DE69527624T2 - Antimikrobielle öl-in-wasser-emulsionen - Google Patents

Antimikrobielle öl-in-wasser-emulsionen

Info

Publication number
DE69527624T2
DE69527624T2 DE69527624T DE69527624T DE69527624T2 DE 69527624 T2 DE69527624 T2 DE 69527624T2 DE 69527624 T DE69527624 T DE 69527624T DE 69527624 T DE69527624 T DE 69527624T DE 69527624 T2 DE69527624 T2 DE 69527624T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
oil
antimicrobial
emulsion
bromide
virus
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69527624T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69527624D1 (de
Inventor
D.Craig Wright
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novavax Inc
Original Assignee
Novavax Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/246,868 external-priority patent/US5547677A/en
Priority claimed from US08/322,827 external-priority patent/US5549901A/en
Application filed by Novavax Inc filed Critical Novavax Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE69527624D1 publication Critical patent/DE69527624D1/de
Publication of DE69527624T2 publication Critical patent/DE69527624T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/231—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)

Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine antimikrobielle, Lipid enthaltende Öl-in-Wasser-Emulsion, die infektiöse Pathogene nach Kontakt inaktiviert.[0001]
  • Es ist bekannt, wenn eine nicht mit Wasser mischbare flüssige Phase durch mechanisches Rühren, wie zum Beispiel mittels einer Ultradispergiervorrichtung, in eine wässrige Phase gemischt wird, dass die Stabilität der sich ergebenden Öl-in-Wasser-Dispersion sehr häufig das Zufügen eines Emulgators erforderlich macht, dessen Moleküle an die Oberfläche der Öltröpfchen zur Bildung einer Art kontinuierlicher Membran adsorbiert werden, welche den direkten Kontakt zwischen zwei angrenzenden Tröpfchen verhindert. Die Öltropfen können ferner Substanzen enthalten, die in einem organischen Medium, wie zum Beispiel Sterin, löslich sind.[0002]
  • Zusätzlich zu den diskret in einer wässrigen Phase dispergierten Öltröpfchen können Öl-in-Wasser-Emulsionen auch andere Lipidstrukturen enthalten, wie zum Beispiel kleine Lipidvesikel (d. h. Lipidsphären, die oft aus mehreren im Wesentlichen konzentrischen Lipid-Doppelschichten bestehen, die durch Schichten der wässrigen Phase voneinander getrennt sind), Micellen (z. B. amphiphile Moleküle in kleinen Clustem von 50-200 Molekülen, die dergestalt angeordnet sind, dass die polaren Kopf-Gruppen nach außen in Richtung der wässrigen Phase sehen und die apolaren Schwänze nach innen und weg von der wässrigen Phase sequestriert sind) oder lamellare Phasen (Lipiddispersionen, in denen jeder Partikel aus parallelen Glycerolester-Doppelschichten besteht, die durch dünne Wasserfilme getrennt sind). Diese Lipidstrukturen werden aufgrund hydrophober Kräfte gebildet, die apolare Rückstände (d. h. lange Kohlenwasserstoffketten) vom Wasser wegtreiben.[0003]
  • Die Eintrittspforten für pathogene Bakterien, Viren oder Fungi sind vorwiegend die Haut und Schleimhäute und der obere und untere Respirationstrakt. Der erste Schritt bei jeder Infektion ist die Anhaftung an oder Besiedlung der Haut oder der Schleimhäute mit anschließender Invasion und Dissemination des infektiösen Pathogens. Demgemäß ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine antimikrobielle Emulsion vorzusehen, welche infektiöse Pathogene nach Kontakt durch Unterbrechung ihrer Membranstrukturen inaktiviert.[0004]
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung sieht eine stabile antimikrobielle Öl-in-Wasser-Emulsion zur Inaktivierung infektiöser Pathogene nach Kontakt vor. Die Emulsion umfasst positiv geladene Tröpfchen einer Lipid enthaltenden öligen "diskontinuierlichen Phase" dispergiert in einer wässrigen "kontinuierlichen Phase". Es wird angenommen, dass die ölige diskontinuierliche Phase infektiöse Pathogene durch Unterbrechung ihrer Membranstruktur inaktiviert. Die Emulsion besitzt mikrobizide Aktivität gegen ein breites Spektrum von Bakterien, Viren und Hefen.[0005]
  • Die antimikrobielle Emulsion der vorliegenden Erfindung besteht primär aus positiv geladenen Tröpfchen einer öligen diskontinuierlichen Phase, die in einer wässrigen kontinuierlichen Phase, wie zum Beispiel Wasser, dispergiert ist. Die diskontinuierliche Phase enthält Glycerolmonooleat (GMO) und eine kationische, Halogen enthaltende Verbindung mit einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub6;-Kette wie in Anspruch 1 definiert, als ein Mittel, das eine positive Ladung herbeiführt. Die Tröpfchen können ferner ein Sterin, wie zum Beispiel Cholesterin oder Phytosterin, enthalten. Die Tröpfchen scheinen an negativ geladene Proteine zu binden, die in Membranen von Bakterien, Viren oder Fungi enthalten sind, die dadurch die Membranstruktur unterbrechen und das Pathogen bestrahlen.[0006]
  • Antimikrobielle Emulsionen der vorliegenden Erfindung sind, wenn zum Beispiel verschluckt, inhaliert oder auf die Haut aufgebracht, nicht toxisch und sicher. Dieses Ergebnis ist unerwartet, da viele kationische, Halogen enthaltende Verbindungen mit einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub6;-Kette, wenn allein verabreicht, extrem toxisch sind. So verursacht zum Beispiel Cetylpyridiniumchlorid (CPC), die bevorzugte kationische, Halogen enthaltende Verbindung der Erfindung, eine schwergradige Irritation und Schädigung an Geweben des oberen Respirationstraktes, Schleimhäuten und Haut. Wenn es jedoch in der Form einer Emulsion der Erfindung verabreicht wird, treten keine derartigen unerwünschten Wirkungen auf. Die Emulsionen der Erfindung sind, wenn sie erhitzt oder signifikanten Säure- und Basenkonzentrationen ausgesetzt werden, zudem stabil.[0007]
  • Die positive Ladung der öligen diskontinuierlichen Phase wird durch eine kationische, Halogen enthaltende Verbindung mit einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub6;-Kette vorgesehen, die aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Cetylpyridiniumchlorid (CPC), Cetylpyridiniumbromid (CPB), Cetyltrimethylammoniumbromid (CTAB) und Cetaldimethylethylammoniumbromid (CDEAB) besteht. Andere kationische, Halogen enthaltende Verbindungen mit einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub6;-Kette, die verwendet werden können, sind Cetyltrimethylammoniumchlorid, Cetylbenzyldimethylammoniumchlorid, Cetyltributylphosphoniumbromid Dodecyltrimethylammoniumbromid und Tetradecyltrimethylammoniumbromid.[0008]
  • Die ölige diskontinuierliche Phase kann ferner mindestens ein Sterin enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Cholesterin, Cholesterinderivaten, Hydrocortison, Phytosterin und Gemischen davon besteht. Der Begriff "Cholesterinderivate", wie hierin verwendet, schließt Sulfat- und Phosphat-Derivate des Cholesterins ein, ist aber nicht beschränkt darauf. Bevorzugte Sterine schließen Phytosterine, wie zum Beispiel Soja-Sterin ein.[0009]
  • Öle, die bei der Bildung antimikrobieller Öl-in-Wasser-Emulsionen der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen ein breites Spektrum nicht mit Wasser mischbarer Materialien ein, wie zum Beispiel Sojabohnenöl, Avocadoöl, Squalenöl, Sesamöl, Olivenöl, Canolaöl, Maisöl, Rapsöl, Safloröl, Sonnenblumenöl, Fischöle, Aromaöle, wasserunlösliche Vitamine und Gemische davon. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Öl ein aromatisiertes oder gewürztes Öl, wie zum Beispiel Pfefferminzöl.[0010]
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann mindestens ein Anteil der Emulsion in der Form von Lipidstrukturen, einschließlich unilamellarer, multilamellarer und paucilamellarer Lipidvesikel, Micellen und lamellaren Phasen vorliegen, ist aber nicht beschränkt darauf.[0011]
  • Die antimikrobiellen Emulsionen der vorliegenden Erfindung können zum Beispiel in pharmazeutischen Präparaten (z. B. Cremes, Lösungen und Suspensionen) zur Inhibition des Wachstums einer breiten Reihe verschiedener infektiöser Pathogene, einschließlich Bakterien, Viren und Fungi verwendet werden. Demgemäß sieht die vorliegende Erfindung auch ein antimikrobielies Präparat vor, das für die pharmazeutische Verabreichung, die aus einer antimikrobiellen Emulsion der Erfindung und einem pharmazeutisch zulässigen Träger zubereitet wurde, geeignet ist. Das Präparat kann topisch auf Hautoberflächenareale, Schleimhäute oder orale Oberflächen zum Beispiel als eine Creme, ein Gel, Spray, Mundwasser oder Deodorant zur Behandlung oder Prävention bakterieller Infektionen, wie zum Beispiel Propionibacterium acnes, Neisseria gonorrhoea, Streptococcus und Staphylococcus epidermidis, appliziert werden. Als Alternative kann das Präparat innerlich durch beispielsweise orale oder intravenöse Gabe verabreicht werden. Eine derartige systemische Verabreichung des Präparates kann zum Beispiel zur Inaktivierung pathogener Mikroorganismen, wie zum Beispiel Bakterien, wie zum Beispiel Helicobacter pylori und Viren, besonders in eine Umhüllung eingeschlossene Viren, verwendet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Präparat oral an ein Individuum zur Behandlung einer HIV-Infektion verabreicht.[0012]
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine stabile antimikrobielle Öl-in-Wasser-Emulsion, die aus positiv geladenen Tröpfchen einer öligen diskontinuierlichen Phase hergestellt wird, die in einer wässrigen kontinuierlichen Phase dispergiert ist.[0013]
  • Der Begriff "antimikrobiell", wie hierin verwendet, bedeutet, die Fähigkeit zur Inaktivierung infektiöser Pathogene aufzuweisen. Der Begriff "inaktivieren", wie hierin verwendet, schließt das Abtöten oder die Inhibition des Wachstums des Organismus ein, ist aber nicht beschränkt darauf. Der Begriff "infektiöses Pathogen", wie hierin verwendet, schließt Fungi, Viren, Bakterien und Parasiten ein, ist aber nicht beschränkt darauf. Die antimikrobielle Emulsion der vorliegenden Erfindung inaktiviert eine breite Reihe verschiedener infektiöser Pathogene. Es hat den Anschein, dass Inaktivierung durch Unterbrechung der Membranstruktur des Pathogens durch die Komponenten der öligen diskontinuierlichen Phase erreicht wird.[0014]
  • Der Begriff "Emulsion", wie hierin verwendet, schließt sowohl klassische Öl-in-Wasser-Dispersionen oder Tröpfchen als auch andere Lipidstrukturen ein, die sich aufgrund hydrophober Kräfte bilden können, welche apolare Rückstände (d. h. lange Kohlenwasserstoffketten) weg vom Wasser treiben und polare Kopf-Gruppen in Richtung des Wassers treiben, wenn eine nicht mit Wasser mischbare ölige Phase mit einer wässrigen Phase gemischt wird. Diese anderen Lipidstrukturen schließen unilamellare, paucilamillare und multilamillare Lipidvesikel, Micellen und lamellare oder hexagonale Phasen ein, sind aber nicht beschränkt darauf. Diese anderen Lipidstrukturen enthalten auch Glycerolmonooleat (GMC) als den primären Emulgator und eine kationische, Halogen enthaltende Dodecyl- bis Hexadecyl-Verbindung als ein Mittel, das eine positive Ladung herbeiführt. Diese anderen Lipidstrukturen können ferner auch mindestens ein Sterin, bevorzugt ein Phytosterin einschließen. Der Begriff "primärer Emulgator", wie hierin verwendet, bezieht sich auf den Emulgator, der den größten Gewichtsanteil von jedwedem einzelnen Emulgator ausmacht, der in der öligen diskontinuierlichen Phase enthalten ist.[0015]
  • Antimikrobielle Öl-in-Wasser-Emulsionen der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung klassischer emulsionsbildender Verfahren gebildet werden, die im Fach weithin bekannt sind. Die Lipid-Öl-Phase wird, um es kurz zu fassen, mit der wässrigen Phase unter relativ hohen Scherkräften gemischt, um eine Öl-in-Wasser-Emulsion zu erhalten, die Öltröpfchen enthält, die einen Durchmesser von ca. 1 Mikron aufweisen. Ganz besonders wird eine positiv geladene, Lipid enthaltende ölige diskontinuierliche Phase durch Vermischen von Folgendem gebildet; (a) einem Ölträger, (b) GMO und (c) einer kationisches Halogen enthaltenden Verbindung mit einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub6;-Kette wie in Anspruch 1 definiert, zusammen mit jeglichen anderen kompatiblen Glycerolestern oder Emulgatoren, wie zum Beispiel Polysorbat 60 und jeglichen Sterinen oder anderen lipophilen Materialien, die in die Lipid-Öl-Phase inkorporiert werden sollen.[0016]
  • Sobald die Lipid-Öl-Phase gebildet ist, wird sie erhitzt und mit einer wässrigen Phase (z. B. Wasser, Kochsalzlösung oder jeglicher anderer wässriger Lösung, welche die Lipide hydratisieren können) auf einer Volumen-Volumen-Basis vermischt, die von ca. 1 : 4 bis 1 : 2, bevorzugt ca. 1 : 3 Lipid-Öl-Phase zu wässriger Phase reicht. Die Lipid-Öl- und wässrigen Phasen können unter Verwendung von jedwedem Apparat, der dazu in der Lage ist, die hohen Schermischkräfte herbeizuführen, einschließlich zum Beispiel einer French-Presse, einem Novamix Lipidvesikelhersteller (IGI Inc., Buena N. J.), eines Spritzenmischers oder als Alternative von Hand unter Verwendung von zwei Spritzen, wie in US-Patenten Nr. 4,895,452 und 4,911,928 beschrieben, vermischt werden.[0017]
  • Antimikrobielle Öl-in-Wasser-Emulsionen der vorliegenden Erfindung sehen den Vorteil vor, dass sie bei Anwesenheit von Hitze, Säure oder Base stabil sind. Wie zum Beispiel unten in Beispiel 7 gezeigt, werden Emulsionen der Erfindung nicht signifikant verändert oder abgebaut, wenn sie gekocht oder 1 N Salpetersäure oder 1 N Natriumhydroxid ausgesetzt werden. Diese Stabilität macht die Emulsionen zur pharmazeutischen Verabreichung, selbst zur innerlichen Verabreichung geeignet.[0018]
  • Antimikrobielle Öl-in-Wasser-Emulsionen der vorliegenden Erfindung können zur Inaktivierung von vielen verschiedenen infektiösen Pathogenen nach Kontakt verwendet werden. Wie in den Beispielen unten beschrieben, zählen zu Mikroben, die durch die vorliegende Erfindung inaktiviert werden, viele verschiedene Bakterien, Fungi und Viren. Spezifischer, zur Inaktivierung von Bakterien, die orale oder oropharyngeale Bereiche besiedeln, wie zum Beispiel Streptococcus pneumoniae, β-hämolytischer Streptococcus Gruppe A, Haemophilus influenzae und Neisseria meningitidis, können die derzeit offenbarten Emulsionen, topisch als ein Spray oder Mundwässer appliziert werden. Für Bakterien, die gastrointestinale Bereiche besiedeln, wie zum Beispiel Helicobacter pylori, können die Emulsionen oral, wie zum Beispiel als eine Pille oder eine Flüssigkeit verabreicht werden. Für Bakterien und Fungi, welche die Vagina besiedeln, wie zum Beispiel Neisseria ganorrhoeae, Gardnerella vaginalis, Streptococcus Gruppe B und Candidaalbicans, können die Emulsionen topisch als eine Creme, ein Gel oder Suppositorium appliziert werden. Die vorliegend offenbarten Emulsionen können auch zur dermatologischen Applikation als eine Creme oder ein Gel zur Inaktivierung oder Prävention einer Infektion als Folge von Propionibacterium acnes, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis und Streptococcus Gruppe B verwendet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden antimikrobielle Emulsionen der vorliegenden Erfindung zur Prävention von Infektionen durch grampositive Bakterien verwendet.[0019]
  • Antimikrobielle Öl-in-Wasser-Emulsionen der vorliegenden Erfindung können auch zur Inaktivierung von vielen verschiedenen Viren, besonders in eine Umhüllung eingeschlossene Viren, nach Kontakt verwendet werden. So können zum Beispiel vorliegend offenbarte Emulsionen zur oropharyngealen, oralen, venerischen, dermatologischen oder innerlichen Applikation zur Inaktivierung oder Prävention von Infektionen als Folge von Viren, einschließlich Herpesviridae (z. B. Herpes simplex Typen 1 und 2, Epstein-Barr-Virus, Cytomegalovirus, Varicella-Virus und das humane Herpes-Virus Typ 6), Togaviridae (z. B. Rubella-Virus), Flaviviridae (z. B. Gelbfieber-Virus), Coronaviridae (z. B. Corona-Viren), Rhabdoviridae (z. B. Rabies-Virus), Filoviridae (z. B. Marburg-Virus), Paramyxoviridae (z. B. Masern-Virus), Orthomyxoviridae (z. B. Influenza-Viren), Bunyaviridae (z. B. California-Encephalitis-Virus), Arenaviridae (z. B. lymphocytäres Choriomeningitis-Virus), Retroviridae (z. B. HIV-1) und Hepadnaviridae (z. B. Hepatitis B) verwendet werden. Die erfinderischen Emulsionen können auch zur Inaktivierung von Viren in vitro, wie zum Beispiel zum Desinfizieren kontaminierter Blutprodukte verwendet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die Öl-in-Wasser-Emulsionen zur Inaktivierung von HIV verwendet.[0020]
  • Die vorliegende Erfindung sieht auch ein antimikrobielles Präparat vor, das für die pharmazeutische Verabreichung geeignet ist, das aus der antimikrobiellen Emulsion der vorliegenden Erfindung und einem pharmazeutisch zulässigen Träger besteht. Der Begriff "pharmazeutisch zulässiger Träger", wie hierin verwendet, verweist auf jeden physiologisch kompatiblen Träger zur Verwendung bei der pharmazeutischen Verabreichung. Die Verwendung derartiger Medien und Mittel für pharmazeutisch aktive Substanzen ist im Fach weithin bekannt. Außer insoweit, dass irgendwelche konventionellen Medien oder Mittel mit den Emulsionen der vorliegenden Erfindung inkompatibel sind, wird die Verwendung davon in einem pharmazeutischen Präparat in Betracht gezogen.[0021]
  • Die antimikrobiellen Emulsionen der der vorliegenden Erfindung können in Verfahren zur Inhibition des Wachstums eines infektiösen Pathogens durch topische oder systemische Verabreichung der antimikrobiellen Emulsion der vorliegenden Erfindung, bevorzugt in der Form eines pharmazeutischen Präparates, verwendet werden. Der Begriff "topisch", wie hierin verwendet, schließt die Applikation auf Schleimhäute, orale Oberflächen, Haut, Innenohroberflächen oder die Oberflächen von jeglichen Körperöffnungen, wie zum Beispiel Vagina oder Rektum ein. Der Begriff "systemisch", wie hierin verwendet, schließt jedwede Form innerlicher Verabreichung, einschließlich aber nicht beschränkt darauf, zur oralen und intravenösen Verabreichung ein.[0022]
  • Die folgenden Beispiele werden die Wirksamkeit der Erfindung veranschaulichen.[0023]
    • BEISPIELE Beispiel 1 - Herstellung von Öl-in-Wasser-Emulsionen aus GMO- und GMS*
  • In diesem Beispiel wurden eine Reihe positiv und negativ geladener, Lipid enthaltender Öl-in-Wasser-Emulsionen mit entweder GMO oder GMS als dem primären Emulgator gebildet. Ausgewählte Emulsionen wurden auch in Bezug auf Reinheit, pH und Größe der Öltröpfchen gekennzeichnet.[0024]
  • Tabelle 1 zeigt die Menge jeder chemischen Komponente, die zur Bildung der Lipid-Öl-Phase von mehreren geladenen Öl-in-Wasser-Emulsionen aus GMO und GMS verwendet wurden, die Glycerolmonooleat (GMO) oder Glycerolmonostearat (GMS) als die primären Emulgatoren und Cetylpryridiniumchlorid (CPC), Cetylpryridiniumbromid (CPB), Cetyltrimethylammoniumbromid (CTAB) oder Dimethyldioctadecylammoniumbromid (DDDAB) als eine positive Ladung herbeiführende Mittel oder Ölsäure als eine negative Ladung herbeiführendes Mittel aufweisen. TABELLE 1 [0025]
  • * Nur für Referenzzwecke
  • [0026] Zur Herstellung der oben in Tabelle 1 gezeigten geladenen Emulsionen wurde eine Lipid-Öl-Phase, die ca. 12 bis 21 Gew.-% GMO oder GMS, 0,8 bis 0,9 Gew.-% kationisches Halogen enthaltende Verbindung (oder 0,7 Gew.-% Ölsäure), 67 bis 80 Gew.-% Trägeröl, wie zum Beispiel Sojabohnenöl, 3 bis 5 Gew.-% Tween 60 (Polyoxyethylen-20-sorbitanmonostearat) und 3 bis 6 Gew.-% Soja-Sterin enthielt, ca. eine Stunde bei 86ºC erhitzt. Die Lipid-Öl-Phase wurde dann mit einer wässrigen Phase, die Wasser bei 65ºC enthielt, unter Verwendung einer 5-ml-Spritzenvorrichtung, wie in US-Patent Nr. 4,895,452 beschrieben, auf einer Volumen-Volumen-Basis von 13 Teilen Lipid-Öl zu 37 Teilen Wasser vermischt.
  • [0027] Tabelle 2 zeigt den pH der in Tabelle t gezeigten Emulsionen. Auch gezeigt wird die Größe der Lipid-Öl-Tröpfchen der Emulsionen an einem Coulter LS 130 Laser-Instrument zur Größenbestimmung, das mit einem Umwälzwasserbad ausgerüstet ist, gemessen. TABELLE 2
    • Beispiel 2 - Herstellung von 10 N GMO-Öl-in-Wasser-Emulsionen
  • [0028] In diesem Beispiel wurde eine Reihe positiv geladener Öl-in-Wasser-Emulsionen mit GMO als dem primären Emulgator und einem um das 10-fach höheren prozentualen Anteil (ION) kationischer, Halogen enthaltender Verbindung (Cetylpyridiniumchlorid (CPC), Cetylpyridiniumbromid (CPB), Cetyltrimethylammoniumbromid (CTAB), Cetyldimethylethylammoniumbromid (CDEAB) und Benzalkoniumchlorid (BAC)) im Vergleich zu Beispiel 1 als ein Mittel, das eine positive Ladung herbeiführt, hergestellt.
  • [0029] Tabelle 3 zeigt die Menge jeder chemischen Komponente, die zur Bildung der Lipid-Öl-Phase der positiv geladenen ION GMO-Emulsionen verwendet wurde. TABELLE 3
  • [0030] Zur Herstellung der in Tabelle 3 oben gezeigten 10 N Emulsionen wurde eine Lipid-Öl-Phase, die ca. 19 Gew.-% GMO, 62 Gew.-% Trägeröl, wie zum Beispiel Sojabohnenöl, 4,7 Gew.-% Tween 60 (Polyoxyethylen-20-sorbitan-monostearat), 5,4 Gew.-% Soja-Sterin und 7,4 bis 8,4 Gew.-% kationisches Detergens enthielt, ca. 1 Stunde bei 86ºC erhitzt. Die Lipid-Öl-Phase wurde dann mit eine wässrige Phase enthaltendem Wasser bei 65ºC unter Verwendung einer 5-ml-Spritzenvorrichtung (wie in US-Patent Nr. 4,895,452 beschrieben) auf einer Volumen-Volumen-Basis von 13 Teilen Lipid-Öl zu 37 Teilen Wasser vermischt.
    • Beispiel 3 - Mikrobizide Aktivität von GMO- und GMS-Öl-in-Wasser-Emulsionen gegen Staphylococcus aureus Typ 8
  • [0031] In diesem Beispiel wurden die mikrobiziden Aktivitäten von jeder der in Tabelle 1 gezeigten GMO- und GMS-Emulsionen verglichen. Zu diesem Zweck wurde die Fähigkeit von jeder der Emulsionen beim Abtöten von Staphylococcus aureus Typ 8 wie folgt getestet:
  • Bakterien wurden in flüssige Medien (Trypticase-Soja-Bouillon oder Schaedler-Bouillon) inokuliert und 1-7 Stunden bei 37ºC inkubiert. An jeder Bouillon-Kultur wurde dann die optische Dichte bei einer Wellenlänge von 650 nm gemessen und eine quantitative Kultur angelegt. Ein Milliliter von jeder Bakterien-Bouillon wurde dann 10 oder 30 Minuten lang mit einem Milliliter Emulsion oder Wasser als Kontrolle gemischt. Dann wurden von jedem Gemisch quantitative Kulturen in Doppelbestimmung angelegt. Die Bakterien enthaltenden Platten wurden 18 Stunden bei 37ºC inkubiert und dann gezählt.
  • [0032] Der prozentuale Anteil der abgetöteten Bakterien wurde dann anhand der folgenden Gleichung bestimmt:
  • Abgetötet (%) = (A - B)/A · 100
  • A = Die Gesamtzahl der inokulierten Bakterien
  • B = Die nach dem Mischen mit einer Emulsion gezählte Gesamtzahl
  • [0033] In Tabelle 4 sind die prozentualen Anteile von Staphylococcus aureus Typ 8 aufgelistet, die durch jede Emulsion oder Wasser nach einer 10- oder 30-minütigen Inkubation mit 2 · 10&sup7; Bakterien abgetötet wurden. TABELLE 4
  • [0034] Aus Tabelle 4 geht hervor, dass die positiv geladenen Emulsionen aus Glycerolmonooleat (GMO) Staphylococcus aureus Typ 8 inaktivieren, während die positiv geladene Emulsion aus Glycerolmonostearat (GMS/CPC) nicht zur Inaktivierung in der Lage ist. Zudem wurden nur die kationischen Verbindungen mit einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub6;-Kette, die entweder Chlorid oder Bromid, das heißt CPC, CPB oder CTAB enthalten, und nicht die kationische Dioctadecyl-Verbindung (DDDAB) oder Ölsäure (mit einer negativen Ladung) mit signifikanter mikrobizider Aktivität assoziiert. Die Inaktivierung dieses Bakteriums, Staphylococcus aureus, ist deshalb wirksamer unter Verwendung von GMO-Emulsionen, die eine Chlorid oder Bromid enthaltende kationische Verbindung mit einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub6;-Kette enthielten.
  • [0035] Um die Wirkung des Variierens der Konzentration des die Ladung herbeiführenden Mittels in den erfinderischen Emulsionen zu bestimmen, wurden auch GMO-Emulsionen mit verschiedenen CPC-Konzentrationen auf mikrobizide Aktivität gegen Staphylococcus aureus Typ 8 getestet. Tabelle 5 zeigt die prozentualen Anteile von Staphylococcus aureus Typ 8, die nach einer 10- oder 30-minütigen Inkubation der GMO-Emulsionen mit 107 Bakterien abgetötet wurden. TABELLE 5
  • [0036] Tabelle 5 zeigt, dass Staphylococcus aureus Typ 8-Bakterien empfindlich gegen die mikrobizide Wirkung der GMO/CPC-Emulsion bei CPC-Konzentrationen von größer als 0,23 mg/ml Emulsion waren.
    • Beispiel 4 - Mikrobizide Aktivität von GMO-Öl-in-Wasser-Emulsionen gegen Bakterien und Hefe
  • [0037] In diesem Beispiel wurde die Fähigkeit der in Beispiel 1 gebildeten und in Tabelle l gezeigten GMO/CPC-Emulsion bei der Abtötung einer Reihe verschiedener Bakterien und Hefen getestet.
  • [0038] Der oben in Beispiel 3 beschriebene Assay wurde zum Messen der mikrobiziden Aktivität der GMO/CPC-Emulsion gegen eine Anzahl von Bakterien und Fungi, außer der folgenden Änderungen, verwendet:
  • Hefe wurde in Sabouraud-Bouillon inokuliert und 6 Stunden bei 30ºC inkubiert, 10 oder 30 Minuten mit der GMO/CPC-Emulsion gemischt, eine Kultur angelegt und vor dem Zählen 18 Stunden bei 37ºC inkubiert.
  • P. acnes wurde 24 Stunden anaerob in Schaedler-Bouillon gezüchtet, 10 oder 30 Minuten mit Emulsion gemischt, auf Trypticase-Soja-Agar-Platten mit 5% Schafsblut eine Kultur angelegt und vor dem Zählen 72 Stunden anaerob inkubiert.
  • Von G. vaginalis wurde auf Trypticase-Soja-Agar-Platten mit 5% Schafsblut eine Kultur angelegt und 72 Stunden bei 37ºC in 5% CO inkubiert. Kolonien wurden von den Platten abgestrichen und in Schaedler-Bouillon bei einer Dichte von einem McFarland-Standard von 0,5 inokuliert. Dieses Bouillon/Bakterien-Gemisch wurde dann mit der Emulsion 10 oder 30 Minuten inkubiert, und dann wurde auf Trypticase-Soja-Agar-Platten mit 5% Schafsblut eine Kultur angelegt. Die Platten wurden 72 Stunden in 5% CO&sub2; bei 37ºC vor der Kolonienzählung inkubiert.
  • [0039] Tabelle 6 listet den prozentualen Anteil grampositiver Bakterien auf, die nach einer 10- oder 30-minütigen Inkubation der GMO/CPC-Emulsion mit zwischen 10&sup5; und 10&sup8; Bakterien abgetötet wurden. Die aufgelisteten Bakterien können gewöhnlich wie folgt kategorisiert werden: (a) diejenigen, welche die Haut besiedeln, zu denen folgende zählen: Staphylococcus aureus (Typ 8), Staphylococcus aureus (Typ 5), Staphylococcus epidermidis (Stamm 977), Streptococcus Gruppe B (bekapselter Typ III), Streptococcus Gruppe A (β-hämolytisch) und Propionibacterium acnes; (b) diejenigen, welche den Oropharynx besiedeln, zu denen folgende zählen: Streptococcus Gruppe A (β-hämolytisch), Streptococcus pneumoniae (Typ 5) und Streptococcus mutans; und (c) diejenigen, welche die Vagina besiedeln oder infizieren, zu denen folgende zählen: Gardnerella vaginalis und Streptococcus Gruppe B (bekapselter Typ III).
  • TABELLE 6
  • * CFU = Colony Forming Units (Kolonien bildende Einheiten)
  • [0040] Tabelle 6 zeigt, dass alle grampositiven Bakterien, welche signifikante humane klinische Infektionen verursachen, eindeutig empfindlich gegen die mikrobizide Wirkung der GMO/CPC-Emulsion waren.
  • [0041] Tabelle 7 zeigt den prozentualen Anteil gramnegativer Bakterien, die nach 10- oder 30-minütiger Inkubation der GMO/CPC-Emulsion mit zwischen 10&sup5; und 10&sup8; Bakterien abgetötet wurden. Eingeschlossen in die Tabelle sind gramnegative Bakterien, die den Oropharynx besiedeln, wie zum Beispiel Haemophilus influenzae (bekapselter Typ b) und Neisseria meningitidis Typ b; den gastrointestinalen Trakt, wie zum Beispiel Helicobacter pylori; und die Vagina, wie zum Beispiel Neisseria gonorrhoeae. TABELLE 7
  • [0042] Tabelle 7 veranschaulicht, dass nach 30 Minuten Inaktivierung von mindestens 85% des Inokulums aller getesteten gramnegativen Bakterien außer Flavobacterium meningosepticum auftritt. Die bekapselten Haemophilus influenzae Typ b-, Neisseria meningitidis Typ b-, Neisseria gonorrhoeae- und Helicobacter pylori-Bakterien, die im Vergleich zu den anderen gramnegativen Bakterien relativ grobe LPS-Typen aufweisen, sind gegen die mikrobizide Aktivität der GMO/CPC-Emulsion stark empfindlich.
  • [0043] Tabelle 8 zeigt den prozentualen Anteil der beiden Candida Spezies, die nach 10- oder 30-minütiger Inkubation der GMO/CPC-Emulsion mit 10&sup5; [lacune] Hefe abgetötet wurden. TABELLE 8
  • [0044] Tabelle 8 zeigt, dass signifikante Inaktivierung der Candida albicans-Spezies nach einer nur 10- bis 30-minütigen Inkubation mit der GMO/CPC-Emulsion auftritt.
    • Beispiel 5 - Mikrobizide Aktivität von 10 N GMO-Emulsionen
  • [0045] In diesem Beispiel wurden die in Beispiel 2 gebildeten und in Tabelle 3 gezeigten positiv geladenen 10 N GMO-Emulsionen auf mikrobizide Aktivität gegen zwei grampositive Bakterien, Staphylococcus aureus Typ 8 und Staphylococcus epidermidis und zwei gramnegative Bakterien, E. coli und Helicobacter pylori wie folgt getestet:
  • [0046] Lyophilisierten Bakterienkulturen wurde 0,5 ml Schaedler-Bouillon zugefügt und der gesamte Inhalt des Fläschchens auf eine Agarplatte mit 5% Schafsblut inokuliert (TSA II). Die Kulturen wurden dann in einem anaeroben Gefäß mit Campy GasPAK 72 Stunden bei 37ºC inkubiert. Kolonien von den 72-stündigen TSA-II-Platten wurden dann in Schaedler-Bouillon inokuliert, bis ein McFarland-Standard von 0,5 erreicht wurde.
  • [0047] Ein 1-ml-Aliquot der Bakterienkultur wurde dann mit einer 1-ml-Öl-in-Wasser-Emulsion 10 Minuten gemischt. Quantitative Kulturen wurden dann von jedem Gemisch in Doppelbestimmung angelegt, und eine quantitative Kultur wurde von der Originalbouillonkultur angelegt. Die Bakterien enthaltenden Platten wurden 72 Stunden bei 37ºC in einem anaeroben Gefäß mit Campy GasPAK inkubiert und dann gezählt. Die prozentualen Anteile der abgetöteten Bakterien wurden anhand der folgenden Gleichung ermittelt, und die Ergebnisse werden in Tabelle 9 gezeigt:
  • Abgetötet (%) = (A - B)/A · 100
  • A = Die Gesamtzahl der inokulierten Bakterien.
  • B = Die nach dem Mischen mit einer Emulsion oder Liposomen gezählte Anzahl.
  • [0048] Tabelle 9 listet die prozentualen Anteile von jedem Bakterium auf, das nach einer 10-minütigen Inkubation mit der 10 N GMO/CPC-Emulsion aus Tabelle 3 mit zwischen 10&sup6; und 10&sup7; Bakterien abgetötet wurde. Die 10 N GMO/CPC-Emulsion wurde in unverdünnter Form und in mehreren Verdünnungen wie aus Tabelle 9 hervorgeht getestet. TABELLE 9
  • [0049] Tabelle 9 zeigt, dass nach 10 Minuten eine größere als 96%ige Inaktivierung von jedem Bakterium (außer E. coli bei hohen Verdünnungen (d. h. 1 : 40 und 1 : 80) auftrat, das mit der 10 N GMO/CPC-Emulsion bis zu einer Verdünnung von 1 : 80 getestet wurde. Bei einer Verdünnung von 1 : 10 tritt mit jedem Bakterium eine Inaktivierung von 99,99%-100% auf.
    • Beispiel 6 - Virizide Aktivität von GMO-Öl-in-Wasser-Emulsionen und fusogenen Lipidvesikeln gegen HIV
  • [0050] In diesem Beispiel wurde die virizide Aktivität der in Beispiel 1 gebildeten GMO/CPC-Emulsion und füsogenen Lipid-Vesikeln, die wie unten beschrieben hergestellt wurden, gegen HTV getestet.
  • [0051] Zur Herstellung fusogener Lipidvesikel wurden 94,5 g Polyoxyethylen-(POE)-stearylether (Brij 72), 0,78 g Ölsäure und 36 g Cholesterin bis zum Schmelzen erhitzt, um eine flüssige Lipidphase zu bilden. Von einem Anteil dieser Lipidphase wurden 0,53 ml dann zur Bildung von 1,0 ml einer Lipid-Öl-Phase mit 0,47 ml Squalen gemischt. Dies wurde mit einer wässrigen Phase, die 4,0 ml PBS (phosphatgepufferte Salzlösung) unter Schermischbedingungen zur Bildung der Lipidvesikel, wie in US-Patent 4,911,928 beschrieben, vermischt. "Schermischbedingungen", wie hierin verwendet, bedeutet eine Scherung, die einem relativen Fluss von 5-50 m/s durch eine Öffnung von 1 mm entspricht. Auf einer Volumen-Volumen-Basis enthielt das Gemisch 4 Teile Verdünnungsmittel zu einem Teil Lipid-Öl-Gemisch oder 11,7% Lipid zu 8,3% Öl zu 80% Verdünnungsmittel.
  • [0052] Die GMO/CPC-Emulsion und Brij 72 füsogenen Lipidvesikel wurden auf virizide Aktivität gegen HIV wie folgt getestet:
  • [0053] Es wurde eine Zellsuspension, die 20 · 10&sup6; C8166-Zellen, eine HTL V-1-transformierte T-Zelllinie, enthielt, in 20 ml RPMI-Medium, das 10% PBS und 50 ug/ml Gentamicin enthielt, hergestellt und in Aliquote von 0,4 ml aufgeteilt. Eine Reihe viraler Verdünnungen (10&supmin;² bis 10&supmin;&sup6;) wurden dann durch zuerst Mischen von 100 Mikrolitern HTV-1MN 1000 · pelletiertes Virus mit entweder 100 Mikrolitern sterilem Wasser oder 100 Mikrolitern der GMO/CPC-Emulsion 30 Minuten lang bei Raumtemperatur an einem Nutator hergestellt. Jeder Präparation wurden dann 1,8 ml Gewebekulturmedium zugefügt, was zu einer Verdünnung von 10&supmin;¹ führte. Serielle 10fache Verdünnungen wurden dann von 10&supmin;² bis 10&supmin;&sup6; durchgeführt, indem 150 Mikroliter der Verdünnung von 10&supmin;¹ genommen und seriell in 1,35 ml RPMI-Medien fünf weitere Male verdünnt wurden.
  • [0054] Zwei Aliquote von 0,4 ml je Verdünnung wurden dann den Aliquoten von C8166-Zellen zugefügt, die wie oben beschreiben vorbereitet wurden. Die Proben wurden entweder 2, 6 oder 24 Stunden bei 37ºC inkubiert, 3-mal in phosphatgepufferter Salzlösung gewaschen, in frischem Medium resuspendiert, und von jeder Verdünung wurde in vier Replikatvertiefungen eine Kultur angelegt. Den Zellen wurden zweimal wöchentlich Nährstoffe zugeführt. Die Zellen wurden nach 7 und 14 Tagen auf cytopathische Wirkungen untersucht, und die Überstände wurden zum Messen der p24-Spiegel als eine Indikation auf die Virusproliferation gesammelt. Berechnungen der infektiösen Gewebskulturdosis (TCID-50; Tissue Culture Infectious Dose (log&sub1;&sub0;)) wurden dann basierend auf den gemessenen p24-Spiegeln durchgeführt. Die Ergebnisse waren wie folgt:
  • Für 2 Stunden mit der GMO/CPC-Emulsion inkubierte Proben lag im Vergleich zu Wasser bei der TCID-50 nach 7 Tagen eine Virusreduktion von 4,5 log und bei der TCID-50 nach 14 Tagen eine Virusreduktion von 4,25 log vor.
  • Für 6 Stunden mit der GMO-CPC-Emulsion inkubierte Proben lag im Vergleich zu Wasser bei der TCID-50 nach 7 Tagen eine Virusreduktion von 4,5 log und im Vergleich zu Wasser bei der TCID-50 nach 14 Tagen eine Virusreduktion von 5 log vor.
  • Für 24 Stunden mit der GMO/CPC-Emulsion inkubierte Proben lag im Vergleich zu Wasser bei der TCID-50 nach 7 und 14 Tagen eine Virusreduktion von 4,0 log vor; es lag im Vergleich zu phosphatgepufferter Salzlösung bei der TCID-50 nach 7 bzw. 14 Tagen eine Reduktion von 3,75 und 4,25 log vor; und es lag im Vergleich zu fusogenen Novasomen, die POE-2-stearylether enthielten, bei der TCID-50 nach 7 bzw. 14 Tagen eine Reduktion von 4,0 und 4,5 log vor.
  • [0056] Insgesamt weist dieses Beispiel daraufhin, dass GMO/CPC-Emulsionen 4,0 bis 5,0 log der HIV-1MN-Infektiosität in C81166-Gewebekultur-Assays inaktivieren. Diese Experimente, die unter Verwendung von jedwedem in einer Umhüllung eingeschlossenen Virus durchgeführt werden können, erbringen den Nachweis der Wirksamkeit dieser Materialien zur Inaktivierung von Viren, wie zum Beispiel HIV-1Mn.
    • Beispiel 7 - Stabilität der GMO-Öl-in-Wasser-Emulsionen
  • [0056] In diesem Beispiel wurde die in Beispiel 1 gebildete GMO/CPC-Emulsion auf Stabilität bei Vorliegen von Hitze, Säure und Base getestet. Tabelle 10 zeigt die Wirkung von einstündigem Kochen auf den Abbau oder die Aggregation der GMO/CPC-Emulsion, zeigt die Wirkungen des zweistündigen Mischens gleicher Volumina von 1 N Salpetersäure und GMO/CPC-Emulsion auf Abbau oder Aggregation der GMO/CPC-Emulsion und die Wirkungen des zweistündigen Mischens gleicher Volumina von 1 N Natriumhydroxid und GMO/CPC-Emulsion auf Abbau oder Aggregation der GMO/CPC-Emulsion. TABELLE 10
  • [0057] Tabelle 10 zeigt, dass: (a) 1-stündiges Kochen den Abbau oder die Größe der Emulsion nicht signifikant ändert; (b) eine 2-stündige Exposition gegenüber 1 N Salpetersäure das Größen- oder Aggregat-Profil der GMO/CPC-Emulsion nicht signifikant ändert; und (c) eine 2-stündige Exposition gegenüber 1 N Natriumhydroxid eine 20%ige Abnahme der mittleren Größe der Emulsion verursacht, ohne die Emulsion zu unterbrechen oder Aggregation hervorzurufen.
  • [0058] Aus den oben beschriebenen Beispielen 1-7 ist evident, dass die antimikrobiellen Öl-in-Wasser-Emulsionen der vorliegenden Erfindung eine signifikante mikrobizide Aktivität gegen eine große Reihe verschiedenster Viren, Bakterien und Hefen, selbst bei extrem niedrigen Konzentrationen von kationischer, Halogen enthaltender Verbindung, wie zum Beispiel CPC, aufweisen. Femer sind die Emulsionen der Erfindung bei Vorliegen von Hitze, Säure und Base stabil, was sie sehr geeignet für die pharmazeutische Verabreichung, ob topisch, oral oder systemisch, macht.
  • [0059] Die Fachleute auf dem Gebiet werden erkennen oder dazu in der Lage sein, unter Verwendung von nicht mehr als Routineexperimentierung viele Äquivalente der spezifischen Ausführungsformen der hierin beschriebenen Erfindung zu ermitteln. Es wird beabsichtigt, dass derartige Äquivalente in den Rahmen der folgenden Ansprüche fallen.

Claims (12)

1. Antimikrobielle Öl-in-Wasser-Emulsion, die positiv geladene Tröpfchen einer öligen diskontinuierlichen Phase dispergiert in einer kontinuierlichen wässrigen Phase umfasst, wobei die Emulsion Folgendes umfasst:
a. Ein Öl;
b. Glycerinmonooleat als das primäre Emulgiermittel und
c. eine kationische, Halogen enthaltende Verbindung mit einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub6;-Kette, ausgewählt aus: Cetylpyridiniumchlorid, Cetylpyridiniumbromid, Cetyltrimethylammoniumbromid, Cetyltrimethylammoniumchlorid, Cetyldimethylethylammoniumbromid, Cetylbenzyldimethylammoniumchlorid, Cetyltributylphosphoniumbromid, Dodecyltrimethylammoniumbromid und Tetradecyltrimethylammoniumbromid.
2. Antimikrobielle Emulsion nach Anspruch 1, worin das Öl ausgewählt wird aus: Sojabohnenöl, Squalen-Öl, Sesamöl, Olivenöl, Canolaöl, Maisöl, Rapsöl, Safloröl, Sonnenblumenöl, Fischölen, Avocadoöl, Aromaölen, Petrolatum, Triglyceridölen und -fetten, wasserunlöslichen Vitaminen und Gemischen davon; und/oder die kationische, Halogen enthaltende Verbindung Cetylpyridiniumchlorid ist.
3. Antimikrobielle Emulsion nach Anspruch 1 oder 2, worin die Emulsion ferner mindestens ein Sterin umfasst, ausgewählt aus Cholesterin, Cholesterinderivaten, Hydrocortison, Phytosterin und Gemischen davon.
4. Antimikrobielle Emulsion nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin mindestens ein Anteil der Emulsion in der Form einer positiv geladenen Lipidstruktur vorliegt, ausgewählt aus unilamellaren, multilamellaren und paucilamellaren Lipidvesikeln, Micellen und lamellaren Phasen.
5. Antimikrobielle Zubereitung geeignet zur pharmazeutischen Verabreichung, die eine antimikrobielle Emulsion nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und einen pharmazeutisch zulässigen Träger umfasst.
6. Antimikrobielle Zubereitung nach Anspruch 5, geeignet zur topischen Applikation, zum Inhibieren des Wachstums eines infektiösen Pathogens.
7. Antimikrobielle Zubereitung nach Anspruch 6, worin genannte topische Applikation orale Applikation; Applikation über Inhalation auf eine Schleimhaut; oder vaginale Applikation umfasst.
8. Antimikrobielle Zubereitung nach Anspruch 6 oder 7, worin das infektiöse Pathogen ein Bacterium, Fungus oder Virus ist.
9. Antimikrobielle Zubereitung nach Anspruch 8, worin das Virus ein in einer Umhüllung eingeschlossenes Virus ist.
10. Antimikrobielle Zubereitung nach Anspruch 9, worin das in eine Umhüllung eingeschlossene Virus ausgewählt wird aus: Herpesviridae, Togaviridae, Flaviviridae, Coronaviridae, Rhabdoviridae, Filoviridae, Paramyxoviridae, Orthomyxoviridae, Bunyaviridae, Arenaviridae, Retroviridae und Hepadnaviridae, bevorzugt HIV.
11. Verfahren zur Inaktivierung eines infektiösen Pathogens in vitro, das den Schritt des Kontaktierens des Pathogens mit einer antimikrobiellen Öl-in-Wasser-Emulsion nach einem der Ansprüche 1 bis 4 umfasst.
12. Verfahren nach Anspruch 11, worin das Pathogen ein Virus, besonders HIV ist.
DE69527624T 1994-05-20 1995-05-18 Antimikrobielle öl-in-wasser-emulsionen Expired - Fee Related DE69527624T2 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/246,868 US5547677A (en) 1994-05-20 1994-05-20 Antimicrobial oil-in-water emulsions
US08/322,827 US5549901A (en) 1994-05-20 1994-10-13 Antimicrobial oil-in-water emulsions
US32973094A 1994-10-26 1994-10-26
PCT/US1995/006236 WO1995031966A1 (en) 1994-05-20 1995-05-18 Antimicrobial oil-in-water emulsions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69527624D1 DE69527624D1 (de) 2002-09-05
DE69527624T2 true DE69527624T2 (de) 2003-04-03

Family

ID=27399981

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69527624T Expired - Fee Related DE69527624T2 (de) 1994-05-20 1995-05-18 Antimikrobielle öl-in-wasser-emulsionen
DE69524953T Expired - Fee Related DE69524953T2 (de) 1994-05-20 1995-05-18 Antibakterielle öl-in-wasser-emulsion

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69524953T Expired - Fee Related DE69524953T2 (de) 1994-05-20 1995-05-18 Antibakterielle öl-in-wasser-emulsion

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5618840A (de)
EP (2) EP0760650B1 (de)
JP (2) JPH10500686A (de)
CN (2) CN1159158A (de)
AU (2) AU2593695A (de)
BR (2) BR9507669A (de)
CA (2) CA2190604A1 (de)
DE (2) DE69527624T2 (de)
ES (1) ES2180636T3 (de)
WO (2) WO1995031966A1 (de)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6387373B1 (en) * 1993-01-15 2002-05-14 Novavax, Inc. Vaccines containing paucilsmellar lipid vesicles as immunological adjuvants
WO1996033697A1 (fr) * 1995-04-24 1996-10-31 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Formulation auto-emulsionnable formant une emulsion huile dans l'eau
EP0914040A1 (de) * 1995-11-28 1999-05-12 Michael D. Wider Antimikrobielle zusammensetzung und verfahren zu ihrer anwendung
EP0866805A1 (de) 1995-12-12 1998-09-30 Karolinska Innovations AB Peptide, das die KLVFF Sequenz von beta-Amyloid bindet
ZA9610949B (en) * 1996-01-05 1997-08-14 Applied Microbiology Inc Monoglyceride compositions and their use against Helicobacter.
US5958974A (en) 1996-07-31 1999-09-28 Abbott Laboratories Nutritional formulations containing water-miscible lipid derivatives as antibacterial agents
DK0918742T3 (da) * 1996-07-31 2002-12-09 Abbott Lab Med vand blandbare estere af monoglycerider, som har anti-mikrobiel aktivitet
US5908862A (en) * 1996-07-31 1999-06-01 Abbot Laboratories Water-miscible esters of mono--and diglycerides having antibacterial activity and their use in inhibiting infection
US5981587A (en) * 1996-07-31 1999-11-09 Abbott Laboratories Water-miscible esters of mono- and diglycerides having antimicrobial activity and their use in inhibiting infection
DE19643587A1 (de) * 1996-10-22 1998-04-23 Beiersdorf Ag Antiadhäsive Sterole und Sterolderivate
DE19643586A1 (de) * 1996-10-22 1998-04-23 Beiersdorf Ag Gegen Mikroorganismen, Viren, Parasiten und Protozoen wirksame Sterole und Sterolderivate
US6426078B1 (en) * 1997-03-17 2002-07-30 Roche Vitamins Inc. Oil in water microemulsion
US5753711A (en) * 1997-03-18 1998-05-19 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Method for treatment of H. pylori
FR2771637B1 (fr) * 1997-12-01 2003-10-24 Hutchinson Utilisation d'un halogenure de dialkyldialkylammonium par voie parenterale dans les infections bacteriennes et virales
US6015832A (en) * 1997-12-31 2000-01-18 The Regents Of The University Of Michigan Methods of inactivating bacteria including bacterial spores
DE19841796A1 (de) * 1998-09-12 2000-03-16 Beiersdorf Ag Kombinationen von Antiadhäsiva (Kohlenhydrate) und Mikrobiziden
DE19841795A1 (de) * 1998-09-12 2000-03-16 Beiersdorf Ag Kombinationen von Antiadhäsiva (Sterole und Sterolderivate) und Mikrobiziden
DE19841794A1 (de) * 1998-09-12 2000-03-16 Beiersdorf Ag Kombinationen von Antiadhäsiva (Ceramide und Sphingosine und Derivate) und Mikrobiziden
US6635676B2 (en) * 1999-04-28 2003-10-21 Regents Of The University Of Michigan Non-toxic antimicrobial compositions and methods of use
US6506803B1 (en) 1999-04-28 2003-01-14 Regents Of The University Of Michigan Methods of preventing and treating microbial infections
US6559189B2 (en) 1999-04-28 2003-05-06 Regents Of The University Of Michigan Non-toxic antimicrobial compositions and methods of use
US7767216B2 (en) 1999-04-28 2010-08-03 The Regents Of The University Of Michigan Antimicrobial compositions and methods of use
US7655252B2 (en) 1999-04-28 2010-02-02 The Regents Of The University Of Michigan Antimicrobial nanoemulsion compositions and methods
US8236335B2 (en) 1999-04-28 2012-08-07 The Regents Of The University Of Michigan Antimicrobial nanoemulsion compositions and methods
FR2804868B1 (fr) * 2000-02-15 2003-03-07 Oreal Utilisation de composes permettant de modifier les proprietes physio-chimiques de la peau et/ou des muqueuses en tant qu'agents empechant ou diminuant l'adhesion des micro-organismes sur ces dernieres
FR2804865B1 (fr) * 2000-02-15 2003-11-28 Oreal Utilisation des corps gras particuliers permettant de modifier les proprietes physio-chimiques de la peau et/ou des muqueuses en tant qu'agents empechant ou diminuant l'adhesion des micro-organismes sur ces dernieres
US6423707B1 (en) 2000-08-28 2002-07-23 California Pacific Medical Center Nitroimidazole ester analogues and therapeutic applications
JP2006512401A (ja) * 2001-06-05 2006-04-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン ナノエマルジョンワクチン
JP2010209109A (ja) * 2001-06-25 2010-09-24 Regents Of The Univ Of Michigan 抗微生物ナノエマルジョンの組成物および方法
WO2003020024A2 (en) * 2001-08-28 2003-03-13 Eden Research Plc Treatment and prevention of infections in plants
WO2003049726A1 (en) * 2001-12-07 2003-06-19 Eden Research Plc Respiratory infection prevention and treatment with terpene-containing compositions
EP1487504A4 (de) * 2002-02-19 2010-09-01 Eden Research Plc Verbesserung der luftqualität in innenräumen und antiseptische zusammensetzung zur verwendung dabei
WO2003070181A2 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Eden Research Plc Compositions and methods for preservation of food
US20040087564A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-06 Wright D. Craig Delivery composition and method
US20070010435A1 (en) 2002-12-19 2007-01-11 New York University Method for treating amyloid disease
US8394379B2 (en) * 2003-05-15 2013-03-12 Iogenetics, Llc Targeted cryptosporidium biocides
US20050014932A1 (en) * 2003-05-15 2005-01-20 Iogenetics, Llc Targeted biocides
US7566447B2 (en) * 2003-05-15 2009-07-28 Iogenetics, Llc Biocides
US8703134B2 (en) 2003-05-15 2014-04-22 Iogenetics, Llc Targeted cryptosporidium biocides
US20050208083A1 (en) * 2003-06-04 2005-09-22 Nanobio Corporation Compositions for inactivating pathogenic microorganisms, methods of making the compositons, and methods of use thereof
EP1641427A1 (de) * 2003-07-03 2006-04-05 Betafarma S.p.A. Antibakterielles mundwasser
US8211448B2 (en) * 2003-07-07 2012-07-03 Nares Ab Microemulsions and its use for preventing airway diseases
ES2297442T3 (es) * 2003-07-07 2008-05-01 Nares Ab Microemulsiones y su uso para prevenir enfermedades de las vias respiratorias.
US20050058673A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Antimicrobial compositions and methods
FR2861295B1 (fr) * 2003-10-23 2005-12-23 Oreal Emulsion h/e cosmetique ou dermatologique de ph stable
US20050100601A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-12 Viratox, L.L.C. Virucidal activities of cetylpyridinium chloride
CA2545117A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 Viratox, L.L.C. Virucidal activities of a combination of cetylpyridinium chloride and citric acid
US20070276049A1 (en) * 2003-11-11 2007-11-29 Schlievert Patrick M Regulation of Cell Membrane-Mediated Effects
AP2195A (en) 2004-01-23 2011-01-10 Eden Research Plc Methods of killing nematodes comprising the application of a terpene component.
MXPA06013420A (es) 2004-05-20 2007-03-01 Eden Research Plc Composiciones que contienen una particula hueca de glucano o una particula de pared celular que encapsula un componente de terpeno, metodos para elaborar y usar las mismas.
US20050260138A1 (en) * 2004-05-21 2005-11-24 Virgil Flanigan Producton and use of a gaseous vapor disinfectant
US8796332B2 (en) 2004-08-03 2014-08-05 Regents Of The University Of Minnesota Compositions and methods for controlling infections
CA2585017A1 (en) * 2004-10-20 2006-12-14 Iogenetics, Llc Biocides
CN101137357B (zh) 2005-03-10 2012-07-04 3M创新有限公司 含有羟基羧酸的酯的抗微生物组合物
EP3025704B1 (de) 2005-03-10 2019-01-16 3M Innovative Properties Company Verfahren zur verringerung von mikrobieller kontamination
WO2006110699A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-19 Nanobio Corporation Quaternary ammonium halides for treatment of infectious conditions
CA2618974C (en) * 2005-08-09 2014-01-28 Nanobio Corporation Nanoemulsion compositions having anti-inflammatory activity
US7797337B2 (en) * 2005-09-29 2010-09-14 Scenera Technologies, Llc Methods, systems, and computer program products for automatically associating data with a resource as metadata based on a characteristic of the resource
WO2007063268A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 Eden Research Plc Compositions and methods comprising terpenes or terpene mixtures selected from thymol, eugenol, geraniol, citral, and l-carvone
US10667512B2 (en) 2005-11-30 2020-06-02 Eden Research Plc Terpene-containing compositions and methods of making and using them
US20090321534A1 (en) * 2005-12-02 2009-12-31 Nfd, Llc Aerosol or gaseous decontaminant generator and application thereof
US9839685B2 (en) * 2006-04-13 2017-12-12 The Regents Of The University Of Michigan Methods of inducing human immunodeficiency virus-specific immune responses in a host comprising nasally administering compositions comprising a naonemulsion and recombinant GP120 immunogen
US10138279B2 (en) 2006-04-13 2018-11-27 Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for Bacillus anthracis vaccination
US20080038295A1 (en) * 2006-04-13 2008-02-14 Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for orthopox virus vaccination
WO2008035246A2 (en) 2006-07-28 2008-03-27 Novagali Pharma Sa Compositions containing quaternary ammonium compounds
WO2008103416A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 Capps Charles L Synergistic enhancement of calcium propionate
EP2152304B1 (de) 2007-05-02 2018-08-22 The Regents of the University of Michigan Therapeutische zusammensetzungen in nanoemulsionsform und anwendungsverfahren dafür
EP2240031B1 (de) 2007-12-31 2013-09-18 3M Innovative Properties Company Antimikrobielle zusammensetzungen
CA2711807A1 (en) * 2008-01-08 2009-07-16 Akthelia Pharmaceuticals Agonists for antimicrobial peptide systems
US20090291095A1 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 The Regents Of The University Of Michigan Nanoemulsion adjuvants
US9415006B2 (en) 2008-05-23 2016-08-16 The Regents Of The University Of Michigan Immunogenic compositions comprising nanoemulsion and hepatitis B virus immunogen and methods of using the same
US20100092526A1 (en) 2008-09-26 2010-04-15 Nanobio Corporation Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same
WO2010057197A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 The Regents Of The University Of Michigan Cancer vaccine compositions and methods of using the same
JP2012509932A (ja) * 2008-11-26 2012-04-26 ビロブロック エスアー 非リン脂質脂質小胞を使用してグラム陽性菌を抑制する方法
US8668911B2 (en) 2009-05-14 2014-03-11 The Regents Of The University Of Michigan Streptococcus vaccine compositions and methods of using the same
BRPI1014031A2 (pt) 2009-06-16 2018-02-20 Univ Michigan Regents vacinas de nanoemulsão
FR2950884B1 (fr) * 2009-10-01 2011-11-11 Oreal Utilisation de derives de vanilline comme conservateur, procede de conservation, composes et composition
DK2563375T3 (da) * 2010-04-28 2014-08-18 Alcon Res Ltd Farmaceutiske sammensætninger med phosphonium-antimikrobielle midler
US8747534B2 (en) * 2010-12-29 2014-06-10 United States Gypsum Company Antimicrobial size emulsion and gypsum panel made therewith
CA2870674C (en) * 2012-04-20 2022-05-03 Hennepin Life Sciences Compositions for topical treatment of microbial infections
GB201220940D0 (en) 2012-11-21 2013-01-02 Eden Research Plc Method P
WO2015061860A1 (en) * 2013-11-04 2015-05-07 Atp Institute Pty Ltd Vasodilator formulation and method of use
EP4112076A1 (de) 2014-10-10 2023-01-04 The Regents of The University of Michigan Nanoemulsionszusammensetzungen zur prävention, unterdrückung oder eliminierung von allergischen und entzündlichen erkrankungen
FR3030279B1 (fr) * 2014-12-17 2019-08-02 Tereos Starch & Sweeteners Belgium Composition antibacterienne contenant un melange isomerique de monoethers ou de monoacetals d'alkyle de monosaccharides
WO2016154010A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 Makidon Paul Immunogenic compositions for use in vaccination against bordetella
WO2017063150A1 (zh) * 2015-10-14 2017-04-20 高雄医学大学 酪梨萃取物、avocadenol B及(2R,4R)-1,2,4-三羟基十七碳-16-炔的用途，以及包含酪梨萃取物的保健食品
US11369578B2 (en) 2018-11-15 2022-06-28 Bluewillow Biologics, Inc. Persistent topical antimicrobial compositions and methods of using the same
FR3093650B1 (fr) 2019-03-11 2022-12-30 Id4Feed Nouveau solvant d’extraction, de solubilisation et/ou de formulation de composés volatiles et non-volatiles d’intérêt en alimentation et santé animale, procédé de préparation et utilisations associées
EP4121026A4 (de) * 2020-03-17 2024-04-10 Bluewillow Biologics, Inc. Beständige topische antimikrobielle zusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon
WO2021211808A1 (en) * 2020-04-16 2021-10-21 Atossa Therapeutics, Inc. Compositions and methods to reduce the infectivity of a virus
FR3110342A1 (fr) 2020-05-21 2021-11-26 Id4Feed Procédé de préparation d’un totum ou d’un filtrat permettant la stabilisation de matière végétale fraîche

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU513753B2 (en) * 1974-07-08 1980-12-18 Johnson & Johnson Antimicrobial composition
US4006218A (en) * 1974-07-08 1977-02-01 Johnson & Johnson Potentiated medicaments
US4321257A (en) * 1974-07-08 1982-03-23 Johnson & Johnson Potentiated medicaments
US4197318A (en) * 1974-07-08 1980-04-08 Johnson & Johnson Potentiated antimicrobial medicaments
US4230702A (en) * 1978-01-09 1980-10-28 Kali-Chemie Pharma Gmbh Readily enterally absorbable pharmaceutical compositions of per se poorly enterally absorbable pharmacologically active agents
US4474748A (en) * 1979-09-26 1984-10-02 Johnson & Johnson Medicaments potentiated with phenyl alkanols
JPS6027646B2 (ja) * 1979-10-31 1985-06-29 花王株式会社 化粧料
US4323551A (en) * 1981-02-19 1982-04-06 The Procter & Gamble Company Mouthwash compositions
US4902720A (en) * 1983-01-10 1990-02-20 Baldone Joseph A Treatment of virus infections with quaternary ammonium compounds
US4997851A (en) * 1987-12-31 1991-03-05 Isaacs Charles E Antiviral and antibacterial activity of fatty acids and monoglycerides
GB8809177D0 (en) * 1988-04-19 1988-05-25 Merrell Doe Pharmaceuticals In Method of preventing aids transmission-resulting from blood transfusions
US5143934A (en) * 1990-11-21 1992-09-01 A/S Dumex (Dumex Ltd.) Method and composition for controlled delivery of biologically active agents
JP3008131B2 (ja) * 1990-11-14 2000-02-14 ロレアル グリセリンから誘導される非イオン両親媒性化合物、その調製方法、相応する中間体化合物及び前記化合物を含有する組成物
US5176901A (en) * 1991-04-10 1993-01-05 Smithkline Beecham Corporation Dental composition
US5300305A (en) * 1991-09-12 1994-04-05 The Procter & Gamble Company Breath protection microcapsules
CA2082561A1 (en) * 1991-11-12 1993-05-13 Francis J. Leng Antiperspirant materials and compositions
SE500777C2 (sv) * 1992-04-14 1994-08-29 Hydro Pharma Ab Antimikrobiell komposition med potentierad effekt innehållande bl a vissa monoglycerider, förfarande för framställning därav samt användning därav
US5773026A (en) * 1993-03-22 1998-06-30 Betatene Limited Aqueous formulations of water-insoluble therapeutic agent comprising carotenoids and/or tocopherols
US5403587A (en) * 1993-04-22 1995-04-04 Eastman Kodak Company Disinfectant and sanitizing compositions based on essential oils
US5534544A (en) * 1994-08-19 1996-07-09 New England Medical Center Hospitals, Inc. Surfactants and emulsifying agents to inhibit Helicobacter

Also Published As

Publication number Publication date
DE69524953D1 (de) 2002-02-14
EP0760650A4 (de) 1998-11-25
BR9507669A (pt) 1997-10-07
CN1159158A (zh) 1997-09-10
EP0765151B1 (de) 2002-01-09
EP0765151A4 (de) 1998-11-25
US5618840A (en) 1997-04-08
AU2593795A (en) 1995-12-18
CN1156404A (zh) 1997-08-06
ES2180636T3 (es) 2003-02-16
AU687562B2 (en) 1998-02-26
CA2190606A1 (en) 1995-11-30
CN1158069C (zh) 2004-07-21
WO1995031956A1 (en) 1995-11-30
JPH10500687A (ja) 1998-01-20
CA2190604A1 (en) 1995-11-30
DE69524953T2 (de) 2002-08-29
EP0765151A1 (de) 1997-04-02
JPH10500686A (ja) 1998-01-20
WO1995031966A1 (en) 1995-11-30
DE69527624D1 (de) 2002-09-05
BR9507742A (pt) 1997-10-07
EP0760650B1 (de) 2002-07-31
EP0760650A1 (de) 1997-03-12
AU2593695A (en) 1995-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69527624T2 (de) Antimikrobielle öl-in-wasser-emulsionen
US5547677A (en) Antimicrobial oil-in-water emulsions
DE69837348T2 (de) Verfahren zur inaktivierung von bakterien mit einbegriff von bakteriensporen
US5549901A (en) Antimicrobial oil-in-water emulsions
DE68925975T2 (de) Zusammensetzung zur Verhinderung der übertragung von AIDS.
DE69528714T2 (de) Propofol und disodium edta enthaltende öl-in-wasser emulsionen
DE69809489T2 (de) Lösungen als Träger für Augenarzneien
DE2601207B2 (de) Verfahren zur Herstellung einer flüssigen pharmazeutischen Zubereitung mit gesteuertem Arzneimittelabgabevermögen
DE69008729T2 (de) Verfahren zur herstellung einer öl-in-wasser-emulsion eines wirkstoffes.
DE69628429T2 (de) Emulsionen auf lösungsmittel-und tensidbasis mit antiviraler wirkung
DE69917248T2 (de) Topische antiseptische zusammensetzungen und verfahren
DE19810655A1 (de) Arzneimittel mit einem Gehalt an Ciclosporin
DE69929616T2 (de) Oxyhuminsäure und ihre verwendung zur behandlung von verschiedenenen störungen
EP0348507A1 (de) Arzneimittelzubereitung für die individuelle prophylaxe venerischer krankheiten und zur heilung von urogenitaler trichomoniase
DE10015814A1 (de) Arzneimittel zur Stimulierung der Leukopoese, zur Behandlung von Tumor- und Protozoenerkrankungen und Verfahren zu seiner Herstellung
WO2011101113A1 (de) Arzneimittel enthaltend myramistin
WO2003028736A2 (de) Alkylphosphocholinverbindungen enthaltende arzneimittelzubereitungen in sterilfiltrierbaren und/oder hitzesterilisierbaren liposomen
EP0059980A1 (de) Verwendung eines antimikrobiell wirksamen Konservierungsmittels in Ophthalmica und Pflegemitteln für Kontaktlinsen
DE2235348A1 (de) Heilmittel zur behandlung der gonorrhoe sowie dessen verwendung
DE10148066A1 (de) Liposome enthaltend (Ether)-Lysolecithine

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee