DE60001725T2 - Verwendung des saredutant und seiner pharmazeutisch akzeptablen salze zur behandlung von schwere depression - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung von Saredutant.
• Saredutant ist der internationale Freiname (Denomination Commune Internationale (D.C.I)) von (S)-(-)-N-Methyl-N-[4-(4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl]-benzamid der Formel:

  
• Diese Verbindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sind in dem Patent EP 0 474 561 B1 und in dem Patent US 5,236,921 beschrieben.
• Diese Verbindungen werden als Antagonisten von Neurokinin A beschrieben und können bei jeglichen von Neurokinin A abhängigen pathologischen Zuständen verwendet werden, insbesondere bei neurogenen Entzündungen der Atemwege. Diese Verbindungen sind weiterhin beschrieben worden als nicht-peptidische, starke und selektive Antagonisten der Rezeptoren NK₂ des Neurokinins A (Life Sciences, 1992, 50 (15), PL101–PL106).
• Es hat sich nunmehr gezeigt, daß Saredutant und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze nützlich sind bei der Behandlung oder Vorbeugung von schweren Depressionsstörungen.
• Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung von Saredutant und seines pharmazeutisch annehmbaren Salze für die Herstellung von Arzneimitteln, die nützlich sind bei der Behandlung oder der Vorbeugung von schweren Depressionsstörungen.
• Saredutant und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze werden nach dem in dem Patent EP 0 474 561 B1 oder in dem Patent EP 0 698 601 B1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
• Die Salze der Verbindung der Formel (I) sind Salze mit klassischen pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren, wie das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Sulfat, das Hydrogensulfat, das Dihydrogenphosphat, das Methansulfonat, das Methylsulfat, das Acetat, das Oxalat, das Maleat, das Fumarat, das Succinat, das Naphthalin-2-sulfonat, das Glyconat, das Gluconat, das Citrat, das Isethionat, das Benzolsulfonat, das p-Toluolsulfonat.
• Für ihre Anwendung als Arzneimittel werden die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze im allgemeinen in Dosiseinheiten verabreicht. Diese Dosiseinheiten werden vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Zubereitungen formuliert, in denen der Wirkstoff in Mischung mit einem pharmazeutischen Trägermaterial vorliegt.
• Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen für die Verabreichung auf oralem, sublingualem, inhalatorischem, subcutanem, intramuskulärem, intravenösem, transdermalem, lokalem oder rektalem Wege kann der Wirkstoff allein oder in Kombination mit irgendeinem anderen Wirkstoff in einer Einheitsverabreichungsform in Mischung mit klassischen pharmazeutischen Trägermaterialien an Tiere und Menschen verabreicht werden. Die geeigneten Einheitsverabreichungsformen umfassen solche, die auf oralem Wege gegeben werden können, wie Tabletten, Gelkapseln, Pulver, Granulate oder oral zu gebende Lösungen oder Suspensionen, sublingual und buccal zu verabreichende Präparate, Aerosole, topisch anzuwendende Formen, Implantate, subcutan, transdermal, intramuskulär, intravenös, intranasal und rektal zu verabreichende Präparate.
• Die tägliche Dosis der Verbindung der Formel (I) beträgt 0,05 bis 5 mg/kg, vorteilhafterweise 1 bis 2,5 mg/kg, und bevorzugter 2 bis 2,5 mg/kg, wobei diese Dosis in einer oder mehreren Gaben verabreicht wird. Die Verbindung der Formel (I) und ihre Salze werden im allgemeinen in Dosiseinheiten formuliert, die 2,5 bis 500 mg, vorteilhafter 50 bis 250 mg, und noch bevorzugter 100 bis 250 mg des Wirkstoffes pro Dosiseinheit enthalten, die im gleichen Zeitraum einmal, zweimal oder mehrfach in Abhängigkeit von den Anforderungen verabreicht werden. Wenngleich diese Dosierungen Beispiele für durchschnittliche Situationen darstellen, können besondere Situationen vorliegen, bei denen höhere oder niedrigere Dosierungen geeignet sind, wobei solche Dosierungen ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Gemäß der üblichen Praxis wird die für jeden Patienten geeignete Dosis durch den Arzt in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg, dem Alter und dem Gewicht sowie der Reaktion des Patienten bestimmt.
• Wenn man eine feste Zubereitung in Form von Tabletten herstellen möchte, gibt man zu dem gegebenenfalls mikronisierten Wirkstoff ein pharmazeutisches Trägermaterial, welches aus Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose, Stärke oder Formulierungshilfsstoffen, wie Bindemittel (Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, etc.), die Rieseleigenschaften verbessernde Mittel, wie Siliciumdioxid, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glyceroltribehenat oder Natriumstearylfumarat gebildet sein kann.
• Man kann zu der Formulierung Netzmittel oder oberflächenaktive Mittel, wie Natriumlaurylsulfat, zugeben.
• Man kann die Tabletten mit Hilfe unterschiedlicher Methoden herstellen, durch direktes Verpressen, durch trockene Granulation, durch Feuchtgranulation und durch Schmelzen in der Wärme.
• Die Tabletten können nicht umhüllt oder dragiert sein (beispielsweise mit Saccharose) oder mit verschiedenartigen Polymeren oder anderen geeigneten Materialien umhüllt sein.
• Die Tabletten können eine sofortige, verzögerte oder verlängerte Freisetzung des Wirkstoffs aufweisen durch Ausbildung von polymeren Matrices oder durch Anwendung von spezifischen Polymeren in der Umhüllung.
• Man erhält ein Gelkapselpräparat durch einfaches Vermischen des Wirkstoffes mit trockenen (einfaches Vermischen oder Trockengranulation, Feuchtgranulation oder Schmelzen in der Wärme), flüssigen oder halbfesten pharmazeutischen Trägermaterialien.
• Die Gelkapseln können weich oder hart, umhüllt oder nicht umhüllt sein in der Weise, daß sie eine sofortige, verlängerte oder verzögerte (beispielsweise einer enteralen Form) Freisetzung ergeben.
• Ein Präparat in Form eines Sirups oder Elixirs kann den Wirkstoff zusammen mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßungsmittel, Methylparaben und Propylparaben als Antiseptika sowie einem Geschmacksbilder und einem geeigneten Farbstoff enthalten.
• Die in Wasser dispergierbaren Pulver oder Granulate können den Wirkstoff in Mischung mit Dispergiermitteln, Netzmitteln oder Suspendiermitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, ebenso wie mit Süßungsmitteln oder Geschmacksverbesserungsmitteln enthalten.
• Für die rektale Verabreichung greift man auf Suppositorien zurück, welche mit Bindemitteln hergestellt werden, die bei der Rektaltemperatur schmelzen, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykole.
• Für die parenterale oder intranasale Verabreichung verwendet man wässrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen, welche pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Lösungsmittel, wie Propylenglykol oder Butylenglykol, enthalten.
• Für die Herstellung einer auf intravenösem Wege injizierbar zu verabreichenden Lösung kann man ein Co-Lösungsmittel verwenden, beispielsweise einen Alkohol, wie Ethanol oder ein Glykol, wie Polyethylenglykol oder Propylenglykol, und ein hydrophiles oberflächenaktives Mittel, wie Tween^® 80. Für die Herstellung einer auf intramuskulärem Wege verabreichbaren injizierbaren öligen Lösung kann man den Wirkstoff in einem Triglycerid oder einem Glycerolester lösen.
• Für die lokale Verabreichung kann man Cremes, Salben, Gele und Tropfen verwenden.
• Für die transdermale Verabreichung kann man Pflaster in Form von Multilaminaten oder mit Reservoiren einsetzen, in denen die Wirkstoffe in wässriger Lösung vorliegen.
• Für die Verabreichung durch Inhalation verwendet man ein Aerosol, welches beispielsweise Sorbitantrioleat oder Ölsäure sowie Trichlorfluormethan, Dichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan oder irgendein anderes biologisch verträgliches Treibgas enthält. Man kann auch ein System verwenden, in dem der Wirkstoff allein oder in Kombination mit einem Trägermaterial in Form eines Pulvers enthalten ist.
• Der Wirkstoff kann auch in Form eines Komplexes mit einem Cyclodextrin, beispielsweise α-, β-, γ-Cyclodextrin, 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oder Methyl-β-cyclodextrin vorliegen.
• Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln oder Mikrokügelchen, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen formuliert werden.
• Als Formulierungen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung, die für chronische Behandlungen geeignet sind, kann man Implantate anwenden. Diese können in Form einer öligen Suspension oder in Form einer Suspension von Mikrokügelchen in einem isotonischen Medium hergestellt werden.
• Erfindungsgemäß sind die oral zu verabreichenden Formen bevorzugt.
• Die Wirkung von Saredutant auf schwere Depressionsstörungen wurde an Patienten mit einem Alter von –18 bis 65 Jahren untersucht. Den Patienten wurde Saredutant auf oralem Wege (300 mg/Tag) während einer Zeitdauer von etwa sechs Wochen verabreicht.
• Man mißt die Verbesserung der Depressionssyndrome über eine signifikante Verringerung der Bewertung anhand eines Bewertungsmaßstabes von Depressionen nach Hamilton (HAM-D) sowie die Aufzeichnung des Eindrucks des Klinikers und die globalen Eindrücke des Patienten. Der Bewertungsmaßstab der Depression nach Hamilton (Hamilton Depression Rating Scale) ist von M. Hamilton in J. Neurol. Neurosurg. Psychiat., 1960, 23, 56–62 definiert worden.
• Bei den folgenden Beispielen wird Saredutant in Form des Monosuccinats eingesetzt.
• BEISPIEL 1: Gelkapsel mit einem Gehalt von 25 mg Saredutant.

  
• BEISPIEL 2: Gelkapsel mit einem Gehalt von 100 mg Saredutant.

  

Claims (1)

1. Verwendung von Saredutant und seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder der Vorbeugung von schweren Depressionsstörungen.