DE2420168A1

DE2420168A1 - Amino-substituierte piperidinderivate

Info

Publication number: DE2420168A1
Application number: DE2420168A
Authority: DE
Inventors: Willem Jacob Van Der Burg
Original assignee: Akzo NV
Current assignee: Akzo NV
Priority date: 1973-04-26
Filing date: 1974-04-25
Publication date: 1974-11-21
Also published as: DK142322C; ZA742620B; ES425628A1; CH619711A5; FR2227003A1; FR2227003B1; CH619710A5; IE39233L; AU6827974A; SE419867B; FI58127C; BE814180A; NL7305811A; JPS5758350B2; FI58127B; SE423235B; GB1471784A; IE39233B1; CH605941A5; CH614955A5

Description

Amino-substituierte Piperidinderivate

Die Erfindung betrifft neue biologisch· wirksame Amino-sübstituierte Piperidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese neuen Wirkstoffe enthalten.

Es hat sich gezeigt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel

mit der nachstehend angegebenen Bedeutung, der Substitueriten, sowie deren pharmazeutische verträglichen salze wertvolle zentral- erregende Eigenschaften besitzen und sich durch eine außerordentlich geringe Toxizität auszeichnet. In der angegebenen Formel ist der Amino(alkyl)-Molekülteil in Stellung 2 oder 3 des Piperidinrihges gebunden; X steht für Sauerstoff, Schwefel oder eine der Gruppen Z^NRy oder -CRqRq-,

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wobei Krj Wasserstoff oder eine C₁ - C^ Alkylgruppe bedeutet, Rq und R_g jeweils für Wasserstoff oder die Methylgruppe stehen und η die Zahl 0, 1, 2 oder 3 ist; R^, Rp,. R-, und Ri stehen jeweils für ein Wasserstoff- oder HaIogenatom, eine OH-Gruppe, eine C-. - Cg Alkylgruppe, eine Cj - Cg Alkoxygruppe, eine C₁ - Cg. Alkylthiogruppe oder für die Tr-if luorme thylgruppe; Rj- und Rg bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom, eine C₁ - Cg Alkylgruppe, eine Cy C₁₀ Aralkylgruppe oder bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen 5- oder 6-Ring,

Die Verbindungen nach der Erfindung können in für analoge Verbindungen gebräuchlicher Weise hergestellt werden. Ein sehr leichter Ausgangspunkt für die Synthese der in Rede stehenden Verbindungen ist eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

in der die Ketogruppe in Stellung 2 oder 3 gebunden ist und in der R₁, Rp» R-* und Ri sowie X die oben gegebene Bedeutung besitzen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind, soweit festgestellt, neue Verbindungen. Sie können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Die einfachste Methode besteht darin, Vinylmethylketon (CH₅-C-CH=CH₂)

mit einem Derivat von Horphanthridin, Dibenzooxazepin, , Dibenzothiazepin oder Dibenzodiazepim der allgemeinen Formel III:

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III

in der R.., R„, R^, R^ und X die obige Bedeutung haben, zu kondensieren. Bei dieser Kondensationsreaktion wird die 2-Ketoverbindung II in recht guter Ausbeute erhalten.

Die-3-Ketoverbindung der Formel II kann aus der entsprechenden 2-Ketoverbindung der Formel II in gebräuchlicher Weise hergestellt v/erden. Beispielsweise wird die 2-Ketoverbindung mit Isoamylnitrit und Kalium in tert.Butanol in die entsprechende 2-Keto^g-hydroxy-iminoverbindung umgewandelt (siehe das nachfolgende Reaktionsschema); darauf wird die Carbonylgruppe in 2-Stellung nach Wolff-Kishner reduziert und der 3-Hydroxy-imino-Teil in der so erhaltenen Verbindung unter sauren Bedingungen oder mit Natriumbisulfit in einem Alkohol/Wasser Gemisch

verseift.

Ausgehend von einer Verbindung der Formel II können die Endprodukte entsprechend der allgemeinen Formel I auf verschiedene Weise hergestellt werden. Alle diese Wege sind an sich bekannt und gebräuchliche Verfahren, die zur Herstellung ähnlicher Verbindungen angewandt werden.

Im Prinzip können die erfindungsgemäßen Amino{alkyl)-Verbindungen ausgehend von der 2-Keto- oder 3-Ketoverbindung II auf zwei verschiedenen Wegen hergestellt werden: Es kann die Amino(alkyl)-Gruppe in die Nachbarstellung zu der Ketogruppe eingeführt oder aber die Ketogruppe selbst in die gewünschte Amino(alkyl)-Gruppe umgewandelt ν Im ersteren Falle erhält man eine 3-Amino-

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«Λ-44 823

( alky])-Verbindung I aus einer 2-Ketoverbindung II oder eine 2-Amino(alkyl)-Verbindung I aus einer 3-Ketoverbindung II. Im zvreiten Falle erhält man eine 2-Arnino-(alkyl)-Verbindung I aus einer 2-Ketoverbindung II oder eine 3~Amino( alkyl)-Verbindung I aus einer 3-Ketoverbindung II.

Die Endprodukte entsprechend der allgemeinen Formel I werden dann beispielsweise dadurch erhalten, daß man die Carbonylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel

oder

IV A

IV B

in der R,., R„, R-,, R,, R₅, Rg, η und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder eines ihrer Salze reduziert. Diese Reduktion der Gruppe .21C=O zu J^CH₂ wird in der für gleichartige Reduktionen gebräuchlichen Weise durchgeführt, beispielsweise mittels einer Reduktion nach Wolff-Kishner, Huang-Minlon oder Clemmensen oder mittels Hydrogenolyse der aus der betreffenden Ketoverbindung IV hergestellten Di-alkylthio-acetale.

Abgesehen von ihrer Verwendung als Zwischenprodukte bei der Synthese für die Herstellung der Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel I, können die Verbindungen IV A und IV B auch als biologisch aktive Substanzen angewandt werden. Ebenso wie die Verbindungen der

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iA^;-44 823

Formel I wirken sie auf das Zentralnervensystem, insbesondere als Antidepressiva. Die Verbindungen IV A und IV B können sowohl oral als auch parenteral verabfolgt werden; vorzugsweise beträgt die tägliche Dosis 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Die für die oben "erwähnte Synthese benötigte Verbindung IV kann aus dem Ausgangsmaterial II auf verschiedene Weise hergestellt v/erden. Nachfolgend werden verschiedene Reaktionsschemata für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit in 2-Steilung gebundener Ketogruppe angegeben. Für Verbindungen der allgemeinen Formel II mit in 3-Stellung gebundener Ketogruppe verlaufen diese Reaktionen in gleichartiger Weise,

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^IV

HN ; + Fortieldehyd

CMannich f ferKtion)

4.\i__2/

OH

1)

2) ci-c:;₂-cH₂-ij *;

- ο

Sf- to_Syl)

ι.

_IV

7. s^M «ayiismiai

* Natriummethyiat -7 ^

OH

TV

^IV

_{H Q}

^ξ »

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Es ist klar, daß die in diesen Reaktionsschemata für die Herstellung der Ausgangsprodukte IV angegebenen Stufen nicht notwendigerweise in der aufgeführten· strik-ten Reihenfolge eingehalten werden müssen, um zu dem Endprodukt entsprechend der Formel I zu gelangen.

Es kann beispielsweise die Wolff-Kishner Reduktion (--C = O —**-CHp)» der die Verbindung IV gemäß ReaktionsscheEia 4 unterworfen v/erden muß, um zu dem Endprodukt entsprechend der Formel I zu gelangen, auch in einer früheren Stufe durchgeführt werden, insbesondere mit der 2-Keto-3-oxim-Verbindung (Schema 4). Es kann weiterhin die Dopxjelbindung in 3-Stellung gemäß Reaktions-Echema 1 oder 7 in einer früheren oder einer späteren Stufe der Synthese zum Endprodukt I reduziert werden. Diese und andere naheliegende Änderungen im Reaktionsablauf v/erden als dem beschriebenen Weg völlig analog angesehen, ohne eigens beansprucht zu werden.

Die Umwandlung einer 2-Keto- oder 2-Ketoverbindung II in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die die Amino(alkyl)-Gruppe in gleicher Stellung trägt wie die Ketogruppe der Ausgangsverbindung II gebunden ist, kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden. Alle diese Methoden sind gebräuchliche Verfahren, die bereits für ähnliche Verbindungen beschrieben wurden.

Die Methode, die allgemein zur Herstellung der Verbindungen I nach der Erfindung angev/andt werden kann, ist die Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel V

• X.

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A £21) - 8 -

in der die Gruppe -(CHg)_n-Y in Stellung 2 oder 3 gebunden ist.und R₁, R₂, R·,, R^, η und X die aütifangs gegebene Bedeutung besitzen und Y für eine geeignete abspaltbare Gruppe wie ein Halogenatom oder eine verätherte oder veresterte OH-Gruppe steht, mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel VI

in der R₅ und Rg die Eingangs gegebene Bedeutung besitzen oder einem Säure-Additionssalz davon.

Abspaltbare Gruppen sind wohl definierte Gruppen, die in zahlreichen chemischen Handbüchern beschrieben sind.

Geeignete abspaltbare Gruppen für diese Kondensationsreaktion sind beispielsweise die Tosyloxy-, Mesyloxy-* oder p-Bromphenyl-sulfonyloxy-Gruppe oder ein Chlor-, Brom oder Jodatom.

*=Mesityloxy-

Die für diese Kondensationsreaktion benötigte Verbindung V kann aus dem oben beschriebenen Ausgangsmaterial II hergestellt werden, indem die Ketogruppe zu einer OH-Gruppe reduziert wird, beispielsweise durch katalytische Hydrierung oder durch Hydrierung mit Metallhydriden wie LiAlH^, NaBH^ oder mit Diboran, worauf die erhaltene OH-Gruppe in die erwünschte abspaltbare Gruppe in gebräuchlicher Weise umgewandelt wird, beispielsweise durch Tosylierung, Mesylierung oder durch Umsetzung mit SOCl₂, PCI-, PBr, usw.

Die Alkylkettenverlängerung(von η = O zu η = 1, 2 oder 3) erfolgt ebenfalls in gebräuchlicher Weise, beispielsweise indem eine Verbindung der Formel V, in der η = 0, mit einem Cyanid wie Kalium- oder Natriumcyanid umgesetzt wird. Die in der Verbindung erhaltene Cyanogruppe wird

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1A-/44 82?

dann entweder zu der entsprechenden Aminomethylgruppe reduziert oder zu der entsprechenden Carboxylgruppe hydrolisiert. Die Aminomethylverbindung wird darauf mit salpetriger Säure bei niederer Temperatur behandelt (Piria); die Carboxylverbindung hingegen wird reduziert. Beide Reaktionen liefern die Hydroxymethyl-Verbindung in ziemlich guten Ausbeuten. Schließlich wird die auf diese Weise erhaltene Hydroxymethyl-Verbindung in eine Verbindung umgewandelt, in der die OH-Gruppe durch eine abspaltbare ersetzt ist.

Durch Widerholung dieser Reaktionsabfolge wird eine weitere Kettenverlängerung erreicht.

Die in Rede stehenden Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich weiterhin dadurch herstellen, daß man die Cyanid- oder Azidogruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel VII

VII

reduziert, wobei R in Stellung 2 oder 3 gebunden ist und für -(CH₂J_n-1-CN oder -(CH₂J_n-N₃ steht und R₁, R₂, R₃, R^, X und η die eingangs gegebene Bedeutung besitzen.

Die Reduktion wird in der für diese Art von Verbindungen gebräuchlichen Weise durchgeführt. Vorzugsweise wird die Cyanidgruppe mit Metallhydriden, insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid und die Azidogruppe mit einem Metällhydrid wie LiAlH/, oder NaBH/, oder durch Hydrierung in Gegenwart eines Metallkatalysators wie Palladium, Raney-Nickel usw. reduziert. Die für diese Verfahrensweise benötigten Ausgangsverbindungen der Formel VII werden hergestellt, indem beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit Natriumcyanid oder mit Natriumazid oder eine Verbindung der allgemeinen Formel. JI mit HCN* behandelt v/ird, wobei

Ik-Id.. 823 - 10 -

die OH-Gruppe entfernt und di-e gebildete Doppelbindung reduziert wird, möglicherweise zusammen mit -CN oder -N^.

Eine einfache und direkte Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindung I (mit η = 0) besteht darin, die Ausgangsverbindung II mit dem Amin entsprechend der Formel VI in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Ameisensäure, einem Ketallhydrid wie LiAlH₄, NaBH₄, Na(CN)BH₃ usw. oder in Gegenwart von Wasserstoff, gegebenenfalls auch in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium, Platin, Palladiumauf-Kohle, Nickel usw. umzusetzen. Diese reduzierende Aminierung ist in der organischen Chemie allgemein bekannt und wird in jedem chemischen Handbuch beschrieben.

Die Verbindungen nach der Erfindung (mit η = 0) können weiter dadurch hergestellt werden, daß man eine· Verbindung der allgemeinen Formel VIII

VIII

in der die Oximgruppe in Stellung 2 oder 3 gebunden ist und in der R^, R₂, R^* Ra und X die wie früher definiert sind, reduziert. Diese Reduktion wird in der für Oxime gebräuchlichen Weise durchgeführt, beispielsweise mit Natrium- oder mit Natriumamalgam im Alkohol, mittels Hydrierung, vorzugsweise in Gegenwart eines Metallkatalysators oder mit Metallhydriden wie LiAlH,.

Die Verbindung VIII wird unmittelbar aus der entsprechenden Ketoverbindung II hergestellt, indem die letztere mit Hydroxylamin in gebräuchlicher Weise behandelt v/ird; sie kann auch auf indirekte Weise aus der Ketoverbindung II hergestellt v/erden, indem diese mit Isoamylnitrit/Kaliumtert.butylat umgesetzt und anschließend die Ketogruppe

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- 11 -

-gemäß Wolff-Kishner reduziert wird (siehe Reaktionsschema auf Seite 6). . .

Ein sehr zweckmäßiges Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit η = 1 ist die Reduktion eines Amids der allgemeinen Formel IX

IX

in der die Amid-Seitenkette' in Stellung 2 oder 3 gebunden

ist und

R,, R^, R

finiert sind.

c»

X und η wie eingangs de-

Die Reduktion wird in der für Amide üblichen Weise durchgeführt, beispielsweise mit Metallhydriden, insbesondere mit LiAlH^.

Die Ausgangsverbindungen für diese Reduktion der allgemeinen Formel itb'nneη hergestellt werden durch Hydrolyse · der Cyano-Verbindungen der allgemeinen Formel VII; hierbei entsteht die entsprechende Carboxylverbindungy die auf gebräuchliche Weise in das entsprechende Amid umgewandelt wird, beispielsweise durch Halogenieren der Carboxylgruppe, wobei mann das Säurehalogenid erhält, und anschließende Umsetzung des Säurehalogenids mit einem Amid der allgemeinen Formel VI. Das primäre Amid der allgemeinen Formel IX kann natürlich auch direkt durch partielle Hydrolyse der Cyanoverbindung VII hergestellt v/erden.

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62;>

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Schließlich lassen sich die Verbindungen nach der Erfindung der allgemeinen Formel I auch durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel X

herstellen, in der die Aminoalkyliden-Seitenkette in Stellung 2 oder 3 gebunden ist und in der FL, R₂, R , R,, R_rf R>, X und η die früher gegebene Bedeutung besitzen. Diese Reduktion wird in gewöhnlicher Weise durchgeführt, beispielsweise durch Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium, Palladiuin-auf-Kohle, Raney-Kickel usw.

Die Ausgangsverbindungen X für diese Reduktion lassen sich ziemlich leicht herstellen ausgehend von den Ketoverbindungen der Formel II mit Hilfe einer Wittig-Reaktion unter Verwendung eines Reagens der Formel

Ph₃P=CH-

-B

in der η die gleiche Bedeutung v/ie früher besitzt, Ph allgemein für eine Arylgruppe, insbesondere für eine Phenyl-

gruppe steht und B eine Aminogruppe oder eine Gruppe' bedeutet, die in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann,

beispielsweise eine Carboxylgruppe, Carbony!gruppe, OH-

Gruppe oder eine Cyanidgruppe.

Eine sehr einfache Methode zur Herstellung einer Verbindung der Formel X mit η = 2 ist die'Umsetzung einer

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Ketoverbindung der Formel II mit Acetonitril in Gegenwart von beispielsweise Natriummethylat land anschließende Reduktion der Cyanogruppe in der erhaltenen Verbindung. Gegebenenfalls kann die Reduktion der Cyanogruppe und die Reduktion der Doppelbindung gleichzeitig stattfinden, beispielsweise mittels katalytischer Hydrierung (Raney-Nickel) oder mit Diboran.

Das Ausgangsmaterial II enthält ein asymmetrisches Kohlenstoffatom; dies bedeutet, daß neben dem Racemat II auch die beiden optischen Antipoden einzeln als Ausgangsmaterial eingesetzt werden: können.

Durch die Umwandlung des Ausgangsmaterials II in das Amin nach der Erfindung wird ein zweites asymmetrisches Zentrum in das Molekül eingeführt. Dieses asymmetrische Zentrum bzw. Kohlenstoffatom führt zu Verbindungen, bei denen der Amino(alkyl)-Substituent in Stellung 2 oder des Moleküls äquatorial oder axial angeordnet ist, oder zu einem Gemisch beider Arten von Verbindungen.

Allgemein führen die oben genannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I (n = O) ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel II zu solchen Verbindungen, in denen der Amino-Substituent sich im wesentlichen in der äquatorialen Stellung befindet. Nur in dem Falle, daß bei einem der oben genannten Verfahren eine Verbindung mit abspaltbarer Gruppe verwendet wird, findet allgemein eine Umkehr statt, so daß überwiegend die axiale Stellung erhalten wird.

*(= Inversion)

Ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit dem Amino(alkyl)-Substituenten in äquatorialer und in axialer Stellung kann gegebenenfalls sehr leicht aufgetrennt werden, beispielsweise durch Säulenchromatographie, c der in zahlreichen Fgllen durch einfache Kistallisation als HCl-SaIz oder irgendein anderes Säureadditionssalz.

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1A- 'Λ S2?

Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel I nach der Erfindung sind Säureadditionssalze sowie quaternäre Ammoniumverbindungen. ■

Die neuen Verbindungen nach der Erfindung werden aus dem Reaktionsgemisch in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes je nach den Bedingungen, unter denen die Umsetzung durchgeführt würde, isoliert. Die Säureadditionssalze können auch durch Behandeln der freien Base mit einer pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure erhalten werden. Säuren die in diesem Zusammenhang Verwendung finden sind: Salzsäure, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure oder Benzeosäure.

Die quaternären Ammoniumverbindungen und insbesondere die mit niederen, das heißt CL- C, Alkylgruppen.substituierten quaternären Ammoniumverbindungen werden erhalten, wenn man die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Alkylhalogenid umsetzt, beispielsweise mit Methyljodid oder Methylbromid.

Es ist selbstverständlich auch möglich, die Substituenten an den beiden Benzolringen des Moleküls nach der oben beschriebenen Kondensationsreaktion einzuführen oder zu verändern. So kann beispielsweise eine OH-Gruppe in eine Alkoxygruppe , eine Aminogruppe in eine OH-Gruppe oder ein Halogenatom und eine Methoxygruppe in eine OH-Gruppe usw. umgewandelt v/erden. Die unsubstituierten oder monosubstituier-ten Amine der allgemeinen Formel I (R- und/oder Rg = H) können in üblicher Weise alkyliert v/erden, beispielsweise durch Umsetzen mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid. Gebräuchlicher zu diesem Zweck ist jedoch die Acylierung des in Rede stehenden Stickstoffatoms mit beispielsweise einem Säurechlorid oder Säureanhydrid und nachfolgende

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Reduktion der Carbonylgruppe der N-Acylverbindung, die erhalten wurde. Um Methylgruppen am Stickstoffatom einzuführen wird das Verfahren nach Eschweiler-Clarke-(Erhitzen mit einem Gemisch aus Formaldehyd und Ameisensäure) oder die Umsetzung mit Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril bevorzugt.

Als Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wird eine verzweigte oder nicht verzweigte Alkylgruppe wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, n-Pentyl, Isopentyl und Hexyl bezeichnet.

Die Alkylgruppe in den Alkoxy- und Alkylthio-Gruppen hat die gleiche Bedeutung.

Die in der Definition für FU und Rg genannte Aralkylgruppe ist vorzugsweise eine Pbenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, beispielsweise Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenylisopropyl, Phenylbutyl und Phenylisobutyl.

Der heterocyclische 5- oder 6-Ring (Definition der Substituenten R₁- und Rg) kann gesättigt oder ungesättigt und zum Beispiel die Pyrrolidine, Piperidino-, Oxazolidino-, Morpholino- oder Piperazino-Gruppe sein.

Amine entsprechend· der allgemeinen Formel VI, die in den verschiedenen Kondensationsreaktionen für die Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung eingesetzt werden können, sind unter anderem: Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Isopropylamin, Dibutylaiain, tert.Butylamin, Benzylamin, Phenyläthylamin, Phenylpropylamin, 2-Phenyl-1-methyl-äthylamin, Pyrrolin, Pyrrolidin, Piperidin, Oxazolidin, Morpholin und Piperazin.

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¥ie bereits oben erwähnt üben die Verbindlangen nach der Verbindung der Formel I eine wertvolle Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Auf diese ZNS-Aktivität kann aufgrund der Ergebnisse zahlreicher pharmakologischer Untersuchungen geschlossen werden, zum Beispiel aus dem Reserpin-Antagonismus-Test, Reserpin-Umkehr-Test, dem Aggressionstest bei isolierten Mäusen, dem Ambulationstest, dem Drehstab- oder Rotarod-Test, Griffestigkeits-Test, dem muricidal Inhibition Test usw.

Die überraschend hohe Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel I beim Bekämpfen bzw. Entgegenwirken der durch Reserpin induzierten Untertemperatur (Reserpin-Antagonismus-Test) gibt starke Hinweise dafür, daß die neuen Verbindungen als Antidepressiva verwendet werden können.

Die neuen Verbindungen v/erden sowohl oral als auch parenteral verabfolgt, vorzugsweise in täglichen Dosen von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Vermischt mit geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen lassen sich die neuen Verbindungen in die gebräuchlichen Verabreichungsformen bringen wie Pillen, Tabletten oder Dragees, oder auch zu Kapseln verarbeiten.

Vermischt mit geeigneten Flüssigkeiten können die Verbindungen als Injektionspräparate in der Form von Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen angewandt werden,

Vorzugsweise werden Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendet, in der X für eine Methylengruppe (-CHp-) oder für eine N-AIky!gruppe, insbesondere für eine N-CH-, -Gruppe steht. Vor allem die letztere Art von Verbindungen (X = ^N-Alkyl) zeichnet sich durch eine sehr starke Aktivität als Antidepressiva aus.

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In den nachfolgenden Beispielen wurde die folgende Nomenklatur benutzt:
3

¹² 1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-

,j pyridino£T, 2-_Ia~/-dibenzo/_-c, fj-

azepin

X=O oder S

1,3,4,14b-Tetrahydro-2H-pyridino /Ji,2-d7-dibenzo/B,f7)1,4)-oxazepin oder -thiazepin

1»2»3,4,10,14b-Hexahydro-pyridino /J,2~d/-dibenzo/_B,f/(1,4)-diazepin

Nachstehend wird die Herstellung von verschiedenen Ausgangsverbindungen beispielhaft beschrieben. Die Herstel lung analoger Ausgangsverbindungen erfolgt in genau der

gleichen Weise«

AITSGANGSVERBIKDUNGEiT

1. Herstellung von 2-Keto-verbindungen der allgemeinen Formel II
A. 2-Keto-1 ^^,^,^,

Zu einer lösung aus 100 g Morphanthridin in 2,5 1 Benzol wurden 100 ml Methylvinylketon gegeben und das Gemisch

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1Λ--44 8? 3

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unter Rückfluß erwärmt. Die siedende Lösung wurde tropfenweise mit 50 ml einer Lösung aus 35$ HCl in Äthanol versetzt, und darauf weitere 15 h unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen, wurde die Bensolschicht dreimal mit 500 ml Wasser gewaschen und dann.' im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert.

Erhalten wurden auf diese Weise 44 g Substanz mit Pp 140-142⁰C. R_£ in Toluol: Äthylacetat (9:1) = 0,80 auf SiO₂.

In gleicher Weise wie unter A. beschrieben, wurden folgende Verbindungen hergestellt:

B. 2-Keto-8-brom -1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin ; I?p 183-185°C.

C. 2-Keto-8-chloro-l,2,3,4,10,14b~hexahydro-pyridino[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin ; Fp 144-147°C.

D. 2-Kfeto-ll,12-dimethyl-l,2,3,4,lO,14b-hexahydro~pyridino [l,2-aj-dibenzo[c,f]-azepin (Öl).

R_f in Toluol -Äthylacetat (9:1) =0,85 aufSiO .

E. 2-Eeto-8-hydroxy-l,2,3,4,10,14b--hexahydro-pyridino[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin ; (Öl ).

R^ in Toluol = O_?6O auf SiO₂.

F. 2-Kato-8-methoxy-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino[1,2-a]-dibenzo[c,f]—azepin (- Öl).

R_f in Toluol,:Äthylacetat (8:2) = 0,78 auf SiO .

G. 2-Keto-7-chloro-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino[l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-thiazepin (Öl ).

R_f in Toluol :Äthylacetat (8:2) = Q^ySaufi SiO₂.

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H. 2~Keto-7-trifluoromethyl-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino [l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-thiazepin (öl.)·

R_f in Toluol : Äthylacetat (9:1) = O-9O auf SiO₀. I. 2-Eeto-13-methyl~l,3,4,14b~tetrahydro-2H-pyridino[l,2-d]-

dibenzo[b,f](1,4)-thiazepine; Ep lO4-107°C.

K. 2-leto-7-methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino[1,2-d]-

dibenzo[b,f](l,4)-oxazepin ; Pp , 1O5-1O7°C.

L. 2-Keto-ll-methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino[1,2-d]-

dibenzo[b,f](l,4)-oxazepin.; · Pp 164-166°C.

M. 2- eto-7jll-dimethyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino [l, 2-d]-dibenzo [b,f ] (1,4)-oxazepin .; ( OU

R_f in übluol : Äthyl ace tat (8:2) = 0-70. N. 2-!feto-10-niethyl-l ,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino[l, 2-d]-

dibenzo[b,f](l,4)-diazepin ; Pp · 176-178°C.

P. 2-Keto-10-methyl-13-methoxy-l,2,3,4,10,I4b-hexahydropyridino[l,2—d]-dibenzo[b,f](l,4)~diazepin ; Pp 127-128°C.

Q. 2-Keto-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino[1,2-d]-dibenzo [b,f]il,4)-oxazepin j Pp 1O1-1O3°C

2_β Herstellung yon 3-£eto~Yerbindungen der allgemeinen Formel A. 3-Keto--1₉2₉3,4,10,14b-hexahydro--pyridino/T,2-a7-dibenso-

2,6 g 2-Keto-1,2_J3_s4j10,14l)-hexahydro-pyrIdIno/T,2-a7-diben^o£c'3f7-asepin v/urden unter Stickstoffatmosphäre su elaer lösung aus 3,9 g Kalium in tert. Butanol gegeben. Das Geminch wurde 10 h lang gerührt, wobei alle 2 h 4 ml Isoamyliaitrit zugesetzt wurden, Insgesamt 20 ml Iaoamyl-

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Anschließend wurde das Gemisch filtriert und der Niederschlag (2~Eeto-3-oxim-Vecbindung) mit tert. Butanol und Äther gewaschen. Der Niederschlag wurd dann zu 17 ml Diäthylenglykol gegeben und dieses Gemisch mit 5 ml Hydrasinhydrat und 2 g KOH versetzt und 4 h-lang auf 160⁰C erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser ausgegossen und das ausgefallene Oxim abfiltriert.

Ausbeute an 3-0xim: 2,0 g. Das Oxiin wurde in einem Gemisch aus 20 inl Wasser, 20 ml Äthanol und 4 g Natriumbisulfit 2,5 h lang unter Rückfluß gehalten. Darauf wurde der Alkohol abdestilliert und die übrigbleibende Lösung in Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde zur Trockene eingedampft,

Ausbeute an 3-Keto-Yerbindung: 1,8 g (Öl).

R in Toluol :Äthylacetat (9:1) = 0,70. In der gleichen Weise wurden hergestellt:

B. 3-Kato-8-brom -1,2,3,4,1O,14b-hexahydro-pyridino[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin

R„ in Toluol = 0,15 auf SiO₂.

C. 3-Keto-7-tri£luoromethyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino

[1,2-d]-dibenzo[b,f](1,4)-thiazepin

R.„ in toluene:ethylacetat (9:1) » 0,90.

D. 3-Eeto-ll-methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino[1,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-oxazepin

R_f in Toluol : Äthylacetat (8:2) = 0^75.

E. 3-Keto-lO-methyl-l,2,3,4,IO,14b-hexahydro-pyridino[1,2-d]-dibenzo-[b,f](l,4)-diazepin

R_f in Toluol :ithylacetat- (9:1) = 0_?90 R_f in Ifexan : Aceton. (9:1) = O_;2O.

409847/1168 . - üi -

24 2 Q16 8

1A-44 323

- 21 -

3. 2-Hydroxy-1,2,3,4,10,14b-hexahydr o-pyr idi no/T,2-a7-aibenzo-

Zu einer Suspension aus 10 g LiAlH, in 800 ml trockenem Äther wurde eine Lösung aus 30 g 2-Keto-1,2,3,4,10,14b~ hexahydro-pyridino/T^-aJ-dibenzo/cj^-azepin in 1 1 Äther/ Tetrahydrofurangemisch (7:3) gegeben· Die erhaltene Suspension wurde unter Rühren 30 min lang erhitzt.

Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch vorsichtig mit 40 ml Wasser versetzt, um das überschüssige LiAlH, zu zersetzen; darauf wurde filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft und dor Rückstand umkristallieiert.

Erhalten wurden: 25 g Substanz mit Pp 146 - 147⁰C (äquatorial); R_f in Toluol:Äthylacetat (8:2) = 0,25.

4. 2-Tosyloxy-1,2,3*4,10,14b-hexahydro-pyridino/T,2-a7-dibenzo-

in 4 g der 2-Hydroxy-Verbindung aus 3 wurden/50 ml trockenem Pyridin gelöst; die Lösung wurde auf Eis gekühlt, unter Rühren mit 5 g Tosylchlorid versetzt und darauf 24 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wurde das Gemisch in. 400 ml Wasser ausgegossen; die wässrige Lösung wurde mit Äther extrahiert, die Ätherschicht mit 2n-Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft.

Erhalten wurden: 5 g Substanz mit Pp 130 - 132⁰O (äquatorial). R_f in Hexan:Aceton (95:5) = 0,45 auf SiO₂; in Toluol = 0,31·

5. 2-Gyano-1,2,3,4,10,Hb-hexahydro-pyridino/T,2-a7-dibenzor-Xc",f7-azepin

4,6 g der nach 4 erhaltenen Verbindung wurden in 50 ml Dimethyls ulfoxid gelöst und dann mit 2 g sehr fein gepulvertem NaClT versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren 2 h auf 90⁰C

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•A-44- 82 3

-.22 -

erwärmt, anschließend abgekühlt und dann in 300 ml Wasser aus gegossen.. Es fiel ein hellgelber Niederschlag aus, der getrocknet wurde,

Ausbeute: 2,2 g Substanz mit Pp 184 - 186⁰C (axial). Rf in Hexan:Aceton (95:5) = 0,60 auf SiO«.

6. 2~Azido-1,2,5*4,10,Hb-hexahyaro-pyridino/T^-aT-dibenzo-

Zu 4,5 g gemäß 4 erhaltener Verbindung Atfurden 25 ml Dimethylformamid gegeben und darauf 1,5 g aktiviertes Ifatriuraazid. Das Gemisch wurde 5 b. unter Rückfluß gehalten, darauf in Wasser ausgegossen und die v/ässrige lösung mit Äther extrahiert; die Ätherschichten wurden getrocknet und zur Trockene eingedampft.

Der Niederschlag wurde unmittelbar für weitere Dmsetzünden" eingesetzt.
R_f in Hexan:Aceton (9:1) = 0,65 auf SiO₂ (axiale Stellung).

7. 2-Cyanomethyliden-1,2,3,4,10,14b-hexahyaro-pyridino/T,2-a7 dibenzo/c, f7-azepin

1 g 2-Keto-1,2,3_>4,i9,14b-liexahydro-pyridino/T,2-a7'-dibenzo- £c,f7-azepin wurde mit 1 ml Benzol, 0,5 ml Acetonitril und 0,5 g Molekularsieb (4 A¹) vermischt. 50 mg Natrium-äthylat wurden zugegeben und das Gemisch 3 h auf 90 bis 100⁰C erhitzt« Nach dem Abkühlen wurde das Molekularsieb abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 200 mg mit Fp 215 - 217⁰C.

8, 2-Carboxy-1,2,5,4,10,14bThexah?rdro-pyridino/T,2-a7-dibenzo- fc₉±T-azeyin (axial)

1,1 g 2-Cyano-Verbindung ,erhalten gemäß 5, und 55 Eil konzentrierte Salzsäure wurden 4 Ii lang in einer dicht ver-

- 23 409847/1168

1A-44 823 - 23 -

s.chlossenen Ampulle erhitzt· Der gebildete Ή Leder schlag wurde abfiltriert und getrocknet.

Ausbeute:8,6 g HCl-SaIz der Titelverbindung mit Ep 260-263⁰C, Das »Salz wurde in 2n NaOH gelöst und die alkalische lösung mit 0,1 η Salzsäure neutral gestellt; dabei fiel die freie Base aus, die abfiltriert und getrocknet wurde· Ausbeute: 5,1 g mit Ip 207 -'209⁰C.
R_f in Toluol:Äthanol (8:2) = 0,55 auf SiO₂.

Beispiel 1 Herstellung; von 2-Amino-1,2,314,10»14b~hexahydro-pyridino/T_?2-a7

15 g 2-Eeto-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino/T,2-a7-dibenzo /c,f_7~azepin wurden in 500 ml Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 5 g Hydroxylamin-HCl und 10 ml Pyridin-gegeben· Die lösung wurde auf einem Dampfbad 1 h lang erhitzt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther aufgenommen und die Lösung mit einer verdünnten Säure gewaschen. Die Ätherschicht wurde noch einmal mit Wasser gewaschen und dann zur Trockene eingedaipft. Ausbeute der entsprechenden 2-Oxim-Verbindung: 18 g (Öl)· R_f in Toluol:Äthylacetat (8:2) = 0,45·

600 mgOxim wurden in 30 ml Isopropanol gelöst und die Lösung mit 2 g Natrium versetzt. Das Gemisch wurde erhitzt, bis sich alles Natrium gelöst hatte. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung in 300 ml Wasser ausgegossen und das ganze mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Fp 58 - 61⁰G (Stellung der NH₂-Gruppe: äquatorial). Ep des Hydrochlorids: 223 - 226⁰C (äquatorial). R^ in Methanol:Aceton (9:1) = 0,15,

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ΊΑ-44- 323

Betspiel 2

Ια gleicher V/eise v/ie in Beispiel 1 beschrieben, wurden, durch Reduktion die entsprechenden 2- oder 3-Oxim-Yerbindung hergestellt:

2-A,mino-8-brom -1, 2, 3 , 4 ,10, l4b-hexahydro-pyridinoLl, 2-a]-dibenzo[c,f]-azepin ( Öl); Rf in Methanol:Acetone (9:1) = 0^10. 2-Amino-8-methoxy-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino[1,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin ;

Rf in Methanol:Aceton (85:15) = O_;15auf SiO₂. 2-Amlno-13-methyl-l ,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino[ 1, 2-d]-dibenzo[b,f](l,4)~thiazepin (Öl);
Rf in Methanol:Aceton (9:1) = 0_;12 aufSiO₂. 2-A.Tiino-7-trif luoromethyl-1,3,4,14b-tetrahydro~2H-pyridino [l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-thiazepin (.Öl); Rf in Chloroform:M2thanol (8:2) = 0^30.

2-Amino-7-chlor -10-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino L1,2-d]-dibenzo[b,f](1,4)-diazepin (Öl.).

2-Amino-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino[1,2-d]-dibenzo[b,f] (l,4)-oxazepin ;

Fp HCl Salz: 230-235 (ZersJ .

2-Amino-10-Inethyl-13-methoxy-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino [l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-diazepine (Öl.) ; Rf in Methanol:Acetone (8:2) = 0_?20auf SiO .

3-Amino-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino[1,2-a]-diben zo[c,f]-azepin ;

Fp HCl Salz: 22O-225°C ( ZereJ .

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1Δ-4* 823 - 25 -

3-^₁ino-ll-methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H~pyridinoÄ^d]-dibenzo[b,f](l,4)-oxazepin: (Öl).

2-lmino-V-hydroxy-lO-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino [l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-diazepin (Öl).

" Beispiel 3

-Herstellung; von 2-Methylanino-1,2,3,4, 10» 14b-he:x:ahya'ro--Dyridino-/T_v2-a7~clibenzo/'c,f7-az;epin

1 g 2-^^-1,2,3,4,10,14b~hexahydro-pyridino/T,2-a7~dibenzo-/c,f7-azepin wurden in 100 ml Äthanol gelöst und darauf mit 10 ml Methylamin und 200 mg Palladium (10?£) auf Kohle versetzt.

Dann wurde Wasserstoff durch das Gemisch geleitet, bis kein Wasserstoff mehr absorbiert wurde.

Das Gemisch wurde filtriert und das Piltrat eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.

Erhalten wurden auf diese Weise: 0,9 g (Öl); R_f in Methanol:Aceton (9:1) = 0,15 auf SiO^.

I¹P des Pumarats 185 - 187⁰C (äquatoriale Stellung).

Mit Athylamin, Isopropylamin, Morpholin oder Piperidin anstelle von Methylamin wurden in gleicher Weise die nachstehenden Verbindungen erhalten:
2-Äthylamino-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino[l,2-a]-dibenzo

[c,f]-azepin ,

2-Isopropylamino-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino[1,2-a]-

dibenzo[c,f]-azepin ,

2-Morpholino-l,2,3,4,IO,14b-hexahydro-pyridino[1,2-aJ-dibenzo

[c,f ]-azepin .,

2-Piperidino-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridinoL1,2-a]-dibenzo

[c,f]-azepin .

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1A-44 G2 5

Beispiel 4

2-Pimethylamino-1,2,5,4,10t Hb-hexahydro-^riaino/T, 2-a7-dibenzo/c, f/-azepin

20 g 2-Keto-1,2,3,4,1Q,14b-hexahydro-pyridiao_i/T,2,~a7-aibenzo-/c^fy-azepin wurden in 600 ml Äthanol suspendiert. Das Gemisch wurde mit 25 ml Dime thy lamin und mit2 g Palladium (10$) auf Kohle versetzt. Anschließend wurde Wasserstoff durch das Gemiseh geleitet, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen v/urde. Darauf wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Erhalten wurden auf diese Weise 16 g, -

Pp der freien Base 88 - 89⁰C (äquatorial), Pp des HCT-Salzes 266 - 269⁰C (äquatorial); R_f in Methanol:Aceton (9:1) = 0,20 auf SiO₂^

Beim Behandeln der freien Base mit Me thy1jodid.wurde das entsprechende Iodomethylat erhalten; Fp 202 - 205⁰C.

Wenn die Keto-Yerbindung zunächst mit Dime thylamin bei niederer temperatur, beispielsweise bei O⁰C, in Gegenwart einer Lewissäure, wie TiCl. oder AlCl₅, behandelt wurde, so konnte das als Zwischenprodukt gebildete Enamin isoliert und anschließend reduziert v/erden.

Beispiel 5

Iq gleicher Weise wie in Beispiel 4 beschrieben, wurden ausgehend von den entsprechenden 2- oder 3-Keto-Yerbindungen die folgenden Verbindungen hergestellt:

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2- Hmefchylairiino-8-bromo-l ,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyrid_ino[l, 2-a']· dibenzo[c,f]-azepin ( Öl ) ;

Rf in Methanol: .Acetone (8:2) = 0. 20 ao£ SiO₂ (äquatorial).

2-Dimethylamino-i3-methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino [l,2-d]-dibenzo[b,f](1,4)-thiazepin ■;

Ep 141-143°C, Pp aes'Maleat-Salzes 192 - 195⁰C

(äquatorial).

2-Dimethylamino-8--rnethoxy-l, 2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino [1,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin ( Öl); Rf in Methanol:Acetone (8:2) = O₇25aitfSiO„ (äquatorial). 2-Dimethylamino-7-trifluoromethy1-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino[l,2-d]-dibenzo[b,f ] (1^, 4)-thiazepin ( Öl);

Rf in Chloroform:Methanol (8:2) = 0,45 aaf SiO₀ .(äq.). 2-Iti.methylainino-7-chlor -1, 3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino[l, 2-d]-dibenzo[b,f](1,4)-thiazepin .;
I¹P der freien Base 63-68°C (äquatorial).

2-Dimethylamino-ll-methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino [l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-oxazepin ; Ep der freien Base 111-113°C (äq.);

Ep des HCl-Salzes ■ 263-265°C (äq.).

2-Dimethylainino-l ,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino[ 1, 2-d]-dibenzo "[b,f ] (l,4)-oxazepin> ;

Pp HCl-SaIz 26O-265°C (äquatorial).

2-KLmethy!amino-7,11-dimethyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino [l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-oxazepin ( Öl:; Rf in l^fethanol:Acetone (9:1) = 0^20 auf SiO₂ (äquatorial). 2-Dimethylamino-lO-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyfidino C1,2-d]-dibenzo[b,f](1,4)-diazepin χ

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1A-44 825

Pp HCl-SalB 2O9-211°C (äquatorial).

2-Iftmethylamino-10-niethyl-13-inethoxy-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridino[l, 2-d]-dibenzo[b,f](1,4)-diazepin ;

Pp HCl-SaIz: 194-197°C (äquatorial).

2-Mmethylamino-10-methyl-13-chlor -1, 2, 3^,4,10,14b-hexahydropyr-idino[ 1, 2-d] -dibenzo[b, f J (1, 4) -diazepin .

Beispiel 6

3-Pimethylamiao-i ,2,5,4,10,1 4b-hexahydro-dibenzo/'c,f7-pyridino-/T, 2,-a7-

g 3-Keto-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo/_i"c,j7-\pyridino-- -a^-azepin wurden in 100 ml Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 4 ml Dimethylamin und 0,4 g Palladium (1o$) auf Kohle gegeben. Das Gemisch wurde unter starkem Rühren hydriert. Nachdem die theoretisch berechnete Menge V/asserstoff absorbiert worden war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Piltrat mittels eines Dünnschichtverdampfer zur Truckene eingedampft. Erhalten wurden auf diese Weise 3,6 g der 3-Dimethylamino-Verbindung. Diese Verbindung wurde mit alkoholischer Salzsäure behandelt und lieferte 2,8 g HCl-SaIz mit Pp 242 - 248⁰C (äquatorial).

In gleicher Weise wurden hergestellt:

3-Dimethylamino-ll-methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino [1,2-d]-dibenzo[b,f](1,4)-oxazepin .;

Rf in lfcthanol:Acetone (8:2) = 0,20 (äquatorial).

3-Dimethylamino-7-trifluoromethyl-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino[l,2-d]-dibenzo[b,f](1,4)-thiazepin ; Rf in Chloroform:Methanol (8:2) = 0.40 auf SiO₀ (äq.).

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3-Dimethylamino-8-brom -1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo[c,f]-

pyridino[l, 2—a]-azepin- ;

Rf in Methanol .'Acetone (8:2) = O₇ 20.

3-Dimethylamino-lO-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino

[l,2-d]-dibenzo[b,f] (l',4)-diazepin. (Öl)»

Rf = O_;25 in Methanol:Aceton (8:2) (äquatorial). ·

Beispiel 7

2-Aminomethyl~1,2, 3, 4» 10* Hb-hexalrydro-pyridino/T, 2-a7-dibenzo /c,f7-ag;epin

Zu einer Suspension aus 10 LiAlIL in 400 ml trockenem Äther wurde eine Lösung aus 8 g 2-Cano-1,2,3,4,1O,14b-hexahydropyridino/T,2-a7-dibenzo/c,f7-azepin in 300 ml Tetrahydrofuran gegeben. Darauf wurde das Gemisch 30 min lang 'unter Rückfluß gehalten und anschließend mit Eis gekühlt. Darauf wurde das überschüssige LiAlIL vorsichtig mit 40 ml Wasser hydralisiert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und das Eiltrat eingedampft.

Erhalten wurden 8,0 g Ölj R_f in Methanol:Aceton (9:1) = 0,45 auf SiO₂; Pp des Maleat-Salzes: 172 - 174⁰C (axiale Stellung).

Beispiel 8

3-Aminomethyl-11-methyl-1,3»4»14b-tetrahydro~2H-pyridino-/T, 2-d7~dibenzo/*b~, f7~oxaz

12 g 3-Ket0-11-methyl-1,3,4,14b-tetrahydro~2H-pyjridino-/T^-^-dibenzo/^jf^-oxazepin wurden mit Wasserstoff und Palladium-auf-Kohle in Äthanol hydriert. Nachdem aller Wasserstoff absorbiert worden war, v/urde der Katalysator abfiltriert und die 3-IIydroxyverbindung durch Eindampfen des Lösungsmittels erhalten. Die rohe Verbindung wurde in 100 ml Pyridin ge-

409847/1168 -30-

1A-44 823

löst und diese Lösung unter Kühlen in Eiswasser und unter Rühren mit 8 g Mesitylchlorid versetzt. Das G-emi-ch wurde 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in Wasser ausgegossen.

Die wässrige Schicht wurde mit Äther extrahiert; die Ätherextrakte wurden mit 2n~Schwefelsäure und mit frasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Itherlösung wurde eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Dimethylsulfoxid aufgenommen.

Die Lösung wurde mit 6 g trockenem Hatriumcyanid versetzt, unter Rühren 3 h lang auf 100⁰G erhitzt und anschließend in Wasser ausgegossen. Das wässrige Gemisch wurde mit Benzol ausgezogen; der Benzolauszug wurde mit Wasser gewaschen, über HatriumsuIfat getrocknet und eingedampft; erhalten wurden 8,9 g rohes ITitril. Diese Substanz wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt. Das ITitril wurde- wie in Beispiel 7 angegeben mit LiAlH. reduziert; erhalten v/urden 6,2 g axiale 3-Aminomethyl-Yerbindung in IPorm eines Öls.

Beispiel 9

Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Cyanoverbindunr:en durch Reduktion mit LiAlH₂, in der in Beispiel 7 angegebenen Weise gewonnen:

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2-Aininoäthyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino[ 1, 2-a] -dibenzo " [c,f]-azepin ( Ö1^N ;

Rf in Methanol:Aceton (9:1) = 0,45 (axial), aus der entsprechenden 2-Cyanomethyl-Verbindun^axial). 2-Aminomcthyl-13-methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino[l,2~d]·

dibenzolb_ff](l_f4)-thiazepin (Ql);

Rf in Methanol:Aeetone (8:2) = O_;35, aus der entsprechenden

2-C yano-Ver bildung (axial).

3-Aminomethyl-lO-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino

[l,2-d]-dibenzo[b,f](1,4)-diazepin , aus der entsprechenden

en "- '

axial/3-Gyano-Verbindung.

Beispiel 10
2-Aininoäthyl-1, 2,3 < 4.10M4b-hexahydro-pyridino/T,2-a7-dibenzo~

Diborangas, erhalten aus 1,2 g NaBH. und 5»2 ml ^ wurde in eine lösung aus 200 mg 2-Cyanometb.yliden-i,2,3,4,10,-14b-hexahydro-pyridino/T,2-a7-äibenzo/c',^'a2epin in 15 ιοί Tetrahydrofuran (unter Stickstoffatmosphäre) geleitet.

Darauf wurde das GemiBch 1 h unter Rückfluß gehalten und darauf das überschüssige Diboran durch Zugabe von Äthanol versetzt; anschließend wurde die Lösung eingedampft. Der Rückstand wurde in 18 ml eines Gemisches aus konzentrierter Salzsäure und Wasser (1:1) aufgenommen und diese Lösung eine Zeit lang erhitzt. Die wäcsrig-saure Schicht wurde abgekühlt, alkalisch gemacht und dann mit Äther ausgezogen. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und 0,85 g der Titelverbindung in Form eines öls erhalten.

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Beispiel 11

2-Amino·-1,2,5,4,10,14b-hexahydro-pyricliao/T, 2-a7^t-dibengo/'c, fj~ agepin

4 g 2-Azido-1,2,5,4,10,14b-hexahydro-pyriäino^T,2-a7"-ö-'i-b^en-z:o /]c,f7-azepin wurden, zu einer Suspension aus 3 g LiAlH. in trockenem Äther gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h lang erhitzt und dann abgekühlt. Darauf wurden 12 ml Wasser tropfenweise zugegeben, wobei ein anorganischer Niederschlag ausfiel. Der anorganische Rückstand wurde abfiltriert und das Piltrat zur Trockene eingedampft, Erhalten wurden auf diese V/eise?,5 g öl. .
R_f in Methanol:Aceton (9:1) = 0,28 (axiale Stellung),

In gleicher Weise wurden hergestellt:

2-Amino-8-brom -1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino[1,2-a]-dibonzo Lc,f]-azepin (Öl ) aus der entsprechenden ₂-_Azido-Verbindung ax.

azepin.aus der entsprechenden S-Azido-Yerbindungiax.). 2-AT₁ino_methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino[l,2-a]-dibenzo Lc,f]-azepin aus der entsprechenden 2-Azidomethyl-Verbindung (axial); Pp des. Maleats: 17O-174°C (ax.). 2-Aminomethyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino[1,2-d]-dibenzo [b,f](.l,4)-oxazepin aus der entsprechenden 2-Azidomethyl -Verbindung (axial).

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1Λ-44 823 - 33 ~

Bei.q-piel_j1?

2-Dimethylaminomethyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-p3Tidino / 1,2-a7-dibenzo/c,f/"-azepin

4 g der in Beispiel 7 erhaltenen Aminometirylverbindung wurden in 100 ml "Methylformiat -gelöst. Die Lösung wurde 24 h auf 40⁰C erwärmt j anschließend vrurde das Lösungsmittel (Methylformiat) im Vakuum abdestilliert.

Auf diese Weise wurden 4,5 g öliges Formylaminoderivat erhalten; Rf in Methanol : Aceton (9 : 1) = 0,90.

4,5 g des erhaltenen Öls wurden in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung^.zu einer Suspension aus 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml trocknem Äther gegeben. Die-Suspension wurde 2 h unter Rückfluß erwärmt, darauf mit Eis abgekühlt und dann tropfenweise mit 20 ml Wasser versetzt und schließlich filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. .

Erhalten wurden auf diese Weise 4,3 g axiale 2-Methylaminomethyl-Verbindung; Rf in Methanol : Aceton (8 : 2) = 0,45.

Das oben genannte Produkt wurde mit Methylformiat in gleicher Weise noch einmal behandelt (Schmelzpunkt N-Formyl-N-methylaminomethylverbindung: 117 bis 119⁰C) und anschließend reduziert . Erhalten wurden auf diese Weise 3,4 g.

Fp (ax.) : 2-Dimethylaminomethyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydropyridino/"1,2-a7-dibenzoy^c,f7-azepin fumarat: 174-176°C.

Rf in Methanol : Aceton (9 : 1) = 0,40 auf SiOp.

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Beispiel 13

Auftrennung von axialen und äquatorialen 2-Dimethylamino-1,2,3_} 4,10,14b-hexahydro-dibenzQ/c,£/-pyridino/J , 2-a7-azepin,

4,58 g der Mutterlauge aus Beispiel 4 (Gemisch aus axialer und äquatorialer Verbindung) wurden in einem Gemisch aus Methanoi und Aceton ( 9 : 1) gelöst. Diese Lösung wurde auf einer Säule chromatographiert, die 4,5 kg SiOp enthielt. Die Säule wurde mit .einem Gemisch aus Methanol und Aceton (9:1) eluiert.

Rf axial =0,38 in Methanol j Aceton (9 : 1).

Rf äquatorial = 0,16 in Methanol ϊ Aceton ( 9 : 1).

Fp der axialen Verbindung als Fumarats 190 - 192°C.

Fp der äquatorialen Verbindung als HCl-SaIz: 266 - 269°C.

Beispiel 14

2-Dimethylamino-1,2,3,4,10,14b-hexahydrö-pyridino_i(_^:T, 2- £/-dibenzo/c,f7-azepin

4 g 2-Tosyloxy-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino/~1,2-a_7-dibenzo^c,|7-azepin (äq.) wurden in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Darauf wurden 15 ml Dimethylaiain zugegeben und diese Lösung in einem zugeschmolzenen Rohr auf einem Dampfbad 2 h lang erhitzt. Nach dein Abkühlen wurde die Lösung . in. 300 ml Wasser ausgegossen und das Gemisch mit 3 x 200 eil Äther ausgezogen. Die Ätherschichten wurden gewaschen und getrocknet; anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand umkristallisiert. Ausbeute 1,3 g> Fp 84 - 87°C (axiale Form); Fp des Fumarats 192 - 193°C.

Rf in Methanol J Aceton ( 9 : 1) =0,45 auf SiO₂.

Ausgehend von den entsprechenden äquatorialen 2- oder 3-Tosyloxyverbindungen wurden in der oben angegebenen Weise die nachstehenden Verbindungen mit in 2- oder 3-Stellung gebundener Aminoalkylgruppe in axialer Stellung hergestellt:

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- 35 -

1A-44 823

2-Diinethylamino-S~brofflo-1, 2,3 ₉ 4,10,14b~hexahydro-pyridino /T,2-a/-dibenzo/c,f7-azepin (Öl);

Rf in Methanol : Aceton (8s2) = 0,40,

2-Korpholin-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino/T,2-a7-dibenzo /"c , Γ/'-Rzepin (Öl) ;
-Rf in Methanol ': Aceton (9 : i ) = 0,50.

2~Pyrrolidino-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino£T,2-d7~dibenzo /Β,ί/Ό ,4)-oxazepin (Öl);

Ri in Methanol : Aceton (9 : 1) = 0,45.

2-Amino-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino_J//T, 2-_a"/-äiben^o /c,jL"/-azepin;

Rf in Methanol : Aceton (9 : 1) =0,30 auf SiO₂.

2-Mcthylamino-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino/J,2-a7-äibenzo /Jcjfy-azepin, Öl;

Rf in Methanol : ilceton (9 : 1) =0,35 auf SiO^.

3-Methyl amino-1,2,3,4,10,14b~hexahydro-pyridino/J 1,2-aj?- dibenzo/c,f7-azepin (Öl);

Rf in Methanol : Aceton (9 : 1) =0,30 auf

3-Dimethylarnino-7-trif luoromethyl-.1,3,4,14b*etrahydro-2H-pyridino£T,2-d7-dibenzo/"b,f7(1,4)-thiazepin (Öl); Rf in Chloroform : Methanol (8 : 2) = 0,45.

2-Methylamino-10-methyl-7-methoxy-1,2,3,4,10,14b-hexahydropyridino/5,2-_d7-dibenzo/B, f_7 (1,4)-diazepin.

Ausgehend von den entsprechenden äquatorialen 2- oder 3-Mesityloxyverbindungen v/urden die nachstehend aufgeführten Verbindungen der oben angegebenen Weise hergestellt (siehe Beispiel 8 für die Herstellung der Mesityloxyverbindungen):

3-Dimethylamino-11-methyl-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino /J1,2-d/-dibenzo/B,f7 (1,4)-oxazepin (axial).

2-Amino-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino/j1,2-a7-dibenzo /c,f7-azepin (axial) ;

Rf in Methanol : Aceton (9 : 1) = 0,30 auf

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- 36 -

_ -φ _ Vi-^4 623

2-Dimethylamino-1,2,3.4,10,14b-hexahydro-pyridino/J, 2-a_7-dibenzo/~c,f/"-aaepin (axial) ;

Rf in Methanol : Aceton (9 : 1) =0,45 auf SiO₂ ;

Fp 84 - 86⁰C.

Ausgehend von der entsprechenden axialen 2-Tosyloxymethyl-Verbindung wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

. 2-Aminometh3'-l--1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino/T, 2-&J-dibenzo/Jc,f7-szepin;
Fp des Maleats: 170 - 175°C (axial).

2-Diinethylaminomethyl-1,2,3,4,10,14b-hex9hydro-pyridino /T, 2-äY-dibenzo/c.f /"-azepin;

Pp "172 - 175°C als Funarat (axial).

Beispiel

2-Dimethylainino-methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino /"1,2-a7-dibenzo/~ c, f/"-azepin

10 g (ax.) 2-Dimethyl8Eiinocarbonyi-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino₍/T,2-a7-dibenzo/_~c,f7-azepin, erhalten aus dem entsprechenden (ax.) 2-Carboxy-1,2,3,4,10-14b-hexahydro-pyridino /~1,2-ä/-dibenzo/Jc,f/-azepin (Fp 207 - 209°C) v/urden in 100 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Diese Lösung vmrde langsam und unter Rühren zu einer Suspension aus 15g LiAlH, in Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erwärmt und dann gekühlt.

Darauf v/urden 60 ml Wasser langsam zugegeben; anschließend wurde das wässrige Gemisch filtriert, um den anorganischen niederschlag abzutrennen. Das Filtrat vmrde im Vakuum eingedampft und lieferte 9,8 g öligen Rückstand. Dieser Rückstand wurde mit Fumarsäure in Alkohol behandelt und ergab das Fumarsalz der Titelverbindung mit Fp 174 - 176°C (axial).

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14-44 82? - 37 -

In gleicher Weise wurden die entsprechenden Dimethylaminomethylderivate hergestellt ausgehend von:

2-Carboxy~8-chlor-1,3,4,14b~tetrahydro-2H-pyridino/J1,2-d7-dibcnzo/p,_x7(i ,4)-oxazepin (ax.); Fp 211 - 214°C.

2-Carboxy--7-methyl-1,3,4-14b-tetrahydro-2H-pyridino£T,2-d7~ dibenzo/Jb,fAif^)-oxazepin (ax.); Fp 209 - 211°C.

2-Carboxy-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino/~1,2-a7-dibenzo /"c,f7-azepin (äq.); Fp 193 - 195°C.

Beispiel 16

2-Aminomethyl-1· ,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino/Ji,2-a7 dibenzo/Jc ,^7-a

3 g 2-Cyano-1,2,3,4,10,14b-hexah3»-dro-pyridino/T, 2-a7-dibenzo/c,f7-^azePⁱⁿ (^a^·) Vmrden in 27 ml konzentrierte Schwefelsäure und 0,3 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf einem Dampfbad etwa 2 h lang erhitzt und' darauf wurde das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser ausgegossen und das erhaltene wässrige Gemisch mit Äther ausgezogen.

Die Ätherschichten wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet und darauf eingedampft. Der Rückstand, die erhaltene axiale Aininverbinduiig (Fp 200 bis 202°C) wurde in der in Beispiel 15 beschriebenen Weise in die entsprechende axiale 2-Aminomethylverbindung umgewandelt; Fp des Maleats 172 - 174°C.

Beispiel 17

3-Dimethylamino-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino/nf»2-aJ-dibenzo/c,f7-azepin

10,5 g 2-Keto-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino/J1,2-a7-dibenzo/~c_ff_7-azepin wurden in 1 1 Tetrahydrofuran gelöst.

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- 38 -

iA-44 823

Die Lösung wurde auf O C gekühlt und unter Rühren zunächst mit 30 g Phenyltrimethylammoniumtribromid und nach 20 min mit 250 ml gesättigter NaHCO-.-Lösung versetzt.

Das Gemisch wurde mit Äther ausgezogen; die Ätherschichten wurden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (Öl) wurde chromatographisch gereinigt. Auf diese Weise wurden 3 g kristallines 3-Bromid erhalten mit Fp 149 γ 151⁰C. Diese Substanz wurde in 90 ml Dimethylsulfoxid gelöst und darauf mit 10 ml Dimethylamin versetzt. Das Gemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen; anschließend wurde das überschüssige Dimethylamin und Dimethylsulfoxid mit Hilfe eines drehenden Dünnschichtverdampfers entfernt. Der Rückstand wurde in ¥asser gelöst.

Diese Lösung wurde mit Äther ausgezogen, der Ätherauszug mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; erhalten wurden 5,2 g rohes 3-Dimethylamino-2-keton, das auf Aluminiumoxid chromatographiert wurde.

Erhalten wurden auf diese Weise 4,3 g Öl. Ein Teil dieses Öles kristallisierte nach einiger Zeit, Fp 118 - 122°C. Das Öl wurde in 25 ml Glykol gelöst und diese Lösung mit 5 g festem KaOH und 6 ml Hydrazinhydrat versetzt.

Das Gemischvurde 12 h auf 150⁰C erwärmt und dann in 200 ml Wasser ausgegossen. Die 3-Dimethylamino-Verbindung wurde isoliert, indem das Gemisch mit einem Äther-Benzol Gemisch (1:1) ausgezogen, der Auszug mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wurde.

Erhalten wurden 2,8 g Öl; Fp als Picrat 161 - 164°C. Auf die gleiche Weise wurden hergestellt:

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_ 39 - 14-44 82?

• 3-Dimethylamino-ll-inethyl-l ,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyr idino [1,2-d]-dibenzo[b,f](1,4)-oxazepin ; Rf in ethanol Aceton (9:1) = O_;l5.

3-Dimethylamino-lO-rnethyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro~pyridino [l, 2-d]-dibenzo!bj*] (1,4)-diazepin ; Rf in Methanol Aceton (9:1) = 0^20.

3-Morpholino-l,2,3,4,1O,14b-hexahydro-pyridino[1,2-aJ-dibenzo [c,f]-azepin ; . .

Rf in Methanol:Aceton (8:2) = 0^40.

Beispiel 18

In gleicher ¥eise v;ie in Beispiel 17 angegeben, wurde eine 3-Keto-2-amino\^erbind.ung (Gemisch aus 2-axialer und 2-äquatorialer Verbindung) Biittels der Wolff-Kishner Reduktion in die entsprechende 2-Amino-Verbindung umgewandelt; das erhaltene Gemisch der Isomeren (2-axial und 2-äquatorial) wurde anschließend wie in Beispiel 13 beschrieben mit Hilfe einer Silicagel-Säule getrennt.

Auf diese ¥eise wurden hergestellt:

2-D imethylamino-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino[1,2-a]-dibenzo[c,f]—azepin ' (2-äquatorial);
Fp HCl-SaIz: 268-27O°C.

2-i)imethy 1 amino-1,2,3,4, 10,14b-hexahydro-pyridino[ Ϊ, 2-a]-dibenzo[c,f]-azepin (2-axial);
_Fp :: 87-88°C.

2-Dimethy 1 amino-7-trifluor_rnethyl -1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridinol 1,2-d]-dibenzo[b,f](1,4)-thiazepin. (2-äquatorial),

⁽öi ^}; ι

Ki" - O_;45 in Chloroform ^ethanol (8:2).

409847/1168 . ■

_ 40 _ ■

2-Dimethylamino-ll-methyl-l,3_J4,14b-tetrahydro-2H-pyridlnc■ [l,2-d]-dibcnzoLb,f](1,4)-oxazepin· (2-äquatorial)?

2-Di.methylamino-lO-methyl-l, 2, 3, 4,10,14b-hexahydro-pyridino [l, 2-d]-dibenzo[b,f ] (lj'4)-diazepin (2-äquatorial) ;

pp- >: 21O-212°C als HCl-SsIz. 2-_iDimethylamino-10-methyl-7-methoxy-l, 2, 3 , 4,10,14b-hexahydro-

pyridino[l,2-d3-dibenzo[b,f](l,4)-diazepin .

Beispiel 19

2-Dimethylaminomethyl-1,2,3 _s 4,10,14b-hexahydro-pyridino /¹T, 2-a7-dibenzo/Jc, f 7-azepin

Ein Gemisch aus 4 g 3-Keto-1,2,3,4,10,I4b-hexahydro-pyridino /T^-aV-dibenzo^c.^-azepin, 60 ml Äthanol, 1,3 g Dimethylamin-hydrochlorid, 0,5 g Paraformaldehyd und 2 Tropfen konzentrierte Salzsäure wurde 6 h erhitzt; anschließend wurde der Alkohol abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und mit 4 η-Natronlauge stark alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wurde mit Äther ausgezogen; der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und eingedampft. Erhalten wurden 3,7 g 2-Dimethylaminomethyl-3-keton, das ohne weitere Reinigung nach Wolff-Kishner reduziert wurde. Ausbeute 2,9 g 2-Dimethylaminomethyl-Verbindung. Nach Reinigung über einer Silicagel-Säure wurde diese Verbindung mit einer alkoholischen Fumarsäurelösung behandelt. Das erhaltene Fumarat schmolz bei 168 - 173°C.

Beispiel 20

3-Diäthylaminomethyl-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino/~1,2~<±/~ dibenzo/J~b,f7(1,4)-thiazepin

Ein Gemisch aus 4,8 g 2-Ketoverbindung, 2,9 g Diäthylaminhydrochlorid, 1 g Paraformaldehyd und einigen Tropfen konzentrierte Salzsäure in 100 ml Äthanol wurde 5 h lang unter

409847/1 188 _>1_

41 1A-44 823

Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann soweit v/ie möglich eingedampft und der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt. Das wässrige Gemisch wurde mit 2n Natronlauge alkalisch gemacht, mit Äther ausgezogen und der Ätherauszug in üblicher Weise gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute 6,8 g 3-Diäthylaminomethyl-2-keton,

Dieses rohe Keton wurde in einem Gemisch aus 40 mlDiäthylenglykol und 10 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Nach Zugabe von 10 ml Hydrazinhydrät und4 g KaOH wurde dieses Gemisch 0,5 h gerührt und dann 1 ' weitere h lang auf 120⁰C erhitzt. Schließlich wurde die Temperatur 1 h auf 160⁰C erhöht. Nach 3 stündigem Erhitzen auf 16O°C wurde der größere Teil des Hydrazinhydrats im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Wasser ausgegossen. Es wurde mit Äther extrahiert, die Ätherschicht gewaschen, getrocknet und eingedampft. Erhalten wurden 5,2 g 3-Diäthylaminomethylverbindung als viskoses Öl. Dieses Öl wurde in einem Gemisch aus Methanol und Aceton (9:1) gelöst und über Silicagel chromatographiert. Nach Eluieren mit dem gleichen Lösungsmittel wurde die axiale Verbindung als Öl erhalten. Rf = 0,35 auf Si0„; anschließend die äquatoriale Verbindung: Ef = 0,18 auf

Patentansprüche: 72XV41

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Claims

Patentansprüche

1. Amino-substituierte Piperidinderivate der allgemeinen Formel I

in der die Gruppe

-(CH₉) -

in Stellung 2 oder 3 gebunden ist, X für Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe>NR« oder -CRqRq- steht, wobei R„ ein Wasserstoffatom oder eine C^ - (V Alkylgruppe und Rq und Rq jeweils ein Wasserstoff³öSer eine Methylgruppe ist, R^, R₂, R^ und R^ Jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine QH-Gruppe, eine C₁ - Cg Alkylgruppe, C^ - Cg Alkoxygruppe, C₁ - Cg Alkylthiogruppe oder für die Trifluorraethylgruppe stehen, Rc und Rg jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C^ - Cg Alkylgruppe oder eine Cj - C₁₀ Aralkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dera Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen h.eterocyclischen 5- oder 6-Ring bilden und η die Zahl O, 1, 2 oder 3 ist, sowie deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet , daß in der allgemeinen Formel I die Alkylaminogruppe in Stellung 2 gebunden ist.

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- St „

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch ge kennzeichnet , daß η die Zahl O oder 1 ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß in der angegebenen Formel X für eine N-(C- - C. Alkyl)-Gruppe steht.

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß in der angegebenen Formel X für eine Methylengruppe steht.

6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß in der angegebenen Formel X für Sauerstoff oder Schwefel steht.

7. Verbindungen der allgemeinen Formel II -

in der FL,
s ind.

N-C

II

,, R^ und X wie in Anspruch 1 definiert

8. Verbindung der allgemeinen Formel III

III

in der R₁, R₂, R₅, R^ und X die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.

-

'4 09847/1168

IΛ-44 82:

9." Verbindung der allgemeinen Formel IV

IV

in der A die Gruppe

CH - C -

1 Il

oder

-c-C

Il l

«ζ

ist, ^v*-'' ^v^-''

und R^, R₂, R^, R^, Rr-, Rg und X die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen, sowie deren Salze.

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823

— if"

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I

in der die Amino(alkyl)-Seitenkette in Stellung 2 oder gebunden ist und R^, R~, R^» R,, R_r , Rg und X die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen, sowie der pharmazeutisch unbedenklichen Salze dadurch gekennzeichnet, daß die in Rede stehende· Verbindung in an sich für analoge Verbindungen bekannter Weise hergestellt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß die in Rede stehende Verbindung nach einem der verschiedenen in der Beschreibung und/oder den Beispielen erläuterten Verfahren hergestellt wird.

12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel ο

II

in der der Keto-Sauerstoff in Stellung 2 oder 3 gebunden

1st und R

und X die in Anspruch 1 gegebene

Bedeutung besitzen, die wertvolle Zwischenprodukte beim Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 sind, dadurch gekennzeichnet , daß man diese Verbindungen in für ähnliche

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5 -

Verbindungen an sich bekannter Weise herstellt.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

III

in der R-j, R₂, R^, R^ und X die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen, mit Vinylmethylketon kondensiert.

14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV .

IV

in der A die Gruppe

(CH₂)_n O

oder

CH I

2'η 1/R₅-

bedeutet und R^, R₂, R^» R^, Ret Rg» X und η die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen, oder eines ihrer Salze dadurch gekennzeichnet , daß man die in Rede stehende Verbindung nach einem der in der Beschreibung und/oder detaillierten Beispiele angegebenen Verfahren oder nach einem offensichtlichen chemischen Äquivalent davon herstellt.

15. Arzneimittel, bestehend aus einer- Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 als Wirkstoff zusammen

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-y-

mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

16. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IV nach Anspruch 9 als Wirkstoff zusammen nut üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

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