DE69432973T2

DE69432973T2 - Verwendung von thiazolidindionen zur behandlung von atherosklerose und essstörungen

Info

Publication number: DE69432973T2
Application number: DE69432973T
Authority: DE
Inventors: Michael Anthony Yew Tree Bottom Rd CAWTHORNE; Richard Mark Yew Tree Bottom Rd HINDLEY
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1993-04-23
Filing date: 1994-04-25
Publication date: 2004-05-06
Anticipated expiration: 2014-04-26
Also published as: CA2161116A1; AU6574394A; EP0695183B1; PT695183E; DE69432973D1; ATE245418T1; EP1306086A2; JPH08509486A; CN1121690A; DK0695183T3; EP0695183A1; GB9308487D0; ES2202322T3; SG47127A1; EP1306086A3; ZA942774B; WO1994025026A1

Description

Diese Erfindung betrifft eine neuartige Verwendung von bestimmten substituierten Thiazolidindionderivaten.
Die europäischen Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern 0 008 203, 0 139 421, 0 155 845, 0 177 353, 0 193 256, 0 207 581 und 0 208 420 betreffen Thiazolidindionderivate, welche als hypoglycämische und hypolipidämische Aktivität aufweisend offenbart sind. Chem. Pharm. Bull. 30 (10) 3580–3600 betrifft auch bestimmte Thiazolidindionderivate mit hypoglycämischen und hypolipidämischen Aktivitäten.
Die europäische Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 0 306 228 offenbart bestimmte substituierte Thiazolidindionderivate der Formel (A):
oder eine tautomere Form davon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon, wobei:
A^1a einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen Heterocyclylrest bedeutet;
R^1a ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Acylrest, einen Aralkylrest, wobei die Aryleinheit substituiert oder unsubstituiert sein kann, oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest bedeutet;
R^2a und R^3a jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten oder R^2a und R^3a zusammen eine Bindung bedeuten:
A^2a einen Benzolring, der im Ganzen bis zu 5 Substituenten aufweist, bedeutet; und
n' eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 6 bedeutet. Derartige Verbindungen werden unter anderem als nützlich bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankung und bestimmten Essstörungen offenbart.
Es ist nun überraschenderweise entdeckt worden, dass diese Verbindungen bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Atherosklerose von besonderem Nutzen sind. Daneben sind diese Verbindungen insbesondere für die Regulation von Appetit und Nahrungsaufnahme bei Patienten nützlich, die an Erkrankungen leiden, die mit zu wenig Essen assoziiert sind, wie zum Beispiel Magersucht, und Erkrankungen, die mit übermäßigen Essen assoziiert sind, wie zum Beispiel Fettsucht und Bulimie.
Folglich stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion oder einer tautomeren Form davon und/oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, welches von einem Maleatsalz verschieden ist, und/oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats davon, welches von einem Hydrat eines Maleatsalzes verschieden ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Atherosklerose bereit.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Salze der Thiazolidindioneinheit, und, falls geeignet, Salze von Carboxygruppen ein.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Thiazolidindioneinheit schließen Metallsalze, besonders Alkalimetallsalze, wie zum Beispiel die Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze ein.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Carboxygruppen schließen Metallsalze, wie zum Beispiel Aluminiumsalze, Alkalimetallsalze, wie zum Beispiel Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie zum Beispiel Calcium- oder Magnesium- und Ammoniumsalze oder substituierte Ammoniumsalze, zum Beispiel jene mit Niederalkylaminen, wie zum Beispiel Triethylamin, Hydroxyalkylaminen, wie zum Beispiel 2-Hydroxyethylamin, Bis(2-hydroxyethyl)amin oder Tri(2-hydroxyethyl)amin, Cycloalkylaminen, wie zum Beispiel Bicyclohexylamin, oder mit Procain, Dibenzylpiperidin, N-Benzyl-b-phenethylamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bisdehydroabietylamin, Glucamin, N-Methylglucamin oder Basen vom Pyridintyp, wie zum Beispiel Pyridin, Collidin oder Chinolin ein.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Solvate schließen Hydrate ein.
Die Salze und/oder Solvate der Verbindungen der Formel (A) können gemäß herkömmlicher Verfahren hergestellt und isoliert werden, zum Beispiel können Natriumsalze unter Verwendung von Natriummethoxid in Methanol hergestellt werden.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Thiazolidindioneinheit schließen Metallsalze, besonders Alkalimetallsalze, wie zum Beispiel die Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze ein.
Diese Verbindung wird hier nachstehend als „die Verbindung" bezeichnet. Die Verbindung, oder die tautomere Form davon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon können unter Verwendung der in EP 0 306 228 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Inhalte von EP 0 306 228 werden hier durch Bezugnahme einbezogen.
Wie vorstehend erwähnt, werden den Verbindungen der Erfindung nützliche therapeutische Eigenschaften zugeschrieben:
Die Verbindung, oder eine tautomere Form davon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon können per se oder vorzugsweise als ein Arzneimittel, das auch einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, verabreicht werden.
So wie hier verwendet, umfasst der Ausdruck „pharmazeutisch verträglich" Verbindungen, Zusammensetzungen und Inhaltsstoffe, sowohl für die Verwendung in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin: zum Beispiel umfasst der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliches Salz" ein veterinärmedizinisch verträgliches Salz.
Die Zusammensetzung kann, falls gewünscht, in Form einer Packung sein, zusammen mit einem geschriebenen oder gedruckten Verwendungshinweis.
Gewöhnlich werden die Arzneimittel der vorliegenden Erfindung für die orale Verabreichung angepasst sein, obwohl auch Zusammensetzungen für die Verabreichung auf anderen Wegen, wie zum Beispiel durch Injektion und perkutane Absorption in Betracht kommen.
Besonders geeignete Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung sind einzeldosierte Darreichungsformen, wie zum Beispiel Tabletten und Kapseln. Andere Darreichungsformen in festgelegten Einzeldosen, wie zum Beispiel Puder, die in Portionspackungen vorliegen, können auch verwendet werden.
In Übereinstimmung mit herkömmlicher pharmazeutischer Praxis kann der Träger ein Verdünnungsmittel, ein Füllmittel, ein Sprengmittel, ein Netzmittel, ein Gleitmittel, einen Farbstoff, einen Aromastoff oder einen anderen herkömmlichen Hilfsstoff umfassen.
Typische Träger schließen zum Beispiel mikrokristalline Cellulose, Stärke, Natriumstärkeglycolat, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylpolypyrrolidon, Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat oder Sucrose ein.
Am besten geeignet wird die Zusammensetzung in einer einzeldosierten Darreichungsform formuliert sein. Eine derartige Einzeldosis wird normalerweise eine Menge an Wirkstoff im Bereich von 0,1 bis 1000 mg, gewöhnlicher 0,1 bis 500 mg und im Spezielleren 0,1 bis 250 mg, enthalten.
Zweckmäßigerweise kann der Wirkstoff als ein wie hier vorstehend definiertes Arzneimittel verabreicht werden, und dies bildet eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
In den vorstehend erwähnten Behandlungen kann die Verbindung oder eine tautomere Form davon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon in Dosen, wie jene vorstehend beschriebenen, ein- bis sechsmal täglich auf eine Weise eingenommen werden, sodass die gesamte tägliche Dosis für einen 70 kg schweren Erwachsenen im Allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 6000 mg und gewöhnlicher bei etwa 1 bis 1500 mg liegen wird.
Bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von nicht menschlichen Säugetieren, besonders Hunden, kann der Wirkstoff durch den Mund verabreicht werden, gewöhnlich ein- oder zweimal täglich und in einer Menge im Bereich von etwa 0,025 mg/kg bis 25 mg/kg, zum Beispiel 0,1 mg/kg bis 20 mg/kg.
Die therapeutische Aktivität der Verbindung, einer tautomeren Form davon, eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats davon kann unter Verwendung von herkömmlichen Testverfahren gezeigt werden, zum Beispiel kann eine anti-atherosklerotische Wirksamkeit unter Verwendung von Verfahren, die im Journal of Clinical Investigations 1992, Vol 89, Seiten 706–711 offenbart sind, gezeigt werden.

Claims

Verwendung von 5-(4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl) thiazolidin-2,4-dion oder einer tautomeren Form davon und/oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, welches von einem Maleatsalz verschieden ist, und/oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats davon, welches von einem Hydrat eines Maleatsalzes verschieden ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Atherosklerose.