DE69433052T2 - Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend Diclofenac und 2-Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin - Google Patents

Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend Diclofenac und 2-Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin Download PDF

Info

Publication number
DE69433052T2
DE69433052T2 DE69433052T DE69433052T DE69433052T2 DE 69433052 T2 DE69433052 T2 DE 69433052T2 DE 69433052 T DE69433052 T DE 69433052T DE 69433052 T DE69433052 T DE 69433052T DE 69433052 T2 DE69433052 T2 DE 69433052T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
diclofenac
cyclodextrin
hydroxypropyl
beta
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69433052T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69433052D1 (de
Inventor
Mark David Charlo Bodley
Lawrence John Lorraine Penkler
Lueta Ann Glintenkamp
Michiel Coenraad Bosch Van Oudtshoorn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Farmarc Nederland BV
Original Assignee
Farmarc Nederland BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=66648427&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69433052(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Farmarc Nederland BV filed Critical Farmarc Nederland BV
Publication of DE69433052D1 publication Critical patent/DE69433052D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69433052T2 publication Critical patent/DE69433052T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

  • ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
  • Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren pharmazeutischen oder tiermedizinischen Zusammensetzung, die entweder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von Diclofenac und 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin oder einen Einschlusskomplex von einem pharmazeutisch verträglichen Salz von Diclofenac und 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin umfasst, und eine so entstandene injizierbare Zusammensetzung.
  • Diclofenac ist ein nicht steroides entzündungshemmendes Mittel, das die Synthese von Prostaglandinen durch Acetylierung des Enzyms Cyclooxygenase verhindert. Prostaglandine, die durch Trauma oder verschiedene andere Anregungen freigesetzt werden, verursachen Schmerzen nicht direkt, sondern verursachen Hyperalgesie durch die Erhöhung der Sensitivität der Nervenden gegenüber den Effekten von schmerzerzeugenden Substanzen.
  • Damit ein Medikament maximale Befreiung von akutem Schmerz oder die Verhinderung von postoperativem Schmerz erreichen kann, sollte das Medikament so bald wie möglich nach der Verabreichung den großen Blutkreislauf erreichen. Dies wird durch intravenöse Verabreichung erzielt.
  • Zudem ist, unter bestimmten Umständen, die orale Verabreichung von Medikamenten nicht möglich oder erstrebenswert. Akute schmerzhafte Beschwerden, wie z. B. Migräne, Trauma, Dysmenorrhoe und Nieren- oder Gallenkolik sind, zum Beispiel, oft von Übelkeit und Erbrechen begleitet, was den oralen Weg der Verabreichung uneffektiv macht. Die Magenentleerung kann unter diesen Bedingungen auch verzögert werden. Zudem fasten chirurgische Patienten gewöhnlich während der perioperativen Periode und der parenterale Weg ist für die Verabreichung der schmerzlindernden Medikamente zu diesem Zeitpunkt angebracht.
  • Es besteht daher Bedarf an einer injizierbaren Zusammensetzung, die Diclofenac oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält, für die Behandlung von sowohl akuten schmerzhaften Beschwerden als auch post-operativen Patienten.
  • Die Löslichkeit von Diclofenac und seinem Natriumsalz ist jedoch in wässrigen Lösungen um den physiologischen pH sehr limitiert. Parenterale oder injizierbare Formulierungen von Diclofenac oder Diclofenac-Natrium erforderten daher die Verwendung von löslichmachenden Zusätzen wie Propylenglykol. Kommerzielle Formulierungen leiden unter einer strikten Beschränkung auf tiefe intramuskuläre Injektion.
  • In einer Veröffentlichung in International Journal of Pharmaceutics, 74 (1991) 85–93, mit dem Titel „Interaction of NSA with cyclodextrins and hydroxypropyl cyclodextrin derivatives" von Backensfeld, Müller und Kolter, ist eine Studie zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit und Stabilität der NSA Indomethacin, Diclofenac und Piroxicam mit hydroxyalkylierten Cyclodextrinderivaten offen gelegt. Diclofenac-Lösungen mit und ohne Sauerstoff wurden für die Stabilitätstests von Diclofenac hergestellt. Die Lösungen wurden durch Mischen von Diclofinac-Natrium (6,3 × 10–3 M, welches 2,0 mg Diclofenac-Natrium pro Milliliter entspricht) mit Phosphatpuffer, pH 7,4 Ph. Eur., hergestellt und in der doppelten Menge (12,6 × 10–3 M) an Beta-cyclodextrin (β-CD) oder Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HP-β-CD) MS 0,39 gelöst, welches einem mittleren Substitutionsgrad (DS) von 2,73 Hydroxypropylgruppen pro Cyclodextrinmolekül äquivalent ist. Jeder Batch wurde durch einen 0,22 μm-Membranfilter filtriert und in sterile 5 ml-Glasampullen abgefüllt. Obwohl die Studie zu der Schlussfolgerung kam, dass die CD-Derivate den größten Stabilisierungseffekt auf Diclofenac-Lösungen hatten, wurde auch gefunden, dass sich die Lösungen, in denen der Zusatz fehlte, als physisch unstabil aufgrund des Niederschlags von kristallinem Diclofenac, der während einer kurzen Lagerzeit beobachtet wurde, erwiesen. Dies würde die Lösungen für die Herstellung von injizierbaren Zusammensetzungen unbrauchbar machen.
  • Der folgende weitere Stand der Technik ist in Beziehung auf Einschlusskomplexe von Cyclodextrinen und Diclofenac bekannt.
    • (1) Es ist berichtet wurden, dass Beta-Cyclodextrin und insbesondere Hydroxyalkyletherderivate die Wasserlöslichkeit von Diclofenac erhöhen [Solubilization and Stabilization of Non-steroidal Antirheumatics with Cyclodextrins and Cyclodextrin Ethers, Backensfeld, T. und Mueller, B. W. Arch. Pharm. 1990, 323, 690].
    • (2) Die Wechselwirkung von Diclofenac mit Beta-Cyclodextrin als eine Funktion von Temperatur und pH ist berichtet worden [Inclusion Complexes between Non Steroidal Antiinflammatory Drugs and β-Cyclodextrin, Orienti, I., Fini, A., Bertasi, V. und Zecchi, V. Eur. J. Pharm. Biopharm. 1991, 37, 110–112].
  • Die oberen Studien (1 und 2) beruhen auf Phasenlöslichkeitsanalyse, die die Bestimmung des Effektes der ansteigenden Konzentration von Cyclodextrin auf die Löslichkeit von überschüssigem Diclofenac-Natrium unter einer Vielfalt von Bedingungen umfasst. Die Herstellung oder Isolierung eines festen Einschlusskomplexes wird nicht erwähnt.
    • (3) Das Diffusionsvermögen eines Diclofenac- (Säure) Komplexes mit Beta-Cyclodextrin ist berichtet worden [Availability of NSAIDH β-Cyclodextrin Inclusion Complexes, Orienti, I., Cavallari, C. und Zecchi, V. Arch. Pharm. (Weinheim) 1989, 322, 207–211]. Der Komplex wurde gemäß einer vorherig beschriebenen Kopräzipitationsmethode, die den Zusatz des Medikamentes, das in Ethylether aufgelöst ist, zu einer Lösung von Cyclodextrin in Wasser, rühren für 24 Stunden, kühlen, isolieren des Produktes, waschen mit Ethylether und trocknen umfasst, hergestellt. Der Komplex wurde nicht charakterisiert und die Stöchiometrie wurde nur angenommen 1 : 1 zu sein.
    • (4) Ein Einschlusskomplex von Diclofenac-Natrium und Beta-Cyclodextrin ist durch Parallelkristallisation aus wässrig-organischen Systemen hergestellt worden. [Preparing the inclusion compounds orthophen and indomethacin with betacyclodextrin and their derivatographic analysis, Nekroshus, E. S. und Reshetnyk, V. Y. Farmatsiya Moscow 1989, 38, 29–34]. Die Ergebnisse der derivatographischen Analyse und Dünnschichtchromatographie unterstützen einen Medikament-Cyclodextrin-Einschluss bei einem Molverhältnis von 1 : 2.
    • (5) Ein Einschlusskomplex von Diclofenac-Natrium und Beta-Cyclodextrin wurde als Mikrokügelchen, unter Benutzung von quervernetztem Ei-Albumin und Hydroxypropylmethylcellulose, formuliert [Albumin Microspheres and Betacyclodextrin Inclusion Complex Containing Diclofenac Sodium, Devi, S. G. et al. Ind. J. Pharm. Sci. 1992, 54, 259–261]. Im Verhältnis zu freiem Diclofenac-Natrium wurde eine schlechte Gesamtfreigabe für den Komplex, gemessen durch Diffusion des Medikamentes durch eine Dialysemembrane, erhalten. Einzelheiten der Herstellung des Komplexes und irgendwelche analytischen Methoden, die Beweise für die Komplexbildung bieten, sind nicht beschrieben.
  • In den oberen Studien (3 und 4) ist die so genannte Kopräzipitationsmethode der Komplexbildung beschrieben. Die Kopräzipitationsmethode ist im Allgemeinen dafür bekannt, geringe Ausbeuten des Komplexes zu produzieren [Inclusion Compounds of Non-Steroidal Antiinflammatory and other slightly water soluble drugs with α- and β-Cyclodextrins in Powdered Form; Kuozumi, M. et al. Chem. Pharm. Bull. 1975, 23, 3062–3068].
    • (6) PCT WO90/021141 des Australian Commercial Research and Development Limited lehrt über Einschlusskomplexe, die ein Aminocyclodextrinderivat, wobei wenigstens ein C2-, C3- oder C6-Hydroxyl mit NH2 substituiert ist, umfassen, und Einschlusskomplexe, die ein Cyclodextrin umfassen, das wenigstens eine Substitution aufweist, wobei ein C2-, C3- oder C6-Hydroxyl mit einer Gruppe, die aus einer bestimmten Liste ausgewählt wurde, substituiert ist, die aktive Komponente des Komplexes ist z. B. Diclofenac. Zusätzlich umfasst der Literaturhinweis eine pharmazeutische Zusammensetzung für orale Verabreichung, die solch einen Einschlusskomplex beinhaltet.
    • (7) Europäische Patentanmeldung Nr. 519 428 der Takeda Chemical Industries Limited lehrt über eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein schwach wasserlösliches Medikament, zum Beispiel Diclofenac, ein Cyclodextrin und ein wasserlösliches organisches Lösemittel umfasst, insbesondere für Injektion. Es wird erwähnt, dass in vielen Fällen die Zusammensetzung einen Einschlusskomplex mit dem Cyclodextrin bildet. Es wird des Weiteren erwähnt, dass das Cyclodextrin Beta-Cyclodextrin sein kann.
    • (8) Japanische Patentanmeldung Nr. JP59084821 der Teikoku Chemical Industries Limited lehrt über eine Depot-Herstellung des Diclofenacs, das Cyclodextrin enthält. Das Molverhältnis von Cyclodextrin zu Diclofenac ist 0,05 bis 1,0. Alpha-Cyclodextrin, Beta-Cyclodextrin oder Gamma-Cyclodextrin können verwendet werden. Bei der Herstellung dieses Produktes wird Diclofenac mit Cyclodextrin gemischt. Nach dem Zusatz von Wasser wird die Mischung geknetet und getrocknet. Andernfalls werden Diclofenac und Cyclodextrin zu Wasser zugegeben und gut gerührt. Nach der Filtration wird das Filtrat sprühgetrocknet oder lyophilisiert.
    • (9) Japanische Patentanmeldung Nr. JP6016547 der Wakamoto Pharmaceutical Company Limited lehrt über antiphlogistische Augentropfen, die ein Diclofenac-Natriumsalz und wenigstens ein wasserlösliches Cyclodextrin, das ein substituiertes Cyclodextrin ist, umfassen.
    • (10) Deutsche Patentanmeldung Nr. 4207922 der Pharmatech GmbH lehrt über wasserlösliche Einschlusskomplexe des Diclofenac-Natrium und entweder Methyl-beta-cyclodextrin mit einem Substitutionsgrad von 0,4, Methyl-beta-cyclodextrin mit einem Substitutionsgrad von 0,6 oder Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin mit einem Substitutionsgrad von 0,42 pro Glucoseeinheit, was einem mittleren Substitutionsgrad von 2,94 Hydroxypropylgruppen pro Cyclodextrinmolekül äquivalent ist.
  • Es wird hingewiesen auf Topics in Pharmaceutical Sciences, Herausgeber D. D. Breimer und P. Speiser, 1987, Elsevier Science Publishers B.V. (Biomedical Division), Seiten 181–194. K. Uekama: „CYCLODEXTRIN INCLUSION COMPOUNDS: EFFECTS ON STABILITY AND BIO-PHARMACEUTICAL PROPERTIES". Dieses Dokument offenbart bestimmte Vergleiche zwischen der Verwendung von 2-Hdroxypropyl-β-cyclodextrin und natürlichem β-Cyclodextrin als parenteralem Medikamententräger.
  • JP 6016547 , das nach dem Prioritätsdatum der vorliegenden Erfindung veröffentlicht wurde, beschreibt auch Diclofenac- und Cyclodextrin-Zusammensetzungen.
  • KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäß eines ersten Aspektes der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren pharmazeutischen oder tiermedizinischen Zusammensetzung, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, bereitgestellt.
  • In dieser Patentschrift bedeutet der Begriff „pharmazeutisch verträgliches" Salz oder Mittel ein Salz oder ein Mittel, das für menschliche oder tiermedizinische Verwendung zulässig ist.
  • Es hat sich erwiesen, dass beim Herstellen der Lösung in der Abwesenheit eines Phosphatpuffers und vorzugsweise auch in der Gegenwart von wenig oder keinen Natriumionen, eine Lösung hergestellt wird, aus der das Diclofenac nicht auskristallisiert und die daher für die Verwendung als injizierbare Zusammensetzung geeignet ist.
  • Das Verfahren der Erfindung kann einen oder mehrere der folgenden zusätzlichen Schritte beinhalten:
    • (ii) Einstellen der Osmolalität der Lösung durch Zusatz eines pharmazeutisch verträglichen organischen Mittels zur Modifizierung der Osmolalität, wie zum Beispiel Mannitol, Dextrose oder Sorbitol;
    • (iii) Entgasen der Lösung mit Stickstoff;
    • (iv) Sterilisieren der Lösung durch Filtration;
    • (v) Abfüllen der Lösung in Ampullen oder Fläschchen; oder
    • (vi) Gefriertrocknen der Lösung, um ein lyophilisiertes Produkt zur Rekonstitution bereitzustellen.
  • Wenn die Zusammensetzung eine Mischung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes von Diclofenac und 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (Option (a)) beinhaltet, dann beträgt das Molverhältnis der beiden vorzugsweise 1 : 1 bis 1 : 10, insbesondere 1 : 1,5 bis 1 : 2,5.
  • Ein Einschlusskomplex eines pharmazeutisch verträglichen Salzes von Diclofenac und Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin kann durch zusammenmischen mit verkneten und vermahlen oder Ähnlichem einer Menge von Diclofenac oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einer Menge von 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin in dem Molverhältnis von 1 : 1 bis 1 : 10, vorzugsweise 1 : 1,5 bis 1 : 2,5 hergestellt werden.
  • Das Mischen wird vorzugsweise in der Gegenwart einer kleinen Menge Wasser oder einer wässrigen alkoholischen Lösung durchgeführt.
  • Der mittlere Substitutionsgrad des 2-Hydroxy-beta-cyclodextrins liegt vorzugsweise zwischen 3,9 und 5,1 2-Hydroxypropylgruppen pro Cyclodextrinmolekül.
  • Gemäß eines zweiten Aspektes der Erfindung wird eine injizierbare pharmazeutische oder tiermedizinische Zusammensetzung, wie sie in Anspruch 13 definiert ist, bereitgestellt.
  • (a) Ein pharmazeutisch verträgliches Salz von Diclofenac und 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, oder (b) ein Einschlusskomplex von einem pharmazeutisch verträglichen Salz von Diclofenac und 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, oder eine Mischung aus (a) und (b), in einem wässrigen Träger in Form einer Lösung oder adaptiert, um mit einem wässrigen Träger rekonstituiert zu werden, um eine Lösung zu ergeben, wobei die Lösung einen pH von 6,0 bis einschließlich 8,5 aufweist und keinen Phosphatpuffer enthält.
  • Die Zusammensetzung weist vorzugsweise eine Konzentration an Diclofenac von 10 mg pro Milliliter oder mehr, vorzugsweise 25 mg pro Milliliter, auf.
  • Die Zusammensetzung kann in Form von Einzeldosen formuliert werden, wobei jede Einzeldosis von 10 mg bis einschließlich 150 mg an Diclofenac enthält.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 ist ein Diagramm, das den Einfluss von ansteigender Konzentration an 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin auf die Löslichkeit von Diclofenac-Natrium in wässriger Lösung bei 25°C und verschiedenen pH-Werten zeigt;
  • 2 ist eine thermische Analyse mittels DSC von Diclofenac-Natrium und 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin;
  • 3 ist eine FTIR-Analyse von Diclofenac-Natrium und Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin;
  • 4 stellt die Strukturen und Notation, die in der Beschreibung der NMR-Daten verwendet wurde, dar;
  • 5 ist ein Ausschnitt des 2D ROESY-Spektrums des Komplexes aus Diclofenac-Natrium und 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin in D2O-Lösung, das Korrelationen durch den Raum zwischen Protonen von Diclofenac-Natrium und 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin zeigt;
  • 6a ist ein, auf magnetischer Resonanz der Protonen basierendes molekulares Modell des wässrigen Einschlusskomplexes, der zwischen Diclofenac und Hydroxy-beta-cyclodextrin gebildet wurde, wobei zwei perspektivische Ansichten gezeigt werden und das Diclofenac fettgedruckt gezeigt wird und die Hydroxypropylgruppen aus Übersichtlichkeitsgründen weggelassen wurden;
  • 6b ist ein Kalottenmodell von 6a, wobei die Z-Achse teilweise ausgeschnitten ist, um die Wechselwirkungen zwischen den aromatischen Ringen von Diclofenac und dem hydrophoben Cyclodextrin-Hohlraum deutlich zu machen; und
  • 7 ist ein Diagramm, das Kurven der mittleren Plasma-Diclofenac-Konzentration in Abhängigkeit von der Zeit von kommerziellem Diclofenac-Natrium (i.m.) und Diclofenac-Natrium – HPB (i.m.) und (i.v.) nach Cross-over-Verabreichung an sechs normale menschliche Freiwillige, beinhaltet.
  • BESCHREIBUNG DER AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren pharmazeutischen oder tiermedizinischen Zusammensetzung, die entweder (a) ein pharmazeutisch verträgliches Salz von Diclofenac wie zum Beispiel Diclofenac-Natrium (II) und 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (III) oder (b) einen Einschlusskomplex eines pharmazeutisch verträglichen Salzes von Diclofenac, wie zum Beispiel (II), und (III) oder eine Mischung von (a) und (b) umfasst.
  • Der Hauptschritt des Verfahrens ist das Auflösen des Salzes von Diclofenac, wie zum Beispiel II, und III oder eines Einschlusskomplexes eines Salzes von Diclofenac, wie zum Beispiel II, und III oder einer Mischung daraus, in Wasser, um eine Lösung zu bilden, wobei das Wasser vorher zu solch einem pH angesäuert wurde, dass der pH der Lösung, in Abwesenheit eines Phosphatpuffers, im Bereich von 6,0 bis einschließlich 8,5 liegt.
  • Wenn die Zusammensetzung eine Mischung des Salzes (wie zum Beispiel II) und III enthält, dann ist das Molverhältnis des Salzes (wie zum Beispiel II) zu III 1 : 1 bis 1 : 10, vorzugsweise 1 : 1,5 bis 1 : 2,5.
  • Die molare Masse von III wird aus dem mittleren Substitutionsgrad (D.S.) nach der Formel: MW = (1.135 – D.S.) + (D.S. × 59)berechnet.
  • Ein fester Einschlusskomplex des Salzes von Diclofenac, wie zum Beispiel II, in III kann durch kräftiges verkneten oder vermahlen der Feststoffe in der Gegenwart einer kleinen Menge Wasser oder einer wässrigen alkoholischen Lösung hergestellt werden. Das Molverhältnis des Salzes von Diclofenac (wie zum Beispiel II) zu III kann zwischen 1 : 1 bis 1 : 10 variiert werden. Ein bevorzugtes Verhältnis ist zwischen 1 : 1,5 und 1 : 2,5. Der Mischprozess wird vorzugsweise für 30 bis 60 Minuten durchgeführt, wonach das Produkt vorzugsweise bei 40°C in einem Ofen getrocknet wird. Das erhaltene Produkt wird wieder gemahlen, durch ein 60-Maschensieb geleitet und homogenisiert. Das Produkt ist durch eine feine Teilchengröße und gute Wasserlöslichkeit charakterisiert. Es besteht aus einem Diclofenac-Salz/III molekularen Einschlusskomplex, was durch IR-Spektroskopie und DSC(Differenz-Kalorimetrie)-Analyse demonstriert wurde.
  • Das Salz von Diclofenac und III oder der feste Einschlusskomplex des Salzes von Diclofenac und III oder eine Mischung daraus werden vorzugsweise in warmem Wasser, das vorher so mit 0,1 N Salzsäure zu einem empirisch bestimmten pH angesäuert wurde, dass der pH der resultierenden Lösung zwischen 6,0 und 8,5 liegt, gelöst. Dies muss in Abwesenheit eines Phosphatpuffers getan werden und vorzugsweise in einer Lösung, die wenig oder keine Natrium- oder Kaliumionen enthält.
  • Falls erwünscht, kann die Osmolalität der Lösung durch Zusatz eines pharmazeutisch verträglichen organischen Mittels zur Modifizierung der Osmolalität, wie zum Beispiel Mannitol, Dextrose oder Sorbitol, eingestellt werden.
  • Die Lösung kann andere physiologisch verträgliche Verbindungen, wie zum Beispiel Kaliumnitrat, Natriummetabisulfit, Benzalkoniumchlorid, Chlorobutanol, Xylitol oder Glucose enthalten.
  • Die fertige Lösung wird vorzugsweise mit Stickstoff entgast und durch Filtration sterilisiert. Danach kann die Lösung in einer Stickstoffatmosphäre aseptisch in Fläschchen oder Ampullen transferiert werden. Alternativ kann die Lösung gefriergetrocknet werden, um ein lyophilisiertes Produkt zur Rekonstitution bereit zu stellen.
  • Die injizierbare Zusammensetzung der Erfindung weist vorzugsweise eine Konzentration an Diclofenac von 10 mg pro Milliliter, besonders bevorzugt 25 mg pro Milliliter, auf.
  • Die injizierbare Zusammensetzung der Erfindung kann in Form von Einzeldosen formuliert werden, wobei jede Einzeldosis von 10 mg bis einschließlich 150 mg an Diclofenac enthält.
  • Die injizierbare Zusammensetzung, die durch das Verfahren der Erfindung hergestellt wurde, kann bei der Behandlung von akuten schmerzhaften Entzündungsbeschwerden in Menschen und Tieren, wie zum Beispiel Migräne, Trauma, Dysmenorrhoe, Nieren- oder Gallenkolik, post-operativem Schmerz, Gicht und Arthritis verwendet werden. Zusätzlich kann die injizierbare Zusammensetzung der Erfindung prophylaktisch zur Verhinderung der Bildung von Prostaglandinen während und nach der Operation, mit anschließender Verminderung an unmittelbarem post-operativen Schmerz, angewendet werden.
  • Die injizierbare Zusammensetzung kann auch für tiermedizinische Zwecke verwendet werden.
  • Die injizierbare Zusammensetzung ist für intravenöse oder intramuskuläre Injektion geeignet. Die injizierbare Zusammensetzung ist auch für Verabreichung über ein Y-Stück geeignet.
  • Die folgenden Beispiele betreffen die Herstellung von Einschlusskomplexen zwischen II und III, deren Charakterisierung und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie enthalten.
  • Die Puffer, die in den Beispielen erwähnt werden, stimmen mit Sorenson's Natriumphosphatpuffer (Flynn, G. L. (1980) J. Parent. Drug Ass. 34 (2), 139–162) und dem Kaliumphosphatpuffer des Europäischen Arzneibuchs (European Pharmacopoeia), überein.
  • BEISPIEL 1
  • Der Solubilisierungseffekt von III auf II kann direkt durch die Löslichkeitsisothermen (durchgeführt gemäß Higuchi, T. & Connors, K. A. (1965) Adv. Anal. Chem. Instr. 4, 117), die in 1 gezeigt sind, demonstriert werden. In Kürze, zu einem Überschuss von II wurden verschiedene Konzentrationen von III in Lösungen von entweder NaH2PO4 bei pH 6,0 oder entionisiertem Wasser, das auf pH 5,0 mit 0,1 N HCl angesäuert wurde, zugegeben. Die Mischungen wurden für 24 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt und für weitere 24 Stunden äquilibriert. Die Proben wurden durch einen 0,22 μm-Filter filtriert und mittels UV-Spektrophotometrie auf II analysiert. Die Grundlage für die erhöhte Wasserlöslichkeit ist die Bildung eines Einschlusskomplexes zwischen dem Wirt (III) und dem Gast (II). Aus der anfänglichen Neigung der Löslichkeitsisotherme kann ein stöchiometrisches Verhältnis von 1 : 1 angenommen werden. Die Stabilität des Einschlusskomplexes in Lösung kann durch Begünstigung der nichtionisierten Form (z. B. Diclofenac) verbessert werden, obwohl größere Löslichkeit des Komplexes oberhalb von pH 6,0, insbesondere in der Abwesenheit eines Puffers bei pH 7,7, erreicht wird. Die Werte in Klammern reflektieren den endgültigen pH im Gleichgewicht.
  • BEISPIEL 2
  • Ein fester Komplex mit einem II/III-Verhältnis von 1 : 1 wird durch anfängliches Auflösen von 7,50 g III in 10 ml entionisiertem Wasser bei 35°C hergestellt. Zu dieser Lösung werden 1,68 g II absatzweise unter kräftigem Rühren dazugegeben. Die Lösung wird für weitere 10 bis 15 Minuten gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung bleibt klar. Durch HPLC wurde bestimmt, dass Lyophilisierung einen amorphen weißen Feststoff bereitstellt, der 180 mg II pro Gramm des Komplexes enthält. Der Komplex ist leicht in Wasser löslich.
  • Der Beweis für die Bildung eines Festkörperkomplexes wurde durch DSC-Analyse aus der Abwesenheit eines thermischen Überganges zwischen 260 und 290°C, der charakteristisch für II und physikalische Mischungen aus II und III ist, wie in 2 gezeigt, wobei a) Diclofenac-Natrium ist, b) 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, c) eine physikalische Mischung aus a) und b) und d) ein Einschlusskomplex von a) und b), der in Lösung gebildet und lyophilisiert wurden ist, erhalten. Die Kurven wurden mit einem Perkin-Elmer-DSC-7-Gerät, das eine Heizrate von 10°C pro Minute aufwies, aufgezeichnet.
  • Der feste Komplex ist weiterhin durch IR-Spektren, die von Kaliumbromidscheiben aufgezeichnet wurden, charakterisiert. Die Spektren, die in 3 gezeigt sind, lassen eine Abschwächung der Stärke der C=O-Banden des Carboxylats bei 1558 und 1576 cm–1 des Komplexes im Verhältnis zu Spektren von II und physikalischen Mischungen aus II und III, erkennen. Dieses Verhaltensmuster kann auf intermolekulare Wechselwirkungen zwischen der Carboxylgruppe von II und Hydroxylfunktionalitäten des Cyclodextrins als Folge der Komplexbildung (Lin, S-Z., Wouessidjewe, D., Poelman, M-C., Duchêne, D., 1991, Int. J. Pharm. 69, 211–219) zurückgeführt werden.
  • Der Einschlusskomplex, der zwischen II und III in wässriger Lösung gebildet wurde, ist aus Protonen-Magnetresonanzspektren, die unten beschrieben sind, direkt demonstrierbar.
  • Charakterisierung der Einschlusskomplexbildung in wässriger Lösung durch Protonen-Magnetresonanz.
  • Reine 20 mg-Proben von II, III und dem lyophilisierten Komplex, die wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt wurden, wurden jede in D2O (0,5 ml) gelöst. Die Protonen-Magnetresonanzexperimente wurden unter Verwendung eines Bruker AMX 500 NMR-Spektrometers durchgeführt, wobei die Probentemperatur auf 303 K geregelt wurde. Die Strukturen und Protonennotation von II und III sind in 4 gegeben.
  • Eindeutige Resonanzzuordnungen von II konnten aus der Multiplizität der Signale und zweidimensionaler Korrelationsspektroskopie gemacht werden. Wegen der heterogenen Zusammensetzung von III war die eindeutige Zuordnung aller Protonen nicht möglich. Dennoch wurden die anomeren (C1) und 2-Hydroxypropyl-Protonen basierend auf der chemischen Verschiebung und Signalintensität zugeordnet. Die Resonanzen anderer Protonen wurden basierend auf Übereinstimmung mit experimentellen Werten für unsubstituierte β-Cyclodextrine zugeordnet.
  • Es ist bekannt, dass die Beta-Cyclodextrinprotonen 3 und 5 zum Zentrum des Hohlraums hin orientiert sind, wohingegen die Protonen 1, 2, 4 und 6 außerhalb des Hohlraums orientiert sind. Molekularer Einschluss kann direkt durch abstandsabhängigen Magnetisierungstransfer zwischen Gastprotonen und den Cyclodextrinprotonen 3, 5 demonstriert werden. Ein mittels zweidimensionaler Kern-Overhauser-Spektroskopie mit rotierendem Koordinatensystem (ROESY)erhaltenes Spektrum des Komplexes lässt, wie in 5 gezeigt, Kopplung durch den Raum zwischen den Protonen b, d, e, f, g und h von II und den Protonen 3, 5 von III erkennen. Das gleiche Experiment wurde unter Verwendung eines 1 : 1,5 mol/mol lyophilisierten Komplexes von II und unsubstituiertem β-Cyclodextrin durchgeführt, welches ein ähnliches Resultat ergab und die Kreuzpeakzuordnungen für die Protonen 3, 5, die in diesem Fall deutlicher aufgelöste Multipletts waren, bestätigte. Die Intensität der Kreuzpeaks steht in Beziehung zu dem intermolekularen Proton-Proton-Abstand und daher kann die Art der Einschlusswechselwirkungen wie in den 6a und 6b gezeigt modelliert werden. Es ist offensichtlich, dass beide aromatischen Ringe trotz der Gegenwart eines 1 : 1 mol/mol-Verhältnisses von II : III zum Einschluss in der Lage sind.
  • Das Resultat weist darauf hin, dass ein 1 : 2-Molverhältnis von II : III den simultanen Einschluss von beiden Ringen in wässriger Lösung bevorzugen kann. Ein zusätzlicher Beweis für Wechselwirkungen der beiden aromatischen Ringe von II mit den nach innen orientierten Protonen 3 und 5 von III wurde aus signifikanten Verschiebungen der Protonen e, f und h, die im Bereich von 0,027 bis 0,052 ppm lagen, relativ zu den Werten für reines II erhalten, wohingegen die anderen aromatischen Protonen Verschiebungen von weniger als 0,010 ppm unterliegen.
  • BEISPIEL 3
  • Wasser (350 ml), das durch Umkehrosmose gereinigt wurde, wird mit 0,1 N HCl auf pH 5 eingestellt und auf 35°C erhitzt. 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, das einen Substitutionsgrad (DS) von 4,7 (75,00 g) aufweist, wird unter Rühren dazugegeben. Die Lösung wird 5 Minuten lang gerührt und unter kräftigem Rühren wird langsam Diclofenac-Natrium (12,50 g) dazugegeben. Die Lösung wird für 30 Minuten bei 35°C gerührt. Eine Probe wird entnommen, abgekühlt und die Osmolarität gemessen. Falls nötig wird unter Rühren Sorbitol (in einer Menge, die so berechnet wurde, dass die Osmolalität der Lösung bei einem Endvolumen von 500 ml zu zwischen 280 bis 300 mOsm/l gebracht wird) langsam zugegeben. Die Wärme wird entfernt und das Rühren fortgesetzt bis Raumtemperatur erreicht wird. Das Endvolumen wird mit Wasser eingestellt und die Lösung für 15 Minuten gerührt. Der pH im Gleichgewicht beträgt 7,4 ± 0,4. Die Lösung wird wahlweise erst durch einen 0,45-Mikron-Filter filtriert und mit Stickstoff von Sauerstoff befreit oder von Sauerstoff befreit und zum Schluss unter einer Stickstoffatmosphäre und aseptischen Bedingungen durch einen 0,22-Mikron-Membranfilter in vorsterilisierte braune Ampullen geleitet. Die Ampullen werden unter Stickstoff verschlossen. Wie durch validierte HPLC bestimmt, enthält die Lösung 25,0 ± 0,8 mg/ml Diclofenac-Natrium.
  • BEISPIEL 4
  • Wasser (500 ml), das durch Umkehrosmose gereinigt wurde, wird mit 0,1 N HCl auf pH 4,5 eingestellt. Eine 350 ml große Menge des angesäuerten Wassers wird auf 35°C erhitzt und 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin D.S. 4,69 (102 g) wird unter Rühren dazugegeben. Die Lösung wird 5 Minuten lang gerührt und unter kräftigem Rühren wird langsam Diclofenac-Natrium (12,50 g) dazugegeben. Die Lösung wird für 30 Minuten bei 35°C gerührt. Die Wärme wird entfernt und das Rühren fortgesetzt bis Raumtemperatur erreicht wird. Das Volumen wird auf 500 ml mit dem Rest des angesäuerten Wassers eingestellt und die Lösung für 15 Minuten gerührt. Der pH im Gleichgewicht beträgt 7,4 ± 0,6. Die Lösung wird von Sauerstoff befreit und unter einer Stickstoffatmosphäre und aseptischen Bedingungen durch einen 0,22-Mikron-Membranfilter in vorsterilisierte braune Ampullen geleitet. Das Füllungsvolumen der Ampullen beträgt 3,3 ml. Die Ampullen werden unter Stickstoff verschlossen. Wie durch validierte HPLC bestimmt, enthält die Lösung 25,0 ± 0,7 mg/ml Diclofenac-Natrium. Die Osmolarität der Lösung entspricht zwischen 280 und 320 mOsm/kg. Ampullen, die jeweils für 12 Wochen bei 45°C und 12 Monate bei Raumtemperatur (20 bis 25°C) gelagert wurden, zeigen keine sichtbaren Anzeichen von Kristallisation oder signifikante Abweichungen in pH und Osmolarität und enthalten 100% ± 5% des originalen Gehaltes an Diclofenac, bestimmt durch Stabilität anzeigende HPLC, bei der Abwesenheit von irgendwelchen Abbauverbindungen, nachgewiesen unter Verwendung von Diodenarray-Detektion.
  • BEISPIEL 5
  • Eine Doppelblind-Cross-over randomisierte Studie, um die relative biologische Verfügbarkeit von Diclofenac-Natrium 75 mg/3 ml, das mit 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HPB) gemäß Beispiel 3 formuliert ist und intramuskulär (i.m.) und intravenös (i.v.) verabreicht wird, mit einem Referenzprodukt Diclofenac-Natrium 75 mg/3 ml kommerzielle Injektion, i.m. verabreicht, zu vergleichen, wurde in sechs menschlichen Freiwilligen durchgeführt [FARMOVS 19/94, Institute for Clinical Pharmacology and Drug Developement, University of the Orange Free State, Bloemfontein, South Africa]. Die wichtigsten pharmakokinetischen Daten, die in der besagten Studie erhalten wurden, sind in Tabelle 1 präsentiert. Die Kurven der Plasma-Diclofenac-Konzentration in Abhängigkeit von der Zeit für Diclofenac-Natrium-HPB (i.v. and i.m.) und kommerziellem Diclofenac-Natrium (i.m.) sind in 7 gezeigt.
  • TABELLE 1 Zusammenfassung der vergleichenden pharmakokinetischen Ergebnisse: Geometrischer Mittelwert (SD)
    Figure 00150001
  • Die pharmakokinetischen Ergebnisse deuten darauf hin, dass die zwei Produkte bioäquivalent hinsichtlich des absorbierten Diclofenac nach i.m.-Verabreichung sind. Diclofenac-Natrium-HPB erreichte jedoch höhere maximale Konzentrationen (Cmax) in kürzerer Zeit (t½ z) als das kommerzielle Diclofenac-Natrium i.m. Die absolute biologische Verfügbarkeit von Diclofenac-Natrium-HPB i.m. ist in der Nähe von 100% verglichen mit Diclofenac-Natrium-HPB i.v. Keine klinisch signifikanten nachteiligen Auswirkungen oder Veränderungen in der klinischen Chemie wurden während der Studie beobachtet, mit Ausnahme von einem kleinen, wenn auch reversiblen Anstieg in der Serum-Aspartate-Aminotransferase-Aktivität, die in 2/6 Testpersonen am Ende der Behandlungsperiode beobachtet wurde. Beide Testpersonen erhielten kommerzielles Diclofenac-Natrium i.v. als letzte Dosis. Es ist daher sehr wahrscheinlich, dass dieser Befund sich eher auf lokale Reaktionen, die durch die im Cross-over-Design angewandte intramuskuläre Injektion erzeugt wurden, bezieht, als auf Auswirkungen des Diclofenac-Natrium-HPB. Präparate von Diclofenac gemäß der Erfindung können daher effektiv bei sowohl i.m.- als auch i.v.-Verabreichung verwendet werden.

Claims (21)

  1. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren pharmazeutischen oder tiermedizinischen Zusammensetzung umfassend entweder (a) ein pharmazeutisch verträgliches Salz von Diclofenac und 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextri oder (b) einen Einschlusskomplex eines pharmazeutisch verträglichen Salzes von Diclofenac und 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin oder eine Mischung aus (a) und (b) mit einem Molverhältnis von pharmazeutisch verträglichem Salz von Diclofenac zu 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 10, das folgenden Schritt umfasst: (i) Lösen von entweder (a) einem pharmazeutisch verträglichen Salz von Diclofenac und 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin oder (b) einem Einschlusskomplex eines pharmazeutisch verträglichen Salzes von Diclofenac und 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin oder einer Mischung aus (a) und (b) in Wasser unter Ausbildung einer Lösung, wobei das Wasser auf einen solchen pH-Wert angesäuert wurde, dass der pH-Wert der Lösung in Abwesenheit eines Phosphatpuffers im Bereich von 6,0 bis einschließlich 8,5 liegt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, das folgenden Schritt umfasst: (ii) Einstellen der Osmolalität der Lösung durch Zugabe eines pharmazeutisch verträglichen organischen Mittels zur Modifizierung der Osmolalität.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Mittel zur Modifizierung der Osmolalität ausgewählt wird aus Mannitol, Dextrose und Sorbitol.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, das folgenden Schritt umfasst: (iii) Entgasen der Lösung mit Stickstoff.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, das folgenden Schritt umfasst: (iv) Sterilisieren der Lösung durch Filtration.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, das folgenden Schritt umfasst: (v) Einfüllen der Lösung in Ampullen oder Fläschchen.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, das folgenden Schritt umfasst: (vi) Gefriertrocknen der Lösung zur Schaffung eines lyophilisierten Produkts zur Rekonstitution.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Zusammensetzung (a) ein pharmazeutisch verträgliches Salz von Diclofenac und 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin umfasst.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Zusammensetzung (b) einen Einschlusskomplex eines pharmazeutisch verträglichen Salzes von Diclofenac und 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin umfasst.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und 9, wobei die Zusammensetzung (b) einen Einschlusskomplex eines pharmazeutisch verträglichen Salzes von Diclofenac und 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin umfasst, wobei der Komplex durch Vermischen einer Menge eines pharmazeutisch verträglichen Salzes von Diclofenac mit einer Menge 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin durch Verkneten oder Vermahlen hergestellt wird.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei der mittlere Substitutionsgrad des 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrins zwischen 3,9 bis einschließlich 5,1 2-Hydroxypropylgruppen pro Cyclodextrin-Molekül liegt.
  12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die Lösung eine Diclofenac-Konzentration von 10 mg pro Milliliter oder mehr aufweist.
  13. Injizierbare pharmazeutische oder tiermedizinische Zusammensetzung umfassend entweder (a) ein pharmazeutisch verträgliches Salz von Diclofenac und 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin oder (b) einen Einschlusskomplex eines pharmazeutisch verträglichen Salzes von Diclofenac und 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin oder eine Mischung aus (a) und (b) mit einem Molverhältnis von pharmazeutisch verträglichem Salz von Diclofenac zu 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 10 in einem wässrigen Träger in Form einer Lösung oder zur Rekonstitution in einem wässrigen Träger angepasst, wobei die Lösung einen pH-Wert von 6,0 bis einschließlich 8,5 aufweist und keinen Phosphatpuffer enthält.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei die Zusammensetzung (a) ein pharmazeutisch verträgliches Salz von Diclofenac und 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin umfasst.
  15. Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei die Zusammensetzung (b) einen Einschlusskomplex eines pharmazeutisch verträglichen Salzes von Diclofenac und 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin umfasst.
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 14 oder Anspruch 15, wobei das Molverhältnis im Bereich 1 : 1,5 bis 1 : 2,5 liegt.
  17. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 16, wobei der mittlere Substitutionsgrad des 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrins zwischen 3,9 bis einschließlich 5,1 2-Hydroxypropylgruppen pro Cyclodextrin-Molekül liegt.
  18. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 17, wobei die Zusammensetzung eine Diclofenac-Konzentration von 10 mg pro Milliliter oder mehr aufweist.
  19. Zusammensetzung nach Anspruch 18, wobei die Zusammensetzung eine Diclofenac-Konzentration von 25 mg pro Milliliter aufweist.
  20. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 19, formuliert in Form von Einzeldosen, wobei jede Einzeldosis 10 mg bis einschließlich 150 mg Diclofenac enthält.
  21. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 20, die eine oder mehrere andere physiologisch verträgliche Verbindungen enthält.
DE69433052T 1993-12-02 1994-11-24 Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend Diclofenac und 2-Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin Expired - Lifetime DE69433052T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ZA939031 1993-12-02
ZA939031 1993-12-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69433052D1 DE69433052D1 (de) 2003-09-25
DE69433052T2 true DE69433052T2 (de) 2004-07-08

Family

ID=66648427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69433052T Expired - Lifetime DE69433052T2 (de) 1993-12-02 1994-11-24 Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend Diclofenac und 2-Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5679660A (de)
EP (1) EP0658347B1 (de)
JP (1) JP3877787B2 (de)
KR (1) KR100349754B1 (de)
CN (1) CN1094349C (de)
AT (1) ATE247486T1 (de)
AU (1) AU687903B2 (de)
CA (1) CA2136492C (de)
DE (1) DE69433052T2 (de)
DK (1) DK0658347T3 (de)
ES (1) ES2204909T3 (de)
IL (1) IL111755A (de)
MY (1) MY113981A (de)
ZA (1) ZA949182B (de)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2735136B1 (fr) * 1995-06-08 1997-08-14 Roquette Freres Composition pulverulente d'hydroxypropyl-betacyclodextrine et son procede de preparation.
HUP9600758A2 (en) * 1996-03-27 1998-03-02 Cyclolab Ciklodextrin Kutato F Diclofenac composition of diminished gastrointestinal irritation and enhanced biological resorption
DE19903275A1 (de) * 1999-01-28 2000-08-03 Merck Patent Gmbh Lyophilisate mit verbesserter Rekonstituierbarkeit
US8173164B2 (en) * 1999-06-17 2012-05-08 Gruenenthal Gmbh Oral administration forms for administering a fixed tramadol and diclofenac combination
US6303157B1 (en) 2000-05-31 2001-10-16 Kava Pharmaceuticals, Inc. Extracts of kava-kava
US20040029831A1 (en) * 2000-05-31 2004-02-12 Kava Pharmaceuticals, Inc. Extracts of kava-kava
KR100473716B1 (ko) * 2002-03-27 2005-03-08 주식회사 참 존 7-디하이드로콜레스테롤 및 사이클로덱스트린의 포접복합체, 이를 포함하는 화장료 조성물 및7-디하이드로콜레스테롤의 안정화방법
CA2507848A1 (en) * 2002-12-02 2004-06-17 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Ifosfamide compositions for parenteral administration and a process for their preparation
AU2011221386B2 (en) * 2004-03-10 2013-02-07 Shimoda Biotech (Pty) Ltd Stable injectable diclofenac compositions
AU2004317520B2 (en) * 2004-03-10 2011-06-09 Shimoda Biotech (Pty) Ltd Stable injectable diclofenac compositions
ITMI20041245A1 (it) 2004-06-22 2004-09-22 Ibsa Inst Biochimique Sa Composizioni farmaceutiche iniettabnili comprendenti diclofenac sodico e b-ciclodestrina
PT1848419E (pt) * 2005-02-01 2012-10-31 Troikaa Pharmaceuticals Ltd Preparações injectáveis de diclofenaco e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis
WO2007112274A2 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Javelin Pharmaceuticals, Inc. Formulations of low dose non-steroidal anti-inflammatory drugs and beta-cyclodextrin
AU2012209035B9 (en) * 2006-03-28 2014-05-22 Javelin Pharmaceuticals, Inc. Formulations of low dose diclofenac and beta-cyclodextrin
KR20160033796A (ko) 2006-03-28 2016-03-28 자블린 파머슈티칼스 인코포레이티드 저 복용량의 디클로페낙 및 베타-사이클로덱스트린 제형
WO2010114768A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-epothilone conjugates, particles, compositions, and related methods of use
WO2010114770A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
EA201171195A8 (ru) * 2009-03-30 2014-08-29 Серулин Фарма Инк. Конъюгаты, частицы, композиции "полимер-агент" и способы их применения
WO2013013076A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Hospira, Inc. Methods of treating pain
US20140187635A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Themis Medicare Limited Diclofenac compositions
US20140275261A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Diclofenac parenteral compositions
EP3216443A1 (de) 2016-03-10 2017-09-13 Athenion AG Kapsel zur getränkevorbereitung aus einem solubilisat
IT201600075246A1 (it) * 2016-07-19 2018-01-19 Jointherapeutics S R L Composizioni comprendenti una matrice polisaccaridica per il rilascio controllato di principi attivi.
US11110073B2 (en) 2017-03-24 2021-09-07 Cadila Healthcare Limited Storage stable aqueous injectable solution comprising diclofenac
EP3388054A1 (de) 2017-04-12 2018-10-17 Athenion AG Spenderkappe mit einem solubilisat eines pharmazeutisch wirksamen mittels oder nahrungszusatzes
AU2018382223A1 (en) * 2017-12-15 2020-06-18 Griffith University Compounds for treating and preventing extracellular histone mediated pathologies
US11707443B2 (en) 2019-09-26 2023-07-25 Rk Pharma Inc. Storage stable aqueous parenteral solutions comprising diclofenac

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1012075B (zh) * 1986-02-19 1991-03-20 坦尼科有限公司 金属表面防锈油及其设备方法
CH673395A5 (de) * 1987-01-30 1990-03-15 Ciba Geigy Ag
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
EP0335545B2 (de) * 1988-03-29 1998-09-23 University Of Florida Pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Anwendung
IE62095B1 (en) * 1988-03-29 1994-12-14 Univ Florida Pharmaceutical formulations for parenteral use
MY106598A (en) * 1988-08-31 1995-06-30 Australian Commercial Res & Development Ltd Compositions and methods for drug delivery and chromatography.
AU7453191A (en) * 1990-03-02 1991-09-18 Australian Commercial Research & Development Limited Cyclodextrin compositions and methods for pharmaceutical and industrial applications
HU210921B (en) * 1990-03-28 1995-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine formed with cyclodextrines and pharmaceutical compositions containing them
IT1243342B (it) * 1990-07-13 1994-06-10 Farcon Ag Composizioni farmaceutiche orali liquide ad attivita' antiinfiammatoria
ATE196426T1 (de) * 1991-06-21 2000-10-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zyklodextrin-zusammensetzung enthaltend fumagillol-derivate
DE4207922A1 (de) * 1992-03-13 1993-09-23 Pharmatech Gmbh Wasserloesliche einschlussverbindungen und verfahren zu deren herstellung
JPH0616547A (ja) * 1992-07-01 1994-01-25 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd 消炎点眼剤

Also Published As

Publication number Publication date
AU7893694A (en) 1995-06-08
JP3877787B2 (ja) 2007-02-07
CN1094349C (zh) 2002-11-20
KR100349754B1 (ko) 2002-12-18
CA2136492A1 (en) 1995-06-03
IL111755A0 (en) 1995-06-29
US5679660A (en) 1997-10-21
EP0658347A3 (de) 1995-11-29
IL111755A (en) 2002-08-14
KR950016717A (ko) 1995-07-20
JPH07252144A (ja) 1995-10-03
ATE247486T1 (de) 2003-09-15
EP0658347A2 (de) 1995-06-21
ZA949182B (en) 1995-07-26
MY113981A (en) 2002-07-31
EP0658347B1 (de) 2003-08-20
AU687903B2 (en) 1998-03-05
CN1110913A (zh) 1995-11-01
DK0658347T3 (da) 2003-11-17
ES2204909T3 (es) 2004-05-01
DE69433052D1 (de) 2003-09-25
CA2136492C (en) 2009-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69433052T2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend Diclofenac und 2-Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin
DE69430126T2 (de) Cyclodextrine zur reduzierung des durch zytotoxische substanzen verursachten gefässaustritts
DE69819721T2 (de) Zusammensetzung mit erhöhter lagerstabilität enthaltend cyclodextrin und wirkstoffe oder wirkstoff-vorstufen, die in wasserunlösliche komponenten zersetzt werden
DE69727218T2 (de) Einschlusskomplexe von aryl-heterozyklischen salzen
DE69839224T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend cyclodextrine und taxoide
CH661517A5 (de) Waessrige loesungen von wasserloeslichen einschlusskomplexen und verfahren zu ihrer herstellung.
DD141312A1 (de) Verfahren zur herstellung eines inklusionskomplexes von cyclodextrin mit indomethacin
DE60123225T2 (de) Clathratekomplexe auf der basis von hyaluronsäurederivaten und deren verwendung als arzneimittel
DE69518070T2 (de) Mehrfachkomponenten-inklusionskomplexe enthaltend einen sauren arzneistoff, ein zyklodextrin und eine base
EP0149197A2 (de) Pharmazeutische Präparate von in Wasser schwerlöslichen oder instabilen Arzneistoffen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69730902T2 (de) Verfahren zur Selektion eines Salzes zur Herstellung eines Inklusionskomplexes
DE69431476T2 (de) Einschlusskomplexe von taxol oder taxotere oder taxus-extrakten und cyclodextrinen, ihre herstellung und ihre verwendung
DE69434356T2 (de) Inclusion-Komplex von Beta-Cyclodextrin mit Diclofenac
DE69012747T2 (de) Polymyxinkonjugate.
DE60001687T2 (de) Trovafloxacin enhaltende Suspensionen zur oralen Anwendung
DE60305438T2 (de) Lyophilisierte pharmazeutische zusammensetzung von propofol
EA020784B1 (ru) Комплекс включения пиноцембрина с циклодекстрином, способ его получения и применения
DE69025691T2 (de) Einschlusskomplexe mit Silybinin, ihre Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten
DE112016005058T5 (de) Neue Levothyroxin-Formulierungen zur oralen Anwendung
EP0490193A1 (de) Komplexe des aktiven Enantiomers des Ibuprofens mit Cyclodextrin
JPS63135402A (ja) シクロデキストリン組成物
DE69006259T2 (de) Hypoallergene anästhesierende/hypnotische steroide Arzneizubereitung.
IE911535A1 (en) Blocking the effect of teratogens on a fetus
DE60032388T2 (de) Kristalline mischungen aus teilmethylethern des beta-cyclodextrins und verwandten verbindungen
CH647677A5 (de) 4'-(acridinylamino)-methansulfon-anisidid enthaltende pharmazeutische zusammensetzung.

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition