DE69619479T2

DE69619479T2 - Azaheterocyclische Tachykinin Rezeptor Antagoniste; NK1 und NK2

Info

Publication number: DE69619479T2
Application number: DE69619479T
Authority: DE
Inventors: Tetsuya Fukazawa; Koki Ishibashi; Kazuhiro Ito; Hitoshi Kurata; Katsuyoshi Nakajima; Takahide Nishi; Takeshi Yamaguchi
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1995-12-01
Filing date: 1996-12-02
Publication date: 2002-10-17
Anticipated expiration: 2016-12-03
Also published as: ATE213738T1; HU224225B1; DK0776893T3; HK1011366A1; CZ352196A3; CN1142932C; CZ288498B6; NO965125D0; AU719158B2; MX9606082A; HU9603298D0; EP0776893B1; DE69619479D1; TW367327B; US6448247B1; CN1157286A; NZ299859A; ES2170211T3; AU7406596A; HUP9603298A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe neuer heterocyclischer Verbindungen mit Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten- Aktivität. Sie stellt auch Verfahren und Zusammensetzungen unter deren Einsatz für therapeutische und prophylaktische Zwecke sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Intermediate, die bei ihrer Herstellung eingesetzt werden, bereit.
Das Vorhandensein verschiedener Formen von Tachykinin im Körper von Säugern steht mit verschiedenen Krankheiten und Störungen in Verbindung, einschließlich Atemwegserkrankungen, wie Asthma, Bronchitis, Schnupfen und Husten, Hauterkrankungen, wie Kontaktdermatitis, atopische Dermatose und Nesselsucht, Entzündungskrankheiten, wie Rheumatismus und Arthrosis Deformans, Schmerzen, wie Migräne, Kopfschmerzen und Zahnschmerzen, Krankheiten des zentralen Nervensystems, wie Angstzustände und die Alzheimer Krankheit, und Magen-Darmkrankheiten, wie Colitis, und Blasenentzündung und vielen anderen. Die Inhibition der Aktivität dieser Formen von Tachykinin führt deshalb zu einer neuen Therapie und/oder Prophylaxe für diese Störungen und Krankheiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im allgemeinen Antagonismus gegenüber Tachykinin-Rezeptoren, jedoch insbesondere gegenüber Rezeptoren der Substanz P (diese Rezeptoren werden im allgemeinen als "Neurokinin-1-Rezeptoren"-NK&sub1; bezeichnet) und Rezeptoren für Neurokinin A (diese Rezeptoren werden im allgemeinen als "Neurokinin-2-Rezeptoren"-NK&sub2; bezeichnet). Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen den besonderen Vorteil auf, daß sie antagonistische Aktivität gegenüber diesen beiden Rezeptoren zeigen, also einen sogenannten "dualen Effekt".
Verbindungen, die strukturell denjenigen der vorliegenden Erfindung ähnlich sind, sind in FR 2729952, FR 2729953 und FR 2729954 offenbart. Diese sind jedoch für die NK&sub1;-Rezeptoren selektiv, und keine dieser Verbindungen zeigt Aden dualen Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen.
WO 96/23787 (welche die Priorität der vorstehend genannten drei Französischen Anmeldungen beansprucht) offenbart substituierte heterocyclische Verbindungen, Präparationen dafür und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese enthalten. Diese unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen darin, daß die Gruppe, die hier als L definiert ist, und der Stickstoff-Heterocyclus, in dem sie einverleibt ist, keine Spirogruppe bilden, wie sie für die erfindungsgemäßen Verbindungen verlangt wird.
EP-A-673928 offenbart Verbindungen, die hinsichtlich ihrer Struktur den erfindungsgemäßen Verbindungen ähnlich sind, wobei sie sich in der Anwesenheit einer Piperidylgruppe anstelle der entsprechenden heterocyclischen Gruppe gemäß der vorliegenden Erfindung, die ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom sowie ein Stickstoffatom enthält, unterscheiden. Es ist offenbart, daß diese Verbindungen selektive NK&sub3;-Rezeptor- Antagonisten sind.
EP-A-630887 offenbart A-(Aryl-substituierte)piperidine als Neurokinin-Rezeptor-Antagonisten, die sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen darin unterscheiden, daß sie nur einen Stickstoff enthaltenden Heterocyclus enthalten, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl die Piperidylgruppe als auch den vorstehend genannten zweiten Heterocyclus enthält, der ein Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie ein Stickstoffatom enthält.
Von einigen niedermolekularen nicht-peptidischen Verbindungen ist bekannt, daß sie Antagonismus gegenüber sowohl NK&sub1;- als auch NK&sub2;-Rezeptoren zeigen, beispielsweise einige der Verbindungen, die in WO 9429309 (1994), WO 9417045 (1994), WO 9426735 (1994) und WO 9528389 (1995) offenbart sind. Typische Beispiele von Verbindungen, die in diesen Dokumenten offenbart sind, umfassen:
Die orale Absorption dieser Verbindungen ist jedoch schwach. Daraus ergibt sich, daß diese Verbindungen des Standes der Technik nicht durch den Mund verabreicht werden können und parenteral verabreicht werden müssen, beispielsweise durch Injektion. Auf dem medizinischen Gebiet ist wohlbekannt, daß die Verabreichung jeglicher Droge durch Injektion unerwünscht ist, da entweder der Patient angelernt werden muß (und einige Patienten sind nicht lernfähig) oder das Arzneimittel durch Fachkräfte verabreicht werden muß, was teuer und sowohl für den Patienten als auch für das Personal unzweckmäßig ist.
Es besteht deshalb ein Bedarf an neuen Antagonisten des Tachykinin-Rezeptors, welche den vorstehend genannten dualen Effekt zeigen und bei oraler Verabreichung eine gute Absorption zeigen und nur gering toxisch sind.
Wir haben nun eine Reihe neuer Verbindungen entdeckt, die eine Aktivität gegenüber den NK&sub1;-Rezeptoren zeigen, die mindestens derjenigen der Verbindungen des Standes der Technik, die einen dualen Effekt zeigen, ebenbürtig ist, und die unerwarteterweise eine viel stärkere Aktivität gegenüber den NK&sub2;-Rezeptoren zeigen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel (I):
und deren quartäres Ammoniumderivat der Formel (Ia):
worin:
R¹ und R² gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine carbocyclische Arylgruppe mit 5 bis 14 Ringkohlenstoffatomen in einem einzigen aromatischen Ring oder in zwei oder mehr kondensierten aromatischen Ringen oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 bis 7 Ringatomen in einem einzigen Ring, von denen 1 bis 3 Atome Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelheteroatome sind, oder in einem kondensierten Ringsystem darstellen, worin mindestens einer der Ringe eine wie vorstehend definierte aromatische heterocyclische Gruppe ist und der oder jeder andere Ring eine wie vorstehend definierte aromatische heterocyclische Gruppe oder eine wie vorstehend definierte carbocyclische Arylgruppe ist, wobei die Arylgruppe und die heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten α substituiert sind,
A eine Methylengruppe, eine Carbonylgruppe oder eine Sulfonylgruppe darstellt,
B eine Einfachbindung zwischen den durch A und R¹ dargestellten Gruppen, eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
D ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt,
E eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkan-1,1-diylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkan-1,1-diylmethylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkanteil oder eine Cycloalkan-1,1-di(ylmethyl)- gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkanteil darstellt,
G eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
L eine Gruppe der Formel -C(R&sup4;)(R&sup5;)- darstellt,
worin
R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen darstellen, wobei die Gruppe unsubstituiert oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten β substituiert ist, und wobei die heterocyclische Gruppe ein einziges Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelheteroatom hat, oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine vorstehend definierte Cycloalkylgruppe oder heterocyclische Gruppe darstellen, die an eine vorstehend definierte carbocyclische Arylgruppe oder eine vorstehend definierte aromatische heterocyclische Gruppe kondensiert ist, wobei die Arylgruppe und die aromatische heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten α substituiert ist,
R&sup7; eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, und
wobei die Substituenten α unter Halogenatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, aliphatischen Acylgruppen von Carbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkansulfonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkansulfonylgruppen mit 1, bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkoxyteil, Acylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkansulfonylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkansulfonylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aminogruppen, Cyangruppen und Alkylengruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (unter Bildung einer Cycloalkylgruppe, die mit dem Arylring oder dem heterocyclischen Ring kondensiert ist) ausgewählt sind,
wobei die Substituenten β:
wenn sie ein Kohlenstoffatom substituieren, Oxogruppen sind,
wenn sie ein Stickstoffatom substituieren, unter aliphatischen Acylgruppen, Alkansulfonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ substituiert sind, vorstehend definierten carbocyclischen Arylgruppen, die mit mindestens einem der vorstehend definierten Substituenten α substituiert sind, und Aralkylgruppen ausgewählt sind, worin die Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 der vorstehend definierten carbocyclischen Arylgruppen substituiert ist,
und, wenn sie ein Schwefelatom substituieren, ein oder zwei Sauerstoffatome sind, wobei eine Sulfoxid- oder Sulfongruppe gebildet wird,
und wobei die Substituenten γ unter Halogenatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, aliphatischen Acylgruppen von Carbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkansulfonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkansulfonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkoxyteil, Acylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aminogruppen und Cyangruppen ausgewählt sind,
und pharmazeutische geeignete Salze und Ester davon.
Die Erfindung stellt auch eine Zusammensetzung für die Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten des zentralen Nervensystems, von neurodegenerativen Krankheiten, Atemwegserkrankungen, Entzündungskrankheiten, Allergien, Überempfindlichkeitserkrankungen, Augenerkrankungen, Hauterkrankungen, Abhängigkeiten, durch Streß verursachte somatischen Krankheiten, sympathetischer Reflexdystrophie, Dysthymia, unerwünschten Immunreaktionen, Krankheiten, die die Immunpotenzierung betreffen, Verdauungskrankheiten, Erbrechen, funktionellen Krankheiten der Harnblase, Eosinophilie, Krankheiten, die durch abnormalen Blutfluß verursacht werden, und Schmerzen bereiten, wobei die Zusammensetzung eine wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) oder (Ia) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Ester davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
Die Erfindung stellt außerdem die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe einer Krankheit oder Störung bereit, die unter Krankheiten des zentralen Nervensystems, von neurodegenerativen Krankheiten, Atemwegserkrankungen, Entzündungskrankheiten, Allergien, Überempfindlichkeitserkrankungen, Augenerkrankungen, Hauterkrankungen, Abhängigkeiten, durch Streß verursachte somatischen Krankheiten, sympathetischer Reflexdystrophie, Dysthymia, unerwünschten Immunreaktionen, Krankheiten, die die Immunpotenzierung betreffen, Verdauungskrankheiten, Erbrechen, funktionellen Krankheiten der Harnblase, Eosinophilie, Krankheiten, die durch abnormalen Blutfluß verursacht werden, und Schmerzen ausgewählt ist.
Es wird auch eine Verbindung der Formel (Iz) zur Verfügung gestellt:
worin:
J eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
Ar eine carbocyclische Arylgruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe darstellt, die an den Ring kondensiert ist, der J und S enthält, wobei die Arylgruppe und die aromatische heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit mindestens einem Substituenten substituiert sind, der vorzugsweise unter den vorstehend definierten Substituenten α ausgewählt ist,
R14' ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für Aminogruppen darstellt, und
S* → O eine Sulfoxidgruppe darstellt, worin das Schwefelatom in der S-Konfiguration vorliegt.
Wenn R¹, R², Ar oder der Substituent β eine carbocyclische Arylgruppe darstellt, hat diese 5 bis 14, vorzugsweise 6 bis 14, stärker bevorzugt 6 bis 10, und am stärksten bevorzugt 6 oder 10 Ringkohlenstoffatome. Die Gruppe kann einen einzigen aromatischen Ring oder zwei oder mehr kondensierte aromatische Ringe haben. Die Gruppe kann unsubstituiert oder mit einem oder mehr der vorstehend definierten und nachstehend beispielhaft genannten Substituenten α substituiert sein. Hinsichtlich der Anzahl der Substituenten gibt es keine besondere Einschränkung, außer einer solchen, die sich aus der Anzahl der substituierbaren Positionen und manchmal durch sterische Einschränkungen ergibt. Wenn die Gruppe substituiert ist, sind im allgemeinen 1 bis 3 Substituenten bevorzugt. Beispiele der unsubstituierten Gruppen umfassen die Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2- Naphthyl-, Indenyl-, Phenanthrenyl- und die Anthracenylgruppe, unter denen die Phenyl- und die Naphthylgruppe bevorzugt sind und die Phenylgruppe am stärksten bevorzugt ist.
Beispiele von substituierten Gruppen umfassen die 2-Methoxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl-, 2,3-Dimethoxyphenyl-, 2,5-Dimethoxyphenyl-, 3,4- Dimethoxyphenyl-, 3,5-Dimethoxyphenyl-, 2,6-Dimethoxyphenyl-, 3,4,5-Trimethoxyphenyl-, 2,4,5-Trimethoxyphenyl-, 2,3,4- Trimethoxyphenyl-, 2,3,5-Trimethoxyphenyl-, 2,3,6-Trimethoxyphenyl-, 2,4,6-Trimethoxyphenyl-, 2-Ethoxyphenyl-, 3-Ethoxyphenyl-, 4-Ethoxyphenyl-, 2-Isopropoxyphenyl-, 3-Isopropoxyphenyl-, 4-Isopropoxyphenyl-, 2-Methylphenyl-, 3-Methylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 2,4-Dimethylphenyl-, 2,3-Dimethylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 3,4-Dimethylphenyl-, 3,5- Dimethylphenyl-, 2,6-Dimethylphenyl-, 3,4,5-Trimethylphenyl-, 2,4,5-Trimethylphenyl-, 2,3,4-Trimethylphenyl-, 2,3,5- Trimethylphenyl-, 2,3,6-Trimethylphenyl-, 2,4,6-Trimethylphenyl-, 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2,4- Dichlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2,5-Dichlorphenyl-, 3,4- Dichlorphenyl-, 3,5-Dichlorphenyl-, 2,6-Dichlorphenyl-, 3,4,5- Trichlorphenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl-, 2,3,4-Trichlorphenyl-, 2,3,5-Trichlorphenyl-, 2,3,6-Trichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 2,4- Difluorphenyl-, 2,3-Difluorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 3,5- Difluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl-, 3,4,5-Trifluorphenyl-, 2,4,5-Trifluorphenyl-, 2-Trifluormethylphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl-, 4-Trifluormethylphenyl-, 2,4-Bis(trifluormethyl)phenyl-, 2,3-Bis(trifluormethyl)phenyl-, 3,4-Bis(trifluormethyl)phenyl-, 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl-, 2,6- Bis(trifluormethyl)phenyl-, 3,4,5-Tris(trifluormethyl)phenyl-, 2,4,5-Tris(trifluormethyl)phenyl-, 2-Acetamidophenyl-, 3- Acetamidophenyl-, 4-Acetamidophenyl-, 2-Methoxycarbonylphenyl-, 3-Methoxycarbonylphenyl- und die 4-Methoxycarbonylphenylgruppe.
Wenn der Substituent α eine Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist bildet dieser zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen der Arylgruppe, an die er gebunden ist, eine Cycloalkylgruppe, die an eine Arylgruppe kondensiert ist. Ein Beispiel einer solchen kondensierten Ringgruppe ist die Indanylgruppe.
Wenn R¹, R² oder Ar eine aromatische heterocyclische Gruppe darstellt, ist diese ein einzelner Ring mit 5 bis 7 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelheteroatome sind, oder ein kondensiertes Ringsystem, worin mindestens einer der Ringe eine vorstehend definierte aromatische heterocyclische und der oder jeder andere Ring eine solche aromatische heterocyclische Gruppe oder eine carbocyclische Arylgruppe wie vorstehend definiert ist. Wenn 3 Heteroatome in der aromatischen heterocyclischen Gruppe vorhanden sind, sind sie vorzugsweise alle Stickstoffatome, oder es sind eines oder zwei Stickstoffatome, und entsprechend sind zwei oder eines Sauerstoff- und/oder Schwefelatome.
Beispiele solcher aromatischer heterocyclischer Gruppen umfassen die Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Azepinyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, 1,2,3-Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyranyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- und die Pyrazinylgruppe. Bevorzugte Gruppen sind 5- bis 7-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppen mit mindestens einem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem zusätzlichen Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom. Beispiele solcher Gruppen umfassen die Pyrrolyl-, Azepinyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl, Isothiazolyl-, 1,2,3-Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- und die Pyrazinylgruppe. Unter diesen sind die Pyridyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrazinyl- und die Thiazolylgruppe stärker bevorzugt.
Eine solche aromatische heterocyclische Gruppe kann mit einer anderen cyclischen Gruppe einen kondensierten Ring bilden, und Beispiele solcher kondensierten Ringsysteme umfassen die Indolyl-, Benzofuryl-, Benzothienyl-, Benzoxazolyl-, Benzoimidazolyl-, Isochinolyl-, Chinolyl- und die Chinoxalylgruppe.
Diese aromatischen heterocyclischen Gruppen können unsubstituiert sein oder mit einem oder mehr der vorstehend definierten und nachstehend beispielhaft genannten Substituenten α substituiert sein. Hinsichtlich der Anzahl der Substituenten gibt es keine besondere Einschränkung, außer einer solchen, die sich aus der Anzahl der substituierbaren Positionen und manchmal durch sterische Behinderungen ergibt. Wenn die Gruppe substituiert ist, sind im allgemeinen jedoch 1 bis 3 Substituenten bevorzugt.
Wenn B oder G eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, wobei Beispiele die Methylen-, Methylmethylen-, Ethylen-, Propylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, 1-Methyltrimethylen-, 2-Methyltrimethylen- und die 3-Methyltrimethylengruppe umfassen, unter denen die geradkettigen oder verzweigten Alkylengruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind und die geradkettigen oder verzweigten Alkylengruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen stärker bevorzugt sind und die Ethylen- oder Trimethylengruppe am stärksten bevorzugt ist.
Wenn B oder G eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, wobei Beispiele die Ethenylen-, 2-Propenylen-, 1-Methyl-2-propenylen-, 2-Methyl-2- propenylen-, 2-Ethyl-2-propenylen- und die 2-Butenylengruppe umfassen, unter denen die Ethenylen-, 2-Propenylen- und die 3- Butenylengruppe bevorzugt sind und die Ethenylen- oder 2-Propenylengruppe am stärksten bevorzugt sind.
Wenn E oder J eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, wobei Beispiele die Methylen-, Methylmethylen-, Ethylen-, Propylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, 1-Methyltrimethylen-, 2-Methyltrimethylen-, 3- Methyltrimethylen-, Pentamethylen-, Hexamethylen-, 1,1-Dimethyltrimethylen-, 2,2-Dimethyltrimethylen-, 1,1-Dimethyltetramethylen- und die 2,2-Dimethyltetramethylengruppe umfassen, unter denen die geradkettigen oder verzweigten Alkylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind und die Methylen- oder Ethylengruppe stärker bevorzugt ist.
E kann auch eine Halogenalkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, die mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist, die vorzugsweise unter Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatomen ausgewählt sind, wobei die Alkylengruppe eine beliebige der vorstehend beispielhaft genannten unsubstituierten Alkylengruppen sein kann.
Wenn E eine Cycloalkan-1,1-diylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, ist diese Gruppe eine Gruppe der Formel
worin m eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist. Wenn E eine Cycloalkan-1,1-diylmethylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkanteil ist, ist dies eine Gruppe der Formel
worin m wie vorstehend definiert ist. Wenn E eine Cycloalkan- 1,1-di(ylmethyl)gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkanteil ist, ist dies eine Gruppe der Formel
worin m wie vorstehend definiert ist.
Beispiele dieser Gruppen umfassen die Cyclopropan-1,1-diyl-, Cyclobutan-1,1-diyl-, Cyclopentan-1,1-diyl-, Cyclohexan-1,1- diyl-, Cyclopropan-1,1-diylmethyl-, Cyclobutan-1,1-diylmethyl-, Cyclopentan-1,1-diylmethyl-, Cyclohexan-1,1-diylmethyl-, Cyclopropan-1,1-di(ylmethyl)-, Cyclobutan-1,1-di- (ylmethyl)-, Cyclopentan-1,1-di(ylmethyl)- und die Cyclohexan- 1,1-di(ylmethyl)gruppe, unter denen die Cyclopropan-1,1-diyl-, Cyclobutan-1,1-diyl-, Cyclopropan-1,1-diylmethyl- und die Cyclobutan-1,1-diylmethylgruppe bevorzugt sind.
Wenn R&sup7;, der Substituent α oder der Substituent β eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, wobei Beispiele die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2-Methylbutyl-, Neopentyl-, 1-Ethylpropyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2- Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 1,3- Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl- und die 2-Ethylbutylgruppe umfassen, wobei geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl- und die t-Butylgruppe, unter denen die Methyl- und die Ethylgruppe bevorzugt sind.
Wenn der Substituent γ oder der Substituent α eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, wobei Beispiele die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy-, t-Butoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2-Methylbutoxy-, Neopentyloxy-, 1-Ethylpropoxy-, Hexyloxy-, Isohexyloxy-, 4- Methylpentyloxy-, 3-Methylpentyloxy-, 2-Methylpentyloxy-, 1- Methylpentyloxy-, 3,3-Dimethylbutoxy-, 2,2-Dimethylbutoxy-, 1,1-Dimethylbutoxy-, 1,2-Dimethylbutoxy-, 1,3-Dimethylbutoxy-, 2,3-Dimethylbutyl- und die 2-Ethylbutylgruppe umfassen, vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy- und die t- Butoxygruppe, unter denen die Methoxy- und die Ethoxygruppe bevorzugt sind.
Wenn der Substituent α oder der Substituent γ eine aliphatische Acylgruppe einer Carbonsäure darstellt, kann diese eine beliebige aliphatische Acylgruppe, Halogenalkanoylgruppe, Alkoxyalkanoylgruppe, Alkenoylgruppe, Alkinoylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe, die mit einem Halogenatom substituiert ist, Alkenylcarbonylgruppe, die nachstehend in Bezug auf die Acylgruppen definiert und beispielhaft genannt ist, sein, insbesondere die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Pentanoyl-, Pivaloyl-, Valeryl- und die Isovalerylgruppe, vorzugsweise die Acetyl- und die Propionylgruppe.
Wenn der Substituent α oder der Substituent γ eine Alkansulfonylgruppe oder eine Halogenalkansulfonylgruppe darstellt, kann diese eine beliebige der Gruppen sein, die nachstehend in Bezug auf Acylgruppen definiert und beispielhaft genannt sind.
Wenn R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen darstellen, ist diese Gruppe unsubstituiert oder mit mindestens einem Substituenten substituiert, der unter den vorstehend definierten Substituenten β ausgewählt ist. Beispiele geeigneter Cycloalkylgruppen umfassen die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und die Cyclooctylgruppe.
Die heterocyclische Gruppe hat ein einziges Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelheteroatom. Alternativ dazu können R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe darstellen, die vorstehend definiert ist und an eine carbocyclische Arylgruppe oder an eine aromatische heterocyclische Gruppe, wie vorstehend definiert, kondensiert ist, wobei die Arylgruppe und die aromatische heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der vorzugsweise unter den vorstehend definierten Substituenten α ausgewählt ist. Beispiele geeigneter aromatischer heterocyclischer Gruppen sind solche, die vorstehend in Bezug auf R¹ usw. beispielhaft genannt sind. Beispiele geeigneter gesättigter heterocyclischer Gruppen umfassen die Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, N- Methylpiperazinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Oxazolidinyl-, Thiazolidinyl-, Diazolidinyl-, Oxolanyl-, Thiolanyl- und die Perhydropyridylgruppe.
Eine besonders bevorzugte Gruppe, die durch R&sup4; und R&sup5; dargestellt sein kann, ist zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, die Gruppe der Formel:
worin Ar, J und S* → O wie vorstehend definiert sind.
Wenn der Substituent α oder der Substituent γ ein Halogenatom darstellt, kann dieses ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom sein, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom.
Wenn der Substituent α eine Halogenalkylgruppe ist, kann der Alkylteil eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sein. Hinsichtlich der Anzahl der Halogenatome gibt es keine Einschränkung, außer einer solchen, die sich aus der Anzahl der substituierbaren Positionen ergibt. Im allgemeinen sind jedoch 1 bis 3 Halogenatome bevorzugt. Beispiele solcher Gruppen umfassen die Trifluormethyl-, Trichlormethyl-, Difluormethyl-, Dichlormethyl-, Dibrommethyl-, Fluormethyl-, Chlormethyl-, Brommethyl-, Iodmethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 2-Bromethyl-, 2-Chlorethyl-, 2-Fluorethyl-, 2- Iodethyl-, 2,2-Dibromethyl-, 3-Brompropyl-, 3-Chlorpropyl-, 3- Fluorpropyl-, 3-Iodpropyl-, 4-Brombutyl-, 4-Chlorbutyl-, 4- Fluorbutyl-, 4-Iodbutyl-, 5-Brompentyl-, 5-Chlorpentyl-, 5- Fluorpentyl-, 5-Iodpentyl-, 6-Bromhexyl-, 6-Chlorhexyl-, 6- Fluorhexyl- und die 6-Iodhexylgruppe, unter denen die Trifluormethyl-, 2-Bromethyl-, 2-Chlorethyl- und die 2-Fluorethylgruppe bevorzugt sind.
Wenn der Substituent α oder der Substituent γ eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkoxyteil darstellt, kann diese eine beliebige der Gruppen sein, die nachstehend in Bezug auf die Acylgruppen definiert und beispielhaft genannt sind.
Wenn der Substituent α oder der Substituent γ eine Acylaminogruppe darstellt, kann der Acylteil unter verschiedenen Acylgruppen ausgewählt sein, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind. Beispiele dafür sind:
eine aliphatische Acylgruppe, wie eine Alkanoylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 21 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome und am stärksten bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Pivaloyl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Octanoyl-, Nonanoyl-, Decanoyl-, 3-Methylnonanoyl-, 8-Methylnonanoyl-, 3-Ethyloctanoyl-, 3,7-Dimethyloctanoyl-, Undecanoyl-, Dodecanoyl-, Tridecanoyl-, Tetradecanoyl-, Pentadecanoyl-, Hexadecanoyl-, 1-Methylpentadecanoyl-, 14-Methylpentadecanoyl-, 13,13-Dimethyltetradecanoyl-, Heptadecanoyl-, 15-Methylhexadecanoyl-, Octadecanoyl-, 1-Methylheptadecanoyl-, Nonadecanoyl-, Icosanoyl- oder die Henicosanoylgruppe;
eine Halogenalkanoylgruppe, worin der Alkanoylteil eine beliebige der Gruppen, außer eine Formylgruppe, sein kann, die vorstehend beispielhaft genannt sind, sie ist jedoch vorzugsweise eine Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 3 Halogenatomen, beispielsweise eine Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl- oder eine Trifluoracetylgruppe;
eine Alkoxyalkanoylgruppe, worin der Alkoxyteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat und eine beliebige der Gruppen sein kann, die vorstehend in Bezug auf die Substituentengruppe α oder die Substituentengruppe γ beispielhaft genannt sind, und der Alkanoylteil eine beliebige der Alkanoylgruppen, außer die Formylgruppe, sein kann, die vorstehend beispielhaft genannt sind, wobei sie jedoch vorzugsweise eine Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, wie eine Methoxyacetylgruppe;
eine Alkenoyl- oder Alkinoylgruppe, vorzugsweise mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Acryloyl-, Propioloyl-, Methacryloyl-, Crotonoyl-, Isocrotonoyl- oder (E)-2-Methyl-2-butenoylgruppe;
eine aromatische Acylgruppe, worin der Arylteil wie vorstehend in Bezug auf R¹ usw. definiert und beispielhaft genannt sein kann, beispielsweise eine unsubstituierte Arylcarbonylgruppe, wie eine Benzoyl-, 1-Naphthoyl- oder 2-Naphthoylgruppe;
eine halogensubstituierte Arylcarbonylgruppe, worin der Arylteil wie vorstehend in Bezug auf R¹ usw. definiert und beispielhaft genannt sein kann, wie eine 2-Brombenzoyl- oder 4-Chlorbenzoylgruppe;
eine alkylsubstituierte Arylcarbonylgruppe, worin der Arylteil wie vorstehend in Bezug auf R¹ usw. definiert und beispielhaft genannt sein kann und der Alkylteil wie vorstehend in Bezug auf R&sup7; usw. definiert und beispielhaft genannt sein kann, wie eine 2,4,6-Trimethylbenzoyl- oder 4-Toluoylgruppe;
eine alkoxysubstituierte Arylcarbonylgruppe, worin der Arylteil wie vorstehend in Bezug auf R¹ usw. definiert und beispielhaft genannt sein kann und der Alkoxyteil wie vorstehend in Bezug auf den Substituenten α oder γ definiert und beispielhaft genannt sein kann, wie eine 4-Anisoylgruppe;
eine nitrosubstituierte Arylcarbonylgruppe, worin der Arylteil wie vorstehend in Bezug auf R¹ usw. definiert und beispielhaft genannt sein kann, wie eine 4-Nitrobenzoyl- oder 2-Nitrobenzoylgruppe;
eine alkoxycarbonylsubstituierte Arylcarbonylgruppe, worin der Arylteil wie vorstehend in Bezug auf R¹ usw. definiert und beispielhaft genannt sein kann, und der Alkoxyteil der Alkoxycarbonylgruppe wie vorstehend in Bezug auf den Substituenten α oder γ definiert und beispielhaft genannt sein kann, wie eine 2-(Methoxycarbonyl)benzoylgruppe;
eine arylsubstituierte Arylcarbonylgruppe, worin jeder Arylteil wie vorstehend in Bezug auf R¹ usw. definiert und beispielhaft genannt sein kann, wie eine 4-Phenylbenzoylgruppe;
eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dem Alkoxyteil (d. h. insgesamt 2 bis 7, vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatome), wie eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, sec-Butoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Isopentyloxycarbonyl-, 2-Methylbutoxycarbonyl-, Neopentyloxycarbonyl-, 1-Ethylpropoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Isohexyloxycarbonyl-, 4-Methylpentyloxycarbonyl-, 3-Methylpentyloxycarbonyl-, 2-Methylpentyloxycarbonyl-, 1-Methylpentyloxycarbonyl-, 3,3-Dimethylbutoxycarbonyl-, 2,2-Dimethylbutoxycarbonyl-, 1,1-Dimethylbutoxycarbonyl-, 1,2-Dimethylbutoxycarbonyl-, 1,3-Dimethylbutoxycarbonyl-, 2,3-Dimethylbutoxycarbonyl- und die 2-Ethylbutoxycarbonylgruppe, vorzugsweise die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, sec- Butoxycarbonyl- und die t-Butoxycarbonylgruppe, unter denen die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl- und die Isobutoxycarbonylgruppe bevorzugt sind;
eine Alkoxycarbonylgruppe, die mit einem Halogenatom oder einer Trialkylsilylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil substituiert ist, wie eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl- oder 2-Trimethylsilylethoxycarbonylgruppe;
eine Alkenylcarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkenylteil, wie die Vinylcarbonyl- und Allylcarbonylgruppe;
eine Aralkylcarbonylgruppe, deren Arylring mit 1 oder 2 Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder mit Nitrogruppen substituiert sein kann, wie die Benzylcarbonyl-, Phenacyl-, 4-Methoxybenzylcarbonyl-, 3,4-Dimethoxybenzylcarbonyl-, 2-Nitrobenzylcarbonyl- und die 4-Nitrobenzylcarbonylgruppe;
eine Alkansulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methansulfonyl-, Ethansulfonyl- und die 1-Propansulfonylgruppe;
eine fluorierte Alkansulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Trifluormethansulfonyl- und die Pentafluorethansulfonylgruppe;
eine Arylsulfonylgruppe, worin der Arylteil wie vorstehend in Bezug auf R¹ usw. definiert und beispielhaft genannt sein kann, wie die Benzolsulfonyl- und die p-Toluolsulfonylgruppe.
Spezifische bevorzugte Beispiele solcher Gruppen umfassen aliphatische Acylaminogruppen von Carbonsäuren, wie die Formamido-, Acetamido-, Propionamido-, Butyramido-, Isobutyramido-, Pentanoylamino-, Pivaloylamino-, Valerylamino- und die Isovalerylaminogruppe, vorzugsweise die Acetamido- und die Propionamidogruppe.
Wenn der Substituent β eine Alkansulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, wobei Beispiele die Methansulfonyl-, Ethansulfonyl-, Propansulfonyl-, Isopropansulfonyl-, Butansulfonyl-, Isobutansulfonyl-, sec-Butansulfonyl-, t- Butansulfonyl-, Pentansulfonyl-, Isopentansulfonyl-, Neopentansulfonyl-, 2-Methylbutansulfonyl-, 1-Ethylpropansulfonyl-, 4-Methylpentansulfonyl-, 3-Methylpentansulfonyl-, 2-Methylpentansulfonyl-, 1-Methylpentansulfonyl-, 3,3-Dimethylbutansulfonyl-, 2,2-Dimethylbutansulfonyl-, 1,1-Dimethylbutansulfonyl-, 1,2-Dimethylbutansulfonyl-, 1,3- Dimethylbutansülfonyl-, 2,3-Dimethylbutansulfonyl-, 2- Ethylbutansulfonyl-, Hexansulfonyl- und die Isohexansulfonylgruppe umfassen. Unter diesen sind solche Alkansulfonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt, vorzugsweise die Methansulfonyl-, Ethansulfonyl-, Propansulfonyl-, Isopropansulfonyl-, Butansulfonyl- und die Isobutansulfonylgruppe, und am stärksten bevorzugt die Methansulfonylgruppe.
Wenn der Substituent β eine Aralkylgruppe darstellt, worin eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 carbocyclischen Arylgruppen substituiert ist, ist dieser wie vorstehend definiert, und Beispiele umfassen die Benzyl-, α- Naphthylmethyl-, β-Naphthylmethyl-, Indenylmethyl-, Phenanthrenylmethyl-, Anthracenylmethyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, 1-Phenethyl-, 2-Phenethyl-, 1-α-Naphthylethyl-, 2-α-Naphthylethyl-, 1-β-Naphthylethyl-, 2-β-Naphthylethyl-, 1-Phenylpropyl-, 2-Phenylpropyl-, 3-Phenylpropyl-, 1-α -Naphthylpropyl-, 2-α-Naphthylpropyl-, 3-α-Naphthylpropyl-, 1- β-Naphthylpropyl-, 2-β-Naphthylpropyl-, 3-β-Naphthylpropyl-, 1- Phenylbutyl-, 2-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 4-Phenylbutyl-, 1-α-Naphthylbutyl-, 2-α-Naphthylbutyl-, 3-α-Naphthylbutyl-, 4- α-Naphthylbutyl-, 1-β-Naphthylbutyl-, 2-β-Naphthylbutyl-, 3-β- Naphthylbutyl-, 4-β-Naphthylbutyl-, 1-Phenylpentyl-, 2-Phenylpentyl-, 3-Phenylpentyl-, 4-Phenylpentyl-, 5-Phenylpentyl-, 1- α-Naphthylpentyl-, 2-α-Naphthylpentyl-, 3-α-Naphthylpentyl-, 4-α-Naphthylpentyl-, 5-α-Naphthylpentyl, 1-β-Naphthylpentyl-, 2-β-Naphthylpentyl-, 3-β-Naphthylpentyl-, 4-β-Naphthylpentyl-, 5-β-Naphthylpentyl-, 1-Phenylhexyl-, 2-Phenylhexyl-, 3-Phenylhexyl-, 4-Phenylhexyl-, 5-Phenylhexyl-, 6-Phenylhexyl-, 1-α- Naphthylhexyl-, 2-α-Naphthylhexyl-, 3-α-Naphthylhexyl-, 4-α- Naphthylhexyl-, 5-α-Naphthylhexyl-, 6-α-Naphthylhexyl-, 1-β- Naphthylhexyl-, 2-Nahthlhexl-, 3-Nahthylhexl-, 4-β- Naphthylhexyl-, 5-β-Naphthylhexyl- und die 6-β-Naphthylhexylgruppe, unter denen solche Aralkylgruppen bevorzugt sind, worin der Arylgruppenrest Benzol ist und die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, stärker bevorzugt die Benzylgruppe oder die Phenethylgruppe.
Wenn der Substituent α eine Alkansulfonylaminogruppe oder eine Halogenalkansullfonylaminogruppe ist, kann der Alkansulfonyl- oder Halogenalkansulfonylteil eine beliebige solcher Gruppen sein, die vorstehend in Bezug auf die Definition der Acylgruppen oder des Substituenten β definiert und beispielhaft genannt sind.
Wenn R¹&sup4;' eine Schutzgruppe für Aminogruppen darstellt, kann diese eine beliebige aliphatische Acylgruppe, aromatische Acylgruppe oder Alkoxycarbonylgruppe sein, die vorstehend in Bezug auf Acylgruppen definiert und beispielhaft genannt sind, oder sie kann eine Alkenyloxycarbonylgruppe, eine Aralkyloxycarbonylgruppe oder Silylgruppe sein, die nachstehend in Bezug auf Estergruppen definiert und beispielhaft genannt sind, vorzugsweise eine Alkoxycarbonylgruppe. Unter diesen ist insbesondere die t-Butoxycarbonylgruppe bevorzugt.
Jede erfindungsgemäße Verbindung enthält eine basische Gruppe in ihrem Molekül und kann somit Säureadditionssalze bilden.
Beispiele solcher Säureadditionssalze umfassen: Salze mit Mineralsäuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren (wie Fluorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure oder Chlorwasserstoffsäure), Salpetersäure, Perchlorsäure, Carbonsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, Salze mit Niederalkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Ethansulfonsäure, Salze mit Arylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Milchsäure, Gluconsäure oder Citronensäure, und Salze mit Aminosäuren, wie Glycin, Arginin, Ornithin, Lysin, Glutaminsäure oder Asparaginsäure.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) durch Modifizieren des Stickstoffatoms der Piperidino- oder Piperazinogruppe in dem Molekül mit einer Gruppe R&sup7; in ein quartäres Amin umgewandelt werden können und somit Salze der Verbindungen der Formel (I) mit einem Kation und einem Anion entstehen (welche ein beliebiges Atom oder eine beliebige Gruppe sein kann, das/die ein Anion bilden kann, beispielsweise Halogenionen, wie das Chloridion und das Iodidion), fallen diese quartären Amine auch unter die vorliegende Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können manchmal durch Absorption von Wasser oder Adhäsion von absorbiertem Wasser in ein Hydrat umgewandelt werden, wenn sie in der Atmosphäre stehengelassen werden, und solche Hydrate fallen ebenfalls unter die vorliegende Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können Ester bilden, die auch Teil der vorliegenden Erfindung sind. Wenn die Verbindung für die therapeutische Verwendung vorgesehen ist, sollte der Ester pharmazeutisch geeignet sein, was - wie bekannt - bedeutet, daß er nicht toxischer (oder unannehmbar toxischer) als die Ausgangsverbindung sein soll, und auch nicht weniger aktiv (oder unannehmbar weniger aktiv) als die Ausgangsverbindung sein soll. Solche Ester können entweder als "allgemeine" Ester oder "biologisch spaltbare" Ester angesehen werden, wobei jeder dieser Ester als Schutzgruppe wirken kann.
Die "allgemeinen" Ester sind Ester, die durch ein chemisches Verfahren gespalten werden können, wie durch Hydrogenolyse, Hydrolyse, Elektrolyse, Photolyse und dergleichen. Beispiele von Gruppen, die mit einer Hydroxygruppe Ester bilden können, umfassen:
die vorstehend genannten aliphatischen Acylgruppen,
die vorstehend genannten aromatischen Acylgruppen,
Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrothiopyranylgruppen, wie die Tetrahydropyran-2-yl-, 3-Bromtetrahydropyran-2-yl-, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl-, Tetrathiopyran-2-yl- und die 4-Methoxytetrahydrothiopyran-4-yl-gruppe,
Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydrothiofuranylgruppen, wie die Tetrahydrofuran-2-yl- und die Tetrahydrothiofuran-2-yl-gruppe,
Silylgruppen, wie die Trialkylsilylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil (wie die Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Isopropyldimethylsilyl-, t-Butyldimethylsilyl-, Methyldiisopropylsilyl-, Methyl-di-t-butylsilyl- und die Triisopropylsilylgruppe), Trialkylsilylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, worin eine oder zwei der Alkylgruppen durch vorstehend in Bezug auf R¹ usw. definierte und beispielhaft genannte Arylgruppen ersetzt sein können (wie die Diphenylmethylsilyl-, Diphenylbutylsilyl- Diphenylisopropysilyl- und die Phenyldiisopropylsilylgruppe),
gegebenenfalls substituierte Alkoxymethylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkoxyteil, wie die Alkoxymethylgruppe (wie die Methoxymethyl-, 1,1-Dimethyl-1-methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Propoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, Butoxymethyl- und die t-Butoxymethylgruppe), alkoxylierte Alkoxymethylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jedem Alkoxyteil (wie die 2-Methoxyethoxymethylgruppe), Halogenalkoxymethylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in, dem Alkoxyteil [wie die 2,2,2-Trichlorethoxymethyl- und die Bis(2-chlorethoxy)methylgruppe],
substituierte Ethylgruppen, wie alkoxylierte Ethylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkoxyteil (wie die 1-Ethoxyethyl- und die 1-Isopropoxyethylgruppe), Halogenethylgruppen (wie die 2,2,2-Trichlorethylgruppe),
Aralkylgruppen, wie vorstehend in Bezug auf die Substituenten β definiert, vorzugsweise Alkylgruppen, die mit 1 bis 3 Arylgruppen substituiert sind (wie die Benzyl-, α-Naphthylmethyl-, β-Naphthylmethyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, α- Naphthyldiphenylmethyl- und die 9-Anthrylmethylgruppe), Niederalkylgruppen, die mit 1 bis 3 Arylgruppen substituiert sind, deren Arylring mit einer Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro-, Halogen- oder Cyangruppe substituiert ist (wie die 4- Methylbenzyl-, 2,4,6-Trimethylbenzyl-, 3,4,5-Trimethylbenzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Methoxyphenyldiphenylmethyl-, 2-Nitrobenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, 4-Chlorbenzyl-, 4-Brombenzyl- und die 4-Cyanbenzylgruppe),
die vorstehend genannten Alkoxycarbonylgruppen,
Alkenyloxycarbonylgruppen, wie die Vinyloxycarbonyl- und die Allyloxycarbonylgruppe,
Aralkyloxycarbonylgruppen, deren Arylring mit 1 oder 2 Niederalkoxy- oder Nitrogruppen substituiert sein können, wie die Benzyloxycarbonyl-, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl-, 3,4- Dimethoxybenzyloxycarbonyl-, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl- und die 4-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe.
Biologisch spaltbare Ester enthalten Gruppen, die durch ein biologisches Verfahren gespalten werden können, wie durch Biodegradation, wobei eine freie Säure oder ein Salz davon gebildet wird. Es kann bestimmt werden, ob ein Ester biologisch abbaubar ist, indem er einem Versuchstier (beispielsweise einer Ratte oder einer Maus) durch Veneninfusion Verabreicht wird, die Körperflüssigkeit des Tieres nach der Verabreichung untersucht wird und die Ausgangsverbindung oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon nachgewiesen wird.
Beispiele biologisch spaltbarer Ester umfassen:
1-(Acyloxy)-Niederalkylgruppen, wie die 1-(aliphatische Acyloxy)-Niederalkylgruppen (wie die Formyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Dimethylaminoacetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Valeryloxymethyl-, Isovaleryloxymethyl-, Hexanoyloxymethyl-, 1-Formyloxyethyl, 1-Acetoxyethyl-, 1-Propionyloxyethyl-, 1-Butyryloxyethyl-, 1-Pivaloyloxyethyl-, 1-Valeryloxyethyl-, 1-Isovaleryloxyethyl-, 1-Hexanoyloxyethyl-, 1-Formyloxypropyl-, 1- Acetoxypropyl-, 1-Propionyloxypropyl-, 1-Butyryloxypropyl-, 1- Pivalolyloxypropyl-, 1-Valeryloxypropyl-, 1-Isovaleryloxypropyl-, 1-Hexanoyloxypropyl-, 1-Acetoxybutyl-, 1-Propionyloxybutyl-, 1-Butyryloxybutyl-, 1-Pivaloyloxybutyl-, 1-Acetoxypentyl-, 1-Propionyloxypentyl-, 1-Butyryloxypentyl-, 1-Pivaloyloxypentyl- und die 1-Pivaloyloxyhexylgruppe);
1-(Cycloalkylcarbonyloxy)-Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil (wie die Cyclopentylcarbonyloxymethyl-, Cyclohexylcarbonyloxymethyl-, 1-Cyclopentylcarbonyloxyethyl-, 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl-, 1-Cyclopentylcarbonyloxypropyl-, 1-Cyclohexylcarbonyloxypropyl-, 1- Cylopentylcarbonyloxybutyl- und die 1-Cyclohexylcarbonyloxybutylgruppe);
1-(aromatische Acyloxy)-Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil (wie die Benzoyloxymethylgruppe);
Carbonyloxyalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie die (Alkoxycarbonyloxy)-Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyl- und Alkyloxyteilen und (Cycloalkoxycarbonyloxy)-Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkoxyteil (wie die Methoxycarbonyloxymethyl-, Ethoxycarbonyloxymethyl-, Propoxycarbonyloxymethyl-, Isopropoxycarbonyloxymethyl-, Butoxycarbonyloxymethyl-, Isobutoxycarbonyloxymethyl-, Pentyloxycarbonyloxymethyl-, Hexyloxycarbonyloxymethyl-, Cyclohexyloxycarbonyloxymethyl-, Cyclohexyloxycarbonyloxy(cyclohexyl)methyl-, 1-(Methoxycarbonyloxy)- ethyl-, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Propoxycarbonyloxy)- ethyl-, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Butoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(t-Butoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Pentyloxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Hexyloxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)ethyl-, 1- (Cyclopentylcarbonyloxy)propyl-, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)- propyl-, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)butyl-, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)butyl-, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-, 1- (Ethoxycarbonyloxy)propyl-, 2-(Methoxycarbonyloxy)ethyl-, 2- (Ethoxycarbonyloxy)ethyl-, 2-(Propoxycarbonyloxy)ethyl-, 2- (Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-, 2-(Butoxycarbonyloxy)ethyl-, 2- (Isobutoxycarbonyloxy)ethyl-, 2-(Pentyloxycarbonyloxy)ethyl-, 2-(Hexyloxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Methoxycarbonyloxy)propyl-, 1-(Ethoxycarbonyloxy)propyl-, 1-(Propoxycarbonyloxy)propyl-, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)propyl-, 1-(ButoxycarLonyloxy)propyl- 1-(Isobutoxycarbonyloxy)propyl-, 1-(Pentyloxycarbonyloxy)- propyl-, 1-(Hexyloxycarbonyloxy)propyl-, 1-(Methoxycarbonyloxy)butyl-, 1-(Ethoxycarbonyloxy)butyl-, 1-(Propoxycarbonyloxy)butyl-, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)butyl-, 1-(Butoxycarbonyloxy)butyl-, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)butyl-, 1-(Methoxycarbonyloxy)pentyl-, 1-(Ethoxycarbonyloxy)pentyl-, 1-(Methoxycarbonyloxy)hexyl- und die 1-(Ethoxycarbonyloxy)hexylgruppe);
Oxodioxolenylmethylgruppen (wie die (5-Phenyl-2-oxo-1,3- dioxolen-4-yl)methyl-, [5-(4-Methylphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen- 4-yl]methyl-, [5-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]- methyl-, [5-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl-, [5-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl-, (2-Oxo- 1,3-dioxolen-4-yl)methyl-, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4- yl)methyl-, (5-Ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-, (5- Propyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-, (5-Isopropyl-2-oxo- 1,3-dioxolen-4-yl)methyl- und die (5-Butyl-2-oxo-1,3-dioxolen- 4-yl)methylgruppe);
Phthalidylgruppen, wie die Phthalidyl-, Dimethylphthalidyl- und die Dimethoxyphthalidylgruppe;
die vorstehend genannten aliphatischen Acylgruppen;
die vorstehend genannten aromatischen Acylgruppen;
Halbestersalzreste von Bernsteinsäure;
Phosphatsalzreste;
esterbildende Reste, Wie mit Aminosäuren;
1-(Acyloxy)alkyloxycarbonylgruppen, wie die Pivaloyloxymethoxycarbonylgruppe.
Unter diesen sind die Carbonyloxyalkylgruppen bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) haben ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Molekül, und es gibt Stereoisomere, deren asymmetrisches Kohlenstoffatom in der R- oder S-Konfiguration vorliegt. Die Stereoisomere, deren asymmetrisches Kohlenstoffatom in der R- oder S-Konfiguration vorliegt, und ein Gemisch davon mit beliebigen Anteilen fallen ebenfalls unter die vorliegende Erfindung.
Bevorzugte Klassen von erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel (I) und Salze und Ester davon, worin E eine Methylengruppe darstellt und
(A1) R¹ und R² gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine wie vorstehend definierte carbocyclische Arylgruppe, eine wie vorstehend definierte aromatische heterocyclische Gruppe oder eine wie vorstehend definierte carbocyclische Arylgruppe darstellen, die mit 1 bis 3 Gruppen, die unter den Substituenten α ausgewählt sind, substituiert ist,
(B1) R² eine wie vorstehend definierte carbocyclische Arylgruppe oder eine wie vorstehend definierte carbocyclische Arylgruppe darstellt, die mit 1 bis 3 unter den Substituenten α ausgewählten Gruppen substituiert ist,
(C1) A eine Carbonylgruppe darstellt,
(D1) B eine Einfachbindung ist,
(E1) D ein Sauerstoffatom ist,
(F1) G eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
(G1) G eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist,
(I1) L eine Gruppe der Formel -C(R&sup4;)(R&sup5;)- darstellt, worin R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe oder heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen darstellen, wobei die Gruppe unsubstituiert oder mit mindestens einem unter den Substituenten β ausgewählten Substituenten substituiert ist, und wobei die heterocyclische Gruppe ein einziges Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelheteroatom hat, oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine wie vorstehend definierte Cycloalkylgruppe oder heterocyclische Gruppe darstellen, die an eine wie vorstehend definierte carbocyclische Arylgruppe oder eine wie vorstehend definierte aromatische heterocyclische Gruppe kondensiert ist, wobei die Arylgruppe und die aromatische heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der vorzugsweise unter den Substituenten α ausgewählt ist.
Weiter bevorzugte Klassen von erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel (I) und Salze und Ester davon, worin E eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)n- darstellt, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, und
(A2) R¹ und R² gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine wie vorstehend definierte carbocyclische Arylgruppe, eine wie vorstehend definierte aromatische heterocyclische Gruppe oder eine wie vorstehend definierte carbocyclische Arylgruppe darstellen, die mit 1 bis 3 unter den Substituenten α ausgewählten Gruppen substituiert ist,
(B2) R² eine wie vorstehend definierte carbocyclische Arylgruppe oder eine wie vorstehend definierte carbocyclische Arylgruppe darstellt, die mit 1 bis 3 der unter den Substituenten α ausgewählten Gruppen substituiert ist,
(C2) A eine Carbonylgruppe darstellt,
(D2) B eine Einfachbindung darstellt,
(E2) D ein Sauerstoffatom darstellt,
(F2) G eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
(G2) G eine Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,
(I2) L eine Gruppe der allgemeinen Formel -C(R&sup4;) (R&sup5;)- darstellt, worin R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlehstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen darstellt, wobei die Gruppe unsubstituiert oder mit mindestens einem unter den Substituenten β ausgewählten Substituenten substituiert ist, und wobei die heterocyclische Gruppe ein einziges Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelheteroatom hat, oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine wie vorstehend definierte Cycloalkylgruppe oder heterocyclische Gruppe darstellen, die an eine wie vorstehend definierte carbocyclische Arylgruppe oder eine wie vorstehend definierte aromatische heterocyclische Gruppe kondensiert sind, wobei die Arylgruppe und die aromatische heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit mindestens einem Substituenten substituiert sind, der vorzugsweise unter den Substituenten α ausgewählt ist.
(M2) n 2 oder 3 ist,
(N2) n 2 ist.
Noch stärker bevorzugte Klassen von erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel (I) und Salze und Ester davon, worin R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
darstellen und
(A3) R¹ eine wie vorstehend definierte carbocyclische Arylgruppe, eine wie vorstehend definierte aromatische heterocyclische Gruppe oder eine wie vorstehend definierte carbocyclische Arylgruppe darstellt, die mit 1 bis 3 der unter den Substituenten α ausgewählten Gruppen substituiert ist,
(B3) R¹ eine wie vorstehend definierte carbocyclische Arylgruppe oder eine wie vorstehend definierte carbocyclische Arylgruppe darstellt, die mit 1 bis 3 der unter den Substituenten α¹ ausgewählten Gruppen substituiert ist,
wobei die Substituenten α¹ unter Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind,
(C3) R² eine wie vorstehend definierte carbocyclische Arylgruppe oder eine wie vorstehend definierte carbocyclische Arylgruppe darstellt, die mit 1 bis 3 der unter den Substituenten α ausgewählten Gruppen substituiert ist,
(D3) R² eine wie vorstehend definierte carbocyclische Arylgruppe oder eine wie vorstehend definierte carbocyclische Arylgruppe darstellt, die mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist,
(E3) A eine Carbonylgruppe darstellt,
(F3) B eine Einfachbindung darstellt,
(G3) D ein Sauerstoffatom darstellt,
(H3) E eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylengruppe oder eine C&sub3;&submin;&sub8;-Alkylengruppe darstellt, die eine C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkan-1,1-diylgruppe enthält,
(I3) E eine Methylen-, Ethylen-, Dimethylmethylen-, 1,1-Dimethylethylen-, 2,2-Dimethylethylen-, Cyclopropan-1,1-diyl-, Cyclobutan-1,1-diyl-, Cyclopentan-1,1-diyl-, Cyclohexan-1,1- diyl-, Cyclopropan-1,1-diylmethyl-, Cyclobutan-1,1-diylmethyl-, Cyclopentan-1,1-diylmethyl- oder die Cyclohexan-1,1- diylmethylgruppe darstellt,
(J3) G eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylengruppe darstellt,
(K3) G eine C&sub2;&submin;&sub3;-Alkylengruppe darstellt,
(L3) J eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylengruppe darstellt,
(M3) J eine Methylen- oder Ethylengruppe darstellt,
(N3) der Ring Ar eine wie vorstehend definierte carbocyclische Arylgruppe, eine wie vorstehend definierte carbocyclische Arylgruppe, die mit 1 bis 3 der unter den Substituenten α ausgewählten Gruppen substituiert ist, oder eine wie vorstehend definierte heterocyclische Gruppe darstellt,
(O3) der Ring Ar eine wie vorstehend definierte carbocyclische Arylgruppe oder eine wie vorstehend definierte carbocyclische Arylgruppe darstellt, die mit 1 bis 3 der unter den Substituenten α ausgewählten Gruppen substituiert ist.
Beispiele bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen, die wie in den folgenden Beispielen beschrieben hergestellt werden können, sind in den folgenden Formeln (I-2) und (I-3) gezeigt. Die Substituentengruppen sind dieselben wie die entsprechenden, die in den Tabellen 2 und 3 definiert sind, d. h. Tabelle 2 betrifft die Formel (I-2) usw. Jede der in den Tabellen gezeigten Verbindungsnummern umfaßt 2 Verbindungen, eine, worin G eine Dimethylengruppe darstellt (die durch die Nummer gekennzeichnet ist, an die in der Tabelle ein "a" angehängt ist), und eine, worin G eine Trimethylengruppe darstellt (die durch die Nummer bezeichnet wird, an die in der Tabelle ein "b" angehängt ist).
Überdies umfaßt jede der Verbindungen Nr. 2-1571 bis 2-3072 der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen, worin B eine Einfachbindung oder eine CH&sub2;-Gruppe darstellen kann. Diese kann durch ein weiteres Suffix, α bzw. β, identifiziert werden, so daß beispielsweise die Verbindung Nr. 2-1571, worin G eine Dimethylengruppe und B eine Einfachbindung darstellt, als Verbindung Nr. 2-1571aα bezeichnet wird, die Verbindung Nr. 2- 1571, worin G eine Dimethylengruppe und B eine CH&sub2;-Gruppe darstellt, als Verbindung Nr. 2-1571aβ bezeichnet wird, die Verbindung Nr. 2-1571, worin G eine Trimethylengruppe und B eine Einfachbindung darstellt, als Verbindung Nr. 2-1571bα bezeichnet wird, und die Verbindung Nr. 2-1571, worin G eine Trimethylengruppe und B eine CH&sub2;-Gruppe darstellt, als Verbindung Nr. 2-1571bβ bezeichnet wird.
Bestimmte Substituentengruppen werden in den Tabellen wie folgt abgekürzt:
cBu Cyclobutan-1,1-diyl
cHx Cyclohexan-1,1-diyl
Me Methyl
Ph Phenyl
cPn Cyclopentan-1,1-diyl
cPr Cyclopropan-1,1-diyl
Auch die Gruppen der folgenden Formeln werden durch die Bezeichnung "Sub-xx" wie folgt definiert: Tabelle 2 Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 3 Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung)
Unter den vorstehend aufgelisteten Verbindungen sind die folgenden bevorzugt, d. h. die Verbindungen Nr. 2-1571 bis 2-1584, 2-1619 bis 2-1632, 2-1667 bis 2-1680, 2-1715 bis 2-1728, 2- 1859 bis 2-1872, 2-1907 bis 2-1920, 2-2003 bis 2-2016, 2-2147 bis 2-2160, 2-2291 bis 2-2304, 2-2339 bis 2-2352, 3-1 bis 3-64 und 3-97 bis 3-160.
Stärker bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen Nr. 2- 1859 bis 2-1872, 2-1907 bis 2-1920, 2-2003 bis 2-2016, 2-2291 bis 2-2304, 2-2339 bis 2-2352, 3-5 bis 3-11, 3-17, 3-18, 3-37 bis 3-43, 3-49, 3-50, 3-101 bis 3-107, 3-113, 3-114, 3-133 bis 3-139, 3-145 und 3-146.
Noch stärker bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen Nr. 2-2003 bis 2-2016, 3-7, 3-8, 3-10, 3-11, 3-39, 3-40, 3-42, 3- 43, 3-103, 3-104, 3-106, 3-107, 3-135, 3-136, 3-138, und 3- 139.
Die am stärksten bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind folgende:
1-{2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzofuran-1(3H),4'-piperidin];
1-{2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin];
1-{2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]ethyl}spiro[isobenzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin]-2-oxid;
1-{2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]ethyl}spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]- 3(4H)-on;
1-{2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3-methoxybenzoyl)morpholin-2- yl]ethyl}spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin];
1-{2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3-methoxybenzoyl)morpholin-2- yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin];
1-{2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3-methoxybenzoyl)morpholin-2- yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-2-oxid;
1-{2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3-methoxybenzoyl)morpholin-2- yl]ethyl}spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-3(4H)-on;
1-{2-[(5R)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- oxazolidin-5-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin]-(2S)-oxid;
1-{2-[(5R)-(4-Chlorphenyl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- oxazolidin-5-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid;
1-{2-[(5R)-(4-Flulorphenyl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- oxazolidin-5-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid;
1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin]-(2S)-oxid;
1-{2-[(2R)-(4-Chlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid;
1-{2-[(2R)-(4-Fluorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid;
1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- hexahydro-1,4-oxazepin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen- 1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid;
1-{2-[(2R)-(4-Chlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- hexahydro-1,4-oxazepin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen- 1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid;
1-{2-[(2R)-(4-Fluorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- hexahydro-1,4-oxazepin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen- 1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid;
1-{2-[(2R)-(3,4-lichlorphenyl)-4-(3-isopropoxyphenylacetyl)- morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin]-(2S)-dxid;
1-{2-[(2R)-(4-Chlorphenyl)-4-(3-isopropoxyphenylacetyl)- morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin]-(2S)-oxid;
1-{2-[(2R)-(4-Fluorphenyl)-4-(3-isopropoxyphenylacetyl)- morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin]-(2S)-oxid; und
1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-5,5-dimethyl-4-(3,4,5- trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen- 1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid;
und Salze und Ester davon, insbesondere pharmazeutisch geeignete Salze und Ester.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, die für die Herstellung von Verbindungen dieses Typs bekannt sind, beispielsweise durch die Reaktionen die durch die folgenden Reaktionsschemata A bis J gezeigt werden. Reaktionsschema A:
In den vorstehenden Formeln gilt:
R¹, R², A, B, D, E, G und L sind wie vorstehend definiert,
X, X', Y, Y' und Y" können eine beliebige Gruppe oder ein beliebiges Atom sein, das als nucleophiler Rest eliminiert werden kann, und sind nicht speziell eingeschränkt. Bevorzugte Beispiele solcher Gruppen und Atome umfassen: Halogenatome, wie das Chlor-, Brom- und Iodatom, Trihalogenmethoxygruppen, wie die Trichlormethoxygruppe, Alkansulfonyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methansulfonyloxy- und Ethansulfonyloxygruppe, Halogenalkansulfonyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Trifluormethansulfonyloxy- und die Pentafluorethansulfonyloxygruppe, und Arylsulfonyloxygruppen, wie die Benzolsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- und die p-Nitrobenzolsulfonyloxygruppe. Unter diesen sind Halogenatome und Alkansulfonyloxygruppen bevorzugt.
X kann mit R¹&sup0; verbunden sein und eine Einfachbindung darstellen. In diesem Fall wird die Verbindung der Formel (III) ein Säureanhydrid.
E' stellt eine Gruppe dar, die der durch E dargestellten Gruppe entspricht, worin jedoch die Anzahl der Kohlenstoffatome um eins weniger ist als diejenige der Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder der Cycloalkan-1,1-diylmethylgruppe oder der Cycloalkan-1,1-di(ylmethyl)gruppe.
G' stellt eine Gruppe dar, die der durch G dargestellten Gruppe entspricht, worin jedoch die Anzahl der Kohlenstoffatome um eins weniger ist als diejenige der Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder der Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
R¹&sup0; stellt eine Schutzgruppe für Carboxygruppen dar, die durch ein chemisches Verfahren abgespalten werden kann, wie durch Hydrogenolyse, Hydrolyse, Elektrolyse oder Photolyse. Bevorzugte Beispiele solcher Schutzgruppen, die in der Reaktion eingesetzt werden, umfassen:
Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie solche, die vorstehend in Bezug auf R&sup7; usw. genannt sind.
Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Vinyl-, 1-Propenyl-, 2-Propenyl-, 1-Methyl-2-propenyl-, 1-Methyl-1- propenyl-, 2-Methyl-1-propenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 2- Ethyl-2-propenyl-, 1-Butenyl-, 2-Butenyl-, 1-Methyl-2- butenyl-, 1-Methyl-1-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 1-Ethyl-2- butenyl-, 3-Butenyl-, 1-Methyl-3-butenyl-, 2-Methyl-3- butenyl-, 1-Ethyl-3-butenyl-, 1-Pentenyl-, 2-Pentenyl-, 1- Methyl-2-pentenyl-, 2-Methyl-2-pentenyl-, 3-Pentenyl-, 1- Methyl-3-pentenyl-, 2-Methyl-3-pentenyl-, 4-Pentenyl-, 1- Methyl-4-pentenyl-, 2-Methyl-4-pentenyl-, 1-Hexenyl-, 2- Hexenyl-, 3-Hexenyl-, 4-Hexenyl- und die 5-Hexenylgruppe,
Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Ethinyl-, 2-Propinyl-, 1-Methyl-2-propinyl-, 2-Butinyl-, 1- Methyl-2-butinyl-, 1-Ethyl-2-butinyl-, 3-Butinyl-, 1-Methyl-3- butinyl-, 2-Methyl-3-butinyl-, 1-Ethyl-3-butinyl-, 2- Pentinyl-, 1-Methyl-2-pentinyl-, 4-Methyl-2-pentinyl-, 3- Pentinyl-, 1-Methyl-3-pentinyl-, 2-Methyl-3-pentinyl-, 4- Pentinyl-, 1-Methyl-4-pentinyl-, 2-Methyl-4-pentinyl-, 2- Hexinyl-, 3-Hexinyl-, 4-Hexinyl- und die 5-Hexinylgruppe,
Halogenalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie solche, die in Bezug auf die Substituenten α vorstehend beispielhaft genannt sind,
Hydroxyalkylgruppen, wie die Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 3,4-Dihydroxybutyl- und die 4-Hydroxybutylgruppe,
aliphatische acylsubstituierte Alkylgruppen, wie die Acetylmethylgruppe,
Aralkylgruppen, wie solche, die vorstehend in Bezug auf die Substituentengruppe β beispielhaft genannt sind, usw. , und
Silylgruppen, wie solche, die vorstehend in Bezug auf Estergruppen beispielhaft genannt sind.
R¹¹ stellt eine Schutzgruppe für Hydroxygruppen dar, die durch ein chemisches Verfahren abgespalten werden kann, wie durch Hydrogenolyse, Hydrolyse, Elektrolyse oder Photolyse. Bevorzugte Beispiele solcher Schutzgruppen umfassen:
Acylgruppen (einschließlich Alkanoyl-, Halogenalkanoyl-, Alkoxyalkanoyl-, Alkenoyl- und Alkinoylgruppen), wie solche, die vorstehend beispielhaft genannt sind,
aromatische Acylgruppen (einschließlich halogensubstituierte, alkylsubstituierte, alkoxysubstituierte, nitrosubstituierte, alkoxycarbonylsubstituierte und arylsubstituierte aromatische Acylgruppen), wie solche, die vorstehend beispielhaft genannt sind,
Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrothiopyranylgruppen, wie solche, die vorstehend in Bezug auf Estergruppen beispielhaft genannt sind,
Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydrothiofuranylgruppen, wie solche, die vorstehend in Bezug auf Estergruppen beispielhaft genannt sind,
Silylgruppen, wie solche, die vorstehend in Bezug auf Estergruppen beispielhaft genannt sind,
Alkoxymethylgruppen, wie solche, die vorstehend in Bezug auf Estergruppen beispielhaft genannt sind, substituierte Ethylgruppen, wie solche, die vorstehend in Bezug auf Estergruppen beispielhaft genannt sind,
Aralkylgruppen, wie solche, die vorstehend in Bezug auf die Substituenten β beispielhaft genannt sind, usw. ,
Alkoxycarbonylgruppen, wie solche, die vorstehend in Bezug auf die Substituenten α beispielhaft genannt sind,
Alkenyloxycarbonylgruppen, wie solche, die vorstehend in Bezug auf Estergruppen beispielhaft genannt sind, und
Aralkyloxycarbonylgruppen, wie solche, die vorstehend in Bezug auf Estergruppen beispielhaft genannt sind.
R¹² stellt ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für Hydroxygruppen dar, wie solche, die vorstehend in Bezug auf R¹¹ beispielhaft genannt sind.

Stufe A1

In Stufe A1 wird eine Verbindung der Formel (IV) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) nach der Friedel- Craft-Reaktion mit einem Säurederivat der Formel (III) in Anwesenheit einer Lewis-Säure und in einem Lösungsmittel (Stufe A1a), durch optionales Verestern der erhaltenen freien Carbonsäure mit einer Gruppe der Formel R¹&sup0;, wenn das Säurederivat der Form (III) ein Säureanhydrid ist (Stufe A1b), und dann durch Umwandeln der Carbonylgruppe in eine Exo- Methylengruppe nach der Wittig-Reaktion in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base (Stufe A1c) hergestellt.

Stufe A1a

Hinsichtlich der Art der in der Friedel-Craft-Reaktion eingesetzten Lewis-Säure gibt es keine besondere Einschränkung, und jede beliebige Lewis-Säure, die üblicherweise in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Lewis-Säuren umfassen: Tri(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)silyltrifluormethansulfonate, wie Trimethylsilyltrifluormethansulfonat, Aluminiumsalze, wie Aluminiumchlorid, Zinnsalze, wie Zinntetrachlorid, Zinksalze, wie Zinkbromid, Titansalze, wie Titantetrachlorid, Perchlorate, wie Trimethylsilylperchlorat oder Triphenylmethylperchlorat. Unter diesen sind die Aluminiumsalze und die Titansalze bevorzugt, wobei Aluminiumchlorid besonders bevorzugt ist.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether, und Nitroverbindungen, wie Nitroethan und Nitrobenzol. Unter diesen sind die halogenierten Kohlenwasserstoffe besonders bevorzugt.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -10 bis 150ºC, stärker bevorzugt von 0 bis 100ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 30 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 1 bis 12 Stunden, üblicherweise ausreichend.

Stufe A1b

Wenn die Veresterung in dieser Stufe eine Alkylierung ist, kann die Reaktion durch ein beliebiges der folgenden Verfahren durchgeführt werden.

Stufe A1b (i)

Die Alkylierung kann durch Umsetzen der erhaltenen Carbonsäure mit einer Verbindung der Formel R¹&sup0;-X' durchgeführt werden, worin:
R¹&sup0; wie vorstehend definiert ist und
X' eine Gruppe darstellt, die als nucleophiler Rest eliminiert werden kann, wie ein Halogenatom (wie ein Chlor-, Brom- oder Iodatom), eine Alkansulfonyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (wie eine Methansulfonyloxy- oder Ethansulfonyloxygruppe), eine Halogenalkansulfonyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (wie eine Trifluormethansulfonyloxy- oder Pentafluorethansulfonyloxygruppe) oder eine Arylsulfonyloxygruppe (wie eine Benzolsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder p-Nitrobenzolsulfonyloxygruppe).
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan oder Heptan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycoldimethylether, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Isophoron oder Cyclohexanon, Nitrile, wie Acetonitril oder Isobutyronitril, Amide, wie Formamid; Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit einer Base durchgeführt. Hinsichtlich der Art der eingesetzten Basen gibt es ebenfalls keine besondere Einschränkung, und jede beliebige Base, die üblicherweise in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Basen umfassen: Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Lithiumcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Lithiumhydrogencarbonat, Alkalimetallhydride, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid, Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid und Lithiumhydroxid, Alkalimetallfluoride, wie Lithiumfluorid, Natriumfluorid und Kaliumfluorid, Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kaliummethoxid, Kaliumethoxid, Kalium-t- Butoxid und Lithiummethoxid, Alkalimetallmercaptane, wie Natriummethylmercaptan und Natriumethylmercaptan, organische Basen, wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Picolin, 4-(N,N-Dimethylamino)- pyridin, 2,6-Di(t-butyl)-4-methylpyridin, Chinolin, N,N- Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non- 5-ene (DBN), 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO), 1,8- Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene (DBU), und organische Metallbasen, wie Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid und Lithiumbis(trimethylsilyl)amid.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis 120ºC, stärker bevorzugt von 0 bis 80ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 0,5 bis 10 Stunden üblicherweise ausreichend.

Stufe A1b(ii)

Die Alkylierung kann durch Umsetzen der erhaltenen Carbonsäure mit einer Verbindung der Formel R¹&sup0;-OH [worin R¹&sup0; wie vorstehend definiert ist] unter Einsatz eines Kondensationsmittels durchgeführt werden.
Hinsichtlich der Art des eingesetzten Kondensationsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, und jedes beliebige Kondensationsmittel, das üblicherweise in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Kondensationsmittel umfassen:
(1) eine Kombination eines Phosphonats (wie Diphenylphosphorylazid oder Diethylcyanphosphonat) und einer oder mehrerer der nachstehend genannten Basen,
(2) ein Carbodiimid (wie 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid, 1,3- Diisopropylcarbodiimid oder 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)- carbodiimid), eine Kombination eines oder mehrerer der vorstehend genannten Carbodiimide und einer oder mehrerer der nachstehend genannten Basen, oder eine Kombination eines oder mehrerer der vorstehend genannten Carbodiimide und einer N- Hydroxyverbindung (wie N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboxyimid),
(3) eine Kombination eines Disulfids (wie 2,2'-Dipyridyldisulfid oder 2,2'-Dibenzothiazolyldisulfid usw. ) und eines Phosphins (wie Triphenylphosphin oder Tributylphosphin),
(4) ein Carbonat [wie N,N'-Disuccinimidylcarbonat, Di-2- pyridylcarbonat oder S,S'-Bis(1-phenyl-1H-tetrazol-5- yl)dithiocarbonat],
(5) ein Phosphinsäurechlorid [wie N,N'-Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid],
(6) ein Oxalat [wie N,N'-Disuccinimidyloxalat, N,N'-Diphthalimidoxalat, N,N'-Bis(5-norbornen-2,3-dicarboxyimidyl)oxalat, 1,1'-Bis(benzotriazolyl)oxalat, 1,1'-Bis(6-chlorbenzotriazolyl)oxalat oder 1,1'-Bis(6-trifluormethylbenzotriazolyl)oxalat],
(7) eine Kombination eines oder mehrerer der vorstehend genannten Phosphine und eines oder mehrerer Azodicarboxylate oder Azodicarboxyamide [wie Diethylazodicarboxylat, 1,1'- (Azodicarbonyl)dipiperidin], oder eine Kombination eines oder mehrerer der vorstehend genannten Phosphine und einer oder mehrerer der nachstehend genannten Basen,
(8) ein N-Alkyl-5-arylisoxazolium-3'-sulfonat, worin der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat und der Arylteil wie vorstehend in Bezug auf R¹ usw. definiert und beispielhaft genannt ist (wie N-Ethyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat),
(9) ein Diheteroaryldiselenid (wie Di-2-pyridyldiselenid),
(10) ein Arylsulfonyltriazolid, worin der Arylteil wie vorstehend in Bezug auf R¹ usw. definiert und beispielhaft genannt ist (wie p-Nitrobenzolsulfonyltriazolid),
(11) ein 2-Halogen-1-alkylpyridiniumhalogenid, worin der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat (wie 2-Chlor-1- methylpyridiniumiodid),
(12) ein Imidazol (wie 1,1'-Oxalyldiimidazol oder N,N'- Carbonyldiimidazol),
(13) ein 3-Alkyl-2-halogen-benzothiazoliumfluorborat worin der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat (wie 3-Ethyl-2- chlorbenzothiazoliumfluorborat),
(14) ein 3-Alkyl-benzothiazol-2-seron, worin der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat (wie 3-Methylbenzothiazol-2-seron),
(15) ein Phosphat (wie Phenyldichlorphosphat oder Polyphosphat),
(16) ein Halogensulfonylisocyanat (wie Chlorsulfonylisocyanat),
(17) ein Halogensilan (wie Trimethylsilylchlorid oder Triethylsilylchlorid),
(18) eine Kombination eines Alkansulfonylhalogenids mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (wie Methansulfonylchlorid) und einer oder mehrerer der nachstehend genannten Basen, und
(19) ein N,N,N',N'-Tetraalkylhaloformamidiumchlorid, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat (wie N,N,N',N'- Tetramethylchlorformamidiumchlorid).
Unter diesen sind die Carbodiimide oder eine Kombination eines Phosphins und eines Azodicarboxylats oder Azodicarboxyamid bevorzugt.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Heptan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Ester, wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether, Nitrile, wie Acetonitril und Isobutyronitril, Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Basen gibt es ebenfalls keine besondere Einschränkung, und jede beliebige Base, die in Reaktionen dieses Typs allgemein eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Basen umfassen: organische Basen, wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, N- Methylpiperidin, Pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Picolin, 4- (N,N-Dimethylamino)pyridin, 2,6-Di(t-butyl)-4-methylpyridin, Chinolin, N,N-Dimethylanilin und N,N-Diethylanilin.
Falls gewünscht, kann 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin oder 4- Pyrrolidinopyridin in einer katalytischen Menge in Kombination mit einer oder mehreren der anderen Basen eingesetzt werden. Die Effizienz der Reaktion kann auch, falls gewünscht, durch Durchführen in Anwesenheit einer oder mehrerer der folgenden Komponenten verbessert werden: Entwässerungsmittel (wie Molekularsiebe), quartäre Ammoniumsalze (wie Benzyltriethylammoniumchlorid oder Tetrabutylammoniumchlorid), Kronenether (wie Dibenzo-18-krone-6) und Säurefänger (wie 3,4-Dihydro-2H- pyridino[1,2-a]pyrimidin-2-on).
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis 80ºC, stärker bevorzugt von 0ºC bis Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 3 Tagen, stärker bevorzugt von 30 Minuten bis zu 1 Tag, üblicherweise ausreichend.

Stufe A1b (iii)

Die Einführung einer Niederalkylschutzgruppe durch Alkylierung kann durch Umsetzen der erhaltenen Carbonsäure mit einem korrespondierenden Alkohol (wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Butanol) durchgeführt werden.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien mindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: dieselben Alkohole, wie die als Reagenzien, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan oder Heptan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycoldimethylether, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Isophoron oder Cyclohexanon, Nitrile, wie Acetonitril oder Isobutyronitril, und Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Unter diesen sind dieselben Alkohole besonders bevorzugt, wie sie als Reagenzien eingesetzt werden.
Die Reaktion wird in Anwesenheit eines Säurekatalysators durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Säurekatalysators gibt es ebenfalls keine besondere Einschränkung, und jeder beliebige Säurekatalysator, der im allgemeinen in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Säurekatalysatoren umfassen: Br nsted-Säuren, wie anorganische Säuren (wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Phosphorsäure) und organische Säuren (wie Essigsäure, Ameisensäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure oder Trifluormethansulfonsäure), und Lewis-Säuren (wie Bortrichlorid, Bortrifluorid oder Bortribromid) oder saure Ionenaustauscherharze.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 150ºC, stärker bevorzugt von 50 bis 100ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 30 Minuten bis 5 Stunden, üblicherweise ausreichend.

Stufe A1c

Bei der Wittig-Reaktion gibt es ebenfalls hinsichtlich der Art der eingesetzten Wittig-Reagenzien keine besondere Einschränkung, und jedes beliebige Wittig-Reagens, das üblicherweise in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Wittig-Reagenzien umfassen: Methyltriphenylphosphoniumhalogenide, wie Methyltriphenylphosphoniumbromid und Methyltriphenylphosphoniumiodid.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie Acetonitril und Isobutyronitril, Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid, und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und Sulfolan. Unter diesen sind aromatische Kohlenwasserstoffe besonders bevorzugt, am stärksten bevorzugt ist Benzol.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Basen gibt es ebenfalls keine Einschränkung, und jede beliebige Base, die üblicherweise in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Basen umfassen: Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Lithiumcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und LithiumhydrogencJrbonat, Alkalimetallhydride, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid und Lithiumhydroxid, Alkalimetallfluoride, wie Natriumfluorid und Kaliumfluorid, und Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kaliummethoxid, Kaliumethoxid, Kalium-t-butoxid und Lithiummethoxid. Unter diesen sind Alkalimetallhydride und Alkalimetallalkoxide besonders bevorzugt, wobei Alkalimetallalkoxide am stärksten bevorzugt sind.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solche Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis 100ºC, stärker bevorzugt von 0 bis 50ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 30 Minuten bis 12 Stunden, üblicherweise ausreichend.

Stufe A2

In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (V) durch Reduktion der Esterverbindung der Formel (IV) (wie in Stufe A1 beschrieben hergestellt worden sein kann) in einem Lösungsmittel unter Einsatz eines Reduktionsmittels, wobei die Estergruppe in eine primäre Hydroxygruppe umgewandelt wird, und dann durch Schützen dieser Hydroxygruppe mit einer Gruppe R¹¹ hergestellt.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Reduktionsmittel gibt es keine besondere Einschränkung, und jedes beliebige Reduktionsmittel, das allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Reduktionsmittel umfassen: Hydridreagenzien, wie Alkalimetallborhydride (wie Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid), Aluminiumhydridverbindungen (wie Lithiumaluminiumhydrid oder Lithium-tri-t-butoxyaluminohydrid), Natriumtellurhydrid und organische Aluminiumhydrid-Reduktionsmittel [wie Diisobutylaluminiumhydrid oder Natrium-bis(methoxyethoxy)- aluminiumhydrid]. Unter diesen sind Aluminiumhydridverbindungen und organische Aluminiumhydrid-Reduktionsmittel besonders bevorzugt, wobei Aluminiumhydridverbindungen am stärksten bevorzugt sind.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, und Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether. Unter diesen sind Ether besonders bevorzugt, wobei Diethylether und Tetrahydrofuran am stärksten bevorzugt sind.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -78 bis 50ºC, stärker bevorzugt von -20ºC bis 20ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 5 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 10 Minuten bis 2 Stunden, üblicherweise ausreichend.
Die Einführung der Schutzgruppe R¹¹ kann durch ein beliebiges der folgenden Verfahren durchgeführt werden.

Stufe A2 (i)

Die Schutzgruppe R¹¹ kann durch Umsetzen der ungeschützten Verbindung mit einer geeigneten Menge, vorzugsweise 1 bis 4 Äquivalenten (stärker bevorzugt 2 bis 3 Äquivalente) einer Verbindung der Formel R¹¹-X" oder R¹¹-O-R¹¹ (R¹²- in der zweiten Verbindung sollte eine Gruppe vom Acyltyp sein) eingeführt werde,
worin
R¹¹ wie vorstehend definiert ist, vorzugsweise eine Silylgruppe ist, unter denen die t-Butyldimethylsilylgruppe besonders bevorzugt ist,
X" eine beliebige Gruppe ist, die als nucleophiler Rest eleminiert werden kann, wie: ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkoxycarbonyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, wie eine Methoxycarbonyloxy- oder Ethoxycarbonyloxygruppe, eine Halogenalkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Chloracetoxy-, Dichloracetoxy-, Trichloracetoxy- oder eine Trifluoracetoxygruppe, eine Alkansulfonyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methansulfonyloxy- oder Ethansulfonyloxygruppe, eine Halogenalkansulfonyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Trifluormethansulfonyloxy- oder Pentafluorethansulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe, worin der Arylteil wie vorstehend in Bezug auf R¹ usw. definiert und beispielhaft genannt ist, wie eine Benzolsulfonyloxy-, p- Toluolsulfonyloxy- oder p-Nitrobenzolsulfonyloxygruppe. Unter diesen sind die Halogenatome, die Alkansulfonyloxygruppen und die Arylsulfonyloxygruppen besonders bevorzugt.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Heptan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Ester, wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether, Nitrile, wie Acetonitril und Isobutyronitril, und Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid. Unter diesen sind die Amide besonders bevorzugt.
Die Reaktion kann in Anwesenheit einer Base durchgeführt werden. Hinsichtlich der Art der eingesetzten Basen gibt es ebenfalls keine Einschränkung, und jede beliebige Base, die allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Basen umfassen: organische Basen, wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, N- Methylpiperidin, Pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Picolin, 4- (N,N-Dimethylamino)pyridin, 2,6-Di(t-butyl)-4-methylpyridin, Imidazol, Chinolin, N,N-Dimethylanilin und N,N-Diethylanilin. Unter diesen sind Triethylamin und 4-(N,N-Dimethylamino)- pyridin besonders bevorzugt.
Außerdem kann 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin in einer katalytischen Menge in Kombination mit einer oder mehreren der anderen Basen eingesetzt werden. Die Effizienz der Reaktion kann, falls gewünscht, dadurch verbessert werden, daß sie in Anwesenheit einer oder mehrerer der folgenden Komponenten durchgeführt wird: quartäre Ammoniumsalze (wie Benzyltriethylammoniumchlorid oder Tetrabutylammoniumchlorid) und Kronenether (wie Dibenzo-18-krone-6).
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis 100ºC, stärker bevorzugt von -10 bis 50ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 1 Tag, stärker bevorzugt von 30 Minuten bis 10 Stunden, üblicherweise ausreichend.
Spezifische Beispiele der Verbindung der Formel R¹¹-X umfassen: Acylhalogenide, wie aliphatische Acylhalogenide (wie Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylbromid, Valerylchlorid und Hexanoylchlorid), Alkoxycarbonylhalogenide mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil (wie Methoxycarbonylchlorid, Methoxycarbonylbromid, Ethoxycarbonylchlorid, Propoxycarbonylchlorid, Butoxycarbonylchlorid und Hexyloxycarbonylchlorid), Arylcarbonylhalogenide (wie Benzoylchlorid, Benzoylbromid und Naphthoylchlorid) und Silylhalogenide, wie t-Butyldimethylsilylchlorid, Trimethylsilylchlorid, Triethylsilylchlorid, Triethylsilylbromid, Triisopropylsilylchlorid, Dimethylisopropylsilylchlorid, Diethylisopropylsilylchlorid, t-Butyldiphenylsilylchlorid, Diphenylmethylsilylchloridl, Triphenylsilylchlorid oder korrespondierende Silyltrifluormethansulfonate, Aralkylhalogenid, wie Benzylchlorid und Benzylbromid, Carbonyloxyalkylhalogenide mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Pivaloyloxymethylchlorid und Ethoxycarbonyloxymethylchlorid.
Spezifische Beispiele der Verbindung der Formel R¹¹-O-R¹¹ umfassen aliphatische Carbonsäureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Valeriansäureanhydrid und Hexansäureanhydrid. Ein gemischtes Säureanhydrid (wie ein gemischtes Anhydrid von Ameisensäure und Essigsäure) kann auch eingesetzt werden.

Stufe A2(ii)

Die Schutzgruppe R¹¹ kann durch Umsetzen der ungeschützten Verbindung mit einer Verbindung der Formel R¹¹-OH [worin R¹¹ eine der Gruppen vom Acyltyp ist, die vorstehend definiert sind] in einem Lösungsmittel in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie vorstehend in Stufe A1b(ii) beispielhaft genannt, und in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base eingeführt werden.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Heptan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Ester, wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether, Nitrile, wie Acetonitril und Isobutyronitril, und Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Die in Stufe A2(ii) eingesetzte Base kann eine beliebige derjenigen Basen sein, die in Bezug auf Stufe A2(i) beispielhaft genannt sind.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art die Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis 80ºC, stärker bevorzugt von 0ºC bis Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 3 Tage, stärker bevorzugt von 30 Minuten bis 1 Tag, üblicherweise ausreichend.

Stufe A2 (iii)

Die Schutzgruppe R¹¹ kann durch Umsetzen der ungeschützten Verbindung mit einer Verbindung der Formel R¹¹-OH [worin R¹¹ eine der Gruppen vom Acyltyp ist, die vorstehend definiert sind] in einem Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Dialkylhalogenphosphats (wie Diethylchlorphosphat) und einer Base eingeführt werden.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Heptan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Ester, wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether, Nitrile, wie Acetonitril und Isobutyronitril, und Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Die in Stufe A2(iii) eingesetzte Base kann eine beliebige derjenigen Basen sein, die in Stufe A2(i) beispielhaft genannt sind.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des eingesetzten Lösungsmittels, stärker bevorzugt von Raumtemperatur bis 50ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 3 Tage, stärker bevorzugt von 30 Minuten bis 1 Tag, üblicherweise ausreichend.

Stufe A3

In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (VI) durch Oxidieren der Exo-Methylengruppe einer Verbindung der Formel (V) in einem Lösungsmittel unter Einsatz eines Oxidationsmittels hergestellt, wobei die Verbindung in eine Diolform umgewandelt wird.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Oxidationsmittel gibt es keine besondere Einschränkung, und jedes beliebige Oxidationsmittel, das allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Oxidationsmittel umfassen: Manganoxide, wie Kaliumpermanganat und Mangandioxid, Rutheniumoxide, wie Ruthenium (IV)-oxid, Selenverbindungen, wie Selendioxid, und Osmiumverbindungen, wie Osmiumtetroxid und Kaliumosmatdihydrat (K&sub2;OsO&sub4;·2H&sub2;O). Es ist insbesondere bevorzugt, eine katalytische Menge von Osmiumtetroxid und eines Reoxidationsmittels für Osmiumverbindungen einzusetzen. Beispiele solcher Reoxidationsmittel umfassen: Metallferricyanide, wie Kaliumferricyanid (III), Oxide von Aminen, wie 4-Methylmorpholinoxid, anorganische Oxidationsmittel, wie Persulfatverbindungen (wie Kaliumpersulfat oder Natriumpersulfat), Peroxide, wie t- Butylhydroperoxid, Hypochloritverbindungen, wie t-Butylhypochlorit, und Nitrite, wie Methylnitrit. Unter diesen sind Metallferricyanide und Oxide von Aminen besonders bevorzugt.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethoxyethan, Amide, wie Dimethlylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, t-Butanol und Isoamylalkohol, Ester, wie Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat, verdünnte Säuren, wie wäßrige Schwefelsäure, verdünnte Basen, wie eine wäßrige Lösung von Natriumhydroxid, Wasser, Ketone, wie Aceton und Methylethylketon, organische Basen, wie Pyridin, Nitrile, wie Acetonitril, oder ein Gemisch beliebiger zwei oder mehrerer der vorstehend genannten Lösungsmittel. Unter diesen sind Aceton oder ein Gemisch von Aceton und Wasser besonders bevorzugt.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis 80ºC, stärker bevorzugt von -5 bis 50ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch 11 Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 1 bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 2 bis 12 Stunden, üblicherweise ausreichend.
Ein optisch aktives Diolderivat mit einer spezifischen absoluten Konfiguration kann durch optionales Durchführen einer asymmetrischen Dihydroxylierungsreaktion unter Einsatz eines chiralen Liganden hergestellt werden. Die asymmetrische Dihydroxylierungsreaktion kann beispielsweise durch das Verfahren von Sharpless et al. (Chemical Review, Vol. 94, Seite 2483 (1994)) durchgeführt werden.
Beispiele des für diese Reaktion eingesetzten Oxidationsmittels umfassen 0,0001 bis 0,1 Äquivalente (stärker bevorzugt 0,001 bis 0,005 Äquivalente) von Osmiumtetroxid. Beispiele des chiralen Liganden umfassen Hydrochinidine, wie Hydrochinidin- 1,4-phthalazinediyldiether ((DHQD)&sub2;-PHAL) und Hydrochinidin- 2,5-diphenyl-4,6-pyrimidindiyldiether ((DHQD)&sub2;-PYR) (vorzugsweise (DHQD)&sub2;-PHAL). Beispiele des Oxidationsmittels für die Reoxidation von Osmiumverbindungen umfassen Kaliumferricyanid (III) und Kaliumcarbonat.
Beispiele des eingesetzten Lösungsmittels umfassen ein Gemisch von Wasser und eines oder mehr der folgenden organischen Lösungsmittel. Halogenierte Kohlenwasserstoffe, Insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, t-Butanol oder Isoamylalkohol, Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon, Ester, wie Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat oder Diethylcarbonat, und Nitrile, wie Acetonitril, vorzugsweise ein Gemisch von Wasser und einem Alkohol. Unter diesen ist ein Gemisch von Wasser und t-Butanol besonders bevorzugt.
Eine Verbindung der Formel (VI), worin D ein Schwefelatom ist, kann durch Umwandeln der Exo-Methylengruppe der Verbindung der Formel (V) in Thiiran nach einem herkömmlichen Verfahren und danach durch Ringöffnung mit einem Hydroxidion hergestellt werden.

Stufe A4

In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (VII) wie folgt hergestellt: (a) Umwandeln einer primären Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel (VI) in eine Gruppe» die eliminiert werden kann (diese Reaktion findet in Anwesenheit einer Base oder in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels statt), und (b) nachfolgendes Umsetzen der erhaltenen Verbindung mit einem Azidierungsmittel in einem Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Katalysators unter Bildung einer Azidgruppe.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethoxyethan, Nitrile, wie Acetonitril und Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid, stärker bevorzugt ein halogenierter Kohlenwasserstoff oder ein Ether in der ersten Reaktionsstufe oder ein Amid in der zweiten Reaktionsstufe.
Hinsichtlich der Art der in der ersten Reaktionsstufe eingesetzten Basen gibt es ebenfalls keine besonderen Einschränkungen, und jede beliebige Base, die allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Basen umfassen: organische Basen, wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Picolin, 4-(N,N- Dimethylamino)pyridin, 2,6-Di(t-butyl)-4-methylpyridin, Chinolin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, 1,5- Diazabicyclo[4,3,0]non-5-ene (DBN), 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]- octan (DABCO) uni 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene (DBU). Unter diesen sind Triethylamin, Pyridin und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin besonders bevorzugt.
Die Reaktion wird am stärksten bevorzugt unter Einsatz von Pyridin als Lösungsmittel und Zugeben einer katalytischen Menge von 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin durchgeführt.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis 50ºC, stärker bevorzugt von -10 bis 20ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 15 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 30 Minuten bis 6 Stunden, üblicherweise ausreichend.
Die Gruppe, die eliminiert werden kann, ist dieselbe Gruppe wie vorstehend für X definiert. Das Reagens zum Bilden der Eliminierungsgruppe ist vorzugsweise ein korrespondierendes Halogenid, und Beispiele eines solchen Mittels umfassen Sulfonylhalogenide, wie Methansulfonylchlorid und p-Toluolsulfonylchlorid. Die Reaktion kann auf dieselbe Weise wie diejenige durchgeführt werden, die zum Einführen der Schutzgruppe R¹¹ eingesetzt wird.
Hinsichtlich der Art der in der zweiten Reaktionsstufe eingesetzten Azidierungsreagenzien gibt es ebenfalls keine besondere Einschränkung, und jedes beliebige Azidierungsreagens, das allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Azidierungsreagenzien umfassen: Diarylphosphorylazide, wie Diphenylphosphorylazid, Trialkylsilylazide, wie Trimethylsilylazid und Triethylsilylazid, und Alkalimetallazide, wie Natriumazid, Kaliumazid und Lithiumazid. Unter diesen sind Alkalimetallazide besonders bevorzugt.
Beispiele des Katalysators, der eingesetzt werden kann, umfassen Trialkylsilyltriflate, wie Trimethylsilyltriflat und Triethylsilyltriflat, Lewis-Säuren, wie Bortrifluoridetherat, Aluminiumchlorid und Zinkchlorid.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 20 bis 180ºC, stärker bevorzugt von 50 bis 150ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 30 Minuten bis 8 Stunden, üblicherweise ausreichend.

Stufe A5

In dieser Stufe wird eine Aminoverbindung der Formel (VIII) durch Reduktion der Azidgruppe einer Verbindung der Formel (VII) in einem Lösungsmittel hergestellt.
Das Reduktionsverfahren kann unter Einsatz eines beliebigen Reagenses durchgeführt werden, das eine Azidgruppe unter Bildung einer Aminogruppe reduzieren kann, und es ist nicht spezifisch eingeschränkt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von 20 bis 150ºC (stärker bevorzugt von 50 bis 100ºC) über einen Zeitraum von 15 Minuten bis zu 1 Tag (stärker bevorzugt von 1 bis 12 Stunden) in einem Wasser enthaltenden Lösungsmittel (vorzugsweise ein Ether, wie Tetrahydrofuran) unter Einsatz von Triphenylphosphin als Reduktionsmittel durchgeführt.
Alternativ dazu kann die Reaktion dadurch durchgeführt werden, daß eine katalytische Hydrierungsreaktion bei einer Temperatur von -10 bis 100ºC (stärker bevorzugt von 0 bis 50ºC) über einen Zeitraum von 1 Stunde bis 4 Tagen (stärker bevorzugt von 2 Stunden bis 2 Tagen) in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol (wie Methanol oder Ethanol), einem Ester (wie Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat oder Diethylacetat), einem Ether (wie Tetrahydrofuran oder Dioxan) oder einer Fettsäure (wie Essigsäure) oder einem Gemisch eines beliebigen oder mehrerer dieser organischen Lösungsmittel und Wasser (vorzugsweise ein Alkohol) unter Einsatz eines Katalysators, wie Palladium-auf-Kohle, Platin oder Raney-Nickel, durchgeführt wird.

Stufe A6

In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (X) durch Acylierungsreaktion der Aminogruppe einer Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (IX) in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base (Stufe A6a) und nachfolgender Ringschlußalkylierung auf einer Gruppe der Formel DH unter Bildung eines cyclischen Amids hergestellt (Stufe A6b).

Stufe A6a

Die Acylierungsreaktion in dieser Stufe wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Heptan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Ester, wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether, Nitrile, wie Acetonitril oder Isobutyronitril, Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Basen gibt es ebenfalls keine besondere Einschränkung, und jede beliebige Base, die allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Basen umfassen: organische Basen, wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, N- Methylpiperidin, Pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Picolin, 4- (N,N-Dimethylamino)pyridin, 2,6-Di(t-butyl)-4-methylpyridin, Chinolin, N,N-Dimethylanilin und N,N-Diethylanilin.
Falls gewünscht, kann 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin oder 4- Pyrrolidinopyridn in einer katalytischen Menge in Kombination mit einer oder mehrerer der anderen Basen eingesetzt werden. Die Effizienz der Reaktion kann, falls gewünscht, dadurch verbessert werden, daß sie in Anwesenheit einer oder mehrerer der folgenden Komponenten durchgeführt wird: Entwässerungsmittel (wie Molekularsiebe), quartäre Ammoniumsalze (wie Benzyltriethylammoniumchlorid oder Tetrabutylammoniumchlorid), Kronenether (wie Dibenzo-18-krone-6) und Säurefängern (wie 3,4-Dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-on).
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis 80ºC, stärker bevorzugt von 0ºC bis Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis zu 3 Tagen, stärker bevorzugt von 30 Minuten bis zu 1 Tag, üblicherweise ausreichend.
Im Fall des Carbonsäurederivats, worin die Gruppe X' der Verbindung der Formel (IX) eine Hydroxygruppe darstellt, kann diese Reaktion dadurch durchgeführt werden, daß die Verbindungen der Formel (VIII) und (IX) mit dem in Stufe A1b(ii) beschriebenen Kondensationsmittel in dem vorstehend genannten Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit der vorstehend genannten Base umgesetzt wird.

Stufe A6b

Die Ringschlußalkylierungsreaktion in dieser Stufe wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether, Nitrile, wie Acetonitril und Isobutyronitril, Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2- pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid, und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und Sulfolan. Unter diesen sind Ether und Amide besonders bevorzugt, wobei Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid am stärksten bevorzugt ist.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Basen gibt es ebenfalls keine besondere Einschränkung, und jede beliebige Base, die allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Basen umfassen: Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Lithiumcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Lithiumhydrogencarbonat, Alkalimetallhydride, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid und Kaliumhydid, Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid und Lithiumhydroxid, Alkalimetallfluoride, wie Natriumfluorid und Kaliumfluorid, und Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kaliummethoxid, Kaliumethoxid, Kalium-t- butoxid und Lithiummethoxid. Unter diesen sind die Alkalimetallhydride und die Alkalimetallalkoxide besonders bevorzugt.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen istt es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis 100ºC, stärker bevorzugt von 0 bis 50ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 30 Minuten bis 12 Stunden, üblicherweise ausreichend.

Stufe A7

In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (XI) durch Reduktion der Amidgruppe einer Verbindung der Formel (X) in einem Lösungsmittel unter Einsatz eines Reduktionsmittels, unter Umwandlung in eine Iminogruppe und dann durch gegebenenfalls erneutes Schützen mit einer Gruppe R¹² hergestellt.
Die Reaktion in der Hauptstufe wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether. Unter diesen sind Ether besonders bevorzugt, wobei Diethylether oder Tetrahydrofuran am stärksten bevorzugt sind.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Reduktionsmittel gibt es keine besondere Einschränkung, und jedes beliebige Reduktionsmittel, das allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Reduktionsmittel umfassen: Hydridreagenzien, wie Alkalimetallborhydride (wie Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid), Aluminiumhydridverbindungen (wie Lithiumaluminiumhydrid oder Lithium-tri-t-butoxyaluminohydrid), Natriumtellurhydrid, und organische Aluminiumhydrid-Reduktionsmittel [wie Diisobutylaluminiumhydrid oder Natrium-bis(methoxyethoxy)- aluminiumhydrid] und Boran-Reduktionsmittel (wie Borandimethylsulfid-Komplex oder Borantetrahydrofuran-Komplex usw. ). Unter diesen sind Aluminiumhydridverbindungen und Boran-Reduktionsmittel besonders bevorzugt, wobei Boran- Reduktionsmittel noch stärker bevorzugt sind und Borandimethylsulfid-Komplex am stärksten bevorzugt ist.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -78 bis 150ºC, stärker bevorzugt von -20 bis 100ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 5 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 10 Minuten bis 2 Stunden, üblicherweise ausreichend.

Stufe A8

In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (XIII), worin eine Iminogruppe der Verbindung der Formel (XI) mit einer Gruppe der Formell -A-B-R¹ (A, B und R¹ sind wie vorstehend definiert) modifiziert ist, durch Umsetzen der Verbindung der Formel (XI) mit einer Verbindung der Formel (XII) in einem Lösungsmittel und in Anwesenheit einer Base hergestellt.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Ligroin und Petroleumether, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Ester, wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Isophoron oder Cyclohexanon, Nitroverbindungen, wie Nitroethan und Nitrobenzol, und Nitrile, wie Acetonitril und Isobutyronitril. Unter diesen sind halogenierte Kohlenwasserstoffe und Ether besonders bevorzugt, wobei Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran am stärksten bevorzugt ist.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Basen gibt es ebenfalls keine besonderen Einschränkungen, und jede beliebige Base, die allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Basen umfassen: organische Basen, wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Picolin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, 2,6-Di(t-butyl)-4- methylpyridin, Chinolin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en (DBN), 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO) und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7- en (DBU). Unter diesen ist Triethylamin oder Diisopropylethylamin besonders bevorzugt.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis 100ºC, stärker bevorzugt von 0 bis 20ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 5 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 10 Minuten bis 12 Stunden, üblicherweise ausreichend.
Wenn A eine Carbonylgruppe darstellt, kann diese Stufe auch durch Umsetzen der Verbindung der Formel (XI) mit einer Verbindung der Formel R¹-B-A-OH (worin A, B und R¹ wie vorstehend definiert sind) und einem Kondensationsmittel in einem Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base durchgeführt werden.
Beispiele des Kondensationsmittels, das eingesetzt werden kann, umfassen solche, die vorstehend in Stufe A1b(ii) beschrieben sind. Unter diesen ist eine Kombination eines Phosphonats und einer oder mehrerer der nachstehend beschriebenen Basen bevorzugt.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Heptan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Ester, wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether, Nitrile, wie Acetonitril oder Isobutyronitril, und Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Basen gibt es ebenfalls keine besonderen Einschränkungen, und jede beliebige Base, die allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solchenc Basen umfassen: organische Basen, wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, N- Methylpiperidin, Pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Picolin, 4- (N,N-Dimethylamino)pyridin, 2,6-Di(t-butyl)-4-methylpyridin, Chinolin, N,N-Dimethylanilin und N,N-Diethylanilin.
Falls gewünscht kann 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin oder 4- Pyrrolidinopyridin in einer katalytischen Menge in Kombination mit einer oder mehreren der anderen Basen eingesetzt werden. Die Effizienz der Reaktion kann, falls gewünscht, dadurch verbessert werden, daß sie in Anwesenheit einer oder mehrerer der folgenden Komponenten durchgeführt wird: Entwässerungsmittel (wie Molekularsiebe), quartäre Ammoniumsalze (wie Benzyltriethylammoniumchlorid oder Tetrabutylammoniumchlorid), Kronenether (wie Dibenzo-18-krone-6) und Säurefänger (wie 3,4- Dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-on).
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis 80ºC, stärker bevorzugt von 0ºC bis Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 3 Tage, stärker bevorzugt von 30 Minuten bis zu 1 Tag, üblicherweise ausreichend.

Stufe A9

In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (XIV) durch Entfernen der Gruppe R¹² (worin R¹² kein Wasserstoffatom ist) von der Verbindung der Formel (XIII) und Umwandeln der erhaltenen Hydroxygruppe in eine Eliminierungsgruppe Y" hergestellt, wobei das Verfahren gemäß der ersten Stufe der Stufe A4 durchgeführt werden kann.
Das eingesetzte Verfahren zur Entfernung der Gruppe R¹² hängt von der Art der Gruppe ab. Verfahren zum Entfernen solcher Gruppen sind jedoch auf diesem technischen Gebiet gut bekannt.
Beispielsweise kann, wenn die Gruppe R¹² eine Silylgruppe ist, diese durch Behandlung mit einer Verbindung unter Bildung eines Fluoranions (wie Tetrabutylammoniumfluorid, Fluorwasserstoff, Fluorwasserstoff-pyridin oder Kaliumfluorid) oder durch Behandlung mit einer organischen Säure (wie Essigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder B-Bromcatechol-boran) oder einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoff) entfernt werden.
Wenn die Gruppe R¹² durch das Fluoranion entfernt wird, kann die Reaktion manchmal durch Zugeben einer organischen Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure unterstützt werden.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Ether, wie Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether, Nitrile, wie Acetonitril oder Isobutyronitril, Wasser und organische Säuren, wie Essigsäure, oder ein Gemisch von beliebigen zwei oder mehr davon.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 150ºC, stärker bevorzugt von 10 bis 150ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 1 bis 48 Stunden, stärker bevorzugt von 2 bis 12 Stunden, üblicherweise ausreichend.
Wenn die Gruppe R¹² eine Aralkyl- oder Aralkyloxycarbonylgruppe ist, kann sie vorzugsweise dadurch entfernt werden, daß sie mit einem Reduktionsmittel (vorzugsweise durch eine katalytische Hydrierungsreaktion bei Umgebungstemperatur in Anwesenheit eines Katalysators) in einem Lösungsmittel kontaktiert wird oder ein Oxidationsmittel eingesetzt wird.
Die katalytische Hydrierungsreaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Cyclohexan, Ester, wie Ethylacetat und Propylacetat, Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2- pyrrolidon und Hexamethylphosphorsäuretriamid, Fettsäuren, wie Ameisensäure und Essigsäure, Wasser oder ein Gemisch von beliebigen zwei oder mehr davon. Unter diesen sind Alkohole, Fettsäuren und ein Gemisch eines Alkohols und eines Ethers, ein Gemisch eines Alkohols und Wasser oder ein Gemisch einer Fettsäure und Wasser besonders bevorzugt.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Katalysatoren gibt es ebenfalls keine besondere Einschränkung, und jeder beliebige Katalysator, der allgemein in katalytischen Hydrierungsreaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Katalysatoren umfassen: Palladium-auf-Kohle, Palladium schwarz, Raney-Nickel, Platinoxid, Platin schwarz, Rhodiumaluminiumoxid, Triphenylphosphinrhodiumchlorid und Palladium-bariumsulfat.
Hinsichtlich des ausgeübten Drucks gibt es keine besondere Einschränkung, und die Reaktion wird üblicherweise unter einem Druck im Bereich von 1 bis 10 Atmosphären durchgeführt.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC, stärker bevorzugt von 20 bis 70ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 5 Minuten bis 48 Stunden, stärker bevorzugt von 1 bis 24 Stunden, üblicherweise ausreichend.
Wenn die Schutzgruppe durch Oxidation entfernt werden soll, wird die Reaktion üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keine schädliche Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat und die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Ein Wasser enthaltendes organisches Lösungsmittel ist bevorzugt. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Ketone, wie Aceton, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Nitrile, wie Acetonitril, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid, und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Oxidationsmittel gibt es ebenfalls keine besondere Einschränkung, und jedes beliebige Oxidationsmittel, das allgemein in den Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Oxidationsmittel umfassen: Kaliumpersulfat, Natriumpersulfat, Cerammoniumnitrat (CAN) und 2,3-Dichlor-5,6- dicyan-p-benzochinon (DDQ).
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 150ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von, vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 24 Stunden üblicherweise ausreichend.
Es ist auch möglich, die Schutzgruppe durch Reaktion mit einem Alkalimetall (wie metallisches Lithium oder metallisches Natrium) in flüssigem Ammoniak oder einem Alkohol (wie Methanol oder Ethanol) bei einer Temperatur von -78ºC bis - 20ºC zu entfernen.
Es ist auch möglich, die Schutzgruppe durch Reaktion mit Aluminiumchlorid-Natriumiodid oder einem Alkylsilylhalogenid (wie Trimethylsilyliodid) in einem Lösungsmittel zu entfernen. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keine schädliche Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat und die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Nitrile, wie Acetonitril, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform, oder ein Gemisch von beliebigen zwei oder mehr davon.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 5 Minuten bis 3 Tagen üblicherweise ausreichend.
Wenn das Reaktionssubstrat ein Schwefelatom hat, wird Aluminiumchlorid-Natriumiodid bevorzugt eingesetzt.
Wenn die Gruppe R¹² eine aliphatische Acylgruppe, eine aromatische Acylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe ist, wird sie vorzugsweise durch Behandeln mit einer Base in einem Lösungsmittel entfernt.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Basen gibt es keine besondere Einschränkung vorausgesetzt, daß sie auf keinen Teil der Verbindung eine nachteilige Wirkung hat, und jede beliebige Base, die allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Basen umfassen: Metallalkoxide, wie Natriummethoxid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Lithiumcarbonat, Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder verschiedene Formen von Ammoniak, wie wäßriges Ammoniak oder konzentriertes Ammoniak-methanol.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Wasser, organische Lösungsmittel, wie Alkohole (wie Methanol, Ethanol oder Propanol) und Ether (wie Tetrahydrofuran oder Dioxan), oder ein Gemisch von Wasser und einem oder mehreren der vorstehend genannten organischen Lösungsmittel sind bevorzugt.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 150ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 1 bis 10 Stunden üblicherweise ausreichend.
Wenn die Gruppe R¹² eine Alkoxymethylgruppe, eine Tetrahydropyranylgruppe, eine Tetrahydrothiopyranylgruppe, eine Tetrahydrofuranylgruppe, eine Tetrahydrothiofuranylgruppe oder eine substituierte Ethylgruppe ist, wird sie üblicherweise durch Behandlung mit einer Säure in einem Lösungsmittel entfernt.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Säuren gibt es ebenfalls keine besondere Einschränkung, und jede beliebige Säure, die allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Säuren umfassen: Br nsted-Säuren, wie anorganische Säuren (wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure), organische Säuren (wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure) und Lewis-Säuren, wie Bortrifluorid. Ein stark saures Kationenaustauscherharz, wie Dowex (Warenzeichen) 50W, kann auch eingesetzt werden.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Ligroin und Petroleumether, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Ester, wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, t-Butanol, Isoamylalkohol, Diethylenglycol, Glycerin, Octanol, Cyclohexanol und Methylcellosolv, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Isophoron und Cyclohexanon, Wasser oder ein Gemisch von beliebigen zwei oder mehr davon. Unter diesen sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ester und Ether besonders bevorzugt.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -10 bis 100ºC, stärker bevorzugt von -5 bis 50ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 5 Minuten bis 48 Stunden, stärker bevorzugt von 30 Minuten bis 10 Stunden, üblicherweise ausreichend.
Wenn die Gruppe R¹² eine Alkenyloxycarbonylgruppe ist, wird sie vorzugsweise durch Behandlung mit einer Base unter denselben Bedingungen wie für die Entfernung der Gruppe R¹², wenn diese Gruppe eine aliphatische Acylgruppe, eine aromatische Acylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe ist, entfernt.
Im Fall einer Allyloxycarbonylgruppe, kann diese durch Einsatz von Palladium und Triphenylphosphin oder Bis(methyldiphenylphosphin)(1,5-cyclooctadien)iridium (I)-hexafluorphosphat entfernt werden, was einfach und mit wenigen Nebenreaktionen durchgeführt werden kann.

Stufe A10

In dieser Stufe wird eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIV) mit einer Verbindung der Formel (XV) in einem Lösungsmittel und in Anwesenheit einer Base hergestellt.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Ligroin und Petroleumether, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Ester, wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Isophoron und Cyclohexanon, Nitroverbindungen, wie Nitroethan und Nitrobenzol, Nitrile, wie Acetonitril und Isobutyronitril, Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2- pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid, und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und Sulfolan. Unter diesen sind Amide, Ether und Nitrile bevorzugt, wobei Amide am stärksten bevorzugt sind.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Basen gibt es ebenfalls keine besondere Einschränkung, und jede beliebige Base, die üblicherweise in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Basen umfassen: eine Kombination eines Metalliodids (wie Kaliumiodid) und einer anorganischen Base, wie Alkalimetallcarbonat (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Lithiumcarbonat), eines Alkalimetallhydrogencarbonats (wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Lithiumhydrogencarbonat), eines Alkalimetallhydrids (wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid), eines Alkalimetallhydroxids (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid oder Lithiumhydroxid) oder eines Alkalimetallfluorids (wie Natriumfluorid oder Kaliumfluorid), oder einer organischen Base, wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, N- Methylpiperidin, Pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Picolin, 4- (N,N-Dimethylamino)pyridin, 2,6-Di(t-butyl)-4-methylpyridin, Chinolin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, 1,5- Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en (DBN), 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]- octan (DABCO) und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU). Unter den verschiedenen Basen ist eine Kombination eines Metalliodids und einer anorganischen Base bevorzugt, wobei eine Kombination eines Metalliodids und eines Alkalimetallhydrogencarbonats am stärksten bevorzugt ist.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 150ºC, stärker bevorzugt von 20 bis 120ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 30 Minuten bis 48 Stunden, stärker bevorzugt von 1 bis 12 Stunden, üblicherweise ausreichend.
Nach dem vollständigen Ablauf der vorstehend beschriebenen jeweiligen Reaktionen können die durch diese Reaktionen hergestellten Verbindungen aus dem Reaktionsgemisch durch ein herkömmliches Verfahren gewonnen werden.
Beispielsweise wird in einem geeigneten Isolierungsverfahren das Reaktionsgemisch angemessen neutralisiert und, nachdem etwaig vorhandene unlösliche Substanzen durch Filtration entfernt worden sind, wird ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel (wie Ethylacetat) zugegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt und beispielsweise mit Wasser gewaschen, und die gewünschte Verbindung wird beispielsweise über wasserfreiem Magnesiumsulfat oder wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.
Die gewünschte Verbindung kann, falls gewünscht, durch ein beliebiges oder mehrere der folgenden Verfahren isoliert und gereinigt werden: Umkristallisation, Umfällung oder ein anderes Verfahren, das üblicherweise für die Isolierung und Reinigung von organischen Verbindungen eingesetzt wird, wie Adsorptionssäulenchromatographie unter Einsatz eines Trägers, wie Kieselgel, Aluminiumoxid oder Magnesium-Kieselgel, Florisil, ein Verfahren unter Einsatz eines synthetischen Adsorptionsmittels, wie Verteilungssäulenchromatographie unter Einsatz von Sephadex (Warenzeichen) LH-20 (hergestellt von Pharmacia Co.), Amberlite (Warenzeichen) XAD-11 (hergestellt von Rohm & Haas Co.), Diaion (Warenzeichen) HP-20 (hergestellt von Mitsubishi Kasei Co., Ltd.), ein Verfahren unter Einsatz von Ionenaustauschchromatographie oder ein Flüssigchromatographieverfahren unter Einsatz einer normalen Phase oder Umkehrphase (vorzugsweise Hochleistungsflüssigchromatographie) unter Einsatz von Kieselgel oder alkyliertem Kieselgel.
Wenn Isomere isoliert werden müssen, kann die Isolierung durch die vorstehend beschriebenen Isolations- und Reinigungsverfahren nach dem vollständigen Ablauf der Reaktionen der jeweiligen vorstehend beschriebenen Stufen oder zu einem geeigneten Zeitpunkt nach dem vollständigen Ablauf der gewünschten Stufen durchgeführt werden.

Reaktionsschema B:

Dieses ist ein Alternativverfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (IV), welches dann wie in Reaktionsschema A gezeigt zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung eingesetzt werden kann.
In den vorstehenden Formeln sind R², R¹&sup0; und G' wie vorstehend definiert.

Stufe B1

In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (IV) hergestellt durch: Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI) mit metallischem Magnesium nach dem Verfahren von Ito et al. [beschrieben in Bull. Chem. Soc. Jpn., Vol. 64, Seite 3746 (1991)], wobei ein Grignardreagens erhalten wird, koppeln dieses Grignardreagenses mit Diketen der Formel (XVII) in einem Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Lewis-Säure und in Anwesenheit einer katalytischen Menge (vorzugsweise 0,1 bis 0,5 Äquivalente) eines Palladiumkatalysators, und Umsetzen der erhaltenen Carbonsäure gemäß der in Stufe A1 beschriebenen optionalen Stufe, um sie zu verestern.
Die Reaktion kann in guter Ausbeute und mit wenigen Nebenprodukten durchgeführt werden, wenn sie in Anwesenheit der Lewis- Säure durchgeführt wird, die bevorzugt ist. Hinsichtlich der Art der Lewis-Säure gibt es keine besondere Einschränkung, wenn sie eingesetzt wird, und jede beliebige Lewis-Säure, die üblicherweise in Reaktionen dieses Typs verwendet wird, kann hier gleichermaßen eingesetzt werden. Beispiele solcher Lewis- Säuren umfassen: Trialkylsilyltrifluormethansulfonate mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Trimethylsilyltrifluormethansulfonat, Aluminiumsalze, wie Aluminiumchlorid, Zinnsalze, wie Zinntetrachlorid, Zinksalze, wie Zinkbromid oder Zinkchlorid, Titansalze, wie Titantetrachlorid, oder Perchlorate, wie Trimethylsilylperchlorat oder Triphenylmethylperchlorat. Unter diesen sind insbesondere die Zinksalze bevorzugt, wobei Zinkchlorid am stärksten bevorzugt ist.
Der eingesetzte Palladiumkatalysator kann einer sein, der Palladium enthält, und er ist nicht besonders eingeschränkt. Bevorzugte Beispiele umfassen Organophosphinpalladiumverbindungen, wie Dilchlor-bis(triphenylphosphin)palladium (II).
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether. Unter diesen ist Diethylether besonders bevorzugt.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis 50ºC, stärker bevorzugt von 0 bis 20ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 15 Minuten bis 8 Stunden, stärker bevorzugt von 30 Minuten bis 2 Stunden, üblicherweise ausreichend.
Nach dem vollständigen Ablauf der vorstehenden Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (IV) aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren isoliert werden.
Beispielsweise wird in einem geeigneten Isolierungsverfahren das Reaktionsgemisch angemessen neutralisiert, und nachdem etwaig vorhandene unlösliche Substanzen durch Filtration entfernt worden sind, wird ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel (wie Ethylacetat) zugegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt und beispielsweise mit Wasser gewaschen. Die gewünschte Verbindung wird dann beispielsweise über wasserfreiem Magnesiumsulfat oder wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.
Die gewünschte Verbindung kann, falls gewünscht, durch ein beliebiges oder mehrere der folgenden Verfahren isoliert und gereinigt werden: Umkristallisation, Umfällung oder ein anderes Verfahre, das üblicherweise für die Isolierung und Reinigung von organischen Verbindungen eingesetzt wird, wie Adsorptionssäulenichromatographie unter Einsatz eines Trägers, wie Kieselgel, Aluminiumoxid oder Magnesium-Kieselgel, Florisil, ein Verfahren unter Einsatz eines synthetischen Adsorptionsmittels, wie Verteilungssäulenchromatographie unter Einsatz von Sephadex (Warenzeichen) LH-20 (hergestellt von Pharmacia Co.), Amberlite (Warenzeichen) XAD-11 (hergestellt von Rohm & Haas Co.), Diaion (Warenzeichen) HP-20 (hergestellt von Mitsubishi Kasei Co., Ltd.), ein Verfahren unter Einsatz von Ionenaustauschchromatographie oder ein Flüssigchromatographieverfahren unter Einsatz einer normalen Phase oder Umkehrphase (vorzugsweise Hochleistungsflüssigchromatographie) unter Einsatz von Kieselgel oder alkyliertem Kieselgel.

Reaktionsschema C:

Dieses ist ein Alternativverfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XI), die dann wie in Reaktionsschema A gezeigt, zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung eingesetzt werden kann.
In den vorstehenden Formeln sind R², R¹¹, R¹², D, E und G wie vorstehend definiert.
R¹³ stellt ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für Hydroxygruppen dar und kann eine beliebige der Gruppen sein, die vorstehend für die Gruppe R¹¹ definiert und beispielhaft genannt ist.
R¹&sup4; stellt eine Schutzgruppe für Aminogruppen dar, und Beispiele davon umfassen aliphatische Acylgruppen, aromatische Acylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Alkenyloxycarbonylgruppen, Aralkyloxycarbonylgruppen und Silylgruppen, wie vorstehend definiert und beispielhaft genannt, vorzugsweise eine Alkoxycarbonylgruppe. Unter diesen ist die t-Butoxycarbonylgruppe besonders bevorzugt.

Stufe C1

In dieser Stufe wird eine Epoxyverbindung der Formel (XVIII) durch Umsetzen der Exo-Methylengruppe einer Verbindung der Formel (V) mit einem Oxidationsmittel in einem Lösungsmittel hergestellt.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Oxidationsmittel gibt es keine besondere Einschränkung, und jedes beliebige Oxidationsmittel, das üblicherweise in Epoxidationsreaktionen von Olefinen eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Oxidationsmittel umfassen: Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure, 3,5-Dinitroperbenzoesäure, o-Carboxyperbenzoesäure, Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure und Perphthalatsäure, Wasserstoffperoxid, Peroxide, wie t-Butylhydroperoxid (das in Kombination mit Vanadium oder einem Molybdänkomplex eingesetzt werden kann), und eine Kombination eines Succinimids (wie N-Bromsuccinimid) und einer Base. Unter diesen sind insbesondere Persäuren bevorzugt, wobei m-Chlorperbenzoesäure am stärksten bevorzugt ist.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethoxyethan, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, t-Butanol und Isoamylalkohol, verdünnte Säuren, wie wäßrige Schwefelsäure, verdünnte Basen, wie eine wäßrige Lösung von Natriumhydroxid, Wasser, Ketone, wie Aceton und Methylethylketon, organische Basen, wie Pyridin, Nitrile, wie Acetonitril, oder ein Gemisch von beliebigen zwei oder mehr der vorstehend genannten Lösungsmittel. Unter diesen ist insbesondere Methylenchlorid bevorzugt.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis 80ºC, stärker bevorzugt von -5 bis 50ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 1 bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 2 bis 12 Stunden, üblicherweise ausreichend.
Eine optisch aktive Epoxyverbindung mit einer spezifischen absoluten Konfiguration kann durch Durchführen einer asymmetrischen Epoxidationsreaktion unter Einsatz eines chiralen Liganden hergestellt werden, wie nach dem Verfahren von Sharpless et al. oder nach dem Verfahren von Jacobsen et al. [vgl. Catalytic Asymmetric Synthesis, VCH Publishers Inc. (1993)].

Stufe C2

In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (XX) durch Ringöffnung der Epoxygruppe der Epoxyverbindung der Formel (XVIII) unter Einsatz einer Aminoalkoholverbindung der Formel (XIX) in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base (Stufe C2a) und dann durch Schützen der so gebildeten sekundären Aminogruppe mit einer Gruppe R¹&sup4; (Stufe C2b) hergestellt.

Stufe C2a

Die Ringöffnungsreaktion in der ersten Stufe wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether, Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril und Isobutyronitril, Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N- Methylpyrrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid, und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und Sulfolan. Unter diesen sind Nitrile besonders bevorzugt.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Basen gibt es ebenfalls keine besondere Einschränkung, und jede beliebige Base, die in Reaktionen dieses Typs eingesetzt werden kann, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Basen umfassen: Alkalimetallperchlorate, wie Lithiumperchlorat und Natriumperchlorat, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Lithiumcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Lithiumhydrogencarbonat, Alkalimetallhydride, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid, Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid und Lithiumhydroxid, Alkalimetallfluoride, wie Natriumfluorid und Kaliumfluorid, Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kaliummethoxid, Kaliumethoxid, Kalium-t- butoxid und Lithiummethoxid, Alkalimetallmercaptane, wie Natriummethylmercaptan, Natriumethylmercaptan, und organische Basen, wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, N- Methylpiperidin, Pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Picolin, 4- (N,N-Dimethylamino)pyridin, 2,6-Di(t-butyl)-4-methylpyridin, Chinolin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-ene (DBN), 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO) und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene (DBU).
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis 150ºC, stärker bevorzugt von Raumtemperatur bis 100ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 3 Tagen, stärker bevorzugt von 30 Minuten bis 1 Tag, üblicherweise ausreichend.

Stufe C2b

Das Schützen der sekundären Aminogruppe mit einer Gruppe R¹&sup4; in dieser Stufe kann wie folgt durchgeführt werden.

Stufe C2b (i)

Die ungeschützte Verbindung wird mit einer geeigneten Menge, beispielsweise mit 1 bis 4 Äquivalenten (vorzugsweise 2 bis 3 Äquivalente) einer Verbindung der Formel R¹&sup4;-X" (worin R¹&sup4; wie vorstehend definiert ist und X" eine Eliminierungsgruppe ist, die als nucleophiler Rest eliminiert werden kann und nicht speziell eingeschränkt ist), oder mit einer Verbindung der Formel R¹&sup4;-0-R¹&sup4; (worin R¹&sup4; eine Gruppe vom Acyltyp ist, die unter den wie vorstehend für R¹&sup4; definierten Gruppen ausgewählt ist) in einem Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base umgesetzt. Bevorzugte Beispiele solcher Eliminierungsgruppen umfassen: Halogenatome, wie Chlor-, Brom- und Iodatome, Alkoxycarbonyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, wie Methoxycarbonyloxy- und Ethoxycarbonyloxygruppen, Halogenalkylcarbonyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie die Chloracetoxy-, Dichloracetoxy-, Trichloracetoxy- und die Trifluoracetoxygruppe, Alkansulfonyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methansulfonyloxy- und die Ethansulfonyloxygruppe, Halogenalkansulfonyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Trifluormethansulfonyloxy- und die Pentafluorethansulfonyloxygruppe, Arylsulfonyloxygruppen, worin der Arylteil wie vorstehend in Bezug auf R¹ usw. definiert und beispielhaft genannt ist, wie die Benzolsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- und die p-Nitrobenzolsulfonyloxygruppe. Unter diesen sind Halogenatome, Halogenalkansulfonyloxygruppen und Arylsulfonyloxygruppen besonders bevorzugt.
Spezifische Beispiele solcher Verbindungen der Formel R¹&sup4;-X" umfassen: Acylhalogenide, wie aliphatische Acylhalogenide (wie Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid, Valerylchlorid und Hexanoylchlorid), Alkoxycarbonylhalogenide mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil (wie Methoxycarbonylchlorid, Methoxycarbonylbromid, Ethoxycarbonylchlorid, Propoxycarbonylchlorid, Butoxycarbonylchlorid und Hexyloxycarbonylchlorid), und Arylcarbonylhalogenide, (wie Benzoylchlorid, Benzoylbromid und Naphthoylchlorid), Silylhalogenide, wie t-Butyldimethylsilylchlorid, Trimethylsilylchlorid, Triethylsilylchlorid, Triethylsilylbromid, Triisopropylsilylchlorid, Dimethylisopropylsilylchlorid, Diethylisopropylsilylchlorid, t-Butyldiphenylsilylchlorid, Diphenylmethylsilylchlorid und Triphenylsilylchlorid oder die entsprechenden Silyltrifluormethansulfonate, Aralkylhalogenide, wie Benzylchlorid und Benzylbromid, oder Carbonyloxyalkylhalogenide, wie Pivaloyloxymethylchlorid oder Ethoxycarbonyloxymethylchlorid.
Spezifische Beispiele solcher Verbindungen der Formel R¹&sup4;-O- R¹&sup4; umfassen aliphatische Carbonsäureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Valeriansäureanhydrid oder Hexansäureanhydrid, und Carbonate, wie Di-t-butyldicarbonat. Ein gemischtes Säureanhydrid (wie das gemischte Anhydrid von Ameisen- und Essigsäure) kann auch eingesetzt werden.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Heptan, Ligroin und Petroleumether, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Ester, wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether, Nitrile, wie Acetonitril oder Isobutyronitril, und Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2- pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Basen gibt es ebenfalls keine besondere Einschränkung, und jede beliebige Base, die üblicherweise in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Basen umfassen: organische Basen, wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, N- Methylpiperidin, Pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Picolin, 4- (N,N-Dimethylamino)pyridin, 2,6-Di(t-butyl)-4-methylpyridin, Chinolin, N,N-Dimethylanilin und N,N-Diethylanilin.
Falls gewünscht, kann 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin oder 4- Pyrrolidinopyridin in einer katalytischen Menge in Kombination mit einer oder mehr der anderen Basen eingesetzt werden. Die Effizienz der Reaktion kann, falls gewünscht, dadurch verbessert werden, daß sie in Anwesenheit einer oder mehrerer der folgenden Komponenten durchgeführt wird: quartäre Ammoniumsalze (wie Benzyltriethylammoniumchlorid oder Tetrabutylammoniumchlorid) und Kronenether (wie Dibenzo-18-krone-6).
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20ºC bis zur Rückflußtemperatur des eingesetzten Lösungsmittels, stärker bevorzugt von 0ºC bis Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 3 Tagen, stärker bevorzugt von 1 Stunde bis 1 Tag, üblicherweise ausreichend.

Stufe C2b (ii)

Die ungeschützte Verbindung wird mit einer Verbindung der Formel R¹&sup4;-OH (worin R¹&sup4; eine Gruppe vom Acyltyp ist, die unter den vorstehend für R¹&sup4; definierten Gruppen ausgewählt ist) in einem Lösungsmittel in Anwesenheit eines Kondensationsmittels und in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base umgesetzt.
Beispiele von Kondensationsmitteln, die eingesetzt werden können, umfassen solche, die vorstehend in Stufe A1b(ii) genannt sind.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Heptan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Ester, wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether, Nitrile, wie Acetonitril oder Isobutyronitril und Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Beispiele von Basen, die in dieser Stufe eingesetzt werden können, sind solche, die vorstehend in Bezug auf Stufe C2b(i) genannt sind.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis 80ºC, stärker bevorzugt von 0ºC bis Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 3 Tagen, stärker bevorzugt von 30 Minuten bis 1 Tag, üblicherweise ausreichend.

Stufe C2b(iii)

Insbesondere wenn R¹&sup4; eine t-Butoxycarbonylgruppe oder eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, wird die in Stufe C1b gebildete Verbindung mit einem t-Butoxycarbonylierungsmittel oder einem Benzyloxycarbonylierungsmittel in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base umgesetzt, und die so gebildete sekundäre Amingruppe kann mit der Gruppe R¹&sup4; geschützt werden.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Heptan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Ester, wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether, Nitrile, wie Acetonitril oder Isobutyronitril, Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid, Wasser, und ein Gemisch von Wasser mit einem oder mehreren der vorstehend genannten organischen Lösungsmittel sind bevorzugt.
Die in dieser Stufe eingesetzten Basen können beliebige solcher Basen sein, die vorstehend in Stufe C1c(i) genannt sind.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten t-Butoxycarbonylierungs mittel gibt es ebenfalls keine Einschränkung, und jedes beliebige t-Butoxycarbonylierungsmittel, das allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher t-Butoxycarbonylierungsmittel umfassen: Di-t-butyldicarbonat, 2-(t-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril, t-Butyl-S-(4,6-dimethylpyrimidin- 2-yl)thiolcarboxylat und 1,2,2,2-Tetrachlorethyl-t-butylcarbonat, stärker bevorzugt Di-t-butyldicarbonat.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Benzyloxycarbonylierungsmittel gibt es ebenfalls keine besondere Einschränkung, und jedes beliebige Benzyloxycarbonylierungsmittel, das allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Benzyloxycarbonylierungsmittel umfassen: Benzyloxycarbonylchlorid, Benzyloxycarbonylcyanid und Dibenzyldicarbonat.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis 80ºC, stärker bevorzugt von 0ºC bis Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 3 Tagen, stärker bevorzugt von 30 Minuten bis 24 Stunden, üblicherweise ausreichend.

Stufe C3

In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (XXI) durch Dehydrieren einer Verbindung der Foxmel (XX) unter Einsatz der Mitsunobu-Reaktion hergestellt.
Hinsichtlich der in der Mitsunobu-Reaktion eingesetzten Reagenzien gibt es keine besonderen Einschränkungen, und jedes Reagens, das allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Reagenzien umfassen: eine Kombination von Azoverbindungen, wie Dialkylazodicarboxylate mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil (wie Diethylazodicarboxylat oder Diisopropylazodicarboxylat) oder Azodicarbonyle [wie 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin], und Phosphine, wie Triarylphosphine, worin der Arylteil wie vorstehend in Bezug auf R¹ usw. definiert und beispielhaft genannt ist (wie Triphenylphosphin) oder Trialkylphosphine mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil (wie Tributylphosphin). Unter diesen sind insbesondere die Kombination eines Dialkylazodicarboxylats und eines Triarylphosphins bevorzugt, wobei eine Kombination von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin am stärksten bevorzugt ist.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Ester, wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether, Nitrile, wie Acetonitril und Isobutyronitril, Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und Sulfolan. Unter diesen sind aromatische Kohlenwasserstoffe und Ether bevorzugt.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis 100ºC, stärker bevorzugt von 0 bis 50ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 3 Tagen, stärker bevorzugt von 30 Minuten bis 12 Stunden, üblicherweise ausreichend.
Bei der Durchführung dieser Stufe wird die Gruppe R¹¹ manchmal entfernt. In diesem Fall kann die Hydroxygruppe nach dem zweiten Teil der Stufe A2 erneut geschützt werden.

Stufe C4

In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (XI) durch gleichzeitiges oder getrenntes Durchführen der folgenden Stufen hergestellt:
(i) Entfernen der Schutzgruppe R¹&sup4; für Aminogruppen unter Bildung einer Aminogruppe, und
(ii) optionales Entfernen einer Gruppe R¹², wenn die Gruppe R¹² eine Schutzgruppe für Hydroxygruppen ist.

Stufe C4(i)

Die Reaktion, die verwendet wird, um die Gruppe R¹&sup4; zu entfernen, hängt von der Art der Gruppe ab, wobei die Reaktionen, die eingesetzt werden können, um solche Gruppen zu entfernen, auf dem Fachgebiet gut bekannt sind.

Stufe C4(i)a

Wenn beispielsweise die Schutzgruppe für Aminogruppen eine Silylgruppe ist, wird sie üblicherweise durch Behandeln mit einer Verbindung entfernt, die Fluoranionen bildet, wie Tetrabutylammoniumfluorid.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 18 Stunden üblicherweise ausreichend.

Stufe C4(i)b

Wenn die Schutzgruppe für Aminogruppen eine aliphatische Acylgruppe, eine aromatische Acylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte Methylengruppe ist, die eine Schiff'sche Base bildet, kann sie durch Behandeln mit einer Säure oder einer Base in Anwesenheit eines wäßrigen Lösungsmittels entfernt werden.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Säuren gibt es keine besondere Einschränkung, und jeder beliebige Säure, die allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Säuren umfassen: anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Bromwasserstoff, und Lewis-Säuren, wie B-Bromcatecholboran. Unter diesen ist B-Bromcatecholboran oder Chlorwasserstoffsäure bevorzugt.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether, Nitroverbindungen, wie Nitroethan und Nitrobenzol. Unter diesen sind halogenierte Kohlenwasserstoffe besonders bevorzugt.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Basen gibt es ebenfalls keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß sie auf einen anderen Teil der Verbindung keine nachteilige Wirkung haben, und jede beliebige Base, die allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Basen umfassen: Metallalkoxide, wie Natriummethoxid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Lithiumcarbonat, Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid, und Ammoniak in verschiedenen Formen, wie wäßriges Ammoniak oder konzentriertes methanolisches Ammoniak.
Bei der Hydrolyse unter Einsatz einer Base tritt manchmal Isomerisierung auf.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Wasser, organische Lösungsmittel, wie Alkohole (wie Methanol, Ethanol oder Propanol) und Ether (wie Tetrahydrofuran oder Dioxan), oder ein Gemisch von Wasser und einem oder mehreren der vorstehend genannten organischen Lösungsmittel.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 150ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 1 bis 10 Stunden, üblicherweise ausreichend.

Stufe C4(i)c

Wenn die Schutzgruppe für Aminogruppen eine Aralkyl- oder Aralkyloxycarbonylgruppe ist, ist es bevorzugt, diese dadurch zu entfernen, daß sie mit einem Reduktionsmittel in einem Lösungsmittel (vorzugsweise durch katalytische Hydrierung bei Umgebungstemperatur in Anwesenheit eines Katalysators) oder durch Einsatz eines Oxidationsmittels kontaktiert wird.
Die katalytische Hydrierungsreaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: organische Lösungsmittel, wie Alkohole (wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol), Ether (wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan), aromatische Kohlenwasserstoffe (wie Toluol, Benzol oder Xylol), Ester (wie Ethylacetat oder Propylacetat) und aliphatische Säuren (wie Essigsäure) oder ein Gemisch von einem oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel und Wasser.
Hinsichtlich der Art der in der katalytischen Hydrierungsreaktion eingesetzten Katalysatoren gibt es keine besondere Einschränkung, und jeder beliebige Katalysator, der üblicherweise in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Katalysatoren umfassen: Palladium-auf-Kohle, Palladium-schwarz, Raney-Nickel, Platinoxid, Platinschwarz, Rhodiumaluminiumoxid, Triphenylphosphin-Rhodiumchlorid und Palladium-Bariumsulfat.
Hinsichtlich des ausgeübten Drucks gibt es keine besondere Einschränkung, und die Reaktion wird üblicherweise unter einem Druck im Bereich von 1 bis 10 Atmosphären durchgeführt.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 1 bis 24 Stunden üblicherweise ausreichend.
Die Oxidationsreaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Ein Gemisch von Wasser und einem organischen Lösungsmittel ist bevorzugt. Beispiele geeigneter organischer Lösungsmittel umfassen: Ketone, wie Aceton, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, Nitrile, wie Acetonitril, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, und Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Oxidationsmittel gibt es keine besondere Einschränkung, und jedes beliebige Oxidationsmittel, das allgemein in Oxidationsreaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Oxidationsmittel umfassen: Kaliumpersulfat, Natriumpersulfat, Cerammoniumnitrat (CAN) und 2,3-Dichlor-5,6- dicyan-p-benzochinon (DDQ).
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 150ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 24 Stunden üblicherweise ausreichend.

Stufe C4(i)d

Wenn die Schutzgruppe für Aminogruppen eine Alkenyloxycarbonylgruppe ist, wird sie vorzugsweise durch Behandeln der geschützten Verbindung mit einer Base unter denselben Bedingungen entfernt, die eingesetzt werden, wenn die Schutzgruppe für Aminogruppen eine aliphatische Acylgruppe, eine aromatische Acylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte Methylengruppe ist, welche eine Schiff'sche Base bildet.
Eine Allyloxycarbonylgruppe kann unter Einsatz von Palladium und Triphenylphosphin oder Nickeltetracarbonyl entfernt werden, was ein einfaches Verfahren darstellt, das mit wenigen Nebenreaktionen durchgeführt werden kann.

Stufe C4(ii)

Das Entfernen der Gruppe R¹² kann nach demselben Verfahren wie in Stufe A9 beschrieben durchgeführt werden.
Nach dem vollständigen Ablauf einer beliebigen der vorstehenden Reaktionen kann die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren isoliert werden.
Beispielsweise wird in einem geeigneten Isolationsverfahren das Reaktionsgemisch angemessen neutralisiert und, nachdem etwaig vorhandene unlösliche Substanzen durch Filtration entfernt worden sind, wird ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel (wie Ethylacetat) zugegeben. Die organische Schicht wird dann abgetrennt und beispielsweise mit Wasser gewaschen. Die gewünschte Verbindung wird dann beispielsweise über wasserfreiem Magnesiumsulfat oder wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann durch Destillation entfernt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.
Die gewünschte Verbindung kann, falls gewünscht, durch ein beliebiges oder mehrere der folgenden Verfahren isoliert und gereinigt werden: Umkristallisation, Umfällung oder ein anderes Verfahren, das üblicherweise für die Isolierung und Reinigung von organischen Verbindungen eingesetzt wird, wie Adsorptionssäulenchromatographie unter Einsatz eines Trägers, wie Kieselgel, Aluminiumoxid oder Magnesium-Kieselgel, Florisil, ein Verfahren unter Einsatz eines synthetischen Adsorptionsmittels, wie Verteilungssäulenchromatographie unter Einsatz von Sephadex (Warenzeichen) LH-20 (hergestellt von Pharmacia Co.), Amberlite (Warenzeichen) XAD-11 (hergestellt von Rohm & Haas Co.), Diaion (Warenzeichen) HP-20 (hergestellt von Mitsubishi Kasei Co., Ltd.), ein Verfahren unter Einsatz von Ionenaustauschchromatographie oder ein Flüssigchromatographieverfahren unter Einsatz einer normalen Phase oder Umkehrphase (vorzugsweise Hochleistungsflüssigchromatographie) unter Einsatz von Kieselgel oder alkyliertem Kieselgel.

Reaktionsschema D:

In diesem Reaktionsschema wird eine Verbindung der Formel (I) worin E eine Methylengruppe darstellt, das heißt eine Verbindung der Formel (Ia), aus einer Verbindung der Formel (VIII), die wie vorstehend im Reaktionsschema A beschrieben hergestellt worden sein kann, hergestellt.

Stufe D1

In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (XIa) durch Umsetzen der Aminogruppe und der Gruppe der Formel DH einer Verbindung der Formel (VIII) mit Paraformaldehyd in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Säurekatalysators und in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels unter Bildung eines Oxazolidin- oder Thiazolidinrings hergestellt.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Heptan, Ligroin und Petroleumether, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Ester, wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Isophoron oder Cyclohexanon, Nitroverbindungen, wie Nitroethan und Nitrobenzol, Nitrile, wie Acetonitril, Isobutyronitril, Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2- pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und Sulfolan. Unter diesen sind aromatische Kohlenwasserstoffe bevorzugt, wobei Benzol und Toluol am stärksten bevorzugt ist.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Säurekatalysatoren gibt es keine besondere Einschränkung, und jeder beliebige Säurekatalysator, der allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Säurekatalysatoren umfassen: Br nsted- Säuren, wie anorganische Säuren (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Phosphorsäure) oder organische Säuren (wie Essigsäure, Ameisensäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, Trifluoressigsäure oder Trifluormethansulfonsäure. Unter diesen sind organische Säuren bevorzugt, wobei p-Toluolsulfonsäure am stärksten bevorzugt ist.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 50 bis 200ºC, stärker bevorzugt von 80 bis 150ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 30 Minuten bis 48 Stunden, stärker bevorzugt von 1 bis 12 Stunden, üblicherweise ausreichend.

Stufen D2, D3 & D4

Diese Stufen entsprechen den Stufen A8, A9 bzw. A10 und können unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wobei als Endprodukt eine Verbindung der Formel (Ia) erhalten wird.
Die gewünschte Verbindung kann, falls gewünscht, durch eines oder mehrere der folgenden Verfahren isoliert und gereinigt werden: Umkristallisation, Umfällung oder ein anderes Verfahren, das üblicherweise für die Isolierung und Reinigung von organischen Verbindungen eingesetzt wird, wie Adsorptionssäulenchromatographie unter Einsatz eines Trägers, wie Kieselgel, Aluminiumoxid oder Magnesium-Kieselgel, Florisil, ein Verfahren unter Einsatz eines synthetischen Adsorptionsmittels, wie Verteilungssäulenchromatographie unter Einsatz von Sephadex (Warenzeichen) LH-20 (hergestellt von Pharmacia Co.), Amberlite (Warenzeichen) XAD-11 (hergestellt von Rohm & Haas Co.), Diaion (Warenzeichen) HP-20 (hergestellt von Mitsubishi Kasei Co., Ltd.), ein Verfahren unter Einsatz von Ionenaustauschchromatographie oder ein Flüssigchromatographieverfahren unter Einsatz einer normalen Phase oder Umkehrphase (vorzugsweise Hochleistungsflüssigchromatographie) unter Einsatz von Kieselgel oder alkyliertem Kieselgel.

Reaktionsschema E:

In diesem Reaktionsschema wird eine stark bevorzugte Verbindung der Formel (I), worin L ein kondensiertes Ringsystem mit einer Sulfoxidgruppe, worin das Schwefelatom in der S-Konfiguration ist, darstellt, das heißt die optisch aktive Sulfoxidverbindung der Formel (Ib), hergestellt.
In den vorstehenden Formeln gilt:
Ar, R¹, R², A, B, D, E, J und Y" sind wie vorstehend definiert,
S* → O stellt eine Sulfoxidgruppe dar, worin das Schwefelatom in der S-Konfiguration ist.
Diese Reaktion entspricht der Stufe A10 und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wobei eine Verbindung der Formel (Ib) erhalten wird.

Reaktionsschema F

Dieses Reaktionsschema stellt ein Alternativverfahren zur Herstellung der optisch aktiven Sulfoxidverbindung der Formel (Ib) bereit.
In den vorstehenden Formeln gilt:
R¹, R², A, B, D, E, G', J, Ar und S* → 0 sind wie vorstehend definiert,

Stufe F1

In dieser Stufe wird ein Aldehydderivat der Formel (XXIII) durch Oxidieren eines Alkoholderivats der Formel (XIIIf) hergestellt. Diese Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel in Anwesenheit eines Oxidationsmittels durchgeführt.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Oxidationsreagenzien gibt es keine besondere Einschränkung, und jede beliebige Oxidationsreaktion, die üblicherweise zum Bilden eines Aldehyds aus einem primären Alkohol eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Oxidationsreaktionen umfassen: Collins-Oxidation, die in Methylenchlorid unter Einsatz von Pyridin und Chromsäure durchgeführt wird, PCC-Oxidation, die in Methylenchlorid unter Einsatz von Pyridiniumchlorchromat (PCC) durchgeführt wird, PDC-Oxidation, die in Methylenchlorid unter Einsatz von Pyridiniumdichromat (PDC) durchgeführt wird, DMSO-Oxidation, wie Swern-Oxidation, die in Methylenchlorid unter Einsatz eines elektrophilen Mittels (wie Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, Thionylchlorid, Schwefelchlorid, Oxalylchlorid, Dicyclohexylcarbodiimid, Diphenylketen-p-tolylimin, N,N-Diethylaminoacetylen, N,N-Dimethylaminophenylacetylen, Schwefeltrioxid und Pyridinkomplex) und Dimethylsulfoxid (DMSO), und Mangandioxidoxidation, die in Methylenchlorid oder Benzol unter Einsatz von Mangandioxid durchgeführt wird.
Vorzugsweise wird die Swern-Oxidation verwendet, die in Methylenchlorid unter Einsatz von Oxalylchlorid und DMSO durchgeführt wird.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -100ºC bis Raumtemperatur, stärker bevorzugt von -78 bis -20ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 2 Tagen, stärker bevorzugt von 10 Minuten bis 6 Stunden, üblicherweise ausreichend.

Stufe F2

In dieser Stufe wird ein optisch aktives Sulfoxidderivat der Formel (Ib) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXIII) mit der Verbindung der Formel (XXII) durch eine reduktive Aminierungsreaktion hergestellt.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Propanol, und Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan. Unter diesen sind Alkohole bevorzugt, wobei Methanol oder Ethanol am stärksten bevorzugt ist.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Reduktionsmittel gibt es ebenfalls keine besondere Einschränkung, und jedes beliebige Reduktionsmittel, das allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Reduktionsmittel umfassen: Hydridreagenzien, wie Alkalimetallborhydride, wie Natriumcyanborhydrid, Natriumborhydrid und Lithiumborhydrid, Aluminiumhydridverbindungen, wie Lithiumaluminiumhydrid und Lithium-tri-t-butoxyaluminohydrid, Natriumtellurhydrid und Organoaluminiumhydrid-Reduktionsmittel, wie Diisobutylaluminiumhydrid und Natrium-bis- (methoxyethoxy)aluminiumhydrid. Unter diesen sind Alkalimetallborhydride bevorzugt, wobei Natriumcyanborhydrid am stärksten bevorzugt ist.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -10 bis 100ºC, stärker bevorzugt von Raumtemperatur bis 80ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 2 Tagen, stärker bevorzugt von 1 bis 6 Stunden, üblicherweise ausreichend.

Reaktionsschema G

Dieses stellt ein Alternativverfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XI) bereit, die dann eingesetzt wird, um eine erfindungsgemäße Verbindung herzustellen.
In den vorstehenden Formeln gilt:
R², R¹¹, R¹², R¹³, R¹&sup4;, D, E und G sind wie vorstehend definiert.
Dieses Reaktionsschema beschreibt die Herstellung von Verbindungen der Formel (XI), worin der Ring 6 bis 8 Glieder hat.

Stufe G1

In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (XX) durch Umwandeln der primären Hydroxygruppe der Diolverbindung der Formel (VI) in eine zu eliminierende Gruppe (Stufe G1a), die dann durch die Aminogruppe einer Aminoalkoholverbindung der Formel (XIX) unter Bildung einer sekundären Aminogruppe (Stufe G1b), die dann durch die Gruppe R¹&sup4; geschützt wird (Stufe G1c) hergestellt.

Stufe G1a

Die Umwandlung der primären Hydroxyverbindung der Diolverbindung der Formel (VI) in eine zu eliminierende Gruppe kann durch das in der ersten Stufe der Stufe A4 beschriebene Verfahren durchgeführt werden.

Stufe G1b

Die Reaktion zum Austauschen der zu eliminierenden Gruppe in der erhaltenen Verbindung durch eine Aminogruppe der Aminoalkoholverbindung der Formel (XIX) wird üblicherweise in einem Lösungsmittel unter Einsatz eines Metallsalzes durchgeführt.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Isophoron und Cyclohexanon, Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril und Isobutyronitril, Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid. Unter diesen sind Nitrile bevorzugt, wobei Acetonitril am stärksten bevorzugt ist.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Metallsalze gibt es ebenfalls keine besondere Einschränkung, und jedes beliebige Metallsalz, das allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Metallsalze umfassen: Metallperchlorate, wie Lithiumperchlorat, Magnesiumperchlorat und Natriumperchlorat, Metallchloride, wie Kalziumchlorid, Zinkchlorid und Kobaltchlorid, Metalltetrafluorborate, wie Lithiumtetrafluorborat und Kaliumtetrafluorborat, und Zinktrifluormethansulfonat, vorzugsweise Metallperchlorate, am stärksten bevorzugt Lithiumperchlorat.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis 150ºC, stärker bevorzugt von Raumtemperatur bis 100ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 30 Minuten bis 2 Tagen, stärker bevorzugt von 2 bis 24 Stunden, üblicherweise ausreichend.

Stufe G1c

Die letzte Stufe des Schützens der sekundären Aminogruppe mit der Gruppe R¹&sup4; kann wie in Stufe C2b beschrieben durchgeführt werden.

Stufe G2

In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (XXI) dadurch hergestellt, daß die Verbindung der Formel (XX) einer Mitsunobu-Reaktion unterzogen wird, um die Entwässerung und den Ringschluß zu bewirken.
Diese Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe C3 und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
Es sei angemerkt, daß die Gruppen R¹¹ und R¹&sup4; während des Verfahrens in dieser Stufe eliminiert werden können. In solchen Fällen kann die Iminogruppe, falls erforderlich, nach den Verfahren der Stufe G1c durch die Gruppe R¹&sup4; erneut geschützt werden, während die Hydroxygruppe nach den Verfahren in den Stufen A2(i) bis (iii) durch die Gruppe R¹¹ erneut geschützt iae rden kann.

Stufe G3

In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (XI) durch Entfernen der Gruppen R¹¹ und R¹&sup4; der Verbindungen der Formel (XXI) hergestellt. Die Reaktion ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe C4(i) und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.

Reaktionsschema H

Dieses Reaktionsschema veranschaulicht die Herstellung einer Verbindung der Formel (XXXII), welche der Verbindung der Formel (V) entspricht, worin die durch G dargestellte Gruppe zwei Kohlenstoffatome hat.
In den vorstehenden Formeln gilt:
R², R¹&sup0; und R¹¹ sind wie vorstehend definiert,
R¹&sup5; stellt eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar, wie vorstehend in Bezug auf R&sup7; definiert und beispielhaft genannt, vorzugsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, oder zwei Gruppen R¹&sup5; können zusammen eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, vorzugsweise eine Methylen-, Ethylen- oder Trimethylengruppe, und
W" stellt ein Halogenatom dar, stärker bevorzugt ein Chloratom.

Stufe H1

In dieser Stufe wird ein β-Ketoesterderivat der Formel (XXIX) aus einer Verbindung der Formel (XXVIII) hergestellt. Diese Reaktion kann durch herkömmliche Verfahren durchgeführt werden, wie beispielsweise gemäß dem Verfahren von J. Wemple et al. [Synthesis, 290 (1993)].

Stufe H2

In dieser Stufe wird ein Ketal hergestellt, in dem das β- Ketoesterderivat der Formel (XXIX) mit einem Alkohol der Formel R¹&sup5;-OH (worin R¹&sup5; wie vorstehend definiert ist) mit einem Alkandiol der Formel HO-R¹&sup5;-CH (worin R¹&sup5; eine Alkylengruppe darstellt, die durch die zwei Gruppen R¹&sup5; gebildet wird) oder mit einem anderen Orthoameisensäureester der Formel (R¹&sup5;-O)&sub3;CH (worin R¹&sup5; wie vorstehend definiert ist) hergestellt. Diese Reaktion kann beispielsweise in dem Alkohol oder dem Alkandiol in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Säurekatalysators unter Erhitzen durchgeführt werden.
Beispiele von Alkoholen der Formel R¹&sup5;-OH umfassen Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol, vorzugsweise Ethanol.
Beispiele von Alkandiolen der Formel HO-R15'-OH umfassen Ethylenglycol und Propylengylcol.
Beispiele von Orthoameisensäureestern der Formel (R¹&sup5;-O)&sub3;CH umfassen Trimethoxymethan und Triethoxymethan, vorzugsweise Triethoxymethan.
Diese Stufe wird vorzugsweise unter Erhitzen in Ethanol in Anwesenheit von Ethylorthoformiat unter Einsatz von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator durchgeführt.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 40 bis 150ºC, stärker bevorzugt von 50 bis 100ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 30 Minuten bis 2 Tagen, stärker bevorzugt von 2 bis 12 Stunden, üblicherweise ausreichend.

Stufe H3

In dieser Stufe wird der Ester der Formel (XXX) unter Bildung einer primären Hydroxygruppe reduziert, die Ketalgruppe wird dann von der Schutzgruppe befreit, und dann wird die primäre Hydroxygruppe mit einer Gruppe R¹¹ geschützt, wobei eine Verbindung der Formel (XXXI) hergestellt wird.
Die Reaktion zur Reduktion des Esters ist im wesentlichen dieselbe wie die erste Stufe der Stufe A2 und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
Die Entfernung der Schutzgruppe von der Ketalgruppe wird üblicherweise in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Säure durchgeführt, vorzugsweise in Chloroform unter Einsatz von Trifluoressigsäure.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis 100ºC, stärker bevorzugt von -10ºC bis Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 30 Minuten bis 2 Stunden, üblicherweise ausreichend.
Die Reaktion zum Schützen der primären Hydroxygruppe kann nach einer beliebigen der Stufen A2(i) bis (iii) durchgeführt werden, vorzugsweise nach Stufe A2(i).

Stufe H4

In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (XXXII) durch Umwandeln der Carbonylgruppe der Verbindung der Formel (XXXI) in eine Exo-Methylengruppe durch die Wittig-Reaktion in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base hergestellt. Die Reaktion in dieser Stufe ist im wesentlichen dieselbe wie die in Stufe A1c und kann unter Einsatz derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden. Reaktionsschema I
In den vorstehenden Formeln sind G, R² und R¹¹ wie vorstehend definiert.
Dies ist ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (V), die dann in Reaktionsschema A oder C eingesetzt werden kann.

Stufe I1

In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (V) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI) mit metallischem Magnesium durch ein beliebiges herkömmliches Verfahren unter Bildung eines Grignard-Reagenses und danach durch eine Kreuzkopplungsreaktion des vorstehend genannten Grignard-Reagenses mit einer Verbindung der Formel (XXXIII) unter Einsatz eines Palladiumkatalysators oder eines Nickelkatalysators hergestellt.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Palladiumkatalysatoren gibt es keine besonderen Einschränkungen, und jeder beliebige Palladiumkatalysator, der allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Palladiumkatalysatoren umfassen: Tetrakis- (triphenylphosphin)palladium(0), Bis(acetonitril)palladium- (II)-chlorid, Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid, [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-chlorid, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), [1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan]dichlorpalladium(II) und Palladium (II)- acetat.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Nickelkatalysatoren gibt es ebenso keine besondere Einschränkung, und jeder beliebige Nickelkatalysator, der allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Nickelkatalysatoren umfassen: Bis(triphenylphosphin)nickel(II)-chlorid, [1,3-Bis(diphenylphosphino)- propan]nickel(II)-chlorid und Nickel(II)-acetylacetonat.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether, stärker bevorzugt Diethylether oder Tetrahydrofuran.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 120ºC, stärker bevorzugt von Raumtemperatur bis 80ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 30 Minuten bis 5 Stunden, üblicherweise ausreichend.

Reaktionsschema J

Dieses Reaktionsschema veranschaulicht die Herstellung der optisch aktiven Sulfoxidverbindung der Formel (XXII), die als Ausgangsmaterial im Reaktionsschema E eingesetzt wird.
In den vorstehenden Formeln gilt:
R¹&sup4;, J, der Ring Ar und die Formel S* → 0 sind wie vorstehend definiert.
Q stellt eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom dar, wie ein Chlor-, Brom-, Iod- oder Fluoratom, und
Q' stellt ein Halogenatom dar, vorzugsweise ein Bromatom.

Stufe J1

In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (XXXV) aus einer Verbindung der Formel (XXXIV) hergestellt.

Stufe J1a

Wenn Q eine Hydroxygruppe darstellt, kann diese Stufe durch Umwandeln der Hydroxygruppe der Verbindung der Formel (XXXIV) in eine Acetylthiogruppe und nachfolgende Hydrolyse der Acetylthiogruppe unter Einsatz einer Base zur Entfernung der Acetylgruppe durchgeführt werden.
Die erste Stufe dieser Reaktionen kann erreicht werden durch:
(a) Umwandeln der Hydroxygruppe der Verbindung der Formel (XXXIV) in eine zu eliminierende Gruppe und nachfolgendes Umsetzen der zu eliminierenden Gruppe mit einem Salz von Thioessigsäure, oder
(b) Durchführen einer Mitsunobu-Reaktion unter Einsatz von Thioessigsäure.
Die Reaktion zum Umwandeln der Hydroxygruppe in eine zu eliminierende Gruppe in (a) kann gemäß der zweiten Stufe in Stufe A9 durchgeführt werden, während die Reaktion zur Substitution der Thioacetylgruppe üblicherweise durch Reaktion mit einem Salz von Thioessigsäure in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Isophoron oder Cyclohexanon, Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril und Isobutyronitril, und Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N- Methylpyrrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid. Unter diesen sind die Amide bevorzugt, wobei Dimethylformamid stärker bevorzugt ist.
Beispiele von Salzen von Thioessigsäure, die in dieser Reaktion eingesetzt werden können, umfassen Metallsalze von Thioessigsäure, wie Lithiumthioacetat, Natriumthioacetat und Kaliumthioacetat.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis 150ºC, stärker bevorzugt von Raumtemperatur bis 100ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 30 Minuten bis 2 Tagen, stärker bevorzugt von 2 bis 24 Stunden, üblicherweise ausreichend.
Die Mitsunobu-Reaktion, wie vorstehend in (b) beschrieben, kann auf dieselbe Weise wie in Stufe C3 durchgeführt werden, außer daß die Verbindung der Formel (XXXIV) und Thioessigsäure eingesetzt werden.
Die Reaktion zur Eliminierung des Acetylrests in der Acetylthiogruppe kann durch Behandlung mit einer Base in einem Lösungsmittel durchgeführt werden,
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Basen gibt es ebenfalls keine besonderen Einschränkungen, und jede beliebige Base, die allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Basen umfassen: Metallalkoxide, wie Natriummethoxid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Lithiumcarbonat, Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid und Bariumhydroxid, und verschiedene Formen von Ammoniak, wie wäßriges Ammoniakwasser oder konzentriertes methanolisches Ammoniak.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Wasser, organische Lösungsmittel, wie Alkohole (wie Methanol, Ethanol oder Propanol), Ether (wie Tetrahydrofuran oder Dioxan) oder ein Gemisch von Wasser mit einem beliebigen oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 150ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 1 bis 10 Stunden üblicherweise ausreichend.

Stufe J1b

Wenn Q ein Halogenatom ist, kann diese Stufe durch Erhitzen der Verbindung der Formel (XXXIV) und Thioharnstoff in einem Lösungsmittel und nachfolgende Hydrolyse durchgeführt werden.
Die erste Stufe dieser Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150ºC, stärker bevorzugt von 50 bis 100ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 30 Minuten bis 4 Tage, stärker bevorzugt von 12 bis 24 Stunden, üblicherweise ausreichend.
Die Hydrolyse in der letzten Unterstufe wird üblicherweise in einem Gemisch von Wasser mit einem oder mehreren der vorstehend beschriebenen Alkohole durchgeführt.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150ºC, stärker bevorzugt von 50 bis 100ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 30 Minuten bis 6 Stunden, stärker bevorzugt von 30 Minuten bis 2 Stunden, üblicherweise ausreichend.

Stufe J2

In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (XXXV) mit einer Verbindung der Formel (XXXVI) in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base unter Bereitstellung einer Verbindung der Formel (XXXVII) umgesetzt.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Heptan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether, Nitrile, wie Acetonitril oder Isobutyronitril, Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2- pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid. Unter diesen sind Ether bevorzugt, wobei Tetrahydrofuran am stärksten bevorzugt ist.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Basen gibt es ebenfalls keine besondere Einschränkung, und jede beliebige Base, die allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Basen umfassen: Alkalimetallhydride, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid, und Organometallbasen, wie Butyllithium, sec- Butyllithium, t-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid und Lithium-bis(trimethylsilyl)amid. Unter diesen sind Organometallbasen bevorzugt, wobei Butyllithium am stärksten bevorzugt ist.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -100 bis 100ºC, stärker bevorzugt von -78 bis 0ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 0,5 Stunden bis 10 Stunden, stärker bevorzugt von 1 bis 6 Stunden, üblicherweise ausreichend.

Stufe J3

In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (XXXVII) in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Anwesenheit einer Säure entwässert, um einen Ring zu schließen und die Verbindung der Formel (XXXVIII) herzustellen.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Alkohole, wie Methanol und Ethanol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Heptan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Isophoron und Cyclohexanon, Nitrile, wie Acetonitril oder Isobutyronitril, Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2- pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid. Unter diesen ist Methanol oder Ethanol bevorzugt.
Die Art der eingesetzten Säuren ist ebenfalls nicht besonders eingeschränkt, und jede beliebige Säure, die allgemein in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Säuren umfassen: Br nsted-Säuren, wie anorganische Säuren (wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Phosphorsäure) und organische Säuren (wie Essigsäure, Ameisensäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure und Trifluormethansulfonsäure) und Lewis- Säuren, wie Bortrichlorid, Bortrifluorid und Bortribromid, oder saure Ionenaustauscherharze. Unter diesen sind anorganische Säuren bevorzugt, wobei Schwefelsäure am stärksten bevorzugt ist.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 150ºC, stärker bevorzugt von 50 bis 120ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 5 bis 24 Stunden, üblicherweise ausreichend.

Stufe J4

In dieser Stufe wird ein optisch aktives Sulfoxidderivat der Formel (XXXIX) aus einer Verbindung der Formel (XXXVIII) wie folgt hergestellt:
(a) direktes Durchführen einer asymmetrischen Oxidation der Verbindung der Formel (XXXVIII) oder
(b) Oxidieren der Verbindung der Formel (XXXVIII) und nachfolgendes optisches Auflösen der Verbindung durch ein diastereomerisches Verfahren.
(a) Die asymmetrische Oxidation, bei der ein Sulfoxid aus einem Sulfid erhalten wird, kann durch ein chemisches Verfahren unter Einsatz eines optisch aktiven Oxidationsmittels, ein chemisches Verfahren unter Einsatz einer Kombination eines chiralen Liganden und eines Oxidationsmittels oder eines biologischen Verfahrens unter Einsatz von Bäckerhefe und Mikroorganismen erhalten werden. Eine solche asymmetrische Oxidation ist beispielsweise in den folgenden Literaturstellen beschrieben:
1) G. Solladie, Synthesis 185 (1981):
2) K. K. Andersen, The Chemistry of Sulphones und Sulphoxides: S. Patai, Z. Rappoport, C. J. M. Stirling., Eds. Wiley & Sons, Ltd.; Chichester, England, 1988, Kapitel 3, S. 55-94: G. H. Posner., ibid. Kapitel 16, S. 823-849:
3) H. B. Kagan et al. , Synlett 643 (1990):
4) H. B. Kagan, Asymmetric Oxidation of Sulphides in Catalytic Asymmetric Synthesis 1, Ojima Ed. VCH, S. 203-226 (1993):
5) F. A. Davis et al. , J. Am. Chem. Soc., 114, 1428 (1992).
Unter diesen ist die asymmetrische Oxidation bevorzugt, bei der (3'S,2R)-(-)-N-(Phenylsulfonyl)(3,3-dichlorcamphoryl)- oxazolidin oder (+)-[(8,8-Dimethoxycamphoryl)sulfonyl]- oxazolidin eingesetzt wird, wie von F. A. Davis et al. berichtet.
Wenn die asymmetrische Oxidation gemäß dem Verfahren von F. A. Davis et al. durchgeführt wird, wird die Reaktion üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Wasser, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol und Isoamylalkohol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Heptan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Ester, wie Ethylformiat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether, Nitrile, wie Acetonitril oder Isobutyronitril und Pyridin.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -50 bis 50ºC, stärker bevorzugt von -20ºC bis Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 10 Minuten bis 3 Tagen, stärker bevorzugt von 2 Stunden bis 1 Tag, üblicherweise ausreichend.
(b) Wenn ein optisches Auflösungsverfahren durch eine diastereomerische Methode durchgeführt wird, wird eine Verbindung der Formel (XXXVIII) zuerst durch ein herkömmliches Verfahren unter Bildung eines Racemats des Sulfoxidderivats oxidiert. Dann kann ein optisch aktives Sulfoxidderivat (XXXIX) durch Entfernen der Schutzgruppe, wie in Stufe C4(i) beschrieben, und durch nachfolgendes Bilden eines Salzes unter Einsatz einer geeigneten optisch aktiven Carbonsäure als optisches Auflösungsreagens und durch Durchführen einer fraktionellen Umkristallisation erhalten werden.
Die Oxidationsreaktion der ersten Stufe wird üblicherweise in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels unter Einsatz eines Oxidationsmittels durchgeführt.
Hinsichtlich der Art der eingesetzten Oxidationsmittel gibt es keine besondere Einschränkung, und jedes beliebige Oxidationsmittel, das allgemein in Reaktionen dieses Typs, worin ein Sulfid unter Bildung eines Sulfoxids oxidiert wird, eingesetzt wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden. Beispiele solcher Oxidationsmittel umfassen: Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure, 3,5-Dinitroperbenzoesäure, o-Carboxyperbenzoesäure, Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure und Perphthalsäure, und eine Kombination eines Succinimids, wie N-Bromsuccinimid, und einem Alkali, stärker bevorzugt Persäuren, am stärksten bevorzugt m-Chlorperbenzoesäure.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethoxyethan, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol und Isoamylalkohol, verdünnte Säuren, wie wäßrige Schwefelsäure, verdünnte Basen, wie wäßriges Natriumhydroxid, Wasser, Ketone, wie Aceton und Methylethylketon, organische Basen, wie Pyridin, Nitrile, wie Acetonitril, oder ein Gemisch von beliebigen zwei oder mehr dieser Lösungsmittel, stärker bevorzugt ein halogenierter Kohlenwasserstoff und am stärksten bevorzugt Methylenchlorid.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von solchen Faktoren ab, wie der Art des Lösungsmittels und der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials oder Reagenses. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis 80ºC, stärker bevorzugt von -5 bis 50ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Dauer von 1 Stunde bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 2 bis 12 Stunden, üblicherweise ausreichend.
Das eingesetzte optische Auflösungsmittel zum Durchführen der optischen Auflösung ist nicht besonders eingeschränkt, und Beispiele umfassen Weinsäure, Campher-10-sulfonsäure und Mandelsäure, besonders bevorzugt Mandelsäure.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien keine nachteilige Wirkung hat und es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Ein geeignetes Lösungsmittel ist Acetonitril.
Das so durch Auflösung erhaltene Salz wird in ein korrespondierendes Amin durch Einsatz einer wäßrigen Base, wie wäßriges Natriumhydroxid, und nachfolgende Extraktion mit einem Lösungsmittel, das nicht in Wasser gelöst ist (wie aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder ein Ether, wie Diethylether) zur Isolierung eines optisch aktiven Sulfoxidderivats der Formel (XXXIX) umgewandelt.

Stufe J5

In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (XXII) durch Entfernen der Schutzgruppe R¹&sup4; von der Verbindung der Formel (XXXIX) hergestellt. Die Reaktion kann unter Einsatz eines beliebigen in Stufe C4(i) beschriebenen Verfahrens durchgeführt werden.
Nach dem vollständigen Ablauf einer beliebigen der vorstehenden Reaktionen kann die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren isoliert werden.
Beispielsweise wird in einem geeigneten Isolationsverfahren das Reaktionsgemisch in geeigneter Weise neutralisiert und, nachdem etwaig vorhandene unlösliche Substanzen durch Filtration entfernt worden sind, wird ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel (wie Ethylacetat) zugegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt und beispielsweise mit Wasser gewaschen. Die gewünschte Verbindung wird dann getrocknet, beispielsweise über wasserfreiem Magnesiumsulfat oder wasserfreiem Natriumsulfat. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.
Die gewünschte Verbindung kann, falls gewünscht, durch ein beliebiges oder mehrere der nachfolgenden Verfahren isoliert und gereinigt werden: Umkristallisation, Umfällung oder ein anderes Verfahren, das üblicherweise für die Isolierung und Reinigung von organischen Verbindungen eingesetzt wird, wie Adsorptionssäulenchromatographie unter Einsatz eines Trägers, wie Kieselgel, Aluminiumoxid oder Magnesium-Kieselgel, Florisil, ein Verfahren unter Einsatz eines synthetischen Adsorptionsmittels, wie Verteilungssäulenchromatographie unter Einsatz von Sephadex (Warenzeichen) LH-20 (hergestellt von Pharmacia Co.), Amberlite (Warenzeichen) XAD-11 (hergestellt von Rohm & Haas Co.), Diaion (Warenzeichen) HP-20 (hergestellt von Mitsubishi Kasei Co., Ltd.), ein Verfahren unter Einsatz von Ionenaustauschchromatographie oder ein Flüssigchromatographieverfahren unter Einsatz einer normalen Phase oder Umkehrphase (vorzugsweise Hochleistungsflüssigchromatographie) unter Einsatz von Kieselgel oder alkyliertem Kieselgel.
Die Ausgangsmaterialien [wie die Verbindungen der Formel (XXXIV) usw. ] können käuflich erworben werden oder nach bekannten Präparationsverfahren einfach synthetisiert werden.

BIOLOGISCHE AKTIVITÄT

Die neuer erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine verbesserte antagonistische Wirkung auf Substanz-P- und Neurokinin- A-Rezeptoren. Überdies sind sie, da sie nur gering toxisch sind, für die Prävention and Therapie von Tachykininvermittelten Krankheiten nützlich, Wobei Beispiele davon Krankheiten des Zentralnervensystems, wie Angstzustände, Depressionen, Psychosen und Schizophrenie, neurodegenerative Krankheiten, wie Demenz bei AIDS, Alzheimersche Altersdemenz, Alzheimersche Krankheit, Down-Syndrom, Entmyelinisierung, amyotrophe Lateralsklerose, Neuropathie, periphere Neuropathie und Neuralgie, Atemwegserkrankungen, wie chronische Lungenverengung, Bronchitis, Lungenentzündung, Bronchialverengung, Asthma und Husten, Entzündungserkrankungen, wie Darmentzündungen, Schuppenflechte, Fibrosen, Gelenksentzündungen, degenerative Arthritis und rheumatische Arthritis, allergische Erkrankungen, wie Ekzeme Schnupfen, Überempfindlichkeitserkrankungen, wie Überempfindlichkeit gegen Trauben, Augenerkrankungen, wie Bindehautentzündungen, Frühjahrs-Bindehautentzündung, Frühjahrskatarrh, Zerstörung der Barriere zwischen Blut und den wäßrigen Körpersäften aufgrund verschiedener entzündlicher Augenerkrankungen, erhöhter Augeninnendruck und Pupillenverengung, Hauterkrankungen, wie Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Nesselsucht und andere ekzemähnliche Dermatitis, Abhängigkeiten, wie Alkoholabhängigkeit, somatische Krankheiten, die durch Stress verursacht werden, sympathetische Reflexdystrophie, wie das Hand- oder Schultersyndrom, Dysthymie, unerwünschte Immunreaktionen, wie Implantatabstoßung, Krankheiten, die die Immunpotenzierung betreffen, wie Erythematodes oder Immunsuppression, Verdauungskrankheiten, wie Krankheiten, die durch Abnormalitäten in den die Organe regulierenden Nerven verursacht werden, Kolitis, ulzerative Kolitis und Morbus Crohn, Erbrechen, wie durch Röntgenstrahlung oder Chemotherapie bewirktes Erbrechen, Gifte, Toxine, Schwangerschaft, vestibuläre Störungen, postoperative Störungen, Magen-Darm-Verschluß, verminderte Magen- Darm-Bewegung, Eingeweideschmerzen, Migräne-Kopfschmerzen, erhöhter Schädelinnendruck, verringerter Schädelinnendruck oder die Verabreichung verschiedener Arzneimittel, Funktionsstörungen der Harnblase, wie Zystitis und Inkontinenz, Eosinophilie, die durch Kollagenkrankheiten, Skleritis oder Leberegelinfektion verursacht wird, Krankheiten, die durch abnormalen Blutfluß aufgrund einer Gefäßerweiterung oder Gefäßverengung verursacht wird, wie Angina pectoris, Migräne und Reynauds Krankheit, und Schmerzen sind, wie Migränekopfschmerzen, Kopfschmerzen und Zahnschmerzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral verabreicht werden, beispielsweise in der Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern oder Sirupen, oder sie können parenteral verabreicht werden, beispielsweise in der Form von Injektionspräparationen oder Zäpfchen. Diese Präparationen können unter Einsatz von Additiven, wie Trägern [wie Zuckerderivate, wie Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol oder Sorbitol, Stärkederivate, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, α-Stärke, Dextrin oder Carboxymethylstärke, Cellulosederivate, wie kristalline Cellulose, niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulosecalcium oder intern vernetztes Carboxymethylcellulosenatrium, Gummiarabicum, Dextran, organischen Trägern, wie Pullulan, Silicatderivaten, wie leichter wasserfreier Kieselsäure, synthetischem Aluminiumsilicat oder Magnesiumaluminatmetasilicat, Phosphaten, wie Calciumphosphat, Carbonaten, wie Calciumcarbonat, anorganischen Trägern, wie Sulfaten (wie Calciumsulfat)], Gleitmitteln [wie Stearinsäure und Metallstearate, wie Calciumstearat, und Magnesiumstearat, Talk, kolloidales Kieselgel, Wachse, wie Bienenwachse und Spermaceti, Borsäure, Adipinsäure, Sulfate, wie Natriumsulfat, Glycol, Fumarsäure, Natriumbenzoat, DL-Leucin, Fettsäurenatriumsalze, Laurylsulfate, wie Natriumlaurylsulfat, und Magnesiumlaurylsulfat, Kieselsäuren, wie wasserfreie Kieselsäure und Silicathydrat, und die vorstehend genannten Stärkederivate], Bindemitteln [wie Polyvinylpyrrolidon, Macrogol und dieselben Verbindungen, die vorstehend als Träger genannt sind], Zerfallshilfsmitteln [beispielsweise dieselben Verbindungen, die vorstehend als Träger genannt sind, und chemisch modifizierte Stärkecellulosen, wie Croscarmellosenatrium, Carboxymethylstärkenatrium, und vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Stabilisatoren [wie Paraoxybenzoate, wie Methylparaben, und Propylparaben, Alkohole, wie Chlorbutanol, Benzylalkohol, und Phenethylalkohol, Benzalkoniumchlorid, Phenole, wie Phenol und Cresol, Thimerosal, Dehydroessigsäure und Sorbensäure], Korrigenzien [beispielsweise die üblicherweise eingesetzten Süßstoffe, Säuerungsmittel und Duftstoffe] und Verdünnungsmitteln nach einem an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Dosis variiert in Abhängigkeit von der Schwere der Krankheit, sowie dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten und dem Verabreichungsweg. Beispielsweise ist es im Fall der oralen Verabreichung vorteilhaft, daß die erfindungsgemäße Verbindung ein bis mehrmals täglich mit einer Dosis von 0,01 mg/kg Körpergewicht (vorzugsweise 0,1 mg/kg Körpergewicht, Untergrenze) bis 100 mg/kg Körpergewicht (vorzugsweise 50 mg/kg Körpergewicht, Obergrenze) nach der Schwere der Krankheit verabreicht werden soll. Im Fall der intravenösen Verabreichung ist es vorteilhaft, daß die erfindungsgemäße Verbindung ein bis mehrmals täglich in einer Dosis von 0,01 mg/kg Körpergewicht (vorzugsweise 0,05 mg/kg Körpergewicht, Untergrenze) bis 100 mg/kg Körpergewicht (vorzugsweise 50 mg/kg Körpergewicht, Obergrenze) in Abhängigkeit von der Schwere der Krankheit eingesetzt wird.
Die biologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Untersuchungen ermittelt werden.

NK&sub1;-Rezeptor-Bindungstest

(a) Herstellung einer rohen Lungenmembranfraktion

Eine rohe Membranfraktion wurde aus der Lunge von männlichen Hartley Meerschweinchen hergestellt. Die Meerschweinchen wurden aus der Cava Abdominalis unter Chloroformbetäubung ausgeblutet, und das Atemwegsgewebe wurde unmittelbar danach extrahiert.
Die extrahierte Lunge wurde mit einem Puffer (1) (50 mM Tris- HCl, pH 7,4), benetzt, in dem Puffer dünn geschnitten und dann in einem Puffer (2) [Puffer (1), der 120 mM Natriumchlorid und 5 mM Kaliumchlorid enthielt] unter Einsatz eines Polytronhomogenisators homogenisiert. Die Gewebsmasse wurde aus dem Homogenat durch Filtration mit einem Nylonsieb (50 um) entfernt, und der Überstand wurde zentrifugiert (30.000 · g, 30 Minuten, 4ºC). Das erhaltene Pellet wurde in einem eisgekühlten Puffer (3) [Puffer (1), der 10 mM EDTA und 300 mM Kaliumchlorid enthielt] resuspendiert, 60 Minuten bei 4ºC stehengelassen und dann in einer Zentrifuge zweimal gewaschen (30.000 · g, 15 Minuten, 4ºC).
Die rohe Membranfraktion wurde vor der Verwendung bei -80ºC aufbewahrt.

(b) Rezeptor-Bindungstest

Zu einer gemischten Lösung (250 ul) des Testarzneimittels und [³H]-Substanz P (Endkonzentration: 1 nM) (50 mM Tris-HCl, pH 7,4; 6 mM Manganchlorid, 800 ug/ml BSA, 8 ug/ml Chymostatin, 8 ug/ml Leupeptin, 80 ug/ml Bacitracin, 20 ug/ml Phosphoramidon) wurde eine Lösung einer rohen Lungenmembranfraktion (250 ul) gegeben und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert.
Dann wurde ein Lungenmembranbestandteil auf einem GF/B- Glasfaserfilter (hergestellt von Whatman Co.) unter Einsatz einer automatischen Filtervorrichtung (hergestellt von Brandel Co.) wiedergewonnen.
Der Glasfilter wurde eingesetzt, nachdem er mit einer 0,1%igen Polyethyleniminlösung während etwa 4 Stunden vorbehandelt worden war, so daß nicht-spezifische Bindung soweit wie möglich zu verhindern. Der Filter, auf dem der Membranbestandteil wiedergewonnen worden war, wurde in ein kleines Kunststoffgefäß, das ein Pico Flow (4 ml) enthielt, übertragen, und die Radioaktivität wurde unter Einsatz eines Flüssigscintillationszählers (LSC3000, hergestellt von Beckman Co.) gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt:

Tabelle 4

Testverbindung IC&sub5;&sub0; (ng/ml)

Verbindung des Beispiels 75 5,9
Verbindung A 38
Verbindung B > 1000
Verbindung C 6,5
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine Aktivität gegen NK&sub1;-Rezeptoren zeigt, die mindestens derjenigen der Verbindung C gleich ist, welche die stärkste Aktivität der nächstliegenden Verbindungen des Standes der Technik zeigte.

NK&sub2;-Rezeptor-Bindungstest

(a) Herstellung einer rohen Ileummembranfraktion

Eine rohe Membranfraktion wurde aus dem Ileum von männlichen Hartley Meerschweinchen hergestellt. Die Meerschweinchen wurden aus der Cava Abdominalis unter Chloroformbetäubung ausgeblutet, und das Ileum wurde unmittelbar danach entnommen.
Nachdem der Inhalt, die Sekrete und das Epithel des Lumens unter Einsatz eines Glasplättchens abgekratzt worden war, wurde das entnommene Ileum in einem Puffer (1) (50 mM Tris- HCl, pH 7,4) dünn geschnitten und dann in einem Puffer (2) [Puffer (1), der 120 mM Natriumchlorid und 5 mM Kaliumchlorid enthielt] unter Einsatz eines Polytronhomogenisators homogenisiert.
Die Gewebsmasse wurde aus dem Homogenat durch Filtration mit einem Nylonsieb (50 um) entfernt, und der Überstand wurde zentrifugiert (30.000 · g, 30 Minuten, 4ºC). Das erhaltene Pellet wurde in einem eisgekühlten Puffer (3) [Puffer (1), der 10 mM EDTA und 30 mM Kaliumchlorid enthielt] resuspendiert, 60 Minuten bei 4ºC stehengelassen und dann mit einer Zentrifuge zweimal gewaschen (30.000 · g, 15 Minuten, 4ºC).
Die rohe Membranfraktion wurde vor der Verwendung bei -80ºC gehalten.

(b) Rezeptor-Bindungstest

Zu einem Lösungsgemisch (250 ul) des Testarzneimittels und [³H]-SR-48968 hergestellt von Amasham Co., Endkonzentration: 1 nM) (50 mM Tris-HCl, pH 7,4; 4,6 mM Manganchlorid, 800 ug/ml BSA, 8 ug/ml Chymostatin, 8 ug/ml Leupeptin, 80 ug/ml Bacitracin, 20 ug/ml Phosphoramidon) wurde eine Lösung (250 ul) einer rohen Ileummembranfraktion gegeben, und dann wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert.
Danach wurde ein Membranbestandteil auf einem GF/B Glasfaserfilter (hergestellt von Whatman Co.) unter Einsatz einer automatischen Filtervorrichtung (hergestellt von Brandel Co.) wiedergewonnen. Der Glasfilter wurde nach Vorbehandlung mit einer 0,1%igen Polyethyleneiminlösung während etwa 4 Stunden eingesetzt, um die nicht-spezifische Bindung soweit wie möglich zu verhindern.
Der Filter mit dem wiedergewonnenen Membranbestandteil wurde in ein kleines Kunststoffgefäß, das ein Pico Flow enthielt (4 ml), und die Radioaktivität wurde unter Einsatz eines Flüssigscintillationszählers (LSC3000, hergestellt von Beckman Co.) gemessen.
Die erfindungsgemäße Verbindung zeigte eine gute Aktivität gegenüber NK&sub1;- und NK&sub2;-Rezeptoren im Vergleich mit den Verbindungen des Standes der Technik.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt:

Tabelle 5

Testverbindung IC&sub5;&sub0; (ng/ml)

Verbindung des Beispiels 75 0,85
Verbindung A 18
Verbindung B 2,2
Verbindung C 31
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine Aktivität gegen NK&sub2;-Rezeptoren zeigte, die größer ist als die jeglicher nächstkommender Verbindungen des Standes der Technik. Überdies zeigte Verbindung C, welche die stärkste Aktivität in dem NK&sub1;-Bindungstest zeigte, hier sehr schwache Aktivität.

Inhibitorische Wirkung auf die SP-induzierte erhöhte vaskuläre Permeabilität

Die inhibitorische Wirkung auf erhöhte vaskuläre Permeabilität, welche durch die Substanz P (SP), ein NK&sub1;-Rezeptor- Agonist, induziert wurde, wurde auf der Grundlage der Menge des Pigmentausflusses als Index unter Einsatz von Meerschweinchen (Körpergewicht: etwa 400 g, männliche Hartley Meerschweinchen) beurteilt. Unmittelbar nach Verabreichung des Pigments (Evans blue: 20 mg/kg, intravenös) und des Testarzneimittels in dieser Reihenfolge in die Oberschenkelvene der Meerschweinchen unter Pentobarbitalbetäubung (25 mg/kg, intraperitoneal) wurde die erhöhte vaskuläre Permeabilität durch Verabreichung von SP (1 mg/kg, intravenös) induziert. Fünfzehn Minuten später wurden die Meerschweinchen durch Chloroformbetäubung geopfert, und die Menge des in die primären Bronchen ausgeflossenen Pigments wurde nach dem Verfahren von Harada (J. Pharm. Pharmacol., 23, 218, 1971) gemessen. Die inhibitorische Wirkung wurde auf der Grundlage des Pigmentausflusses, der in Meerschweinchen gefunden wurde, die nicht mit dem Testarzneimittel behandelt wurden, bestimmt und als Prozentinhibition (%) und als Dosiskonzentration ausgedrückt, die eine 50%ige Inhibierung bewirkte (ID&sub5;&sub0;).
Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 gezeigt:

Tabelle 6

Testverbindung ID&sub5;&sub0; (mg/kg intravenös)

Verbindung des Beispiels 75 0,074
Verbindung A > 10
Verbindung B 0,37
Verbindung C 1,7
Die vorstehenden Daten zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine inhibitorische Wirkung auf die durch Substanz P induzierte erhöhte vaskuläre Permeabilität zeigten, welche mindestens gleich derjenigen der Verbindung C war, welche die stärkste Aktivität der nächstkommenden Verbindungen des Standes der Technik zeigte.

Inhibitorische Wirkung auf NKA-induzierte Bronchialverengung

Die inhibitorische Wirkung auf Bronchialverengung, die mit [Nle¹&sup0;]-NKA[4-10], ein NK&sub2;-Rezeptor-Agonist, der höhere Spezifität als Neurokinin A (NKA) hat, wurde auf der Grundlage des Atemwegsdrucks als Index nach dem modifizierten Verfahren von Konzett-Rössler [Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. Pharmakol., 195, 71, (1940)] unter Einsatz von Meerschweinchen (Körpergewicht: etwa 500 g, männliche Hartley Meerschweinchen) beurteilt.
Nach dem Einführen einer Kanüle in die Luftröhre der Meerschweinchen unter Pentobarbitalbetäubung (30 mg/kg, subkutan) und Behandlung mit Gallamine (20 mg/kg, intravenös) wurden die Tiere mit einer Pumpe, die bei konstantem Volumen beatmet (UgoBasile,7025) bei einer Frequenz von 60 pro Minute und einem Volumen von 8 ml/kg künstlich beatmet. Der Atemwegsdruck während der künstlichen Beatmung wurde durch einen Druckmesser (Nihon Koden, TP-200T) verstärkt, der in eine Verzweigung der Luftröhrenkanüle eingesetzt war, nachgewiesen (Nihon Koden, AP-610G), und mit einem Rekorder aufgenommen (Nihon Koden, WT- 685G). Nach der Vorbehandlung mit Atropin (1 mg/kg, intravenös) und Propranolol (1 mg/kg, intravenös) wurde das Testarzneimittel intravenös verabreicht. Fünf Minuten später wurde die Bronchialverengung mit [Nle¹&sup0;]-NKA[4-10] bei 4 mg/kg, intravenös, induziert, und der Atemwegsdruck wurde 10 Minuten gemessen. Die inhibitorische Wirkung wurde auf der Grundlage der Intensität der Bronchialverengung von Meerschweinchen bestimmt, die nicht mit dem Testarzneimittel behandelt wurden, und als Prozent der Inhibition (%) und als Dosiskonzentration ausgedrückt, die eine 50%ige Inhibition bewirkt (ID50).
Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 gezeigt:

Tabelle 7

Testverbindung ID&sub5;&sub0; (mg/kg intravenös)

Verbindung des Beispiels 75 0,074
Verbindung A > 10
Verbindung B 0,37
Verbindung C 1,7
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Aktivität gegen NK&sub2;-Rezeptoren zeigen, die größer ist als diejenige jeglicher nächstkommenden Verbindungen des Standes der Technik.
Aus den vorstehenden Daten geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen starke Aktivität gegen sowohl NK&sub1;- als auch NK&sub2;-Rezeptoren zeigten. Überdies haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Aktivität gegen die NK&sub1;-Rezeptoren, die mindestens gleich ist derjenigen der nächstliegenden Verbindungen des Standes der Technik, und eine stärkere Aktivität gegen NK&sub2;-Rezeptoren als die nächstliegenden Verbindungen des Standes der Technik haben.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht. Die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien, die in diesen Beispielen eingesetzt werden, wird durch die folgenden Präparationen veranschaulicht.

PRÄPARATION 3

Spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]hydrochlorid

3(a) 1'-Cyanospiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]

2,34 g (22,1 mmol) Bromincyanid wurden in 20 ml wasserfreiem Chloroform aufgelöst, und eine wasserfreie Chloroformlösung von 2,2 g (10 mmol) 1'-Methylspiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin][hergestellt wie in J. Org. Chem., Vol. 41, Seite 2628 (1976) beschrieben] wurde tropfenweise unter Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphäre über einen Zeitraum von 20 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde dann unter Rückfluß 9 Stunden erhitzt, und danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und in eisgekühlte wäßrige 1 N Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die Chloroformschicht wurde dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines 1. 9 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,3 g (56% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,38-7,27 (3H, Multiplett);
7,21 (1H, Dublett von Dubletts, J = 1,9 & 6,4 Hz);
4,20 (2H, Singulett);
3,51 (2H, Multiplett);
3,37 (2H, Dublett von Tripletts, J = 2,2 & 12,9 Hz);
2,29 (2H, Dublett von Tripletts, J = 4,6 & 12,9 Hz);
1,91 (2H, Multiplett).
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 231 (M + H)&spplus;
FAB heißt "Fast Atom Bombardment"

3(b) 1'-t-Butoxycarbonylspiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin]

1,3 g (5,64 mmol) 1'-Cyanospiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin] [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] wurden in 20% (Gew./Vol.) wäßriger Chlorwasserstoffsäure gelöst, und die Lösung wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und durch Zugabe einer 10%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Sie wurde dann dreimal mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wurde dann aus den vereinten Extrakten durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde in wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. 1,15 ml (8,18 mmol) Triethylamin wurden dann zugegeben, und 1,45 g (6,64 mmol) Di-t- butyldicarbonat wurden unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt und der Reihe nach mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat-getrocknet, und danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines 3. 97 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,65 g (96% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,28-7,24 (3H, Multiplett);
7,17-7,15 (1H, Multiplett);
4,23 (2H, breites Singulett);
4,19 (2H, Singulett);
3,02 (2H, breites Singulett);
2,07 (2H, Dublett von Tripletts, J = 4,4 & 13 Hz);
1,88 (2H, Multiplett);
1,49 (9H, Singulett).
Massenspektroskopische Analyse (EI) m/z: 305 (M&spplus;)

3(c) Spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]hydrochlorid

150 mg (0,49 mmol) von 1'-t-Butoxycarbonylspiro[benzo[c]- thiophen-1(3H),4'-piperidin][hergestellt wie in Stufe (b) beschrieben] wurden in 3 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, und 1 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde zugegeben. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, wobei 108 mg (91% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
NMR-Spektrum (400 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
9,77 (2H, breites Singulett);
7,37-7,25 (4H, Multiplett);
4,24 (2H, Singulett);
3,67 (2H, Dublett, J = 12,6 Hz);
3,26 (2H, Dublett von Tripletts, J = 12,6 & 2,5 Hz);
2,74 (2H, Dublett von Tripletts, J = 3,8 & 14,0 Hz);
2,09 (2H, Dublett, J = 14,0 Hz).
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 206 (M + H)&spplus; (freie Form)

PRÄPARATION 4

Spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-2-oxidhydrochlorid

4(a) 1'-t-Butoxycarbonylspiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin]-2-oxid

485 mg (1,59 mmol) 1'-t-Butoxycarbonylspiro[benzo[c]thiophen- 1(3H),4'-piperidin] [hergestellt wie in Präparation 3(b) beschrieben] wurden in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, und 148 mg (1,76 mmol) Natriumhydrogencarbonat wurden zugegeben, und danach wurden 325 mg (1,88 mmol, Gehalt: 85%) m-Chlorperbenzoesäure unter Eiskühlung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt, danach wurde es mit Methylenchlorid verdünnt und dann der Reihe nach mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie unter Einsatz eines 2 : 1 (Volumenverhältnis)- Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Entwicklungslösungsmittel gereinigt, wobei 498 mg (98% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,37-7,32 (3H, Multiplett);
7,25-7,23 (1H, Multiplett);
4,37 (1H, Dublett, J = 16,7 Hz);
4,13 (2H, breites Singulett);
4,05 (2H, Dublett, J = 16,7 Hz);
3,21 (2H, breites Singulett);
2,43 (1H, Multiplett);
2,21 (1H, Multiplett);
1,70 (1H, Multiplett);
1,61 (1H, Multiplett);
1,50 (9H, Singulett).
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 322 (M + H)&spplus;

4(b) Spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-2- oxidhydrochlorid

295 mg (0,92 mmol) 1'-t-Butoxycarbonylspiro[benzo[c]thiophen- 1(3H),4'-piperidin]-2-oxid [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] wurden in 3 ml Methylenchlorid gelöst, und 1 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt, und dann wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, wobei 173 mg (75% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
NMR-Spektrum (400 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
9,13 (2H, breites Singulett);
7,44-7,36 (3H, Multiplett);
7,33-7,31 (1H, Multiplett);
4,66 (1H, Dublett, J = 17 Hz);
4,08 (1H, Dublett, J = 17 Hz);
3,49-3,37(2H, Multiplett);
3,15-3,00 (2H, Multiplett);
2,66-2,57 (1H, Multiplett);
2,27-2,23 (1H, Multiplett);
2,18-2,10 (1H, Multiplett);
1,97-1,93 (1H, Multiplett).
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 222 (M + H)&spplus; (freie Form)

PRÄPARATION 5

Spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-2,2- dioxidhydrochlorid

5(a) 1'-t-Butoxycarbonylspiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin]-2,2-dioxid

190 mg (0,59 mmol) 1'-t-Butoxycarbonylspiro[benzo[c]thiophen- 1(3H),4'-piperidin]-2-oxid [hergestellt wie in Präparation 4(a) beschrieben] wurden in 30 ml Methanol gelöst, und 10 ml einer wäßrigen Lösung, die 270 mg (1,77 mmol) Oxone (Warenzeichen) enthielt, wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt, und danach wurde es in Wasser gegossen und dann zweimal mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wurde abgetrennt und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie unter Einsatz eines 1 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als Entwicklungslösungsmittel gereinigt, wobei 175 mg (88% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,52-7,27 (3H, Multiplett);
7,23-7,20 (1H, Multiplett);
4,36 (2H, Singulett);
4,10 (2H, breites Singulett);
3,44 (2H, breites Singulett);
2,38 (2H, Multiplett);
2,00 (2H, Multiplett);
1,50 (9H, Singulett).
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 337 (M)&spplus;

5(b) Spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-2,2- dioxidhydrochlorid

170 mg (0,5 mmol) 1'-t-Butoxycarbonylspiro[benzo[c]thiophen- 1(3H),4'-piperidin]-2,2-dioxid [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] wurden in 3 ml Methylenchlorid gelöst, und 1 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde dann unter Eiskühlung 1 Stunde gerührt, und danach wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, wobei 131 mg (95% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
NMR-Spektrum (400 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
9,32 (2% breites Singulett)
7,51-7,35 (4H, Multiplett),
4,74 (2H, Singulett),
3,45-3,67 (2H, Multiplett),
3,24-3,12 (2H, Multiplett),
2,47-2,43 (4H, Multiplett).
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 238 (M + H)&spplus; (freie Form)

PRÄPARATION 6

Spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)- oxidhydrochlorid

6(a) 1'-t-Butoxycarbonylspiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin]

81,0 g (0,40 mol) 2-Brombenzylthiol wurden in 800 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 516 ml einer Lösung, die 0,84 mol Butyllithium (als 1,6 M Lösung in Hexan) enthielt, wurden tropfenweise über einen Zeitraum von 6 Stunden bei einer Temperatur von -78ºC zugegeben. Das Gemisch wurde dann 1,5 Stunden bei derselben Temperatur gerührt, und danach wurden 800 ml einer Tetrahydrofuranlösung, die 79,5 g (0,40 mol) 1-t- Butoxycarbonyl-4-piperidon enthielt, tropfenweise über einen Zeitraum von 3 Stunden zugegeben. Die Lösung wurde dann eine weitere Stunde gerührt, und dann wurde eine gesättigte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. 2 Liter einer 4 N wäßrigen Schwefelsäure wurden zu dem Rückstand gegeben, und dann wurde das Gemisch 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Lösung durch Zugabe von 350 g (8,75 mol) Natriumhydroxid unter Eiskühlung alkalisch gemacht, und dann wurden 102 g (0,47 mol) Di-t- butyldicarbonat zugegeben. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde gerührt. Danach wurde das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert, und der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines 97 : 3 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 56 g der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden, die bei 131,0-132,5ºC schmelzen (nach Kristallisation aus Hexan/Ethylacetat).
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,28-7,24 (3H, Multiplett);
7,17-7,15 (1H, Multiplett);
4,23 (2H, breites Singulett);
4,19 (2H, Singulett);
3,02 (2H, breites Singulett);
2,07 (2H, Dublett von Tripletts, J = 4,4 & 13 Hz);
1,88 (2H, Multiplett);
1,49 (9H, Singulett).
IR-Absorptionsspektrum, νmax cm&supmin;¹ (KBr): 2970, 1680, 1428, 1234, 1163.
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 306 (M + H)&spplus;

6(b) 1'-t-Butoxycarbonylspiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin]-2-oxid

42,0 g (0,14 mol) 1'-t-Butoxycarbonylspiro[benzo[c]thiophen- 1(3H),4'-piperidin] [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] wurden in 420 ml Chloroform gelöst, und 12,7 g (0,15 mol) Natriumhydrogencarbonat wurden zugegeben. 28,0 g (0,14 mol) m-Chlorperbenzoesäure (85% Reinheit) wurden dann unter Eiskühlung portionsweise zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt, und danach wurden 10 g Kaliumiodid zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines 1 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 42 g der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden, die bei 103-107ºC schmelzen (nach Kristallisation aus Diisopropylether).
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,37-7,32 (3H, Multiplett);
7,25-7,23 (1H, Multiplett);
4,37 (1H, Dublett, J = 16,7 Hz);
4,13 (2H, breites Singulett);
4,05 (2H, Dublett, J = 16,7 Hz);
3,21 (2H, breites Singulett);
2,43 (1H, Multiplett);
2, 21 (1H, Multiplett);
1,70 (1H, Multiplett);
1,61 (1H, Multiplett);
1,50 (9H, Singulett).
IR-Absorptionsspektrum, νmax cm&supmin;¹ (KBr): 2985, 1686, 1429, 1368, 1286, 1167.
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 322 (M + H)&spplus;

6(c) Spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-2-oxid

42,0 g (0,13 mol) 1'-t-Butoxycarbonylspiro[benzo[c]thiophen- 1(3H),4'-piperidin]-2-oxid [hergestellt wie vorstehend in Stufe (b) beschrieben] wurden in 420 ml 2-Propanol gelöst, und 150 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurden unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde dann 4 Stunden gerührt. Dann wurden 200 ml Diethylether zu dem Gemisch gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Eiskühlung stehengelassen. Die ausgefällten Kristalle wurden dann durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden in 200 ml einer 5%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gelöst. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 21,7 g der Titelverbindung als weißes amorphes Produkt erhalten wurden.

6(d) Spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid-(S)- (+)-mandelat

33,51 g (0,15 mol) Spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]- 2-oxid [hergestellt wie vorstehend in Stufe (c) beschrieben] wurden in 3350 ml Acetonitril unter Erhitzen gelöst, und dann wurden 11,52 g (75,7 mmol) (S)-(+)-Mandelsäure in der erhaltenen Lösung aufgelöst. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 19,62 g der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden. Die Mutterlösung wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde in einer 5%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gelöst. Danach wurde er mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 22,01 g (99,5 mmol) eines Rückstandes erhalten wurden. Dieser Rückstand wurde in 2200 ml Acetonitril unter Erhitzen gelöst, und dann wurden 7,22 g (47,5 mmol) (R)-(-)- Mandelsäure darin gelöst. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 15,91 g Spiro[benzo- [c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2R)-oxid(R)-(-)-Mandelsäure als weiße Kristalle erhalten wurden. Die Mutterlösung wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde in einer 5%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 11,51 g (52,0 mmol) eines Rückstandes erhalten wurden. Dieser Rückstand wurde in 1100 ml Acetonitril unter Erhitzen aufgelöst, und dann wurden 3,95 g (26,0 mmol) (S)-(+)-Mandelsäure darin gelöst. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 4,73 g der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
Die gesamte so erhaltene Titelverbindung wurde vereint, und 24,00 g der Verbindung wurden erneut in 9,6 Liter Acetonitril unter Erhitzen aufgelöst, und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wurden 20,13 g ausgefällte Kristalle, die bei 197-200ºC schmelzen, erhalten. Dieses Produkt wurde in 1'-t-Butoxycarbonylspiro[benzo[c]thiophen- 1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid umgewandelt, und die HPLC (Hochleistungsflüssigchromatographie)-Analyse zeigte, daß ihre optische Reinheit 99,8% ee war.
[α]D²&sup4; +78,3 (c = 1, Methanol)
IR-Absorptionsspektrum, νmax cm&supmin;¹ (KBr): 3388, 3029, 1629, 1332, 1017.
Massenspektroskopische Analyse (EI) m/z: 221 (freie Form, M&spplus;)

6(e) 1'-t-Butoxycarbonylspiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin]-(2S)-oxid

19,88 g (53,2 mmol) Spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin]-(2S)-oxid-(S)-(+)-mandelat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (d) beschrieben] würden in 200 ml einer 5%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gelöst und dreimal mit jeweils 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. 11,80 g des erhaltenen Rückstandes wurden in 300 ml Methylenchlorid gelöst, und 11,2 ml (79,8 mmol) Triethylamin und 17,4 g (79,8 mmol) Di-t-butyldicarbonat wurden in dieser Reihenfolge unter Eiskühlung zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt und mit einer 10%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Citronensäure und dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Es wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Bereich von 4 : 6 bis 3 : 7 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, und danach wurde er aus Diisopropylether umkristallisiert, wobei 13,1 g der Titelverbindung als weiße Kristalle, die bei 129,0- 130,5ºC schmelzen, erhalten wurden.
[α]D²&sup4; +57,1 (c = 1, Methanol)
HPLC-Analyse
Säule: Chiralgel OD (250 · 4,6 mm )
Elutionsmittel: Hexan : 2-Propanol = 80 : 20
(Volumenverhältnis)
Flußrate: 0,8 ml/Minute
Retentionszeit: 18,1 Minuten
Das NMR-Spektrum, das IR-Spektrum und die Massenspektroskopische Analyse dieses Isomers stimmten mit denjenigen des Racemats überein, das in Präparation 6(b) hergestellt wurde.

6(f) Spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)- oxidhydrochlorid

13,0 g (40,4 mmol) 1'-t-Butoxycarbonylspiro[benzo[c]thiophen- 1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid [hergestellt wie vorstehend in Stufe (e) beschrieben] wurden in 130 ml 2-Propanol gelöst, und 50 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurden unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt, und danach wurde es weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde, dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. 200 ml Diethylether wurden dann zu dem Rückstand gegeben, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; dieses Verfahren wurde insgesamt dreimal wiederholt. Der erhaltene Rückstand wurde aus 300 ml eines 1 : 2 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Methanol und Diethylether umkristallisiert, wobei 9,10 g der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden, die bei 209,5-210,5ºC schmelzen.
[α]D²&sup4; +63,8 (c = 1, Methanol)
NMR-Spektrum (400 MHz, CD&sub3;OD) δ ppm:
7,38-7,46 (4H, Multiplett);
4,69 (1H, Dublett, J = 17,2 Hz);
4,17 (1H, Dublett, J = 17,2 Hz);
3,52-3,63 (2H, Multiplett);
3,25-3,40 (2H, Multiplett);
2,62 (1H, Multiplett);
2,51 (1H, Multiplett);
2,22 (1H, Multiplett);
2,06 (1H, Multiplet).

6(g) 1'-t-Butoxycarbonylspiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin]-2(S)-oxid

250 mg (0,82 mmol) 1'-t-Butoxycarbonylspiro[benzo[c]thiophen- 1(3H),4'-piperidin] wurden in 5 ml Methylenchlorid gelöst, und 308 mg (0,82 mmol) (3'S,2R)-(-)-N-(Phenylsulfonyl)(3,3-dichlorcamphoryl)oxaziridin, das nach dem Verfahren von F. A. Davis et al. [J. Am. Chem. Soc., 114, 1428 (1992)] synthetisiert wurde, wurden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 500 mg Kaliumiodid zu dem Gemisch gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Es wurde dann mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines 1. 2 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 245 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
Optische Reinheit: 94% ee

PRÄPARATION 9

1-{2-[(5R)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3,4,5- trimethoxybenzoyl)oxazolidin-5-yl]ethyl}-4-phenylpiperidin-4- carboxamid

9(a) Methyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-butenoat

11,31 g (0,47 mol) Magnesiumflocken wurden zu 300 ml Diethylether gegeben, und danach wurde eine kleine Menge Iod zugegeben. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde stehengelassen, und danach wurde eine Lösung von 102,87 g (0,46 mol) 1-Brom-3,4- dichlorbenzol in 150 ml Diethylether langsam tropfenweise zugegeben. Weitere 150 ml Diethylether wurden zugegeben, und dann wurden 60,33 g (44,3 mmol) wasserfreies Zinkchlorid langsam zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. 3,10 g (4,42 mmol) Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium (II) wurden dann zugegeben, und eine Lösung von 34,15 ml (42,8 mmol) Diketen in 600 ml Diethylether wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach wurde es in 1 Liter eisgekühlter 1 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure gegossen und dreimal mit jeweils 500 ml Diethylether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden dreimal mit jeweils 700 ml einer 1 N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid extrahiert.
Die vereinten wäßrigen Extrakte wurden mit konzentrierter wäßriger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung angesäuert und dann dreimal mit jeweils 500 ml Diethylether extrahiert, und dann wurden die vereinten organischen Extrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde in 350 ml Methanol gelöst. 10 ml konzentrierte wäßrige Schwefelsäure wurden zugegeben, und die Lösung wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Luft gekühlt und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Der Methanol wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde dreimal mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 69,13 g (62% Ausbeute) der Titelverbindung als schwachgelbes Öl, das bei 144-146ºC (5 mm Hg) siedet, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,51 (1H, Dublett, J = 2,2 Hz);
7,40 (1H, Dublett, J = 8,2 Hz);
7,25 (1H, Dublett von Dubletts, J = 8,2 & 2,2 Hz);
5,55 (1H, Singulett);
5,30 (1H, Singulett);
3,67 (3H, Singulett);
3,49 (2H, Singulett).

9(b) 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-butenol-t-butyldimethylsilylether

11,76 g (0,28 mol) Lithiumaluminiumhydrid wurden in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, und eine Lösung von 69,06 g (0,28 mol) Methyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-butenoat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde langsam tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0ºC über einen Zeitraum von 15 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt, und danach wurden 500 ml Wasser und 500 ml einer 10%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid langsam zugegeben. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann durch eine Celite (Warenzeichen)-Filterhilfe filtriert, und das Filtrat wurde dreimal mit je 500 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte, wurden dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde unter vermindertem Druck getrocknet. Der Rückstand wurde dann in 250 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, und dann wurden 47,12 ml (0,34 mol) Triethylamin, 6,88 g (0,06 mol) 4-Dimethylaminopyridin und 50,96 g (0,34 mol) t-Butyldimethylsilylchlorid in dieser Reihenfolge unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Dann wurde 1 Liter Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde der Reihe nach mit eisgekühlter 10%iger (Gew./Vol.) wäßriger Chlorwasserstoffsäure und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Es wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Flashsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Bereich von 50 : 1 bis 20 : 1 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 43,52 g (47% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,50 (1H, Dublett, J = 2,1 Hz);
7,38 (1H, Dublett, J = 8,1 Hz);
7,24 (1H, Dublett von Dubletts, J = 8,1 & 2,1 Hz);
5,35 (1H, Singulett);
5,16 (1H, Singulett);
2,70 (2H, Triplett, J = 6,9 Hz);
2,67 (2H, Triplett, J = 6,9 Hz);
0,86 (9H, Singulett);
0,00 (6H, Singulett).

9(c) 4-t-Butlydimethylsilyloxy-(2R)-(3,4-dichlorphenyl)butan- 1,2-diol

790 mg (1,01 mmol) Hydrochinidin-1,4-phthalazindiyldiether, 100,19 g (0,30 mol) Kaliumferricyanid (III), 42,06 g (0,30 mol) Kaliumcarbonat und 0,516 ml (0,20 mmol) Osmiumtetraoxid (als 0,393 M Lösung in Toluol) wurden in 500 ml t-Butanol und 500 ml Wasser gelöst, und 33,61 g (0,10 mol) 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-butenol-t-butyldimethylsilylether [hergestellt wie vorstehend in Stufe (b) beschrieben] wurden bei 0ºC unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde dann 5 Stunden bei 0ºC gerührt. Dann wurden 150 g Natriumsulfit zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann dreimal mit je 800 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Flashsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Bereich von 5 : 1 bis 1 : 1 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 32,3 g (87% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl mit einer optischen Reinheit von 97% ee erhalten wurden.
[α]D²&sup4; +11,39 (c = 1,01, Methanol)
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,57 (1H, Dublett, J = 2,1 Hz);
7,43 (1H, Dublett, J = 8,1 Hz);
7,24 (1H, Dublett von Dubletts, J = 8,1 & 2,1 Hz);
5,00 (1H, Singulett);
3,80 (1H, doppeltes Dublett von Dubletts, J = 10,4, 3,8 & 3,8 Hz)
3,5-3,7 (3H, Multiplett);
2,51 (1H, Dublett von Dubletts, J = 8,0 & 5,2 Hz);
2,37 (1H, doppeltes Dublett von Dubletts, J = 15,0, 11,1 & 4,0 Hz);
1,86 (1H, doppeltes Dublett von Dubletts, J = 15,0, 2,9 & 2,9 Hz);
0,89 (9H, Singulett);
0,04 (3H, Singulett);
-0,01 (3H, Singulett).

9(d) 1-Azido-4-t-butyldimethylsilyloxy-(2R)-(3,4- dichlorphenyl)-2-butanol

32,07 g (87,8 mmol) 4-t-Butyldimethylsilyloxy-(2R)-(3,4- dichlorphenyl)butan-1,2-diol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (c) beschrieben] und 1,07 g (8,76 mmol) 4-Dimethylaminopyridin wurden in 320 ml Pyridin gelöst, und 10,19 ml (0,132 mol) Methansulfonylchlorid wurden langsam unter Eiskühlung tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde dann unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 1500 ml eisgekühlter 10%iger (Gew./Vol.) wäßrigen Chlorwasserstoffsäure gegossen und dann dreimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde unter vermindertem Druck getrocknet. Der Rückstand wurde dann in 300 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, und 11,41 g (0,18 mol) Natriumazid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde dann unter einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden bei 120ºC erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, in 1000 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gegossen und dann dreimal mit je 500 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Flashsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Bereich von 10 : 1 bis 5 : 1 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 29,3 g (85% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
[α]D²&sup4; -48,56 (c = 1,04 Methanol)
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,59 (1H, Dublett, J = 2,2 Hz);
7,44 (1H, Dublett, J = 8,3 Hz);
7,24 (1H, Dublett von Dubletts, J = 8,3 & 2,2 Hz);
5,12 (1H, Singulett);
3,81 (1H, doppeltes Dublett von Dubletts, J = 10,6, 4,1 & 3,0 Hz);
3,51 (1H, doppeltes Dublett von Dubletts, J = 10,6, 10,6 & 2,8 Hz);
3,40 (1H, Dublett, J = 12,5 Hz);
3,31 (1H, Dublett, J = 12,5 Hz);
2,35 (1H, doppeltes Dublett von Dubletts, J = 15,8, 10,6 & 4,1 Hz);
1,91 (1H, doppeltes Dublett von Dubletts, J = 15,8, 3,0 & 2,8 Hz);
0,88 (9H, Singulett);
0,02 (3H, Singulett);
-0,04 (3H, Singulett).

9(e) 1-Amino-4-t-butyldimethylsilyloxy-(2R)-(3,4- dichlorphenyl)-2-butanol

10,00 g (25,6 mmol) 1-Azido-4-t-butyldimethylsilyloxy-(2R)- (3,4-dichlorphenyl)-2-butanol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (d) beschrieben] wurden in 100 ml Tetrahydrofuran und 0,6 ml Wasser gelöst, und 7,39 g (28,2 mmol) Triphenylphosphin wurden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde dann unter einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden bei 80ºC gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, Hexan wurde zu dem erhaltenen Rückstand gegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Flashsäulenchromatographie unter Einsatz aines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Methylenchlorid und Methanol im Bereich von 30 : 1 bis 10 : 1 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 3,83 g (41% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
[α]D²&sup4; +3,94 (c = 0,71 Methanol)
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,56 (1H, Dublett, J = 2,2 Hz);
7,42 (1H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,22 (1H, Dublett von Dubletts, J = 8,6 & 2,2 Hz);
4,91 (1H, breites Singulett);
3,73 (1H, doppeltes Dublett von Dubletts, J = 10,3, 4,6 & 3,7 Hz);
3,53 (1H, doppeltes Dublett von Dubletts, J = 10,3, 10,2 & 3,7 Hz);
2,91 (1H, Dublett, J = 13,1 Hz);
2,86 (1H, Dublett, J = 13,1 Hz):
2,16 (1H, doppeltes Dublett von Dubletts, J = 14,6, 10,2 & 4,6 Hz)
1,88 (1H, doppeltes Dublett von Dubletts, J = 14,6, 3,7 & 3,7 Hz);
1,44 (2H, breites Singulett);
0,87 (9H, Singulett);
0,01 (3H, Singulett);
-0,04 (3H, Singulett).

9(f) 2-[(5R)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3,4,5- trimethoxybenzoyl)oxazolidin-5-yl]ethanol-t- butyldimethylsilylether

1,35 g (3,71 mmol) 1-Amino-4-t-butyldimethylsilyloxy-(2R)- (3,4-dichlorphenyl)-2-butanol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (e) beschrieben] wurden in 50 ml Benzol gelöst, und 167 mg (5,57 mmol) Paraformaldehyd und 13 mg p-Toluolsulfonylchlorid wurden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde dann unter Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden bei 100ºC unter Einsatz einer Dean-Stark-Vorrichtung erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und 100 ml Ethylacetat wurden zu dem Rückstand gegeben. Die erhaltene Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 2-[(5R)-(3,4-Dichlorphenyl)oxazolidin-5-yl]ethanol-t-butyldimethylsilylether erhalten wurde. Diese Verbindung wurde in 50 ml Methylenchlorid aufgelöst, und 0,62 ml (4,45 mmol) Triethylamin und 45 mg (0,37 mmol) 4-Dimethylaminopyridin wurden zu der erhaltener Lösung gegeben. 1,03 g (4,47 mmol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid wurden dann unter Eiskühlung zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt. 100 ml Methylenchlorid wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde mit einer 10%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Chlorwasserstoffsäure, mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Es wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Flashsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Ethylacetat und Hexan im Bereich von 1 : 5 bis 2 : 1 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,27 g (60% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße amorphe Substanz erhalten wurde.
[α]D²&sup4; +61,73 (c = 1,39, Methanol)

9(g) 2-[(5R)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3,4,5- trimethoxybenzoyl)oxazolidin-5-yl]ethanolmethansulfonat

3,95 g (6,92 mmol) 2-[(5R)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3,4,5- trimethoxybenzoyl)oxazolidin-5-yl]ethanol-t-butyldimethylsilylether [hergestellt wie vorstehend in Stufe (f) beschrieben] wurden in 70 ml eines 3 : 3 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser gelöst. Das Gemisch wurde dann unter einer Stickstoffatmosphäre 8 Stunden bei 80ºC erhitzt. Dann wurde die Lösung durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde in 30 ml Pyridin aufgelöst. 70 mg (0,57 mmol) 4- Dimethylaminopyridin und 0,66 ml (8,53 mmol) Methansulfonylchlorid wurden unter Eiskühlung zu der erhaltenen Lösung gegeben, und das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden bei 0ºC gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml einer eisgekühlten 10%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Chlorwasserstoffsäure gegossen und dann dreimal mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Flashsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Bereich von 5 : 1 bis 1 : 1 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 3,02 g (82% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße amorphe Substanz erhalten wurden.
[α]D²&sup4; +53,1 (c = 1,0, Methanol)

9(h) 1-{2-[(5R)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3,4,5- trimethoxybenzoyl)oxazolidin-5-yl]ethyl}-4-phenylpiperidin-4- carboxamid

150 mg (0,28 mmol) 2-[(5R)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3,4,5- trimethoxybenzoyl)oxazolidin-5-yl]ethanolmethansulfonat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (g) beschrieben] und 75 mg (0,31 mmol) 4-Phenylpiperidin-4-carboxamidhydrochlorid wurden in 3 ml wasserfreiem Dimethylformamid aufgelöst, und 71 mg (0,85 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 70 mg (0,42 mmol) Kaliumiodid wurden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde dann unter einer Stickstoffatmosphäre 6 Stunden bei 80ºC erhitzt. Dann wurden 50 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das dann dreimal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinten organischen Extrakte wurden dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgeldünnschichtchromatographie unter Einsatz eines 10. 1 (Volumenverhältnis)- Gemisches von Methylenchlorid und Methanol als Entwicklungslösungsmittel gereinigt, wobei 127 mg (71% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße amorphe Substanz erhalten wurden.
[α]D²&sup4; +25,2 (c = 0,48, Methanol)
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,50-7,10 (2H, Multiplett);
6,67 (2H, Singulett);
5,30-4,85 (2H, Multiplett);
5,18 (2H, Singulett);
4,13-3,70 (2H, Multiplett);
3,87 (3H, Singulett);
3,85 (6H, Singulett);
2,67-1,93 (12H, Multiplett).
IR-Absorptionsspektrum νmax (KBr) cm&supmin;¹ : 2940, 1678, 1640, 1584, 1456, 1416, 1236, 1128.
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub6;Cl&sub2;·1/2H&sub2;O:
C: 60,77%; H: 5,83%; N: 6,45%; Cl: 10,89%;
Gefunden: C: 60,63%; H: 5,94%; N: 6,39%; Cl: 10,93%.
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 642 (M + H)&spplus;

PRÄPARATION 10

1-{3-[(5R)-(3,4-Dichlorphenyl)-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- oxazolidin-5-yl]propyl}-4-phenylpiperidin-4-carboxamid

10(a) Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-4-oxobutanoat

1,00 g (6, 80 mmol) Dichlorbenzol und 0,72 g (7,14 mmol} Bernsteinsäureanhydrid wurden in 3 ml Dichlorethan suspendiert, und 1,36 g (10,2 mmol) Aluminiumchloridpulver wurden zu der Suspension gegeben. Das Gemisch wurde dann 3 Stunden bei 60ºC gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch eisgekühlt, und 1 N wäßrige Chlorwasserstoffsäure wurde zugegeben. Das Gemisch wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 30 ml Methanol gelöst, und 0,20 ml einer wäßrigen Lösung von Schwefelsäure wurde zugegeben. Die Lösung wurde dann unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt, dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser gegossen und dann mit Diethylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Hexan und Diethylether im Bereich von 17 : 3 bis 7 : 3 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 0,25 g (14% Ausbeute) der Titelverbindung als blaßorange Kristalle erhalten wurde.
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
8,07 (1H, Dublett, J = 2 Hz);
7,81 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2 & 8 Hz);
7,56 (1H, Dublett, J = 8 Hz);
3,71 (3H, Singulett);
3,27 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
2,78 (2H, Triplett, J = 7 Hz).

10(b) Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-4-pentenoat

330 mg (0,92 mmol) Methyltriphenylphosphoniumbromid und 105 mg (0,94 mmol) Kalium-t-butoxid wurden in 4 ml getrocknetem Benzol suspendiert, und das Gemisch wurde unter einem Stickstoffluß 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung, die durch Auflösen von 200 mg Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-4- oxobutanoat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] in 1 ml Benzol erhalten wurde, wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde 18 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch durch eine Celite (Warenzeichen)-Filterhilfe filtriert und mit Diethylether gewaschen. Das Filtrat wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines 23 : 2 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Hexan und Diethylether als Elutionsmittel gereinigt, wobei 95 mg (64% Ausbeute) der Titelverbindung als blaßgelbes Öl erhalten wurden.
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,48 (1H, Dublett, J = 2 Hz);
7,40 (1H, Dublett, J = 8 Hz);
7,23 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2 & 8 Hz);
5,32 (1H, Singulett);
5,14 (1H, Singulett);
3,67 (3H, Singulett);
2,79 (2H, Triplett, J = 8 Hz);
2,48 (2H, Triplett, J = 8 Hz).

10(c) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-penten-1-ol-t- butyldimethylsilylether

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Präparation 9(b) beschrieben, wobei jedoch Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-4- pentenoat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (b) beschrieben] eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 93% erhalten.
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,49 (1H, Dublett, J = 2 Hz);
7,38 (1H, Dublett, J = 9 Hz);
7,24 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2 & 9 Hz);
5,30 (1H, Singulett);
5,13 (1H, Dublett, J = 1 Hz);
3,62 (2H, Triplett, J = 6 Hz);
2,52 (2H, Triplett, J = 8 Hz);
1,60-1,68 (2H, Multiplett);
0,90 (9H, Singulett);
0,04 (6H, Singulett).

10 (d) (2R)-5-(t-Butyldimethylsilyloxy)-2-(3,4- dichlorphenyl)pentan-1,2-diol

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Präparation 9(c) beschrieben, wobei jedoch 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-penten-1-ol-t- butyldimethylsilylether [hergestellt wie vorstehend in Stufe (c) beschrieben] eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 90% erhalten.
Optische Reinheit: 98% ee
[α]D²&sup4; -2,08 (c = 0,48, Methanol)
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,56 (1H, Dublett, J = 2 Hz);
7,41 (1H, Dublett, J = 8 Hz);
7,23 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2 & 8 Hz);
4,96 (1H, Singulett);
3,53-3,70 (4H, Multiplett);
1,98-2,14 (3H, Multiplett);
1,35-1,57 (2H, Multiplett);
0,91 (9H, Singulett);
0,082 (3H, Singulett);
0,078 (3H, Singulett).

10(e) (2R)-1-Azido-5-(t-butyldimethylsilyloxy)-2-(3,4- dichlor henyl)-2-pentanol

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Präparation 9(d) beschrieben, wobei jedoch (2R)-5-(t-Butyldimethylsilyloxy)-2- (3,4-dichlorphenyl)pentan-1,2-diol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (d) beschrieben] eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 86% erhalten.
[α]D²&sup4; -48,2 (c = 0,61, Methanol)
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,58 (1H, Dublett, J = 2 Hz);
7,42 (1H, Dublett, J = 9 Hz);
7,23 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2 & 9 Hz);
4,93 (1H, Singulett);
3,67 (1H, Multiplett);
3,58 (1H, Multiplett);
3,43 (1H, Dublett, J = 12 Hz);
3,31 (IH, Dublett, J = 12 Hz);
2,13 (1H, Multiplett);
2,04 (1H, Multiplett);
1,54 (1H, Multiplett);
1,40 (1H, Multiplett);
0,91 (9H, Singulett);
0,09 (3H, Singulett);
0,08 (3H, Singulett).

10 (f) (2R)-1-Amino-5-(t-butyldimethylsilyloxy)-2-(3,4- dichlorphenyl)-2-pentanol

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Präparation 9(e) beschrieben, wobei jedoch (2R)-1-Azido-5-(t-butyldimethylsilyloxy)-2-(3,4-dichlorphenyl)-2-pentanol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (e) beschrieben] eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 76% erhalten.
[α]D²&sup4; -8,13 (c = 0,48, Methanol)
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,54 (1H, Dublett, J = 2 Hz);
7,40 (1H, Dublett, J = 9 Hz);
7,21 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2 & 9 Hz);
4,57 (1H, breites Singulett);
3,50-3,62 (2H, Multiplett);
2,96 (1H, Dublett, J = 13 Hz);
2,82 (1H, Dublett, J = 13 Hz);
1,93 (1H, Multiplett);
1,80 (1H, Multiplett);
1,33-1,60 (2H, Multiplett);
0,89 (9H, Singulett);
0,04 (6H, Singulett).

10(g) 3-[(5R)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- oxazolidin-5-yl]-1-propanol-t-butyldimethylsilylether

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Präparation 9(f) beschrieben, wobei jedoch (2R)-1-Amino-5-(t-butyldimethylsilyloxy)-2-(3,4-dichlorphenyl)-2-pentanol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (f) beschrieben] eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 48% erhalten.
[α]D²&sup4; +37,73 (c = 0,44, Methanol)

10(h) 3-[(5R)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- oxazolidin-5-yl]-1-propanolmethansulfonat

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Präparation 9(g) beschrieben, wobei jedoch 3-[(5R)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3,4,5- trimethoxybenzoyl)oxazolidin-5-yl]-1-propanol-t-butyldimethylsilylether [hergestellt wie vorstehend in Stufe (g) beschrieben] eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 93% erhalten.
[α]D²&sup4; +52,90 (c = 0,62, Methanol)

10(i) 1-{3-[(5R)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxazolidin-5-yl]propyl}-4-phenylpiperidin-4-carboxamid

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Präparation 9(h) beschrieben, wobei jedoch 3-[(5R)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3,4,5- trimethoxybenzoyl)oxazolidin-5-yl]-1-propanolmethansulfonat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (h) beschrieben] eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 66% erhalten.
[α]D²&sup4; +35,9 (c = 0,48, Methanol)
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,60-7,10 (8H, Multiplett);
6,68 (2H, breites Singulett);
5,40-4,90 (4H, Multiplett);
3,88 (9H, Singulett);
3,87 (9H, Singulett);
4,10-1,10 (16H, Multiplett).
IR-Spektrum νmax (KBr) cm&supmin;¹ : 3440, 3353, 2940, 1676, 1641, 1585
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub6;Cl&sub2;·1/2H&sub2;O:
C: 61,35%; H: 6,06%; N: 6,31%; Cl: 10,65%;
Gefunden: C: 61,81%; H: 6,22%; N: 6,50%; Cl: 10,26%,
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 656 (M + H)&spplus;

PRÄPARATION 11

1-{2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]ethyl}-4-phenylpiperidin-4-carboxamid

11(a) 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-epoxy-1-butanol-t- butyldimethylsilylether

3,00 g (9,05 mmol) 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-butenol-t-butyldimethylsilylether [hergestellt wie in Präparation 9(b) beschrieben] wurden in 60 ml Methylenchlorid gelöst, und 2,52 g (30,0 mmol)Natriumhydrogencarbonat und 3,88 g (15,7 mmol) 3- Chlorperbenzoesäure (Gehalt: 70%) wurden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt und dann mit einer 1 N wäßrigen Lösung von Natriumchlorid und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde dann durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Hexan und Diethylether im Bereich von 24 : 1 bis 19 : 1 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 2,70 g der Titelverbindung erhalten wurden.
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,47 (1H, Dublett, J = 2 Hz);
7,38 (1H, Dublett, J = 8 Hz);
7,21 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2 & 8 Hz);
3,57-3,72 (2H, Multiplett);
3,01 (1H, Dublett, J = 5 Hz);
2,68 (1H, Dublett, J = 5 Hz);
2,27 (1H, Multiplett);
2,01 (1H, Multiplett);
0,84 (9H, Singulett);
-0,016 (3H, Singulett);
-0,024 (3H, Singulett).

11(b) 4-(t-Butyldimethylsilyloxy)-2-(3,4-dichlorphenyl)-1-[N- (t-butoxycarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)amino]-2-butanol

1,50 g (4,32 mmol) 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-epoxy-1-butanol- t-butyldimethylsilylether [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] und 1,84 g (17,3 mmol) Lithiumperchlorat wurden in 30 ml Acetonitril gelöst. Das Gemisch wurde dann unter einer Stickstoffatmosphäre 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 2,11 g (34,5 mmol) 2-Aminoethanol wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt.
Der erhaltene Rückstand wurde in 30 ml Methylenchlorid gelöst, und 0,89 ml (6,42 mmol) Triethylamin und 943 mg (4,32 mmol) Di-t-butyldicarbonat wurden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines 3. 2 (Volumenverhältnis)- Gemisches von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,94 g der Titelverbindung erhalten wurden.
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,30-7,75 (3H, Multiplett);
5,30 & 5,57 (insgesamt 1H, je breites Singulett);
3,05-4,00 (9H, Multiplett);
2,00-2,40 (2H, Multiplett);
1,53 (9H, Singulett);
0,94 (9H, Singulett);
0,09 (3H, Singulett);
0,07 (3H, Singulett).
IR-Spektrum νmax (EBr) cm&supmin;¹: 3298, 2955, 2936, 2885, 2857, 1659
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 508 (M + H)&spplus;

11(c) 2-[4-t-Butoxycarbonyl-2-(3,4-dichlorphenyl)morpholin-2- yl]ethanol-t-butyldimethylsilylether

10,4 g (20,5 mmol) 4-(t-Butyldimethylsilyloxy)-2-(3,4-dichlorphenyl)-1-[N-(t-butoxycarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)amino]-2- butanol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (b) beschrieben] und 8,03 g (30,6 mmol) Triphenylphosphin wurden in 180 ml wasserfreiem Toluol gelöst, und eine Lösung von 5,33 g (30,6 mmol) Diethylazodicarboxylat in 20 ml Toluol wurde tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in eine wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Gemisch wurde dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Bereich von 23 : 2 bis 9 : 1 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 8,85 g der Titelverbindung erhalten wurden.
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,56 (1H, breites Singulett);
7,43 (1H, Dublett, J = 9 Hz);
7,28 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2 & 9 Hz);
4,20-4,55 (1H, breites Singulett);
3,00-3,80 (8H, Multiplett);
1,80-2,10 (2H, Multiplett);
1,35-1,60 (9H, breites Singulett);
0,85 (9H, Multiplett);
-0,01 (6H, Singulett).
IR-Spektrum νmax cm&supmin;¹ (CHCl&sub3;): 2957, 2931, 2859, 1730, 1687.
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 490 (M + H)&spplus;

11(d) 2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)morpholin-2-yl]ethanal

7,80 g (15,9 mmol) 2-[4-t-Butoxycarbonyl-2-(3,4-dichlorphenyl)morpholin-2-yl]ethanol-t-butyldimethylsilylether [hergestellt wie vorstehend in Stufe (c) beschrieben] wurden in 150 ml Methylenchlorid gelöst, und 7,05 g (35,5 mmol) β- Bromcatecholboran wurden zugegeben. Das Gemisch wurde dann unter einem Stickstoffluß 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 150 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde dann weitere 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugeben einer 1 N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Es wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert, und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Der organische Extrakt wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Methylenchlorid und Methanol im Bereich von 19 : 1 bis 17 : 3 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 4,40 g der Titelverbindung erhalten wurden.
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,51 (1H, Dublett, J = 2 Hz);
7,48 (1H, Dublett, J = 8 Hz);
7,24 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2 & 8 Hz);
3,76 (1H, Dublett von Tripletts, J = 3 & 12 Hz);
3,66 (1H, Multiplett);
3,58 (2H, Triplett, J = 6 Hz);
3,36 (1H, Dublett, J = 13 Hz);
3,11 (1H, Dublett, J = 13 Hz);
2,97 (1H, Multiplett);
2,79 (1H, Dublett von Tripletts, J = 3 & 13 Hz);
2,14 (1H, Dublett von Tripletts, J = 6 & 15 Hz);
1,79 (1H, Dublett von Tripletts, J = 6 & 15 Hz).

11(e) 2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- morpholin-2-yl] ethanol

1,28 g (4,63 mmol) 2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)morpholin-2- yl]ethanol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (d) beschrieben] wurden in 30 ml Methylenchlorid gelöst, und 2,66 g (26,3 mmol) Triethylamin, 1,28 g (5,55 mmol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid und 5 mg 4-Dimethylaminopyridin wurden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde dann 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung in eine wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Methylenchlorid und Aceton im Bereich von 4 : 1 bis 7 : 3 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,72 g der Titelverbindung erhalten wurden.
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppM:
6,80-7,80 (3H, Multiplett);
6,47 (2H, Singulett);
3,40-4,80 (8H, Multiplett);
3,84 und 3,86 (insgesamt 9H, je Singulett);
1,75-2,25 (2H, Multiplett).
IR-Absorptionsspektrum, νmax cm&supmin;¹ (KBr): 3429, 2940, 2838, 1630, 1585.
Massenspektroskopische Analyse (EI) m/z: 469 (M&spplus;)

11(f) 2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]ethanolmethansulfonat

388 mg (0,83 mmol) 2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5- trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethanol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (e) beschrieben] wurden in 5 ml Methylenchlorid gelöst, und 126 mg (1,25 mmol) Triethylamin und 0,078 ml (1,01 mmol) Methansulfonylchlorid wurden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Methylenchlorid verdünnt, danach wurde es mit einer 1 N wäßrigen Chlorwasserstoffsäure und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Bereich von 1 : 4 bis 0 : 1 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 424 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
6,90-7,80 (3H, Multiplett);
6,52 (2H, Singulett);
3,40-4,35 (8H, Multiplett);
3,86 und 3,87 (insgesamt 9H, je Singulett);
2,93 (3H, Singulett);
2,10-2,55 (2H, Multiplett).
IR-Absorptionsspektrum, νmax cm&supmin;¹ (KBr): 2999, 2966, 2939, 2875, 1634, 2585.
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 548 (M + H)&spplus;

11(g) 1-{2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]ethyl)-4-phenylpiperidin-4-carboxamid

200 mg (0,36 mmol) 2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethanolmethansulfonat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (f) beschrieben], 105 mg (0,44 mmol) 4-Phenylpiperidin-4-carboxamidhydrochlorid, 100 mg (1,19 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 100 mg (0,60 mmol) Kaliumiodid wurden in 2 ml Dimethylformamid suspendiert, und das Gemisch wurde dann unter einem Stickstoffluß 6 Stunden bei 80ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde dann mit einer wäßrigen Lösung von Natriumthiosulfat, mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Der organische Extrakt wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatogaphie unter Einsatz eines 9 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Methylenchlorid und Methanol als Entwicklungslösungsmittel gereinigt und dann aus Hexan kristallisiert, wobei 205 mg (86% Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden.
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
6,80-7,75 (8H, Multiplett);
6,48 (2H, Singulett);
5,18 (2H, Singulett);
1,80-4,70 (18H, Multiplett);
3,83 und 3,85 (insgesamt 9H, je Singulett).
IR-Absorptionsspektrum, νmax cm&supmin;¹ (KBr): 3440, 3356, 2937, 2831, 1679, 1631, 1584.
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 656 (M + H)&spplus;
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub9;N&sub3;o&sub6;Cl&sub2;·1/10H&sub2;O:
C: 62,02%; H: 6,00%; N: 6,38%; Cl: 10,76%
Gefunden: C: 61,54%; H: 6,07%; N: 6,25%; Cl: 11,35%.

PRÄPARATION 12

1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]ethyl}-4-phenylpiperidin-4-carboxamid)

12(a) 1-(Chloracetyl)amino-4-t-butyldimethylsilyloxy-(2R)- (3,4-dichlorphenyl)-2-butanol

3,60 g (9,88 mmol) 1-Amino-4-t-butyldimethylsilyloxy-(2R)- (3,4-dichlorphenyl)-2-butanol [hergestellt wie in Präparation 9(e) beschrieben], 1,64 ml (11,8 mmol) Triethylamin und 121 mg (0,99 mmol) 4-Dimethylaminopyridin wurden in 100 ml Methylenchlorid gelöst, und 0,94 ml (11,8 mmol) Chloracetylchlorid wurden unter Eiskühlung tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Dann wurden 100 ml Methylenchlorid zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit eisgekühlter 10%iger (Gew./Vol.) wäßriger Chlorwasserstoffsäure, mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Es wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Flashsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Ethylacetat und Hexan im Bereich von 1 : 5 bis 1 : 2 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 3,32 g (76% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,64 (1H, Dublett, J = 2,1 Hz);
7,47 (1H, Dublett, J = 8,4 Hz);
7,28 (1H, Dublett von Dubletts, J = 8,4 & 2,1 Hz);
7,03 (1H, breites Triplett),
5,27 (1H, Singulett);
4,04 (2H, AB-Quartett, J = 15,1 Hz, Δδ = 0,08 ppm);
3,81 (1H, Dublett von Tripletts, J = 10,5 & 3,7 Hz);
3,72 (1H, Dublett von Dubletts, J = 13,5 & 6,2 Hz);
3,53 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10,9 & 2,3 Hz);
3,45 (1H, Dublett von Dubletts, J = 13,5 & 5,4 Hz);
2,24 (1H, doppeltes Dublett von Dubletts, J = 14,8, 10,9 & 4,1 Hz);
1,93 (1H, Dublett von Tripletts, J = 14,8 & 2,8 Hz);
0,92 (9H, Singulett);
0,06 (3H, Singulett);
0,00 (3H, Singulett).

12(b) 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-5-oxomorpholin-2-yl]ethanol- t-butyldimethylsilylether

219 mg (5,48 mmol) Natriumhydrid (als 60%ige (Gew./Vol.) Suspension in Mineralöl) wurden in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, und eine Lösung, die durch Auflösen von 1,61 g (3,65 mmol) 1-(Chloracetyl)amino-4-t- butyldimethylsilyloxy-(2R)-(3,4-dichlorphenyl)-2-butanol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellt wurde, wurde langsam über einen Zeitraum von 30 Minuten unter Eiskühlung tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde dann 4 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in eisgekühlte 10%ige (Gew./Vol.) wäßrige Chlorwasserstoffsäure gegossen und dreimal mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Flashsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Ethylacetat und Hexan im Bereich von 1 : 4 bis 2 : 1 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1700 mg (47% Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden.
[α]D²&sup4; +67,65 (c = 0,81, Methanol)
NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,532 (1H, Dublett, J = 2,2 Hz);
7,526 (1H, Dublett, J = 8,1 Hz);
7,27 (1H, Dublett von Dubletts, J = 8,1 & 2,2 Hz);
6,76 (1H, breites Singulett);
4,17 (2H, AB-Quartett, J = 17,3 Hz, Δδ = 0,24 ppm);
3,98 (1H, Dublett von Dubletts, J = 13,0 & 3,9 Hz);
3,76 (1H, Dublett von Dubletts, J = 13,0 & 2,0 Hz);
3,63 (1H, Multiplett);
3,29 (1H, Multiplett);
2,12 (2H, Multiplett);
0,91 (9H, Singulett);
0,04 (3H, Singulett);
0,03 (3H, Singulett).

12(c) 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)morpholin-2-yl]ethanol

580 mg (1,43 mmol) 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-5-oxomorpholin- 2-yl]ethanol-t-butyldimethylsilylether [hergestellt wie vorstehend in Stufe (b) beschrieben] wurden in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde dann unter einem Stickstoffluß unter Rückfluß erhitzt, und 0,60 ml (6,0 mmol) eines 10 M Borandimethylsulfidkomplexes wurden tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und 5 ml 1 N wäßrige Chlorwasserstoffsäure wurden zugegeben. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde bei 100ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde luftgekühlt, durch Zugabe einer 1 N wäßrigen Lösung von Natriumchlorid alkalisch gemacht, mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid verdünnt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Methylenchlorid und Methanol im Bereich von 9 : 1 bis 17 : 3 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 360 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
[α]D²&sup4; +16,22 (c = 0,45, Methanol)
Das NMR-Spektrum, das IR-Spektrum und die Massenspektroskopische Analyse stimmten mit denjenigen des Racemats überein, das in Präparation 11(d) hergestellt wurde.

12d) 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]ethanol

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Präparation 11(e) beschrieben, wobei jedoch 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)- morpholin-2-yl]ethanol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (c) beschrieben] eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 92% erhalten.
[α]D²&sup4; +30,65 (c = 0,56, Methanol)
Das NMR-Spektrum, das IR-Spektrum und die Massenspektroskopische Analyse stimmten mit denjenigen des Racemats überein, das in Präparation 11(e) hergestellt wurde.

12(e) 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]ethanolmethansulfonat

30,0 g (63,8 mmol) 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5- trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethanol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (d) beschrieben] wurden in 500 ml Methylenchlorid gelöst. 11,5 ml (83,0 mmol) Triethylamin und 5,93 ml (76,6 mmol) Methansulfonylchlorid wurden dann in dieser Reihenfolge unter Eiskühlung zu dem Gemisch gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Methylenchlorid verdünnt und mit 1 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure und dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Bereich von 1 : 4 bis 1 : 9 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 34,8 g der Titelverbindung erhalten wurden.
[α]D²&sup4; +26,36 (c = 0,66, Methanol)
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
6,90-7,80 (3H, Multiplett);
6,52 (2H, Singulett);
3,40-4,35 (8H, Multiplett);
3,86 & 3,87 (insgesamt 9H, je Singulett);
2,93 (3H, Singulett);
2,10-2,55 (2H, Multiplett);
IR-Absorptionsspektrum, νmax cm&supmin;¹ (KBr): 2999, 2966, 2939, 2875, 1634, 1585.
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 548 (M + H)&spplus;

12(f) 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}-4-phenylpiperidin-4-carboxamid

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Präparation 11(g) beschrieben, wobei jedoch 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethanolmethansulfonat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (e) beschrieben] eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 79% erhalten.
[α]D²&sup4; +7,53 (c = 0,50, Methanol)
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub6;Cl&sub2;·1/5H&sub2;O:
C: 61,85%; H: 6,01%; N: 6,36%; Cl: 10,74%;
Gefunden: C: 61,51%; H: 6,18%; N: 6,13%; Cl: 10,72%.
Das NMR-Spektrum, das IR-Spektrum und die Massenspektroskopische Analyse stimmten mit denjenigen des Racemats überein, das in Präparation 11(g) hergestellt wurde.

Beispiele 17 bis 23 und 38 bis 40

Die in den folgenden Formeln (A-1) und (A-2) gezeigten Verbindungen wurden ebenfalls durch das vorstehend beschriebene Verfahren hergestellt. Die Bedeutungen der verschiedenen Substituentengruppen, die in diesen Formeln gezeigt sind, sind in den entsprechenden Tabellen A-1 und A-2 zusammengefaßt. Zur Veranschaulichung wurde das Produkt der Präparation 9 ebenfalls in diesen Tabellen zusammengefaßt. Tabelle A-1 Tabelle A-1 (Fortsetzung) Tabelle A-1 (Fortsetzung) Tabelle A-2

Beispiele 49 und 50

Die in der folgenden Formel (A-3) gezeigten Verbindungen wurden ebenfalls durch dasselbe Verfahren wie in der vorstehenden Präparation 10 beschrieben hergestellt. Die Bedeutungen der verschiedenen Substituentengruppen, die in diesen Formeln gezeigt sind, sind in Tabelle A-3 zusammengefaßt. Zur Veranschaulichung ist auch das Produkt der Präparation 10 in dieser Tabelle zusammengefaßt. Tabelle A-3
Die Verbindungen der folgenden Beispiele 55-59 wurden nach dem vorstehend in Präparation 9 beschriebenen Verfahren hergestellt.

BEISPIEL 55

1-{2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]ethyl}spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin] (Verbindung Nr. 2-2006)

Ausbeute: 63%
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 641 (M + H)&spplus;
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub6;Cl&sub2;·1/10H&sub2;O:
C: 63,47%; H: 5,98%; N: 4,35%; Cl: 11,02%;
Gefunden: C: 63,04%; H: 6,10%; N: 4,24%; Cl: 11,10%.

BEISPIEL 56

1-{2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]ethyl}-1-methansulfonylspiro(indolin-3,4'- piperidin) (Verbindung Nr. 2-2014)

Ausbeute: 85%
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 718 (M + H)&spplus;
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub1;N&sub3;O&sub7;SCl&sub2;:
C: 58,49%; H: 5,75%; N: 5,85%; Cl: 9,87%; S: 4,46%,
Gefunden: C: 58,26%; H: 5,80%; N: 5,74%; Cl: 10,02%; S: 4,33%.

BEISPIEL 57

1-{2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin] (Verbindung Nr. 2-2008)

Ausbeute: 78%
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 657 (M + H)&spplus;
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub5;SCl&sub2;·H&sub2;O:
C: 60,44%; H: 5,97%; N: 4,15%; Cl: 10,49%; S: 4,74%;
Gefunden: C: 60,68%; H: 5,95%; N: 3,92%; Cl: 10,60%; S: 4,85%.

BEISPIEL 58

1-{2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin]-2-oxid (Verbindung Nr. 2-2010)

Ausbeute: 60%
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 673 (M + H)&spplus;
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub6;SCl&sub2;:
C: 60,62%; H: 5,69%; N: 4,16%; Cl: 10,53%; S: 4,76%;
Gefunden: C: 60,50%; H: 5,94%; N: 4,09%; Cl: 10,35%; S: 4,71%.

BEISPIEL 59

1-{2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]ethyl}spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]- 3(4H)-on (Verbindung Nr. 2-2015)

Ausbeute: 80%
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 668 (M + H)&spplus;
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub6;Cl&sub2;:
C: 62,87%; H: 5,88%; N: 6,29%; Cl: 10,61%;
Gefunden: C: 62,95%; H: 5,98%; N: 6,07%; Cl: 10,77%.
Die Verbindungen der folgenden Beispiele 72 und 73 wurden durch dasselbe Verfahren wie in der vorstehenden Präparation 12 beschrieben hergestellt.

BEISPIEL 72

1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin]-2-oxid (Verbindung Nr. 2-2010)

Ausbeute: 66%
[α]D²&sup4; = -2,50 (c = 0,50, Methanol)
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub6;SCl&sub2;:
C: 60,62%; H: 5,69%; N: 4,16%; Cl: 10,53%; S: 4,76%;
Gefunden: C: 60,17%; H: 5,68%; N: 4,00%; Cl: 10,47%; S: 4,55%.

BEISPIEL 73

1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]ethyl}spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]- 3(4H)-on (Verbindung Nr. 2-2015)

Ausbeute: 75%
[α]D²&sup4; +2,58 (c = 0,40, Methanol)
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub6;Cl&sub2;:
C: 62,87%; H: 5,88%; N: 6,29%; Cl: 10,61%;
Gefunden: C: 62,46%; H: 6,01%; N: 6,08%; Cl: 9,63%.

BEISPIEL 75

1-{2-[(5R)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- oxazolidin-5-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin]-(2S)-oxid (Verbindung Nr. 3-10)

600 mg (1,12 mmol) 2-[(5R)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3,4,5- trimethoxybenzoyl)oxazolidin-5-yl]ethanolmethansulfonat [hergestellt wie in Präparation 9(g) beschrieben], 318 mg (1,23 mmol) Spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)- oxidhydrochlorid [hergestellt wie in Präparation 6 beschrieben], 283 mg (3,37 mmol) Natriumhydrogencarbonat, und 280 mg (1,69 mmol) Natriumiodid wurden in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert, und das Gemisch wurde 8 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 80ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 100 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Methylenchlorid und Methanol im Bereich von 40 : 1 bis 20 : 1 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt und dann aus Diisopropylether kristallisiert, wobei 496 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
[α]D²&sup4; +41,0 (c = 1, Methanol)
HPLC-Analyse
Säule: YMC-Pack ODS-A (250 · 4,6 mm )
Elutionsmittel: CH&sub3;CN : H&sub2;O = 40 : 60, 0,1% AcONH&sub4;
Flußrate: 1,0 ml/min
Retentionszeit: 28,6 min
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,1-7,6 (7H, Multiplett);
6,70 (2H, Singulett);
4,9-5,3 (insgesamt 2H, breites Singulett);
4,32 (1H, Dublett, J = 16,7 Hz);
4,00 (1H, Dublett, J = 16,7 Hz);
3,7-4,2 (2H, Multiplett);
3,87 & 3,89 (insgesamt 9H, je Singulett);
1,5-3,1 (12H, Multiplett).
IR-Absorptionsspektrum, νmax cm&supmin;¹ (KBr): 2940, 1642, 1584, 1416, 1237, 1128.
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 659 (M + H)&spplus;
Elementaranalyse
Berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub6;SCl&sub2;·1/2H&sub2;O:
C: 59,28%; H: 5,58%; N: 4,19%; S: 4,79%; Cl: 10,60%;
Gefunden: C: 59,36%; H: 5,58%; N: 4,12%; S: 4,73%; Cl: 10,60%.

BEISPIEL 76

1-(2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]ethyl)spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin]-(2S)-oxid (Verbindung Nr. 3-42)

76(a) 4-(t-Butyldimethylsilyloxy)-(2R)-(3,4-dichlorphenyl)-1- [N-(t-butoxycarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)amino]-2-butanol

39,9 g (109 mmol) 4-t-Butyldimethylsilyloxy-(2R)-(3,4- dichlorphenyl)butan-1,2-diol [hergestellt wie in Präparation 9(c) beschrieben] wurden in 80 ml Pyridin gelöst, und 31,3 g (164 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid wurden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde dann 2 Tage bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, und danach wurde er über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 600 ml Acetonitril gelöst, und 35,0 g (329 mmol) Lithiumperchlorat und 33,4 g (547 mmol) 2-Aminoethanol wurden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde dann 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde in 700 ml Methylenchlorid gelöst. 22,8 ml (164 mmol) Triethylamin und 26,3 g (120 mmol) Di-t- butyldicarbonat wurden zu der erhaltenen Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Bereich von 4 : 1 bis 7 : 3 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 49,9 g der Titelverbindung erhalten wurden.
[α]D²&sup4; +3,92 (c = 0,72, Methanol)
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,30-7,75 (3H, Multiplett);
5,30 & 5,57 (insgesamt 1H, je breites Singulett);
3,05-4,00 (9H, Multiplett);
2,00-2,40 (2H, Multiplett);
1,53 (9H, Singulett);
0,94 (9H, Singulett)
0,09 (3H, Singulett);
0,07 (3H, Singulett).
IR-Absorptionsspektrum, νmax cm&supmin;¹ (KBr): 3420, 2957, 2933, 2885, 2861, 1687.
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 508 (M + H)&spplus;

76(b) 2-[4-t-Butoxycarbonyl-(2R)-(3,4-dichlorphenyl)morpholin- 2-yl]ethanol-t-butyldimethylsilylether

49,9 g (98,1 mmol) 4-t-Butyldimethylsilyloxy-(2R)-(3,4- dichlorphenyl)-1-[N-(t-butoxycarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)- amino]-2-butanol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] und 30,9 g (118 mmol) Triphenylphosphin wurden in 600 ml getrocknetem Toluol gelöst. 51,3 g einer 40%igen (Gew./Vol.) Toluollösung, die 118 mmol Diethylazodicarboxylat enthielt, wurden tropfenweise zu der erhaltenen Lösung bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Bereich von 47 3 bis 23. 2 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 43,2 g der Titelverbindung erhalten wurden.
[α]D²&sup4; +32,67 (c = 0,60, Methanol)
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,56 (1H, breites Singulett);
7,43 (1H, Dublett, J = 9 Hz);
7,28 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2 & 9 Hz);
3,00-4,55 (8H, Multiplett);
1,80-2,10 (2H, Multiplett);
1,35-1,60 (9H, breites Singulett);
0,85 (9H, Singulett);
-0,01 (6H, Singulett).
IR-Spektrum νmax cm&supmin;¹ (CHCl&sub3;): 2957, 2931; 2859, 1687.
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 490 (M + H)&spplus;

76(c) (2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyethyl)- morpholinhydrochlorid

43,1 g (87,9 mmol) 2-[4-t-Butoxycarbonyl-(2R)-(3,4-dichlorphenyl)morpholin-2-yl]ethanol-t-butyldimethylsilylether [hergestellt wie vorstehend in Stufe (b) beschrieben] wurden in 600 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst, und das Gemisch wurde 4 Stunden bei 60ºC gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und Diethylether wurde zu dem erhaltenen Rückstand gegeben. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol/Ethylacetat umkristallisiert, wobei 24,1 g der Titelverbindung erhalten wurden.
[α]D²&sup4; +48,07 (c = 0, 57, Methanol)
NMR-Spektrum (400 MHz, hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
8,60-9,80 (2H, breites Singulett);
7,72 (1H, Singulett);
7,70 (1H, Dublett, J = 9 Hz);
7,44 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2 & 9 Hz);
4,53 (1H, breites Singulett);
3,89 (1H, Dublett von Tripletts, J = 4 & 13 Hz);
3,75 (1H, Dublett, J = 14 Hz);
3,68 (1H, Multiplett);
3,30-3,45 (2H, Multiplett);
2,93-3,13 (3H, Multiplett);
2,09 (1H, Multiplett);
1,90 (1H, Multiplett).
IR-Absorptionsspektrum, νmax cm&supmin;¹ (KBr): 3378, 2966, 2893, 2812, 2783, 2724, 2656, 2530, 1598.
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 276 (M + H)&spplus; (freie Form)

76(d) 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]ethanol

22, 9 g (82,9 mmol) (2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morpholinhydrochlorid [hergestellt wie vorstehend in Stufe (c) beschrieben] wurden in 500 ml Methylenchlorid suspendiert. 27,6 ml (199 mmol) Triethylamin, 21,0 g (91,0 mmol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid und 100 mg 4-Dimethylaminopyridin wurden dann zu der erhaltenen Suspension gegeben, und das Gemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Methylenchlorid und Aceton im Bereich von 4 : 1 bis 7 : 3 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 30,0 g der Titelverbindung erhalten wurden.
[α]D²&sup4; +30,65 (c = 0,56, Methanol)
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
6,80-7,80 (3H, Multiplett);
6,47 (2H, Singulett);
3,40-4,80 (8H, Multiplett);
3,84 & 3,86 (insgesamt 9H, je Singulett)
1,75-2,25 (2H, Multiplett).
IR-Absorptionsspektrum, νmax cm&supmin;¹ (KBr): 3429, 2940, 2838, 1630, 1585.
Massenspektroskopische Analyse (EI) m/z: 469 (M&spplus;)

76(e) [(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]ethanal

0,88 ml (10,1 mmol) Oxalylchlorid wurde in 10 ml Methylenchlorid gelöst, und 5 ml einer Methylenchloridlösung, die 0,79 ml (11,1 mmol) Dimethylsulfoxid enthielt, wurden tropfenweise bei -78ºC unter einer Stickstoffatmosphäre zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten gerührt. 10 ml einer Methylenchloridlösung, die 950 mg (2,02 mmol) 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethanol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (d) beschrieben] enthielt, wurden tropfenweise zu dem erhaltenen Gemisch gegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt. Dann wurden weitere 2,24 ml (16,2 mmol) Triethylamin zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Methylenchlorid und Aceton im Bereich von 23 : 2 bis 21 : 4 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 878 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
[α]D²&sup4; +36,15 (c = 0,65, Methanol)
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
9,56 (1H, Singulett);
6,90-7,80 (3H, Multiplett);
6,50 (2H, Singulett);
3,40-4,60 (6H, Multiplett);
3,85-3,87 (insgesamt 9H, je Singulett);
2,70-3,05 (2H, Multiplett).
IR-Absorptionsspektrum, νmax cm&supmin;¹ (KBr): 2962, 2930, 2838, 1723, 1636, 1585.
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 468 (M + H)&spplus;

76(f) 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin]-(2S)-oxid

15,00 g (27,4 mmol) 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5- trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethanolmethansulfonat [hergestellt wie in Präparation 12(e) beschrieben], 7,76 g (30,1 mmol) Spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)- oxidhydrochlorid [hergestellt wie in Präparation 6 beschrieben], 6,89 g (82,0 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 6,81 g (41,0 mmol) Kaliumiodid wurden in 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert. Das Gemisch wurde dann 8 Stunden bei 80ºC unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 400 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Methylenchlorid und Methanol im Bereich von 40 : 1 bis 20 : 1 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt und dann aus Hexan kristallisiert, wobei 15,5 g der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
[α]D²&sup4; +14,0 (c = 1, Methanol)
HPLC-Analyse
Säule: YMC-Pack ODS-A (250 · 4,6 mm )
Elutionsmittel: CH&sub3;CN : H&sub2;O = 40 : 60, 0,1% AcONH&sub4;
Flußrate: 1,0 ml/min
Retentionszeit: 23,7 min
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,1-7,8 (7H, Multiplett);
6,49 (2H, breites Singulett);
4,31 (1H, Dublett, J = 16,8 Hz);
3,99 (1H, Dublett, J = 16,8 Hz);
3,86 & 3,84 (insgesamt 9H, je Singulett);
3,3-4,0 (6H, Multiplett);
1,5-3,1 (12H, Multiplett).
IR-Absorptionsspektrum, νmax cm&supmin;¹ (KBr): 2939, 1636, 1584, 1464, 1426, 1329, 1237, 1128.
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 673 (M + H)&spplus;
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub6;SCl&sub2;·1/2H&sub2;O:
C: 59,82%; H: 5,76%; N: 4,10%; S: 4,70%; Cl: 10,39%;
Gefunden: C: 60,20%; H: 6,14%; N: 4,04%; S: 4,54%; Cl: 10,38%.

76(g) 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin]-(2S)-oxid

150 mg (0,32 mmol) [(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5- trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethanal [hergestellt wie vorstehend in Stufe (e) beschrieben] und 99 mg (0,38 mmol) Spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidhydrochlorid (hergestellt wie in Präparation 6 beschrieben) wurden in 1 ml Methanol gelöst. 100 mg des Molekularsiebs 3A (Pulver) und 209 mg (3,33 mmol) Natriumcyanborhydrid wurden zu der erhaltenen Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 8 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch eine Celite (Warenzeichen)- Filterhilfe filtriert. Das Filtrat wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Methylenchlorid und Methanol im Bereich von 97 : 3 bis 19 : 1 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 184 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Verschiedene physicochemische Eigenschaften dieses Produkts stimmten mit denjenigen des Produkts, das in Beispiel 76(f) synthetisiert wurde, überein.

BEISPIEL 77

1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[(3-isopropoxyphenyl)acetyl]- morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin]-(2S)-oxid (Verbindung Nr. 3-811)

77(a) 2-{(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[(3-isopropoxyphenyl)- acetyl]morpholin-2-yl}ethanol

1,03 g (5,28 mmol) 3-Isopropoxyphenylessigsäure wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst, und 1,10 g (5,76 mmol) WSC·HCl (wasserlösliches Carbodiimid·HCl), 780 mg (5,76 mmol) 1- Hydroxybenzotriazol·H&sub2;O, 1,61 ml (11,5 mmol) Triethylamin und 1,50 g (4,80 mmol) (2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morpholinhydrochlorid [hergestellt wie in Beispiel 76(c) beschrieben] wurden in dieser Reihenfolge zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde dann 15 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine gesättigte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung Von Natriumhydrogencarbonat und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Bereich von 3 : 1 bis 2 : 1 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,81 g der Titelverbindung erhalten wurde.
[α]D²&sup4; -8,2 (c = 0,60, Methanol)
NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
6,45-7,57 (7H, Multiplett);
4,74 (1H, Dublett, J = 13,9 Hz);
4,37-4,52 (1H, Multiplett);
3,22-3,90 (9H, Multiplett);
2,10-2,21 (1H, breites Singulett);
1,87-2,09 (2H, Multiplett);
1,30 (3H, Singulett);
1,28 (3H, Singulett).
IR-Absorptionsspektrum, νmax cm&supmin;¹ (KBr): 3693, 3622, 3589, 2981, 2934, 1645, 1608, 1583.
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 452 (M + H)&spplus;

77(b) 2-{(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[(3-isopropoxyphenyl)- acetyl]morpholin-2-yl}ethanolmethansulfonat

1,81 g (4,00 mmol) 2-{(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[(3-isopropoxyphenyl)acetyl]morpholin-2-yl}ethanol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] wurden in 5 ml Pyridin gelöst, und 45 mg (0,40 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 0,46 ml (6,00 mmol) Methansulfonylchlorid wurden unter Eiskühlung zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0ºC gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in eisgekühlte 10%ige (Gew./Vol.) wäßrige Chlorwasserstoffsäure gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 2 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 2,00 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
[α]D²&sup4; -6,3 (c = 0,70, Methanol)
NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
6,51-7,59 (7H, Multiplett);
4,40-4,63 (2H, Multiplett);
3,17-4,26 (9H, Multiplett);
2,93 (3H, Singulett);
2,08-2,32 (2H, Multiplett);
1,31 (3H, Singulett);
1,29 (3H, Singulett).
IR-Absorptionsspektrum, νmax cm&supmin;¹ (KBr): 2981, 2934, 1645, 1608, 1583.
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 530 (M + H)&spplus;

77(c) 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[(3-isopropoxyphenyl)- acetyl]morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin]-(2S)-oxid

630 mg (1,19 mmol) 2-{(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[(3-isopropoxyphenyl)acetyl]morpholin-2-yl}ethanolmethansulfonat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (b) beschrieben], 367 mg (1,43 mmol) Spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid- hydrochlorid (hergestellt wie in Präparation 6 beschrieben), 299 mg (3,56 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 296 mg (1,78 mmol) Kaliumiodid wurden in 6 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert, und die Suspension wurde 6 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 80ºC erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumchlorid gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines 25 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt und dann aus Hexan kristallisiert, wobei 400 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden, die bei 85-88ºC schmelzen.
[α]D²&sup4; +2,5 (c = 0,51, Methanol)
HPLC-Analyse
Säule: YMC-Pack ODS-A (250 · 4,6 mm )
Elutionsmittel: CH&sub3;CN : H&sub2;O = 60 : 40, 0,1% AcONH&sub4;
Flußrate: 1,0 ml/min
Retentionszeit: 23,7 min
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
6,55-7,61 (11H, Multiplett);
4,71 (1H, Dublett, J = 13,8 Hz);
4,40-4,51 (1H, Multiplett);
4,31 (1H, Dublett, J = 16,8 Hz);
3,99 (1H, Dublett, J = 16,8 Hz);
3,25-3,85 (8H, Multiplett);
2,56-2,97 (2H, Multiplett);
2,01-2,45 (6H, Multiplett);
1,88-2,45 (2H, Multiplett);
1,48-1,59 (1H, Multiplett);
1,30 (3H, Singulett);
1,29 (3H, Singulett).
IR-Absorptionsspektrum, νmax cm&supmin;¹ (KBr): 2975, 2923, 1645, 1607, 1582, 1047.
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 655 (M + H)&spplus;
Elementaranalyse
Berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub4;SCl&sub2;·1/2H&sub2;O:
C: 63,25%; H: 6,22%; N: 4,21%; S: 4,82%; Cl: 10,67%;
Gefunden: C: 62,96%; H: 6,38%; N: 4,08%; S: 4,71%; Cl: 10,41%.

BEISPIEL 78

1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- hexahydro-1,4-oxazepin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen- 1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid (Verbindung Nr. 3-74)

78(a) 4-(t-Butyldimethylsilyloxy)-(2R)-(3,4-dichlorphenyl)-1- [N-(t-butoxycarbonyl)-N-(3-hydroxypropyl)amino]-2-butanol

Das in Beispiel 76(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 5,00 g (13,7 mmol) 4-t- Butyldimethylsilyloxy-(2R)-(3,4-dichlorphenyl)butan-1,2-diol [hergestellt wie in Präparation 9(c) beschrieben] und 5,15 g (68,6 mmol) 3-Amino-1-propanol als Ausgangsmaterialien eingesetzt wurden und 6,00 g der Titelverbindung erhalten wurden.
[α]D²&sup4; -1,31 (c = 1,22, Methanol)
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,20-7,70 (3H, Multiplett);
5,04 & 5,32 (insgesamt 1H, je Singulett);
3,15-3,85 (9H, Multiplett);
1,95-2,30 (2H, Multiplett);
1,65-1,85 (2H, Multiplett);
1,45 (9H, Singulett);
0,86 (9H, Singulett);
-0,08 & -0,01 (insgesamt 6H, je Singulett).
IR-Spektrum νmax cm&supmin;¹ (CHCl&sub3;): 3432, 2957, 2885, 2861, 1675.
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 522 (M + H)&spplus;

78(b) 2-[4-t-Butoxycarbonyl-(2R)-(3,4-dichlorphenyl)hexahydro- 1,4-oxazepin-2-yl]ethanol-t-butyldimethylsilylether

300 mg (0,57 mmol) 4-(t-Butyldimethylsilyloxy)-(2R)-(3,4- dichlorphenyl)-1-[N-(t-butoxycarbonyl)-N-(3-hydroxypropyl)- amino]-2-butanol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] wurden in 2 ml Pyridin gelöst, und 196 mg (1,03 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid wurden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde dann 16 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde in 3 ml 2-Methyl-2-propanol gelöst, und 67 mg (0,58 mmol) Kalium-t-butoxid wurden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde dann 8 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 80ºC erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, in Wasser gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Bereich von 47 : 3 bis 23 : 2 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 56 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
[α]D²&sup4; +14,19 (c = 0,74, Methanol)
NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,17-7,65 (3H, Multiplett);
3,10-4,10 (8H, Multiplett);
1,75-2,30 (4H, Multiplett);
1,37 & 1,44 (insgesamt 9H, je Singulett);
0,82 (9H, Singulett);
-0,07 & -0,05 (insgesamt 6H, je Singulett).
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 504 (M + H)&spplus;

78(c) 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- hexahydro-1,4-oxazepin-2-yl]ethanoethansulfonat

Das in den Beispielen 76(c), 76(d) und Präparation 12(e) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 2-[4-t-Butoxycarbonyl-(2R)-(3,4-dichlorphenyl)- hexahydro-1,4-oxazepin-2-yl]ethanol-t-butyldimethylsilylether [hergestellt wie vorstehend in Stufe (b) beschrieben] eingesetzt wurde und die Titelverbindung in einer Ausbeute von 65% erhalten wurde.
[α]D²&sup4; +19,41 (c = 0,45, Methanol)
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,20-7,65 (3H, Multiplett);
6,62 (2H, Singulett)
0,75-4,90 (12H, Multiplett);
3,87 & 3,89 (insgesamt 9H, je Singulett);
2,86 (3H, Singulett).
IR-Absorptionsspektrum, νmax cm&supmin;¹ (KBr): 2935, 1637, 1585.
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 562 (M + H)&spplus;

78(d) 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)hexahydro-1,4-oxazepin-2-yl]ethyl}spiro- [benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid

Das in Beispiel 76(f) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 2-[(2R)-(3,4- Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)hexahydro-1,4- oxazepin-2-yl]ethanolmethansulfonat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (c) beschrieben] eingesetzt wurde und die Titelverbindung in einer Ausbeute von 59% erhalten wurde.
[α]D²&sup4; +19,33 (c = 0,1, Methanol)
HPLC-Analyse
Säule: YMC-Pack ODS-A (250 · 4,6 mm )
Elutionsmittel: CH&sub3;CN : H&sub2;O = 40 : 60, 0,1% AcONH&sub4;
Flußrate: 1,0 ml/min
Retentionszeit: 17,7 min
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,15-7,75 (7H, Multiplett);
6,62 (2H, breites Singulett);
0,75-4,80 (29H, Multiplett);
4,29 (1H, Dublett, J = 17 Hz);
3,97 (1H, Dublett, J = 17 Hz).
IR-Absorptionsspektrum, νmax cm&supmin;¹ (KBr): 2928, 2855, 2836, 1637, 1584.
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 687 (M + H)&spplus;

BEISPIEL 79

1-{3-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]propyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin]-(2S)-oxid (Verbindung Nr. 3-42)

79(a) Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-4-oxobutanoat

8,50 g (84,9 mmol) Bernsteinsäureanhydrid und 24,8 g (93,0 mmol) Aluminiumbromid wurden in dieser Reihenfolge zu 150 ml 1,2-Dichlorbenzol gegeben, und das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in eisgekühltes Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde in 100 ml Methanol gelöst. 1,0 ml Schwefelsäure wurde zu der erhaltenen Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, in Wasser gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Hexan und Diethylether im Bereich von 17 : 3 bis 7 : 3 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 9,10 g der Titelverbindung als blaßorange Kristalle erhalten wurden.
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
8,07 (1H, Dublett, J = 2 Hz);
7,81 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2 & 8 Hz);
7,56 (1H, Dublett, J = 8 Hz);
3,71 (3H, Singulett);
3,27 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
2,78 (2H, Triplett, J = 7 Hz).
IR-Absorptionsspektrum, νmax cm&supmin;¹ (KBr): 3093, 3061, 2954, 1746, 1678, 1583.
Massenspektroskopische Analyse (EI) m/z: 260 (M&spplus;)

79(b) Methyl-4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-pentenoat

1,75 g (49,0 mmol) Methyltriphenylphosphoniumbromid und 5,50 g (49,0 mmol) Kalium-t-butoxid wurden in 200 ml getrocknetem Benzol suspendiert, und das Gemisch wurde 6 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 8,50 g Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-4-oxobutanoat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] in 40 ml Benzol gelöst, und die erhaltene Lösung wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Hexan und Diethylether im Bereich von 19 : 1 bis 23 : 2 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 4,20 g der Titelverbindung als blaßoranges Öl erhalten wurden.
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,48 (1H, Dublett, J = 2 Hz);
7,40 (1H, Dublett, J = 8 Hz);
7,23 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2 & 8 Hz);
5,32 (1H, Singulett);
5,14 (1H, Singulett);
3,67 (3H, Singulett);
2,79 (2H, Triplett, J = 8 Hz);
2,48 (2H, Triplett, J = 8 Hz).
IR-Absorptionsspektrum, νmax cm&supmin;¹ (Film): 2952, 1740, 1630, 1550.
Massenspektroskopische Analyse (EI) m/z: 258 (M&spplus;)

79(c) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-penten-1-ol-t-butyldimethylsilylether

Das in Präparation 9(b) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch Methyl-4-(3,4- dichlorphenyl)-4-pentenoat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (b) beschrieben] eingesetzt wurde Und die Titelverbindung in einer Ausbeute von 93% erhalten wurde.
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,49 (1H, Dublett, J = 2 Hz);
7,38 (1H, Dublett, J = 9 Hz);
7,24 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2 & 9 Hz);
5,30 (1H, Singulett);
5,13 (1H, Dublett, J = 1 Hz);
3,62 (2H, Triplett, J = 6 Hz);
2,52 (2H, Triplett, J = 8 Hz);
1,60-1,68 (2H, Multiplett);
0,90 (9H, Singulett);
0,04 (6H, Singulett)
IR-Absorptionsspektrum, νmax cm&supmin;¹ (Film): 2954, 2929, 2887, 2858, 1627, 1550.
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 345 (M + H)&spplus;

79(d) (2R)-5-t-Butyldimethylsilyloxy-2-(3,4-dichlorphenyl)- pentan-1,2-diol

Das in Präparation 9(c) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-penten-1-ol-t-butyldimethylsilylether [hergestellt wie vorstehend in Stufe (c) beschrieben] eingesetzt wurde und die Titelverbindung in einer Ausbeute von 94% erhalten wurde.
Optische Reinheit: 98% ee
[α]D²&sup4; -2,08 (c = 0,48, Methanol)
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,56 (1H, Dublett, J = 2 Hz);
7,41 (1H, Dublett, J = 8 Hz);
7,23 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2 & 8 Hz);
4,96 (1H, Singulett);
3,53-3,70 (4H, Multiplett);
1,98-2,14 (3H, Multiplett);
1,35-1,57 (2H, Multiplett);
0,91 (9H, Singulett);
0,082 (3H, Singulett);
0,078 (3H, Singulett).
IR-Spektrum νmax cm&supmin;¹ (CHCl&sub3;): 3584, 3311, 2956, 2932, 2861.
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 379 (M&spplus;)

79(e) (2R)-5-(t-Butyldimethylsilyloxy)-2-(3,4-dichlorphenyl)- 1-[N-(t-butoxycarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)amino]-2-pentanol

Das in Beispiel 76(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch (2R)-5-t-Butyldimethylsilyloxy-2-(3, 4-dichlorphenyl)pentan-1,2-diol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (d) beschrieben] eingesetzt wurde und die Titelverbindung in einer Ausbeute von 95% erhalten wurde.
[α]D²&sup4; -14,75 (c = 0,61, Methanol)
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,15-7,65 (3H, Multiplett);
5,30 & 5,79 (insgesamt 1H, je Singulett);
2,50-3,95 (9H, Multiplett);
1,85-2,25 (2H, Multiplett);
1,30-1,60 (2H, Multiplett);
1,43 (9H, Singulett);
0,89 (9H, Singulett);
0,04 & 0,05 (insgesamt 6H, je Singulett).
IR-Absorptionsspektrum, νmax cm&supmin;¹ (KBr): 3355, 2955, 2931, 2894, 2858, 1668.
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 522 (M + H)&spplus;

79(f) (2R)-3-[4-t-Butoxycarbonyl-2-(3,4-dichlorphenyl)- morpholin-2-yl]-1-propanol-t-butyldimethylsilylether

Das in Beispiel 76(b) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch (2R)-5-(t-Butyldimethylsilyloxy)-2-(3,4-dichlorphenyl)-1-[N-(t-butoxycarbonyl)-N-(2- hydroxyethyl)amino]-2-pentanol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (e) beschrieben] eingesetzt wurde und die Titelverbindung in einer Ausbeute von 92% erhalten wurde.
[α]D²&sup4; +58,15 (c = 0,54, Methanol)
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,40-7,65 (3H, Multiplett);
4, 14 (1H, Dublett, J = 14 Hz);
3,42-3,75 (5H, Multiplett);
3,23 (2H, Dublett, J = 14 Hz);
1,15-2,00 (4H, Multiplett);
1,44 & 1,52 (insgesamt 9H, je breites Singulett);
0,85 (9H, Singulett);
0,00 & 0,01 (insgesamt 6H, je Singulett).
IR-Spektrum νmax cm&supmin;¹ (CHCl&sub3;): 2957, 2931, 2860, 1668.
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 504 (M + H)&spplus;

79(g) 3-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]-1-propanol

3,43 g (6,80 mmol) (2R)-3-[4-t-Butoxycarbonyl-2-(3,4-dichlorphenyl)morpholin-2-yl]-1-propanol-t-butyldimethylsilylether [hergestellt wie vorstehend in Stuft (f) beschrieben] wurden in 60 ml Methylenchlorid gelöst, und 2,98 g (15,0 mmol) B- Bromcatecholboran wurden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 60 ml Wasser in das Reaktionsgemisch gegossen, das dann weitere 2 Stunden gerührt wurde. Das Gemisch wurde dann durch die Zugabe einer 1 N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid basisch gemacht und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 40 ml Methylenchlorid gelöst, und 1,23 ml (8,87 mmol) Triethylamin, 1,65 g (7,15 mmol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid und 10 mg 4- Dimethylaminopyridin wurden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde dann 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines 7. 3 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Methylenchlorid und Aceton als Elutionsmittel gereinigt, wobei 2,13 g der Titelverbindung erhalten wurden.
[α]D²&sup4; +30,78 (c = 0,51, Methanol)
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
6,80-7,80 (3H, Multiplett);
6,48 (2H, breites Singulett);
3,30-4,80 (8H, Multiplett);
3,84 & 3,86 (insgesamt 9H, je Singulett);
1,10-2,35 (4H, Multiplett).
IR-Absorptionsspektrum, νmax cm&supmin;¹ (KBr): 3426, 2942, 2872, 1632, 1584.
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 484 (M + H)&spplus;

79(h) 3-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]-1-propanolmethansulfonat

Das in Präparation 12(e) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 3-[(2R)-(3,4- Dichlorphenyl)-4-(3,4, 5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]-1- propanol [hergestellt wie vorstehend in Stufe (g) beschrieben] eingesetzt wurde und die Titelverbindung in einer Ausbeute von 84% erhalten wurde.
[α]D²&sup4; +27,87 (c = 0,54, Methanol)
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
6,80-7,80 (3H, Multiplett);
6,50 (2H, Singulett);
3,20-4,50 (88, Multiplett);
3,85 & 3,86 (insgesamt 9H, je Singulett);
2,97 (3H, Singulett);
1,35-2,35 (4H, Multiplett).
IR-Absorptionsspektrum, νmax cm&supmin;¹ (KBr): 3001, 2939, 2875, 2839, 1634, 1585.
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 562 (M + H)&spplus;

79(i) 1-{3-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]propyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin]-(2S)-oxid

Das in Beispiel 76(g) beschrieben Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 3-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]-1-propanolmethansulfonat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (h) beschrieben] eingesetzt wurde und die Titelverbindung in einer Ausbeute von 68% erhalten wurde.
[α]D²&sup4; +26,97 (c = 0,55, Methanol)
HPLC-Analyse
Säule: YMC-Pack ODS-A (250 · 4,6 mm )
Elutionsmittel: CH&sub3;CN : H&sub2;O = 40 : 60, 0,1% AcONH&sub4;
Flußrate: 1,0 ml/min
Retentionszeit: 23,7 min
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
6,80-7,80 (7H, Multiplett);
6,48 (2H, breites Singulett);
0,80-4,70 (20H, Multiplett);
4,32 (1H, Dublett, J = 17 Hz);
4,00 (1H, Dublett, J = 17 Hz);
3,84 & 3,86 (insgesamt 9H, je Singulett).
IR-Absorptionsspektrum, νmax cm&supmin;¹ (KBr): 2940, 2872, 2834, 2771, 1636, 1584.
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 687 (M + H)&spplus;

BEISPIEL 80

1-{2-[(5R)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3,4-dimethoxybenzolsulfonyl)oxazolidin-5-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen- 1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid (Verbindung Nr. 3-2055)

80(a) 2-[(5R)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3,4-dimethoxybenzolsulfonyl)oxazolidin-5-yl]ethanol-t-butyldimethylsilylether

1,00 g (2,72 mmol) 2-[(5R)-(3,4-Dichlorphenyl)oxazolidin-5- yl]ethanol-t-butyldimethylsilylether [hergestellt wie im ersten Teil der Präparation 9(f) beschrieben] wurde in 10 ml Pyridin gelöst, und 773 mg (3,27 mmol) 3,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid wurden zu der erhaltenen Lösung unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml einer eisgekühlten 10%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Chlorwasserstoffsäure gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und dann wurde der erhaltene Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Bereich von 10 : 1 bis 2 : 1 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,27 g der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurde.
[α]D²&sup4; -5,74 (c = 1,29, Methanol)
IR-Absorptionsspektrum, νmax cm&supmin;¹ (KBr): 1588, 1510, 1468, 1264, 1155, 1140.

80(b) 2-[(5R)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3,4-dimethoxybenzolsulfonyl)oxazolidin-5-yl]ethanolmethansulfonat

1,19 g (2,06 mmol) 2-[(5R)-(3,4--Dichlorphenyl)-3-(3,4- dimethoxybenzolsulfonyl)oxazolidin-5-yl]ethanol-t-butyldimethylsilylether [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] wurde in 20 ml eines 3 : 3 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser gelöst, und das erhaltene Gemisch wurde dann 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 80ºC erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde in 10 ml Pyridin gelöst. 23 mg (0,19 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 0,22 ml (2,84 mmol) Methansulfonylchlorid wurden dann zu der erhaltenen Lösung unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml einer eisgekühlten 10%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Chlorwasserstoffsäure gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Hexan und Ethylacetat im Bereich von 2 : 1 bis 1 : 2 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 992 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
[α]D²&sup4; -3,80 (c = 0,5, Methanol)
NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
7,33 (1H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,30 (1H, Dublett von Dubletts, J = 8,6 & 2,1 Hz);
7,14 (1H, Dublett, J = 2,2 Hz);
7,11 (1H, Dublett, J = 2,1 Hz);
6,92 (1H, Dublett von Dubletts, J = 8,7 & 2,2 Hz);
6,80 (1H, Dublett, J = 8,7 Hz);
5,08 (1H, Dublett, J = 5,7 Hz);
4,98 (1H, Dublett, J = 5,7 Hz);
4,11 (1H, Multiplett);
3,94 (3H, Singulett);
3,86 (3H, Singulett);
3,82 (1H, Multiplett);
3,70 (2H, AB-quartet, J = 11,3 Hz, Δ = 0,08 ppm);
2,88 (3H, Singulett);
2,16 (2H, Multiplett).
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 540 (M + H)&spplus;

80(c) 1-{2-[(5R)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3,4-dimethoxybenzolsulfonyl)oxazolidin-5-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen- 1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid

105 mg (0,19 mmol) 2-[(5R)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3,4- dimethoxybenzolsulfonyl)oxazolidin-5-yl]ethanolmethansulfonat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (b) beschrieben], 55 mg (0,21 mmol) Spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)- oxidhydrochlorid (hergestellt wie in Präparation 6 beschrieben), 49 mg (0,58 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 48 mg (0,29 mmol) Kaliumiodid wurden in 2 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert. Das erhaltene Gemisch wurde dann 8 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 80ºC erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 10 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Einsatz eines Gradientenelutionsverfahrens mit Gemischen von Methylenchlorid und Methanol im Bereich von 40 : 1 bis 20 : 1 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel gereinigt und dann aus Diisopropylether kristallisiert, wobei 82 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
[α]D²&sup4; +2,5 (c = 0,52, Methanol)
HPLC-Analyse
Säule: YMC-Pack ODS-A (250 · 4,6 mm )
Elutionsmittel: CH&sub3;CN : H&sub2;O = 40 : 60, 0,1% AcONH&sub4;
Flußrate: 1,0 ml/min
Retentionszeit: 21,4 min
IR-Absorptionsspektrum, νmax cm&supmin;¹ (KBr): 1674, 1587, 1509, 1469, 1350, 1264, 1155, 1140, 1039.
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 665 (M + H)&spplus;

BEISPIEL 81

1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]ethyl}-1-methylspiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidinium]-(2S)-oxidiodid (das Methyliodidsalz von Verbindung Nr. 3-42)

300 mg (0,45 mmol) 1-(2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5- trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl 1 spiro[benzo[c]thiophen- 1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid (hergestellt wie in Beispiel 76 beschrieben) wurden in 3 ml Acetonitril gelöst, und 304 (0,48 mmol) Methyliodid wurden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Diisopropylether kristallisiert, wobei 312 mg der Titelverbindung als blaßgelbe Kristalle erhalten wurden.
[α]D²&sup4; +42,0 (c = 1,0, Methanol)
HPLC-Analyse
Säule: YMC-Pack ODS-A (250 · 4,6 mm )
Elutionsmittel: CH&sub3;CN : H&sub2;O = 40 : 60, 0,1% AcONH&sub4;
Flußrate: 1,0 ml/min
Retentionszeit: 9,9 min
IR-Absorptionsspektrum, νmax cm&supmin;¹ (KBr): 3444, 1632, 1584, 1464, 1126.
Massenspektroskopische Analyse (FAB) m/z: 687 (freie Form, M&spplus;)
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub1;N&sub2;O&sub6;SCl&sub2;I:
C: 51,54%; H: 5,07%; N: 3,44%; S: 3,93%; Cl: 8,69%; I: 15,56%,
Found: C: 51,14%; H: 5,39%; N: 3,42%; S: 4,01%; Cl: 8,50%; I: 15,96%.

Claims

1. Verbindungen der Formel (I):

und deren quartäres Ammoniumderivat der Formel (Ia):

worin:

R¹ und R² gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine carbocyclische Arylgruppe mit 5 bis 14 Ringkohlenstoffatomen in einem einzigen aromatischen Ring oder in zwei oder mehr kondensierten aromatischen Ringen oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 bis 7 Ringatomen in einem einzigen Ring, von denen 1 bis 3 Atome Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelheteroatome sind, oder in einem kondensierten Ringsystem darstellen, worin mindestens einer der Ringe eine wie vorstehend definierte aromatische heterocyclische Gruppe ist und der oder jeder andere Ring eine wie vorstehend definierte aromatische heterocyclische Gruppe oder eine wie vorstehend definierte carbocyclische Arylgruppe ist, wobei die Arylgruppe und die heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten α substituiert sind,

A eine Methylengruppe, eine Carbonylgruppe oder eine Sulfonylgruppe darstellt,

B eine Einfachbindung zwischen den durch A und R¹ dargestellten Gruppen, eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,

D ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt,

E eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkan-1,1-diylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkan-1,1-diylmethylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkanteil oder eine Cycloalkan-1,1- di(ylmethyl)gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkanteil darstellt,

G eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,

L eine Gruppe der Formel -C(R&sup4;)(R&sup5;)- darstellt,

worin

R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen darstellen, wobei die Gruppe unsubstituiert oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten b substituiert ist, und wobei die heterocyclische Gruppe ein einziges Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelheteroatom hat, oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine vorstehend definierte Cycloalkylgruppe oder heterocyclische Gruppe darstellen, die an eine vorstehend definierte carbocyclische Arylgruppe oder eine vorstehend definierte aromatische heterocyclische Gruppe kondensiert ist, wobei die Arylgruppe und die aromatische heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten α substituiert ist,

R&sup7; eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, und

wobei die Substituenten a unter Halogenatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bist 6 Kohlenstoffatomen, aliphatischen Acylgruppen von Carbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkansulfonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkansulfonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in dem Alkoxyteil, Acylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkansulfonylaminogruppen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkansulfonylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aminogruppen, Cyangruppen und Alkylengruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (unter Bildung einer Cycloalkylgruppe, die mit dem Arylring oder dem heterocyclischen Ring kondensiert ist) ausgewählt sind,

wobei die Substituenten β:

wenn sie ein Kohlenstoffatom substituieren, Oxogruppen sind,

wenn sie ein Stickstoffatom substituieren, unter aliphatischen Acylgruppen, Alkansulfonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ substituiert sind, vorstehend definierten carbocyclischen Arylgruppen, die mit mindestens einem der vorstehend definierten Substituenten α substituiert sind, und Aralkylgruppen ausgewählt sind, worin die Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 der vorstehend definierten carbocyclischen Arylgruppen substituiert ist,

und, wenn sie ein Schwefelatom substituieren, ein oder zwei Sauerstoffatome sind, wobei eine Sulfoxid- oder Sulfongruppe gebildet wird,

und wobei die Substituenten γ unter Halogenatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, aliphatischen Acylgruppen von Carbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkansulfonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkansulfonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkoxyteil, Acylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aminogruppen und Cyangruppen ausgewählt sind,

und pharmazeutische geeignete Salze und Ester davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin E eine Methylengruppe darstellt.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ und R² gleich oder unterschiedlich sind und jeweils darstellen: eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe, eine in Anspruch 1 definierte aromatische heterocyclische Gruppe oder eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe, die mit 1 bis 3 der Substituenten α substituiert ist.

4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R² eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe oder eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe darstellt, die mit 1 bis 3 der Substituenten α substituiert ist.

5. Verbindung nach Anspruch 2, worin A eine Carbonylgruppe darstellt.

6. Verbindung nach Anspruch 2, worin B eine Einfachbindung ist.

7. Verbindung nach Anspruch 2, worin D ein Sauerstoffatom ist.

8. Verbindung nach Anspruch 2, worin G eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

9. Verbindung nach Anspruch 2, worin G eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist.

10. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen darstellen, wobei die Gruppe unsubstituiert oder mit mindestens einem der Substituenten β substituiert ist und die heterocyclische Gruppe ein einziges Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelheteroatom hat, oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine wie vorstehend definierte Cycloalkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe darstellen, die an eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe oder an eine in Anspruch 1 definierte aromatische heterocyclische Gruppe kondensiert ist, wobei die Arylgruppe und die aromatische heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit mindestens einem Substituenten, vorzugsweise ausgewählt unter den Substituenten α, substituiert ist.

11. Verbindung nach Anspruch 2, worin:

R¹ und R² gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe, eine in Anspruch 1 definierte aromatische heterocyclische Gruppe oder eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe darstellen, die mit 1 bis 3 der Substituenten α substituiert ist,

A eine Carbonylgruppe darstellt,

B eine Einfachbindung ist,

D ein Sauerstoffatom ist,

G eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

L eine Gruppe der Formel -C(R&sup4;)(R&sup5;)- ist, und

R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen darstellen, wobei die Gruppe unsubstituiert oder mit mindestens einem der Substituenten β substituiert ist und die heterocyclische Gruppe ein einziges Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelheteroatom hat, oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine wie vorstehend definierte Cycloalkylgruppe oder heterocyclische Gruppe darstellen, die an eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe oder an eine in Anspruch 1 definierte aromatische heterocyclische Gruppe kondensiert ist, wobei die Arylgruppe und die aromatische heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit mindestens einem Substituenten, der vorzugsweise unter den Substituenten α ausgewählt ist, substituiert ist.

12. Verbindung nach Anspruch 1, worin E eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)n- darstellt, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist.

13. Verbindung nach Anspruch 12, worin R¹ und R² gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe, eine in Anspruch 1 definierte aromatische heterocyclische Gruppe oder eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe, die mit 1 bis 3 der Substituenten α substituiert ist, darstellen.

14. Verbindung nach Anspruch 12, worin R² eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe oder eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe, die mit 1 bis 3 der Substituenten α substituiert ist, darstellt.

15. Verbindung nach Anspruch 12, worin A eine Carbonylgruppe darstellt.

16. Verbindung nach Anspruch 12, worin B eine Einfachbindung darstellt.

17. Verbindung nach Anspruch 12, worin D ein Sauerstoffatom darstellt.

18. Verbindung nach Anspruch 12, worin G eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.

19. Verbindung nach Anspruch 12, worin G eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt.

20. Verbindung nach Anspruch 12, worin R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen darstellen, wobei die Gruppe unsubstituiert oder mit mindestens einem der Substituenten β substituiert ist und die heterocyclische Gruppe ein einziges Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelheteroatom hat, oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine vorstehend definierte Cycloalkylgruppe oder heterocyclische Gruppe darstellen, die an eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe oder eine in Anspruch 1 definierte aromatische heterocyclische Gruppe kondensiert ist, wobei die Arylgruppe und die aromatische heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit mindestens einem Substituenten, der vorzugsweise unter den Substituenten α ausgewählt ist, substituiert ist.

21. Verbindung nach Anspruch 12, worin n 2 oder 3 ist.

22. Verbindung nach Anspruch 12, worin n 2 ist.

23. Verbindung nach Anspruch 12, worin:

R¹ und R² gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe, eine in Anspruch 1 definierte aromatische heterocyclische Gruppe oder eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe, die mit 1 bis 3 der Substituenten α substituiert ist, darstellen,

A eine Carbonylgruppe darstellt,

B eine Einfachbindung darstellt,

D ein Sauerstoffatom darstellt,

G eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,

L eine Gruppe der allgemeinen Formel -C(R&sup4;)(R&sup5;)- darstellt,

R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen darstellen, wobei die Gruppe unsubstituiert oder mit mindestens einem der Substituenten β substituiert ist und die heterocyclische Gruppe ein einziges Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelheteroatom hat, oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine vorstehend definierte Cycloalkylgruppe oder heterocyclische Gruppe darstellen, die an eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe oder eine in Anspruch 1 definierte aromatische heterocyclische Gruppe kondensiert ist, wobei die Arylgruppe und die aromatische heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit mindestens einem Substituenten, der vorzugsweise unter den Substituenten α ausgewählt ist, substituiert ist, und

n 2 oder 3 ist.

24. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der folgenden Formel darstellen:

worin

J eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, Ar eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe oder eine in Anspruch 1 definierte aromatische heterocyclische Gruppe darstellt, die an den Ring, der J und S enthält, kondensiert ist, wobei die Arylgruppe und die aromatische heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit mindestens einem Substituenten, der vorzugsweise unter den vorstehend definierten Substituenten α ausgewählt ist, substituiert ist, und

S* → O eine Sulfoxidgruppe darstellt, worin das Schwefelatom in der S-Konfiguration vorliegt.

25. Verbindung nach Anspruch 24, worin R¹ eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe, eine in Anspruch 1 definierte aromatische heterocyclische Gruppe oder eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe, die mit 1 bis 3 der Substituenten α substituiert ist, darstellt.

26. Verbindung nach Anspruch 24, worin R¹ eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe oder eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe, die mit 1 bis 3 der Substituenten α¹ substituiert ist, darstellt, wobei die Substituenten α¹ unter Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind.

27. Verbindung nach Anspruch 24, worin R² eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe oder eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe, die mit 1 bis 3 der Substituenten α substituiert ist, darstellt.

28. Verbindung nach Anspruch 24, worin R² eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe oder eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe darstellt, die mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist.

29. Verbindung nach Anspruch 24, worin A eine Carbonylgruppe darstellt.

30. Verbindung nach Anspruch 24, worin B eine Einfachbindung darstellt.

31. Verbindung nach Anspruch 24, worin D ein Sauerstoffatom darstellt.

32. Verbindung nach Anspruch 24, worin E eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylengruppe oder eine C&sub3;&submin;&sub8;-Alkylengruppe darstellt, die eine C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkan-1,1-diylgruppe enthält.

33. Verbindung nach Anspruch 24, worin E eine Methylen-, Ethylen-, Dimethylmethylen-, 1,1-Dimethylethylen-, 2,2-Dimethylethylen, Cyclopropan-1,1-diyl-, Cyclobutan-1,1- diyl-, Cyclopentan-1,1-diyl-, Cyclohexan-1,1-diyl-, Cyclopropan-1,1-diylmethyl-, Cyclobutan-1,1-diylmethyl-, Cyclopentan-1,1-diylmethyl- oder eine Cyclohexan-1,1- diylmethylgruppe darstellt.

34. Verbindung nach Anspruch 24, worin G eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylengruppe darstellt.

35. Verbindung nach Anspruch 24, worin G eine C&sub2;&submin;&sub3;- Alkylengruppe darstellt.

36. Verbindung nach Anspruch 24, worin J eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylengruppe darstellt.

37. Verbindung nach Anspruch 24, worin J eine Methylen- oder Ethylengruppe darstellt.

38. Verbindung nach Anspruch 24, worin der Ring Ar eine in Anspruch 1 definierte Arylgruppe, eine in Anspruch 1 definierte Arylgruppe, die mit 1 bis 3 der Substituenten α substituiert ist, oder eine in Anspruch 1 definierte aromatische heterocyclische Gruppe darstellt.

39. Verbindung nach Anspruch 24, worin der Ring Ar eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe oder eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe, die mit 1 bis 3 der Substituenten α substituiert ist, darstellt.

40. Verbindung nach Anspruch 24, worin:

R¹ eine in Anspruch 1 definierte Arylgruppe, eine in Anspruch 1 definierte aromatische heterocyclische Gruppe oder eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe, die mit 1 bis 3 der Substituenten α substituiert ist, darstellt,

R² eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe oder eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe, die mit 1 bis 3 der Substituenten α substituiert ist, darstellt,

A eine Carbonylgruppe ist,

B eine Einfachbindung ist,

D ein Sauerstoffatom ist,

E eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylengruppe oder eine C&sub3;&submin;&sub8;-Alkylengruppe, die eine C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkan-1,1-diylgruppe enthält, darstellt,

G eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylengruppe ist,

J eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylengruppe ist, und

der Ring Ar eine carbocyclische Arylgruppe, eine carbocyclische Arylgruppe, die mit 1 bis 3 der Substituenten α substituiert ist, oder eine aromatische heterocyclische Gruppe darstellt.

41. Verbindung nach Anspruch 24, worin:

R¹ eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe oder eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe, die mit 1 bis 3 der Substituenten α¹ substituiert ist, darstellt, wobei die Substituenten α¹ unter Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind,

R² eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe oder eine in Anspruch 1 definierte carbocyclische Arylgruppe, die mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist, darstellt,

A eine Carbonylgruppe ist,

B eine Einfachbindung ist,

D ein Sauerstoffatom ist,

E eine Methylen-, Ethylen-, Dimethylmethylen-, 1,1- Dimethylethylen-, 2,2-Dimethylethylen-, Cyclopropan-1,1-diyl- , Cyclobutan-1,1-diyl-, Cyclopentan-1,1-diyl-, Cyclohexan- 1,1-diyl-, Cyclopropan-1,1-diylmethyl-, Cyclobutan-1,1- diylmethyl-, Cyclopentan-1,1-diylmethyl- oder Cyclohexan-1,1- diylmethylgruppe darstellt,

G eine C&sub2;&submin;&sub3;-Alkylengruppe ist,

J eine Methylen- oder Ethylengruppe darstellt, und der Ring Ar eine carbocyclische Arylgruppe oder eine carbocyclische Arylgruppe, die mit 1 bis 3 der Substituenten α substituiert ist, darstellt.

42. Folgende Verbindungen nach Anspruch 1:

1-{2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzofuran-1(3H),4'- piperidin];

1-{2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin];

1-{2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[isobenzo[c]thiophen- 1(3H),4'-piperidine]-2-oxid;

1-{2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[isochinolin-1(2H),4'- piperidin]-3(4H)-on;

1-{2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3-methoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[isobenzofuran-1(3H),4'- piperidin];

1-{2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3-methoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin];

1-{2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3-methoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin]-2-oxid;

1-{2-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3-methoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]ethyl}spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]- 3(4H)-on;

1-{2-[(5R)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxazolidin-5-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H), 4'-piperidin]-(2S)-oxid;

1-{2-[(5R)-(4-Chlorphenyl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- oxazolidin-5-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid;

1-{2-[(5R)-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- oxazolidin-5-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid;

1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin]-(2S)-oxid;

1-{2-[(2R)-(4-Chlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid;

1-{2-[(2R)-(4-Fluorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid;

1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)hexahydro-1,4-oxazepin-2-yl]ethyl}spiro[benzo- [c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid;

1-{2-[(2R)-(4-Chlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)hexahydro-1,4-oxazepin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]- thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid;

1-{2-[(2R)-(4-Fluorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)hexahydro-1,4-oxazepin-2-yl]ethyl}spiro[benzo- [c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid;

1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3-isopropoxyphenylacetyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin]-(2S)-oxid;

1-{2-[(2R)-(4-Chlorphenyl)-4-(3-isopropoxyphenylacetyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin]-(2S)-oxid;

1-{2-[(2R)-(4-Fluorphenyl)-4-(3-isopropoxyphenylacetyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin]-(2S)-oxid; und

1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-5,5-dimethyl-4-(3,4,5- trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]- thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid;

und Salze und Ester davon.

43. Zusammensetzung für die Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten des Zentralnervensystems, neurodegenerativen Krankheiten, Atemwegserkrankungen, Entzündungserkrankungen, Allergien, Überempfindlichkeiten, Augenkrankheiten, Hautkrankheiten, Abhängigkeiten, somatischen Krankheiten, die durch Stress verursacht werden, sympathischer Reflexdystrophie, Dysthymie, unerwünschten Immunreaktionen, Krankheiten, die die Immunpotenzierung betreffen, Verdauungskrankheiten, Brechreiz, funktionelle Krankheiten der Blase, Eosinophilie, Krankheiten, die durch abnormalen Blutfluß bewirkt werden, und Schmerzen, welche eine wirksame Menge einer aktiven Verbindung der Formel (I) oder (Ia) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes oder Esters davon nach einem der Ansprüche 1 bis 42 im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel enthält.

44. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder (Ia) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes oder Esters davon nach einem der Ansprüche 1 bis 42 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe einer Krankheit oder Störung, die ausgewählt ist unter Krankheiten des Zentralnervensystems, neurodegenerativen Krankheiten, Atemwegserkrankungen, Entzündungserkrankungen, Allergien, Überempfindlichkeiten, Augenkrankheiten, Hautkrankheiten, Abhängigkeiten, somatischen Krankheiten, die durch Stress verursacht werden, sympathischer Reflexdystrophie, Dysthymie, unerwünschten Immunreaktionen, Krankheiten, die die Immunpotenzierung betreffen, Verdauungskrankheiten, Brechreiz, funktionellen Krankheiten der Blase, Eosinophilie, Krankheiten, die durch abnormalen Blutfluß bewirkt werden, und Schmerzen.