PT1848419E

PT1848419E - Preparações injectáveis de diclofenaco e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis

Info

Publication number: PT1848419E
Application number: PT06745197T
Authority: PT
Inventors: Ketan Patel; Milan Patel
Original assignee: Troikaa Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2005-02-01
Filing date: 2006-01-30
Publication date: 2012-10-31
Also published as: MX2007009312A; EA200701645A1; AU2009233594A1; EP1848419B1; DK1848419T3; WO2006095363A2; NZ554779A; ES2392097T3; US20080153914A1; CN101123957A; AU2006221633B2; EA013616B1; CA2596031C; AU2006221633A1; CA2596031A1; WO2006095363A3; EP1848419A2; IL184697A0; BRPI0606119A2; CN101123957B

Description

ΕΡ1848419Β1

DESCRIÇÃO

PREPARAÇÕES INJECTÁVEIS DE DICLOFENACO E OS SEUS SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS

Campo da invenção A presente invenção refere-se a preparações de concentração elevada de sais de diclofenaco injectáveis que são capazes de ser administradas por via intra-deltoidiana, sobre e abaixo da via intra-glútea e intravenosa lenta.

Antecedentes e técnica anterior 0 diclofenaco utiliza-se, da forma mais comum, como sal de sódio ou de potássio para o alivio da dor e a inflamação como transtornos músculo-esqueléticos e das articulações, incluem artrites reumatoide, osteoartrites e espondiloartrite anquilosante. Também é útil em transtornos peri-articulares como cólica nefrítica, gota aguda, dismenorreia posterior a intervenções cirúrgicas. Também se utilizou nalguns países para o tratamento da febre.

British National Formulary recomenda a injecção intramuscular no interior do músculo glúteo. De igual forma, Martindale, the Extrapharmacopoea recomenda injecções intra-glúteas. A outra via de administração recomendada é a infusão IV.

Prepara-se uma administração parentérica típica através da suspensão ou solução de um sal de sódio/potássio de diclofenaco num veículo líquido de meio oleaginoso ou aquoso não tóxico.

As injecções de diclofenaco têm de ser administradas 1 ΕΡ1848419Β1 de forma intra-muscular profunda e, geralmente, administram-se de forma intra-glútea, já que a injecção provoca uma dor considerável na zona da injecção e geralmente evita-se a sua administração na região do deltoides (parte superior do braço). A dor na zona de injecção deve-se ao volume relativamente grande de injecção (3ml) e ao facto de que a solução de injecção contém volumes relativamente grandes de propilenglicol, que é um conhecido irritante após administração parentérica. Como se menciona em Applied Nursing Research, Vol. 16, N° . 2, Agosto 2002, os dados empíricos dos relatórios de investigação publicados, recomendações de painéis de assessores estabelecidos e princípios científicos aceites de forma geral concluem que apenas se deveria administrar volumes pequenos de medicação (2 ml ou menos) na zona do deltoides. De facto, de acordo com Nursing, Janeiro de 1997, páginas 62-63, recomenda-se a utilização do músculo deltoides apenas para volumes de 1 ml ou menos.

Por outra parte, os volumes de injecção intra-muscular acima de 2 ml e até 5 ml devem-se administrar no músculo glúteo (Applied Nursing Research, Vol. 16, N°. 2, Agosto, 2002) . Isto é devido a que o músculo glúteo é maior em comparação com o músculo deltoides e, portanto, pode albergar um volume de injecção relativamente maior (3-5 ml) . Por outra parte, se for injectado um volume relativamente maior no músculo deltoides, que apresenta uma massa muscular relativamente menor, a solução injectada provoca um alongamento excessivo da fibra muscular, danificado deste modo ao tecido muscular local e portanto causando dor e moléstia no paciente. (Svendsen and Blom, Arch., Toxicol, Suppl 7, 1984). 2 ΕΡ1848419Β1

Além disso, as preparações injectáveis de diclofenaco contêm quantidades relativamente grandes (18-40%) de propilenglicol, que é um conhecido irritante. A edição 28th de Extra Pharmacopoiea, manual de excipientes, informa ainda que a solução aquosa de 2% de propilenglicol iso-osmótica com soro provoca 100% de hemólises de eritrócitos em 45 min. (Martindale, edição 28th de Extrapharmacopoea).

Os formuladores pretenderam eliminar o propilenglicol da formulação com o objectivo de minimizar a dor no ponto de injecção. No entanto, deve apreciar-se que o volume total da solução de injecção tem um papel muito importante para além da quantidade de propilenglicol, relativamente a provocar dor no ponto de injecção. Como foi mencionado anteriormente, o volume da solução injectada provoca um alongamento da fibra muscular, e quanto maior for o volume, maior é o dano sobre o tecido muscular local e portanto a dor e a moléstia no ponto de injecção. A patente de EE.UU. N°. 3558690 divulga preparações injectáveis que compreendem sais solúveis em água de derivados de ácido fenil acético substituídos (sendo diclofenaco um desses compostos) em concentrações de 0,5 a 5%.

As injecções convencionais de diclofenaco comercializada como ampolas de dosagem simples, contêm 75 mg de diclofenaco de sódio numa solução aquosa de 3 ml (2,5%). Também se comercializam vias de multi-dosagem (30 ml) contêm 750 mg numa solução de 30 ml (10 dosagens).

O pedido PCT de número WO 9603121 descreve uma preparação parentérica antipirética, analgésica e anti-inflamatória que compreende diclofenaco, o seu sal, ou ambos, um tensioactivo, um co-tensioactivo, água, a um pH 3 ΕΡ1848419Β1 de 3-10 e de forma opcional compreende uma componente oleosa, que pode exibir níveis terapêuticos prolongados de diclofenaco no plasma e que não provoca dor no ponto de injecção. A patente dos E.U.A. 5.554.650 divulga uma preparação anti-inflamatória, analgésica e antipirética que pode exibir níveis terapêuticos prolongados de diclofenaco no plasma que compreende diclofenaco, o seu sal, ou ambos, um tensioactivo, um co-tensioactivo, água, ajustada a um pH de 3-10 e que, de forma opcional, compreende uma componente oleosa. Algumas preparações reivindicam que não provocam dor no ponto de injecção já que excluem o propilenglicol e no seu lugar utilizam um tensioactivo e um co-tensioactivo ou um óleo com um tensioactivo e co-tensioactivo para dissolver o diclofenaco. 0 pedido de patente europeia número 0658347 A3 descreve um método para preparar uma composição farmacêutica ou veterinária injectáveis, que compreende quer diclofenaco, quer um dos seus sais, e 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina, ou um complexo de inclusão de diclofenaco ou um dos seus sais e 2 hidroxipropil beta-ciclodextrina. É excluído o propilenglicol e a solubilização realiza-se com ajuda de 2 hidroxipropil beta-ciclodextrina.

Outros documentos relacionados com as composições que compreende diclofenaco são CH 694 034 A5, EP 0 595 766 AI e EP 085 374 A. A presente invenção pretende proporcionar preparações de soluções concentradas de sais de diclofenaco solúveis em água e reduzir o volume total de injecção a 1 ml, dando lugar a uma minimização da dor no ponto de injecção. Além 4 ΕΡ1848419Β1 disso, um volume menor permite a administração no músculo deltoides.

Enquanto se produz a incorporação de 75-100 mg de sais de diclofenaco solúveis em água e se reduz o volume da solução de injecção de 3 ml a 1 ml, é possível aumentar a viscosidade da solução de injecção dificultando a facilidade de administração da injecção. Assim, resulta importante levar a cabo uma utilização cautelosa dos co-solventes/solubilizantes, juntamente com água para formar as soluções de injecção de sais de diclofenaco solúveis em água, com o objectivo de proporcionar de 75 mg a 100 mg em aproximadamente 1 ml sem aumentar de forma substancial a viscosidade. Além disso, também resultam desejáveis proporções de preparações injectáveis com um baixo conteúdo de co-solventes/solubilizantes com o objectivo de minimizar os seus efeitos secundários.

Objectivos da invenção O objectivo principal da invenção é proporcionar formulações injectáveis de sais de diclofenaco solúveis em água, que provoquem menos dor no ponto de injecção e que se possam administrar por via intra-deltoidiana, além de intra-glútea e intravenosa lenta.

Outro objectivo da invenção é proporcionar dosagens simples de menos de 2 ml.

Outro objectivo da invenção é proporcionar preparações injectáveis que contenham 75 mg de sais de diclofenaco solúveis em água, em aproximadamente 1 ml de solução de injecção.

Outro objectivo da invenção é proporcionar uma dosagem 5 ΕΡ1848419Β1 completamente terapêutica de 75 mg a 100 mg de sais de diclofenaco solúveis em água em exactamente um ml, sem aumento importante da viscosidade da solução de injecção.

Outro objectivo da invenção é proporcionar uma preparação injectáveis de sais de diclofenaco solúveis em água, sem a utilização de tensioactivo, e preferentemente, uma guantidade minimizada de co-solventes para minimizar quaisquer efeitos secundários possíveis.

Além disso se descrevem formulações ajustadas a um valor de pH de 6 a 19 que contêm até 100 mg de sal de diclofenaco num meio que compreende água, juntamente com um ou mais co-solvente(s)/solubilizante(s) , antioxidantes, conservantes, tampões, bases e estabilizadores. O documento CH 694034 divulga composições farmacêuticas para aplicação parentérica que compreendem até 100 mg/ml de diclofenaco de potássio numa solução aquosa estabilizada a pH 8-8,5. Os co-solventes compreendem uma mistura de propilenglicol e PEG (por exemplo PEG 400).

Descrição detalhada da invenção

De forma surpreendente, comprovou-se que os co-solventes/solubilizantes, que se reivindicam na reivindicação 1, como álcool monoídrico de ~ 4% a 85% v/v, ou álcool poli-hídrico de ~ 27% a 90% v/v, ou éter de polietilenglicol de álcool tetrahidrofurfurílico de ~ 18 a 90% v/v (glucofurol) , em combinação com água com solvente principal, permitem preparar soluções injectáveis que contêm de 75 mg a 100 mg de sais de diclofenaco solúveis em água numa solução de injecção de ~ lml; ou, de forma opcional, dois ou mais destes co- 6 ΕΡ1848419Β1 solventes/solubilizantes utilizados em combinação, até ~ 80% v/v de álcool monoídrico e/ou até ~ 85% v/v álcool poli-hídrico e/ou até ~ 85% v/v de glucofurol (tetrahidrofurfurilo), juntamente com água como solvente principal, permite a preparação de soluções injectáveis que contém de 75 mg a 100 mg de sais de diclofenaco solúveis em água, em aproximadamente uma solução de injecção de 1 ml, com uma redução das suas concentrações individuais.

Preferem-se as preparações injectáveis como as seguintes.

Suspende-se diclofenaco de sódio numa mistura de quantidades de requisito de glucofurol e esse álcool monoidrico e/ou álcool poli-hídrico num ambiente inerte, seguido da adição de água estéril para injecção, com agitação, seguido da adição de um tampão e um antioxidante, ajustando posteriormente o pH até 8-9 utilizando uma base, diluição adicional com água estéril para injecção com a finalidade de conseguir a concentração requerida de 75 mg em 1 ml seguido de esterilização quer através de filtração estéril ou através de autoclave e enchimento em ampolas de 1 ml submetidas a limpeza com gás inerte antes da selagem. De forma opcional, a solução injectável também se introduz em vias de multi-dosagem de 5/10 ml submetidos a limpeza com gás inerte antes da selagem.

Além dos sais de metal alcalino de fármaco activo de diclofenaco, também se podem utilizar sais de dietilamonio e semelhantes.

Os álcoois monoídricos estão seleccionados a partir de álcool benzílico, álcool etílico e semelhantes, sendo seleccionados os álcoois poliídricos entre propilenglicol e semelhantes incluem polietilenglicois com peso molecular de 7 ΕΡ1848419Β1 300 a 600 Daltons, glicerina, 1,3-butilenglicol. Polietilenglicois preferidos incluem polietilenglicol 300, polietilenglicol 400 e polietilenglicol 600. Outro co-solvente ou solubilizante utilizado é glucofurol (éter de polietilenglicol de álcool tetrahidrofurfurilíco).

Utilizam-se sais de diclofenaco solúveis em água no intervalo de 7,5% a 10% v/v. A quantidade de álcool monoidrico, por exemplo, quando se utiliza como único co-solvente/solubilizante se pode incorporar dentro do intervalo de aproximadamente 4% a 25% v/v. No entanto, quando se utiliza como co-solvente/solubilizante em combinação com outros co-solventes, a quantidade de álcool benzilico é de até aproximadamente 10% v/v, preferentemente reduzida até 4% v/v. O álcool poli-hídrico como propilenglicol, quando se utiliza como único co-solvente/solubilizante é possível incorporar dentro do intervalo de aproximadamente 42% a 90% v/v. No entanto, quando se utiliza como co-solvente/estabilizante em combinação com outro co-solvente/solubilizante, a quantidade é de até aproximadamente 85% v/v. A quantidade de polietilenglicois, por exemplo de polietilenglicol 400, quando se utiliza como único co-solvente/solubilizante, encontra-se dentro do intervalo de aproximadamente 27% a 90%. No entanto, quando se utiliza como co-solvente/solubilizante em combinação com outros co-solventes/solubilizantes, a quantidade é de até aproximadamente 85% v/v. A quantidade de éter de polietilenglicol de álcool 8 ΕΡ1848419Β1 tetrahidrofurfurílico (glucofurol), quando se utiliza como único co-solvente/solubilizante, pode estar dentro do intervalo de aproximadamente 18 a 90% v/v. No entanto, quando se utiliza como co-solventes/solubilizante com outros co-solventes/solubilizantes, a quantidade é de até aproximadamente 85% v/v.

Os antioxidantes estão seleccionados entre bissulfito de sódio, meta bissulfito de sódio e semelhantes, a base está seleccionada entre hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e semelhantes, e o sistema tampão é tampão de fosfato, tampão de bicarbonato e semelhantes. A seguir, descreve-se a invenção com poucos exemplos não limitadores.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Prepara-se uma preparação parentérica que contém diclofenaco de sódio de 7,5% a aproximadamente 25% v/v de glucofurol, aproximadamente 3% v/v de álcool benzilico num ambiente de gás inerte através suspensão de diclofenaco de sódio numa mistura das quantidades de requisito de glucofurol e álcool benzilico. Adiciona-se agua estéril com agitação constante, seguido da adição de um tampão de fosfato e bissulfito de sódio e ajusta-se o pH a 8-9 utilizando hidróxido de sódio. Dilui-se a solução com água estéril para conseguir a concentração desejada de 75 mg em 1 ml. Realiza-se todo o método num ambiente de gás inerte. Podem-se misturar os ingredientes em qualquer ordem. Esteriliza-se a solução resultante quer através de filtração estéril ou através de autoclave e se introduz em ampolas de 1 ml submetidas a limpeza com gás inerte antes 9 ΕΡ1848419Β1 da selagem. A solução resultante também se introduz em vias de multi-dosagem de 5/10 ml submetidos a limpeza com gás inerte antes da selagem. A viscosidade da dosagem é 2, 64 mPa s, medida utilizando um viscosimetro Oswald U Tube. A quantidade de co-solventes/solubilizante é de 0,25 ml de glucofurol e 0,03 ml de álcool benzilico, totalizando 0,28 ml por dosagem injectada. Em comparação com isto, a viscosidade das injecções de diclofenaco de 3 ml convencionais, que compreendem 75 mg de diclofenaco de sódio, que contêm de 18 a 40% de propilenglicol, é de 2,1 a 5,5 mPa s, e a quantidade de co-solvente de propilenglicol é de 0,54 ml a 1,4 ml por dosagem injectada.

Exemplo 2

Prepara-se uma preparação parentérica que contém diclofenaco de sódio 7,5% v/v, aproximadamente 1% v/v de propilenglicol, 22% v/v de glucofurol, como se descreve no Exemplo 1. A viscosidade da dosagem é de 2,23 mPa s, medida utilizando um viscosimetro Oswald U Tube. A quantidade de co-solvente/solubilizante é de 0,01 ml de propilenglicol e 0,22 ml de glucofurol, totalizando 0,23 ml por dosagem injectada.

Exemplo 3

Prepara-se uma preparação parentérica que contém diclofenaco de sódio 10% v/v, aproximadamente 25% de glucofurol, 4% de álcool benzilico, da mesma forma que se descreve no Exemplo 1. A viscosidade da dosagem é de 2,95 mPa s medida utilizando um viscosimetro Oswald U Tube. A quantidade de co-solvente/solubilizante é de 0,25 ml de glucofurol e 0,04 ml de álcool benzilico, totalizando 0,29 ml por dosagem injectada. 10 ΕΡ1848419Β1

Exemplo 4

Prepara-se uma preparação parentérica que contém diclofenaco de sódio 7,5% v/v, aproximadamente 13% v/v de glucofurol, 4% de álcool benzílico, da mesma forma que se descreve no Exemplo 1. A dosagem final contém. A viscosidade da dosagem é de 1,69 mPa s medida utilizando um viscosimetro Oswald U Tube. A quantidade de co-solvente/solubilizante é de 0,13 ml de glucofurol e 0,04 ml de álcool benzílico, totalizando 0,17 ml por dosagem injectada.

Exemplo 5

Prepara-se uma preparação parentérica que contém diclofenaco de sódio 7,88% v/v, aproximadamente 4% v/v de álcool benzílico, 13% v/v de glucofurol, da mesma forma que se descreve no Exemplo 1. A viscosidade da dosagem é de 1,72 mPa s medida utilizando um viscosimetro Oswald U Tube. A quantidade de co-solvente/solubilizante é de 0,04 ml de álcool benzílico e 0,13 ml de glucofurol, totalizando 0,17 ml por dosagem injectada.

Exemplo 6

Prepara-se uma preparação parentérica que contém diclofenaco de dietilamonio 8,7% v/v, aproximadamente 4% v/v de álcool benzílico, 5% v/v de glucofurol, da mesma forma que se descreve no Exemplo 1. A viscosidade da dosagem é de 1,57 mPa s medida utilizando um viscosimetro Oswald U Tube. A quantidade de co-solvente/solubilizante é de 0,04 ml de álcool benzílico e 0,05 ml de glucofurol, totalizando 0,09 ml por dosagem injectada. 11 ΕΡ1848419Β1

Exemplo 7

Prepara-se uma preparação parentérica que contém diclofenaco de dietilamonio 8,7% v/v, aproximadamente 4% v/v de álcool benzílico, 2% v/v de glucofurol, 1% de propilenglicol, da mesma forma que se descreve no Exemplo 1. A viscosidade da dosagem é de 1,59 mPa s medida utilizando um viscosimetro Oswald U Tube. A quantidade de co-solvente/solubilizante é de 0,04 ml de álcool benzílico, 0,02 ml de glucofurol e 0,01 ml de propilenglicol, totalizando 0,07 ml por dosagem injectada.

Exemplo 8

Prepara-se uma preparação parentérica que contém diclofenaco de sódio 7,5% v/v, aproximadamente 35% v/v de glucofurol, da mesma forma que se descreve no Exemplo 1. A viscosidade da dosagem é de 3,99 mPa s medida utilizando um viscosimetro Oswald U Tube. A quantidade de co-solvente/solubilizante é de 0,35 ml por dosagem injectada. À vista do facto de que a concentração da solução de injecção é três vezes a da concentração utilizada de forma geral, realizou-se o estudo de toxicidade sub-aguda para adivinhar se a solução de injecção estava desprovida de toxicidade.

Exemplo 9

Prepara-se uma preparação parentérica que contém diclofenaco de sódio 7,5% v/v, aproximadamente 45% v/v de propilenglicol, da forma que se descreve no Exemplo 1. A viscosidade da dosagem é de 4,38 mPa s medida utilizando um viscosimetro Oswald U Tube. A quantidade de co-solvente/solubilizante é de 0,45 ml por dosagem injectada. 12 ΕΡ1848419Β1

Exemplo 10

Prepara-se uma preparação parentérica que contém diclofenaco de sódio 7,5% v/v, aproximadamente 33% v/v de propilenglicol 400, da forma que se descreve no Exemplo 1. A viscosidade da dosagem é de 4,69 mPa s medida utilizando um viscosimetro Oswald U Tube. A quantidade de co-solvente/solubilizante é de 0,35 ml por dosagem injectada. À vista do facto de que a concentração da solução de injecção é três vezes a da concentração utilizada de forma geral, realizou-se o estudo de toxicidade sub-aguda para adivinhar se a solução de injecção estava desprovida de toxicidade.

Realizaram-se estudos de toxicidade sub-aguda de uma injecção de diclofenaco de sódio 75 mg/ml de injecção durante 4 semanas com observações semanais em L. M. College of Pharmacy, Department of Pharmacology, Ahmedabad, índia. Escolhe-se para o estudo a dosagem preparada como no exemplo 4. Escolheram-se para o estudo 16 coelhos albinos saudáveis (8 machos & 8 fêmeas) e 48 ratos de Wistar saudáveis (24 machos & 24 fêmeas). Todos os animais mantiveram-se em gaiolas isoladas em alojamentos para animais com ar condicionado e luz Standard, humidade, alimento e fornecimento de água.

Criaram-se quatros grupos 4x2 (cada um de seis ratos) e 4x2 (cada um de 2 coelhos) para o estudo.

Administraram-se soluções salinas por via intravenosa ao Grupo I que consistia em 6 ratos macho e 6 ratos fêmea, de volume 0,1 ml/100 g de peso corporal e para os 6 coelhos macho e 6 coelhos fêmea um volume de 0,1 ml/kg de peso corporal. 13 ΕΡ1848419Β1

Administrou-se por via intravenosa 75 mg/ml de equivalente terapêutico de diclofenaco de sódio em dosagem para humanos, isto é, 1,0 mg/kg peso corporal, ao Grupo 2 formado por 6 ratos macho e 6 ratos fêmea e 6 coelhos macho e 6 coelhos fêmea.

Administrou-se por via intravenosa 75 mg/ml de equivalente terapêutico de diclofenaco de sódio em dosagem para humanos, isto é, 5,0 mg/kd peso corporal, ao Grupo 3 formado por 6 ratos macho e 6 ratos fêmea e 6 coelhos macho e 6 coelhos fêmea.

Administrou-se por via intravenosa 75 mg/m de equivalente terapêutico de diclofenaco de sódio em dosagem para humanos, isto é, 10,0 mg/kd peso corporal, ao Grupo 4 formado por 6 ratos macho e 6 ratos fêmea e 6 coelhos macho e 6 coelhos fêmea.

Controlaram-se semanalmente o peso corporal, o consumo de alimento, a ingestão de água, incluindo o exame geral e as investigações bioquímicas como contagem completa de sangue, colesterol em soro, glucose em soro, SGOT&SGPT, ureia em soro e creatinina em soro. Não existe diferença significativa na proliferação ou no peso corporal final conseguido nos quatro grupos de ensaio em comparação com o controlo (Fig. 1,2). A ingestão de alimento foi apropriada indicando que não se produziu alteração alguma no apetite (Fig. 3,4). De igual forma, a ingestão de água também foi significativamente diferente nos animais de ensaio em comparação com o controlo (Fig. 5,6). A actividade dos animais foi normal e não se apreciaram características evidentes de estímulo ou depressão. 14 ΕΡ1848419Β1 Não se encontrou que os níveis de glucose em soro, colesterol em soro, GOT em soro, GPT em soro ou ureia em soro medidos em ratos e coelhos se alterassem de forma significativa em nenhum dos grupos de ensaio, em comparação com o controlo. A creatinina em soro também não se alterou em nenhum grupo excepto nos ratos tratados com 10 mg/kg. Esta dosagem não produziu nenhuma alteração significativa nos níveis de creatinina em coelhos. O teste histopatológico de todos os órgãos e o teste microscópico de fígado, rim, pulmão e coração não revelou nenhuma alteração aparente excepto as alterações degenerativas observadas em fígado obtidas a partir de coelhos tratados com 5 mg/kg e 10 mg/kg de diclofenaco de sódio. As alterações em fígado já foram documentadas para diclofenaco como (Helfott et al. 1990, JAMA, 264:20; Roque et al. 1999. Pharmacol. Experimental Thera, 288: 65-72). Os adjuvantes utilizados nas formulações não produzem nenhum efeito tóxico nos animais estudados. O estudo sugere que o tratamento da injecção de diclofenaco de sódio não apresenta toxicidade não desejada em comparação com o controlo negativo.

Lisboa, 24 de Outubro de 2012 15

Claims

ΕΡ1848419Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Preparações injectáveis de diclofenaco e os sues sais farmaceuticamente aceites como preparações de concentração elevada de solução de injecção de ~ 1 ml que contêm de 75 mg a 100 mg de sais de diclofenaco solúveis em água capazes de ser administradas por via intra-deltoidiana, intra-glútea e intravenosa lenta que compreendem quer: um co-solvente/solubilizante seleccionado entre um álcool monoidrico a um valor de 4% a 25% v/v, um álcool poli-hídrico a um valor de 27% a 90% v/v, ou éter de polietilenglicol de álcool tetrahidrofurfurilico (glucofurol) a um valor de 18% a 90% v/v, em combinação com água; ou dois ou mais co-solventes/solubilizantes utilizados em combinação, que compreendem glucofurol (éter de polietilenglicol de álcool tetrahidrofurfurilico) até 85% v/v, juntamente com álcool benzilico até aproximadamente 10% v/v e/ou um álcool poli-hídrico até 85% v/v, em combinação com água; juntamente com um antioxidante que inclui bissulfito de sódio, meta bissulfito de sódio e semelhantes; um álcali que inclui hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e semelhantes; um sistema tampão que inclui um tampão de fosfato, tampão de bicarbonato e semelhantes; em que o pH da solução injectável resultante se mantém em 8-9.
2. Preparações injectáveis de diclofenaco e os seus sais 1 ΕΡ1848419Β1 farmaceuticamente aceites como as preparações de concentração elevada que se reivindicam na reivindicação 1, em que o sal de diclofenaco é um sal de metal alcalino, sal de dietilamonio e semelhantes.
3. Preparações injectáveis de diclofenaco os seus sais farmaceuticamente aceites como as preparações de concentração elevada que se reivindicam na reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que os álcoois monoidricos estão seleccionados entre álcool benzilico, álcool etílico e semelhantes; e os álcoois poli-hídricos estão seleccionados entre propilenqlicol e semelhantes incluindo polietilenglicois com um peso molecular de 300 a 600 Dalton, glicerina e 1,3-butilenglicol.
4. Preparações injectáveis de diclofenaco e os seus sais farmaceuticamente aceites como as preparações de concentração elevada que se reivindicam numa qualquer das reivindicações 1-3, em que a preparação compreende dois ou mais co-solventes/solubilizantes utilizados em combinação, em que os co-solventes/solubilizantes estão seleccionados entre diferentes classes e estão seleccionados entre álcool monoídrico e glucofurol.
5. Preparações injectáveis de diclofenaco e os seus sais farmaceuticamente aceites como as preparações de concentração elevada que se reivindicam nas reivindicações 1-3, em que o álcool poli-hídrico está seleccionado entre polietilenglicol 300, polietilenglicol 400 ou polietilenglicol 600.
6. Preparações injectáveis de diclofenaco e os seus sais farmaceuticamente aceites como as preparações de concentração elevada que se reivindicam nas reivindicações 1-5, em que álcool benzilico, quando se utiliza como único 2 ΕΡ1848419Β1 co-solvente/solubilizante, se incorpora numa quantidade de 4% a 25% v/v e quando se utiliza como co-solvente/solubilizante em combinação com outros co-solventes a quantidade é de 4% v/v.
7. Preparações injectáveis de diclofenaco e os seus sais farmaceuticamente aceites como as preparações de concentração elevada que se reivindicam nas reivindicações 1-6, em que propilenglicol, quando se utiliza como único co-solvente/solubilizante se incorpora numa quantidade de 42% a 90% v/v e quando se utiliza como co-solvente/solubilizante em combinação com outros co-solventes/solubilizantes se utiliza numa quantidade de 85% v/v.
8. Preparações injectáveis de diclofenaco e os seus sais farmaceuticamente aceites como as preparações de concentração elevada que se reivindicam nas reivindicações 1-7, em que glucofurol, quando se utiliza como único co-solvente/solubilizante se incorpora numa quantidade de 18% a 90% v/v e quando se utiliza como co-solvente/solubilizante em combinação com outros co-solventes/solubilizantes se utiliza numa quantidade até 85% v/v.
9. Preparações injectáveis de diclofenaco e os seus sais farmaceuticamente aceites como as preparações de concentração elevada que se reivindicam nas reivindicações 1-8, em que se mistura diclofenaco de sódio 7,5%, 13% de glucofurol v/v, 4% v/v de álcool benzilico num ambiente inerte suspenso o diclofenaco de sódio numa mistura de quantidades de requisito de glucofurol e álcool benzilico seguido da adição de água estéril para injecção com agitação constante, seguido da adição de um antioxidante e ajusta-se o pH a um valor de 8-9 utilizando um álcali e um 3 ΕΡ1848419Β1 tampão que se dilui posteriormente com água estéril para injecção para conseguir a concentração requerida de 75 mg em 1 ml e se esteriliza quer através de filtração estéril ou autoclave e se enchem ampolas de 1 ml submetidas a limpeza com gás inerte antes da selagem ou, de forma opcional, enchem-se vias de multi-dosagem de 5/10 ml submetidas a limpeza com gás inerte antes da selagem.
10. Um método para a preparação de preparações injectáveis de diclofenaco e os seus sais farmaceuticamente aceites como as preparações de concentração elevada de solução de injecção de ~ 1 ml que contém de 75 mg a 100 mg de sais de diclofenaco solúveis em água; em que o sal de diclofenaco solúvel em água se suspende numa mistura de quantidades de requisito de glucofurol e álcool monoidrico e/ou poli-hídrico num ambiente inerte, seguido da adição de agua estéril para injecção com agitação, seguido da adição de um tampão e um anti-oxidante, posteriormente ajustando o pH até um valor de 8-9 utilizando um álcali, dilui-se posteriormente com água estéril para injecção com a finalidade de conseguir a concentração de ~ 75 mg em 1 ml, seguido de esterilização, quer através de filtração estéril ou através de autoclave e se enchem ampolas de 1 ml submetidas a limpeza com gás inerte antes da selagem ou, de forma opcional, se introduz a solução injectável final em vias de multi-dosagem de 5/10 ml submetidos a limpeza com gás inerte.
11. Método para a preparação de preparações injectáveis de diclofenaco e os seus sais farmaceuticamente aceites como preparações de concentração elevada que se reivindica na reivindicação 9 ou na reivindicação 10, em que se adicionam diclofenaco de sódio 7,5%, 13% v/v de glucofurol, 4% v/v de álcool benzilico, em qualquer ordem e misturam-se num ambiente inerte. 4 ΕΡ1848419Β1
12. Método para a preparação de preparações injectáveis de diclofenaco e os seus sais farmaceuticamente aceites como preparações de concentração elevada que se reivindica na reivindicação 10, em que o antioxidante é seleccionado entre bissulfito de sódio, meta bissulfito de sódio e semelhantes, o álcali é seleccionado entre hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e semelhantes, e o sistema tampão é tampão de fosfato, tampão de bicarbonato e semelhantes.
13. Preparações injectáveis que se reivindicam numa qualquer das reivindicações 1 a 12, para a sua utilização como medicamento.
14. Preparações injectáveis que se reivindicam numa qualquer das reivindicações 1 a 12, para a sua utilização no tratamento de: dor e/ou inflamação como transtornos músculo-esqueléticos e de articulações incluindo artrite reumática, osteoartrite e espondiloartrite anquilosante; transtornos peri-articulares como eólico nefritico, gota aguda, dismenorreia posterior a intervenções cirúrgicas; ou para o tratamento da febre.
15. Preparações injectáveis de uma qualquer das reivindicações 1 a 14, em que essa preparação injectável é apta para ser administrada por via intra-deltoidiana. Lisboa, 24 de Outubro de 2012 5