DE69527624T2 - Antimikrobielle öl-in-wasser-emulsionen - Google Patents
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Description
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine antimikrobielle, Lipid enthaltende Öl-in-Wasser-Emulsion, die infektiöse Pathogene nach Kontakt inaktiviert.
- Es ist bekannt, wenn eine nicht mit Wasser mischbare flüssige Phase durch mechanisches Rühren, wie zum Beispiel mittels einer Ultradispergiervorrichtung, in eine wässrige Phase gemischt wird, dass die Stabilität der sich ergebenden Öl-in-Wasser-Dispersion sehr häufig das Zufügen eines Emulgators erforderlich macht, dessen Moleküle an die Oberfläche der Öltröpfchen zur Bildung einer Art kontinuierlicher Membran adsorbiert werden, welche den direkten Kontakt zwischen zwei angrenzenden Tröpfchen verhindert. Die Öltropfen können ferner Substanzen enthalten, die in einem organischen Medium, wie zum Beispiel Sterin, löslich sind.
- Zusätzlich zu den diskret in einer wässrigen Phase dispergierten Öltröpfchen können Öl-in-Wasser-Emulsionen auch andere Lipidstrukturen enthalten, wie zum Beispiel kleine Lipidvesikel (d. h. Lipidsphären, die oft aus mehreren im Wesentlichen konzentrischen Lipid-Doppelschichten bestehen, die durch Schichten der wässrigen Phase voneinander getrennt sind), Micellen (z. B. amphiphile Moleküle in kleinen Clustem von 50-200 Molekülen, die dergestalt angeordnet sind, dass die polaren Kopf-Gruppen nach außen in Richtung der wässrigen Phase sehen und die apolaren Schwänze nach innen und weg von der wässrigen Phase sequestriert sind) oder lamellare Phasen (Lipiddispersionen, in denen jeder Partikel aus parallelen Glycerolester-Doppelschichten besteht, die durch dünne Wasserfilme getrennt sind). Diese Lipidstrukturen werden aufgrund hydrophober Kräfte gebildet, die apolare Rückstände (d. h. lange Kohlenwasserstoffketten) vom Wasser wegtreiben.
- Die Eintrittspforten für pathogene Bakterien, Viren oder Fungi sind vorwiegend die Haut und Schleimhäute und der obere und untere Respirationstrakt. Der erste Schritt bei jeder Infektion ist die Anhaftung an oder Besiedlung der Haut oder der Schleimhäute mit anschließender Invasion und Dissemination des infektiösen Pathogens. Demgemäß ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine antimikrobielle Emulsion vorzusehen, welche infektiöse Pathogene nach Kontakt durch Unterbrechung ihrer Membranstrukturen inaktiviert.
- Die vorliegende Erfindung sieht eine stabile antimikrobielle Öl-in-Wasser-Emulsion zur Inaktivierung infektiöser Pathogene nach Kontakt vor. Die Emulsion umfasst positiv geladene Tröpfchen einer Lipid enthaltenden öligen "diskontinuierlichen Phase" dispergiert in einer wässrigen "kontinuierlichen Phase". Es wird angenommen, dass die ölige diskontinuierliche Phase infektiöse Pathogene durch Unterbrechung ihrer Membranstruktur inaktiviert. Die Emulsion besitzt mikrobizide Aktivität gegen ein breites Spektrum von Bakterien, Viren und Hefen.
- Die antimikrobielle Emulsion der vorliegenden Erfindung besteht primär aus positiv geladenen Tröpfchen einer öligen diskontinuierlichen Phase, die in einer wässrigen kontinuierlichen Phase, wie zum Beispiel Wasser, dispergiert ist. Die diskontinuierliche Phase enthält Glycerolmonooleat (GMO) und eine kationische, Halogen enthaltende Verbindung mit einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub6;-Kette wie in Anspruch 1 definiert, als ein Mittel, das eine positive Ladung herbeiführt. Die Tröpfchen können ferner ein Sterin, wie zum Beispiel Cholesterin oder Phytosterin, enthalten. Die Tröpfchen scheinen an negativ geladene Proteine zu binden, die in Membranen von Bakterien, Viren oder Fungi enthalten sind, die dadurch die Membranstruktur unterbrechen und das Pathogen bestrahlen.
- Antimikrobielle Emulsionen der vorliegenden Erfindung sind, wenn zum Beispiel verschluckt, inhaliert oder auf die Haut aufgebracht, nicht toxisch und sicher. Dieses Ergebnis ist unerwartet, da viele kationische, Halogen enthaltende Verbindungen mit einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub6;-Kette, wenn allein verabreicht, extrem toxisch sind. So verursacht zum Beispiel Cetylpyridiniumchlorid (CPC), die bevorzugte kationische, Halogen enthaltende Verbindung der Erfindung, eine schwergradige Irritation und Schädigung an Geweben des oberen Respirationstraktes, Schleimhäuten und Haut. Wenn es jedoch in der Form einer Emulsion der Erfindung verabreicht wird, treten keine derartigen unerwünschten Wirkungen auf. Die Emulsionen der Erfindung sind, wenn sie erhitzt oder signifikanten Säure- und Basenkonzentrationen ausgesetzt werden, zudem stabil.
- Die positive Ladung der öligen diskontinuierlichen Phase wird durch eine kationische, Halogen enthaltende Verbindung mit einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub6;-Kette vorgesehen, die aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Cetylpyridiniumchlorid (CPC), Cetylpyridiniumbromid (CPB), Cetyltrimethylammoniumbromid (CTAB) und Cetaldimethylethylammoniumbromid (CDEAB) besteht. Andere kationische, Halogen enthaltende Verbindungen mit einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub6;-Kette, die verwendet werden können, sind Cetyltrimethylammoniumchlorid, Cetylbenzyldimethylammoniumchlorid, Cetyltributylphosphoniumbromid Dodecyltrimethylammoniumbromid und Tetradecyltrimethylammoniumbromid.
- Die ölige diskontinuierliche Phase kann ferner mindestens ein Sterin enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Cholesterin, Cholesterinderivaten, Hydrocortison, Phytosterin und Gemischen davon besteht. Der Begriff "Cholesterinderivate", wie hierin verwendet, schließt Sulfat- und Phosphat-Derivate des Cholesterins ein, ist aber nicht beschränkt darauf. Bevorzugte Sterine schließen Phytosterine, wie zum Beispiel Soja-Sterin ein.
- Öle, die bei der Bildung antimikrobieller Öl-in-Wasser-Emulsionen der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen ein breites Spektrum nicht mit Wasser mischbarer Materialien ein, wie zum Beispiel Sojabohnenöl, Avocadoöl, Squalenöl, Sesamöl, Olivenöl, Canolaöl, Maisöl, Rapsöl, Safloröl, Sonnenblumenöl, Fischöle, Aromaöle, wasserunlösliche Vitamine und Gemische davon. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Öl ein aromatisiertes oder gewürztes Öl, wie zum Beispiel Pfefferminzöl.
- In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann mindestens ein Anteil der Emulsion in der Form von Lipidstrukturen, einschließlich unilamellarer, multilamellarer und paucilamellarer Lipidvesikel, Micellen und lamellaren Phasen vorliegen, ist aber nicht beschränkt darauf.
- Die antimikrobiellen Emulsionen der vorliegenden Erfindung können zum Beispiel in pharmazeutischen Präparaten (z. B. Cremes, Lösungen und Suspensionen) zur Inhibition des Wachstums einer breiten Reihe verschiedener infektiöser Pathogene, einschließlich Bakterien, Viren und Fungi verwendet werden. Demgemäß sieht die vorliegende Erfindung auch ein antimikrobielies Präparat vor, das für die pharmazeutische Verabreichung, die aus einer antimikrobiellen Emulsion der Erfindung und einem pharmazeutisch zulässigen Träger zubereitet wurde, geeignet ist. Das Präparat kann topisch auf Hautoberflächenareale, Schleimhäute oder orale Oberflächen zum Beispiel als eine Creme, ein Gel, Spray, Mundwasser oder Deodorant zur Behandlung oder Prävention bakterieller Infektionen, wie zum Beispiel Propionibacterium acnes, Neisseria gonorrhoea, Streptococcus und Staphylococcus epidermidis, appliziert werden. Als Alternative kann das Präparat innerlich durch beispielsweise orale oder intravenöse Gabe verabreicht werden. Eine derartige systemische Verabreichung des Präparates kann zum Beispiel zur Inaktivierung pathogener Mikroorganismen, wie zum Beispiel Bakterien, wie zum Beispiel Helicobacter pylori und Viren, besonders in eine Umhüllung eingeschlossene Viren, verwendet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Präparat oral an ein Individuum zur Behandlung einer HIV-Infektion verabreicht.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine stabile antimikrobielle Öl-in-Wasser-Emulsion, die aus positiv geladenen Tröpfchen einer öligen diskontinuierlichen Phase hergestellt wird, die in einer wässrigen kontinuierlichen Phase dispergiert ist.
- Der Begriff "antimikrobiell", wie hierin verwendet, bedeutet, die Fähigkeit zur Inaktivierung infektiöser Pathogene aufzuweisen. Der Begriff "inaktivieren", wie hierin verwendet, schließt das Abtöten oder die Inhibition des Wachstums des Organismus ein, ist aber nicht beschränkt darauf. Der Begriff "infektiöses Pathogen", wie hierin verwendet, schließt Fungi, Viren, Bakterien und Parasiten ein, ist aber nicht beschränkt darauf. Die antimikrobielle Emulsion der vorliegenden Erfindung inaktiviert eine breite Reihe verschiedener infektiöser Pathogene. Es hat den Anschein, dass Inaktivierung durch Unterbrechung der Membranstruktur des Pathogens durch die Komponenten der öligen diskontinuierlichen Phase erreicht wird.
- Der Begriff "Emulsion", wie hierin verwendet, schließt sowohl klassische Öl-in-Wasser-Dispersionen oder Tröpfchen als auch andere Lipidstrukturen ein, die sich aufgrund hydrophober Kräfte bilden können, welche apolare Rückstände (d. h. lange Kohlenwasserstoffketten) weg vom Wasser treiben und polare Kopf-Gruppen in Richtung des Wassers treiben, wenn eine nicht mit Wasser mischbare ölige Phase mit einer wässrigen Phase gemischt wird. Diese anderen Lipidstrukturen schließen unilamellare, paucilamillare und multilamillare Lipidvesikel, Micellen und lamellare oder hexagonale Phasen ein, sind aber nicht beschränkt darauf. Diese anderen Lipidstrukturen enthalten auch Glycerolmonooleat (GMC) als den primären Emulgator und eine kationische, Halogen enthaltende Dodecyl- bis Hexadecyl-Verbindung als ein Mittel, das eine positive Ladung herbeiführt. Diese anderen Lipidstrukturen können ferner auch mindestens ein Sterin, bevorzugt ein Phytosterin einschließen. Der Begriff "primärer Emulgator", wie hierin verwendet, bezieht sich auf den Emulgator, der den größten Gewichtsanteil von jedwedem einzelnen Emulgator ausmacht, der in der öligen diskontinuierlichen Phase enthalten ist.
- Antimikrobielle Öl-in-Wasser-Emulsionen der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung klassischer emulsionsbildender Verfahren gebildet werden, die im Fach weithin bekannt sind. Die Lipid-Öl-Phase wird, um es kurz zu fassen, mit der wässrigen Phase unter relativ hohen Scherkräften gemischt, um eine Öl-in-Wasser-Emulsion zu erhalten, die Öltröpfchen enthält, die einen Durchmesser von ca. 1 Mikron aufweisen. Ganz besonders wird eine positiv geladene, Lipid enthaltende ölige diskontinuierliche Phase durch Vermischen von Folgendem gebildet; (a) einem Ölträger, (b) GMO und (c) einer kationisches Halogen enthaltenden Verbindung mit einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub6;-Kette wie in Anspruch 1 definiert, zusammen mit jeglichen anderen kompatiblen Glycerolestern oder Emulgatoren, wie zum Beispiel Polysorbat 60 und jeglichen Sterinen oder anderen lipophilen Materialien, die in die Lipid-Öl-Phase inkorporiert werden sollen.
- Sobald die Lipid-Öl-Phase gebildet ist, wird sie erhitzt und mit einer wässrigen Phase (z. B. Wasser, Kochsalzlösung oder jeglicher anderer wässriger Lösung, welche die Lipide hydratisieren können) auf einer Volumen-Volumen-Basis vermischt, die von ca. 1 : 4 bis 1 : 2, bevorzugt ca. 1 : 3 Lipid-Öl-Phase zu wässriger Phase reicht. Die Lipid-Öl- und wässrigen Phasen können unter Verwendung von jedwedem Apparat, der dazu in der Lage ist, die hohen Schermischkräfte herbeizuführen, einschließlich zum Beispiel einer French-Presse, einem Novamix Lipidvesikelhersteller (IGI Inc., Buena N. J.), eines Spritzenmischers oder als Alternative von Hand unter Verwendung von zwei Spritzen, wie in US-Patenten Nr. 4,895,452 und 4,911,928 beschrieben, vermischt werden.
- Antimikrobielle Öl-in-Wasser-Emulsionen der vorliegenden Erfindung sehen den Vorteil vor, dass sie bei Anwesenheit von Hitze, Säure oder Base stabil sind. Wie zum Beispiel unten in Beispiel 7 gezeigt, werden Emulsionen der Erfindung nicht signifikant verändert oder abgebaut, wenn sie gekocht oder 1 N Salpetersäure oder 1 N Natriumhydroxid ausgesetzt werden. Diese Stabilität macht die Emulsionen zur pharmazeutischen Verabreichung, selbst zur innerlichen Verabreichung geeignet.
- Antimikrobielle Öl-in-Wasser-Emulsionen der vorliegenden Erfindung können zur Inaktivierung von vielen verschiedenen infektiösen Pathogenen nach Kontakt verwendet werden. Wie in den Beispielen unten beschrieben, zählen zu Mikroben, die durch die vorliegende Erfindung inaktiviert werden, viele verschiedene Bakterien, Fungi und Viren. Spezifischer, zur Inaktivierung von Bakterien, die orale oder oropharyngeale Bereiche besiedeln, wie zum Beispiel Streptococcus pneumoniae, β-hämolytischer Streptococcus Gruppe A, Haemophilus influenzae und Neisseria meningitidis, können die derzeit offenbarten Emulsionen, topisch als ein Spray oder Mundwässer appliziert werden. Für Bakterien, die gastrointestinale Bereiche besiedeln, wie zum Beispiel Helicobacter pylori, können die Emulsionen oral, wie zum Beispiel als eine Pille oder eine Flüssigkeit verabreicht werden. Für Bakterien und Fungi, welche die Vagina besiedeln, wie zum Beispiel Neisseria ganorrhoeae, Gardnerella vaginalis, Streptococcus Gruppe B und Candidaalbicans, können die Emulsionen topisch als eine Creme, ein Gel oder Suppositorium appliziert werden. Die vorliegend offenbarten Emulsionen können auch zur dermatologischen Applikation als eine Creme oder ein Gel zur Inaktivierung oder Prävention einer Infektion als Folge von Propionibacterium acnes, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis und Streptococcus Gruppe B verwendet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden antimikrobielle Emulsionen der vorliegenden Erfindung zur Prävention von Infektionen durch grampositive Bakterien verwendet.
- Antimikrobielle Öl-in-Wasser-Emulsionen der vorliegenden Erfindung können auch zur Inaktivierung von vielen verschiedenen Viren, besonders in eine Umhüllung eingeschlossene Viren, nach Kontakt verwendet werden. So können zum Beispiel vorliegend offenbarte Emulsionen zur oropharyngealen, oralen, venerischen, dermatologischen oder innerlichen Applikation zur Inaktivierung oder Prävention von Infektionen als Folge von Viren, einschließlich Herpesviridae (z. B. Herpes simplex Typen 1 und 2, Epstein-Barr-Virus, Cytomegalovirus, Varicella-Virus und das humane Herpes-Virus Typ 6), Togaviridae (z. B. Rubella-Virus), Flaviviridae (z. B. Gelbfieber-Virus), Coronaviridae (z. B. Corona-Viren), Rhabdoviridae (z. B. Rabies-Virus), Filoviridae (z. B. Marburg-Virus), Paramyxoviridae (z. B. Masern-Virus), Orthomyxoviridae (z. B. Influenza-Viren), Bunyaviridae (z. B. California-Encephalitis-Virus), Arenaviridae (z. B. lymphocytäres Choriomeningitis-Virus), Retroviridae (z. B. HIV-1) und Hepadnaviridae (z. B. Hepatitis B) verwendet werden. Die erfinderischen Emulsionen können auch zur Inaktivierung von Viren in vitro, wie zum Beispiel zum Desinfizieren kontaminierter Blutprodukte verwendet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die Öl-in-Wasser-Emulsionen zur Inaktivierung von HIV verwendet.
- Die vorliegende Erfindung sieht auch ein antimikrobielles Präparat vor, das für die pharmazeutische Verabreichung geeignet ist, das aus der antimikrobiellen Emulsion der vorliegenden Erfindung und einem pharmazeutisch zulässigen Träger besteht. Der Begriff "pharmazeutisch zulässiger Träger", wie hierin verwendet, verweist auf jeden physiologisch kompatiblen Träger zur Verwendung bei der pharmazeutischen Verabreichung. Die Verwendung derartiger Medien und Mittel für pharmazeutisch aktive Substanzen ist im Fach weithin bekannt. Außer insoweit, dass irgendwelche konventionellen Medien oder Mittel mit den Emulsionen der vorliegenden Erfindung inkompatibel sind, wird die Verwendung davon in einem pharmazeutischen Präparat in Betracht gezogen.
- Die antimikrobiellen Emulsionen der der vorliegenden Erfindung können in Verfahren zur Inhibition des Wachstums eines infektiösen Pathogens durch topische oder systemische Verabreichung der antimikrobiellen Emulsion der vorliegenden Erfindung, bevorzugt in der Form eines pharmazeutischen Präparates, verwendet werden. Der Begriff "topisch", wie hierin verwendet, schließt die Applikation auf Schleimhäute, orale Oberflächen, Haut, Innenohroberflächen oder die Oberflächen von jeglichen Körperöffnungen, wie zum Beispiel Vagina oder Rektum ein. Der Begriff "systemisch", wie hierin verwendet, schließt jedwede Form innerlicher Verabreichung, einschließlich aber nicht beschränkt darauf, zur oralen und intravenösen Verabreichung ein.
- Die folgenden Beispiele werden die Wirksamkeit der Erfindung veranschaulichen.
- In diesem Beispiel wurden eine Reihe positiv und negativ geladener, Lipid enthaltender Öl-in-Wasser-Emulsionen mit entweder GMO oder GMS als dem primären Emulgator gebildet. Ausgewählte Emulsionen wurden auch in Bezug auf Reinheit, pH und Größe der Öltröpfchen gekennzeichnet.
- Tabelle 1 zeigt die Menge jeder chemischen Komponente, die zur Bildung der Lipid-Öl-Phase von mehreren geladenen Öl-in-Wasser-Emulsionen aus GMO und GMS verwendet wurden, die Glycerolmonooleat (GMO) oder Glycerolmonostearat (GMS) als die primären Emulgatoren und Cetylpryridiniumchlorid (CPC), Cetylpryridiniumbromid (CPB), Cetyltrimethylammoniumbromid (CTAB) oder Dimethyldioctadecylammoniumbromid (DDDAB) als eine positive Ladung herbeiführende Mittel oder Ölsäure als eine negative Ladung herbeiführendes Mittel aufweisen. TABELLE 1
- * Nur für Referenzzwecke
- [0026] Zur Herstellung der oben in Tabelle 1 gezeigten geladenen Emulsionen wurde eine Lipid-Öl-Phase, die ca. 12 bis 21 Gew.-% GMO oder GMS, 0,8 bis 0,9 Gew.-% kationisches Halogen enthaltende Verbindung (oder 0,7 Gew.-% Ölsäure), 67 bis 80 Gew.-% Trägeröl, wie zum Beispiel Sojabohnenöl, 3 bis 5 Gew.-% Tween 60 (Polyoxyethylen-20-sorbitanmonostearat) und 3 bis 6 Gew.-% Soja-Sterin enthielt, ca. eine Stunde bei 86ºC erhitzt. Die Lipid-Öl-Phase wurde dann mit einer wässrigen Phase, die Wasser bei 65ºC enthielt, unter Verwendung einer 5-ml-Spritzenvorrichtung, wie in US-Patent Nr. 4,895,452 beschrieben, auf einer Volumen-Volumen-Basis von 13 Teilen Lipid-Öl zu 37 Teilen Wasser vermischt.
- [0027] Tabelle 2 zeigt den pH der in Tabelle t gezeigten Emulsionen. Auch gezeigt wird die Größe der Lipid-Öl-Tröpfchen der Emulsionen an einem Coulter LS 130 Laser-Instrument zur Größenbestimmung, das mit einem Umwälzwasserbad ausgerüstet ist, gemessen. TABELLE 2
- [0028] In diesem Beispiel wurde eine Reihe positiv geladener Öl-in-Wasser-Emulsionen mit GMO als dem primären Emulgator und einem um das 10-fach höheren prozentualen Anteil (ION) kationischer, Halogen enthaltender Verbindung (Cetylpyridiniumchlorid (CPC), Cetylpyridiniumbromid (CPB), Cetyltrimethylammoniumbromid (CTAB), Cetyldimethylethylammoniumbromid (CDEAB) und Benzalkoniumchlorid (BAC)) im Vergleich zu Beispiel 1 als ein Mittel, das eine positive Ladung herbeiführt, hergestellt.
- [0029] Tabelle 3 zeigt die Menge jeder chemischen Komponente, die zur Bildung der Lipid-Öl-Phase der positiv geladenen ION GMO-Emulsionen verwendet wurde. TABELLE 3
- [0030] Zur Herstellung der in Tabelle 3 oben gezeigten 10 N Emulsionen wurde eine Lipid-Öl-Phase, die ca. 19 Gew.-% GMO, 62 Gew.-% Trägeröl, wie zum Beispiel Sojabohnenöl, 4,7 Gew.-% Tween 60 (Polyoxyethylen-20-sorbitan-monostearat), 5,4 Gew.-% Soja-Sterin und 7,4 bis 8,4 Gew.-% kationisches Detergens enthielt, ca. 1 Stunde bei 86ºC erhitzt. Die Lipid-Öl-Phase wurde dann mit eine wässrige Phase enthaltendem Wasser bei 65ºC unter Verwendung einer 5-ml-Spritzenvorrichtung (wie in US-Patent Nr. 4,895,452 beschrieben) auf einer Volumen-Volumen-Basis von 13 Teilen Lipid-Öl zu 37 Teilen Wasser vermischt.
- [0031] In diesem Beispiel wurden die mikrobiziden Aktivitäten von jeder der in Tabelle 1 gezeigten GMO- und GMS-Emulsionen verglichen. Zu diesem Zweck wurde die Fähigkeit von jeder der Emulsionen beim Abtöten von Staphylococcus aureus Typ 8 wie folgt getestet:
- Bakterien wurden in flüssige Medien (Trypticase-Soja-Bouillon oder Schaedler-Bouillon) inokuliert und 1-7 Stunden bei 37ºC inkubiert. An jeder Bouillon-Kultur wurde dann die optische Dichte bei einer Wellenlänge von 650 nm gemessen und eine quantitative Kultur angelegt. Ein Milliliter von jeder Bakterien-Bouillon wurde dann 10 oder 30 Minuten lang mit einem Milliliter Emulsion oder Wasser als Kontrolle gemischt. Dann wurden von jedem Gemisch quantitative Kulturen in Doppelbestimmung angelegt. Die Bakterien enthaltenden Platten wurden 18 Stunden bei 37ºC inkubiert und dann gezählt.
- [0032] Der prozentuale Anteil der abgetöteten Bakterien wurde dann anhand der folgenden Gleichung bestimmt:
- Abgetötet (%) = (A - B)/A · 100
- A = Die Gesamtzahl der inokulierten Bakterien
- B = Die nach dem Mischen mit einer Emulsion gezählte Gesamtzahl
- [0033] In Tabelle 4 sind die prozentualen Anteile von Staphylococcus aureus Typ 8 aufgelistet, die durch jede Emulsion oder Wasser nach einer 10- oder 30-minütigen Inkubation mit 2 · 10&sup7; Bakterien abgetötet wurden. TABELLE 4
- [0034] Aus Tabelle 4 geht hervor, dass die positiv geladenen Emulsionen aus Glycerolmonooleat (GMO) Staphylococcus aureus Typ 8 inaktivieren, während die positiv geladene Emulsion aus Glycerolmonostearat (GMS/CPC) nicht zur Inaktivierung in der Lage ist. Zudem wurden nur die kationischen Verbindungen mit einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub6;-Kette, die entweder Chlorid oder Bromid, das heißt CPC, CPB oder CTAB enthalten, und nicht die kationische Dioctadecyl-Verbindung (DDDAB) oder Ölsäure (mit einer negativen Ladung) mit signifikanter mikrobizider Aktivität assoziiert. Die Inaktivierung dieses Bakteriums, Staphylococcus aureus, ist deshalb wirksamer unter Verwendung von GMO-Emulsionen, die eine Chlorid oder Bromid enthaltende kationische Verbindung mit einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub6;-Kette enthielten.
- [0035] Um die Wirkung des Variierens der Konzentration des die Ladung herbeiführenden Mittels in den erfinderischen Emulsionen zu bestimmen, wurden auch GMO-Emulsionen mit verschiedenen CPC-Konzentrationen auf mikrobizide Aktivität gegen Staphylococcus aureus Typ 8 getestet. Tabelle 5 zeigt die prozentualen Anteile von Staphylococcus aureus Typ 8, die nach einer 10- oder 30-minütigen Inkubation der GMO-Emulsionen mit 107 Bakterien abgetötet wurden. TABELLE 5
- [0036] Tabelle 5 zeigt, dass Staphylococcus aureus Typ 8-Bakterien empfindlich gegen die mikrobizide Wirkung der GMO/CPC-Emulsion bei CPC-Konzentrationen von größer als 0,23 mg/ml Emulsion waren.
- [0037] In diesem Beispiel wurde die Fähigkeit der in Beispiel 1 gebildeten und in Tabelle l gezeigten GMO/CPC-Emulsion bei der Abtötung einer Reihe verschiedener Bakterien und Hefen getestet.
- [0038] Der oben in Beispiel 3 beschriebene Assay wurde zum Messen der mikrobiziden Aktivität der GMO/CPC-Emulsion gegen eine Anzahl von Bakterien und Fungi, außer der folgenden Änderungen, verwendet:
- Hefe wurde in Sabouraud-Bouillon inokuliert und 6 Stunden bei 30ºC inkubiert, 10 oder 30 Minuten mit der GMO/CPC-Emulsion gemischt, eine Kultur angelegt und vor dem Zählen 18 Stunden bei 37ºC inkubiert.
- P. acnes wurde 24 Stunden anaerob in Schaedler-Bouillon gezüchtet, 10 oder 30 Minuten mit Emulsion gemischt, auf Trypticase-Soja-Agar-Platten mit 5% Schafsblut eine Kultur angelegt und vor dem Zählen 72 Stunden anaerob inkubiert.
- Von G. vaginalis wurde auf Trypticase-Soja-Agar-Platten mit 5% Schafsblut eine Kultur angelegt und 72 Stunden bei 37ºC in 5% CO inkubiert. Kolonien wurden von den Platten abgestrichen und in Schaedler-Bouillon bei einer Dichte von einem McFarland-Standard von 0,5 inokuliert. Dieses Bouillon/Bakterien-Gemisch wurde dann mit der Emulsion 10 oder 30 Minuten inkubiert, und dann wurde auf Trypticase-Soja-Agar-Platten mit 5% Schafsblut eine Kultur angelegt. Die Platten wurden 72 Stunden in 5% CO&sub2; bei 37ºC vor der Kolonienzählung inkubiert.
- [0039] Tabelle 6 listet den prozentualen Anteil grampositiver Bakterien auf, die nach einer 10- oder 30-minütigen Inkubation der GMO/CPC-Emulsion mit zwischen 10&sup5; und 10&sup8; Bakterien abgetötet wurden. Die aufgelisteten Bakterien können gewöhnlich wie folgt kategorisiert werden: (a) diejenigen, welche die Haut besiedeln, zu denen folgende zählen: Staphylococcus aureus (Typ 8), Staphylococcus aureus (Typ 5), Staphylococcus epidermidis (Stamm 977), Streptococcus Gruppe B (bekapselter Typ III), Streptococcus Gruppe A (β-hämolytisch) und Propionibacterium acnes; (b) diejenigen, welche den Oropharynx besiedeln, zu denen folgende zählen: Streptococcus Gruppe A (β-hämolytisch), Streptococcus pneumoniae (Typ 5) und Streptococcus mutans; und (c) diejenigen, welche die Vagina besiedeln oder infizieren, zu denen folgende zählen: Gardnerella vaginalis und Streptococcus Gruppe B (bekapselter Typ III).
- TABELLE 6
- * CFU = Colony Forming Units (Kolonien bildende Einheiten)
- [0040] Tabelle 6 zeigt, dass alle grampositiven Bakterien, welche signifikante humane klinische Infektionen verursachen, eindeutig empfindlich gegen die mikrobizide Wirkung der GMO/CPC-Emulsion waren.
- [0041] Tabelle 7 zeigt den prozentualen Anteil gramnegativer Bakterien, die nach 10- oder 30-minütiger Inkubation der GMO/CPC-Emulsion mit zwischen 10&sup5; und 10&sup8; Bakterien abgetötet wurden. Eingeschlossen in die Tabelle sind gramnegative Bakterien, die den Oropharynx besiedeln, wie zum Beispiel Haemophilus influenzae (bekapselter Typ b) und Neisseria meningitidis Typ b; den gastrointestinalen Trakt, wie zum Beispiel Helicobacter pylori; und die Vagina, wie zum Beispiel Neisseria gonorrhoeae. TABELLE 7
- [0042] Tabelle 7 veranschaulicht, dass nach 30 Minuten Inaktivierung von mindestens 85% des Inokulums aller getesteten gramnegativen Bakterien außer Flavobacterium meningosepticum auftritt. Die bekapselten Haemophilus influenzae Typ b-, Neisseria meningitidis Typ b-, Neisseria gonorrhoeae- und Helicobacter pylori-Bakterien, die im Vergleich zu den anderen gramnegativen Bakterien relativ grobe LPS-Typen aufweisen, sind gegen die mikrobizide Aktivität der GMO/CPC-Emulsion stark empfindlich.
- [0043] Tabelle 8 zeigt den prozentualen Anteil der beiden Candida Spezies, die nach 10- oder 30-minütiger Inkubation der GMO/CPC-Emulsion mit 10&sup5; [lacune] Hefe abgetötet wurden. TABELLE 8
- [0044] Tabelle 8 zeigt, dass signifikante Inaktivierung der Candida albicans-Spezies nach einer nur 10- bis 30-minütigen Inkubation mit der GMO/CPC-Emulsion auftritt.
- [0045] In diesem Beispiel wurden die in Beispiel 2 gebildeten und in Tabelle 3 gezeigten positiv geladenen 10 N GMO-Emulsionen auf mikrobizide Aktivität gegen zwei grampositive Bakterien, Staphylococcus aureus Typ 8 und Staphylococcus epidermidis und zwei gramnegative Bakterien, E. coli und Helicobacter pylori wie folgt getestet:
- [0046] Lyophilisierten Bakterienkulturen wurde 0,5 ml Schaedler-Bouillon zugefügt und der gesamte Inhalt des Fläschchens auf eine Agarplatte mit 5% Schafsblut inokuliert (TSA II). Die Kulturen wurden dann in einem anaeroben Gefäß mit Campy GasPAK 72 Stunden bei 37ºC inkubiert. Kolonien von den 72-stündigen TSA-II-Platten wurden dann in Schaedler-Bouillon inokuliert, bis ein McFarland-Standard von 0,5 erreicht wurde.
- [0047] Ein 1-ml-Aliquot der Bakterienkultur wurde dann mit einer 1-ml-Öl-in-Wasser-Emulsion 10 Minuten gemischt. Quantitative Kulturen wurden dann von jedem Gemisch in Doppelbestimmung angelegt, und eine quantitative Kultur wurde von der Originalbouillonkultur angelegt. Die Bakterien enthaltenden Platten wurden 72 Stunden bei 37ºC in einem anaeroben Gefäß mit Campy GasPAK inkubiert und dann gezählt. Die prozentualen Anteile der abgetöteten Bakterien wurden anhand der folgenden Gleichung ermittelt, und die Ergebnisse werden in Tabelle 9 gezeigt:
- Abgetötet (%) = (A - B)/A · 100
- A = Die Gesamtzahl der inokulierten Bakterien.
- B = Die nach dem Mischen mit einer Emulsion oder Liposomen gezählte Anzahl.
- [0048] Tabelle 9 listet die prozentualen Anteile von jedem Bakterium auf, das nach einer 10-minütigen Inkubation mit der 10 N GMO/CPC-Emulsion aus Tabelle 3 mit zwischen 10&sup6; und 10&sup7; Bakterien abgetötet wurde. Die 10 N GMO/CPC-Emulsion wurde in unverdünnter Form und in mehreren Verdünnungen wie aus Tabelle 9 hervorgeht getestet. TABELLE 9
- [0049] Tabelle 9 zeigt, dass nach 10 Minuten eine größere als 96%ige Inaktivierung von jedem Bakterium (außer E. coli bei hohen Verdünnungen (d. h. 1 : 40 und 1 : 80) auftrat, das mit der 10 N GMO/CPC-Emulsion bis zu einer Verdünnung von 1 : 80 getestet wurde. Bei einer Verdünnung von 1 : 10 tritt mit jedem Bakterium eine Inaktivierung von 99,99%-100% auf.
- [0050] In diesem Beispiel wurde die virizide Aktivität der in Beispiel 1 gebildeten GMO/CPC-Emulsion und füsogenen Lipid-Vesikeln, die wie unten beschrieben hergestellt wurden, gegen HTV getestet.
- [0051] Zur Herstellung fusogener Lipidvesikel wurden 94,5 g Polyoxyethylen-(POE)-stearylether (Brij 72), 0,78 g Ölsäure und 36 g Cholesterin bis zum Schmelzen erhitzt, um eine flüssige Lipidphase zu bilden. Von einem Anteil dieser Lipidphase wurden 0,53 ml dann zur Bildung von 1,0 ml einer Lipid-Öl-Phase mit 0,47 ml Squalen gemischt. Dies wurde mit einer wässrigen Phase, die 4,0 ml PBS (phosphatgepufferte Salzlösung) unter Schermischbedingungen zur Bildung der Lipidvesikel, wie in US-Patent 4,911,928 beschrieben, vermischt. "Schermischbedingungen", wie hierin verwendet, bedeutet eine Scherung, die einem relativen Fluss von 5-50 m/s durch eine Öffnung von 1 mm entspricht. Auf einer Volumen-Volumen-Basis enthielt das Gemisch 4 Teile Verdünnungsmittel zu einem Teil Lipid-Öl-Gemisch oder 11,7% Lipid zu 8,3% Öl zu 80% Verdünnungsmittel.
- [0052] Die GMO/CPC-Emulsion und Brij 72 füsogenen Lipidvesikel wurden auf virizide Aktivität gegen HIV wie folgt getestet:
- [0053] Es wurde eine Zellsuspension, die 20 · 10&sup6; C8166-Zellen, eine HTL V-1-transformierte T-Zelllinie, enthielt, in 20 ml RPMI-Medium, das 10% PBS und 50 ug/ml Gentamicin enthielt, hergestellt und in Aliquote von 0,4 ml aufgeteilt. Eine Reihe viraler Verdünnungen (10&supmin;² bis 10&supmin;&sup6;) wurden dann durch zuerst Mischen von 100 Mikrolitern HTV-1MN 1000 · pelletiertes Virus mit entweder 100 Mikrolitern sterilem Wasser oder 100 Mikrolitern der GMO/CPC-Emulsion 30 Minuten lang bei Raumtemperatur an einem Nutator hergestellt. Jeder Präparation wurden dann 1,8 ml Gewebekulturmedium zugefügt, was zu einer Verdünnung von 10&supmin;¹ führte. Serielle 10fache Verdünnungen wurden dann von 10&supmin;² bis 10&supmin;&sup6; durchgeführt, indem 150 Mikroliter der Verdünnung von 10&supmin;¹ genommen und seriell in 1,35 ml RPMI-Medien fünf weitere Male verdünnt wurden.
- [0054] Zwei Aliquote von 0,4 ml je Verdünnung wurden dann den Aliquoten von C8166-Zellen zugefügt, die wie oben beschreiben vorbereitet wurden. Die Proben wurden entweder 2, 6 oder 24 Stunden bei 37ºC inkubiert, 3-mal in phosphatgepufferter Salzlösung gewaschen, in frischem Medium resuspendiert, und von jeder Verdünung wurde in vier Replikatvertiefungen eine Kultur angelegt. Den Zellen wurden zweimal wöchentlich Nährstoffe zugeführt. Die Zellen wurden nach 7 und 14 Tagen auf cytopathische Wirkungen untersucht, und die Überstände wurden zum Messen der p24-Spiegel als eine Indikation auf die Virusproliferation gesammelt. Berechnungen der infektiösen Gewebskulturdosis (TCID-50; Tissue Culture Infectious Dose (log&sub1;&sub0;)) wurden dann basierend auf den gemessenen p24-Spiegeln durchgeführt. Die Ergebnisse waren wie folgt:
- Für 2 Stunden mit der GMO/CPC-Emulsion inkubierte Proben lag im Vergleich zu Wasser bei der TCID-50 nach 7 Tagen eine Virusreduktion von 4,5 log und bei der TCID-50 nach 14 Tagen eine Virusreduktion von 4,25 log vor.
- Für 6 Stunden mit der GMO-CPC-Emulsion inkubierte Proben lag im Vergleich zu Wasser bei der TCID-50 nach 7 Tagen eine Virusreduktion von 4,5 log und im Vergleich zu Wasser bei der TCID-50 nach 14 Tagen eine Virusreduktion von 5 log vor.
- Für 24 Stunden mit der GMO/CPC-Emulsion inkubierte Proben lag im Vergleich zu Wasser bei der TCID-50 nach 7 und 14 Tagen eine Virusreduktion von 4,0 log vor; es lag im Vergleich zu phosphatgepufferter Salzlösung bei der TCID-50 nach 7 bzw. 14 Tagen eine Reduktion von 3,75 und 4,25 log vor; und es lag im Vergleich zu fusogenen Novasomen, die POE-2-stearylether enthielten, bei der TCID-50 nach 7 bzw. 14 Tagen eine Reduktion von 4,0 und 4,5 log vor.
- [0056] Insgesamt weist dieses Beispiel daraufhin, dass GMO/CPC-Emulsionen 4,0 bis 5,0 log der HIV-1MN-Infektiosität in C81166-Gewebekultur-Assays inaktivieren. Diese Experimente, die unter Verwendung von jedwedem in einer Umhüllung eingeschlossenen Virus durchgeführt werden können, erbringen den Nachweis der Wirksamkeit dieser Materialien zur Inaktivierung von Viren, wie zum Beispiel HIV-1Mn.
- [0056] In diesem Beispiel wurde die in Beispiel 1 gebildete GMO/CPC-Emulsion auf Stabilität bei Vorliegen von Hitze, Säure und Base getestet. Tabelle 10 zeigt die Wirkung von einstündigem Kochen auf den Abbau oder die Aggregation der GMO/CPC-Emulsion, zeigt die Wirkungen des zweistündigen Mischens gleicher Volumina von 1 N Salpetersäure und GMO/CPC-Emulsion auf Abbau oder Aggregation der GMO/CPC-Emulsion und die Wirkungen des zweistündigen Mischens gleicher Volumina von 1 N Natriumhydroxid und GMO/CPC-Emulsion auf Abbau oder Aggregation der GMO/CPC-Emulsion. TABELLE 10
- [0057] Tabelle 10 zeigt, dass: (a) 1-stündiges Kochen den Abbau oder die Größe der Emulsion nicht signifikant ändert; (b) eine 2-stündige Exposition gegenüber 1 N Salpetersäure das Größen- oder Aggregat-Profil der GMO/CPC-Emulsion nicht signifikant ändert; und (c) eine 2-stündige Exposition gegenüber 1 N Natriumhydroxid eine 20%ige Abnahme der mittleren Größe der Emulsion verursacht, ohne die Emulsion zu unterbrechen oder Aggregation hervorzurufen.
- [0058] Aus den oben beschriebenen Beispielen 1-7 ist evident, dass die antimikrobiellen Öl-in-Wasser-Emulsionen der vorliegenden Erfindung eine signifikante mikrobizide Aktivität gegen eine große Reihe verschiedenster Viren, Bakterien und Hefen, selbst bei extrem niedrigen Konzentrationen von kationischer, Halogen enthaltender Verbindung, wie zum Beispiel CPC, aufweisen. Femer sind die Emulsionen der Erfindung bei Vorliegen von Hitze, Säure und Base stabil, was sie sehr geeignet für die pharmazeutische Verabreichung, ob topisch, oral oder systemisch, macht.
- [0059] Die Fachleute auf dem Gebiet werden erkennen oder dazu in der Lage sein, unter Verwendung von nicht mehr als Routineexperimentierung viele Äquivalente der spezifischen Ausführungsformen der hierin beschriebenen Erfindung zu ermitteln. Es wird beabsichtigt, dass derartige Äquivalente in den Rahmen der folgenden Ansprüche fallen.
Claims (12)
1. Antimikrobielle Öl-in-Wasser-Emulsion, die positiv geladene Tröpfchen einer öligen
diskontinuierlichen Phase dispergiert in einer kontinuierlichen wässrigen Phase umfasst, wobei
die Emulsion Folgendes umfasst:
a. Ein Öl;
b. Glycerinmonooleat als das primäre Emulgiermittel und
c. eine kationische, Halogen enthaltende Verbindung mit einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub6;-Kette, ausgewählt
aus: Cetylpyridiniumchlorid, Cetylpyridiniumbromid, Cetyltrimethylammoniumbromid,
Cetyltrimethylammoniumchlorid, Cetyldimethylethylammoniumbromid,
Cetylbenzyldimethylammoniumchlorid, Cetyltributylphosphoniumbromid,
Dodecyltrimethylammoniumbromid und Tetradecyltrimethylammoniumbromid.
2. Antimikrobielle Emulsion nach Anspruch 1, worin das Öl ausgewählt wird aus:
Sojabohnenöl, Squalen-Öl, Sesamöl, Olivenöl, Canolaöl, Maisöl, Rapsöl, Safloröl,
Sonnenblumenöl, Fischölen, Avocadoöl, Aromaölen, Petrolatum, Triglyceridölen und -fetten,
wasserunlöslichen Vitaminen und Gemischen davon; und/oder die kationische, Halogen
enthaltende Verbindung Cetylpyridiniumchlorid ist.
3. Antimikrobielle Emulsion nach Anspruch 1 oder 2, worin die Emulsion ferner
mindestens ein Sterin umfasst, ausgewählt aus Cholesterin, Cholesterinderivaten, Hydrocortison,
Phytosterin und Gemischen davon.
4. Antimikrobielle Emulsion nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin mindestens ein
Anteil der Emulsion in der Form einer positiv geladenen Lipidstruktur vorliegt, ausgewählt aus
unilamellaren, multilamellaren und paucilamellaren Lipidvesikeln, Micellen und lamellaren
Phasen.
5. Antimikrobielle Zubereitung geeignet zur pharmazeutischen Verabreichung, die eine
antimikrobielle Emulsion nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und einen pharmazeutisch
zulässigen Träger umfasst.
6. Antimikrobielle Zubereitung nach Anspruch 5, geeignet zur topischen Applikation, zum
Inhibieren des Wachstums eines infektiösen Pathogens.
7. Antimikrobielle Zubereitung nach Anspruch 6, worin genannte topische Applikation
orale Applikation; Applikation über Inhalation auf eine Schleimhaut; oder vaginale Applikation
umfasst.
8. Antimikrobielle Zubereitung nach Anspruch 6 oder 7, worin das infektiöse Pathogen ein
Bacterium, Fungus oder Virus ist.
9. Antimikrobielle Zubereitung nach Anspruch 8, worin das Virus ein in einer Umhüllung
eingeschlossenes Virus ist.
10. Antimikrobielle Zubereitung nach Anspruch 9, worin das in eine Umhüllung
eingeschlossene Virus ausgewählt wird aus: Herpesviridae, Togaviridae, Flaviviridae,
Coronaviridae, Rhabdoviridae, Filoviridae, Paramyxoviridae, Orthomyxoviridae, Bunyaviridae,
Arenaviridae, Retroviridae und Hepadnaviridae, bevorzugt HIV.
11. Verfahren zur Inaktivierung eines infektiösen Pathogens in vitro, das den Schritt des
Kontaktierens des Pathogens mit einer antimikrobiellen Öl-in-Wasser-Emulsion nach einem der
Ansprüche 1 bis 4 umfasst.
12. Verfahren nach Anspruch 11, worin das Pathogen ein Virus, besonders HIV ist.
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---|---|---|---|---|
US6387373B1 (en) * | 1993-01-15 | 2002-05-14 | Novavax, Inc. | Vaccines containing paucilsmellar lipid vesicles as immunological adjuvants |
WO1996033697A1 (fr) * | 1995-04-24 | 1996-10-31 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Formulation auto-emulsionnable formant une emulsion huile dans l'eau |
EP0914040A1 (de) * | 1995-11-28 | 1999-05-12 | Michael D. Wider | Antimikrobielle zusammensetzung und verfahren zu ihrer anwendung |
EP0866805A1 (de) | 1995-12-12 | 1998-09-30 | Karolinska Innovations AB | Peptide, das die KLVFF Sequenz von beta-Amyloid bindet |
ZA9610949B (en) * | 1996-01-05 | 1997-08-14 | Applied Microbiology Inc | Monoglyceride compositions and their use against Helicobacter. |
US5958974A (en) | 1996-07-31 | 1999-09-28 | Abbott Laboratories | Nutritional formulations containing water-miscible lipid derivatives as antibacterial agents |
DK0918742T3 (da) * | 1996-07-31 | 2002-12-09 | Abbott Lab | Med vand blandbare estere af monoglycerider, som har anti-mikrobiel aktivitet |
US5908862A (en) * | 1996-07-31 | 1999-06-01 | Abbot Laboratories | Water-miscible esters of mono--and diglycerides having antibacterial activity and their use in inhibiting infection |
US5981587A (en) * | 1996-07-31 | 1999-11-09 | Abbott Laboratories | Water-miscible esters of mono- and diglycerides having antimicrobial activity and their use in inhibiting infection |
DE19643587A1 (de) * | 1996-10-22 | 1998-04-23 | Beiersdorf Ag | Antiadhäsive Sterole und Sterolderivate |
DE19643586A1 (de) * | 1996-10-22 | 1998-04-23 | Beiersdorf Ag | Gegen Mikroorganismen, Viren, Parasiten und Protozoen wirksame Sterole und Sterolderivate |
US6426078B1 (en) * | 1997-03-17 | 2002-07-30 | Roche Vitamins Inc. | Oil in water microemulsion |
US5753711A (en) * | 1997-03-18 | 1998-05-19 | Collagenex Pharmaceuticals, Inc. | Method for treatment of H. pylori |
FR2771637B1 (fr) * | 1997-12-01 | 2003-10-24 | Hutchinson | Utilisation d'un halogenure de dialkyldialkylammonium par voie parenterale dans les infections bacteriennes et virales |
US6015832A (en) * | 1997-12-31 | 2000-01-18 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods of inactivating bacteria including bacterial spores |
DE19841796A1 (de) * | 1998-09-12 | 2000-03-16 | Beiersdorf Ag | Kombinationen von Antiadhäsiva (Kohlenhydrate) und Mikrobiziden |
DE19841795A1 (de) * | 1998-09-12 | 2000-03-16 | Beiersdorf Ag | Kombinationen von Antiadhäsiva (Sterole und Sterolderivate) und Mikrobiziden |
DE19841794A1 (de) * | 1998-09-12 | 2000-03-16 | Beiersdorf Ag | Kombinationen von Antiadhäsiva (Ceramide und Sphingosine und Derivate) und Mikrobiziden |
US6635676B2 (en) * | 1999-04-28 | 2003-10-21 | Regents Of The University Of Michigan | Non-toxic antimicrobial compositions and methods of use |
US6506803B1 (en) | 1999-04-28 | 2003-01-14 | Regents Of The University Of Michigan | Methods of preventing and treating microbial infections |
US6559189B2 (en) | 1999-04-28 | 2003-05-06 | Regents Of The University Of Michigan | Non-toxic antimicrobial compositions and methods of use |
US7767216B2 (en) | 1999-04-28 | 2010-08-03 | The Regents Of The University Of Michigan | Antimicrobial compositions and methods of use |
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US8236335B2 (en) | 1999-04-28 | 2012-08-07 | The Regents Of The University Of Michigan | Antimicrobial nanoemulsion compositions and methods |
FR2804868B1 (fr) * | 2000-02-15 | 2003-03-07 | Oreal | Utilisation de composes permettant de modifier les proprietes physio-chimiques de la peau et/ou des muqueuses en tant qu'agents empechant ou diminuant l'adhesion des micro-organismes sur ces dernieres |
FR2804865B1 (fr) * | 2000-02-15 | 2003-11-28 | Oreal | Utilisation des corps gras particuliers permettant de modifier les proprietes physio-chimiques de la peau et/ou des muqueuses en tant qu'agents empechant ou diminuant l'adhesion des micro-organismes sur ces dernieres |
US6423707B1 (en) | 2000-08-28 | 2002-07-23 | California Pacific Medical Center | Nitroimidazole ester analogues and therapeutic applications |
JP2006512401A (ja) * | 2001-06-05 | 2006-04-13 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | ナノエマルジョンワクチン |
JP2010209109A (ja) * | 2001-06-25 | 2010-09-24 | Regents Of The Univ Of Michigan | 抗微生物ナノエマルジョンの組成物および方法 |
WO2003020024A2 (en) * | 2001-08-28 | 2003-03-13 | Eden Research Plc | Treatment and prevention of infections in plants |
WO2003049726A1 (en) * | 2001-12-07 | 2003-06-19 | Eden Research Plc | Respiratory infection prevention and treatment with terpene-containing compositions |
EP1487504A4 (de) * | 2002-02-19 | 2010-09-01 | Eden Research Plc | Verbesserung der luftqualität in innenräumen und antiseptische zusammensetzung zur verwendung dabei |
WO2003070181A2 (en) * | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Eden Research Plc | Compositions and methods for preservation of food |
US20040087564A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-06 | Wright D. Craig | Delivery composition and method |
US20070010435A1 (en) | 2002-12-19 | 2007-01-11 | New York University | Method for treating amyloid disease |
US8394379B2 (en) * | 2003-05-15 | 2013-03-12 | Iogenetics, Llc | Targeted cryptosporidium biocides |
US20050014932A1 (en) * | 2003-05-15 | 2005-01-20 | Iogenetics, Llc | Targeted biocides |
US7566447B2 (en) * | 2003-05-15 | 2009-07-28 | Iogenetics, Llc | Biocides |
US8703134B2 (en) | 2003-05-15 | 2014-04-22 | Iogenetics, Llc | Targeted cryptosporidium biocides |
US20050208083A1 (en) * | 2003-06-04 | 2005-09-22 | Nanobio Corporation | Compositions for inactivating pathogenic microorganisms, methods of making the compositons, and methods of use thereof |
EP1641427A1 (de) * | 2003-07-03 | 2006-04-05 | Betafarma S.p.A. | Antibakterielles mundwasser |
US8211448B2 (en) * | 2003-07-07 | 2012-07-03 | Nares Ab | Microemulsions and its use for preventing airway diseases |
ES2297442T3 (es) * | 2003-07-07 | 2008-05-01 | Nares Ab | Microemulsiones y su uso para prevenir enfermedades de las vias respiratorias. |
US20050058673A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Antimicrobial compositions and methods |
FR2861295B1 (fr) * | 2003-10-23 | 2005-12-23 | Oreal | Emulsion h/e cosmetique ou dermatologique de ph stable |
US20050100601A1 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-12 | Viratox, L.L.C. | Virucidal activities of cetylpyridinium chloride |
CA2545117A1 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-26 | Viratox, L.L.C. | Virucidal activities of a combination of cetylpyridinium chloride and citric acid |
US20070276049A1 (en) * | 2003-11-11 | 2007-11-29 | Schlievert Patrick M | Regulation of Cell Membrane-Mediated Effects |
AP2195A (en) | 2004-01-23 | 2011-01-10 | Eden Research Plc | Methods of killing nematodes comprising the application of a terpene component. |
MXPA06013420A (es) | 2004-05-20 | 2007-03-01 | Eden Research Plc | Composiciones que contienen una particula hueca de glucano o una particula de pared celular que encapsula un componente de terpeno, metodos para elaborar y usar las mismas. |
US20050260138A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-11-24 | Virgil Flanigan | Producton and use of a gaseous vapor disinfectant |
US8796332B2 (en) | 2004-08-03 | 2014-08-05 | Regents Of The University Of Minnesota | Compositions and methods for controlling infections |
CA2585017A1 (en) * | 2004-10-20 | 2006-12-14 | Iogenetics, Llc | Biocides |
CN101137357B (zh) | 2005-03-10 | 2012-07-04 | 3M创新有限公司 | 含有羟基羧酸的酯的抗微生物组合物 |
EP3025704B1 (de) | 2005-03-10 | 2019-01-16 | 3M Innovative Properties Company | Verfahren zur verringerung von mikrobieller kontamination |
WO2006110699A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-19 | Nanobio Corporation | Quaternary ammonium halides for treatment of infectious conditions |
CA2618974C (en) * | 2005-08-09 | 2014-01-28 | Nanobio Corporation | Nanoemulsion compositions having anti-inflammatory activity |
US7797337B2 (en) * | 2005-09-29 | 2010-09-14 | Scenera Technologies, Llc | Methods, systems, and computer program products for automatically associating data with a resource as metadata based on a characteristic of the resource |
WO2007063268A1 (en) | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Eden Research Plc | Compositions and methods comprising terpenes or terpene mixtures selected from thymol, eugenol, geraniol, citral, and l-carvone |
US10667512B2 (en) | 2005-11-30 | 2020-06-02 | Eden Research Plc | Terpene-containing compositions and methods of making and using them |
US20090321534A1 (en) * | 2005-12-02 | 2009-12-31 | Nfd, Llc | Aerosol or gaseous decontaminant generator and application thereof |
US9839685B2 (en) * | 2006-04-13 | 2017-12-12 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods of inducing human immunodeficiency virus-specific immune responses in a host comprising nasally administering compositions comprising a naonemulsion and recombinant GP120 immunogen |
US10138279B2 (en) | 2006-04-13 | 2018-11-27 | Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for Bacillus anthracis vaccination |
US20080038295A1 (en) * | 2006-04-13 | 2008-02-14 | Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for orthopox virus vaccination |
WO2008035246A2 (en) | 2006-07-28 | 2008-03-27 | Novagali Pharma Sa | Compositions containing quaternary ammonium compounds |
WO2008103416A1 (en) * | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Capps Charles L | Synergistic enhancement of calcium propionate |
EP2152304B1 (de) | 2007-05-02 | 2018-08-22 | The Regents of the University of Michigan | Therapeutische zusammensetzungen in nanoemulsionsform und anwendungsverfahren dafür |
EP2240031B1 (de) | 2007-12-31 | 2013-09-18 | 3M Innovative Properties Company | Antimikrobielle zusammensetzungen |
CA2711807A1 (en) * | 2008-01-08 | 2009-07-16 | Akthelia Pharmaceuticals | Agonists for antimicrobial peptide systems |
US20090291095A1 (en) * | 2008-05-23 | 2009-11-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Nanoemulsion adjuvants |
US9415006B2 (en) | 2008-05-23 | 2016-08-16 | The Regents Of The University Of Michigan | Immunogenic compositions comprising nanoemulsion and hepatitis B virus immunogen and methods of using the same |
US20100092526A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-15 | Nanobio Corporation | Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same |
WO2010057197A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Cancer vaccine compositions and methods of using the same |
JP2012509932A (ja) * | 2008-11-26 | 2012-04-26 | ビロブロック エスアー | 非リン脂質脂質小胞を使用してグラム陽性菌を抑制する方法 |
US8668911B2 (en) | 2009-05-14 | 2014-03-11 | The Regents Of The University Of Michigan | Streptococcus vaccine compositions and methods of using the same |
BRPI1014031A2 (pt) | 2009-06-16 | 2018-02-20 | Univ Michigan Regents | vacinas de nanoemulsão |
FR2950884B1 (fr) * | 2009-10-01 | 2011-11-11 | Oreal | Utilisation de derives de vanilline comme conservateur, procede de conservation, composes et composition |
DK2563375T3 (da) * | 2010-04-28 | 2014-08-18 | Alcon Res Ltd | Farmaceutiske sammensætninger med phosphonium-antimikrobielle midler |
US8747534B2 (en) * | 2010-12-29 | 2014-06-10 | United States Gypsum Company | Antimicrobial size emulsion and gypsum panel made therewith |
CA2870674C (en) * | 2012-04-20 | 2022-05-03 | Hennepin Life Sciences | Compositions for topical treatment of microbial infections |
GB201220940D0 (en) | 2012-11-21 | 2013-01-02 | Eden Research Plc | Method P |
WO2015061860A1 (en) * | 2013-11-04 | 2015-05-07 | Atp Institute Pty Ltd | Vasodilator formulation and method of use |
EP4112076A1 (de) | 2014-10-10 | 2023-01-04 | The Regents of The University of Michigan | Nanoemulsionszusammensetzungen zur prävention, unterdrückung oder eliminierung von allergischen und entzündlichen erkrankungen |
FR3030279B1 (fr) * | 2014-12-17 | 2019-08-02 | Tereos Starch & Sweeteners Belgium | Composition antibacterienne contenant un melange isomerique de monoethers ou de monoacetals d'alkyle de monosaccharides |
WO2016154010A1 (en) | 2015-03-20 | 2016-09-29 | Makidon Paul | Immunogenic compositions for use in vaccination against bordetella |
WO2017063150A1 (zh) * | 2015-10-14 | 2017-04-20 | 高雄医学大学 | 酪梨萃取物、avocadenol B及(2R,4R)-1,2,4-三羟基十七碳-16-炔的用途,以及包含酪梨萃取物的保健食品 |
US11369578B2 (en) | 2018-11-15 | 2022-06-28 | Bluewillow Biologics, Inc. | Persistent topical antimicrobial compositions and methods of using the same |
FR3093650B1 (fr) | 2019-03-11 | 2022-12-30 | Id4Feed | Nouveau solvant d’extraction, de solubilisation et/ou de formulation de composés volatiles et non-volatiles d’intérêt en alimentation et santé animale, procédé de préparation et utilisations associées |
EP4121026A4 (de) * | 2020-03-17 | 2024-04-10 | Bluewillow Biologics, Inc. | Beständige topische antimikrobielle zusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon |
WO2021211808A1 (en) * | 2020-04-16 | 2021-10-21 | Atossa Therapeutics, Inc. | Compositions and methods to reduce the infectivity of a virus |
FR3110342A1 (fr) | 2020-05-21 | 2021-11-26 | Id4Feed | Procédé de préparation d’un totum ou d’un filtrat permettant la stabilisation de matière végétale fraîche |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU513753B2 (en) * | 1974-07-08 | 1980-12-18 | Johnson & Johnson | Antimicrobial composition |
US4006218A (en) * | 1974-07-08 | 1977-02-01 | Johnson & Johnson | Potentiated medicaments |
US4321257A (en) * | 1974-07-08 | 1982-03-23 | Johnson & Johnson | Potentiated medicaments |
US4197318A (en) * | 1974-07-08 | 1980-04-08 | Johnson & Johnson | Potentiated antimicrobial medicaments |
US4230702A (en) * | 1978-01-09 | 1980-10-28 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | Readily enterally absorbable pharmaceutical compositions of per se poorly enterally absorbable pharmacologically active agents |
US4474748A (en) * | 1979-09-26 | 1984-10-02 | Johnson & Johnson | Medicaments potentiated with phenyl alkanols |
JPS6027646B2 (ja) * | 1979-10-31 | 1985-06-29 | 花王株式会社 | 化粧料 |
US4323551A (en) * | 1981-02-19 | 1982-04-06 | The Procter & Gamble Company | Mouthwash compositions |
US4902720A (en) * | 1983-01-10 | 1990-02-20 | Baldone Joseph A | Treatment of virus infections with quaternary ammonium compounds |
US4997851A (en) * | 1987-12-31 | 1991-03-05 | Isaacs Charles E | Antiviral and antibacterial activity of fatty acids and monoglycerides |
GB8809177D0 (en) * | 1988-04-19 | 1988-05-25 | Merrell Doe Pharmaceuticals In | Method of preventing aids transmission-resulting from blood transfusions |
US5143934A (en) * | 1990-11-21 | 1992-09-01 | A/S Dumex (Dumex Ltd.) | Method and composition for controlled delivery of biologically active agents |
JP3008131B2 (ja) * | 1990-11-14 | 2000-02-14 | ロレアル | グリセリンから誘導される非イオン両親媒性化合物、その調製方法、相応する中間体化合物及び前記化合物を含有する組成物 |
US5176901A (en) * | 1991-04-10 | 1993-01-05 | Smithkline Beecham Corporation | Dental composition |
US5300305A (en) * | 1991-09-12 | 1994-04-05 | The Procter & Gamble Company | Breath protection microcapsules |
CA2082561A1 (en) * | 1991-11-12 | 1993-05-13 | Francis J. Leng | Antiperspirant materials and compositions |
SE500777C2 (sv) * | 1992-04-14 | 1994-08-29 | Hydro Pharma Ab | Antimikrobiell komposition med potentierad effekt innehållande bl a vissa monoglycerider, förfarande för framställning därav samt användning därav |
US5773026A (en) * | 1993-03-22 | 1998-06-30 | Betatene Limited | Aqueous formulations of water-insoluble therapeutic agent comprising carotenoids and/or tocopherols |
US5403587A (en) * | 1993-04-22 | 1995-04-04 | Eastman Kodak Company | Disinfectant and sanitizing compositions based on essential oils |
US5534544A (en) * | 1994-08-19 | 1996-07-09 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Surfactants and emulsifying agents to inhibit Helicobacter |
-
1995
- 1995-05-18 EP EP95920506A patent/EP0760650B1/de not_active Expired - Lifetime
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