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Verfahren zur Herstellung ungesättigter Androstenolone der Formel
C i9 H_,8 02 Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von ungesättigten
Androstenolonen der Formel C19 H28 02 bzw. ihrer Derivate, in denen die Hydroxylgruppe
des Androstenolons durch eine Gruppe ersetzt ist, die durch Hydrolyse in die Hydroxylgruppe
übergeführt wird.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man solche ungesättigte
Pregnenol-(3)-one-(2o)-Verbindungen der Formel C21 H32 02, wie sie beim Abbau von.
3-Oxybisnorcholensäuren erhalten werden, mit metallorganischen Verbindungen zur
Umsetzung bringt, aus den dabei gebildeten sekundärtertiären Dialkoholen zwischen
der tertiär gebundenen Hydroxylgruppe und dem tertiär . gebundenen Wasserstoffatom
Wasser abspaltet und die so erhaltene zweifach ungesättigte Verbindung zweckmäßig
unter intermediärem Schutz der im Ringskelett befindlichen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
einer oxydativen Behandlung unterwirft.
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Als metallorganische Verbindungen kommen für das vorliegende Verfahren
alle solche Verbindungen in Betracht, mit deren Hilfe man eine Ketogruppe in eine
tertiäre Alkoholgruppe überzuführen vermag, insbesondere die sog. Grignardverbindungen
(vgl. z. B. Houben Weyl, Methoden der orgän. Chemie, 3. Bd., 2. Aufl:, 6. dz ff.).
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Die Abspaltung von Wasser aus den sekizndär-tertiären Dialkoholen
kann entweder im Zuge der Grignardierung vorgenommen werden, indem man das Grignardierungsprodukt
nach dem Vertreiben des Lösungsmittels noch einige Stunden mit überschüssigem Grignardreagenz
trocken erhitzt, oder aber auch, indem man die bei der Grignardierung erhaltenen
Dialkohole eine gewisse Zeit im Hochvakuum unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Ebenso
führt die Behandlung des Dialkohols mit Acylierungsmitteln in saurem Medium unter
gleichzeitiger Veresterung der sekundären Alkoholgruppe im Ringskelett zur Bildung
der zweifach ungesättigten Verbindung.
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Die oxydative Behandlung der zweifach ungesättigten Verbindung wird
vorteilhafterweise mit Hilfe von Ozon durchgeführt; es können aber auch andere Oxydationsmittel,
wie z. B. Permanganat u. dgl., Anwendung finden. Bei dieser oxydativen Aufspaltung
der semicyclischen Doppelbindung der zweifach ungesättigten Verbindung hat es sich
als zweckmäßig erwiesen, die sekundäre Hydroxylgruppe im Ringskelett zum Schutz
vor der Einwirkung des Oxydationsmittels durch Veresterung, Verätherung o. dgl.
in eine Gruppe überzuführen, die sich in einem nachfolgenden Stadium des Verfahrens,
beispielsweise durch Hydrolyse, wieder in eine Hydroxylgruppe zurückverwandeln läßt.
Ebenfalls empfiehlt es sich, die im Ringskelett befindliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
während der oxydativen Behandlung durch intermediäre Blockierung vor dem Eintritt
urierwünschter Nebenreaktionen zu schützen;
zu diesem Zwecke kann
man z. B. so verfahren, daß man vor der Oxydation Halogen an die im Ringskelett
befindliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung wlagert und nach'-der Oxydation
das angelagerte Halogen «tä.u, der abspaltet, wie dies z. B. beschrieben ist'@ifY
Houben Weyl, Methoden der organ. Chemie, z. Bd., 2. Aufl. (I922), S. 763 ff. und
768 ff., bzw. 3. Bd., 2. Aufl. (19z3), S. 909 ff., und z. Bd., 2. Aufl. (i922),
S. 744 ff.
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Das erfindungsgemäße Verfahren sei durch ;. die nachstehend aufgeführten
Formelbilder, --denen R eine Alkyl- oder Arylgruppe, '`X-Halogen und Y eine in die
Hydraxylgruppe . verwandelba:re Gruppe bedeuten, näher veranschaulicht.
Die gemäß dem vorliegenden Verfahren erhältlichen Androstenolone der Formel C19
H28 02 stellen wertvolle Verbindungen dar; sie besitzen die Eigenschaften der männlichen
Keimdrüsenhormone. Der technische Effekt des vorliegenden Verfahrens besteht darin,
daß Oxyketone der Formel C21 H2202 in wertvolle wirksame Produkte übergeführt werden.
Für
die praktische Durchführung des vorliegenden Erfindungsgegenstandes mögen. die nachfolgenden
Beispiele als Anleitung dienen. Beispiel i Zu einer Lösung von 2,4g Magnesium und
14,2 g Methyljodid in So ccm trockenem Äther gibt man unter Rühren eine Auflösung
von 2 g Pregnenolon vom Schmelzpunkt 19o° in 8o ccm trockenem Äther. Die ätherische
Lösung wird 2 Stunden am Rückflußkühler gekocht, dann wird der Äther abdestilliert
und der Rückstand mit Eiswasser zersetzt, mit Schwefelsäure angesäuert und mit Äther
extrahiert. Nach Abdampfen des Äthers wird der Rückstand zur Vervollständigung der
Wasserabspaltung 5 Stunden mit Eisessig zum Sieden erhitzt und - nach dem Abdestillieren
des Eisessigs im Väkuum - im Hochvakuum destilliert. Der so erhaltene zweifach ungesättigte
Alkohol wird nun durch Erhitzen mit der doppelten Gewichtsmenge Essigsäureanhydrid
und etwas Natriumacetat in sein Acetat übergeführt; Ausbeute 1,6 g.
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1,2 g Acetat werden in 12o ccm Chloroform gelöst und unter Eiskühlung.
mit einer Lösung von 0,53 g Brom in. 53 ccm Chloroform versetzt. Die so erhaltene
Dibromidlösung wird unter Eiskühlung mit Ozon behandelt. Danach wird das Chloroform
im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Zinkstaub und Eisessig 3. Stunden auf ioö°
erhitzt. Nach Filtration und Verdünnen mit. Wasser extrahiert man die Lösung mit
Äther, wäscht den Äther säurefrei, verdampft den Äther und erhält das Acetat des
ungesättigten Oxyketons der Formel Cl, H28 02 als Rückstand in einer Ausbeute von
o,8 g vom Schmelzpunkt .168°. Durch Verseifung erhält man daraus das freie ungesättigte
Androstenolon der Formel CiaH2802 vom Schmelzpunkt 1q.8°. Der Schmelzpunkt des reinen,
frisch bereiteten Oxylcetons liegt bei 1q.8°, im Laufe der Zeit erniedrigt sich
der Schmelzpunkt auf 1370, indem offenbar eine Umwandlung des frisch bereiteten
Oxyketons in eine andere polymorphe Modifikation stattfindet.
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Beispiel 2 i g des nach Beispiel i . aus Pregnenolon durch Umsetzung
mit Metbyl-Magnesium-Jodid und Wasserabspaltung erhaltenen zweifach ungesättigtenAlkohols
werden in Zoo ccm Tetrachlorkohlenstoff gelöst und unter Eiskühlung vorsichtig mit
Ozon behandelt. Dann wird durch Versetzen mit Wasser und 1/2 stündiges Erwärmen
unter Rückfluß das rohe Ozonisierungsprodukt zersetzt und die Lösung erkalten gelassen.
Der sich absetzende Tetrachlorkohlenstoff wird von der wäßrigen Lösung abgetrennt
. und verdampft und der Rückstand in Äther aufgenommen. Die sauren Begleitprodukte
werden dann durch Ausschütteln mit verdünnten wäßrigen Alkalien entfernt. Die verbleibenden
neutralen Anteile werden nach dem Verdampfen des Äthers mit Girardreagenz (DimethylaminGessdgs,äurehydrazidchlormethylat)
behandelt und die Ketone abgetrennt. Dieses Keto-ngemisch wird in Benwl-Hexan-Gemis'ch
(1:2) gelöst und erschöpfend durch eine Säule von Aluminiumoxyd hindurchgewaschen.
Hierdurch werden weitere Verunreinigungen, z. B. hydröxylierte Ketone und andere
gefärbte Reaktionsprodukte entfernt. Durch, mehrfache Umkristallisation des aus
dem Rückstand erhaltenen Filtrates aus wäßrigem Aceton läßt sich Dehydroandrosteron
vom Schmelzpunkt 136 bis 1q.1° isolieren.
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Beispiel 3 Eine nach Beispiel i erhaltene Lösung des dibromierten
Acetats des zweifach ungesättigten Alkohols in Eisessig wird mit einer konzentrierten
Wäßrigen Lösung von 2 Mol Kaliumpermanganat bei 4o bis 5o° versetzt und längere
Zeit, bis zum Verbrauch des Permanganats, auf dieser Temperatur gehalten. Nach Beendigung
der Oxydation wird der gebildete Braunstein durch tropfenweisen Zusatz von Natriumsulfrtlösung
unter Umrühren zu löslichem Manganosalz reduziert. Die Eisessiglösung wird dann
anschließend durch Eintragen von Zinkstaub und Erwärmen entbromiert. Nach Filtration
und Eingießen in Wasser werden die Reaktionsprodukte durch Ausäthern isoliert. Aus
dem Ätherextrakt werden die sauren Bestandteile durch wäßriges Alkali ausgewaschen
und die verbleibenden neutralen Anteile mittels Girardreagenz in Ketone und Nichtketone
getrennt. Das Ketongemisch wird in Benzol-Hexan-Gemisch (1 :2) gelöst und erschöpfend
durch eine Säule von Aluminiumoxyd hindurchgewaschen. Hierdurch werden weitere Verunreinigungen,
z. B. hydroxylierte Ketone und andere gefärbte Reaktionsprodukte, entfernt. Die
so gereinigte Ketonfraktion wird aus wäßrigem Acetdn umkristallisiert und dabei
das gebildete Dehydroandrosteronacetat vom Schmelzpunkt 167 bis 169° -abgeschieden.
Durch Verseifung erhält man darauf das Dehydroandrosteron.