel an jedem gewünschten Ort zwischen Ileum und Rektum freigesetzt werden können.
(4) Die Art und Menge an für den bei niederem pH löslichen Polymerfilm verwendeten Polymer(en) und die Art der sauren Substanz werden so gewählt, dass der Inhalt der Hartkapsel an jedem gewünschten Ort des Dickdarms freigesetzt werden können.
(5) Die Art und Menge an für den bei niederem pH löslichen Polymerfilm verwendeten Polymer(en) und die Art der sauren Substanz werden so festgelegt, dass der Inhalt der Hartkapsel nach der erwünschten Zeitperiode freigesetzt werden kann, wenn ein Auflösungstest mit dem JP 2nd-Fluid in Übereinstimmung mit dem in JP XII beschriebenen Zerfallstest durchgeführt wird.
(6) Die saure Substanz ist eine organische Säure.
(7) Die saure Substanz ist mindestens ein Mitglied aus der Gruppe Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Fumarsäure und Äpfelsäure.
(8) Die Hartkapsel ist kommerziell erhältlich.
(9) Die Hartkapsel ist eine Gelatinekapsel, eine Maisstärkekapsel oder eine Hydroxypropylmethylcellulosekapsel.
(10) Die Hartkapsel ist eine Gelatine- oder eine Hydroxypropylmethylcellulosekapsel.
(11) Die Hartkapsel ist eine Gelatinekapsel.
(12) Der bei niederem pH lösliche Polymerfilm umfasst eine zu einem Film formbare polymere Substanz, welche im sauren Bereich von pH 1 bis pH 5 löslich, aber im neutralen und alkalischen Bereich bei einem pH höher als 5 unlöslich ist.
(13) Der bei niederem pH lösliche Polymerfilm umfasst mindestens ein Mitglied der Gruppe bestehend aus Polyvinylacetaldiethylaminoacetat, und Methylmethacrylat-Butylmethacrylat-Dimethylmethacrylat- Copolymer.
(14) Der darmlösliche Beschichtungsfilm umfasst eine zu einem Film formbare polymere Substanz, welche in einem wässrigen Medium mit einem pH höher als 5 löslich, aber in einem wässrigen Medium mit einem pH von höchstens 5 unlöslich ist.
(15) Der darmlösliche Beschichtungsfilm umfasst mindestens ein Mitglied, das aus der Gruppe bestehend aus einem Cellulosederivat, Schellack, einem Acrylcopolymer, einem Malein-Copolymer und einem Polyvinylderivat ausgewählt ist und
(16) Der darmlösliche Beschichtungsfilm umfasst mindestens ein Mitglied der Gruppe bestehend aus Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Carboxymethylethylcellulose und Methacrylsäure-Methylmethacrylat- Copolymer.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und experimentellen Beispiele näher beschrieben und erklärt.

Experimentelles Beispiel 1

(1) Auflösungstest

Hinsichtlich der Prednisolon enthaltenden im folgenden Beispiel 1 erhaltenen pharmazeutischen Zubereitung wurde von den Zerfallstests aus JP XII ein Auflösungstest mit JP 1st- Fluid (pH 1,2; im folgenden JP 1st-Fluid genannt) und mit JP 2nd-Fluid (pH 6,8; im folgenden JP 2nd-Fluid genannt, durchgeführt, wobei 900 ml der Auflösungsflüssigkeit bei 37ºC und einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 100 rpm nach der Paddelmethode basierend auf der Spezifikation des in JP XII beschriebenen Auflösungstests verwendet wurden.
Die Ergebnisse des Auflösungstests sind in Fig. 5 dargestellt. Hinsichtlich der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung wurde das Arzneimittel im JP 1st-Fluid lange Zeit überhaupt nicht aufgelöst, was bedeutet, dass die Säureresistenz der pharmazeutischen Zubereitung hinreichend aufrechterhalten blieb.
In JP 2nd-Fluid wurde das Arzneimittel nach einer Verzögerungszeit von etwa 4 Stunden rasch aufgelöst und man sieht, dass ungefähr eine Stunde nach Beginn der Auflösung benötigt wird, um 80% des Arzneimittels aufzulösen.

(2) in vivo Absorptionstest

Während der Herstellung der oben erwähnten pharmazeutischen Zubereitung wurde eine Zwischenschicht zwischen der Eudragit E100 Schicht und der Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat Schicht durch Beschichten der Eudragit E100 Schicht mit Theophyllin als Indikator für die Magenentleerung mit einer Beschichtungsmenge von 20 mg pro Kapsel bereitgestellt. Demnach wurde eine pharmazeutische Zubereitung mit einer Zwischenschicht in der pharmazeutischen Zubereitung des Experimentellen Beispiels 1(1) erhalten.
Jedem von drei Beaglehunden mit einem Gewicht von 9 bis 12 kg, die einen Tag und eine Nacht gefastet hatten, wurde Tetragastrin (10 ug/kg Körpergewicht) intramuskulär injiziert. Neunzig Minuten nach der Injektion wurde eine der pharmazeutischen Zubereitungen mit 10 mg Prednisolon und 20 mg Theophyllin als Magenentleerungsindikator oral zusammen mit 50 ml gereinigten Wassers verabreicht. Nach der Verabreichung wurde zu vorbestimmten Zeiten Blut entnommen, und die Konzentration (ug/ml) an Prednisolon und Theophyllin im Plasma wurde bestimmt.
Die Änderung der Prednisolonkonzentration im Plasma ist in Fig. 6 unter Verwendung des Mittelwertes der drei gemessenen Konzentrationen angegeben. Die Konzentration des Medikaments im Plasma stieg rasch ab etwa drei Stunden nach Magenentleerung und erreichte ein Maximum ungefähr 5 Stunden nach Magenentleerung. Diese Ergebnisse legen nahe, dass in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung ein Arzneimittel freigesetzt und dann zufriedenstellend absorbiert wird.

Experimentelles Beispiel 2

(1) Herstellungsverfahren

Eine weiße Hartgelatinekapsel der Größe Nr. 2 (kommerziell erhältlich von CAPSUGEL AG, Japan) wurde mit einer Mischung von 20 mg Theophyllin und 100 mg Bernsteinsäure gefüllt, um eine Kernkapsel zu erhalten.
Die Kernkapsel wurde mit 5 gewichtsprozentigen Beschichtungslösung von Eudragit E100 (Markenname, Methylmethacrylat-Butylmethyacrylat-Dimethylaminoethylmethacrylat- Copolymer, kommerziell erhältlich von Röhm Pharma, Deutschland) in Ethanol gelöst beschichtet, mit einer Beschichtungsmenge von 20, 30, 40, 0, 60, 70, 80, 90 oder 100 mg pro Kapsel als Eudragit E100 mittels HICOATER (Markenname, hergestellt von Freud Industrial Co., Ltd., Japan), um neun Arten von mit einem bei niederem pH löslichen Polymerfilm beschichteten Kapseln zu erhalten, die sich voneinander in der Menge des bei niederem pH löslichen Polymerfilms unterschieden.

(2) Auflösungstest

Hinsichtlich jeder der neun Arten der oben (1) erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen wurde der Auflösungstest mit JP 2nd-Fluid unter den gleichen Bedingungen wie im Experimentellen Beispiel 1(1) durchgeführt.
Die Ergebnisse des Auflösungstests sind in Fig. 7 dargestellt. Fig. 8 zeigt die Beziehung zwischen der Verzögerungszeit und der Beschichtungsmenge an Eudragit E100 basierend auf den Ergebnissen des Auflösungstests. Es gilt, dass in Übereinstimmung mit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung ungefähr eine Stunde nach Beginn der Auflösung erforderlich ist, um 80% des Arzneimittels freizusetzen und demnach die Art der sauren Substanz die Auflösungsrate des Arzneimittels nicht beeinflusst.

Experimentelles Beispiel 3

(1) Herstellungsverfahren

Jede weiße Hartgelatinekapsel der Größe Nr. 2 (kommerziell erhältlich von CAPSUGEL AG, Japan) wurde mit einer Mischung von 20 mg Theophyllin und 100 mg Maleinsäure, Weinsäure, Fumarsäure oder Citronensäure gefüllt, um vier Arten von Kernkapseln zu erhalten. Jede Kernkapsel wurde mit einem Dichtungsmittel (1,5 Gewichtsprozent, basierend auf dem Gewicht der verwendeten Hartkapsel) um die Verbindungsstelle von Körper und Kappe der Kernkapsel versehen, indem eine 10 gewichtsprozentige Lösung von Ethylcellulose in Ethanol mit einer Pasteurpipette auf die Verbindungsstelle appliziert wurde und die Verbindungsstelle durch Trocknen mit einem Trockner versiegelt wurde.
Die erhaltene Kernkapsel mit Dichtungsmittel wurde der gleichen Prozedur wie im folgenden Beispiel 1(2) unterzogen. Demnach wurden vier Arten von Kernkapseln erhalten, die mit einem bei niederem pH löslichen Polymerfilm beschichtet waren und sich voneinander in der Art der sauren Substanz unterschieden.

(2) Auflösungstest

Hinsichtlich jeder der neun Arten der oben (1) erhaltenen vier Arten von pharmazeutischen Zubereitungen wurde der Auflösungstest mit JP 2nd-Fluid unter den gleichen Bedingungen wie im Experimentellen Beispiel 1(1) durchgeführt.
Die Ergebnisse des Auflösungstests sind in Fig. 9 dargestellt. Es gilt, dass entsprechend der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung die Verzögerungszeit durch Wechsel der Art der sauren Substanz beeinflusst werden kann.

Experimentelles Beispiel 4

(1) Herstellungsverfahren

Eine weiße Hartgelatinekapsel der Größe Nr. 2 (kommerziell erhältlich von CAPSUGEL AG, Japan) wurde mit einer Mischung von 20 mg Theophyllin und 0, 10, 20, 50 oder 100 mg Bernsteinsäure befüllt, um fünf Arten von Kernkapseln zu erhalten.
Die Kernkapseln wurden denselben Prozeduren wie in den folgenden Beispielen 1(2) und 1(3) unterzogen, um fünf Arten von erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen zu erhalten, welche sich in der Menge der sauren Substanz voneinander unterscheiden.

(2) Auflösungstest

In Bezug auf jede der fünf Arten der oben erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen wurde der Auflösungstest mit dem JP 2nd-Fluid unter den gleichen Bedingungen wie im experimentellen Beispiel 1(1) durchgeführt.
Die Ergebnisse der Auflösungstests sind in Fig. 10 dargestellt. Es gilt, dass die Verzögerungszeit und die Auflösungsrate eines Arzneimittels durch die Menge an Bernsteinsäure kaum beeinflusst wird, wenn die Menge an Bernsteinsäure pro Kapsel mindestens 20 mg ist.

Experimentelles Beispiel 5

Auflösungstest

Hinsichtlich den im folgenden Beispiel 2 erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen (n = 6), bei denen ein Dichtungsmittel bereitgestellt wird, wurde der Auflösungstest mit dem JP 2nd-Fluid unter den gleichen Bedingungen wie im Experimentellen Beispiel 1(1) durchgeführt.
Die Ergebnisse des Auflösungstests sind in Fig. 11 gezeigt. Es ist klar, dass die pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung, in welcher ein Dichtungsmittel um die Verbindungsstelle von Körper und Kappe der Kapsel bereit gestellt wird, hervorragend ist, weil sie ziemlich wenig Abweichung des Auflösungsmusters aufweist.

Beispiel 1

(1) Eine weiße Hartgelatinekapsel der Größe Nr. 2 (63 mg) (kommerziell erhältlich von CAPSUGEL AG, Japan) wurde mit einer Mischung von 10 mg Prednisolon und 100 mg Bernsteinsäure befüllt, um eine Kernkapsel zu erhalten.
(2) Die Kernkapsel wurde mit einer 5 gewichtsprozentigen Lösung von Eudragit E100 (Markenname, Methylmethacrylat-Butylmethacrylat-Dimethylaminoethylmethacrylat-Copolymer,kommerziell erhältlich von Röhm Pharma, Deutschland) in Ethanol gelöst mittels HICOATER (Markenname, hergestellt von Freud Industrial Co., Ltd. Tokio, Japan, nachstehend dasselbe) sprühbeschichtet, in einer Beschichtungsmenge von 30 mg Eudragit E100 pro Kapsel (48 Gewichtsprozent, basierend auf dem Gewicht der leeren Hartkapsel), um eine mit einem bei niederem pH löslichen Polymerfilm beschichtete Kapsel zu erhalten.
(3) Die so erhaltene beschichtete Kapsel wurde ferner mittels HICOATER mit einer Beschichtungslösung sprühbeschichtet, welche durch Auflösen von HPMC-AS (Markenname, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, kommerziell erhältlich von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Japan) in einer Mischung von Ethanol und Wasser (5 : 3(w/w)) hergestellt wurde, um eine 5 gewichtsprozentige HPMC-AS Lösung zu erhalten und hierzu wurde Talkum in einer Menge von 2,5 Gewichtsprozent hinzugefügt basierend auf dem Gesamtgewicht der 5%igen HPMC-AS Lösung, in einer Beschichtungsmenge von 100 mg HPMC-AS pro Kapsel (159 Gewichtsprozent, basierend auf dem Gewicht der verwendeten leeren Hartkapsel).
Somit wurde eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung in Form einer im unteren Teil des Verdauungstrakts freisetzenden beschichteten Kapsel erhalten.

Beispiel 2

(1) Eine weiße Hartgelatinekapsel der Größe Nr. 2 (kommerziell erhältlich von CAPSUGEL AG, Japan) wurde mit einer Mischung von 20 mg Theophyllin und 100 mg Bernsteinsäure gefüllt, um eine Kernkapsel zu erhalten. Auf die Verbindungsstelle des Körpers und der Kappe der Kernkapsel wurde ein Dichtungsmittel (1,5 Gewichtsprozent, basierend auf dem Gewicht der verwendeten leeren Hartkapsel) bereitgestellt, indem eine 10 gewichtsprozentige Lösung von Ethylcellulose in Ethanol mit einer Pasteurpipette appliziert und mit einem Trockner getrocknet wurde, um die Verbindungsstelle zu versiegeln.
(2) Die erhaltene Kernkapsel mit Dichtungsmittel wurde den gleichen Prozeduren wie in Beispiel 1(2) und 1(3) unterzogen, um eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung zu erhalten, in der ein Dichtungsmittel um die Verbindungsstelle der Hartkapsel bereitgestellt ist.

Beispiel 3

(1) Eine weiße Hartgelatinekapsel der Größe Nr. 2 (kommerziell erhältlich von CAPSUGEL AG, Japan) wurde mit einer Mischung von 10 mg Prednisolon und 100 mg Bernsteinsäure befüllt, um eine Kernkapsel zu erhalten. Auf die Verbindungsstelle von Körper und Kappe wurde ein Dichtungsmittel (1,5 Gewichtsprozent, basierend auf dem Gewicht der verwendeten leeren Hartkapsel) bereitgestellt, indem eine 10 gewichtsprozentige Lösung von Ethylcellulose in Ethanol mit einer Pasteurpipette appliziert und mit einem Trockner getrocknet wurde, um die Verbindungsstelle zu versiegeln.
(2) Die erhaltene Kernkapsel mit Dichtungsmittel wurde den gleichen Prozedur wie in Beispiel 1(2) unterzogen, um eine mit einem bei niederem pH löslichen Polymerfilm beschichtete Kapsel zu erhalten.
(3) Die so erhaltene beschichtete Kapsel wurde ferner mit einer 5 gewichtsprozentigen wässrigen Lösung von TC-5 (Markenname, Hydroxypropylmethylcellulose, kommerziell erhältlich von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Japan) mittels HICOATER sprühbeschichtet, um eine dopppelt beschichtete Kapsel zu erhalten, worin der bei niederem pH lösliche Polymerfilm überdies mit einer Zwischenschicht beschichtet ist.
(4) Die so erhaltene doppeltbeschichtete Kapsel wurde der gleichen Prozedur wie in Beispiel 1(3) unterzogen, um eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung zu erhalten, in welcher ein Dichtungsmittel und eine Zwischenschicht bereitgestellt sind.

Beispiel 4

(1) Eine weiße Hartgelatinekapsel der Größe Nr. 2 (kommerziell erhältlich von CAPSUGEL AG, Japan) wurde mit einer Mischung von 20 mg Theophyllin und 100 mg Weinsäure befüllt, um eine Kernkapsel zu erhalten. (2) Die erhaltene Kernkapsel wurde den gleichen Prozeduren wie in Beispiel 1(2) und 1(3) unterzogen, um eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung zu erhalten.

Beispiel 5

(1) Eine weiße HPMC-Hartkapsel der Größe Nr. 2 (kommerziell erhältlich von CAPSUGEL AG, Japan) wurde mit einer Mischung von 2.0 mg Theophyllin und 100 mg Bernsteinsäure befüllt, um eine Kernkapsel zu erhalten.
(2) Die erhaltene Kernkapsel wurde den gleichen Prozeduren wie in Beispiel 1(2) und 1(3) unterzogen, um eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung zu erhalten.

Beispiel 6

(1) Eine weiße Hartgelatinekapsel der Größe Nr. 2 (kommerziell erhältlich von CAPSUGEL AG, Japan) wurde mit einer Mischung von 20 mg Theophyllin und 100 mg Maleinsäure befüllt, um eine Kernkapsel zu erhalten.
(2) Die erhaltene Kernkapsel wurde den gleichen Prozeduren wie in Beispiel 1(2) und 1(3) unterzogen, um die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung zu erhalten.

Beispiel 7

(1) Eine weiße Hartgelatinekapsel der Größe Nr. 2 (kommerziell erhältlich von CAPSUGEL AG, Japan) wurde mit einer Mischung von 20 mg Theophyllin und 100 mg Citronensäure befüllt, um eine Kernkapsel zu erhalten.
(2) Die erhaltene Kernkapsel wurde den gleichen Prozeduren wie in Beispiel 1(2) und 1(3) unterzogen, um eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung zu erhalten.

Beispiel 8

(1) Eine weiße Hartgelatinekapsel der Größe Nr. 2 (kommerziell erhältlich von CAPSUGEL AG, Japan) wurde mit einer Mischung von 20 mg Theophyllin und 100 mg Fumarsäure befüllt, um eine Kernkapsel zu erhalten.
(2) Die erhaltene Kernkapsel wurde den gleichen Prozeduren wie in Beispiel 1(2) und 1(3) unterzogen, um die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung zu erhalten.

Beispiel 9

(1) Eine weiße Hartgelatinekapsel der Größe Nr. 2 (kommerziell erhältlich von CAPSUGEL AG, Japan) wurde mit einer Mischung von 20 mg Theophyllin und 100 mg Äpfelsäure befüllt, um eine Kernkapsel zu erhalten.
(2) Die erhaltene Kernkapsel wurde den gleichen Prozeduren wie in Beispiel 1(2) und 1(3) unterzogen, um die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung zu erhalten.

Beispiel 10

(1) Eine weiße Hartgelatinekapsel der Größe Nr. 2 (kommerziell erhältlich von CAPSUGEL AG, Japan) wurde mit einer Mischung von 20 mg Theophyllin und 100 mg Weinsäure gefüllt, um eine Kernkapsel zu erhalten.
(2) Die Kernkapsel wurde mit einer 5 gewichtsprozentigen Lösung von Polyvinylacetaldiethylaminoacetat in Ethanol in einer Beschichtungsmenge von 30 mg Polyvinylacetaldiethylaminoacetat pro Kapsel (48 Gewichtsprozent, basierend auf dem Gewicht der verwendeten leeren Hartkapsel) mittels HICOATER sprühbeschichtet, um eine mit einem bei niederem pH löslichen Polymerfilm beschichtete Kapsel zu erhalten.
(3) Die somit erhaltene Kernkapsel wurde der gleichen Prozedur wie in Beispiel 1(3) unterzogen, um eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung zu erhalten.

Beispiel 11

(1) Eine weiße Hartgelatinekapsel der Größe Nr. 2 (kommerziell erhältlich von CAPSUGEL AG, Japan) wurde mit einer Mischung von 10 mg Prednisolon und 100 mg Bernsteinsäure gefüllt, um eine Kernkapsel zu erhalten.
(2) Die Kernkapsel wurde der gleichen Prozedur wie in Beispiel 1(2) unterzogen, um eine mit einem bei niederem pH löslichen Polymerfilm beschichtete Kapsel zu erhalten.
(3) Die so erhaltene beschichtete Kapsel wurde ferner mittels HICOATER mit einer Beschichtungslösung sprühbeschichtet, welche durch Auflösen von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat in einer Mischung von Ethanol und Wasser (8 : 2(w/w)) hergestellt worden war, um eine 5 gewichtsprozentige Hydroxypropylmethylcellulosephthalat-Lösung zu erhalten, und hierzu wurde Talkum in einer Menge von 2,5 Gewichtsprozent gegeben, basierend auf dem Gesamtgewicht der 5%igen Lösung, in einer Beschichtungsmenge von 80 mg Hydroxypropylmethylcellulosephthalat pro Kapsel (127 Gewichtsprozent, basierend auf dem Gewicht der verwendeten leeren Hartkapsel).
Demnach wurde eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung in Form einer beschichteten Kapsel erhalten, die im unteren Teil des Verdauungstrakts freisetzt.

Beispiel 12

(1) Eine weiße Hartgelatinekapsel der Größe Nr. 2 (kommerziell erhältlich von CAPSUGEL AG, Japan) wurde mit einer Mischung von 10 mg Prednisolon und 100 mg Bernsteinsäure gefüllt, um eine Kernkapsel zu erhalten.
(2) Die Kernkapsel wurde der gleichen Prozedur wie in Beispiel 1(2) unterzogen, um eine mit einem bei niederem pH löslichen Polymerfilm beschichtete Kapsel zu erhalten.
(3) Die so erhaltene beschichtete Kapsel wurde ferner mittels HICOATER mit einer Beschichtungslösung sprühbeschichtet, welche durch Auflösen von Celluloseacetatphthalat in einer Mischung von Ethanol und Wasser (8 : 2(w/w)) hergestellt worden war, um eine 5 gewichtsprozentige Lösung von Celluloseacetatphthalat zu erhalten, und hierzu wurde Talkum in einer Menge von 5 Gewichtsprozent gegeben, basierend auf dem Gesamtgewicht der 5%igen Lösung, in einer Beschichtungsmenge von 100 mg Celluloseacetatphthalat pro Kapsel (159 Gewichtsprozent, basierend auf dem Gewicht der leeren Hartkapsel).
Demnach wurde eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung in Form einer beschichteten Kapsel erhalten, die im unteren Teil des Verdauungstrakts freisetzt.

Beispiel 13

(1) Eine weiße Hartgelatinekapsel der Größe Nr. 2 (kommerziell erhältlich von CAPSUGEL AG, Japan) wurde mit einer Mischung von 10 mg Prednisolon und 100 mg Bernsteinsäure gefüllt, um eine Kernkapsel zu erhalten.
(2) Die Kernkapsel wurde der gleichen Prozedur wie in Beispiel 1(2) unterzogen, um eine mit einem bei niederem pH löslichen Polymerfilm beschichtete Kapsel zu erhalten.
(3) Die so erhaltene beschichtete Kapsel wurde ferner mittels HICOATER mit einer Beschichtungslösung sprühbeschichtet, welche durch Auflösen von Eudragit L100 (Markenname, Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer, kommerziell erhältlich von Röhm Pharma, Deutschland) in einer Mischung von Ethanol und Wasser (8 : 2(w/w)) hergestellt worden war, um eine 5 gewichtsprozentige Lösung von Eudragit L100 zu erhalten und hierzu wurde Talkum in einer Menge von 5 Gewichtsprozent gegeben, basierend auf dem Gesamtgewicht der 5%igen Eudragit L100 Lösung, in einer Beschichtungsmenge von 80 mg Eudragit L100 pro Kapsel (127 Gewichtsprozent, basierend auf dem Gewicht der leeren Hartkapsel).
Somit wurde eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung in Form einer beschichteten Kapsel erhalten, die im unteren Teil des Verdauungstrakts freisetzt.

Beispiel 14

(1) Eine weiße Hartgelatinekapsel der Größe Nr. 2 (kommerziell erhältlich von CAPSUGEL AG, Japan) wurde mit einer Mischung von 10 mg Prednisolon und 100 mg Bernsteinsäure gefüllt, um eine Kernkapsel zu erhalten.
(2) Die Kernkapsel wurde der gleichen Prozedur wie in Beispiel 1(2) unterzogen, um eine mit einem bei niederem pH löslichen Polymerfilm beschichtete Kapsel zu erhalten.
(3) Die so erhaltene beschichtete Kapsel wurde ferner mittels HICOATER mit einer Beschichtungslösung sprühbeschichtet, welche durch Auflösen von Eudragit S100 (Markenname, Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer, kommerziell erhältlich von Röhm Pharma, Deutschland) in einer Mischung von Ethanol und Wasser (8 : 2(w/w)) hergestellt wurde, um eine 5 gewichtsprozentige Lösung von Eudragit S100 zu erhalten, und hierzu wurde Talkum in einer Menge von 5 Gewichtsprozent gegeben, basierend auf dem Gesamtgewicht der 5%igen Eudragit S100 Lösung in einer Beschichtungsmenge von 90 mg Eudragit S100 pro Kapsel (143 Gewichtsprozent, basierend auf dem Gewicht der leeren Hartkapsel)
Demnach wurde eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung in Form einer beschichteten Kapsel erhalten, die im unteren Teil des Verdauungstrakts freisetzt.

Beispiel 15

(1) Eine weiße Hartgelatinekapsel der Größe Nr. 2 (kommerziell erhältlich von CAPSUGEL AG, Japan) wurde mit einer Mischung von 10 mg Prednisolon und 100 mg Bernsteinsäure gefüllt, um eine Kernkapsel zu erhalten.
(2) Die Kernkapsel wurde der gleichen Prozedur wie in Beispiel 1(2) unterzogen, um eine mit einem bei niederem pH löslichen Polymerfilm beschichtete Kapsel zu erhalten.
(3) Die so erhaltene beschichtete Kapsel wurde ferner mittels HICOATER mit einer Beschichtungslösung sprühbeschichtet, welche durch Auflösen von Eudragit L100-55 (Markenname, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, kommerziell erhältlich von Röhm Pharma, Deutschland) in einer Mischung von Ethanol und Wasser (8 : 2(w/w)) hergestellt wurde, um eine 5 gewichtsprozentige Lösung von Eudragit L100-55 zu erhalten, und hierzu wurde Talkum in einer Menge von 5 Gewichtsprozent gegeben, basierend auf dem Gesamtgewicht der 5%igen Eudragit 5100 Lösung in einer Beschichtungsmenge von 100 mg Eudragit L100- 55 pro Kapsel (159 Gewichtsprozent, basierend auf dem Gewicht der leeren Hartkapsel).
Demnach wurde eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung in Form einer beschichteten Kapsel erhalten, die im unteren Teil des Verdauungstrakts freisetzt.
Zusätzlich zu den in den Beispielen verwendeten Bestandteilen können in den Beispielen andere Inhaltsstoffe verwendet werden, wie sie in der Beschreibung herausgestellt sind, um im wesentlichen dieselben Ergebnisse zu erhalten.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer beschichteten Kapsel, die im hinteren Teil des Verdauungstraktes Inhaltsstoffe einer Kapsel freisetzen kann, bestehend aus (a) einer Hartkapsel, die mindestens eine saure Substanz enthält, (b) einem bei einem niedrigen pH-Wert zwischen pH 1 und pH 5 löslichen Polymerfilm, der direkt auf einer Oberfläche der genannten Hartkapsel gebildet wird, und (c) einem darmlöslichen Beschichtungsfilm, der auf einer Oberfläche des genannten, bei niedrigem pH- Wert löslichen Polymerfilms gebildet wird.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Ansprüch 1, in welcher mindestens ein Bestandteil ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Medikament, einer pharmazeutischen Zusammensetzung und einem Wirkstoff in der genannten Hartkapsel enthalten ist.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, in welcher eine Verbindungsstelle eines Körpers und einer Kappe der genannten Hartkapsel mit einem Dichtungsmittel versehen ist.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher die genannte saure Substanz eine feste Substanz ist, deren wässrige Lösung einen pH-Wert von höchstens 5 besitzt.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, in welcher die genannte saure Substanz mindestens ein Mitglied aus der Gruppe bestehend aus einer organischen Säure und einer anorganischen Säure ist.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5, in welcher der genannte bei niedrigem pH-Wert lösliche Polymerfilm mindestens einen Bestandteil ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylacetaldiethylaminoacetat, Methylmethacrylat-Butylmethacrylat- Dimethylaminoethylmethacrylat-Copolymer und Polyvinylaminoacetal umfasst.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, in welcher der genannte darmlösliche Beschichtungsfilm mindestens ein Mitglied umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropyl-methylcellulose-acetat-succinat, Hydroxypropyl-methylcellulose-phthalat, Hydroxymethyl-ethyl-cellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetatsuccinat, Celluloseacetatmalat, Cellulosebenzoatphthalat, Cellulosepropionat-phthalat, Methylcellulosephthalat, Carboxymethyl-ethyl-cellulose, Ethylhydroxyethyl-cellulose-phthalat, Schellack, Styrol-Acrylsäure- Copolymer, Methylacrylat-Acrylsäure-Copolymer, Methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymer, Butylacrylat-Styrol- Acrylsäure-Copolymer, Methacrylsäure-Methylmethacrylat- Copolymer, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, Methylacrylat-Methacrylsäure-Octylacrylat-Copolymer, Vinylacetat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Styrol- Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Styrol-Maleinsäuremonoester-Copolymer, Vinylmethylether-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Ethylen-Maleinsäureanhydrid- Copolymer, Vinylbutylether-Maleinsäureanhydrid- Copolymer, Acrylnitril-Methylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Butylacrylat-Styrol-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Polyvinylalkoholphthalat, Polyvinylacetalphthalat, Polyvinylbutylatphthalat und Polyvinylacetoacetalphthalat.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, in welcher eine Zwischenschicht, umfassend mindestens eine Substanz, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus einem Medikament und einer wasserlöslichen Substanz, zwischen dem genannten bei niedrigem pH löslichen Polymerfilm und dem genannten darmlöslichen Beschichtungsfilm vorgesehen ist.