DE69620213T2 - [(3-alkoxy-phenoxy)-ethyl]-dialkylaminderivate und deren verwendung als lokalanaesthetika - Google Patents
[(3-alkoxy-phenoxy)-ethyl]-dialkylaminderivate und deren verwendung als lokalanaesthetikaInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen von pharmazeutischem Nutzen, insbesondere [(3-Alkoxyphenoxy)-ethyl]-dialkylaminderivate, ihre Verwendung als Medikamente, insbesondere als Anästhetika (z. B. Lokalanästhetika), pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Synthesewege zu ihrer Darstellung.
- Bestimmte [(4-Methoxy-phenoxy)-alkyl]-diethylaminderivate sind als Herbizide aus der europäischen Patentanmeldung 0 103 252 bekannt. Ihre Verwendung als Pharmazeutika wird nicht nahegelegt.
- Von bestimmten [(3- und [(4-Alkoxy-phenoxy)- alkyl]-alkyl-propargyl- und -cyclopropylaminderivaten ist aus dem US-Patent Nr. 3,221,054 bekannt, daß sie sich zur Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen eignen; und [(2,6-Dimethoxy-phenoxy)-ethyl]-dimethylamin ist als Antidepressivum aus dem LUS-Patent Nr. 3,205,136 bekannt. Die Verwendung der Verbindungen als Anästhetika wird nicht nahegelegt.
- Aus dem französischen Patent Nr. 1 173 136 sind [(4-Alkoxy-phenoxy)-ethyl]-morpholin- und -piperidinderivate als Lokalanästhetika bekannt. Außerdem sind bestimmte in der 3-Stellung substituierte Phenoxyethylaminderivate einschließlich (3-Alkoxy-phenoxy)-ethyl]- diethylaminderivate als Lokalanästhetika aus dem US-Patent Nr. 3,105,854 und dem französischen speziell medizinischen Patent Nr. 302 M bekannt.
- Es besteht jedoch immer noch ein Bedarf an wirksameren Anästhetika. Außerdem besteht ein besonderer Bedarf an wirksamen Lokalanästhetika, die topisch, z. B. auf die Haut, verabreicht werden können.
- Es wurde gefunden, daß bestimmte Verbindungen, die zwar nicht ausdrücklich offenbart wurden, jedoch in dem Umfang der Beschreibung von US-Patent Nr. 3,105,854 fallen, überraschend gute anästhetische Eigenschaften aufweisen und sich insbesondere als topische Anästhetika eignen.
- Gemäß der Erfindung werden Verbindungen der Formel I
- wobei
- R¹ für n-Propyl steht;
- R² für Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht;
- und R³ für Isopropyl steht;
- und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze (im folgenden als "erfindungsgemäße Verbindungen" bezeichnet) bereitgestellt.
- Zu den pharmazeutisch unbedenklichen Salzen gehören nichttoxische organische oder anorganische Säureadditionssalze, z. B. Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Hydrogensulfat-, Nitrat-, Lactat-, Acetat-, Citrat-, Benzoat-, Succinat-, Tartrat- und Trifluoracetatsalze und dergleichen. Zu den bevorzugten Säureadditionssalzen gehören Hydrochloridsalze.
- Gemäß der Erfindung wird auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I bereitgestellt, wobei man: a) eine Verbindung der Formel II
- wobei R¹ wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel III
- HN(R²)R³ III,
- wobei R² und R³ wie oben definiert sind, beispielsweise bei erhöhter Temperatur (z. B. unter Rückfluß) in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Toluol) umsetzt; oder (b) eine Verbindung der Formel IV
- wobei R¹ wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel V
- R(R³)NCH&sub2;CH&sub2;Hal V,
- wobei Hal für Cl, Br oder I steht und R² und R³ wie oben definiert sind, oder einem Säureadditionssalz davon, beispielsweise bei erhöhter Temperatur (z. B. unter Rückfluß) in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Natriumethanolat) und einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. Ethanol) umsetzt.
- Verbindungen der Formel II können analog der im US-Patent Nr. 3,105,854 beschriebenen Methoden dargestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer wie oben definierten Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel VI
- HalCH&sub2;CH&sub2;Hal VI,
- wobei Hal wie oben definiert ist. Auf diese Weise kann man Verbindungen der Formel II zum Beispiel bei Raumtemperatur oder einer Temperatur um Raumtemperatur in Gegenwart eines Zweiphasenlösungsmittelsystems und eines geeigneten Ionenpaarextraktionsmittels darstellen. Zu den für ein Zweiphasensystem geeigneten organischen Lösungsmitteln gehört ein Überschuß an Alkyldihalogeniden der Formel VI, und zu den geeigneten Ionenpaarextraktionsmitteln gehört Tetrabutylammoniumhydroxid.
- Die Verbindungen der Formel IV sind im Handel erhältlich oder können einfach nach bekannten Verfahren dargestellt werden. So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel IV darstellen, indem man Resorcin mit einer Verbindung der Formel VII
- R¹Hal VII,
- wobei Hal und R¹ wie oben definiert sind, umsetzt, beispielsweise bei erhöhter Temperatur (z. B. unter Rückfluß) in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Natriumethanolat) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Ethanol).
- Die Verbindungen der Formel III, V, VI und VII sind entweder im Handel oder unter Anwendung bekannter Verfahren erhältlich.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Anwendung herkömmlicher Verfahren aus ihren Reaktionsmischungen isoliert werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von Nutzen, da sie pharmakologische Wirkung aufweisen. Sie sind daher für eine Verwendung als Pharmazeutika angezeigt.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird somit eine wie oben definierte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon zur Verwendung als Pharmazeutikum bereitgestellt.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen insbesondere anästhetische Eigenschaften auf, wie beispielsweise in dem unten beschriebenen Test gezeigt. Sie eignen sich daher als Anästhetika, insbesondere als Lokalanästhetika und ganz besonders als topisch verabreichte Lokalanästhetika.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit für die Behandlung von Schmerzen einschließlich lokalisierter Schmerzen indiziert.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden normalerweise parenteral verabreicht, insbesondere topisch in Form einer pharmazeutischen Formulierung, die den Wirkstoff in einer pharmazeutisch unbedenklichen Dosierungsform enthält.
- Eine topische Verabreichung auf die Haut ist bevorzugt.
- Eine topische Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Haut kann beispielsweise als Emulsion, Creme, Lotion, Salbe oder als Hautpflaster erfolgen.
- Die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden Zusammensetzungen können andere Bestandteile enthalten, die gewöhnlich bei der parenteralen Verabreichung pharmazeutisch aktiver Verbindungen verwendet werden.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine wie oben definierte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon in einer Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Trägerstoff, bereitgestellt.
- Formulierungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, lassen sich durch an sich bekannte Verfahren darstellen. Gewöhnlich beträgt der Wirkstoffanteil zwischen 0,5 und 15 Gew.-% der Zubereitung, insbesondere zwischen 5 und 10 Gew.-%.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen einsetzen. So kann man einer an Schmerz leidenden Person oder einer schmerzanfälligen Person eine therapeutisch wirksame Menge einer wie oben definierten Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon verabreichen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen bieten den Vorteil, daß sie topisch an intakte Haut verabreicht werden können und darüber hinaus ihre Wirkung schneller einsetzt und länger anhält als die der im Stand der Technik bekannten Verbindungen.
- Die topische Anästhesie und Analgesie während einer Okklusion intakter Haut bei Meerschweinchen wurde durch Auftragen von Lipidformulierungen von Lokalanästhetika gemäß einer unten beschriebenen, ähnlich der aus J. Pharmacol. Exp. Ther. 85, 78 (1945) bekannten Methode untersucht.
- Männlichen Meerschweinchen (Dunkin-Hartley- Stamm, Gewicht im Bereich von 300 bis 400 g) wurde mit einem Enthaarungsmittel (Opilca®; Hans Schwarzkopf GmbH, Hamburg, Deutschland) das Rückenhaar entfernt. Die haarlose, glatte Haut wurde mit Wasser und Seife gewaschen, und bevor mit dem Experiment fortgefahren wurde, wurde das Tier zwei Stunden lang in einem Käfig unter einer Schreibtischlampe gehalten.
- Durch Anpicken der Rückenhaut mit einer Kanüle (22G; Kifa, keine Spitze) oder einem von-Frey-Filament (4,74; Semmes-Weinstein-Druckästhesiometer) wurde als Reaktion ein Zucken bewirkt. Ein kreisförmiges Gazestück (1 bis 8 Lagen) wurde in einem dünnen (4,5 cm²) Kunststoffbecher mit der Testformulierung gesättigt und auf die Rückenmitte des Tieres gelegt. Der Becher wurde dann mit Selbstklebeband (Fixomull®, BDF Beiersdorf AG, Hamburg, Deutschland) abgedeckt, und die Okklusion wurde schließlich mit einer elastischen Binde geschützt. Für die einzelnen Testformulierungen wurden Gruppen mit zwei, drei oder sechs Tieren verwendet.
- Die Fläche wurde bis zu 15 Minuten lang behandelt, bevor die Anordnung entfernt wurde. Die behandelte Fläche wurde anschließend mit einem Tuch abgewischt und dann auf Anzeichen einer lokalen Irritation untersucht. Die Haut, die mit der Formulierung in Kontakt gewesen war, wurde sechsmal mit konstantem Druck an verschiedenen Stellen mit einer Kanüle oder einem von-Frey-Filament angepickt, und die Zuckreaktion bzw. das Fehlen einer Zuckreaktion wurde festgehalten. Diese Vorgehensweise wurde in regelmäßigen Abständen von fünf Minuten wiederholt.
- Die Anzahl der Reizungen, die keine Reaktion zur Folge hatten, deutete auf den Grad der sensorischen Anästhesie bzw. Analgesie hin. Die prozentuale Anästhesie/Analgesie nach der eigentlichen Kontaktzeit wurde als die Gesamtzahl der Reizungen, die keine Reaktion bewirkten, in Prozent der Gesamtanzahl der Reizungen ausgedrückt.
- Durch Zugabe von Natrium (11,5 g; 0,5 mol) zu Ethanol (500 ml) wurde eine Natriumethanolatlösung angefertigt. Die so erhaltene Lösung wurde unter Rühren mit Resorcin (55 g; 0,5 mol) und, eine halbe Stunde später, mit n-Propylbromid (67,5 g; 0,55 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das so erhaltene Salz abfiltriert und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen verdünnter Natronlauge und Ether verteilt. Die Etherphase wurde mit verdünnter Natronlauge extrahiert, und die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit verdünnter wäßriger Salzsäure neutralisiert. Das ausgefallene Produkt wurde mit Ether extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand unter Verwendung von Toluol : Diisopropylether (2 : 1) als Laufmittel an Kieselgel chromatographiert, wodurch man 27,4 g (36%) der Titelverbindung als Öl erhielt (Reinheit 93%). Die Titelverbindung wurde weiter destillativ gereinigt.
- Sdp. 118-120ºC (6 mm Hg)
- MG = 152 (GC-MS)
- Eine Lösung von 3-(n-Propoxy)phenol (15,2 g; 0,1 mol; aus Beispiel A oben) in 1,2-Dibromethan (100 ml; 1,16 mol) wurde zu einer Lösung von Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (34 g; 0,1 mol) und Natriumhydroxid (8,0 g; 0,2 mol) in Wasser (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter kräftigem Rühren im Verlauf einer halben Stunde tropfenweise mit einer 50%igen Natronlauge (33 ml) versetzt. Anschließend wurde eine weitere Stunde gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit Diethylether (150 ml) behandelt. Das ausgefallene Salz wurde abfiltriert und der Diethylether abgedampft. Der Rückstand wurde destilliert, wodurch man (14,0 g; 54%) die Titelverbindung als Öl (Reinheit 97%) erhielt.
- Sdp. 112-115ºC (0,05 mm Hg)
- MG = 259 (GC-MS)
- Durch Zugabe von Natrium (2,3 g; 0,1 mol) zu Ethanol (100 ml; 1,63 mol) wurde eine Natriumethanolatlösung angefertigt. Die so erhaltene Lösung wurde mit 3-n-Propoxyphenol (0,05 mol; aus Beispiel A oben) und, nachdem eine halbe Stunde gerührt worden war, mit dem entsprechenden 2- Dialkylaminoethylchlorid-hydrochlorid (0,05 mmol) versetzt, woraufhin die Reaktionsmischung zwischen 1 und 10 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde das so erhaltene Salz abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in einem Überschuß an verdünnter Salzsäure gelöst, und die saure Lösung wurde mit Diethylether extrahiert. Die Lösung wurde dann mit verdünnter Natronlauge basisch gestellt, das Produkt wurde mit Diethylether extrahiert und die Extrakte wurden über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Produkt wurde durch Vakuumdestillation gereinigt.
- Eine Mischung von 1-(2-Bromethoxy)-3-npropoxybenzol (0,04 mol; aus Beispiel D oben) und dem entsprechenden Amin (0,12 mol) in Toluol (80 ml) wurde zwischen 50 und 1000 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt bzw. in einem Autoklaven 7 Stunden lang auf 110ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das so erhaltene Salz abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in einem Überschuß an verdünnter Salzsäure gelöst, und die saure Lösung wurde mit Diethylether extrahiert. Die Lösung wurde dann mit verdünnter Natronlauge basisch gestellt, das Produkt wurde mit Diethylether extrahiert und die Extrakte wurden über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Produkt wurde durch Vakuumdestillation gereinigt.
- Die folgenden Verbindungen der Formel T wurden gemäß der oben beschriebenen allgemeinen Verfahren dargestellt:
- Isopropyl-methyl-[2-(3-n-propoxy-phenoxy)-ethyl]-amin (Beispiel 1);
- Ethyl-isopropyl-[2-(3-n-propoxy-phenoxy)-ethyl]-amin (Beispiel 2);
- Diisopropyl-[2-(3-n-propoxy-phenoxy)-ethyl]-amin (Beispiel 3);
- Einzelheiten zu dem angewendeten Verfahren, den Reaktionszeiten, den Ausbeuten und den kennzeichnenden Daten sind unten in Tabelle I aufgeführt.
- Die Verbindungen von Beispielen 1 bis 3 wurden alle dem Test A oben unterzogen. Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen nach einer Kontaktzeit von 15 Minuten alle 100% Anästhesie/Analgesie zeigen. Tabelle I
- ¹ im Autoklaven
Claims (11)
1. Verbindungen der Formel I
wobei
R¹ für n-Propyl steht;
R² für Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht;
und R³ für Isopropyl steht;
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
2. Die Verbindung
Isopropyl-methyl-[2-(3-npropoxy-phenoxy)-ethyl]-amin oder ein pharmazeutisch
unbedenkliches Salz davon.
3. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder ein
pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon in einer
Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen
Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Trägerstoff.
4. Parenterale pharmazeutische Formulierung,
enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder
ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon in einer
Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen
Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Trägerstoff.
5. Topische pharmazeutische Formulierung,
enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder
ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon in einer
Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen
Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Trägerstoff.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 oder deren
pharmazeutisch unbedenkliche Salze zur Verwendung als
Arzneimittel.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 oder deren
pharmazeutisch unbedenkliche Salze zur Verwendung bei
der Behandlung von Schmerzen.
8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1
oder 2 oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes
davon als Wirkstoff bei der Herstellung eines
Anästhetikums.
9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1
oder 2 oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes
davon als Wirkstoff bei der Herstellung eines topischen
Lokalanästhetikums.
10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1
oder 2 oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes
davon als Wirkstoff bei der Herstellung eines
Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von
Schmerzen.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel I, wobei man:
(a) eine Verbindung der Formel II
wobei R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer
Verbindung der Formel III
HN(R²)R³ III
wobei R² und R³ jeweils wie in Anspruch 1 definiert
sind, oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt; oder
(b) eine Verbindung der Formel IV
wobei R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer
Verbindung der Formel V
R²(R³)NCH&sub2;CH&sub2;Hal V
wobei Hal für Cl, Br oder I steht und R² und R³ jeweils
wie in Anspruch 1 definiert sind, oder einem
Säureadditionssalz davon umsetzt.
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