DE60021368T2 - Ppar-(gamma) agonisten zur behandlung von type ii diabetes - Google Patents

Ppar-(gamma) agonisten zur behandlung von type ii diabetes Download PDF

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Description

  • Die Anmeldung beansprucht den Vorteil der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/130,011, eingereicht am 19. April 1999, und der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/175,528, eingereicht am 11. Januar 2000.
  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft bestimmte 1,4-disubstituierte Phenylderivate, die als Agonisten hinsichtlich des PPAR-γ-Rezeptors fungieren. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen umfassen. Sie betrifft ferner die Verwendung solcher Verbindungen zur Behandlung von Typ II-Diabetes oder NIDDM. Die Wechselwirkung von bestimmten erfindungsgemäßen 1,4-disubstituierten Phenylderivaten mit dem nukleären Rezeptor PPAR-γ wird beschrieben. Diese Wechselwirkung führt zu den pharmakologischen Aktivitäten dieser Verbindungen.
  • Beschreibung des Standes der Technik
  • Typ II-Diabetes oder nicht insulinabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM) ist eine häufige metabolische Störung, die keine wirksame Behandlung aufweist. NIDDM tritt hauptsächlich bei Erwachsenen auf und beinhaltet eine subnormale oder nicht ausreichende Menge an zirkulierendem endogenem Insulin. Die zwei mit NIDDM assoziierten Defekte sind Gewebsunempfindlichkeit gegenüber Insulin und eine beeinträchtigte Reaktion von B-Zellen des Pankreas hinsichtlich Glucose. Beide Defekte werden weiter durch eine erhöhte Hyperglykämie verschlimmert und folglich streben viele therapeutische Manöver danach, diesen Zustand zu vermindern.
  • Die gegenwärtig vertriebenen oralen Mittel für Typ II-Diabetes fallen in mehrere Klassen (i) Sulfonylharnstoffe, (ii) Biguanide oder (iii) Thiazolidindion(TZD)-Derivate wie der kürzlich zugelassene Insulin-Sensibilisator RezulinTM, ein Agonist des PPAR-γ-Rezeptors. Die Sulfonylharnstoffe sind eine ältere Arzneimittelklasse, die schwerwiegende Nachteile wie schwere Hypoglykämie und kardiovaskuläre Erkrankung aufweist. Mindestens drei Mechanismen einer Sulfonylharnstoff-Wirkung wurden vorgeschlagen: (1) Freisetzung von Insulin aus B-Zellen, (2) Verminderung von Serum-Glucagon-Spiegeln und (3) eine extrapankreatische Wirkung, um die Wirkung von Insulin auf seine Ziele zu potenzieren. Beispiele für Sulfonylharnstoffe sind Tolbutamid, Tolazimid, Acetohexamid, Chloropropamid und hyperglykämische Mittel der zweiten Generation wie Glyburid, Glipizid und Glimepirid.
  • Biguanide wie Metformin gibt es auch etwa seit der Mitte der 50er-Jahre und sie werden allgemein als antihyperglykämische Mittel mit geringfügigen Wirkungen auf eine Insulinempfindlichkeit angesehen. Gegenwärtig vorgeschlagene Mechanismen einer Wirkung für Biguanide beinhalten (1) eine direkte Stimulierung der Glykolyse in Geweben mit einer erhöhten Glucose-Entfernung aus Blut, (2) verminderte hepatische Gluconeogenese, (3) Verlangsamung einer Glucoseresorption aus dem Gastrointestinaltrakt und (4) Verminderung von Plasma-Glucagon-Spiegeln. Obwohl Biguanide keine Hyperglykämie verursachen, besteht ein klarer Bedarf für wirksamere Arzneimittel, die eine glykämische Steuerung bereitstellen und die Insulinempfindlichkeit fördern.
  • TZD-Derivate sind eine neue Klasse von oralen antidiabetischen Arzneimitteln, bei der der primäre Mechanismus eine erhöhte Zielgewebeempfindlichkeit gegenüber Insulin zu sein scheint. Spezifisch beinhaltet das TZD eine Bindung an nukleäre Rezeptoren (PPAR), die die Transkription einer Reihe von insulinempfindlichen Genen regulieren, die für die Steuerung des Glucose- und Lipidmetabolismus kritisch sind. Diese Art an Arzneimitteln potenziert die Wirkung von Insulin, die Glucoseaufnahme und Glucoseoxidation in sowohl Muskel- als auch Fettgewebe zu erhöhen, wohingegen der Leberglucoseausstoß als auch die Lipidsynthese in Muskel- und Fettzellen vermindert werden. TZDs wie Troglitazon (RezulinTM), Ciglitazon, Englitazon, Rosiglitazon und Pioglitazon sollen Hyperglykämie, Hyperinsulinämie und Hypertriglyceridämie in Tiermodellen vermindern.
  • Das kürzlich vertriebene TZD, RezulinTM, weist, obwohl es wirksam ist, nach der Markteinführung eine Reihe von Sicherheitsproblemen auf, einschließlich einer Induktion von Leberenzymen (z.B. P450 3A4) und einer Hepatotoxizität mit signifikant assoziierter Letalität. Ein neueres TZD, Rosiglitazon, weist ein schlechtes pharma kokinetisches Profil im Menschen auf, was seine Wirksamkeit in einer größeren Population begrenzen könnte. Folglich besteht ein klarer Bedarf an wirksameren neuen Strukturen von PPAR-γ-Agonisten, die eine glykämische Steuerung bereitstellen und die Insulinempfindlichkeit fördern.
  • Die Dokumente WO 97/31907 und WO 98/05331 beschreiben Verbindungen, die als PPAR-Agonisten beschrieben werden.
  • Die Dokumente WO 98/58902, JP-A-9087291 und WO 94/22835 beschreiben Verbindungen, die zu den beanspruchten Verbindungen ähnlich sind. Es wird angegeben, dass diese Verbindungen die α4β1-vermittelte Adhäsion an VCAM oder CS-1 hemmen, Angiotensin-umwandelndes Enzym bzw. die Zelladhäsion hemmen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Erfindungsgemäß werden neue Verbindungen der Formel I bereitgestellt, die mit dem nukleären Rezeptor PPAR-γ wechselwirken.
  • Erfindungsgemäß werden pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die die Verbindungen der Formel I umfassen. Erfindungsgemäß werden auch Verbindungen bereitgestellt, die bei der Behandlung von Typ II-Diabetes oder NIDDM geeignet sind. Dementsprechend betrifft eine breite erfindungsgemäße Ausführungsform Verbindungen der allgemeinen Formel I:
    Figure 00030001
    worin:
    Z ein 5- oder 6-gliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, der gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus C1-C6-Alkylgruppe, Halogenatom oder C1-C6-Alkoxygruppe,
    n den Wert 1 oder 2 aufweist,
    R1 und R12 gleich oder verschieden sind und einem Wasserstoffatom, einer C1-C6-Alkyl-, R10SO2-Gruppe oder
    Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer, zwei, drei oder vier Gruppen substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogenatom, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyan-, Nitro-, Carboxyl-, Alkoxycarboxy-, Alkylcarboxy-, Hydroxy-, C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Amino- oder Mono- oder Dialkylaminogruppe, wobei jeder Alkylanteil eine C1-C6-Alkylgruppe ist, oder
    Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl- oder Heteroarylalkylgruppe, worin der Ringanteil jeder Gruppe gegebenenfalls mit einer, zwei, drei oder vier Gruppen substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogenatom, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyan-, Nitro-, Carboxyl-, Alkoxycarboxy-, Alkylcarboxy-, Hydroxy-, C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Amino- oder Mono- oder Dialkylaminogruppe, wobei jeder Alkylanteil eine C1-C6-Alkylgruppe ist, entsprechen,
    R10 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe oder Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl- oder Heteroarylalkylgruppe ist, worin der Ringanteil jeder Gruppe gegebenenfalls mit einer, zwei oder drei Gruppen substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogenatom, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyan-, Nitro-, Carboxyl-, Alkoxycarboxy-, Alkylcarboxy-, Hydroxy-, C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Amino- oder Mono- oder Dialkylaminogruppe, wobei jeder Alkylanteil eine C1-C6-Alkylgruppe ist,
    R9 H oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist,
    Y ein Wasserstoffatom, eine NR1R12-, OR1-, CH2R1-, SR1-, SOR1- oder SO2R1-Gruppe ist und
    R5, R6 und R8 gleich oder verschieden sind und einem Wasserstoffatom, einer C1-C6-Alkyl-, R10C=O-, R10SO2-Gruppe oder
    Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer, zwei, drei oder vier Gruppen substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogenatom, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyan-, Nitro-, Carboxyl-, Alkoxycarboxy-, Alkylcarboxy-, Hydroxy-, C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Amino- oder Mono- oder Dialkylaminogruppe, wobei jeder Alkylanteil eine C1-C6-Alkylgruppe ist, oder
    Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl- oder Heteroarylalkylgruppe, worin der Ringanteil jeder Gruppe gegebenenfalls mit einer, zwei, drei oder vier Gruppen substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogenatom, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyan-, Nitro-, Carboxyl-, Alkoxycarboxy-, Alkylcarboxy-, Hydroxy-, C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Amino- oder Mono- oder Dialkylaminogruppe, wobei jeder Alkylanteil eine C1-C6-Alkylgruppe ist, entsprechen, oder
    R5 und R6 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, wobei bis zu zwei dieser Glieder gegebenenfalls Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen, sind.
  • Diese Verbindungen sind hochgradig selektive Agonisten für den PPAR-γ-Rezeptor oder Propharmaka von Agonisten für den PPAR-γ-Rezeptor. Diese Verbindungen sind folglich bei der Behandlung von Typ II-Diabetes geeignet.
  • GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die neuen Verbindungen, die erfindungsgemäß umfasst sind, können durch die vorstehend beschriebene allgemeine Formel I oder die pharmazeutisch verträglichen nicht toxischen Salze davon beschrieben werden.
  • Zusätzlich umfasst die Erfindung auch Verbindungen der Formel II
    Figure 00050001
    worin n, Y, R1, R5, R6, R8, R9 und R12 wie vorstehend für Formel I definiert sind.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind diejenigen, bei denen n den Wert 1 aufweist, Y eine -S-Aryl-, -O-Aryl- oder -CH2-Arylgruppe ist, R9 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist, R8 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist, R12 ein Wasserstoffatom ist und R1 eine substituierte oder nicht substituierte Aryl- oder Arylalkylgruppe ist.
  • Unter "Alkylgruppe" und "C1-C6-Alkylgruppe" werden erfindungsgemäß geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, 2-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, 2-Hexyl-, 3-Hexyl- und 3-Methylpentylgruppen verstanden. Diese Gruppen können mit bis zu 4 Gruppen, die nachstehend für eine substituierte Arylgruppe beschrieben sind, substituiert sein.
  • Unter "Alkoxygruppe" und "C1-C6-Alkoxygruppe" werden erfindungsgemäß geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sec-Butoxy-, tert-Butoxy-, Pentoxy-, 2-Pentyl-, Isopentoxy-, Neopentoxy-, Hexoxy-, 2-Hexoxy-, 3-Hexoxy- und 3-Methylpentoxygruppen verstanden. Diese Gruppen können mit bis zu 4 Gruppen, die nachstehend für eine substituierte Arylgruppe beschrieben sind, substituiert sein.
  • Unter dem Begriff "Halogenatom" wird erfindungsgemäß ein Fluor-, Brom-, Chlor- und Iodatom verstanden.
  • Eine "carbocyclische Gruppe" oder "Cycloalkylgruppe" ist ein nicht aromatischer cyclischer Ring oder kondensierte Ringe mit 3 bis 7 Ringmitgliedern. Beispiele beinhalten Cyclopropyl-, Cyclobutyl- und Cycloheptylgruppen. Diese Ringe können mit einer oder mehreren der Substituentengruppen, die nachstehend für eine Arylgruppe beschrieben sind, z.B. Alkylgruppe, Halogenatom, Amino-, Hydroxy- und Alkoxygruppe, substituiert sein. Typische substituierte carbocyclische Gruppen beinhalten 2-Chlorcyclopropyl-, 2,3-Diethoxycyclopentyl- und 2,2,4,4-Tetrafluorcyclohexylgruppen. Die carbocyclische Gruppe kann ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen, enthalten und solche Ringsysteme können als "Heterocyclylgruppe" oder "heterocyclisch" bezeichnet werden. Beispiele beinhalten Pyranyl-, Tetrahydrofuranyl- und Dioxanylgruppen. Diese heterocyclischen Gruppen können mit bis zu 4 der Substituentengruppen, die für eine Arylgruppe beschrieben sind, substituiert sein, um Gruppen wie 3-Chlor-2-dioxanyl- und 3,5-Dihydroxymorpholinogruppen zu ergeben.
  • Unter Heteroarylgruppe wird ein oder mehrere aromatische Ringsysteme mit 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ringen verstanden, die mindestens ein und bis zu vier Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen, enthalten. Solche Heteroarylgruppen beinhalten z.B. Thienyl-, Furanyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, (Is)oxazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, (Iso)chinolinyl-, Naphthyridinyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolylgruppen. Die Heteroarylgruppe ist gegebenenfalls mit bis zu vier Gruppen, die nachstehend für eine substituierte Arylgruppe beschrieben sind, substituiert.
  • Unter Arylgruppe wird eine aromatische carbocyclische Gruppe mit einem einzigen Ring (z.B. Phenylgruppe), mehreren Ringen (z.B. Biphenylgruppe) oder mehreren kondensierten Ringen, bei denen mindestens einer aromatisch ist (z.B. 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-, Naphthyl-, Anthryl- oder Phenanthrylgruppe), verstanden, die gegebenenfalls mit z.B. Halogenatom, -OH-, -SH-, C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, C1-C6-Alkylthio-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, C1-C6-Acyloxy-, Aryl-, Heteroaryl-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino- und Nitrogruppe mono-, di- oder trisubstituiert ist. Eine bevorzugte Arylgruppe ist eine Phenylgruppe.
  • In bestimmten Fällen können Verbindungen der Formel I und Formel II ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, so dass die Verbindungen in verschiedenen stereoisomerischen Formen vorliegen können. Diese Verbindungen können z.B. Racemate oder optisch aktive Formen sein. In diesen Fällen können die einzelnen Enantiomere, d.h. optisch aktive Formen, durch asymmetrische Synthese oder durch Auflösung der Racemate erhalten werden. Eine Auflösung der Racemate kann z.B. durch herkömmliche Verfahren wie Kristallisation in Gegenwart eines Auflösungsmittels oder Chromatographie unter Verwendung von z.B. einer chiralen HPLC-Säule erreicht werden.
  • Beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen sind nachstehend in Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 00070001
  • Figure 00080001
  • Figure 00090001
  • Figure 00100001
  • Beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen, die von der Formel I umfasst sind, beinhalten in nicht begrenzender Weise die Verbindungen in Tabelle 1 und deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Zusätzlich kann, falls die erfindungsgemäße Verbindung als ein Säureadditionssalz erhalten wird, die freie Base dadurch erhalten werden, dass eine Lösung des Säuresalzes basisch gemacht wird. Umgekehrt kann, falls das Produkt eine freie Base ist, ein Additionssalz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz, dadurch hergestellt werden, dass die freie Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst und die Lösung mit einer Säure gemäß herkömmlichen Verfahren zum Herstellen von Säureadditionssalzen aus Basenverbindungen behandelt wird.
  • Nicht toxische pharmazeutisch verträgliche Salze beinhalten Salze von Säuren wie Chlorwasserstoff-, Phosphor-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfin-, Ameisen-, Toluolsulfon-, Methansulfon-, Salpeter-, Benzoe-, Citronen-, Wein-, Malein-, Iodwasserstoff-, Alkansäuren wie Essigsäure, HOOC-(CH2)n-CO2H, worin n den Wert 0–4 aufweist. Der Fachmann wird eine große Vielzahl von nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Additionssalzen kennen.
  • Erfindungsgemäß sind auch die acetylierten Propharmaka der Verbindungen der Formel I umfasst. Der Fachmann wird verschiedene synthetische Verfahren kennen, die verwendet werden können, um nicht toxische pharmazeutisch verträgliche Additionssalze und acetylierte Propharmaka der Verbindungen, die von Formel I umfasst sind, herzustellen.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren Salze sind für eine Verwendung bei der Behandlung von Typ II-Diabetes sowohl in Menschen als auch in nicht menschlichen Tieren und Haustieren oder Begleittieren, insbesondere Hunden und Katzen und Nutzieren wie Schaf, Schwein und Rind geeignet.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral, topisch, parenteral, durch Inhalation oder Spray oder rektal in Einheitsdosisformulierungen verabreicht werden, die herkömmliche nicht toxische pharmazeutisch verträgliche Träger, Adjuvanzien und Vehikel enthalten. Der Begriff parenteral, wie hierin verwendet, beinhaltet subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken. Zusätzlich wird eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst. Eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusammen mit einem oder mehreren nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvanzien und, falls gewünscht, anderen aktiven Bestandteilen vorhanden sein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, können in einer Form vorliegen, die für eine orale Verwendung geeignet ist, z.B. als Tabletten, Pastillen, Lutschtabletten, wässrigen oder öligen Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Granula, Emulsionen, Hart- oder Weichkapseln oder Sirupen oder Elixieren.
  • Zusammensetzungen, die für eine orale Verwendung vorgesehen sind, können durch ein jegliches Verfahren hergestellt werden, das auf dem Gebiet der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannt ist, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Süßmitteln, Aromastoffen, Färbemitteln und Konservierungsmitteln, um pharmazeutisch geschmackvolle und appetitliche Zubereitungen bereitzustellen. Tabletten enthalten den aktiven Bestandteil zusammen mit nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Exzipienzien, die für die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Exzipienzien können z.B. inerte Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulier- und Sprengmittel, z.B. Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Gummi arabicum, und Schmiermittel, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sein. Die Tabletten können nicht beschichtet sein oder sie können durch bekannte Techniken beschichtet sein, um eine Auflösung und Resorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und dadurch eine ver längerte Wirkung über einen längeren Zeitraum bereitzustellen. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat verwendet werden.
  • Formulierungen für eine orale Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln, worin der aktive Bestandteil mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, gemischt ist, oder als Weichgelatinekapseln, worin der aktive Bestandteil mit Wasser oder einem Ölmedium, z.B. Erdnussöl, flüssiges Paraffin oder Olivenöl, gemischt ist, dargereicht werden.
  • Wässrige Suspensionen enthalten die aktiven Materialien mit Exzipienzien, die für die Herstellung von wässrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Exzipienzien sind Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydropropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Gummi arabicum. Dispergier- oder Netzmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid, z.B. Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, z.B. Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z.B. Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, die sich von Fettsäuren und einem Hexitol ableiten, wie Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, die sich von Fettsäuren und Hexitolanhydriden ableiten, z.B. Polyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsstoffe, z.B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Färbemittel, ein oder mehrere Aromastoffe und ein oder mehrere Süßmittel wie Sucrose oder Saccharin enthalten.
  • Ölige Suspensionen können dadurch formuliert werden, dass der aktive Bestandteil in einem Pflanzenöl, z.B. Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl wie flüssigem Paraffin suspendiert wird. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, z.B. Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßmittel wie die vorstehend beschriebenen und Aromastoffe können zugesetzt werden, um appetitliche orale Zubereitungen bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidanz wie Ascorbinsäure konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granula, die für eine Herstellung einer wässrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den aktiven Bestandteil zusammen mit einem Dispergier- oder Netzmittel, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsstoffen bereit. Geeignete Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel sind durch diejenigen veranschaulicht, die bereits vorstehend beschrieben wurden. Zusätzliche Exzipienzien, z.B. Süßmittel, Aromastoffe und Färbemittel, können auch vorhanden sein.
  • Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, z.B. Olivenöl oder Erdnussöl, oder ein Mineralöl, z.B. flüssiges Paraffin, oder Gemische von diesen sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Gummis, z.B. Gummi arabicum oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, z.B. Sojabohnenlecithin, und Ester oder Teilester, die sich von Fettsäuren und Hexitol, Anhydriden ableiten, z.B. Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Teilester mit Ethylenoxid, z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süßmittel und Aromastoffe enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßmitteln, z.B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbitol oder Sucrose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Demulzens, ein Konservierungsmittel und Aromastoffe und Färbemittel enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann in an sich bekannter Weise unter Verwendung derjenigen geeigneten Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel formuliert werden, die vorstehend beschrieben wurden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, z.B. als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringerlösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile gehärtete Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Zu diesem Zweck kann ein jegliches mildes gehärtetes Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren wie Ölsäure bei der Zubereitung von injizierbaren Materialien Verwendung.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in der Form von Suppositorien für eine rektale Verabreichung des Arzneimittels verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können dadurch hergestellt werden, dass das Arzneimittel mit einem geeigneten nicht reizenden Exzipienz gemischt wird, das bei herkömmlichen Temperaturen fest, aber bei Rektaltemperatur flüssig ist und daher im Rektum schmelzen wird, um das Arzneimittel freizusetzen. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglykole.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I können parenteral in einem sterilen Medium verabreicht werden. Das Arzneimittel kann, abhängig von dem verwendeten Vehikel und der verwendeten Konzentration, entweder in dem Vehikel suspendiert oder gelöst sein. Vorteilhafterweise können Adjuvanzien wie Lokalanästhetika, Konservierungsstoffe und Puffermittel in dem Vehikel gelöst sein.
  • Es wird verstanden werden, dass die spezifische Dosismenge für einen jeglichen spezifischen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der spezifischen verwendeten Verbindung, des Alters, des Körpergewichts, der allgemeinen Gesundheit, des Geschlechts und der Ernährung des Patienten, und des Zeitpunkts der Verabreichung, des Verabreichungswegs, der Ausscheidungsrate, der Arzneimittelkombination und der Schwere der spezifischen Erkrankung, die eine Therapie erfährt.
  • Für eine Verabreichung an nicht menschliche Tiere kann die Zusammensetzung auch zum Tierfutter oder Trinkwasser gegeben werden. Es wird zweckmäßig sein, diese Tierfutter- und Trinkwasserzusammensetzungen mit einer Vielfachdosis des Arzneimittels zu formulieren, so dass das Tier eine geeignete Menge der Zusammensetzung zusammen mit seiner Nahrung aufnimmt. Es wird auch zweckmäßig sein, die Zusammensetzung als ein Vorgemisch für eine Zugabe zum Futter oder Trinkwasser darzubieten.
  • Eine Veranschaulichung der Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen ist in Schema I und Schema II angegeben. In Schema II sind die Gruppen R5, R6, R8 und Y wie in der allgemeinen Formel I definiert und
    R3 ist ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkylgruppe oder
    Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl- oder Heteroarylalkylgruppe, worin der Ringanteil jeder Gruppe gegebenenfalls mit einer, zwei, drei oder vier Gruppen substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogenatom, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyan-, Nitro-, Carboxyl-, Alkoxycarboxy-, Alkylcarboxy-, Hydroxy-, C1-C6- Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Amino- oder Mono- oder Dialkylaminogruppe, wobei jeder Alkylanteil eine C1-C6-Alkylgruppe ist, oder
    R3 bildet zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das die Gruppe gebunden ist, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe.
  • SCHEMA I Gerüstsynthese
    Figure 00150001
  • SCHEMA II Bibliotheksynthese
    Figure 00160001
  • Der Fachmann wird erkennen, dass die Ausgangsmaterialien variiert und zusätzliche Schritte verwendet werden können, um Verbindungen herzustellen, die erfindungsgemäß umfasst sind, wie durch die nachstehenden Beispiele gezeigt.
  • Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele weiter veranschaulicht, die die Erfindung hinsichtlich Umfang oder Sinn nicht auf die spezifischen darin beschriebenen Verfahren beschränken sollen.
  • Die Ausgangsmaterialien und verschiedene Zwischenverbindungen können aus käuflichen Quellen erhalten, aus käuflich erhältlichen organischen Verbindungen hergestellt oder unter Verwendung bekannter synthetischer Verfahren hergestellt werden.
  • Repräsentative Beispiele für Verfahren zum Herstellen von erfindungsgemäßen Zwischenverbindungen sind nachstehend beschrieben.
  • Beispiel 1
  • 1. Beladen des Gerüsts auf Wang-Harz
  • 6,0 g Wang-Harz (0,89 mmol/g, 5,34 mmol) werden mit DMA (N,N-Dimethylacetamid), 3 × 40 ml, DCM (Dichlormethan), 3 × 40 ml, in dem Peptidgefäß gewaschen. Das Harz wird sodann über einer Vakuumpumpe 2 Stunden getrocknet.
  • Das behandelte Harz wird in 70 ml DCM gequollen. 5,83 g Fmoc-Aminosäure (12,38 mmol), 3,8 g 1-(Mesitylen-2-sulfonyl)-3-nitro-1,2,4-triazol (MSNT) (12,8 mmol) und 32 ml 1-Methylimidazol (402 mmol) werden nacheinander zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wird auf einem Orbitalschüttler (200 UpM) 3,5 Stunden geschüttelt. Das Harz wird drainagiert und mit DMA (4 × 50 ml), Tetrahydrofuran (THF) (4 × 50 ml), DCM (4 × 50 ml) gewaschen und mittels einer Vakuumpumpe über Nacht getrocknet.
  • 2 ml DCM und 2 ml TFA werden zu 237 mg gekoppeltem Harz in einem Peptidgefäß gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 30 min geschüttelt. Das Harz wird abfiltriert und mit DCM/Trifluoressigsäure (TFA) = 1/1 (3 × 2 ml), DCM (3 × 5 ml) gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt. Eine Entfernung von Lösungsmitteln ergibt einen weißen Feststoff (70 mg). Nach Abzug des Harz-Blanks (~6 mg) beträgt die Ladungseffizienz der Kopplungsreaktion zwischen hergestellter Fmoc-geschützter Aminosäure und Wang-Harz 0,573 mmol/g.
  • 2. Entschützen der Fmoc-Gruppe
  • Dimethylformamid (DMF) (60 ml) und Piperidin (40 ml) werden zu Fmoc-(4-allyloxycarbonyl)-L-Tyr-Wang-Harz (6 g, 3,44 mmol) gegeben. Das Gemisch wird 40 min bei Raumtemperatur geschüttelt (200 UpM). Das Harz wird sodann drainagiert und mit DMF (3 × 40 ml), THF (3 × 40 ml), DCM (3 × 40 ml) gewaschen und mittels einer Hochvakuumpumpe über Nacht getrocknet.
  • 3. Reduktive Aminierung
  • Das vorstehende Aminharz wird in 60 ml TMOF gequollen und Benzaldehyd (9,6 ml, 94,4 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird 40 min geschüttelt. Das Harz wird drainagiert und mit TMOF (2 × 40 ml) gewaschen, um einen Überschuss an Aldehyd zu entfernen. Das Harz wird erneut in 60 ml TMOF gequollen und Natriumcyanoborhydrid (5,6 g, 89,2 mmol) wird zugegeben, gefolgt von 1 ml Essigsäure. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt (200 UpM). Das Harz wird sodann drainagiert und mit MeOH (3 × 40 ml), DMF (3 × 40 ml), THF (3 × 40 ml), DCM (3 × 40 ml) gewaschen und mittels einer Hochvakuumpumpe über Nacht getrocknet.
  • 4. Allyl-Entschützen
  • Das vorstehende Harz wird in 60 ml wasserfreiem THF gequollen und 2,1 ml Morpholin (24,2 mmol, 7 Äqu.) werden zugesetzt, gefolgt von 1,2 g Pd(PPh3)4 (30% mol). Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt (200 UpM). Das Harz wird sodann drainagiert und mit HOAc (3 × 40 ml), DMF (3 × 40 ml), THF (3 × 40 ml), DCM (3 × 40 ml) gewaschen und sodann mittels einer Hochvakuumpumpe getrocknet.
  • 5. Koppeln mit 3-Phenyl-1-propylamin
  • Das vorstehende Harz wird in 70 ml DMA gequollen. HOBt (3,48 g, 25,8 mmol, 7,5 Äqu.), HBTU (9,78 g, 25,8 mmol, 7,5 Äqu.), DIEA (8,37 ml, 14 Äqu.) und 3-Phenyl-1-propylamin (4,9 ml, 10 Äqu.) werden zugegeben. Das Gemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur geschüttelt (200 UpM). Das Harz wird sodann drainagiert und mit DMF (4 × 40 ml), THF (4 × 40 ml) und sodann DCM (4 × 40 ml) gewaschen und mittels einer Hochvakuumpumpe getrocknet.
  • 6. Spaltung vom Harz
  • Das vorstehende Harz wird in 60 ml DCM gequollen und 40 ml TFA werden zugegeben. Das Gemisch wird 30 min bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird drainagiert und die TFA/DCM-Lösung wird gesammelt. Das Harz wird mit DCM (2 × 30 ml) gewaschen und alle organischen Lösungen werden vereinigt. Eine Entfernung von Lösungsmitteln ergibt ein Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie (SiO2, CHCl3/MeOH = 10/l bis 4/l) aufgereinigt wird, um 811 mg eines weißen Feststoffs zu ergeben.
  • Beispiel 2
  • Die nachstehenden Verbindungen werden im Wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
    • (a) (2S)-2-[Benzylamino]-3-{4-[N-(3-phenylpropyl)carbamoyl]phenyl}propansäure (Verbindung 1),
    • (b) (2S)-3-{4-[N-Methyl-N-(2-phenylthiocyclopentyl)carbamoyl]phenyl}-2-[benzylamino]propansäure (Verbindung 2),
    • (c) (2S)-2-{[(4-Methoxyphenyl)methyl]amino}-3-{4-[N-(3-phenylpropyl)carbamoyl]phenyl}propansäure (Verbindung 3),
    • (d) (2S)-3-{4-[N-Methyl-N-(2-phenylthiocyclopentyl)carbamoyl]phenyl}-2-({[4-(trifluormethoxy)phenyl]methyl}amino)propansäure (Verbindung 4),
    • (e) (2S)-2-{[(4-Fluorphenyl)methyl]amino}-3-{4-[N-methyl-N-(2-phenylthiocyclopentyl)carbamoyl]phenyl}propansäure (Verbindung 5),
    • (f) (2S)-3-{4-[N-Methyl-N-(2-phenoxycyclopentyl)carbamoyl]phenyl}-2-[benzylamino]propansäure (Verbindung 6),
    • (g) (2S)-3-{4-[N-Methyl-N-(2-phenylthiocyclohexyl)carbamoyl]phenyl}-2-({[4-(trifluormethoxy)phenyl]methyl}amino)propansäure (Verbindung 7) und
    • (h) (2S)-2-{[(4-Fluorphenyl)methyl]amino}-3-{4-[N-methyl-N-(2-phenylthiocyclohexyl)carbamoyl]phenyl}propansäure (Verbindung 8).
  • Beispiel 3
  • Differenzierung von humanen Adipozyten
  • Tests erfolgen mit primären humanen subkutanen Präadipozyten. Präadipozyten werden bei einer hohen Dichte in Präadipozytenmedium (DME/F-10, 1:1, (v/v), mit 10% fötalem Kälberserum) angeimpft und über Nacht für eine Anheftung belassen. Eine Arzneimittelbehandlung wird am zweiten Tag dadurch begonnen, dass zu serumfreiem Medium mit Testverbindungen gewechselt wird. Das Basalmedium, das als die Negativkontrolle verwendet wird, enthält DME/F-10, Biotin (33 μM), Pantothenat (17 μM), Insulin (100 μM) und Dexamethason (1 μM) und BRL 49653 ist als eine Positivkontrolle eingeschlossen. Die Kultur wird 14 Tage unter Behandlung mit der Verbindung während der ersten 5 Tage beibehalten. Am Ende der Kultivierung werden die Zellen in 5% Formalin fixiert und mit Öl-Rot-O-Farbstoff angefärbt. Der Farbstoff wird durch Isopropanol extrahiert und durch Messung der optischen Dichte bei 500 nm quantifiziert. EC50-Werte, die in Tabelle 1 zu finden sind, spiegeln die Differenzierung von humanen Adipozyten mit der Verbindung in Gegenwart von Insulin und Dexamethason wider.
  • Tabelle 1 Differenzierung von humanen Adipozyten
    Figure 00200001
  • Beispiel 4
  • Bindung an den PPAR-γ-Rezeptor
  • Verbindungen werden hinsichtlich ihrer Fähigkeit, die Bindung des 3H-PPAR-γ-Liganden an die LBD (Ligandenbindedomäne) des PPAR-γ-Rezeptors zu hemmen, untersucht. Verbindungen werden bei vier Konzentrationen (1 μM bis 1 nM) dreifach getestet. Verbindungen werden mit H3-PPAR-Ligand (Endkonzentration von 8 nM) und LBD (210 ng/Test-Well) in Testpuffer (50 mM Tris mit einem pH-Wert von 8,0, 50 mM KCl, 2 mM EDTA, 0,3% CHAPS, 0,1 mg/ml BSA, 10 mM DTT) 2 Stunden unter leichtem Schütteln inkubiert. Eine nicht spezifische Bindung wird in Gegenwart von 10 μM Überschuss an kaltem Kompetitor gemessen. Gebundener Ligand wird unter Verwendung von Gelfiltrationsplatten (Edge Biosystems 31909) abgetrennt und auf 96-Well-Wallac-MicroBeta-Platten (1450-5150) durch Zentrifugation für 5 Minuten bei 2500 UpM eingefangen. Radioaktivität wird in einem Wallac-Micro-Beta-Zählgerät gemessen. Tabelle 2 gibt die IC50-Werte der Verbindungen 1 und 2 an.
  • Tabelle 2
    Figure 00210001
  • Beispiel 5
  • Verminderung von Blutglucose in diabetischen Ratten
  • Männliche magere Zucker-Ratten, 24–28 Wochen alt, werden mit Futter mit hohem Fettgehalt (AIN-93-M-Formulierung) 2 Wochen gefüttert, um die Blutglucose zu erhöhen. Bei Blutglucosekonzentrationen über 160 mg/dl wird eine 3-Tages-Voruntersuchungs-Grundlinie dadurch erstellt, dass die Blutglucose täglich (bei 0700–0800 Std.) über eine Schwanzvenen-Blutextraktion und Messung unter Verwendung eines Glucometers gemessen wird. Die Tiere werden in 5er-Gruppen, basierend auf den Gewichten und der Grundlinienglucose, getrennt. Verbindungen werden sodann an die Tiere in verschiedenen Konzentrationen (30 mg Verbindung/kg Körpergewicht oder 10 mg Verbindung/kg Körpergewicht) verabreicht. Die Arzneimittel wurden in 0,5%iger Carboxymethylcellulose (Sigma) in einem gesamten Sondenfütterungsvolumen von 250 μl suspendiert. Die Tiere wurden 7 Tage dosiert, einmal täglich am Morgen nach der Bestimmung der Blutglucose und des Gewichts. Am Ende des 7-tägigen Zeitraums werden die Tiere durch Ausbluten nach Isofluoran-Anästhesie eingeschläfert. Tabelle 3 zeigt die Normalisierung von Blutglucose in den Ratten.
  • Tabelle 3 Normalisierung von Blutglucose in fettleibigen Zucker-Ratten
    Figure 00220001
  • Die Erfindung und die Art und Weise und das Verfahren zum Herstellen und Verwenden davon sind nun in einer solchen vollen, klaren, präzisen und exakten Weise beschrieben, dass ein Fachmann, den sie betrifft, dieselbe herstellen und verwenden kann. Es soll verstanden werden, dass das Vorstehende bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsformen beschreibt. Um den als Erfindung betrachteten Gegenstand spezifisch darzulegen und deutlich zu beanspruchen, beschließen die nachstehenden Ansprüche diese Beschreibung.

Claims (7)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00230001
    oder die pharmazeutisch verträglichen nicht toxischen Salze davon, worin: Z ein 5- oder 6-gliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, der gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus C1-C6-Alkylgruppe, Halogenatom oder C1-C6-Alkoxygruppe, n den Wert 1 oder 2 aufweist, R1 und R12 gleich oder unterschiedlich sind und einem Wasserstoffatom, einer C1-C6-Alkyl-, SO2(R10)-Gruppe oder Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer, zwei, drei oder vier Gruppen substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogenatom, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyan-, Nitro-, Carboxyl-, Alkoxycarboxy-, Alkylcarboxy-, Hydroxy-, C1-C6-Alkyl-; C1-C6-Alkoxy-, Amino- oder Mono- oder Dialkylaminogruppe, wobei jeder Alkylanteil eine C1-C6-Alkylgruppe ist, oder Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl- oder Heteroarylalkylgruppe, worin der Ringanteil jeder Gruppe gegebenenfalls mit einer, zwei, drei oder vier Gruppen substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogenatom, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyan-, Nitro-, Carboxyl-, Alkoxycarboxy-, Alkylcarboxy-, Hydroxy-, C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Amino- oder Mono- oder Dialkylaminogruppe, wobei jeder Alkylanteil eine C1-C6-Alkylgruppe ist, entsprechen, R10 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe oder Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl- oder Heteroarylalkylgruppe ist, worin der Ringanteil jeder Gruppe gegebenenfalls mit einer, zwei oder drei Gruppen substituiert ist, unabhän gig voneinander ausgewählt aus Halogenatom, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyan-, Nitro-, Carboxyl-, Alkoxycarboxy-, Alkylcarboxy-, Hydroxy-, C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Amino- oder Mono- oder Dialkylaminogruppe, wobei jeder Alkylanteil eine C1-C6-Alkylgruppe ist, R9 ein H-Atom oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist, Y ein Wasserstoffatom, eine NR1R12-, OR1-, CH2R1-, SR1-, SOR1- oder SO2R1-Gruppe ist und R5, R6 und R8 gleich oder unterschiedlich sind und einem Wasserstoffatom, einer C1-C6-Alkyl-, R10C=O-, R10SO2-Gruppe oder Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer, zwei, drei oder vier Gruppen substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogenatom, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyan-, Nitro-, Carboxyl-, Alkoxycarboxy-, Alkylcarboxy-, Hydroxy-, C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Amino- oder Mono- oder Dialkylaminogruppe, wobei jeder Alkylanteil eine C1-C6-Alkylgruppe ist, oder Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl- oder Heteroarylalkylgruppe, worin der Ringanteil jeder Gruppe gegebenenfalls mit einer, zwei, drei oder vier Gruppen substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogenatom, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyan-, Nitro-, Carboxyl-, Alkoxycarboxy-, Alkylcarboxy-, Hydroxy-, C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Amino- oder Mono- oder Dialkylaminogruppe, wobei jeder Alkylanteil eine C1-C6-Alkylgruppe ist, entsprechen oder R5 und R6 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, wobei bis zu zwei dieser Glieder gegebenenfalls Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen, sind.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
    Figure 00240001
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei n den Wert 1 aufweist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei R8 ausgewählt ist aus Wasserstoffatom oder C1-C6-Alkylgruppe.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1, die ausgewählt ist aus (2S)-2-[Benzylamino]-3-{4-[N-(3-phenylpropyl)carbamoyl]phenyl}propansäure, (2S)-3-{4-[N-Methyl-N-(2-phenylthiocyclopentyl)carbamoyl]phenyl}-2-[benzylamino]propansäure, (2S)-2-{[(4-Methoxyphenyl)methyl]amino}-3-{4-[N-(3-phenylpropyl)carbamoyl]phenyl}propansäure, (2S)-3-{4-[N-Methyl-N-(2-phenylthiocyclopentyl)carbamoyl]phenyl}-2-({[4-(trifluormethoxy)phenyl]methyl}amino)propansäure, (2S)-2-{[(4-Fluorphenyl)methyl]amino}-3-{4-[N-methyl-N-(2-phenylthiocyclopentyl)carbamoyl]phenyl}propansäure, (2S)-3-{4-[N-Methyl-N-(2-phenoxycyclopentyl)carbamoyl]phenyl}-2-[benzylamino]propansäure, (2S)-3-{4-[N-Methyl-N-(2-phenylthiocyclohexyl)carbamoyl]phenyl}-2-({[4-(trifluormethoxy)phenyl]methyl}amino)propansäure und (2S)-2-{[(4-Fluorphenyl)methyl]amino}-3-{4-[N-methyl-N-(2-phenylthiocyclohexyl)carbamoyl]phenyl}propansäure.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Typ II-Diabetes in einem Säuger.
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