DE69610628T2 - N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-amide - Google Patents
N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-amideInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
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Description
- Arrhythmien treten oft als Komplikationen bei Herzerkrankungen, wie z. B. Myokardinfarkt und Herzversagen, auf. Bei einem schweren Fall verursachen Arrhythmien Kammerflimmern und können den plötzlichen Tod herbeiführen.
- Obwohl verschiedene Antiarrhythmika jetzt auf dem Markt erhältlich sind, wurden Mittel mit sowohl zufriedenstellenden Wirkungen als auch hohen Sicherheitsprofilen noch nicht am Markt angeboten. Zum Beispiel sind Antiarrhythmika der Klasse I gemäß der Klassifizierung von Vaughan- Williams, welche eine selektive Inhibierung der maximalen Geschwindigkeit des Hubs des Wirkungspotentials (Vmax) bewirken, zur Verhinderung von Kammerflimmern unzureichend. Zusätzlich haben sie Probleme bezüglich der Sicherheit, sie führen nämlich zu einer Verringerung der Myokardkontraktilität und neigen dazu, aufgrund einer Inhibierung der Impulsleitung Arrhythmien hervorzurufen. Ein Mangel bei Beta-Adrenozeptor-Blockern und Calciumantagonisten, die zur Klasse II bzw. IV gehören, ist, daß ihre Wirkungen entweder auf eine bestimmte Art von Arrhythmie beschränkt oder sie aufgrund ihrer kardiodepressiven Eigenschaften bei bestimmten Patienten mit Herzgefäßerkrankung kontraindiziert sind. Ihre Sicherheit ist jedoch höher als die der Klasse-I-Antiarrhythmika.
- Antiarrhythmika der Klasse III sind Arzneistoffe, die eine selektive Verlängerung der Dauer des Wirkungspotentials ohne eine wesentliche Verringerung der Vmax verursachen. Die Arzneistoffe in dieser Klasse sind begrenzt. Es ist gezeigt worden, daß Beispiele wie Sotalol und Amiodaron Klasse-III-Eigenschaften besitzen. Sotalol besitzt auch Klasse-II-Wirkungen, welche Kardiodepression hervorrufen und bei bestimmten anfälligen Patienten kontraindiziert sein können. Auch Amiodaron ist durch Nebenwirkungen stark eingeschränkt. Von Arzneistoffe dieser Klasse wird erwartet, daß sie zur Verhinderung von Kammerflimmern wirksam sind. Man nimmt an, daß reine Klasse-III-Mittel, per Definition, wegen der Wirkungspotentialleitungsinhibierung keine Myokarddepression oder Arrhythmieninduktion verursachen, wie sie bei Klasse-I-Antiarrhythmika zu beobachten sind.
- Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen, dargestellt durch Strukturformel I FORMEL I
- worin
- R¹ und R² unabhängig entweder gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, entweder gerad- oder verzweigtkettiges substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus F, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkan, -OH, -CF&sub3;, sind, und
- Z 1) entweder gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
- 2) entweder gerad- oder verzweigtkettiges substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus F, OH, NO&sub2;,
- 3) entweder gerad- oder verzweigtkettiges C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylen,
- 4) C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkan oder
- 5) eine Einfachbindung ist,
- R² 1) Phenyl, entweder unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus
- a) -NO&sub2;, OH,
- b) -Cl, Br, F oder I,
- c) -CF&sub3;,
- d) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
- e) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy,
- f) -CN,
- g) -Methylendioxy,
- 2) C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, entweder unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus
- a) -NO&sub2;,
- b) -F,
- c) -CF&sub3;,
- d) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
- e) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy,
- f) -CN,
- g) -Methylendioxy,
- ist, oder pharmazeutisch annehmbare Salze und Hydrate davon, die sich als Antiarrhythmika eignen.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können asymmetrische Zentren besitzen und als Racemate, Enantiomerenmischungen, einzelne Diastereomere oder einzelne Enantiomere auftreten, wobei alle isomeren Formen von der vorliegenden Erfindung umfaßt sind. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Formulierungen, die eine der neuen Verbindungen als einen Wirkstoff enthalten.
- Die neuen Verbindungen dieser Erfindung haben die Strukturformeln FORMEL I
- worin
- R¹ und R³ unabhängig entweder gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, entweder gerad- oder verzweigtkettiges substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus F, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkan, -OH, -CF&sub3;, sind, und
- Z 1) entweder gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
- 2) entweder gerad- oder verzweigtkettiges substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus F, OH, NO&sub2;,
- 3) entweder gerad- oder verzweigtkettiges C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylen,
- 4) C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkan oder
- 5) eine Einfachbindung ist,
- R² 1) Phenyl, entweder unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus
- a) -NO&sub2;, -OH,
- b) -Cl, Br, F oder I,
- C) -CF&sub3;,
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- 2) C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, entweder unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus
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- d) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
- e) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy,
- f) -CN,
- g) -Methylendioxy,
- ist, oder pharmazeutisch annehmbare Salze und Hydrate davon, die sich als Antiarrhythmika eignen.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können asymmetrische Zentren besitzen und als Racemate, Enantiomerenmischungen, einzelne Diastereomere oder einzelne Enantiomere auftreten, wobei alle isomeren Formen von der vorliegenden Erfindung umfaßt sind. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Formulierungen, die eine der neuen Verbindungen als einen Wirkstoff enthalten.
- Eine Ausführungsform der neuen Verbindungen dieser Erfindung, die durch Anwendung des Verfahrens von Schema I synthetisiert wird und in Beispiel 1 gezeigt ist, ist N-(2,4-Dioxo-1,5-bis(2-propyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-cyclohexylpropionamid
- Eine weitere Ausführungsform der neuen Verbindungen dieser Erfindung ist N-(2,4-Dioxo-1,5-bis(2-propyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(2,4-dichlorphenyl)propionamid
- Die Synthese dieser Verbindung ist als Diagramm in Schema I gezeigt und wird in Beispiel 2 vollständig erklärt.
- Eine weitere Ausführungsform der neuen Verbindungen dieser Erfindung ist N-(2,4-Dioxo-1,5-bis(2-propyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-2-(3,5-dichlorphenyl)acetamid
- Die Synthese dieser Verbindung ist als Diagramm in Schema I gezeigt und wird in Beispiel 3 vollständig erklärt.
- Ein weiteres Beispiel der neuen Verbindungen dieser Erfindung ist N- (2,4-Dioxo-1,5-bis(2-propyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3- yl)-2-(2,4-dichlorphenyl)acetamid
- Die Synthese dieser Verbindung ist als Diagramm in Schema I gezeigt und wird in Beispiel 4 vollständig erklärt.
- Noch eine weitere Ausführungsform der neuen Verbindungen dieser Erfindung ist N-(2,4-Dioxo-1,5-bis(2-propyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5- benzodiazepin-3-yl)-3,4-dichlorbenzamid
- Die Synthese dieser Verbindung ist als Diagramm in Schema I gezeigt und wird in Beispiel 5 vollständig erklärt.
- Noch ein weiteres Beispiel der neuen Verbindungen dieser Erfindung ist N-(2,4-Dioxo-1-(2-propyl)-5-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-2-(3,5-dichlorphenyl)acetamid
- Die Synthese dieser Verbindung ist als Diagramm in Schema II gezeigt und wird in Beispiel 6 vollständig erklärt.
- Noch ein weiteres Beispiel der neuen Verbindungen dieser Erfindung ist N-(2,4-Dioxo-1-(2-propyl)-5-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-2-(2,4-dichlorphenyl)acetamid
- Die Synthese dieser Verbindung ist als Diagramm in Schema II gezeigt und wird in Beispiel 7 vollständig erklärt.
- Die neuen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung sind in den nachstehenden Schemata I und II schematisch veranschaulicht. Diese Schritte sind im Stand der Technik gut bekannt und/oder in den folgenden Beispielen beschrieben. Schema I Schema II
- Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben die pharmakologischen Eigenschaften, die für Antiarrhythmika der Klasse III erforderlich sind, nämlich die Verlängerung des Myokardwirkungspotentials in vitro, ohne eine wesentliche Erniedrigung der Vmax, und die Verlängerung des QTc-Intervalls bei betäubten Hunden.
- Diese Verbindungen sind zur Behandlung und Prävention aller Arten von Arrhythmien, einschließlich ventrikulärer und atrialer (supraventrikulärer) Arrhythmien, wirksam. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind besonders geeignet, um Reentry-Arrhythmien zu bekämpfen und einen plötzlichen Tod durch Kammerflimmern zu verhindern. Diese Verbindungen sind auch zur Behandlung und Prävention gestörter Pumpfunktionen des Herzens wirksam.
- Bei dem neuen Verfahren dieser Erfindung zur Behandlung von Arrhythmie wird eine der Verbindungen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer Menge, die in einem Bereich von etwa 0,0001 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise von etwa 0,001 bis etwa 5,0 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, liegt, in einer Einzeldosis oder in 2 bis 4 Teildosen verabreicht.
- Diese Verbindungen, oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, werden, in den beschriebenen Dosierungen, oral, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär, transdermal, sublingual oder intravenös verabreicht. Sie werden vorzugsweise intravenös oder oral verabreicht, zum Beispiel in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummis oder dergleichen, welche durch im Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Menge der Wirkverbindung in solchen therapeutisch geeigneten Zusammensetzungen oder Präparaten ist derart, daß eine geeignete Dosis erhalten werden wird.
- Diese Verbindungen können als der einzige Wirkstoff oder in Kombination mit anderen antiarrhythmischen oder kardiovaskulären Mitteln, wie z. B. Klasse-I-, Klasse-II- oder Klasse-IV-Antiarrhythmika, Vasodilatoren, Angiotensinkonversionsenzyminhibitoren, Angiotensin-II-Antagonisten, Diuretika oder Digitalis, verabreicht werden.
- Diese Verbindungen können als ein Verfahren zur Behandlung von Arrhythmie und gestörten Herzpumpfunktionen in Verbindung mit Defibrillatoren, einschließlich implantierbarer Defibrillatoren, verabreicht werden. Diese Verbindungen verringern die Defibrillatorstoßfrequenz.
- Mit Klasse-I-Antiarrhythmika sind diejenigen Mittel gemeint, die eine Natriumkanalblockierung bewirken, einschließlich derjenigen Verbindungen, die einen Membranstabilisierungseffekt ausüben. Beispielhaft für diese Klasse von Verbindungen sind Chinidin, Procainamid, Disopyramid, Lidocan, Tocainid, Flecainid und Propafenon. Mit Klasse-II-Antiarrhythmika sind diejenigen Mittel gemeint, welche die sympathische Aktivität blockieren. Beispielhaft für diese Klasse von Verbindungen sind Propranolol und Acebutolol. Mit Klasse-III-Antiarrhythmika sind diejenigen Mittel gemeint, welche die effektive Refraktärperiode verlängern, ohne das Membran- Ruhepotential oder die Depolarisationsrate zu verändern. Zusätzlich zu den neuen Verbindungen dieser Erfindung betrachtet man Verbindungen wie Amiodaron, Bretylium und Sotalol als Mitglieder dieser Klasse. Klasse-IV- Antiarrhythmika sind wirksame Calciumkanalblocker. Beispielhaft für diese Klasse von Verbindungen sind Diltiazem und Verapamil. Die weitere Definition dieser Klassen kann man in Pharma Projects, Abschnitt C1B, Mai 1993 finden, das hiermit durch Bezugname mitumfaßt ist.
- Beispielhaft für Vasodilatoren sind Verbindungen, wie z. B. Papaverin und Isosorbiddinitrat. Beispiele für Angiotensinkonversionsenzyminhibitoren sind u. a. Enalapril, Lisinopril und Captopril. Beispiele für Diuretika sind u. a. Hydrochlorthiazid und Acetazolamid. Die hierin aufgeführten pharmazeutischen Mittel sind Beispiele und stellen keine vollständige Aufzählung der vielen Verbindungen in diesen Klassen, die von dieser Erfindung umfaßt sind, dar.
- Die Wirkung dieser hierin als Antiarrhythmika beschriebenen Verbindungen wird durch ihre Fähigkeit, die IKs- und IKr-Ströme zu blockieren, wie es durch das folgende Versuchsprotokoll ermittelt wird, gemessen.
- Auswärts-Kaliumströme werden in ventrikulären Meerschweinchen- Einzelmyozyten unter Anwendung eines Ganzzell-Spannungsklammer(Whole-Cell- Voltage-Clamp)-Verfahrens gemessen, das anderswo im Detail beschrieben ist (Sanguinetti und Jurkiewicz, 1990, Two components of cardiac delayed rectifier K&spplus; current: differential sensitivity to block by Class III antiarrhythmic angens. J. Gen. Physiol. 96: 195-215). Myozyten werden durch enzymatische (Kollagenase und Protease) Digestion perfundierter Langandorf-Herzen isoliert. Einzelzellen werden dann mit der Spannungsklammermethode untersucht, wobei 1-mm-Pipetten mit quadratischem Innendurchmesser verwendet werden, die mit 0,5M K-Gluconat, 25 mM KCl, 5 mM K(2)ATP gefüllt sind. Die Zellen werden in eine Lösung getaucht, die, in mN, enthält: 132 NaCl, 4 KCl, 1,2 MgCl[2], 10 HEPES, 10 Glucose: pH 7,2, Temp. 35ºC.
- Jede Zelle wird bei einem Haltepotential von -50 mV gehalten. Testdepolarisationen werden als Spannungsrampen von -85 auf -50 mV und -stufen von -10 mV (0,5 s) und +50 mV (1,0 s) angelegt. Der IKI-Wert wird als Auswärts-Spitzenstrom während dieser Spannungsrampe gemessen. Der IKr- Wert wird als Endströme (tail-currents) bei der Umpolarisation von -10 mV auf -50 mv gemessen. Der IKs-Wert wird als zeitabhängiger Strom während des Pulses auf +50 mv gemessen. Die Ströme werden während der Kontrolle, dann nach der Einwirkung des Arzneistoffes in zwei unterschiedlichen Konzentrationen gemessen.
- Bei Anwendung dieses Tests haben die hierin beschriebenen Verbindungen einen IC&sub5;&sub0;-Wert von weniger als 1000 nM als IKs-Blocker. Die Verbindungen dieser Erfindung sind bei der IKs-Blockierung wenigstens 10mal so wirksam als bei der IKr-Blockierung.
- Bei den folgenden Beispielen wird auf die Schritte Bezug genommen, welche in den Schemata skizziert sind, die in der detaillierten Beschreibung der Erfindung zu finden sind. Zum Beispiel bezieht sich "Schritt I-A" auf Schritt A von Schema I. Beispiel 1 N-(2,4-Dioxo-1,5-bis(2-propyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-cyclohexylpropionamid
- Eine Suspension von o-Phenylendiamin (10,8 g, 0,1 mol) und Malonsäure (5,2 g, 0,05 mol) in 4 N Rd (50 ml) wurde 3 Stunden lang auf 800 erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der Feststoff durch Filtration gesammelt, um 8 g zu ergeben.
- ¹H-NMR (300 MHz, d&sub6;-DMSO) d 10,40 (s, 1H), 7,20-7,08 (m, 4H), 3,08 (s, 2H).
- Eine Lösung von 1,5-Benzodiazepin-2,4-dion (10 g, 0,057 mol) in N,N- Dimethylformamid (80 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Cäsiumcarbonat (40,7 g, 0,125 mol) und 2-Iodpropan (21,28 g, 12,5 ml, 0,12 mol) behandelt und die Reaktion fünf Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (600 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 · 300 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit 1 : 1 Ethylacetat : Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um 7,2 g Produkt (49%) zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 7,43-7,35 (m, 2H), 7,30-7,23 (m, 2H), 4,55 (sept., J = 7,0 Hz, 2H), 3,26 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,23 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
- Zu einer gerührten Lösung von 1,5-Bis(2-propyl)-1,5-benzodiazepin- 2,4-dion (500 mg, 1,92 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml), die in einem Trockeneis/Aceton-Bad auf -78ºC abgekühlt worden war, wurde tropfenweise Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (0,5M in Toluol, 4,6 ml, 2,3 mmol) zugegeben. Nach zehn Minuten wurde tropfenweise 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylazid (708 mg, 2,0 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) zugegeben. Nach zehn Minuten wurde Essigsäure (0,44 ml, 7,7 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) in einer Portion zugegeben und die Reaktion innerhalb drei Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit 1 : 3 Ethylacetat : Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um 315 mg eines Isomers, das als das axiale Azid identifiziert wird, und 120 mg eines Isomers mit niedrigerem rf, das als das äquatoriale Konformer identifiziert wird, zu ergeben. Die NMR-Daten für das Hauptisomer sind:
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 7,40-7,33 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 2H), 4,90 (s, 1H), 4,50 (sept., J = 7,0 Hz, 2H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
- Zu einer gerührten Suspension von 10% Pd/C (90 mg) in Ethanol (10 ml) wurde eine Lösung von 3-Azido-1,5-bis(2-propyl)-1,5-benzodiazepin-2,4- dion (200 mg, 0,70 mmol) in Ethanol (10 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei 50 psi H&sub2; an einer Parr-Apparatur 4 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Ethanol unter vermindertem Druck eingedampft, um das Produktamin (200 mg) zu ergeben.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 7,45-7,38 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 2H), 4,53 (sept., J = 7,0 Hz, 2H), 4,40 (s; 1H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
- zu einer gerührten Lösung von 3-Amino-1,5-bis(2-propyl)-1,5- benzodiazepin-2,4-dion (90 mg, 0,33 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurden EDC (75 mg, 0,39 mmol), HOBT (53 mg, 0,39 mmol) und Cyclohexanpropionsäure (61 mg, 0,39 mmol) zugegeben. Dies wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, dann mit 10%igem wäßrigem Kaliumhydrogensulfat (25 ml), dann gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (25 ml) und schließlich Salzlösung (25 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereint, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit 25-40% Ethylacetat : Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um 92 mg Produkt zu ergeben (93%), das aus Ethylacetat/Hexan auskristallisiert wurde, um farblose Kristalle (70 mg) zu ergeben, Schmp. 152-153ºC.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 7,45-7,38 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 2H), 6,782 (br. d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,06 (J = 7,9 Hz, 1H), 4,50 (sept., J = 7,0 Hz, 1H), 2,35-2,29 (m, 2H), 1,76-1,60 (m, 5H), 1,60-1,5 (m, 4H), 1,50 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,30-1,10 (m, 2H), 1,27 (d, J = 7 Hz, 6H), 0,95-0,81 (m, 2H).
- Anal. Berechn. für: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub3; · 0,15 H&sub2;O:
- C: 69,25; H: 8,55; N: 10,09.
- Gefunden: C: 69,21; H: 8,40; N: 10,16.
- Die Verbindungen der Beispiele 2, 3, 4 und 5 wurden aus 3-Amino-1,5- bis(2-propyl)-1,5-benzodiazepin-2,4-dion durch ein im wesentlichen wie oben für die Herstellung von Beispiel 1 (Schritt I-E) beschriebenes Verfahren hergestellt. Beispiel 2 N-(2,4-Dioxo-1,5-bis(2-propyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(2,4-dichlorphenyl)propionamid
- Schmp. = 168-1690.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 7,46-7,11 (m, 7H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,02 (J = 8,0 Hz, 1H), 4,51 (sept., J = 7,0 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
- Anal. Berechn. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub3;Cl&sub2;:
- C: 60,51; H: 5,71; N: 8,82.
- Gefunden: C: 60,31; H: 5,69; N: 8,86. Beispiel 3 N-(2,4-Dioxo-1,5-bis(2-propyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-2-(3,5-dichlorphenyl)acetamid
- Schmp. = 151-152ºC.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 7,46-7,09 (m, 7H), 6,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,98 (J = 7,9 Hz, 1H), 4,51 (sept., J = 7,1 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,52 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
- Anal. Berechn. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub3;Cl&sub2;:
- C: 59,75; H: 5,45; N: 9,09.
- Gefunden: C: 59,68; H: 5,45; N: 9,06. Beispiel 4 N-(2,4-Dioxo-1,5-bis(2-propyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-2-(2,4-dichlorphenyl)acetamid
- Schmp. = 185-186ºC.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 7,44-7,18 (m, 7H), 6,85 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,98 (J = 7,5 Hz, 1H), 4,51 (sept., J = 6,9 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 1,55 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
- Anal. Berechn. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub3;Cl&sub2;:
- C: 59,75; H: 5,45; N: 9,09.
- Gefunden: C: 59,53; H: 5,41; N: 9,09. Beispiel 5 N-(2,4-Dioxo-1,5-bis(2-propyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3,4-dichlorbenzamid
- Schmp. = 118-125ºC.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 8,00-7,23 (m, 8H), 5,15 (J = 7,6 Hz, 1H), 4,55 (sept., J = 6,9 Hz, 2H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
- Anal. Berechn. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;Cl&sub2;:
- C: 58,94; H: 5,17; N: 9,37.
- Gefunden: C: 58,82; H: 5,20; N: 8,94. Beispiel 6 N-(2,4-Dioxo-1-(2-propyl)-5-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-2-(3,5-dichlorphenyl)acetamid
- Eine Lösung von 1,5-Benzodiazepin-2,4-dion (5,5 g, 0,031 mol) in DMSO (70 ml) wurde mit Cäsiumcarbonat (10,17 g, 0,031 mol) und 2-Iodpropan (5,27 g, 0,031 mol) behandelt. Die Reaktion wurde zwei Stunden lang auf 80ºC erwärmt und dann 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (400 ml) verdünnt und in Wasser (500 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht erneut mit Ethylacetat (400 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit 3 : 1 Ethylacetat : Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um 560 mg Produkt zu ergeben.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 8,6 (s, 1H), 7,40 (scheinb. d, J = 5 Hz, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,18 (scheinb. d, J = 5 Hz, 1H), 4,60 (sept., J = 7 Hz, 1H), 3,3 (s, 2H), 1,50 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 7 Hz, 3H).
- Eine Lösung von 1-(2-Propyl)-1,5-benzodiazepin-2,4-dion (0,55 g, 0,0025 mol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Cäsiumcarbonat (1,64 g, 0,005 mol) und Trifluorethyliodid (1,06 g, 0,005 mol) behandelt und 2 Stunden lang auf 80ºC erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Lösung von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 · 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit 1 : 1 Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um 440 mg Produkt zu ergeben.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 7,50-7,40 (m, 1H), 7,7,35-7,20 (m, 3H), 5,27 (dq, J = 6,9, 7,1 Hz, 1H), 4,50 (sept., J = 7 Hz, 1H), 4,05 (dq (scheinb. Sextett), J = 7,1 Hz, 1H), 3,35 (s, 2H), 1,55 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
- Zu einer gerührten Lösung von 1-(2-Propyl)-5-(2,2,2-trifluorethyl)- 1,5-benzodiazepin-2,4-dion (440 mg, 1,46 mmol) in Tetrahydrofuran (12 ml), die in einem Trockeneis/Aceton-Bad auf -78ºC abgekühlt worden war, wurde tropfenweise Kalium-tert.-butoxid (1 M in Tetrahydrofuran, 1,61 ml, 1,61 mmol) zugegeben. Nach zehn Minuten wurde 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylazid (495 mg, 1,61 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) tropfenweise zugegeben. Nach zehn Minuten wurde Essigsäure (0,35 ml, 5,84 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) in einer Portion zugegeben und die Reaktion innerhalb von drei Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde in eine Lösung von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit 1 : 3 Ethylacetat : Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um 350 mg Produkt, das als das axiale Konformer identifiziert wird, und 35 mg des äquatorialen Isomers zu ergeben. NMR-Daten sind für das Hauptisomer angegeben.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 7,48-7,25 (m, 4H), 5,21 (dq, J = 8, 15 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,45 (sept., J = 7 Hz, 1H), 4,13 (dq (scheinb. Sextett), J = 7,5, 15 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,37 (d, J = 7 Hz, 3H).
- Zu einer gerührten Suspension von 10% Pd/C (100 mg) in Ethanol (10 ml) wurde eine Lösung von 3-Azido-1-(2-propyl)-5-(2,2,2-trifluorethyl)- 1,5-benzodiazepin-2,4-dion (390 mg, 1,14 mmol) in Ethanol (10 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 15 psi H&sub2; hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Ethanol bei vermindertem Druck eingedampft, um das Produktamin (380 mg) zu ergeben.
- Zu einer gerührten Lösung von 3-Amino-1-(2-propyl)-5-(2,2,2- trifluorethyl)-1,5-benzodiazepin-2,4-dion (180 mg, 0,57 mmol) in N,N- Dimethylformamid (2 ml) wurden EDC (131 mg, 0,69 mmol), HOBT (46 mg, 0,34 mmol) und 3,5-Dichlorphenylessigsäure (140 mg, 0,69 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, dann mit 10%igem wäßrigem Kaliumhydrogensulfat (25 ml), dann gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (25 ml) und schließlich Salzlösung (25 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereint, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit 25-40% Ethylacetat : Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um 100 mg Produkt zu ergeben, das aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert wurde, um farbloses Kristalle (70 mg) zu ergeben. Schmp. = 185-186ºC.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 7,48-7,12 (m, 7H), 6,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,34-5,16 (m, 1H), 5,07 (J = 7,3 Hz, 1H), 4,46 (sept., J = 7,1 Hz, 1H), 4,12-4,00 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 1,56 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
- Anal. Berechn. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub3;O&sub3;Cl&sub2;F&sub3;:
- C: 52,60; H: 4,01; N: 8,37.
- Gefunden: C: 52,27; H: 3,99; N: 8,18. Beispiel 7 N-(2,4-Dioxo-1-(2-propyl)-5-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-2-(2,4-dichlorphenyl)acetamid
- Ausgehend von der passenden Aminosäure wurde die Verbindung dieses Beispiels durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 6 hergestellt. Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 175-176ºC.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 7,48-7,17 (m, 7H), 6,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,32-5,16 (m, 1H), 5,09 (J = 7,3 Hz, 1H), 4,45 (sept., J = 6,9 Hz, 1H), 4,12-3,97 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,31 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
- Anal. Berechn. für C&sub2;&sub2;K&sub2;&sub0;N&sub3;O&sub3;Cl&sub2;F&sub3;:
- C: 52,60; H: 4,01; N: 8,37.
- Gefunden: C: 52,23; H: 3,99; N: 8,31.
Claims (13)
1. Eine Verbindung der Strukturformel I
FORMEL I,
worin
R¹ und R³ unabhängig entweder gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
entweder gerad- oder verzweigtkettiges substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, wobei die
Substituenten ausgewählt sind aus F, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkan, -OH, -CF&sub3;, sind, und
Z 1) entweder gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
2) entweder gerad- oder verzweigtkettiges substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus F, OH, NO&sub2;,
3) entweder gerad- oder verzweigtkettiges C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylen,
4) C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkan oder
5) eine Einfachbindung ist,
R² 1) Phenyl, entweder unsubstituiert oder substituiert mit einem
oder zwei Substituenten, ausgewählt aus
a) -NO&sub2;, -OH,
b) -Cl, Br, F oder I,
c) -CF&sub3;,
d) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
e) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy,
f) -CN,
g) -Methylendioxy,
2) C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, entweder unsubstituiert oder substituiert mit
einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus
a) -NO&sub2;,
b) -F,
c) -CF&sub3;-Alkyl,
d) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
e) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy,
f) -CN,
g) -Methylendioxy,
ist, oder pharmazeutisch annehmbare Salze und Hydrate davon.
2. Die Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe,
bestehend aus N-(2,4-Dioxo-1,5-bis(2-propyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-
benzodiazepin-3-yl)-3-cyclohexylpropionamid
N-(2,4-Dioxo-1,5-bis(2-propyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-
yl)-3-(2,4-dichlorphenyl)propionamid
N-(2,4-Dioxo-1,5-bis(2-propyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-
yl)-2-(3,5-dichlorphenyl)acetamid
N-(2,4-Dioxo-1,5-bis(2-propyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-
yl)-2-(2,4-dichlorphenyl)acetamid
N-(2,4-Dioxo-1,5-bis(2-propyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-
yl)-3,4-dichlorbenzamid
N-(2,4-Dioxo-1-(2-propyl)-5-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-
1,5-benzodiazepin-3-yl)-2-(3,5-dichlorphenyl)acetamid
N-(2,4-Dioxo-1-(2-propyl)-5-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-
1,5-benzodiazepin-3-yl)-2-(2,4-dichlorphenyl)acetamid
3. Die Verbindung nach Anspruch 1, die N-(2,4-Dioxo-1,5-bis(2-
propyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-cyclohexylpropionamid ist
4. Die Verbindung nach Anspruch 1, die N-(2,4-Dioxo-1,5-bis(2-
propyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-15-benzodiazepin-3-yl)-3-(2,4-dichlorphenyl)propionamid ist
5. Die Verbindung nach Anspruch 1, die N-(2,4-Dioxo-1,5-bis(2-
propyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-2-(3,5-dichlorphenyl)acetamid ist
6. Die Verbindung nach Anspruch 1, die N-(2,4-Dioxo-1,5-bis(2-
propyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-2-(2,4-dichlorphenyl)acetamid ist
7. Die Verbindung nach Anspruch 1, die N-(2,4-Dioxo-1,5-bis(2-
propyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3,4-dichlorbenzamid
ist
8. Die Verbindung nach Anspruch 1, die N-(2,4-Dioxo-1-(2-propyl)-5-
(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-2-
(3,5-dichlorphenyl)acetamid ist
9. Die Verbindung nach Anspruch 1, die N-(2,4-Dioxo-1-(2-propyl)-5-
(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-2-
(2,4-dichlorphenyl)acetamid ist
10. Eine pharmazeutische Formulierung, die einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger und eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung
nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Hydrats
davon enthält.
11. Die pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, die
zusätzlich ein weiteres antiarrhythmisches Mittel oder ein weiteres
kardiovaskuläres Mittel enthält.
12. Eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz oder Hydrat davon zur Verwendung bei einem
Verfahren zur Behandlung des Menschen- oder Tierkörpers.
13. Die Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1
bis 9 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Hydrats davon oder
einer Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder 11 zur Herstellung eines
Medikaments zur Prävention oder Behandlung von Arrhythmie.
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