DE69428546T2

DE69428546T2 - 3-acylaminobenzazepine

Info

Publication number: DE69428546T2
Application number: DE69428546T
Authority: DE
Inventors: J. Baldwin; A. Claremon; Nigel Liverton; G. Selnick
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1993-11-22
Filing date: 1994-11-21
Publication date: 2002-04-11
Anticipated expiration: 2014-11-22
Also published as: AU681924B2; WO1995014671A1; DK0730581T3; ATE206402T1; EP0730581A4; PT730581E; JPH09505597A; AU1100495A; GR3036814T3; DE69428546D1; CA2176019A1; ES2162907T3; EP0730581A1; EP0730581B1; US5696111A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Arrhythmien treten oft als Komplikationen bei Herzerkrankungen, wie z. B. Myokardinfarkt und Herzversagen, auf. Bei einem schweren Fall verursachen Arrhythmien Kammerflimmern und können den plötzlichen Tod herbeiführen.
Obwohl verschiedene Antiarrhythmika jetzt auf dem Markt erhältlich sind, wurden Mittel mit sowohl zufriedenstellenden Wirkungen als auch hoher Sicherheit noch nicht erhalten. Zum Beispiel sind Antiarrhythmika der Klasse I gemäß der Klassifizierung von Vaughan-Williams, welche eine selektive Inhibierung der maximalen Geschwindigkeit des Hubs des Wirkungspotentials (Vmax) bewirken, zur Verhinderung von Kammerflimmern unzureichend. Zusätzlich haben sie Probleme bezüglich der Sicherheit, sie führen nämlich zu einer Verringerung der Myokardkontraktilität und neigen dazu, aufgrund einer Inhibierung der Impulsleitung Arrhythmien hervorzurufen. Ein Mangel bei Beta-Adrenozeptor-Blockern und Calciumantagonisten, die zur Klasse II bzw. IV gehören, ist, daß ihre Wirkungen entweder auf eine bestimmte Art von Arrhythmie beschränkt oder sie aufgrund ihrer kardiodepressiven Eigenschaften bei bestimmten Patienten mit Herzgefäßerkrankung kontraindiziert sind. Ihre Sicherheit ist jedoch höher als die der Klasse-I-Antiarrhythmika.
Antiarrhythmika der Klasse III sind Arzneistoffe, die eine selektive Verlängerung der Dauer des Wirkungspotentials ohne eine wesentliche Verringerung der Vmax verursachen. Die Arzneistoffe in dieser Klasse sind begrenzt. Es ist gezeigt worden, daß Beispiele wie Sotalol und Amiodaron Klasse-III-Eigenschaften besitzen. Sotalol besitzt auch Klasse-II-Wirkungen, welche Kardiodepression hervorrufen und bei bestimmten anfälligen Patienten kontraindiziert sein können. Auch Amiodaron ist durch Nebenwirkungen stark eingeschränkt. Von Arzneistoffen dieser Klasse wird erwartet, daß sie zur Verhinderung von Kammerflimmern wirksam sind. Man nimmt an, daß reine Klasse-III-Mittel, per Definition, wegen der Wirkungspotentialleitungsinhibierung keine Myokarddepression oder Arrhythmieninduktion verursachen, wie sie bei Klasse-I-Antiarrhythmika zu beobachten sind.
Die EP-A-703 222 und die US 4 692 522 offenbaren 3-Aminoazepine bzw. benzokondensierte Lactame als Cholecystokinin-Antagonisten.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen, dargestellt durch die Strukturformeln:
und
worin R, R', R" und R''' die nachstehend angegebenen Bedeutungen haben,
oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate und Kristallformen davon, welche sich als Antiarrhythmika eignen. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Formulierungen, die eine der neuen Verbindungen als einen Wirkstoff enthalten.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von einer der neuen Verbindungen oder einer Formulierung davon zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung von Arrhythmie.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die pharmazeutisch annehmbaren Salze, Kristallformen und Hydrate der Verbindungen der Erfindung sind u. a. die herkömmlichen nichttoxischen Salze oder die quartären Ammoniumsalze der Verbindungen der Erfindung, welche z. B. aus nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden. Zum Beispiel sind solche herkömmlichen nichttoxischen Salze u. a. jene, die abgeleitet sind von anorganischen Säuren, wie z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor-, Salpetersäure und dergleichen; und die Salze, die aus organischen Säuren, wie z. B. Essig-, Propion-, Succin-, Glycol-, Stearin-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Pamoa-, Malein-, Hydroxymalein-, Phenylessig-, Glutamin-, Benzoe-, Salicyl-, Sulfanil-, 2-Acetoxybenzoe-, Fumar-, Toluolsulfon-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Oxal-, Isethonsäure und dergleichen, hergestellt sind.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der vorliegenden Erfindung können aus den Verbindungen der Erfindung, welche einen basischen oder einen sauren Rest enthalten, durch herkömmliche chemische Verfahren synthetisiert werden. Im allgemeinen werden die Salze durch Umsetzung der freien Base oder Säure mit stöchiometrischen Mengen oder mit einem Überschuß der erwünschten salzbildenden anorganischen oder organischen Säure oder Base in einem geeigneten Lösungsmittel oder verschiedenen Lösungsmittelkombinationen hergestellt.
Eine Ausführungsform der neuen Verbindungen dieser Erfindung ist die, bei der das 2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]azepin verwendet wird.
Repräsentativ für die Verbindungen in dieser Ausführungsform sind diejenigen, die in Tabelle I beschrieben sind. TABELLE I
Eine zweite Ausführungsform der neuen Verbindungen dieser Erfindung ist die, bei der das 2,3-Dihydrobenzo[b]azepin verwendet wird,
Repräsentativ für diese Ausführungsform sind die Verbindungen, die in Tabelle II beschrieben sind. TABELLE II
Eine dritte Ausführungsform der neuen Verbindungen dieser Erfindung ist die, bei der ein Imidazolinring in der 1,2-Stellung des Benzazepins angefügt wird. Spezielle Verbindungen innerhalb dieser Ausführungsform sind
worin R H oder =O ist.
Ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung ist nachstehend in den Schemata 1 bis 5 schematisch veranschaulicht, und die Schritte sind im Stand der Technik gut bekannt und/oder in den folgenden Beispielen beschrieben. SCHEMA I SCHEMA I (FORTS.) SCHEMA II SCHEMA III SCHEMA IV
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben die pharmakologischen Eigenschaften, die für Antiarrhythmika der Klasse III erforderlich sind, nämlich die Verlängerung des Myokardwirkungspotentials in vitro, ohne eine wesentliche Erniedrigung der Vmax, und die Verlängerung des QTc-Intervalls bei betäubten Hunden.
Diese Verbindungen sind zur Behandlung und Prävention aller Arten von Arrhythmien, einschließlich ventrikulärer und atrialer (supraventrikulärer) Arrhythmien, wirksam. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind besonders geeignet, um Reentry-Antiarrhythmien zu bekämpfen und einen plötzlichen Tod durch Kammerflimmern zu verhindern. Diese Verbindungen sind auch zur Behandlung und Prävention gestörter Pumpfunktionen des Herzens wirksam.
Bei dem neuen Verfahren dieser Erfindung zur Behandlung von Arrhythmie wird eine der Verbindungen oder eines der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon in einer Menge, die in einem Bereich von etwa 0,0001 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise von etwa 0,001 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, liegt, in einer Einzeldosis oder in 2 bis 4 Teildosen verabreicht.
Diese Verbindungen können als der einzige Wirkstoff oder in Kombination mit anderen antiarrhythmischen oder kardiovaskulären Mitteln verabreicht werden.
Diese Verbindungen, oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, werden, in den beschriebenen Dosierungen, oral, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär, transdermal, sublingual oder intravenös verabreicht. Sie werden vorzugsweise intravenös oder oral verabreicht, zum Beispiel in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummis oder dergleichen, welche durch im Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Menge der Wirkverbindung in solchen therapeutisch geeigneten Zusammensetzungen oder Präparaten ist derart, daß eine geeignete Dosis erhalten werden wird.
Die Wirkung der hierin als Antiarrhythmika beschriebenen Verbindungen wird durch ihre Fähigkeit, den IKs und IKr zu blockieren, wie es durch das folgende Versuchsprotokoll ermittelt wird, gemessen.
Auswärts-Kaliumströme werden in ventrikulären Meerschweinchen- Einzelmyozyten unter Anwendung eines Ganzzell-Spannungsklammer(Whole-Cell- Voltage-Clamp)-Verfahrens gemessen, das anderswo im Detail beschrieben ist (Sanguinetti und Jurkiewicz, 1990, two components of cardiac delayed rectifier K&spplus; current: differential sensitivity to block by Class III antiarrhythmic angens. J. Gen. Physiol. 96: 195-215). Myozyten werden durch enzymatische (Kollagenase und Protease) Digestion perfundierter Langandorf-Herzen isoliert. Einzelzellen werden dann mit der Spannungsklammermethode untersucht, wobei Pipetten mit quadratischem 1-mm-Durchmesser verwendet werden, die mit 0,5 M K-Gluconat, 25 mM KCl, 5 mM K(2)ATP gefüllt sind. Die Zellen werden in eine Lösung getaucht, die, in mN, enthält: 132 NaCl, 4 KCl, 1,2 MgCl&sub2;, 10 HEPES, 10 Glucose: pH 7,2, Temp. 35ºC.
Jede Zelle wird bei einem Haltepotential von -50 mV gehalten. Testdepolarisationen werden als Spannungsrampen von -85 auf -50 mV und Stufen auf -10 mV (0,5 s) und +50 mV (1,0 s) angelegt. Der I[KI] wird äls Auswärts-Spitzenstrom während dieser Spannungsrampe gemessen. Der I[Kr] wird als Endströme (tail-currents) bei der Umpolarisation von -10 mV auf -50 mV gemessen. Der I[Ks] wird als zeitabhängiger Strom während des Pulses auf +50 mV gemessen. Die Ströme werden während der Kontrolle, dann nach der Einwirkung des Arzneistoffes in zwei unterschiedlichen Konzentrationen gemessen.
Bei der Anwendung dieses Tests haben die hierin beschriebenen Verbindungen einen IC&sub5;&sub0;-Wert von weniger als 10000 nM als IKs- und/oder IKr-Blocker. BEISPIEL 1

N-(1-Methyl-2,5-dioxo-3,4-dihydro-1H-benzo[b]azepin-3-yl)-3-(2,4-dichlorphenyl)propionamid

Schritt A: N-(2,5-Dioxo-3,4-dihydro-1H-benzo[b]azepin-3-yl)-3-(2,4-dichlorphenyl)propionamid

Ein 100-ml-Rundkolben wurde mit 3-Amino-3,4-dihydro-1H-benzo[b]azepin-2,5-dion (4 g, 17,6 mmol), EDC (3,38 g, 17,6 mmol), HOBT (2,38 g, 17,6 mmol), 2,4-Dichlorphenylpropionsäure (3,86 g, 17,6 mmol), Dimethylformamid (100 ml) und Triethylamin (1,78, 17,6 mmol) beschickt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in gesättigtes Natriumhydrogencarbonat (500 ml) gegossen. Die wäßrige Mischung wurde mit Ethylacetat (3·200 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde mit einem Minimum an heißem Chloroform geschwenkt und filtriert, um das Produkt zu ergeben, 5,8 g (84%), Schmp. 234-236ºC.

Schritt B: N-(1-Methyl-2,5-dioxo-3,4-dihydro-1H-benzo[b]azepin-3-yl)-3- (2,4-dichlorphenyl)propionamid

Ein 100-ml-Rundkolben wurde mit N-(2,5-dioxo-3,4-dihydro-1H- benzo[b]azepin-3-yl)-3-(2,4-dichlorphenyl)propionamid (2,5 g, 6,38 mmol), Kaliumcarbonat (1,76 g, 12,7 mmol), DMF (20 ml) und Iodmethan (3,55 g, 25 mmol) beschickt. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in gesättigtes Natriumhydrogencarbonat (500 ml) gegossen. Die wäßrige Mischung wurde mit Ethylacetat (3·200 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde mit einem Minimum an warmem Ether geschwenkt und filtriert, um 2,1 g (81%) des Produkts zu ergeben, Schmp. 182-184ºC.
Anal. Berechn. für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;Cl&sub2;:
C, 59,27; H, 4,48; N, 6,91.
Gefunden: C, 59,27; H, 4,47; N 7,11. BEISPIEL 2

N-[1-Methyl-5-acetoxy-2-oxobenzazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlorphenyl)propanamid

Zu einer gerührten Suspension von 3-(2,4-Dichlorphenyl)-N-(1-methyl- 2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-3-yl)propionamid (3,7 mmol, 1,5 g) in 15 ml EtOH und 5 ml THF wurde NaBH&sub4; (3,7 mmol, 0,14 g) zugegeben. Dies wurde 1 Stunde lang bei RT gerührt. Die Reaktion wurde anschließend mit 200 ml EtOAc verdünnt und mit 2·100 ml 1 N HCl extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 1,4 g eines weißen Pulvers zu ergeben. Der Feststoff wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet. Zu einer gerührten Suspension des obigen Alkohols in 4 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden Essigsäureanhydrid (0,73 mmol, 75 mg, 0,07 ml), Triethylamin (0,73 mmol, 74 mg, 0,10 ml), 4- Dimethylaminopyridin (0,098 mmol, 11,9 mg) zugegeben und die Reaktion bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit 25 ml CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und mit 25 ml H&sub2;O, 25 ml gesättigtem NaHCO&sub3; extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung getrocknet und zu einem farblosen Öl eingedampft. Das resultierende Öl wurde über Silica mit 20% bis 50% EtOAc:Hexan als Elutionsmittel chromatographiert. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, im Vakuum eingedampft, in CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen, und man ließ sie über Nacht zur Trockene eindampfen, wobei 110 mg eines weißen Feststoffes erhalten wurden, Schmp. 142-144ºC: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 7,43-7,11 (m, 7H), 6,57 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,94 (dd, J = 11,2 und 7,8 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,97 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,48 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,19 (s, 3H).
Anal. Berechn. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;Cl&sub2;·0,10H&sub2;O·0,05CH&sub2;Cl&sub2;:
C, 58,16; H, 4,94; N, 6,15.
Gefunden: C, 58,18; H, 4,77; N, 6,10. BEISPIEL 3

trans-N-[1-Methyl-5-benzoyloxy-2-oxobenzazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlorphenyl)propanamid

Zu einer gerührten Suspension von 3-(2,4-Dichlorphenyl)-N-(1-methyl- 2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-3-yl)propionamid (3,7 mmol, 1,5 g) in 15 ml EtOH und 5 ml THF wurden NaBH&sub4; (3,7 mmol, 0,14 g) zugegeben. Dies wurde bei RT 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktion wurde anschließend mit 200 ml EtOAc verdünnt und mit 2·100 ml 1 N HCl extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 1,4 g eines weißen Pulvers zu ergeben. Der Feststoff wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet. Zu einer gerührten Suspension des obigen Alkohols in 4 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden Benzoylchlorid (1,1 mmol, 0,15 g, 0,13 ml), 4-Dimethylaminopyridin (0,49 mmol, 59,9 mg) zugegeben und die Reaktion bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit 25 ml CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und mit 25 ml H&sub2;O extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung getrocknet und zu einem farblosen Öl eingedampft. Das resultierende Öl wurde über Silica mit 20% EtOAc:Hexan als Elutionsmittel chromatographiert. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, im Vakuum eingedampft, aus EtOAc:Hexan kristallisiert, um 169 mg eines weißen Feststoffs zu ergeben, Schmp. 171-173ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 8,15 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,67-7,10 (m, 10H), 6,62 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 7,8 und 11,2), 4,48-4,39 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,50 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,41- 2,31 (m, 1H).
Anal. Berechn. für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;Cl&sub2;·0,30H&sub2;O:
C, 62,75; H, 4,80; N, 5,42.
Gefunden: C, 62,78; H, 4,79; N, 5,32. BEISPIEL 4

N-Isopropyl-2,5-dioxo-3,4-dihydro-1H-benzo[b]azepin-3-yl)-3-(2,4-dichlorphenyl)propionamid

Ein 100-ml-Rundkolben wurde mit N-(2,5-Dioxo-3,4-dihydro-1H- benzo[b]azepin-3-yl)-3-(2,4-dichlorphenyl)propionamid (1,95 g, 5 mmol), Kaliumcarbonat (1,38 g, 10 mmol), DMF (20 ml) und 2-Iodpropan (3,5 g, 20 mmol) beschickt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt und anschießend in gesättigtes Natriumhydrogencarbonat (200 ml) gegossen. Die wäßrige Mischung wurde mit Ethylacetat (3·100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit 40% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um 1,4 g (64%) Produkt zu ergeben, Schmp. 107-109ºC.
Anal. Berechn. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;Cl&sub2;:
C, 60,98; H, 5,12; N, 6,46.
Gefunden: C, 61,18; H, 5,13; N, 7,11. BEISPIEL 5

N-(1-(2-Propyl)-2-oxobenzazepin-3-yl)-3-(2,4-dichlorphenyl)propanamid

Zu einer gerührten Lösung von N-(1-(2-Propyl)-2,5-dioxobenzazepin-3- yl)-3-(2,4-dichlorphenyl)propanamid (0,50 g, 1,15 mmol) in Ethanol (25 ml) wurde Natriumborhydrid (87 mg, 2,31 mmol) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde die Mischung mit Ethylacetat (100 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (200 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht erneut mit Ethylacetat (2·100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint und im Vakuum eingedampft. Das resultierende Öl wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde (435 mg, 87%). Dieser Feststoff wurde anschließend in Methylenchlorid (30 ml) gelöst. Dazu wurden Triethylamin (167 ul, 1,20 mmol) und anschließend Methansulfonylchlorid (93 ul, 1,20 mmol) zugegeben. Nach einer Stunde wurde die Mischung mit Ethylacetat (100 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (200 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht erneut mit Ethylacetat (2·100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint und im Vakuum eingedampft. Ein Teil des resultierenden Schaums (100 mg, 0,20 mmol) wurde anschließend in Toluol (5 ml) gelöst, und dazu wurde katalytische p-Toluolsulfonsäure (30 mg) zugegeben und die Mischung eineinhalb Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Anschließend wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat (75 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht erneut mit Ethylacetat (2·50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint und im Vakuum eingedampft. Das resultierende Öl wurde über Silica mit 1 : 3 Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde (35 mg, 43%), Schmp. 142-143ºC. ¹H-NMR δ 7,38-7,05 (m, 8H), 6,68 (dd, J = 2,2, 9,8 Hz, 1H), 5,70 (dd, J = 6,4, 9,8 Hz, 1H), 4,50-4,40 (m, 2H), 3,06 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Anal. Berechn. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2;Cl&sub2;:
C, 63,32; H, 5,31; N, 6,71.
Gefunden: C, 63,16; H, 5,24; N, 6,84%. BEISPIEL 6

N-(2,3-Dihydro-2-oxo-1-methyl-5-phenyl-1H-1-benzazepin-3-yl)-3-cyclohexylpropanamid

Schritt A: Herstellung von 1-Methyl-3-tert.-butyloxycarbonylamino- 2,3,4,5-tetrahydro-2,5-dioxobenzazepin

Eine Lösung von 3-tert.-Butyloxycarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro- 2,5-dioxobenzo[b]azepin (5 g, 17,2 mmol) in DMF (50 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (4,76 g, 34,4 mmol) und Methyliodid (4,88 g, 34,3 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (300 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (500 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht erneut mit Ethylacetat (2·300 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde mit warmem Ethylether (200 ml) geschwenkt und durch Filtration gesammelt, um 4,1 g des Produkts zu ergeben, Schmp. 205-206ºC.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,60-7,50 (m, 2H), 7,35-7,20 (m, 2H), 5,77 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,33 (dd, J = 3,5, 12,5 Hz), 3,33 (dd, J = 12,5, 18 Hz), 1,43 (s, 9H).

Schritt B: Herstellung von 5-Phenyl-3-(tert.-butoxycarbonylamino)-1- methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[b]azepin

Eine Lösung von 1-Methyl-3-tert.-butyloxycarbonylamino-2,3,4,5- tetrahydro-2,5-dioxobenzazepin (3 g, 9,8 mmol) in THF (100 ml) bei 0ºC wurde mit einer Lösung von LDA in THF (7 ml einer 2 N Lösung) behandelt. Die Reaktion wurde bei 0ºC fünf Minuten lang gerührt und mit einer Lösung von N-Phenyltriflimid (3,92 g, 11 mmol) in THF (10 ml) versetzt. Die Reaktion wurde 1,5 Stunden lang bei 0ºC gerührt und anschließend in gesättigtes Natriumhydrogencarbonat (800 ml) gegossen. Die wäßrige Mischung wurde mit Ethylacetat (3·200 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit 25% Ether/Hexanen als Elutionsmittel chromatographiert, dann mit 2%-10% Ethylacetat/Chloroform als Elutionsmittel erneut chromatographiert, um 2,4 g Produkt zu ergeben (64%).
Das dabei erhaltene Material wurde in Dimethoxyethan (70 ml) gelöst und mit 7,5 ml einer 2 N Lösung von Natriumcarbonat, Phenylboronsäure (932 mg, 7,6 mmol), Palladiumtetrakistriphenylphosphin (329 mg, 0,28 mmol) und LiCl (966 mg, 22,7 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend 2,5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend in gesättigtes Natriumhydrogencarbonat (800 ml) gegossen. Die wäßrige Mischung wurde mit Ethylacetat (3 ·200 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit 30% Ethylacetat/Hexanen als Elutionsmittel chromatographiert, um 1,68 g des Produkts zu ergeben (63%). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,5-7,10 (m, 9H), 6,11 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,9 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).

Schritt C: Herstellung von 5-Phenyl-3-amino-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro- 1H-benzo[b]azepin-Hydrochlorid

Eine Lösung von 5-Phenyl-3-(tert.-butoxycarbonylamino)-1-methyl-2- oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[b]azepin, hergestellt wie oben beschrieben, 1,8 g (4,9 mmol) in Ethylacetat wurde mit einem Überschuß gasförmiger HCl behandelt, bis alles Ausgangsmaterial verbraucht war. Die Reaktion wurde anschließend bei vermindertem Druck eingeengt und der Feststoff gesammelt, um 1,4 g (95%) des Produkts zu ergeben, Schmp. 194-200ºC.

Schritt D: Herstellung von N-(2,3-Dihydro-2-oxo-1-methyl-5-phenyl-1H- 1-benzazepin-3-yl)-3-cyclohexylpropanamid

Zu einer gerührten Lösung von 3-Amino-5-phenyl-1-methyl-2-oxo-2,3- dihydro-1H-benzo[b]azepin-Hydrochloridsalz (0,50 g, 1,66 mmol) in N,N- Dimethylformamid (25 ml) wurden 3-Cyclohexylpropionsäure (311 mg, 2,0 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (381 mg, 2,0 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (269 mg, 2,0 mmol) und Triethylamin (277 ml, 2,0 mmol) zugegeben. Nach drei Stunden wurde die Mischung mit Ethylacetat (100 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (200 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht erneut mit Ethylacetat (2·100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint und im Vakuum eingedampft. Das resultierende Öl wurde über Silica mit 3 : 7 Ethylacetat/Hexan chromatographiert. Beim Entfernen des Elutionsmittels im Vakuum wurde ein weißer Feststoff gewonnen (0,540 mg, 81%), Schmp. 219-220ºC. ¹H-NMR δ 7,45-7,12 (m, 9H), 7,07 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,33 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,80-1,52 (m, 7H), 1,38-1,10 (m, 4H), 1,00-0,82 (m, 2H).
Anal. Berechn. für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;·0,75H&sub2;O:
C, 76,38; H, 7,57; N, 6,85.
Gefunden: C, 76,29; H, 7,36; N, 6,95%. BEISPIEL 7

cis-N-(2,3,4,5-Tetrahydro-2-oxo-1-methyl-5-phenyl-1H-benzazepin-3-yl)-3- cyclohexylpropanamid

Eine Lösung von N-(2,3-Dihydro-2-oxo-1-methyl-5-phenyl-1H-1- benzazepin-3-yl)-3-cyclohexylpropanamid (250 mg) in Methanol (20 ml) wurde zu einer Suspension von 10% Palladium auf Kohle (100 mg) in Methanol (20 ml) zugegeben. Diese Mischung wurde zwei Stunden lang auf einem Parr- Schüttler 50 psi Wasserstoff ausgesetzt. Anschließend wurde die Mischung über Celite filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Schaum wurde aus einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan kristallisiert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde (200 mg, 80%), der eine cis-racemische Mischung ist, Schmp. 156-158ºC. ¹H-NMR δ 7,45-7,02 (m, 9H), 6,72 (s, 1H), 4,61-4,49 (m, 1H), 4,20 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,23-3,10 (m, 1H), 2,62-2,51 (m, 1H), 2,21 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 1,75-1,44 (m, 8H), 1,30- 1,05 (m, 3H), 0,96-0,78 (m, 2H). Anal. Berechn. für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2;:
C, 77,19; H, 7,97; N, 6,92.
Gefunden: C, 77,19; H, 7,93; N, 7,02%. BEISPIEL 8

trans-N-(2,3,4,5-Tetrahydro-2-oxo-1-methyl-5-phenyl-1H-benzazepin-3-yl)-3- cyclohexylpropanamid

Die Epimerisierung des cis-Isomers zum trans-Isomer wurde durch Zugabe von Kalium-t-butoxid (75 mg, 0,67 mmol) zu einer Lösung von cis-N- (2,3,4,5-Tetrahydro-2-oxo-1-methyl-5-phenyl-1H-benzazepin-3-yl)-3-cyclohexylpropanamid (90 mg, 0,22 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und 18stündiges Erwärmen auf 50ºC bewirkt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (50 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht erneut mit Ethylacetat (2·40 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint und bei vermindertem Druck eingeengt. Die resultierende Isomerenmischung wurde aus einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan kristallisiert, wobei das erwünschte trans-Isomer erhalten wurde (35 mg, 39%), Schmp. 185-186ºC. ¹H-NMR δ 7,40-7,09 (m, 8H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,60-4,50 (m, 1H), 4,32-4,22 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,33-3,10 (m, 1H), 2,21 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,15-2,02 (m, 1H), 1,76- 1,44 (m, 5H), 1,30-1,15 (m, 4H), 0,96-0,80 (m, 2H). Anal. Berechn. für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2;·H&sub2;O:
C, 76,01; H, 8,02; N, 6,82.
Gefunden: C, 76,00; H, 7,75; N, 6,91%. BEISPIEL 9

1-(N-(2,3-Dihydro-2-oxo-1-methyl-5-phenyl-1H-1-benzazepin-3-yl)-(2,4- dichlorphenylpropanamid

Zu einer gerührten Lösung von 3-Amino-5-phenyl-1-methyl-2-oxo-2,3- dihydro-1H-benzo[b]azepin-Hydrochloridsalz (0,66 mmol, 0,2 g) in 5 ml DMF wurden EDC (1,3 mmol, 0,25 g), HOBT (1,3 mmol, 0,18 g), 2,5 Dichlorphenylpropionsäure (1,3 mol, 0,29 g), Triethylamin (1,3 mmol, 0,13 g) zugegeben und die Reaktion 1 Stunde lang bei RT gerührt. Die Reaktion wurde anschließend mit 100 ml gesättigtem NaHCO&sub3; verdünnt und mit 2·50 ml EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Silica mit 20% bis 50% EtOAc:Hexan als Elutionsmittel chromatographiert. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, im Vakuum eingedampft und aus Et&sub2;O kristallisiert, um 0,22 g eines flockigen weißen Feststoffs zu ergeben, Schmp. 102- 104ºC. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,44-7,14 (m, 12H), 7,05 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 5,1, 1H), 4,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,09 (t, J = 7,6 Hz, H), 2,63 (t, J = 7,6 Hz, 2H). Anal. Berechn. für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2;Cl&sub2;·0,50H&sub2;O:
C, 65,93; H, 4,89; N, 5,91.
Gefunden: C, 65,85; H, 4,77; N, 5,78. BEISPIEL 10

N-(5-Cyano-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[b]azepin-3-yl)-3-(2,4- dichlorphenyl)propionamid

Schritt A: 3-[3-(tert.-Butoxycarbonylamino)-5-cyano-1-methyl-2-oxo- 2,3-dihydro-1H-benzo[b]azepin

Zu einer gerührten Lösung des Trifluormethansulfonsäure-3-[3-(tert.- butoxycarbonylamino-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[b]azepin-5- ylesters (0,2 g, 0,46 mmol) in wasserfreiem DMF wurden das Pd[PPh&sub3;]&sub4; (0,069 mmol, 79,7 mg) und Zn(CN)&sub2; (0,92 mmol, 0,11 g) zugegeben. Die Reaktion wurde 0,5 Stunden lang auf 80ºC erwärmt, auf RT abgekühlt und mit 100 ml H&sub2;O verdünnt. Dies wurde mit 2·50 ml EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung und Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Extrakte wurden im Vakuum zu einem orangen Öl eingedampft, welches sich beim Stehen verfestigte. Dieses wurde über Silica mit 50% EtOAc:Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um 109 mg eines blaßgelben Feststoffs zu ergeben, 80%. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,75-7,26 (m, 4H), 6,67 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).

Schritt B: Herstellung von N-(5-Cyano-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H- benzo[b]azepin-3-yl)-3-(2,4-dichlorphenyl)propionamid

Durch eine gerührte Lösung des 3-[3-(tert.-Butoxycarbonylamino)]-5- cyano-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[b]azepins (0,35 mmol, 0,11 g) in 5 ml EtOAc wurde 0,5 Stunden lang HCl-Gas geleitet, was zur Bildung eines Niederschlags führte. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, um 85,7 mg eines gelben Feststoffs zu ergeben, der ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.
Zu einer gerührten Lösung von 3-Amino-5-cyano-1-methyl-2-oxo-2,3- dihydro-1H-benzo[b]azepin-Hydrochloridsalz (0,34 mmol, 85 mg) unter einer Argonatmosphäre in 2 ml DMF wurden 2,4-(Dichlorphenyl)propionsäure (0,51 mmol, 0,11 g), EDC (0,51 mmol, 97,9 mg), HOBT (0,51 mmol, 68,9 mg) und Triethylamin (0,34 mmol, 0,05 ml) zugegeben. Dies wurde 1 Stunde lang bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit 50 ml gesättigtem Natriumhydrogencarbonat verdünnt und mit 2·20 ml EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit 10%igem KHSO&sub4; gewaschen, mit Salzlösung und Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende blaßlila Feststoff wurde über Silica mit 20% bis 70% EtOAc:Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um 72 mg eines weißen Feststoffes zu ergeben, Schmp. = 151- 154ºC. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56-7,15 (m, 7H), 7,02 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,05 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,62 (d, J = 7,8 Hz, 2H). Anal. Berechn. für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub7;C&sub1;&sub2;N&sub3;O&sub2;·0,05Hexan·1,10H&sub2;O
C, 60,86; H, 4,29; N, 10,00.
Gefunden: C, 60,89; H, 4,20; N, 9,96. BEISPIEL 11

N-(5-Cyano-1-(2-propyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[b]azepin-3-yl)-3-(2,4- dichlorphenyl)propionamid

Zu einer gerührten Lösung von 3-(2,4-Dichlorphenyl)-N-(1-(2-propyl)- 2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-3-yl)propionamid (0,81 mmol, 0,35 g) in THF (5 ml), die in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde tropfenweise LDA (1,1 mmol, 0,56 mol einer 2 M Lösung) zugegeben und 5 Minuten lang gerührt. Zu dieser Lösung wurde N-Phenyltrifluormethylsulfonimid (1,1 mmol, 0,39 g) zugegeben und die Reaktion in Eis 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktion wurde mit 50 ml H&sub2;O verdünnt und mit 2·25 ml EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung und Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Dies wurde zu einem gelben Öl eingedampft, welches ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.
Das obige Öl wurde in 5 ml DMF aufgenommen. Zu dieser Lösung wurden Pd[PPh&sub3;]&sub4; (0,26 mmol, 0,31 g), Zn(CN)&sub2; (1,1 mmol, 0,12 g) zugegeben und die Reaktion 0,5 Stunden lang auf 80ºC erwärmt. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt, mit gesättigtem Na&sub2;CO&sub3; verdünnt und mit 2·50 ml EtOAc extrahiert. Die vereinten 5 organischen Phasen wurden mit Salzlösung, Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Silica mit 20% bis 70% EtOAc:Hexan als Elutionsmittel chromatographiert. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, im Vakuum eingedampft und aus Ethylether kristallisiert, um 100 g eines blaßgelben Feststoffs zu ergeben, Schmp. 103-106ºC. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,72-7,02 (m, 8H), 6,50 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,53 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 3,04 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Anal. Berechn. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2;Cl&sub2;·0,05Et&sub2;O·0,30H&sub2;O:
C, 61,72; H, 4,93; N, 9,31.
Gefunden: C, 61,74; H, 4,74; N, 9,22. BEISPIEL 12

3-(2,4-Dichlorphenyl)-N-[5-(2-methoxyphenyl)-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro- 1H-benzo[b]azepin-3-yl]propanamid

Schritt A:

Zu einer gerührten Lösung von 3-(2,4-Dichlorphenyl)-N-(1-methyl-2,5- dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-3-yl)propionamid (7,1 mmol, 2,88 g) in 58 ml THF, die in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde tropfenweise das LDA (9,9 mmol, 5,0 ml einer 2M Heptan/THF/Ethylbenzollösung) zugegeben und die Lösung 5 Minuten lang gerührt. Dazu wurde N-Phenyltrifluormethylsulfonimid (9,9 mmol, 3,54 g) zugegeben und die Reaktion in einem Eisbad 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktion wurde mit 200 ml H&sub2;O verdünnt und mit 2·100 ml EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung und Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum zu einem blaßgelben Feststoff eingedampft. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,72- 6,99 (m, 8H), 5,80 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,05 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H).

Schritt B:

Zu einer gerührten Lösung von Trifluormethansulfonsäure-3-[3-(2,4- dichlorphenyl)propionylamino]-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H- benzo[b]azepin-5-ylester (0,37 mmol, 0,2 g) in 7 ml DME wurden Na&sub2;CO&sub3; (0,74 mmol, 0,37 ml einer 2 M wäßrigen Lösung), Pd[PPh&sub3;]&sub4; (0,037 mmol, 42,7 mg), LiCl (1,1 mmol, 47,1 mg), o-Methoxyphenylboronsäure (0,74 mmol, 0,11 g) zugegeben und die Reaktion 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach 2 Stunden wurden o-Methoxyphenylboronsäure (0,74 mmol, 0,11 g) und Pd[PPh&sub3;]&sub4; (0,019 mmol, 21,4 mg) zugegeben und das Rühren 2 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt, mit 30 ml gesättigtem NaHCO&sub3; verdünnt und mit 2·20 ml EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit 10%igem KHSO&sub4; gewaschen, mit Salzlösung, Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dieser Rückstand wurde über Silica mit 20% bis 40% EtOAc:Hexan als Elutionsmittel chromatographiert. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und zu einem farblosen Öl eingedampft, das aus Et&sub2;O kristallisierte, um 65 mg eines weißen Feststoffs zu ergeben, Schmp. 203- 205ºC. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,37-6,98 (m, 8H), 6,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 5,3, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,08 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,3 Hz, 2H). Anal. Berechn. für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;·0,25H&sub2;O:
C, 64,87; H, 4,94; N, 5,60.
Gefunden: C, 64,81; H, 4,78; N, 5,83. BEISPIEL 13

3-(2,4-Dichlorphenyl)-N-[5-(3-furyl)-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H- benzo[b]azepin-3-yl]propanamid

Schritt A:

Zu einer gerührten Lösung von 3-(2,4-Dichlorphenyl)-N-(1-methyl-2,5- dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-3-yl)propionamid (7,1 mmol, 2,88 g) in 58 ml THF, die in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde tropfenweise das LDA (9,9 mmol, 5,0 ml einer 2 M Heptan/THF/Ethylbenzollösung) zugegeben und die Lösung 5 Minuten lang gerührt. Dazu wurde N-Phenyltrifluormethylsulfonimid (9,9 mmol, 3,54 g) zugegeben und die Reaktion in einem Eisbad 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktion wurde mit 200 ml H&sub2;O verdünnt und mit 2·100 ml EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung und Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum zu einem blaßgelben Feststoff eingedampft. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,72- 6,99 (m, 8H), 5,80 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,05 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H).

Schritt B:

Zu einer gerührten Lösung von Trifluormethansulfonsäure-3-[3-(2,4- chlorphenyl)propionylamino]-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[b]azepin- 5-ylester (0,37 mmol, 0,2 g) in 7 ml DME wurden Na&sub2;CO&sub3; (0,74 mmol, 0,37 ml einer 2 M wäßrigen Lösung), Pd[PPh&sub3;]&sub4; (0,037 mmol, 42,7 mg), LiCl (1,11 mmol, 47,1 mg), (3-Furyl)boronsäure zugegeben und die Mischung 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt, mit 50 ml gesättigtem NaHCO&sub3; verdünnt und mit 2·30 ml EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit KHSO&sub4; gewaschen, mit Salzlösung, Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dieser Rückstand wurde über Silica mit 30% bis 40% EtOAc:Hexan als Elutionsmittel chromatographiert. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, im Vakuum eingedampft und aus Et&sub2;O kristallisiert, um 85,0 mg eines weißen Feststoffs zu ergeben, Schmp. 114-117ºC. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,59-7,15 (m, 8H), 7,02 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,46-6,45 (m, 1H), 5,77 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,07 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H). Anal. Berechn. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub1;N&sub2;O&sub3;Cl&sub2;·0,20H&sub2;O:
C, 62,67; H, 4,69; N, 6,09.
Gefunden: C, 62,62; H, 4,49; N, 5,84. BEISPIEL 14

3-(2,4-Dichlorphenyl)-N-[5-benzothiophen-3-yl)-1-methyl-oxo-2,3-dihydro- 1H-benzo[b]azepin-3-yl]propanamid

Schritt A:

Schritt B:

Zu einer gerührten Lösung von Trifluormethansulfonsäure-3-[3-(2,4- dichlorphenyl)propionylamino]-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H- benzo[b]azepin-5-ylester (0,37 mmol, 0,2 g) in 7 ml DME wurden Na&sub2;CO&sub3; (0,74 mmol, 0,37 ml einer 2 M wäßrigen Lösung), Pd[PPh&sub3;]&sub4; (0,037 mmol, 42,7 mg), LiCl (1,11 mmol, 47,1 mg), (3-Benzothiophen)boronsäure (1,48 mmol, 0,26 g) zugegeben und die Mischung 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt, mit 100 ml H&sub2;O verdünnt und mit 2· 50 ml EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dieser Rückstand wurde über Silica mit 25% EtOAc:Hexan als Elutionsmittel chromatographiert. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, im Vakuum eingedampft und aus Et&sub2;O kristallisiert, um 90 mg eines beigen Feststoffs zu ergeben, Schmp. 179,5- 181ºC. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,90-7,86 (m, 1H), 7,44-7,07 (m, 11H), 5,91 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 5,4, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,10 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,3 Hz, 2H). Anal. Berechn. für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;S·0,30H&sub2;O:
C, 63,83; H, 4,32; N, 5,32.
Gefunden: C, 63,80; H, 4,25; N, 5,12. BEISPIEL 15

3-(2,4-Dichlorphenyl)-N-5-(propen-2-yl)-1-methyl-oxo-2,3-dihydro- 1H-benzo[b]azepin-3-yl]propanamid

Schritt A:

Schritt B:

Zu einer gerührten Lösung von 2-Brompropen (6,5 mmol, 0,78 g, 0,58 ml) in 8 ml THF, die auf -78ºC abgekühlt worden war, wurde tropfenweise tert.-Butyllithium (13,0 mmol, 7,6 ml einer 1,7 M Pentanlösung) zugegeben. Dies wurde 10 Minuten lang gerührt, mit Trimethylborat (8,45 mmol, 0,88 g, 0,96 ml) versetzt, und man ließ die Reaktion sich auf RT erwärmen. Es wurde berechnet, daß die Konzentration dieser Lösung 0,41 M beträgt.
Zu einer gerührten Lösung von Trifluormethansulfonsäure-3-[3-(2,4- dichlorphenyl)propionylamino]-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H- benzo[b]azepin-5-ylester (1,3 mmol, 0,70 g) in 25 ml DME wurden das Na&sub2;CO&sub3; (2,6 mmol, 1,3 ml einer 2 M wäßrigen Lösung), Pd[PPh&sub3;]&sub4; (0,13 mmol, 0,15) und LiCl (3,9 mmol, 0,16 g) zugegeben. Dazu wurden 9,6 ml der obigen Boronatlösung zugegeben und die Reaktion 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt, mit 200 ml gesättigtem NaHCO&sub3; verdünnt und mit 2·100 ml EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dieser Rückstand wurde über Silica mit 25% EtOAc:Hexan als Elutionsmittel chromatographiert. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, im Vakuum eingedampft und aus Et&sub2;O kristallisiert, um 160 mg eines weißen Feststoffs zu ergeben, Schmp. 159-161ºC. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,51- 6,94 (m, 8H), 5,60 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,51 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,06 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,3 Hz, 2H). Anal. Berechn. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·0,25H&sub2;O:
C, 63,68; H, 5,23; N, 6,46.
Gefunden: C, 63,65; H, 5,03; N, 6,34. BEISPIEL 16

3-(2,4-Dichlorphenyl-5-2-furyl)-1-methyl-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo- [b]azepin-3-yl]propanamid

Schritt A:

Zu einer gerührten Lösung von 3-(2,4-Dichlorphenyl)-N-(1-methyl-2,5- dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-3-yl)propionamid (7,1 mmol, 2,88 g) in 58 ml THF, die in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde tropfenweise das LDA (9,9 mmol, 5,0 ml einer 2 M Heptan/THF/Ethylbenzollösung) zugegeben und die Lösung 5 Minuten lang gerührt. Dazu wurde N-Phenyltrifluormethylsulfonimid (9,9 mmol, 3,54 g) zugegeben und die Reaktion in einem Eisbad 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktion wurde mit 200 ml H&sub2;O verdünnt und mit 2·100 ml EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung und Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum zu einem blaßgelben Feststoff eingedampft. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,72- 6,99 (m, 8H), 5,80 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 5, 6 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,05 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H).

Schritt B:

Zu einer gerührten Lösung von Furan (2,8 mmol, 0,20 ml) in 2,0 ml THF, die auf -78ºC abgekühlt worden war, wurde tropfenweise Butyllithium (3,64 mmol, 1,46 ml einer 2,5 M Hexanlösung) zugegeben und die Reaktion 10 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde Trimethylborat (3,64 mmol, 0,37 g, 0,41 ml) zugegeben, und man ließ die Reaktion sich auf RT erwärmen. Es wurde berechnet, daß die Lösung 0,41 M ist.
Zu einer gerührten Lösung von Trifluormethansulfonsäure-3-[3-(2,4- dichlorphenyl)propionylamino]-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H- benzo[b]azepin-5-ylester (0,56 mmol, 0,3 g) in 10,5 ml DME wurden Na&sub2;CO&sub3; (1,12 mmol, 0,56 ml einer 2 M wäßrigen Lösung), Pd[PPh&sub3;]&sub4; (0,28 mmol, 64,7 mg) und LiCl (1,68 mmol, 71,2 mg) zugegeben. Anschließend wurde die obige Boronatlösung (1,4 mmol, 2,0 ml) zugegeben und die Reaktion 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Man ließ die Reaktion auf RT abkühlen, verdünnte sie mit 100 ml H&sub2;O und extrahierte mit 2·50 ml EtOAc. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung, Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Silica mit 25% bis 50% EtOAc:Hexan als Elutionsmittel chromatographiert. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, im Vakuum eingedampft und aus Et&sub2;O kristallisiert, um 68,0 mg eines hellbeigen Feststoffs zu ergeben, Schmp. 120-124ºC. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,68-7,18 (m, 8H), 7,00-6,97 (m, 1H), 6,43-6,40 (m, 1H), 6,3-6,30 (m, 1H), 6,04 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,43 (s, 1H), 3,08 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H). Anal. Berechn. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;·0,30H&sub2;O:
C, 62,57; H, 4,51; N, 6,08.
Gefunden: C, 62,59; H, 4,21; N, 6,20. BEISPIEL 17

N-(1-Methyl-5-pyrrolidinyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepin-3-yl)- 3-(2,4-dichlorphenyl)propionamid

Eine Lösung von N-(1-Methyl-2,5-dioxo-3,4-dihydro-1H-benzo[b]azepin- 3-yl)-3-(2,4-dichlorphenyl)propionamid (500 mg, 1,2 mmol) und Pyrrolidin (180 mg, 2,5 mmol) in Methanol (50 ml) wurde mit Essigsäure (125 mg) und Natriumcyanoborhydrid (157 mg, 2,5 mmol) behandelt und zwei Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit 200 ml gesättigtem NaHCO&sub3; verdünnt und mit 3·100 ml EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit MgSO&sub4; getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde über Silica mit 2% MeOH/Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert, um zwei Isomere zu ergeben. Jedes Isomer wurde durch Behandeln mit einem Überschuß an ethanolischem HCl in das Hydrochlorsalz umgewandelt.
Isomer A: 130 mg, Schmp. 160-163ºC, Anal. Berechn. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;·0,20H&sub2;O·0,2IPA:
C, 56,07; H, 6,05; N, 7,98.
Gefunden: C, 55,66; H, 5,99; N, 7,90.
Isomer B: 111 mg, Schmp. 250-252ºC, Anal. Berechn. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;·0,25H&sub2;O:
C, 57,49; H, 5,73; N, 8,38.
Gefunden: C, 57,43; H, 5,70; N, 8,54. BEISPIEL 18

2-(S)-N-(1,2-Dihydro-2-methyl-4H-imidazol[1,2-a]-6-oxobenzazepin-4-yl)- 3-(2,4-dichlorphenyl)propanamid

Schritt A: 3-tert.-Butyloxycarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-2-thio-5- oxobenzo[b]azepin

Zu einer gerührten Lösung von 3-tert.-Butyloxycarbonylamino-2,3,4,5- tetrahydro-2,5-dioxobenzo[b]azepin (1,6 g, 5,5 mol) in THF (50 ml) wurde Lawesson-Reagenz (2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan- 2,4-disulfid) (1,6 g, 4,1 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde leicht erwärmt und eine Stunde lang bei 60ºC gerührt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert und der Feststoff gesammelt, um das Produkt, 1,1 g, zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 9,52 (s, 1H), 7,83 (scheinb. d, J = 7 Hz, 1H), 7,59 (scheinb. t, J = 7 Hz, 1H), 7,38 (scheinb. t, J = 7 Hz, 1H), 7,03 (scheinb. d, J = 7 Hz, 1H), 6,14 (d, J = Hz, 1H), 5,03 (m, 1H), 3,30 (d, J = 3, 19 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 7, 19 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H).

Schritt B: 1,2-Dihydro-2-methyl-4-(tert.-butyloxycarbonylamino)-4H- imidazo[1,2-a]-6-oxobenzazepin

Zu einer gerührten Lösung des Thioamids von Schritt A (3-tert.- Butyloxycarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-2-thio-5-oxobenzo[b]azepin) (612 mg, 2 mmol) wurden (S)-2-Aminopropanol (750 mg, 10 mmol) und Quecksilber(II)chlorid (541 mg, 2 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (200 ml) gelöst und mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand auf Kieselgel mit 1,5%-5% Methanol/Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert, um 502 mg des intermediären Hydroxyethylamidins zu ergeben. Das dabei erhaltene Material wurde in Methylenchlorid (20 ml) gelöst und mit Methansulfonylchlorid (165 mg, 1,44 mmol) und Hünig-Base (204 mg, 1,58 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt und dann in gesättigtes Natriumhydrogencarbonat (100 ml) gegossen. Die wäßrige Mischung wurde mit Ethylacetat (3·100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde anschließend auf Kieselgel mit 2% Methanol/Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Die reinen Fraktionen wurden vereint und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert, um das Produkt zu ergeben, 115 mg, Schmp. 178-181ºC.
Anal. Berechn. für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2;:
C, 65,63; H, 7,04; N, 12,76.
Gefunden: C, 65,38; H, 7,04; N, 12,54.

Schritt C: 2-(S)-N-(1,2-Dihydro-2-methyl-4H-imidazo[1,2-a]-6-oxobenzazepin-4-vl)-3-(2,4-dichlorphenylpropanamid

Eine Lösung von 1,2-Dihydro-2-methyl-4-(tert.-butyloxycarbonylamino)-4H-imidazo[1,2-a]-6-oxobenzazepin (760 mg, 2,3 mmol) in Ethylacetat (100) wurde mit einem Überschuß HOi-Gas behandelt, bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war. Die Reaktion wurde bei vermindertem Druck eingeengt und das dabei erhaltene Material in DMF gelöst und mit EDC (0,47 g, 2,76 mmol), HOBT (0,37 g, 2,76 mmol), 2,4-Dichlorphenylpropionsäure (0,6 g, 2,76 mmol) und Triethylamin (0,23 g, 2,3 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in gesättigtes Natriumhydrogencarbonat (400 ml) gegossen. Die wäßrige Mischung wurde mit Ethylacetat (3·100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde anschließend mit 1,5% Methanol/Chloroform chromatographiert, um das Produkt (590 mg) als eine Isomerenmischung zu ergeben. Die Isomere wurden durch Chromatographie auf Silica mit Ethylacetat als Elutionsmittel getrennt.
Isomer A kristallisierte aus Ethylacetat/Hexan. Isomer B wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt und gefriergetrocknet.
Isomer A: Schmp. 134-136ºC, Anal. Berechn. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;:
C, 62,25; H, 5,36; N, 9,39.
Gefunden: C, 62,04; H, 5,51; N, 9,06.
Isomer B: Anal. Berechn. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;·HCl:
C, 53,60; H, 5,09; N, 8,53.
Gefunden: C, 53,56; H, 4,98; N, 8,19. BEISPIEL 19

2-(S)-N-(1,2,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4H-imidazo[1,2-a]benzazepin-4-yl)- 3-(2,4-dichlorphenyl)propanamid

Schritt A: 3-Benzyloxycarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-2-thiobenzo- [b]azepin

Zu einer gerührten Lösung von 3-Benzyloxycarbonylamino-2,3,4,5- tetrahydro-2-oxobenzo[b]azepin (3,04 g, 0,98 mmol) in THF (100 ml) wurde Lawesson-Reagenz (2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan- 2,4-disulfid) (3 g, 0,75 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde leicht erwärmt und eine Stunde lang bei 60ºC gerührt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert und der Feststoff gesammelt, um das Produkt zu ergeben (2,3 g).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 9,5 (s, 1H), 7,40-7,20 (m, 9H), 6,15 (d, J = 7 Hz), 5,05 (scheinb. s, 2H), 4,45 (m, 1H), 2,95-2,6 (m, 3H), 2,13-2,00 (m, 1H).

Schritt B: 1,2-Dihydro-2-methyl-4-(benzyloxycarbonylamino)-4H- imidazo[1,2-a]benzazepin

Zu einer gerührten Lösung des Thioamids von Schritt A (3- Benzyloxycarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-2-thiobenzo[b]azepin) (980 mg, 3 mmol) wurden (S)-2-Aminopropanol (1,12 g, 15 mmol) und Quecksilber(II)chlorid (950 mg, 3,5 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, 1 Stunde lang auf 60ºC erwärmt, filtriert und mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt. Die Ethylacetatlösung wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (50 ml), dann Salzlösung (50 ml), gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (75 ml) gelöst und mit Methansulfonylchlorid (445 mg, 3,84 mmol) und Hünig-Base (956 mg, 7,4 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt, mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt und dann in gesättigtes Natriumhydrogencarbonat (200 ml) gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Mischung mit Ethylacetat (2· 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde anschließend auf Kieselgel mit 2%- 3% Methanol/Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Der Rückstand wurde aus Ether kristallisiert, um das Produkt (850 mg) als eine Diastereomerenmischung zu ergeben, Schmp. 140-142ºC.
Anal. Berechn. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2;:
C, 71,81; H, 6,66; N, 11,96.
Gefunden: C, 71,76; H, 6,63; N, 11,86.

Schritt C: 2-(S)-N-(1,2,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4H-imidazo[1,2-a]benzazepin-4-yl)-3-(2,4-dichlorphenylpropanamid

Eine Lösung von 1,2-Dihydro-2-methyl-4-(benzyloxycarbonylamino)-4H- imidazo[1,2-a]benzazepin (458 mg, 1,31 mmol) in Methylenchlorid (4 ml) wurde mit einem Überschuß HBr in Essigsäure (5 ml einer 30%igen Lösung) behandelt, bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war. Die Reaktion wurde mit Ether (100 ml) verdünnt und das Lösungsmittel abdekantiert. Der Feststoff wurde mit drei weiteren 50-ml-Portionen Ether gewaschen und der Feststoff bei vermindertem Druck getrocknet. Das dabei erhaltene Material wurde in DMF gelöst und mit EDC (0,259 g, 1,35 mmol), HOBT (0,182 g, 1,35 mmol) und 2,4-Dichlorphenylpropionsäure (0,296 g, 1,35 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in gesättigtes Natriumhydrogencarbonat (100 ml) gegossen. Die wäßrige Mischung wurde mit Ethylacetat (3·100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde anschließend mit 2%-4% Methanol/Chloroform chromatographiert, um das Produkt (151 mg) als eine Isomerenmischung zu ergeben. Die Mischung wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt und gefriergetrocknet.
Anal. Berechn. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;Cl&sub2;N&sub3;O·1,8H&sub2;O:
C, 54,45; H, 5,73; N, 8,66.
Gefunden: C, 54,49; H, 5,54; N, 8,58.

Claims

1. Eine Verbindung der Formel:

ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus denjenigen, die in der folgenden Tabelle beschrieben sind:

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

2. Eine Verbindung der Formel:

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

3. Eine Verbindung der Formel:

worin R H oder =O ist,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

4. Eine pharmazeutische Formulierung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Hydrats davon enthält.

5. Die pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 4, die zusätzlich ein weiteres Antiarrhythmikum oder ein anderes kardiovaskuläres Mittel enthält.

6. Eine Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1, 2 oder 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung von Arrhythmie.

7. Die Verwendung nach Anspruch 6, bei der das Medikament zusätzlich ein weiteres Antiarrhythmikum oder ein anderes kardiovaskuläres Mittel enthält.