DE69917248T2 - Topische antiseptische zusammensetzungen und verfahren - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft antiseptische Zusammensetzungen und noch genauer eine Salbe, eine Creme oder einen Schaum, welche Pirfenidon und/oder verwandte Verbindungen zum desinfizieren der Haut enthalten.
  • Stand der Technik
  • Es ist eine große Anzahl von verschiedenen Desinfektionspräparaten bekannt. Wenn es sich um hygienische Zwecke handelt, wird die Desinfektion ziemlich schwierig, da es notwendig ist, eine effiziente antiseptische Wirkung mit einer hinsichtlich der Haut nachweislichen Unbedenklichkeit in Einklang zu bringen. Viele der schon bekannten Desinfektionspräparate verursachen, auch wenn die Präparate befriedigende antiseptische Eigenschaften aufweisen würden, ungünstige Reaktionen, wie z. B. eine Hautirritation, wenn sie auf die Haut aufgetragen werden.
  • Entsprechend ist es die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung neue Desinfektionszusammensetzungen und Applikationsverfahren bereitzustellen, welche unbedenklich für die Haut sind, während eine ausgewiesene Tötungswirkung auf Mikroorganismen, die sich auf oder in den äußeren Schichten der Haut entwickeln, gezeigt wird.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, solch eine Desinfektionszusammensetzung als eine Salbe, eine Creme oder einen Schaum bereitzustellen, welche in einer wässrigen Dispersion aus einer oder mehreren Substanzen gebildet sind, wobei das Wasser der Dispersion darin gelöst oder emulgiert ist und geeignete Fettlösemittel und einen Wirkstoff trägt.
  • Eine zusätzliche Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, solch eine Desinfektionszusammensetzung bereitzustellen, die selbststerilisierend ist, d. h., dass die Zusammensetzung die komplette Abtötung von Bakterien und Pilzen verursacht, nachdem die Zusammensetzung absichtlich mit kontaminierenden infektiösen Mikroben inokuliert wurde.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, solch eine Desinfektionszusammensetzung bereitzustellen, die als ein antimikrobielles Desinfektionsmittel für unterschiedliche leblose Gegenstände verwendet werden kann.
  • Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, solch ein Desinfektionsmittel bereitzustellen, das aufgrund der Persistenz des Wirkstoffs dauerhaft auf der Oberfläche der Haut ist.
  • Eine noch zusätzliche Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, solch ein Desinfektionsmittel bereitzustellen, das in die verschiedenen Außenschichten der Haut eindringt.
  • Eine noch weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, solch ein Desinfektionsmittel bereitzustellen, das mit Bezug auf die Haut harmlos ist.
  • Andere Aufgaben der vorliegenden Erfindung, wie besondere Eigenschaften, Grundstoffe und Vorteile davon, werden in der folgenden Beschreibung und den dazugehörigen Figurenzeichnungen erklärt werden oder sind daraus ersichtlich.
  • Die WO96/27374 beschreibt die Verwendung von N-substituierten 2(1H)-Pyridonen und 3(1H)-Pyridonen, um die Aktivität von bestimmten Zytokin-Wachstumsfaktoren zu blocken oder zu inhibieren, um eine Auswahl von Zuständen zu behandeln, die die Proliferation von mesenchymalen Zellen einbeziehen.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung ist dort die Verwendung von einer oder mehreren 2(1H)-Pyridon-Verbindungen bei der Herstellung einer topischen pharmazeutischen Zusammensetzung für die Verwendung als ein Antiseptikum bereitgestellt.
  • Bestes Verfahren zur Ausführung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von medizinischen Zusammensetzungen für die neuartige antiseptische topische Behandlung von Mikroben (Bakterien, Pilze, Viren) auf der Oberfläche oder innerhalb der Hautschichten der Haut, der Ohren, der Fingernägel, der Zehennägel oder der Hufe der Säugetierspezies, deren Zusammensetzung Pirfenidon (5-Methyl-1-Phenyl-2-(1H)-Pyridon) und/oder verwandte Verbindungen in einer geeigneten Rezeptur einer pharmazeutischen topischen Salbe, Creme, Lotion oder Lösung umfasst.
  • Des Weiteren ist die vorliegende Erfindung auf eine nicht irritierende, weich machende und keimtötende pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet. Diese Zusammensetzung ermöglicht durch sicheres Eindringen in die äußeren Hautschichten der Haut und die verwandten Geweben oder Strukturen ein Verfahren zur Verwendung der Rezepturen als Antiseptika für ungünstige Hautzustände, wie z. B. eine Hautwunde, ein Bluterguss oder mikrobielle Infektionen, wie auch für andere beschädigte äußerliche Körper-Oberflächengewebe. Zusätzlich weisen die antimikrobiellen Daten darauf hin, dass die Zusammensetzungen selbststerilisierend sind, da die Zusammensetzung eine ausgeprägte Eliminierung oder komplette Abtötung von Bakterien und Pilzen verursachen kann, nachdem die Zusammensetzung absichtlich mit infektiösen Mikroben inokuliert worden ist. Die Zusammensetzung kann auch als ein antimikrobielles Desinfektionsmittel für unterschiedliche leblose Gegenstände verwendet werden. So wie die Zusammensetzung formuliert ist, ist sie für mehrere Monate bei Temperaturen von 25°C oder weniger stabil.
  • Die Erfindung stellt eine Salbe, eine Creme oder einen Schaum bereit, welche in einer wässrigen Dispersion aus einer oder mehreren Substanzen gebildet sind, wobei das Wasser der Dispersion darin gelöst oder emulgiert ist, und geeignete Fettlösemittel und den/die Wirkstoff(e), ein Pirfenidon und/oder verwandte Verbindungen trägt. Die bevorzugte Konzentration der Wirkstoffe ist von etwa 5 bis etwa 10 Gewichtsprozent.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung stellt ein effektives mikrobielles Sterilisationsmittel, ein Desinfektionsmittel und eine Barriere in einer Zusammenset zung bereit. Die antimikrobiellen Effekte sind, wie durch die einzelnen unten dargelegten Versuche bewiesen, sehr ausgeprägt.
  • Durch Zugabe geeigneter Bestandteile zu der/den aktiven Verbindung(en), wie z. B.
  • Glycerin, natürliche Färbemittel, oberflächenaktive Stoffe, Emulgatoren und Öle, ist es möglich, antiseptische Produkte herzustellen, die als antiseptische Lotionen, antiseptische Lösungen, Lotionen, antiseptische Salben und antiseptische Schäume angeboten werden. In dem Fall der antiseptischen Salben, der Cremes, der Lotionen und der Lösungen sind die zitierten bakteriziden, fungiziden und viruziden Effekte innerhalb von Minuten erkennbar. Die antiseptischen Produkte und ihr Herstellungsverfahren sind nachstehend erläutert.
  • Die Bestandteile der Zusammensetzungen enthalten USP-Produkte: zum Beispiel weißes Petrolatum, Propylenglycol 400 und Stearylalkohol, die alle zweckmäßig in gereinigtem destillierten Wasser gelöst und emulgiert sind. Um die allgemeine dermatologische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung darzustellen, kann eine Basis-Zusammensetzung wie im Folgenden hergestellt werden: MODIFIZIERTE HYDROPHILE USP-SALBE (5,0% PIRFENIDON)
    Wirkstoff Gewichtsprozent
    Pirfenidon (USAN)-Pulver 5,0
    Propylenglycol 400 USP 23,5
    Steriles destilliertes Wasser 30,5
    Stearylalkohol USP 20,5
    Weißes Petrolatum USP 20,5
    Gesamt: 100,0
    MODIFIZIERTE HYDROPHILE USP-SALBE (10,0% PIRFENIDON)
    Wirkstoff Gewichtprozent
    Pirfenidon (USAN)-Pulver 10,0
    Propylenglycol 400 USP 14,3
    Steriles destilliertes Wasser 41,7
    Stearylalkohol USP 17,0
    Weißes Petrolatum USP 17,0
    Gesamt: 100,0
  • Es ist wichtig, die wässrigen Bestandteile (Pirfenidon, Propylenglycol 400 und Wasser) unabhängig von den lipophilen Phasen (Stearylalkohol und weißes Petrolatum), welche auch bei etwa 70°C erhitzt werden müssen, durch Erhitzen bei etwa 70°C zu mischen und zu schmelzen, um das Mischen und das Schmelzen zu erleichtern. Wenn jede Phase ausreichend gemischt und geschmolzen worden ist, werden sie vereint und durch schnelles Rühren gekühlt, bis die Mischung in einer flockigen weißen Salbe erstarrt. Die Temperatur beim Erstarren der Salbe wird etwa 40 bis 45°C sein. (Nichteinhaltung des ausreichenden Mischens durch energisches Rühren während des Abkühlschrittes werden in der Trennung der zwei Lösungsmittelphasen resultieren, und die Emulgatoreigenschaften der Rezeptur werden verloren gehen).
  • Eine kritische Eigenschaft der Zusammensetzungen dieser Erfindung ist die chemische Stabilität der Wirkstoffe Pirfenidon und/oder verwandter Verbindungen. Kristallines Pirfenidon ist bei Raumtemperatur (d. h., 25°C) für mehr als fünf Jahre stabil. Die oben beschriebenen Rezepturen sind basierend auf den chemischen Untersuchungen und auf den physikalisch charakteristischen Merkmalen (die Farbe, die Plastizität, die Wirkstoffdispersion und die Suspension) bei 25°C (Raumtemperatur) für zwei Jahre oder länger stabil,
  • Die oben beschriebenen Rezepturen haben ihre Effizienz gegen die folgenden Mikroorganismen gezeigt:
    Escherichia coli
    Staphylococcus aureus
    Bacillus subtilis
    Pseudomonas aeruginosa
    Proteus vulgaris
    Trichophyton mentagorphytes
    Candida albicans
    Aspergillus niger
    Influenza virus
    Coxsakie virus
    Herpes virus
    Papilloma virus TABELLE I VORAUSGEHENDER ANTIMIKROBIELLER PIRFENIDON-VERSUCH
    Figure 00060001
    (Ende der Tabelle I)
  • VERFAHREN ZUM MESSEN EINER ANTIMIKROBIELLEN AKTIVITÄT IN TOPISCHEN PRÄPARATIONEN FÜR TABELLE I:
  • TESTEN EINER DESINFEKTIONSAKTIVITÄT
  • Eine Nährstoffbrühe wird durch Auflösen einer kommerziellen Nährstoffsubstanz in 1000 ml sterilen destillierten Wassers hergestellt. Die Lösung wird auf 100°C erhitzt und unter sterilen Bedingungen in sterile Petrischalen geschüttet. Nach dem Auskühlen und Aushärten werden die Gele dann bei 37°C für die festgelegt Anzahl von Stunden oder Tagen aufbewahrt.
  • Unter Verwendung der modifizierten hydrophilen USP-Salbe mit und ohne Pirfenidon folgte der unten umrissene Ablauf, um die Bakterien- und die Pilz-Zahlen zu bestimmen. Dieser Ablauf basiert auf das in dem Heft „microbiological Examination of Topical Drugs and Cosmetics" Beschriebene, das am 7. Januar 1969 durch die Division of Microbiology, United States Food and Drug Administration publiziert worden ist.
  • Bakterien-Platten-Auszählung
  • Zehn (10) Gramm der Probe werden aseptisch in 90 ml Verdünnungsmittel (Butterfileld's Phosphat-Verdünnung mit Azolectin und Tween 80) abgemessen, um eine 10er (1 pwr)-Verdünnung herzustellen. Zehner-Verdünnungen von 10 (1 pwr) bis 10 (4 pwr) werden unter Verwendung von 90 ml Verdünnungsblindproben eines Butterfield's Phosphat-Verdünnungsmittels gemacht. Von jeder der obigen Verdünnungen werden, abgesehen für die Verwendung von Trypticase-Soja-Agar (42–45°C) anstelle des Plattenauszähl-Agars, Duplikat-Platten nach den Anleitungen der AOAC, 11th ed., 1970, pp 842–843, 41.015 gemacht.
  • Ein ml (1 ml) jeder Verdünnung wird in einer Petrischale platziert und Trypticase-Soja-Agar wird ausgehend von der Zeit der Originalverdünnung innerhalb von 15 Minuten hinzugefügt. Die Platten wurden für 48 Stunden bei 35°C inkubiert und die Duplikat-Platten für jede Verdünnung mit Koloniezahlen in dem Bereich von 30 bis 300 pro Platte werden gezählt und gemittelt. Die Zahlen sind als aerobe Plattenzahl pro Gramm der Probe angezeigt.
  • Pilz-Platten-Auszählung
  • Zehner-Verdünnungen werden, wie oben für die aerobischen Bakterien-Platten-Zählung beschrieben, hergestellt. Aliquots von 1,0 ml jeder Verdünnung werden auf jede der Platten in vierfacher Ausführung (4) übertragen. Die Platten werden mit 20 bis 25 ml des „Sabouraud's Dextrose-Agars" gegossen. Zwei Platten werden bei 37°C inkubiert und die anderen zwei Platten werden bei Raumtemperatur (26°C) für sieben Tage inkubiert. Die Auszählungen der Duplikat-Platten werden in jedem Fall gemittelt und als Zahl pro Gramm pro Probe angegeben.
  • TABELLE II
  • ZUSÄTZLICHE PIRFENIDON-ANTIMIKROBIOLOGISCHE PROBEVERSUCHE
  • Versuch # 1
  • Eine 2,0%-ige Pirfenidon-Lösung wurde in einer Nährstoffbrühe hergestellt und wurde dann mit Pseudomonas aerugionosa inokuliert. Nach 48 Stunden Inkubation bei 37°C zeigte die Nährstoffbrühe keinerlei Hinweis auf irgendein Wachstum. Dann wurde eine Standard-Impföse, voll von dieser Pirfenidon behandelten Brühe, auf einen Trypticase-Soja-Agar (Difco) gestrichen und für 5 Tage bei 37°C inkubiert; es wurde kein Wachstum von Pseudomonas aeruginosa gesehen.
  • Versuch # 2
  • Eine 5,0%-ige Pirfenidon-Lösung wurde in einem Trypticase-Soja-Agar (Difco) angesetzt. Das Pirfenidon wurde in heißem Agar aufgelöst. Unter Zulassung auf Raumtemperatur (26°C) zu kühlen, wurde das Pirfenidon eine Suspension in einer gleichmäßigen leicht deckenden Weise überall im Agar. Bei 10%-igen Pirfenidon in einem Trypticase-Soja-Agar bildete das Arzneimittel eine einheitlich deckende Suspension in dem Agar. Das Wachstum der folgenden Organismen wurde komplett bei beiden Konzentrationen gehemmt:
  • Antiseptischer Effekt gegen Bakterien
  • Mit den folgenden Bakterien inokulierter Agar und einer Inkubation bei 37°C:
    Figure 00090001
  • Antiseptischer Effekt gegen Pilze
  • Mit den folgenden Pilzen inokulierter Agar und einer Inkubation bei 26°C:
    Figure 00090002
    (Ende der Tabelle II)
  • TABELLE III
  • VERGLEICHSVERSUCHE
  • Vergleichsversuche von Pirfenidon gegen mikrobielle Inokulationen wurden in: a) einer Nährstoffbrühe und b) in einer 5,0%-igen oder einer 10,0%-igen Pirfenidon-Salben (modifizierte hydrophile USP-Salbe) durchgeführt. Eine Pseudomonas aeruginosa Inokulation in der Brühe diente als Positiv-Kontrolle.
  • Die bakterielle Mischung für die Inokulation bestand aus:
    Escherichia coli
    Proteus vulgaris
    Bacillus subitlis
    Staphylococcus aureus
    Pseudomonas aeruginosa
  • Die Pilzmischung für die Inokulation bestand aus:
    Trichophyton mentagrophytes
    Candida albicans
    Aspergillis niger
  • Nach sieben Tagen wurden die entsprechenden Kulturen ausplattiert, um die Anzahl der vorhandenen Mikroben zu bestimmen. Die so mit der Basisanzahl von vorhandenen Mikroben verglichenen Ergebnisse, wenn die Kulturen inokuliert wurden, folgen:
    Figure 00100001
    (Ende der Tabelle III)
  • TABELLE IV
  • VERGLEICHSEXPERIMENTE
  • Vergleichsexperimente wurden über vier Wochen für eine Pirfenidon-Salbe gegen gemischte mikrobielle Inokulationen in: (a) einer Nährstoffbrühe und (b) in einer 5,0%-igen oder einer 10,0%-igen Pirfenidon-Salben durchgeführt. Eine Pseudomonas aeruginosa-Inokulation in der Brühe diente als Positivkontrolle.
  • Die bakterielle Mischung für die Inokulation bestand aus:
  • Figure 00110001
  • Die Pilzmischung für die Inokulation bestand aus:
  • Figure 00110002
  • In wöchentlichen Intervallen für vier Wochen wurden die entsprechenden Kulturen in Petrischalen ausplattiert, um die Anzahl der vorhandenen Mikroben zu bestimmen. Die so mit der Basisanzahl von vorhandenen Mikroben verglichenen Ergebnisse, wenn die Kulturen zuerst inokuliert wurden, folgen:
    Figure 00120001
    Figure 00130001
    (Ende der Tabelle IV)
  • Die Daten (Tabellen I, II, III und IV) zeigen, dass die Zusammensetzungen (Lösungen oder Salben), die Pirfenidon in Konzentrationen von 2,0% bis 10,0% enthalten, deutlich in einer Weise, die typisch für Antiseptika ist, desinfizierend gegen aerobe pathogene Bakterien und Pilze sind und deren Effizienz innerhalb der Spanne der ansteigenden Konzentrationen ansteigt. Desinfektionseffekte werden bei Konzentrationen von weniger als 1,5% bedeutend reduziert.
  • SICHERHEIT Primärhaut-Irritations-Tests
  • Entsprechend mehreren Primärhaut (aufgescheuerte und nicht aufgescheuerte) -Irrittations-Versuchen an Albino-Kaninchen liegt der Primär-Irritations-Index leicht unter 0,5 und daher können die Versuchsproben der entsprechenden Zusammensetzungen nicht als positive Haut-Reizstoffe klassifiziert werden.
  • Akute topische Irritations/lokale Toxizitäts-Versuche
  • (1) Primärer akuter Kaninchenaugen-Irritatations-Versuch für eine 2,0%-ige Pirfenidon-Lösung
  • Pirfenidon wurde als eine 2,0%-ige sterile wässrige Lösung auf die Augenhornhäute von sechs Albino-Kaninchen aufgetragen und zeigte keine Irritation, was durch das Ausbleiben einer Hyperämie, eines Ödems, von Augenbeschwerden oder einer Chemotaxis (Draize-Verfahren) bewiesen ist. Die Augen wurden vorsichtig nach einer Minute, 30 Minuten und drei Stunden nach dem Auftragen der Lösung untersucht und dann wiederholt für zehn Tage nach der Applikation der Pirfenidon-Lösung (0,1 ml pro Auge) untersucht.
  • (2) Primärer akuter Kaninchenaugen-Irritatations-Versuch für eine 10,0%-ge Pirfenidon modifizierte hydrophile USP-Salbe
  • Eine modifizierte hydrophile USP-Salbe, die 10,0% Pirfenidon enthält, wurde auf die Augenhornhäute von sechs Albino-Kaninchen aufgetragen und verursachte keine Irritation, was durch die Abwesenheit einer Hyperämie, eines Ödems, einer Augenunbehaglichkeit oder einer Chemotaxis (Draize-Verfahren) bewiesen ist. Die Augen wurden sorgfältig nach 1, 3, 4, 8, 24 und 48 Stunden untersucht und täglich sorgfältig für zehn Tage nach der Applikation der Salbe (100 mg pro Auge) nachuntersucht.
  • (3) Subakute (21 Tage) hautlokale und systemische Toxizität in Albino-Kaninchen
  • Abgestufte Mengen einer modifizierten hydrophilen USP-Salbe, die 10,0% Pirfenidon enthält, wurden wiederholt auf die dorsale Seite der geschorenen aufgescheuerten oder der nicht aufgescheuerten Haut des Rückens örtlich aufgetragen. Die abgestuften Mengen der Salbe waren 200 mg/kg/Tag, 2000 mg/kg/Tag und 5000 mg/kg/Tag. Die Kontrollen enthielten 5000 mg/kg/Tag der ein Placebo tragenden Salbe. Die Kaninchen wurden jeden Tag sorgfältig nach Anzeichen von irgendwelchen Irritationen der Haut (Erythema, Ödemen, Nekrosen und dergleichen) untersucht und wurden gemäß dem Draize-Verfahren bewertet. Sie wurden auch auf Veränderungen im allgemeinen Erscheinen und Verhalten beobachtet.
  • Es wurde kein Beweis für eine Irritation der Haut (aufgescheuert oder nicht aufgescheuert) in irgendeiner der Gruppen gesehen. Es wurde kein Effekt bei irgendeiner Dosishöhe bezüglich der allgemeinen Erscheinung, des Verhaltens, einer Körpergewichtszunahme oder bezüglich irgendwelcher detaillierten hämatologischen und chemischen Blutwerte oder bezüglich der Harnuntersuchungen gesehen. Zusätzlich zeigte die Gesamt- und die histopathologische Untersuchung von mehreren lebenswichtigen Organen und Geweben keine arzneimittelabhängigen Veränderungen. In diesem subakuten Kaninchenexperiment deuten die Daten darauf hin, dass 5000 mg/kg/Tag einer 10,0%-igen Pirfenidon-Salbe für 21 Tage ohne irgendeine nachweisliche lokale oder systemische Toxizität ist.
  • AKUTE ORALE TOXIZITÄT DER HYDROPHIILEN 10,0%-igen PIRFENIDONSALBE IN NAGETIEREN
  • Die akute Toxizität der die in weiblichen und männlichen Ratten und/oder Mäusen bestimmten und zitierten Zusammensetzung überschreitet bei oraler oder topischer Verabreichung 5000 mg/kg/Tag.
  • Für die speziell gefütterten Albino-Mäusen wurde der orale LD50-Wert bei 11.000 +/– 1.100 mg/kg des Körpergewichts berechnet. Dieser wurde entsprechend der auftretenden Sterblichkeit über 14 Tage im Anschluss an die Verabreichung der sechs abgestuften Dosen an Gruppen von sieben Mäusen pro Dosishöhe bestimmt. In speziell gefütterten Albino-Ratten war der orale LD50-Wert größer als 10.000 mg/kg des Körpergewichts, da keine Todesfälle und keine Anzeichen einer Toxizität auftraten.
  • Im Anschluss finden sich erläuternde Beispiele der verschiedenen Zusammensetzungen der Erfindung in ihrer Zielanwendung.
  • BEISPIEL 1
  • Eine modifizierte hydrophile USP-Salben-Zusammensetzung, die jedoch 10,0% des Pirfenidons enthält, wurde hergestellt. Die Zusammensetzung wurde topisch an Patienten verabreicht, die kürzlich eine sich infizierte Fleischwunde erlitten haben. Es wurden keine systemischen antimikrobiellen Agentien verwendet. Eine Remission der Infektion trat innerhalb von 24 Stunden ein und eine komplette Heilung trat innerhalb von fünf bis zehn Tagen ein.
  • BEISPIEL 2
  • Eine modifizierte hydrophile USP-Salben-Zusammensetzung wurde hergestellt, die 10,0% des Pirfenidons enthält. Die Zusammensetzung wurde täglich topisch auf die Fußnägel von Patienten mit langjährigen (einige Jahre) Pilzinfektionen der Fußnägel aufgetragen. Diese Infektionen sind ohne Erfolg wiederholt mit vielen Arten von Antipilz-Agentien behandelt worden. Die Pirfenidon-Salbe klärte diese Pilzinfektionen in drei bis zwölf Wochen und die Läsionen kehrten in zwei aufeinander folgenden Jahren nicht wieder. Das Pirfenidon ist ungewöhnlich in seiner Fähigkeit, um in die kollagene Matrix des Fußnagels und damit in die dermalen Schichten unterhalb des Fußnagels einzudringen.
  • Die zitierte hydrophile Salbe ist also sehr effektiv in der erfolgreichen Behandlung und ebenso bei der Prävention der Pilzinfektionen mit Fußpilzcharakteristik.
  • BEISPIEL 3
  • Die Zusammensetzung wurde hergestellt und an einen eine bakterielle Infektion und einen lokal entzündeten Hautausschlag aufweisenden Patienten mit einer Frequenz von dreimal täglich topisch verabreicht. Eine Befreiung des Unbehagens trat innerhalb von ein bis drei Stunden ein und eine komplette Heilung einhergehend mit der Beseitigung des Hautausschlags wurde nach fünf bis sieben Tagen gesehen.
  • BEISPIEL 4
  • Die oben zitierte hydrophile Zusammensetzung wurde Patienten verabreicht, die eine degenerierte Haut infolge einer Verbrühung aufweisen. Die Verbesserung schloss eine verminderte Irritation innerhalb einer Stunde ein und eine deutliche Remission wurde in 24 Stunden nach dem Beginn der Behandlung gesehen und danach traten keine Infektionen auf. Die Zusammensetzung wurde dreimal täglich aufgetragen, bis eine Vollremission erreicht wurde. Eine komplette Remission lag nach fünf bis sieben Tagen vor.
  • BEISPIEL 5
  • In vivo bei Patienten. Intakte oder geplatzte Bläschen und stechender Schmerz durch Kälteempfindlichkeit (Herpes Virus #1) auf den Lippen und den anliegenden oralen Bereichen der Haut wurden nach topischer täglicher Applikationen einer hydrophilen 10,0%-igen Pirfenidon-Salbe gut begrenzt und die Läsionen waren in fünf bis zehn Tagen verschwunden.
  • In vivo bei Patienten. Verschiedenartige Hautgesichtswarzen (Papilloma Viren) wurden durch wiederholte tägliche Applikationen einer hydrophilen 10,0%-igen Pirfenidon-Salbe eliminiert und die Warzen waren in drei bis sechs Wochen nach Beginn der Behandlung mit der Salbe in Abhängigkeit von der Größe der Warze verschwunden.
  • BEISPIEL 6
  • Als eine Barriere bildende Salbe oder Creme beugt die hydrophile Pirfenidon-Salbe vor der erneuten Infektion der vorher behandelten mikrobiellen Läsionen vor, und wurde wiederholt bei Patienten mit verschiedenartigen Hautschnitten, traumatischen Verletzungen und auch bei bettlägerigen Patienten mit „Dekubitalgeschwüren" beobachtet.
  • BEISPIEL 7
  • Ein Beispiel für eine modifizierte hydrophile USP-Salbe (10,0% Pirfenidon) ist wie folgt:
    Pirfenidon (USAN)-Pulver 100 gms
    Propylenglycol 400 USP 143 ml (143 g)
    Steriles destilliertes Wasser 417 ml (417 g)
    Stearylalkohol USP 170 g
    Weißes Petrolatum USP 170 g
    Gesamt: 1000 g
  • BEISPIEL 8
  • Ein Beispiel für eine Tagescremeformel (5,0% Pirfenidon) ist wie folgt:
    Pirfenidon (USAN)-Pulver 50 g
    Stearylsäure USP 30 g
    Emplilan SE 40 30 g
    Isopropylmyristat 30 g
    Mineralöl 115 g
    Stearylalkohol USP 5 g
    Propylenglycol USP 400 50 g
    Steriles destilliertes Wasser 690 ml (690 g)
    Gesamt: 1000 g
  • Verfahren zur Herstellung von Pirfenidon und verwandten Verbindungen sind in dem am 1. Oktober 1974 erteilten US-Patent Nr. 3,839,346 mit dem Titel N-SUBSTITUIERTE PYRIDONE UND ALLGEMEINE VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON PYRIDONEN von Gadekar beschrieben.
  • Zusätzlich zu Pirfenidon ist für die 2-(1H)-Pyridon-Verbindungen, die die folgende allgemeine Strukturformel aufweisen, gezeigt worden, oder es wird erwartet, dass sie die gleichen antiseptischen Eigenschaften aufweisen, wenn sie in den oben für das Pirfenidon beschriebenen Konzentrationen und Arzneistoffträgern aufgetragen werden:
    Figure 00180001
    wobei: R1 = Alkylgruppe (CH3, C2H5, usw.), A ein Phenyl, ein Thienyl, usw. oder eine andere Arylgruppe ist. R3 kann die Stelle der Substitution der Alkylgruppe sein, wobei R1 als ein Wasserstoff verbleibt und R2 und R4 unter allen Umständen Wasserstoffe sind. Beispiele für die zusätzlichen 2-(1H)-Pyridone enthalten:
    5-Methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon
    5-Methyl-1-(3-nitrophenyl-2)-(1H)-pyridon
    5-Methyl-1-(4'-methoxyphenyl)-2-(1H)-pyridon
    5-Methyl-1-p-tolyl-2-(1H)-pyridon
    5-Methyl-1-(3'-trifluormethylphenyl)-2-(1H)-pyridon
    1-(4'-Chlorphenyl)-5-methyl-2-(1H)-pyridon
    5-Methyl-1-(2'-naphthyl)-2-(1H)-pyridon
    5-Methyl-1-(1'-naphthyl)-2-(1H)-pyridon
    3-Methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon
    3-Ethyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon
    6-Methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon
    3,6-Dimethyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon
    5-Methyl-1-(2'-thienyl)-2-(1H)-pyridon
    1-(2'-Furyl)-5-methyl-2-(1H)-pyridon
    5-Methyl-1-(5'-quinolyl)-2-(1H)-pyridon
    5-Methyl-1-(4'-pyridyl)-2-(1H)-pyridon
    5-Methyl-1-(3'-pyridyl)-2-(1H)-pyridon
    5-Methyl-1-(2'-pyridyl)-2-(1H)-pyridon
    5-Methyl-1-(2'-quinolyl)-2-(1H)-pyridon
    5-Methyl-1-(4'-quinolyl)-2-(1H)-pyridon
    5-Methyl-1-(2'-thiazolyl-2-(1H)-pyridon
    1-(2'-Imidazolyl)-5-methyl-2-(1H)-pyridon
    5-Ethyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon
    1-Phenyl-2-(1H)-pyridon
    1-(4'-Nitrophenyl)-2-(1H)-pyridon
    1,3-Diphenyl-2-(1H)-pyridon
    1-Phenyl-3-(4'-chlorphenyl)-2-(1H)-pyridon
    1,3-Diphenyl-5-methyl-2-(1H)-pyridon
    3-(4'-Chlorophenyl)-5-methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon und
    5-Methyl-3-phenyl-1-(2'-thienyl)-2-(1H)-pyridon.

Claims (10)

  1. Verwendung einer oder mehrerer 2-(1H)-Pyridon-Verbindung(en) bei der Herstellung einer topischen pharmazeutischen Zusammensetzung für die Verwendung als ein Antiseptikum.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die eine oder die mehreren 2-(1H)-Pyridon-Verbindung(en) in einer Salbe, einer Creme oder einem Schaum vorhanden ist (sind).
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die eine oder die mehreren 2-(1H)-Pyridon-Verbindung(en) in einer wässrigen Dispersion aus einer oder mehreren Substanzen vorhanden ist (sind).
  4. Verwendung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die eine oder die mehreren 2-(1H)-Pyridon-Verbindungen in einer Konzentration von etwa 2 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent der Zusammensetzung vorhanden sind.
  5. Verwendung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die eine oder die mehreren 2-(1H)-Pyridon-Verbindungen die folgende allgemeine Strukturformel aufweisen:
    Figure 00200001
    wobei R1 eine Alkylgruppe ist, A ein Phenyl, ein Thienyl oder eine andere Arylgruppe ist, alternativ R3 die Stelle der Substitution der Alkylgruppe ist, wobei R1 als ein Wasserstoff verbleibt, und R2 und R4 unter allen Umständen Wasserstoffe sind.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die eine oder die mehreren 2-(1H)-Pyridon-Verbindungen aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus: 5-Methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(3-nitrophenyl-2)-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(4'-methoxyphenyl)-2-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-p-tolyl-2-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(3'-trifluormethylphenyl)-2-(1H)-pyridon 1-(4'-Chlorphenyl)-5-methyl-2-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(2'-naphthyl)-2-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(1'-naphthyl)-2-(1H)-pyridon 3-Methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon 3-Ethyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon 6-Methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon 3,6-Dimethyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(2'-thienyl)-2-(1H)-pyridon 1-(2'-Furyl)-5-methyl-2-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(5'-quinolyl)-2-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(4'-pyridyl)-2-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(3'-pyridyl)-2-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(2'-pyridyl)-2-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(2'-quinolyl)-2-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(4'-quinolyl)-2-(1H)-pyridon 5-Methyl-1-(2'-thiazolyl-2-(1H)-pyridon 1-(2'-Imidazolyl)-5-methyl-2-(1H)-pyridon 5-Ethyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon 1-Phenyl-2-(1H)-pyridon 1-(4'-Nitrophenyl)-2-(1H)-pyridon 1,3-Diphenyl-2-(1H)-pyridon 1-Phenyl-3-(4'-chlorphenyl)-2-(1H)-pyridon 1,3-Diphenyl-5-methyl-2-(1H)-pyridon 3-(4'-Chlorophenyl)-5-methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridon und 5-Methyl-3-phenyl-1-(2'-thienyl)-2-(1H)-pyridon
  7. Verwendung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung die folgende Zusammensetzung in Gewichtsprozent aufweist: Pirfenidon (USAN)-Pulver 5,0 Propylenglycol 400 USP 23,5 Steriles destilliertes Wasser 30,5 Stearylalkohol USP 20,5 Weißes Petrolatum USP 20,5 Gesamt: 100,0
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung die folgende Zusammensetzung in Gewichtsprozent aufweist: Pirfenidon (USAN)-Pulver 10,0 Propylenglycol 400 USP 14,3 Steriles destilliertes Wasser 41,7 Stearylalkohol USP 17,0 Weißes Petrolatum USP 17,0 Gesamt: 100,0
  9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die pharmazeutische Substanz die folgende Zusammensetzung in Gewichtsprozent aufweist: Pirfenidon (USAN)-Pulver 50 g Stearylsäure USP 30 g Emplilan SE 40* 30 g Isopropylmyristat 30 g
    Mineralöl 115 g Stearylalkohol USP 5 g Propylenglycol USP 400 50 g Steriles destilliertes Wasser 690 ml (690 g) Gesamt: 1000 g
  10. Verwendung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Zusammensetzung für die Behandlung von Infektionen ist, die durch Bakterien, Pilze und/oder Viren auf der Oberfläche oder innerhalb der Schichten der Dermis der Haut, der Ohren, der Fingernägel, der Zehennägel oder der Hufe der Säugetierspezies verursacht werden.
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