DE69418214T2 - Cyclopentan(penten)-hepten-oder heptansäuren und deren derivate als therapeutische wirkstoffe - Google Patents
Cyclopentan(penten)-hepten-oder heptansäuren und deren derivate als therapeutische wirkstoffeInfo
- Publication number
- DE69418214T2 DE69418214T2 DE69418214T DE69418214T DE69418214T2 DE 69418214 T2 DE69418214 T2 DE 69418214T2 DE 69418214 T DE69418214 T DE 69418214T DE 69418214 T DE69418214 T DE 69418214T DE 69418214 T2 DE69418214 T2 DE 69418214T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- hydroxy
- radical
- hydrocarbyloxy
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title 1
- ZSDQKOMVDBTTMU-UHFFFAOYSA-N cyclopentane pent-1-ene Chemical compound C1CCCC1.C=CCCC ZSDQKOMVDBTTMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 149
- -1 hydrocarbyl radical Chemical group 0.000 claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 50
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001723 carbon free-radicals Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 2
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 claims 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 20
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 20
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 16
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 9
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical class COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 3
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid group Chemical group C(CCCCCC)(=O)O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N heptenoic acid group Chemical class C(C=CCCCC)(=O)O YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 201000001326 acute closed-angle glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005682 chronic closed-angle glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001179 pupillary effect Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 229910000108 silver(I,III) oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPKFVRWIISEVCW-UHFFFAOYSA-N 1-butane boronic acid Chemical compound CCCCB(O)O QPKFVRWIISEVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121840 Beta adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010018325 Congenital glaucomas Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012565 Developmental glaucoma Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031969 Eye Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000223783 Glaucoma Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068960 Narrow anterior chamber angle Diseases 0.000 description 1
- PJDMFGSFLLCCAO-NVRZHKMMSA-N PGF2alpha methyl ester Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC PJDMFGSFLLCCAO-NVRZHKMMSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 201000005667 central retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000036439 ocular surface hyperemia Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- RHNDDRWPYPWKNW-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n,n'-di(propan-2-yl)carbamimidate Chemical compound CC(C)NC(OC(C)C)=NC(C)C RHNDDRWPYPWKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISYORFGKSZLPNW-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH3+] ISYORFGKSZLPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N prostaglandin F1alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000017443 reproductive system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical group [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
- A61K31/5585—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes having five-membered rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. prostacyclin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/559—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing hetero atoms other than oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0058—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a not condensed ring different from a five-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung liefert 7-[5-hydroxy-2-(hydroxyhydrocarbyl- oder heteroatom-substituierte hydroxyhydrocarbyl)- 3-hydroxycyclopentyl(enyl)] Heptan- oder Heptensäuren und Amin-, Amid-, Ether-, Ester- und Alkoholderivate dieser Säuren, wobei eine oder mehrere der Hydroxygruppen durch eine Ethergruppe ersetzt ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind stark wirksame Augendruck-senkende Mittel und sind insbesondere zur Behandlung des Glaukoms bzw. des Grünen Stars geeignet. Überdies sind die erfindungsgemäßen Verbindungen glatte-Muskel-Relaxantien mit einem breiten Anwendungsbereich bei systemischen hypertensiven und Lungen-Erkrankungen, mit einem zusätzlichen Anwendungsbereich bei gastrointestinaler Erkrankung, in der Fortpflanzung, der Fruchtbarkeit, der Inkontinenz, dem Schock, der Entzündung und der Immunregulation, bei Störungen des Knochenmetabolismus, bei renaler Dysfunktion, Krebs und anderen hypoproliferativen Erkrankungen.
- Augendruck-senkende Mittel sind bei der Behandlung mehrerer verschiedener Hochdruckzustände am Auge, wie beispielsweise postchirurgischen und post-Laser-Trabekulektomie-Augenhochdruckanfällen, Glaukom und als präoperative Hilfsmittel brauchbar.
- Das Glaukom ist eine Erkrankung des Auges, die durch einen erhöhten Augeninnendruck gekennzeichnet ist. Auf der Grundlage seiner Ätiologie wurde das Glaukom in primäres oder sekundäres Glaukom eingeteilt. Beispielsweise kann ein primäres Glaukom bei Erwachsenen (angeborenes Glaukom) entweder ein Weitwinkelglaukom oder ein aktues oder chronisches Engwinkelglaukom sein.
- Ein sekundäres Glaukom ergibt sich aus vorbestehenden Augenerkrankungen, wie beispielsweise aus Uveitis, aus einem Intraokulartumor oder aus einem ausgedehnten Grauen Star.
- Die einem primären Glaukom zugrundeliegenden Ursachen sind bis jetzt nicht bekannt. Der erhöhte Augeninnendruck ist auf die Verlegung bzw. Obstruktion des Abflusses wässriger Körperflüssigkeit zurückzuführen. Bei chronischem Weitwinkelglaukom sehen die vordere Kammer und ihre anatomischen Strukturen normal aus, jedoch wird der Abfluß der wässrigen Körperflüssigkeit behindert. Bei akutem oder chronischem Engwinkelglaukom ist die vordere Kammer flach, der Filtrationswinkel verengt und die Iris kann das trabekuläre Netzwerk am Eingang des Schlemm-Kanals verlegen bzw. blockieren. Eine Pupillendilatation kann die Iriswurzel nach vorn gegen den Winkel drücken und kann eine Pupillenblockade hervorrufen und somit einen akuten Anfall heraufbeschwören. Augen mit engen Vorderkammer-Winkeln sind für akute Engwinkelglaukom-Anfälle verschiedener Schweregrade prädisponiert.
- Das sekundäre Glaukom wird durch irgendeine Störung des Flusses wässriger Körperflüssigkeit von der hinteren Kammer in die vordere Kammer und anschließend in den Schlemm-Kanal verursacht. Eine entzündliche Erkrankung des vorderen Segments kann ein Entweichen wässriger Flüssigkeit verhindern, indem sie eine vollständige hintere Synechie in der Napfkucheniris verursacht und kann den Abflußkanal mit Exsudaten verstopfen. Weitere übliche Gründe sind intraokulare Tumore, ausgedehnter Grauer Star, Netzhaut-Zentralvenenverschluß, Trauma am Auge, operative Verfahren und intraokulare Blutung.
- Wenn man alle Typen zusammen betrachtet, tritt ein Glaukom bei ungefähr 2% aller Personen über 40 Jahren auf und kann jahrelang ohne Symptome verlaufen, bevor es zu einem schnellen Verlust des Sehvermögens führt. In Fällen, bei denen ein operativer Eingriff nicht angezeigt ist, waren topische β-Adrenorezeptor- Antagonisten traditionell die Arzneistoffe der Wahl zur Behandlung eines Glaukoms.
- Früher wurden Prostaglandine als starke Augendruck-erhöhende Mittel angesehen; jedoch häuften sich in den letzten beiden Jahrzehnten Beweise, die zeigten, daß einige Prostaglandine sehr wirksame Augendruck-senkende Mittel sind und ideal für die medizinische Langzeitbehandlung eines Glaukoms geeignet sind. (Siehe beispielsweise Starr, M. S. Exp. Eye Res. 1971, 11, Seiten 170-177; Bito, L. Z. Biological Protection with Prostaglandins Cohen, M. M., Hrg., Boca Raton, Fla, CRC Press Inc., 1985, Seiten 231-252; und Bito, L. Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance, S. M. und Neufeld, A. H., Hrg., New York, Grune & Stratton, 1984, Seiten 477-505). Derartige Prostaglandine schließen PGF2α, PGF1α, PGE2 und bestimmte fettlösliche Ester, wie beispielsweise C&sub1; bis C&sub5;- Alkylester, beispielsweise 1-Isopropylester derartiger Verbindungen ein.
- Im US-Patent Nr. 4,599,353 wurde berichtet, daß bestimmte Prostaglandine, insbesondere PGE2 und PGF2α und die C&sub1; bis C&sub5;-Alkylester der letzteren Verbindung eine Augendruck-senkende Wirkung besitzen und wurden zur Verwendung bei der Behandlung des Glaukoms empfohlen.
- Obwohl der genaue Mechanismus bis jetzt nicht bekannt ist, zeigen neue experimentelle Ergebnisse, daß die Prostaglandin-induzierte Verringerung des Augeninnendrucks sich aus einem erhöhten uveoskleralen Ausfluß ergibt [Nilsson et al., Invest. Ophthalmol, Vis, Sci. 28 (suppl), 284 (1987)].
- Es wurde gezeigt, daß der Isopropylester von PGF2α eine signifikant höhere hypotensive Wirksamkeit als die Mutterverbindung aufweist, was seiner wirksameren Durchdringung der Cornea zugeschrieben wurde. 1987 wurde diese Verbindung als 'das wirksamste bzw. stärkste Augendruck-senkende Mittel, über das jemals berichtet wurde' beschrieben. [Siehe beispielsweise Bito, L. Z., Arch. Ophthalmol, 105, 1036 (1987), und Siebold et al., Prodrug 5, 3 (1989)].
- Da Prostaglandine frei von signifikanten intraokularen unerwünschten Wirkungen zu sein scheinen, wurden Augenoberflächen (konjunktivale) Hyperämie und Fremdkörperempfindung durchwegs mit der topischen Verwendung derartiger Verbindungen am Auge, insbesondere von PGF2α und seinen Prodrugs, beispielsweise seinem 1-Isopropylester, beim Menschen in Verbindung gebracht. Das klinische Potential von Prostaglandinen bei der Behandlung von Beschwerden, die mit einem erhöhten Augendruck verbunden sind, beispielsweise bei Glaukom, wird durch diese unerwünschten Wirkungen in hohem Maße eingeschränkt.
- Bestimmte Phenyl- und Phenoxy-Mono-, Tri- und Tetra-Norprostaglandine und ihre 1-Ester sind in der europäischen Patentanmeldung Nr. 0 364 417 als bei der Behandlung des Glaukoms oder Augenhochdrucks brauchbar offenbart.
- Bei einer Reihe von gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldungen, die auf Allergan, Inc. übertragen wurden, sind Prostaglandinester mit einer erhöhten Augendruck-senkenden Wirkung, die von keinen oder beträchtlich reduzierten unerwünschten Wirkungen begleitet wird, offenbart. Die gleichzeitig anhängige USSN 386,835 (eingereicht am 27. Juli 1989) bezieht sich auf bestimmte 11-Acylprostaglandine, wie beispielsweise 11- Pivaloyl-, 11-Acetyl-, 11-Isobutyryl-, 11-Valeryl- und 11- Isovaleryl-PGF2α. Augeninnendruck-verringernde 15-Acyl- Prostaglandine sind in der gleichzeitig anhängigen Anmeldung USSN 357 394 (eingereicht am 25. Mai 1989) offenbart. In ähnlicher Weise ist bekannt, daß 11,15-, 9,15- und 9,11-Diester von Prostaglandinen, beispielsweise 11,15-Dipivaloyl PGF2α eine Augendruck-senkende Wirkung aufweisen. Siehe die gleichzeitig anhängigen Patentanmeldungen USSN Nr. 385,645, eingereicht am 27. Juli 1990, nunmehr US-Patent Nr. 4,494,274, Nr. 584,370, die eine Fortführung der USSN-Nr. 386,312 ist und Nr. 585,284, nunmehr US-Patent Nr. 5,034,413, das eine Fortführung von USSN 386,834 ist, wobei die Hauptanmeldungen am 27. Juli 1989 eingereicht wurden. Die Offenbarungen dieser Patentanmeldungen sind hierdurch ausdrücklich durch Bezugnahme mit aufgenommen.
- Wir haben herausgefunden, daß bestimmte 7-[5-hydroxy-2-(hydroxyhydrocarbyl- oder heteroatom-substituierte hydroxyhydrocarbyl)- 3-hydroxycyclopentyl(enyl)] Heptan- oder Heptensäuren und Amin-, Amid-, Ether-, Ester- und Alkoholderivate dieser Säuren, bei denen eine oder mehrere der Hydroxygruppen durch eine Ethergruppe ersetzt ist, starke Augendruck-senkende Mittel sind. Wir haben weiterhin herausgefunden, daß derartige Verbindungen signifikant stärker wirksam als ihre jeweiligen Mutterverbindungen sein können und daß sie, im Falle des Glaukoms, überraschenderweise keine oder eine signifikant niedrigere Augenoberflächen- Hyperämie als die Mutterverbindungen verursachen.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die bei der Behandlung kardiovaskulärer, pulmonal-respiratorischer, gastrointestinaler, die Fortpflanzung betreffender und allergischer Erkrankungen, Schock und Augenhochdruck brauchbar sind, wobei die Verbindungen durch die Formel I repräsentiert werden,
- bei der entweder das Cyclopentan-Radikal oder die α- oder ω-Kette ungesättigt sein kann; bei der R ein Hydrocarbyl- Radikal oder ein Heteroatom-substituiertes Hydrocarbyl-Radikal ist, das bis zu zehn Kohlenstoffatome umfaßt und ein oder mehrere der Wasserstoff- oder Kohlenstoff-Radikale in dem Hydrocarbyl-Radikal mit Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff, Phosphor oder einem Halogen, beispielsweise Chlor und Fluor substituiert sein könnnen; bei der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxy-, Hydrocarbyloxy- und Heteroatom-substituiertem Hydrocarbyloxy besteht, wobei das Hydrocarbyl-Radikal bis zu 20, beispielsweise 10 Kohlenstoffatome umfaßt; bei der Y 2 Wasserstoff-Radikale oder ein Oxo-Radikal repräsentiert und X ein Hydroxyl-, ein Hydrocarbylcarboxy-, ein Hydrocarbyloxy-, Amino- oder Mono- oder Dialkylamino-Radikal repräsentiert; vorausgesetzt jedoch, daß zumindest eines von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; ein Hydrocarbyloxy- oder Heteroatom-substituiertes Hydrocarbyloxy ist, d. h., eine Ethergruppe und vorzugsweise nur eines von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; eine Ethergruppe oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
- R, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; sind vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Alkyl-, Alkenyl- oder Aryl-Radikalen und Heteroatom-substituierten Derivaten davon besteht, bei der die Heteroatome wie vorstehend definiert sind und die Radikale bis zu zehn Kohlenstoffatome aufweisen. Die Heteroatom-substituierten Derivate können Halogen-, beispielsweise Fluor-, Chlor-, etc., Nitro-, Amino-, Thiol-, Hydroxy-, Alkyloxy-, Alkylcarboxyl- Radikale einschließen. Beispiele geeigneter R-, R&sub1;-, R&sub2;- und R&sub3;-Radikale sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Propenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Thienyl, Furanyl, Pyridyl, etc.
- Am meisten bevorzugt sind R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; aus der Gruppe ausgewählt, die aus Hydroxy- und Alkyloxy- oder Alkenyloxy- Radikalen besteht, die bis zu sieben Kohlenstoffatome aufweisen.
- Bevorzugter werden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Formel II repräsentiert,
- bei der y 0 oder 1 bis 5 ist, Z ein Radikal ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor etc., Nitro, Amino, Thiol, Hydroxy, Alkyloxy, Alkylcarboxy, etc. besteht und bei der n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, x und z 0 oder 1 sind und bei der, wenn · 0 ist, z 1 ist und wenn z 0 ist, x 1 ist und bei der die Symbole R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; und Y wie vorstehend definiert sind.
- Vorzugsweise ist die Verbindung eine Verbindung der Formeln (III oder IV).
- bei denen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, X und Y wie vorstehend definiert sind und die schraffierten und Dreiecke bildenden Linien wie nachstehend definiert sind.
- Gemäß einem weiteren Grundgedanken bezieht sich die vorliegende Erfindung auf pharmazeutische Zusammensetzungen mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formeln (I), (II), (III) oder (IV), wobei die Symbole die vorstehenden Bedeutungen aufweisen oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon in Mischung mit einem nicht toxischen, pharmazeutisch akzeptablen flüssigen Trägerstoff bzw. Vehikel bzw. Konstituens.
- Gemäß eines noch weiteren Grundgedankens bezieht sich die vorliegende Erfindung auf bestimmte neuartige 7-[5-hydroxy-2- (hydroxyhydrocarbyl- oder hydroxyheteroatom-substituierte hydrocarbyl)-3-hydroxycyclopentyl(enyl)] Heptan- oder Heptensäuren und Amin-, Amid-, Ether-, Ester-, und Alkoholderivate dieser Säuren, bei denen eine oder mehrere der Hydroxygruppen durch eine Ethergruppe ersetzt sind, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derartiger Verbindungen.
- Fig. 1 ist eine schematische Darstellung der Ethersynthese gemäß dieser Erfindung, d. h. der 9; 11; 15; 9, 11; 9, 15; 11, 15 - Ether, etc..
- Fig. 2 ist eine schematische Darstellung der Synthese verschiedener weiterer Verbindungen der Erfindung aus diesen 9, 11- und/oder 9, 15-Ethern von Fig. 1.
- Fig. 3 ist eine schematische Darstellung der Synthese von 15-Acyl-Analogen von bestimmten Ethern dieser Erfindung.
- Fig. 4 ist eine schematische Darstellung der Synthese bestimmter der 5,6-Trans-Verbindungen der Erfindung.
- Bei allen vorstehenden Formeln zeigen die gepunkteten Linien auf Bindungen zwischen den Kohlenstoffen 5 und 6 (C-5) der a- Kette, zwischen den Kohlenstoffatomen 13 und 14 (C-13) der w-Kette, und zwischen den Kohlenstoffatomen 10 und 11 (C-11) des Cyclopentan-Ringes, eine Einfach- oder eine Doppelbindung an, die in der Cis- oder Trans-Konfiguration vorliegen kann (selbstverständlich existieren die C-10- und C-11-Doppelbindungen, die Teil des Cyclopentan-Ringes sind, nur als Cis-Doppelbindungen). Wenn zwei kräftige Linien verwendet werden, zeigt dies eine spezielle Konfiguration für die Doppelbindung an. Schraffierte Linien bei Positionen C-8, C-9, C-11, C-12 und C-15 zeigen die a-Konfiguration an. Wenn die b-Konfiguration gezeichnet werden soll, würde eine kräftige, ein Dreieck beschreibende Linie verwendet werden.
- Bei den gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen werden Verbindungen mit den C-8-, C-9-, C-11-, C-12- oder C-15-Substituenten in der a- oder b-Konfiguration betrachtet.
- Im Sinne dieser Erfindung bezieht sich, soweit nicht weiter eingeschränkt, der Begriff 'Alkyl' auf Alkyl-Gruppen mit einem bis zehn Kohlenstoffatomen, bezieht sich der Begriff 'Cycloalkyl' auf Cycloalkyl-Gruppen mit von drei bis sieben Kohlenstoffatomen, bezieht sich der Begriff 'Aryl' auf Aryl-Gruppen mit von vier bis zehn Kohlenstoffatomen. Der Begriff 'Hydrocarbyl' bezeichnet Radikale mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und die restlichen Atome, die das Hydrocarbyl-Radikal umfaßt, sind Wasserstoff. Bei den 'Heteroatom-substituierten' Radikalen kann irgendeines der Kohlenstoffatome oder der Wasserstoff- Atome durch eines der vorstehend definierten Heteroatome ersetzt sein. Derartige Hydrocarbyl-Radikale schließen Aryl-, Alkyl-, Alkenyl- und Alkynyl-Gruppen geeigneter Längen ein und können Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl oder eine isomere Form davon sein; und können Ethenyl, Propenyl etc.; Phenyl etc. sein.
- In Fig. 1 wird PGF2a oder 17-Phenyl (18, 19, 20 Trinor) PGF2a mit Diazomethan zur Reaktion gebracht, um derartige Verbindungen zum entsprechenden 1-Methylester umzuwandeln. In diesem Schema ist R&sub4; n-Propyl oder Phenyl. Anschließend werden, wie in Reaktion 1b gezeigt und weiterhin in den Beispielen 1 und 3 veranschaulicht, die vorstehenden 1- Methylester mit einem Organoiodid, das durch R&sub1;I, R&sub2;I oder R&sub3;I repräsentiert wird, in der Gegenwart von Ag&sub2;O und Dimethylformamid, beispielsweise bei 23ºC zur Reaktion gebracht.
- In Fig. 2 wird der 1-Methylester, der gemäß Reaktion 1b nach Fig. 1 hergestellt wurde, zur Reaktion gebracht, um verschiedene erfindungsgemäße Verbindungen bereitzustellen. Wie in Reaktion 2d und in Beispiel 7 dargestellt, kann der 1-Methylester mit 0,5 N wässriger LiOH in Tetrahydrofuran (THF) hydrolysiert werden, um die korrespondierende Säure zu liefern. Alternativ kann der 1-Methylester mit LiBH&sub4; in Ethylether gemäß Reaktion 2c und wie in Beispiel 6 veranschaulicht, reduziert werden, um den entsprechenden Alkohol zu liefern. Dieser Alkohol kann anschließend in das 5-t-butyldimethylsiloxy-Derivat umgewandelt und gemäß Reaktion 2e mit 2,6-di-t-butylpyridin in CH&sub2;Cl&sub2; zur Reaktion gebracht werden und anschließend mit Methyltriflat (MeOTF) zur Reaktion gebracht werden, um das 1-Methoxyderivat zu bilden. Um andere 1-Hydroxycarbyloxyester bereitzustellen, kann die alternierende Reaktion 2e verwendet werden, wodurch der 1-Alkohol mit dem Hydrocarbylchlorid, R&sub7;Cl, in der Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) in Triethylamin und CH&sub2;Cl&sub2; zur Reaktion gebracht werden, wobei R&sub7; ein Hydrocarbyl-Radikal mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, beispielsweise ein C1 bis C4 Alkylchlorid ist. Zuletzt kann der 1-Methylester gemäß Reaktion 2a und wie in Beispiel 4 veranschaulicht, mit einem Amin, R&sub5;R&sub6;NH in CH&sub3;OH, beispielsweise bei einer Temperatur von 55ºC, zur Reaktion gebracht werden, wobei R&sub5; und R&sub6; aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff und Hydrocarbyl- Radikalen, vorzugsweise Wasserstoff- und C1 bis C&sub4;-Alkyl-Radikalen besteht, um die entsprechenden Amide zu liefern. Derartige Amide können anschließend mit LiAlH&sub4; in THF gemäß Reaktion 2b und wie durch Beispiel 5 veranschaulicht, reduziert werden, um die entsprechenden Amine zu ergeben.
- In Fig. 3 wird der 1-Methylester, der gemäß dem Reaktionsschema von Fig. 1 hergestellt wurde, gemäß Reaktion 3a nach Fig. 3 und wie durch Beispiel 17 veranschaulicht, zur Reaktion gebracht werden, um den 15-Pivaloylester dieses 1-Methylesters zu liefern. Die Verbindung wird anschließend gemäß Reaktion 3b von Fig. 3 und wie durch Beispiel 17a veranschaulicht, zur Reaktion gebracht, um das 11-Methoxy-Derivat zu liefern. Diese Verbindung kann darauf gemäß Reaktion 3c, wie durch Beispiel 17b veranschaulicht, in die 1-Säure umgewandelt werden, um die 11-Methoxy, 15-Pivaloyloxysäure der Erfindung zu liefern.
- In Fig. 4 wird der gemäß des Reaktionsschemas von Fig. 1 hergestellte 1-Methylester nacheinander gemäß der Reaktionen 1a bis 1c, wie in Beispiel 18 veranschaulicht, zur Reaktion gebracht, um die 5-Trans-Verbindungen dieser Erfindung zu liefern.
- Die folgenden neuartigen Verbindungen können in den pharmazeutischen Zusammensetzungen und in den Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
- Methyl 7-[5α-Hydroxy-2b-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-methoxycyclopentyl]-5Z-heptenoate
- 7-[5α-Hydroxy-2b-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-methoxy-cyclopentyl]-5Z-heptenoic acid
- 7-[5α-Hydroxy-2b-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-methoxy-cyclopentyl]-5Z-hepten-1-ol
- 7-[5α-Hydroxy-2b-(3α-pivalyl-1E-octenyl)-3α-methoxy-cyclopentyl]-5Z-heptenoic acid
- Methyl 7-[5α-Hydroxy-2b-(3α-pivalyl-1E-octenyl)-3α-methoxycyclopentyl]-5Z-heptenoate
- 7-[5α-Hydroxy-2b-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-methoxy-cyclopentyl]-5Z-hepten-1-pivalate
- Methyl 7-[5α-Hydroxy-2b-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-methoxy-cyclopentyl]-5E-heptenoate
- 7-[5α-Hydroxy-2b-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-methoxy-cyclopentyl]-5E-heptenoic acid
- 7-[5α-Hydroxy-2b-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-methoxy-cyclopentyl]-5E-fiepten-1-ol
- Methyl 7-[3a-ethoxy-5α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenoate
- 7-[3α-Ethoxy-5α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenoic acid
- 7-[3α-Ethoxy-5α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-hepten-1-ol
- 7-[5α-Hydroxy-2b-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-methoxy-cyclopentyl]-5Z-heptenamide
- N,N-Dimethyl-7-[5α-hydroxy-2b-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3a-methoxy-cyclopentyl]-5Z-heptenamide
- Methyl 7-[5α-hydroxy-2β-(3α hydroxy-1E-octenyl)-3α-(2-propenoxy)-cyclopentyl]-5Z-heptenoate
- 7-[5α-Hydroxy-2β-(5α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-(2-propenoxy)-cyclopentyl]-5Z-hepten-1-ol
- 7-[5α-Hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octeny()-3α-(2-propenoxy)-cyclopentyl]-5Z-heptenoic acid
- Methyl 7-[3α,5α-dimethoxy-2β-(3α-hydroxy-1E-ocetonyl)]-5Z-hepteneate
- 7-[3α,5α-dimethoxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenoic acid
- 7-[3α,5α-dimethoxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-hepten-1-ol
- Methyl 7-[3α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-5α-methoxy-cylopentyl]-5Z-heptenoate
- 7-[3α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-5α-methoxy-cyclopentyl]-5Z-heptenoic acid
- 7-[3α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-5α-methoxy-cyclopentyl]-5Z-hepten-1-ol
- N-Isopropyl-7-[5α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-methoxy-cyclopentyl]-5Z-heptenamide
- N-Isopropyl-7-[5α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-methoxy-cyclopentyl]-5Z-heptenamine
- N,N-Dimethyl-7-[5α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-methoxy-cyclopentyl]-5Z-heptenamine
- 7-[5α-Hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-propoxy-cyclopentyl]-5Z-hepten-1-ol
- 7-[5α-Hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-propoxy-cyclopentyl]-5Z-heptenoic acid
- Methyl-7-[5α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-propoxy-cyclopentyl]-5Z-heptenoate
- Methyl-7-[3α,5α-dihydroxy-2β-(3α-methoxy-1E-octenyl)-cyclopentyI]-5Z-heptenoate
- 7-[3α,5α-Dihydroxy-2β-(3α-methoxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenoic acid
- 7-[3α,5α-Dihydroxy-2β-(3α-methoxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-hepten-1-ol
- 1-Acetoxy-7-[3α,5α-Dihydroxy-2β-(3α-methoxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptene
- 7-[3α,5α-Dihydroxy-2β-(3α-methoxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-1-methoxy-5Z-hepene
- 7-[3α-ethoxy-5α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenamide
- N-Isopropyl-7-[3α-ethoxy-5α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenamide
- N-Isopyl-7-[3α,5α-Dihydroxy-2β-(3α-methoxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenamide
- Methyl-7-[3α,5α-Dihydroxy-2β-(3α-ethoxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenoate
- 7-[3α,5α-Dihydroxy-2β-(3α-ethoxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenoic acid
- Methyl 7-[3α-Butoxy-5α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenoate
- 7-[3α-Butoxy-5α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-hepten-1-ol
- 7-[3α-Butoxy-5α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenoic acid
- N-Isopropyl-7-[5α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-propoxy-cyclopentyl]-5Z-heptenamide
- 7-[5α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-propoxy-cyclopentyl]-5Z-heptenamide
- Isopropyl-7-[5α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-propoxy-cyclopentyl]-5Z-heptenoate
- 7-[3α,5α-Dihydroxy-2β-(3α-methoxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenamide
- Isopropyl-7-[3α,5α-dihydroxy-2β-(3α-methoxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenoate
- Methyl-7-[3α,5α-Dihydroxy-2β-(3α-methoxy-5-phenyl-1E-pentenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenoate
- 7-[3α,5α-Dihydroxy-2β-(3α-methoxy-5-phenyl-1E-pentenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenoic acid.
- 7-[3α,5α-Dihydroxy-2β-(3α-methoxy-5-pentenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenamide
- Ein pharmazeutisch akzeptables Salz ist irgendein Salz, das die Aktivität der Stamm- bzw. Mutterverbindung bewahrt und keine zerstörerische oder unerwünschte Wirkung auf den Patienten hat, dem es verabreicht wird und im Zusammenhang, in dem es verabreicht wird. Derartige Salze sind mit pharmazeutisch akzeptablen Kationen, beispielsweise Alkalimetallen, Erdalkalimetallen etc. gebildet.
- Pharmazeutische Zusammensetzungen können durch Kombinieren einer therapeutisch wirksamen Menge zumindest einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung oder dessen pharmazeutisch akzeptablen Salzes als einem aktiven Inhaltsstoff mit herkömmlichen ophthalmisch akzeptablen pharmazeutischen Trägerstoffen und durch Zubereitung von Eindosisbehältnissen, die zur topischen Verwendung am Auge geeignet sind, zubereitet werden. Die therapeutisch wirksame Menge ist typischerweise zwischen ungefähr 0,0001 und ungefähr 5% (G/V), vorzugsweise ungefähr 0,001 bis ungefähr 1,0% -(G/V) in flüssigen Zubereitungen.
- Zur ophthalmischen Anwendung werden Lösungen vorzugsweise unter Verwendung einer physiologischen Salzlösung als einem Hauptträger zubereitet. Der pH derartiger ophthalmischer Lösungen sollte vorzugsweise mit einem geeigneten Puffersystem zwischen 4,5 und 8,0 gehalten werden, wobei ein neutraler pH bevorzugt wird, jedoch nicht notwendig ist. Die Zubereitungen können weiterhin herkömmliche pharmazeutisch akzeptable Konservierungsmittel, Stabilisatoren und oberflächenaktive Stoffe enthalten.
- Bevorzugte Konservierungsmittel, die bei pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt, auf Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol, Thimerosal, Phenylmercuriacetat und Phenylmercurinitrat. Ein bevorzugter oberflächenaktiver Stoff ist beispielsweise Tween 80. Desgleichen können verschiedene bevorzugte Trägermaterialien in den ophthalmischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Diese Träger schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, Polyvinylalkohol, Povidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Poloxamere, Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Cyclodextrin und gereingtes Wasser.
- Mittel zur Tonizitätseinstellung können nach Bedarf oder in geeigneter Weise zugesetzt werden. Sie schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, Salze, insbesondere Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Mannitol und Glycerin oder irgendein anderes ophthalmisch akzeptables Mittel zur Tonizitätseinstellung.
- Verschiedene Puffer und Mittel zur Einstellung des pH können verwendet werden, solange die sich ergebende Zubereitung ophthalmisch akzeptabel ist. Demgemäß schließen Puffer Acetatpuffer, Citratpuffer, Phosphatpuffer und Boratpuffer ein. Säuren oder Basen können verwendet werden, um den pH dieser Zubereitungen nach Bedarf einzustellen.
- In ähnlicher Weise schließt ein ophthalmisch akzeptables Antioxidans zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung Natriumdisulfit, Natriumthiosulfat, Acetylcystein, butyliertes Hydroxyanisol und butyliertes Hydroxytoluol ein, ist jedoch nicht darauf beschränkt.
- Weitere Arzneiträgerbestandteile, die in den ophthalmischen Zubereitungen eingeschlossen sein können, sind Chelierungsmittel. Das bevorzugte Chelierungsmittel ist Natrium-EDTA, obwohl andere Chelierungsmittel anstatt dessen oder in Verbindung mit diesem verwendet werden können.
- Die Inhaltsstoffe werden üblicherweise in den folgenden Mengen verwendet:
- Inhaltsstoff Menge (% G/V)
- Wirksamer Inhaltsstoff ungefähr 0,001-5
- Konservierungsmittel 0-0,10
- Hilfsstoff 0-40
- Mittel zur Tonizitätseinstellung 0-10
- Puffer 0,01-10
- Mittel zur pH-Einstellung q.s. pH 4,5-7,5
- Antioxidans nach Bedarf
- Oberflächenaktiver Stoff nach Bedarf
- Gereinigtes Wasser nach Bedarf ad 100%
- Die tatsächliche Dosis der wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung hängt von der speziellen Verbindung und von dem zu behandelnden Zustand ab; die Auswahl der geeigneten Dosis ist Bestandteil der Kenntnisse des erfahrenen Durchschnittfachmanns.
- Die ophthalmischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung sind bequemerweise in Formen abgepackt, die zur dosierten Verabreichung geeignet sind, wie beispielsweise in Behältern, die mit einem Tropfer bzw. Tropfenzähler ausgestattet sind, um eine Verabreichung an das Auge zu erleichtern. Behälter, die zur tropfenweise Verabreichung geeignet sind, sind üblicherweise aus einem geeigneten inerten, nicht-toxischen Kunststoffmaterial hergestellt, und enthalten im allgemeinen zwischen ungefähr 0,5 und ungefähr 15 ml Lösung. Eine Packung kann eine oder mehrere Dosiseinheiten enthalten.
- Besonders konservierungsmittelfreie Lösungen sind oftmals in nicht wiederversiegelbaren Behältern zubereitet, die bis zu ungefähr 10, vorzugsweise bis zu ungefähr 5 Dosiseinheiten enthalten, wobei eine typische Dosiseinheit von 1 bis ungefähr 8 Tropfen, vorzugsweise 1 bis ungefähr 3 Tropfen ist. Das Volumen eines Tropfens ist üblicherweise ungefähr 20 bis 35 ul.
- Diese Erfindung wird weiterhin durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele veranschaulicht.
- Gemäß Reaktion 1b von Schema 1 wurden 300 mg (0,815 mmol) des 1-Methylesters von PGF2α in 1,0 ml Dimethylformamid (DMF) gelöst. Dieser Lösung wurden 150,5 mg (0,649 mmol) Ag&sub2;O und 173,6 mg (1,22 mmol) Methyliodid (MeI) zugesetzt und die resultierende Lösung wurde bei 23ºC gerührt, um die genannte Verbindung (8% Ertrag) in Mischung mit den 9-mono (4% Ertrag), 15-mono und 11, 15 Bismethylethern (14% Ertrag) des 1-Methylesters von PGF2α zu gewinnen. Die in Beimischung mit der genannten Verbindung gewonnenen Verbindungen können ebenfalls als die 5α-methoxy-, 2β-(3α-methoxy-1E-octenyl)- bzw. 2β- (3α-methoxy-1E-octenyl)-3α Methoxy-Analoge der genannten Verbindung bezeichnet werden. Die Ether wurden unter Anwendung einer Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC = high pressure liquid chromatography) und durch Eluieren der Mischung mit einer 1 : 1-Mischung von Hexan (hex) und Ethylacetat (ETOAc) über eine Whatman PARTISIL 10 PAK-Säule getrennt.
- Die genannte Verbindung kann durch Ersetzen des Methyliodids im Verfahren nach Beispiel 1 durch Propyliodid zubereitet werden.
- Die genannte Verbindung kann durch Ersetzen des Methyliodids im Verfahren nach Beispiel 1 durch Ethyliodid zubereitet werden.
- Die genannte Verbindung kann durch Ersetzen des Methyliodids im Verfahren nach Beispiel 1 durch n-Butyliodid zubereitet werden.
- Das Verfahren nach Beispiel 1 wird unter Verwendung von Allyliodid anstatt Methyliodid wiederholt, um die genannte Verbindung zu gewinnen.
- Das Verfahren nach Beispiel 1 wurde wiederholt, außer daß der 1-Isopropylester von PGF2α anstatt des entsprechenden Methylesters als Reaktionspartner verwendet wurde, um eine Reaktionslösung zu gewinnen, die eine Mischung von Mono- und Bis-Methylethern enthielt. Die Reaktionslösung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, mit Ethylether (Et&sub2;O) verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Blitz-Säulen-Chromatogrpahie (FCC = flash column chromatography) mit einem Elutionsmittel von 1 : 1 hex/EtOAc um 120 mg (59% Ausbeute) der genannten Verbindung und deren 15-Methylether-Analog zu gewinnen. 80% der gereinigten Mischung waren die genannte Verbindung.
- 20 mg (0,050 mmol) PGF2α wurden mit 47 mg (0,252 mmol) O-Isopropyl N,N'-Diisopropylisourea in 1,0 ml Benzol vereinigt und für 20 Stunden bei 85ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde durch FCC unter Verwendung einer 3 : 1-Mischung von Hexan und EtOAc gereinigt, um 16,3 mg, (74% Ausbeute) des 11-Isopropylesters von PGF2α zu gewinnen. Die genannte Verbindung kann von dem 11-Isopropylester durch Ersetzen des Methyliodids im Verfahren nach Beispiel 2 durch Propyliodid erzeugt werden.
- Gemäß Reaktion 2a nach Fig. 2 wurden 220 mg (0,5759 mmol) der Verbindung nach Beispiel 1 mit 549 mg (5,759 mmol) Isopropylaminhydrochlorid in 6,0 ml Isopropylamin gemischt und in einem Einschmelzrohr bei 75ºC für 72 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit EtOAc verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde, wie in Beispiel 2 behandelt, um 23,5 mg (10% Ausbeute) der genannten Verbindung zu gewinnen.
- Die genannte Verbindung wird gemäß des Verfahrens nach Beispiel zubereitet, indem Methylaminhydrochlorid in Methylamin verwendet wurde.
- Die genannte Verbindung wird durch Ersetzen der Verbindung nach Beispiel 1b im Verfahren nach Beispiel 4 hergestellt.
- Die genannte Verbindung wird durch Ersetzen der Verbindung von Beispiel 1a im Verfahren nach Beispiel 4 zubereitet.
- Dimethylamin (ungefähr 5 ml) wurde in einem Röhrchen kondensiert, das 100 mg (0,1639 mmol) des 5-t-butyldimethylsiloxy, 3-methoxy-Derivates von PGF2α, Methylester in 6,0 ml CH&sub3;OH gelöst enthielt. Die sich ergebende Lösung wurde in einem Glaseinschlußrohr für 48 Stunden gerührt und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit THF (1,0 ml) verdünnt und mit Bu&sub4;NF (0,26 ml einer 1,0 M-Lösung, 0,262 mmol) bei 23ºC behandelt. Nach 16 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Et&sub2;O verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Der organische Anteil wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und in vacuo konzentriert. FCC (100% EtOAc, gefolgt von 9 : 1 CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH) lieferte 24,2 mg (39%) des Produktes.
- Gemäß Reaktion 2b von Fig. 2 wurden 75 mg der Verbindung nach Beispiel 4, die in 2,0 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst wurde, mit 34,6 mg (0,9165 mmol) Lithiumaluminiumhydrid (LAH) bei 23ºC behandelt. Nach 24 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit 2,0 N NaOH gelöscht bzw. abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit FCC unter Verwendung einer 6 : 1 : 0,1-Mischung von CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH gereinigt, um 19,0 mg (26% Ausbeute) der genannten Verbindung zu gewinnen.
- Die genannte Verbindung wird durch ersatzweise Verwendung der Verbindung nach Beispiel 4a im Verfahren nach Beispiel 5 zubereitet.
- Gemäß Reaktion 2c von Fig. 2 wurden 20,2 mg (0,0529 mmol) der Verbindung nach Beispiel 1 in 1,5 ml Et&sub2;O gelöst und mit 2,3 mg (0,105 mmol) LiBH&sub4; behandelt, um eine Reaktionsmischung mit dem genannten Produkt zu gewinnen. Das sich ergebende Produkt wurde durch FCC mit einer 1 : 1-Mischung hex/EtOAc, gefolgt von 100% EtOAc gereinigt, um 16,3 mg (87%) der genannten Verbindung zu gewinnen.
- Die genannte Verbindung wird durch ersatzweise Verwendung der Verbindung von Beispiel 1b im Verfahren von Beispiel 6 zubereitet.
- Die genannte Verbindung wird durch ersatzweise Verwendung der Verbindung nach Beispiel 1c im Verfahren nach Beispiel 6 zubereitet.
- Die genannte Verbindung wird durch ersatzweise Verwendung der Verbindung von Beispiel 1 (a) im Verfahren von Beispiel 6 zubereitet.
- Das Verfahren von Beispiel 6 wird unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 1 (d) als Ausgangsmaterial wiederholt, um die genannte Verbindung zu gewinnen.
- 40 mg (0,1047 mmol) der Verbindung nach Beispiel 1 wurden in einer Mischung von 0,31 ml 0,5 N wässriger LiOH und 0,62 ml THF gemäß Reaktion 2d von Schema 2 gelöst. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 10%iger wässriger Zitronensäure angesäuert und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Der organische Anteil wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch FCC unter Verwendung einer 95 : 5-Mischung von EtOAc und MeOH gereinigt, um 28,6 mg (75% Ausbeute) der genannten Verbindung zu gewinnen.
- Die genannte Verbindung wird durch ersatzweise Verwendung der Verbindung von Beispiel 1a im Verfahren von Beispiel 7 zubereitet.
- Die genannte Verbindung wird durch ersatzweise Verwendung der Verbindung von Beispiel 1b im Verfahren von Beispiel 7 zubereitet.
- Die genannte Verbindung wird durch ersatzweise Verwendung der Verbindung von Beispiel 1c im Verfahren von Beispiel 7 zubereitet.
- Die genannte Verbindung wird durch ersatzweise Verwendung der Verbindung von Beispiel 1d im Verfahren von Beispiel 7 zubereitet.
- Gemäß der für Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wird die Verbindung von Beispiel 1 mit NH&sub4;Cl, das in NH&sub3; gelöst ist, zur Reaktion gebracht, um die genannte Verbindung zu gewinnen.
- Gemäß Beispiel 8 werden 100 mg (0,252 mmol) der Verbindung von Beispiel 1 (b) mit 135 mg (2,52 mmol) NH&sub4;Cl, das in 5 ml NH&sub3; gelöst ist, zur Reaktion gebracht, um die genannte Verbindung in einer Ausbeute von 69% zu liefern.
- Gemäß Beispiel 8 wurden 52 mg (0,127 mmol) der Verbindung von Beispiel 1 (a) mit 68 mg (1,27 mmol) NH&sub4;Cl, das in 4,5 ml NH&sub3; gelöst ist, zur Reaktion gebracht um die genannte Verbindung in einer Ausbeute von 86% zu liefern.
- Der 1-t-butyldimethylsilylester von 3-methoxy PGF2α und 5,2 mg (0,239 mmol) LiBH&sub4; wurden in 1,0 ml Ethylether gelöst und für 16 Stunden bei 23ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2,0 N wässriger NaOH gelöscht bzw. abgeschreckt und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Der organische Anteil wurde über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 0,5 ml Pyridin gelöst und auf 0ºC abgekühlt. 17,1 ul (0,143 mmol) Trimethylacetylchlorid wurden zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde nach 24 Stunden mit EtOAc verdünnt, mit gesättigter wässriger NH&sub4;Cl-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Das getrocknete Produkt wurde vor Reinigung durch Verwendung von FCC und einer 1 : 1-Mischung von Hexan und EtOAc filtriert und im Vakuum konzentriert, um 15,9 mg (31% Ausbeute der genannten Verbindung) zu gewinnen.
- Gemäß Reaktion 2e von Schema 2 wurde eine Lösung der Verbindung nach Beispiel 6 und 0,46 ml 2,6-di-t-butylpyridin (2,058 mmol) in 2,0 ml CH&sub2;Cl&sub2; mit Methyltriflat (194 ul, 1,715 mmol) behandelt und bei 23ºC für 48 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger NaHCO&sub3;-Lösungs gelöscht und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Der kombinierte organische Anteil wurde über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit 2,0 ml THF und 1,4 ml einer 1,0 M Lösung Bu&sub4;NF in THF verdünnt. Nach 16 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Der organische Anteil wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Eine Behandlung durch FCC mit 1 : 1 hex/EtOAc lieferte 66,1 mg (53% Ausbeute) der genannten Verbindung.
- 1-Acetoxy-7-[3α,5α-t-butyldimethylsiloxy-2β-(3α-methoxy- 1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-hepten wird mit Bu&sub4;NF in THF bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht, um die genannte Verbindung zu gewinnen.
- Die genannte Verbindung wird gemäß des Verfahrens von Beispiel 1 hergestellt.
- Die genannte Verbindung wird durch Reaktion der Verbindung von Beispiel 12 gemäß des Verfahrens von Beispiel 7 hergestellt.
- Die genannte Verbindung wird durch Reaktion des 1-t-butyldimethylsiloxyesters der Verbindung von Beispiel 12 (a) gemäß dem Verfahren von Beispiel 6 hergestellt.
- Der 15-Monomethylether nach Beispiel 1 wird gemäß des Verfahrens von Beispiel 6 zur Reaktion gebracht, um die genannte Verbindung zu gewinnen.
- Der 15-Monomethylester von Beispiel 1 wird gemäß des Verfahrens von Beispiel 7 zur Reaktion gebracht, um die genannte Verbindung zu gewinnen.
- Der 15-Monomethylester von Beispiel 1 wird gemäß des Verfahrens von Beispiel 4 zur Reaktion gebracht, um die genannte Verbindung zu gewinnen.
- Der 15-Monomethylester von Beispiel 1 wird gemäß des Verfahrens von Beispiel 8 zur Reaktion gebracht, um die genannte Verbindung zu gewinnen.
- Die genannte Verbindung wird gemäß des Verfahrens von Beispiel 1 durch Ersetzen von Methyliodid durch Ethyliodid hergestellt.
- Die genannte Verbindung wird durch Reaktion der Verbindung von Beispiel 14 gemäß des Verfahrens von Beispiel 7 hergestellt.
- Die genannte Verbindung wird durch Reaktion der Verbindung von Beispiel 14 gemäß des Verfahrens von Beispiel 4 hergestellt.
- Die genannte Verbindung wird durch Reaktion der Verbindung von Beispiel 14 gemäß des Verfahrens von Beispiel 8 hergestellt.
- Die genannte Verbindung wird aus dem Reaktionsprodukt von Beispiel 1 isoliert.
- Die genannte Verbindung wird unter Verwendung des 3,5-Dimethylethers von Beispiel 15 im Verfahren von Beispiel 7 hergestellt.
- Die genannte Verbindung wird durch Verwendung des 3,5-Dimethylethers von Beispiel 15 im Verfahren von Beispiel 6 hergestellt.
- Die genannte Verbindung wird gemäß des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, indem der 1-Methylester von PGF2α durch den 1-Methylester von 17-Phenyl, 18, 19, 20- Trinor PGF2α ersetzt wird.
- Die genannte Verbindung wird durch ersatzweise Verwendung der Verbindung von Beispiel 16 im Verfahren von Beispiel 7 hergestellt.
- Die genannte Verbindung wird durch ersatzweise Verwendung der Verbindung von Beispiel 16 im Verfahren von Beispiel 8 hergestellt.
- PGF2α (40,4 mg, 0,114 mmol) wurde in Et&sub2;O suspendiert (1 ml) und auf 0ºC abgekühlt. Eine Lösung von CH&sub2;N&sub2; in Et&sub2;O wurde der vorstehenden Suspension tropfenweise zugesetzt, bis eine gelbe Farbe bestehen blieb. Die Lösung wurde vor der Konzentration für 30 Minuten auf 25ºC erwärmt, um PGF2α- Methylester als ein Öl zu gewinnen. Der Rohester wurde mit 14 mg (0,137 mmol) n-Butylboronsäure (BuB(OH)&sub2;) in 0,25 ml CH&sub2;Cl&sub2; vereinigt und unter Rückfluß-Temperatur für 30 Minuten erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und der Rückstand in trockenem bzw. wasserfreiem Benzol gelöst. Das Benzol wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Das Verfahren wurde zweimal wiederholt, um Spuren von Wasser, die von der Reaktion vorlagen, zu entfernen, was zu einem Boronatester führte, der anschließend in 0,2 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und mit Pivalylchlorid (0,043 ml, 0,34 mmol) und 4-DMAP (ungefähr 1 mg) behandelt wurde. Die Reaktionsmischung wurde für 14 Stunden bei 25ºC gerührt, bevor sie konzentriert wurde. Der Rückstand wurde in EtOAc (10 ml) gelöst und mit 10%iger Zitronensäure (7 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde im MeOH (3 ml) gelöst und bei 25ºC für zwei Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und durch frisches MeOH ersetzt. Dieses Verfahren wurden noch einmal wiederholt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Chromatographie (Silica, 50-60% EtOAc/Hexan) gereinigt, um das genannte Produkt als ein Öl zu gewinnen.
- Die genannte Verbindung wurde hergestellt, indem der 1-Methylester von PGF2α durch die Verbindung von Beispiel 17 im Verfahren von Beispiel 1 ersatzweise verwendet wurde. (Siehe Reaktion 3b von Fig. 3).
- Die genannte Verbindung wird durch Verwendung der Verbindung von Beispiel 17a im Verfahren von Beispiel 7 hergestellt. (Siehe Reaktion 3c von Fig. 3).
- 987 mg (2,68 mmol) des 1-Methylesters von PGF2α wurden mit 1,43 g (13,41 mmol) 2,6-Lutidin und 2,48 g (9,38 mmol) t-Butyldimethylsiloxytriflat [(TB)(CH&sub3;)SiOSO&sub2;CF&sub3;] in 13,4 ml CH&sub2;Cl&sub2; gemischt und die Lösung wurde für 16 Stunden gerührt, um den Tri-(t-butyldimethylsiloxy) ester des 1-Methylesters von PGF2α zu gewinnen. (Siehe Reaktion 4a von Fig. 4). Der Triester wurde durch Elution (unter Verwendung von FCC-Techniken) mit einer 30 : 1-Lösung Hexan und EtOAc gereinigt und 312 mg (0,439 mmol) des sich ergebenden Triesters wurden mit 2,7 mg (0,0088 mmol) Diphenylsulfid in 4,4 ml Benzol vereinigt und die sich ergebende Lösung wurde unter langweiliger UV-Licht-Bestrahlung für 12 Stunden gerührt. (Siehe Reaktion 4b von Fig. 4). Die sich ergebende Lösung wurde im Vakuum konzentriert und durch Elution wie vorstehend mit einer 20 : 1- Lösung von Hexan und EtOAc gereinigt, um 296,1 mg (95% Ausbeute) des 5-Trans-Triesters zu gewinnen. 318 mg (0,447 mmol) des 5-Trans-Triesters wurden mit 2,7 ml einer 1,0 M Lösung von Bu&sub4;NF in THF und mit 4,4 ml THF vereinigt. Die Lösung wurde über Nacht bei 23ºC gerührt, mit EtOAc verdünnt, mit H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen und der organische Anteil wurde filtriert, im Vakuum konzentriert und unter Verwendung von FCC- Techniken und 100% EtOAc gereinigt, um 123,3 mg (75% Ausbeute) des Triols des 5-Trans-1-Methylesters von PGF2α zu gewinnen.
- Das Triol wurde im Verfahren von Beispiel 1 ersatzweise verwendet, um die genannte Verbindung zu gewinnen. (Siehe Reaktion 4c von Fig. 4).
- Die genannte Verbindung wird durch ersatzweise Verwendung der Verbindung von Beispiel 18 im Verfahren von Beispiel 7 hergestellt.
- Die genannte Verbindung wird durch Verwendung der Verbindung von Beispiel 18 im Verfahren von Beispiel 6 hergestellt.
- Die genannte Verbindung wird aus dem Reaktionsprodukt von Beispiel 1 isoliert.
- Die genannte Verbindung wird durch Verwendung des Dimethylethers von Beispiel 19 im Verfahren von Beispiel 7 hergestellt.
- Die genannte Verbindung wird durch Verwendung des Dimethylethers nach Beispiel 19 im Verfahren von Beispiel 6 hergestellt.
- Die Wirkungen bestimmter der vorstehenden Beispiele auf den Augeninnendruck sind in der folgenden Tabelle 1 dargestellt. Die Verbindungen wurden bei den angesprochenen Konzentrationen in einem Hilfsmittel zubereitet, das 0,1% Polysorbat 80 und 10 mM TRIS-Base umfaßte. Hunde wurden durch Applikation von 25 ul auf die Augenoberfläche behandelt, wobei dem kontralateralen Auge Konstituens als Kontrolle verabreicht wurde. Der Augeninnendruck wurde durch Anwendung von Pneumatonometrie gemessen. Der Augeninnendruck beim Hund wurde sofort vor der Arzneistoff- Applikation und 4 Stunden danach gemessen.
- Die Beispiele, die eine ausgezeichnete Augeninnendruck-senkende Wirkung zeigen, schließen Beispiele 1, 1a, 1b, 6 und 6a ein, bei denen die 11-Position mit einem Niederalkyl-Ether substituiert ist, d. h. einem C&sub1; bis C&sub3; Alkylether und bei denen die 1-Position ein Niederalkyl-Ester, beispielsweise ein Methylester oder eine Alkoholgruppe ist. Weiterhin zeigt ein Vergleich von Beispiel 1 und 18, daß die 5-Trans- oder 5-Cis-Isomere in ihren Augeninnendruck-senkenden Wirkungen im wesentlichen ähnlich sind. Zuletzt sind die 9- und 15-substituierten Niederalkylether-Derivate, bei denen die 1-Position mit einer Nieder alkylester-Gruppe substituiert ist, ebenfalls sehr wirksam bei der Absenkung des Augeninnendrucks. (Vergleiche Beispiele 12 und den 15-Monoester von Beispiel 1). Im Gegensatz hierzu zeigen Derivate, bei denen die 11-Position mit einer Niederalkylether- Gruppe substituiert ist und die 1-Position eine Säure oder eine Aminogruppe ist, eine geringere Wirkung bei der Senkung des Augeninnendrucks bei einer Konzentration von 0,1%. (Siehe Beispiele 4a, 4b, 4c, 5, 7d, 18a, 19a und 19b). Es wird jedoch angenommen, daß höhere Konzentrationen eine höhere Wirkung auf die Augeninnendruck-Absenkung aufweisen würden.
- In Tabelle 1 wird die Hyperämie durch visuelle Bewertung gemessen. Eine leichte Hyperämie würde einen Wert zwischen 0 und 5 ergeben, eine gemäßigte Hyperämie würde einen Wert von 0,5 bis 1,0 ergeben und eine schwere Hyperämie würde einen Wert von mehr als 1,0 ergeben. Die Miosis würde als 0 (keine), leicht (schwach) oder punktförmig (Stecknadel) bewertet werden, d. h., die Pupille würde die Größe eines Stecknadelkopfes aufweisen. Tabelle 1
- Die vorangehende Beschreibung stellt spezielle Verfahren und Zusammensetzungen ausführlich dar, die zur Ausübung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können und stellt die beste Art und Weise dar, die in Erwägung gezogen wurde. Jedoch ist dem Durchschnittsfachmann klar, daß weitere Verbindungen mit den erwünschten pharmakologischen Eigenschaften in einer analogen Weise hergestellt werden können und daß die offenbarten Verbindungen ebenfalls aus unterschiedlichen Ausgangsmaterialien über unterschiedliche chemische Reaktionen gewonnen werden können. In ähnlicher Weise können unterschiedliche pharmazeutische Zusammensetzungen hergestellt und mit den im wesentlichen gleichen Ergebnissen verwendet werden. Somit sollte das Vorangehende, wie ausführlich auch immer es dem Text nach erscheinen mag, nicht als den Gesamtumfang der Erfindung einschränkend aufgefaßt werden; für den Umfang der vorliegenden Erfindung ist nur die rechtmäßige Konstruktion der beigefügten Ansprüche maßgeblich.
Claims (1)
1. Verbindung zur Verwendung bei der Behandlung von
erhöhtem Augendruck,
wobei die Verbindung die Formel (I)
aufweist,
bei der entweder das Cyclopentan(en)-Radikal oder die α- oder
ω-Kette ungesättigt sein kann, bei der R ein Hydrocarbyl-
Radikal oder ein Heteroatom-substituiertes Hydrocarbyl-Radikal
mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen ist und wobei ein oder
mehrere der Wasserstoff - oder Kohlenstoff-Radikale in dem
Hydrocarbyl-Radikal mit Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff,
Phosphor oder Halogen substituiert sein können, bei der R&sub1;,
R&sub2; und R&sub3; aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxy,
Hydrocarbyloxy und Heteroatom-substituiertem Hydrocarbyloxy
besteht, wobei das Hydrocarbyl-Radikal bis zu 20
Kohlenstoffatome umfaßt, bei der Y zwei Wasserstoff-Radikale oder ein Oxo-
Radikal repräsentiert und bei der X ein Hydroxyl-, ein
Hydrocarbylcarboxy-, ein Hydrocarbyloxy-, ein Amino- oder ein
Mono- oder Dialkylamino-Radikal repräsentiert, jedoch
vorausgesetzt, daß zumindest eines von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; ein
Hydrocarbyloxy- oder Heteroatom-substituiertes Hydrocarbyloxy-
Radikal ist.
2. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 1,
bei der in der Verbindung nach Formel (I) eines von R&sub1;, R&sub2;
oder R&sub3; Alkyloxy- und die anderen Hydroxy-Radikale sind.
3. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 1,
bei der die Verbindung die Formel (II) ist,
bei der y 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, Z ein Radikal
ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Nitro,
Amino, Thiol, Hydroxy, Alkyloxy und Alkylcarboxy besteht, bei
der n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, bei der · 0 oder 1
und z 0 oder 1 ist, wobei · 0 ist, wenn z 1 ist und · 1 ist,
wenn z 0 ist.
4. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 3,
bei der die Verbindung eine Verbindung der Formel (III) ist:
5. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 3,
bei der die Verbindung eine Verbindung der Formel (IV) ist:
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch
wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I)
umfaßt,
bei der entweder das Cyclopentan(en)-Radikal oder die α- oder
ω-Kette ungesättigt sein kann, bei der R ein Hydrocarbyl-
Radikal oder ein Heteroatom-substituiertes Hydrocarbyl-Radikal
mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen ist und wobei eines oder
mehrere der Wasserstoff- oder Kohlenstoff-Radikale in dem
Hydrocarbyl-Radikal mit Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff, Phosphor
oder Halogen substituiert sein können, bei der R&sub1;, R&sub2; und
R&sub3; aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxy,
Hydrocarbyloxy und Heteroatom-substituiertem Hydrocarbyloxy besteht,
wobei das Hydrocarbyl-Radikal bis zu 20 Kohlenstoffatome umfaßt,
bei der Y zwei Wasserstoffradikale oder ein Oxo-Radikal
repräsentiert und bei der X ein Hydroxyl-, ein Hydrocarbylcarboxy-,
ein Hydrocarbyloxy-, ein Amino- oder ein Mono- oder
Dialkylamino-Radikal repräsentiert, jedoch vorausgesetzt, daß zumindest
eines von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; ein Hydrocarbyloxy- oder
Heteroatom-substituiertes Hydrocarbyloxy-Radikal ist.
7. Ophthalmische Lösung, die eine therapeutisch wirksame
Menge einer Verbindung der Formel (I)
umfaßt,
bei der entweder das Cyclopentan(en)-Radikal oder die α- oder
ω-Kette ungesättigt sein kann, bei der R ein Hydrocarbyl-
Radikal oder ein Heteroatom-substituiertes Hydrocarbyl-Radikal
mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen ist und wobei ein oder
mehrere der Wasserstoff- oder Kohlenstoff-Radikale bei dem
Hydrocarbyl-Radikal mit Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff, Phosphor
oder Halogen substituiert sein können, bei der R&sub1;, R&sub2; und
R&sub3; aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxy,
Hydrocarbyloxy und Heteroatom-substituiertem Hydrocarbyloxy besteht,
wobei das Hydrocarbyl-Radikal bis zu 20 Kohlenstoffatome umfaßt,
bei der Y zwei Wasserstoff-Radikale oder ein Oxo-Radikal
repräsentiert und bei der X ein Hydroxyl-, ein Hydrocarbylcarboxy-,
ein Hydrocarbyloxy-, ein Amino- oder ein Mono- oder
Dialkylamino-Radikal repräsentiert, jedoch vorausgesetzt, daß zumindest
eines von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; ein Hydrocarbyloxy oder
Heteroatom-substituiertes Hydrocarbyloxy-Radikal ist.
6. Ophthalmische Lösung nach Anspruch 7,
die zumindest einen Inhaltsstoff aufweist, der aus der Gruppe
eines ophthalmisch akzeptablen Konservierungsmittels,
Puffersystems, Antioxidans und Chelierungsmittels ausgewählt ist.
9. Ophthalmische Lösung nach Anspruch T,
bei der in der Verbindung der Formel (I) eines von R&sub1;, R&sub2;
oder R&sub3; Alkyloxy- und die anderen Hydroxy-Radikale sind.
10. Ophthalmische Lösung nach Anspruch 7,
bei der die Verbindung die Formel (II)
aufweist,
bei der y 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, bei der Z ein
Radikal ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen,
Nitro, Amino, Thiol, Hydroxy, Alkyloxy und Alkylcarboxy besteht,
bei der n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, bei der · 0
oder 1 und z 0 oder 1 ist, wobei · 0 ist, wenn z 1 ist und · 1
ist, wenn z 0 ist.
11. Ophthalmische Lösung nach Anspruch 10,
bei der die Verbindung eine Verbindung der Formel (III) ist:
12. Ophthalmische Lösung nach Anspruch 10,
bei der die Verbindung eine Verbindung der Formel (IV) ist:
13. Pharmazeutisches Erzeugnis, das einen zur Abgabe seines
Inhalts in dosierter Form angepaßten Behälter und darin eine
ophthalmische, wie in Anspruch 7 definierte Lösung umfaßt.
14. Verbindung der Formel (I),
bei der entweder das Cyclopentan(en)-Radikal oder die α- oder
ω-Kette ungesättigt sein können, bei der R ein Hydrocarbyl-
Radikal oder ein Heteroatom-substituiertes Hydrocarbyl-Radikal
mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen ist und wobei ein oder
mehrere der Wasserstoff- oder Kohlenstoff-Radikale bei dem
Hydrocarbyl-Radikal mit Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff,
Phosphor oder Halogen substituiert sein können, bei der R&sub1;,
R&sub2; und R&sub3; aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxy,
Hydrocarbyloxy und Heteroatom-substituiertem Hydrocarbyloxy
besteht, wobei das Hydrocarbyl-Radikal bis zu 20
Kohlenstoffatome umfaßt, bei der Y zwei Wasserstoff-Radikale oder ein Oxo-
Radikal repräsentiert und bei der X ein Hydroxyl, ein
Hydrocarbylcarboxy-, ein Hydrocarbyloxy-, ein Amino- oder ein Mono- oder
Dialkylamino-Radikal repräsentiert, jedoch vorausgesetzt, daß
zumihdest eines von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; ein Hydrocarbyloxy- oder
Heteroatom-substituiertes Hydrocarbyloxy-Radikal ist.
15. Verbindung nach Anspruch 14,
bei der in der Verbindung der Formel (I) eines von R&sub1;, R&sub2;
und R&sub3; Alkyloxy- und die anderen Hydroxy-Radikale sind.
16. Verbindung nach Anspruch 15,
die 7-[3α,5α-Dihydroxy-2β-(3α-methoxy-1E-octenyl)-
cyclopentyl]-5Z-heptenamid ist.
17. Verwendung einer wie in einem der vorhergehenden
Ansprüche definierten Verbindung zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung von erhöhtem Augendruck.
18. Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung des erhöhten Augendrucks, wobei das Verfahren durch die
Verwendung einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 16
definierten Verbindung als ein wesentlicher Grundbestandteil dieses
Medikaments charakterisiert ist.
19. Wie in einem der Anspruche 14 bis 16 definierte
Verbindung zur Verwendung in der Medizin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/174,535 US5545665A (en) | 1993-12-28 | 1993-12-28 | Cyclopentane(ene) heptenoic or heptanoic acids and derivatives thereof useful as therapeutic agents |
| PCT/US1994/013984 WO1995018102A1 (en) | 1993-12-28 | 1994-12-06 | Cyclopentane(ene) heptenoic or heptanoic acids and derivatives thereof useful as therapeutic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69418214D1 DE69418214D1 (de) | 1999-06-02 |
| DE69418214T2 true DE69418214T2 (de) | 1999-11-25 |
Family
ID=22636519
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69418214T Expired - Fee Related DE69418214T2 (de) | 1993-12-28 | 1994-12-06 | Cyclopentan(penten)-hepten-oder heptansäuren und deren derivate als therapeutische wirkstoffe |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (10) | US5545665A (de) |
| EP (1) | EP0737184B1 (de) |
| JP (1) | JP3778563B2 (de) |
| AU (1) | AU696645B2 (de) |
| CA (1) | CA2180008C (de) |
| DE (1) | DE69418214T2 (de) |
| ES (1) | ES2133720T3 (de) |
| WO (1) | WO1995018102A1 (de) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5688819A (en) * | 1992-09-21 | 1997-11-18 | Allergan | Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
| US5972991A (en) * | 1992-09-21 | 1999-10-26 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| US5545665A (en) * | 1993-12-28 | 1996-08-13 | Allergan | Cyclopentane(ene) heptenoic or heptanoic acids and derivatives thereof useful as therapeutic agents |
| US6124344A (en) * | 1993-12-28 | 2000-09-26 | Allergan Sales, Inc. | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| US6441047B2 (en) | 1995-11-17 | 2002-08-27 | Alcon Manufacturing Ltd.. | Combination therapy for treating glaucoma |
| US5741810A (en) | 1996-02-29 | 1998-04-21 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2- heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| AU5258698A (en) | 1996-11-12 | 1998-06-03 | Alcon Laboratories, Inc. | 15-ketal prostaglandins for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| BR9812631A (pt) * | 1997-09-09 | 2000-08-22 | Procter & Gamble | Tetraidro prostaglandinas substituìdas por c16-c20 aromáticos úteis como agonistas de fp |
| US6107338A (en) * | 1997-09-09 | 2000-08-22 | The Procter & Gamble Company | Aromatic C16 -C20 -substituted tetrahydro prostaglandins useful as FP agonists |
| CN1269786A (zh) * | 1997-09-09 | 2000-10-11 | 普罗克特和甘保尔公司 | 用作fp激活剂的芳香族c16－c20－取代四氢***素 |
| EP1159266B1 (de) | 1999-03-05 | 2004-11-03 | Duke University | C-16 ungesätigte fp-selektive prostaglandin analoge |
| US6395787B1 (en) | 2000-02-08 | 2002-05-28 | Allergan Sales, Inc. | Ocular hypotensive lipids |
| US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
| US20020013294A1 (en) * | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
| US20020146439A1 (en) * | 2000-03-31 | 2002-10-10 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using oximyl and hydroxylamino prostaglandins |
| US20020037914A1 (en) * | 2000-03-31 | 2002-03-28 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins |
| GB0112699D0 (en) | 2001-05-24 | 2001-07-18 | Resolution Chemicals Ltd | Process for the preparation of prostglandins and analogues thereof |
| EP1563845A4 (de) * | 2002-10-10 | 2008-02-20 | Univ Kyoto | Heilmittel f r allergieerkrankungen |
| US20040216749A1 (en) * | 2003-01-23 | 2004-11-04 | Hosheng Tu | Vasomodulation during glaucoma surgery |
| CN1964630A (zh) * | 2003-02-13 | 2007-05-16 | 耶希瓦大学艾伯塔·爱恩斯坦医学院 | 通过控制下丘脑的长链脂肪酰基－辅酶A(LC－CoA)的水平来调控食物摄取和葡萄糖产生 |
| US7179820B2 (en) * | 2003-06-06 | 2007-02-20 | Allergan, Inc. | Piperidinyl prostaglandin E analogs |
| US20090148527A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Robinson Michael R | Intraocular formulation |
| US20060073172A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Schneider L W | Stabilized ophthalmic solution for the treatment of glaucoma and lowering intraocular pressure |
| WO2006041922A2 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-20 | Dara Biosciences, Inc. | Agents and methods for administration to the central nervous system |
| JP2008517941A (ja) * | 2004-10-21 | 2008-05-29 | デューク・ユニバーシティー | 眼科用薬剤 |
| GB0501192D0 (en) | 2005-01-20 | 2005-03-02 | Resolution Chemicals Ltd | Stable prostaglandin-containing compositions |
| US9241918B2 (en) | 2005-03-16 | 2016-01-26 | Allergan, Inc. | Enhanced bimatoprost ophthalmic solution |
| US7851504B2 (en) | 2005-03-16 | 2010-12-14 | Allergan, Inc. | Enhanced bimatoprost ophthalmic solution |
| US20070254920A1 (en) * | 2006-04-26 | 2007-11-01 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug derivatives of acids using alcohols with homotopic hydroxy groups and methods for their preparation and use |
| NZ586955A (en) * | 2008-02-07 | 2012-06-29 | Generics Uk Ltd | Novel process for the preparation of vorinostat |
| US8722739B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-05-13 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US8623918B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-01-07 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US20110293549A1 (en) | 2009-02-03 | 2011-12-01 | Athena Cosmetics, Inc. | Composition, method and kit for enhancing hair |
| US10206813B2 (en) | 2009-05-18 | 2019-02-19 | Dose Medical Corporation | Implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
| US9522153B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-12-20 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for lowering intraocular pressure |
| KR102322747B1 (ko) | 2013-03-15 | 2021-11-08 | 알레간 인코포레이티드 | 프로스타마이드-함유 안구내 이식물 |
| PT3062775T (pt) | 2013-10-31 | 2018-03-06 | Allergan Inc | Implantes intraoculares contendo prostamida e métodos para a sua utilização |
| AU2018205152B2 (en) * | 2017-07-12 | 2022-02-24 | Clearview Property Management Pty Ltd | Arm assembly for a side view mirror |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3899587A (en) * | 1969-12-01 | 1975-08-12 | Upjohn Co | Use of prostaglandins E and F for abortion |
| US3845115A (en) * | 1971-05-04 | 1974-10-29 | Upjohn Co | 15-lower alkoxy pgf compounds |
| US3853950A (en) * | 1971-05-04 | 1974-12-10 | Upjohn Co | 15-lower alkoxy pga compounds |
| US3847967A (en) * | 1971-05-04 | 1974-11-12 | F Lincoln | 15-lower alkoxy pgb compounds |
| GB1428137A (en) * | 1972-09-27 | 1976-03-17 | Ici Ltd | Prostanoic acid derivatives |
| US4052512A (en) * | 1976-01-05 | 1977-10-04 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Prostaglandin analogues |
| US4088779A (en) * | 1973-05-18 | 1978-05-09 | Ciba-Geigy Corporation | 9-Oxaprostaglandins |
| NL7605381A (nl) * | 1975-05-26 | 1976-11-30 | Schering Ag | Werkwijze voor het bereiden van prostaanderi- vaten en werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met prostaglandinewerking. |
| US4197257A (en) * | 1976-02-04 | 1980-04-08 | The Upjohn Company | 6-Keto prostaglandin derivatives |
| DE2635985A1 (de) * | 1976-08-06 | 1978-02-09 | Schering Ag | Prostansaeurederivat und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2729960A1 (de) * | 1977-06-30 | 1979-01-18 | Schering Ag | Neue acetylenprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4236027A (en) * | 1977-10-17 | 1980-11-25 | American Cyanamid Company | Novel 11-alkoxy-9-keto (or hydroxy)-prostenoic acid derivatives and method for preparing same |
| US4265891A (en) * | 1978-07-11 | 1981-05-05 | Glaxo Group Limited | Prostanoid compounds and compositions |
| EP0010360B1 (de) * | 1978-10-24 | 1982-06-02 | Imperial Chemical Industries Plc | Prostan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutischen Zusammensetzungen |
| JPS6033430B2 (ja) * | 1980-05-12 | 1985-08-02 | 小野薬品工業株式会社 | プロスタグランジン類似化合物 |
| EP0051284B1 (de) * | 1980-10-31 | 1985-01-09 | Teijin Limited | Thiaprostaglandin E1-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE3125271A1 (de) * | 1981-06-24 | 1983-01-13 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | (delta)(pfeil hoch)8(pfeil hoch),(pfeil hoch)9(pfeil hoch)-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4403100A (en) * | 1981-10-30 | 1983-09-06 | The Upjohn Company | (11R)-11-Deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandins |
| GB2113678B (en) * | 1981-12-23 | 1985-06-19 | Nat Res Dev | Prostaglandins |
| US4599353A (en) * | 1982-05-03 | 1986-07-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma |
| DE3220156C2 (de) * | 1982-05-28 | 1990-01-25 | Heida Houston Tex. Thurlow | Mit Metallgriffen, insbesondere Edelstahlgriffen, versehenes Koch- und Bratgeschirr mit Deckel |
| JPS59163365A (ja) * | 1983-03-08 | 1984-09-14 | Ono Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジン類似化合物 |
| DE3510978A1 (de) * | 1985-03-22 | 1986-09-25 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Neue 9-halogenprostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| ES2062102T5 (es) * | 1988-09-06 | 2004-12-01 | Pharmacia Ab | Derivados de prostaglandinas para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular. |
| US5296504A (en) * | 1988-09-06 | 1994-03-22 | Kabi Pharmacia | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| US5321128A (en) * | 1988-09-06 | 1994-06-14 | Kabi Pharmacia Ab | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| US5194429A (en) * | 1988-10-01 | 1993-03-16 | K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Ocular hypotensive agents |
| US5376683A (en) * | 1989-07-14 | 1994-12-27 | Schering Aktiengesellschaft | Δ8- and Δ9-prostaglandin derivatives, process for their production and their pharmaceutical use |
| US5034413A (en) * | 1989-07-27 | 1991-07-23 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reducing 9,11-diacyl prostaglandins |
| US5028624A (en) * | 1989-07-27 | 1991-07-02 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reducing 9,15-diacyl prostaglandins |
| CA2021316C (en) * | 1989-07-27 | 2000-10-24 | Ming Fai Chan | Intraocular pressure reducing 11-acyl prostaglandins |
| US4994274A (en) * | 1989-07-27 | 1991-02-19 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reducing 11,15-diacyl prostaglandins and method of using |
| US5238961A (en) * | 1990-06-14 | 1993-08-24 | Allergan, Inc. | Pgf 1-alcohols and their use as ocular hypotensives |
| US5270049A (en) * | 1990-11-09 | 1993-12-14 | Allergan, Inc. | 2-decarboxyl-2-aminoalkyl-prostaglandins as ocular hypotensives |
| US5414016A (en) * | 1991-03-12 | 1995-05-09 | Schering Aktiengesellschaft | New leukotriene-B4 derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents |
| US5288754A (en) * | 1992-02-04 | 1994-02-22 | Allergan, Inc. | Polar C-1 esters of prostaglandins |
| ES2166353T3 (es) * | 1992-03-19 | 2002-04-16 | R Tech Ueno Ltd | Tratamiento de la hipertension ocular con beta-bloqueantes y derivados del acido prostanoico. |
| US5352708A (en) * | 1992-09-21 | 1994-10-04 | Allergan, Inc. | Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
| US5545665A (en) * | 1993-12-28 | 1996-08-13 | Allergan | Cyclopentane(ene) heptenoic or heptanoic acids and derivatives thereof useful as therapeutic agents |
-
1993
- 1993-12-28 US US08/174,535 patent/US5545665A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-12-06 EP EP95904818A patent/EP0737184B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-06 AU AU13359/95A patent/AU696645B2/en not_active Ceased
- 1994-12-06 WO PCT/US1994/013984 patent/WO1995018102A1/en active IP Right Grant
- 1994-12-06 CA CA002180008A patent/CA2180008C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-06 JP JP51804295A patent/JP3778563B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-06 DE DE69418214T patent/DE69418214T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-06 ES ES95904818T patent/ES2133720T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-07-11 US US08/445,842 patent/US5587391A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-11-04 US US08/740,883 patent/US5681848A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-21 US US08/861,414 patent/US5798378A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-05-26 US US09/084,805 patent/US5906989A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-01-04 US US09/225,034 patent/US5990138A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 US US09/448,082 patent/US6303658B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-07-31 US US09/919,318 patent/US6414022B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-28 US US10/087,867 patent/US6716876B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-12-10 US US10/733,134 patent/US20040122102A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5545665A (en) | 1996-08-13 |
| EP0737184A1 (de) | 1996-10-16 |
| US20040122102A1 (en) | 2004-06-24 |
| EP0737184B1 (de) | 1999-04-28 |
| US6414022B2 (en) | 2002-07-02 |
| CA2180008A1 (en) | 1995-07-06 |
| US5798378A (en) | 1998-08-25 |
| CA2180008C (en) | 2006-06-13 |
| WO1995018102A1 (en) | 1995-07-06 |
| US5587391A (en) | 1996-12-24 |
| US20020143054A1 (en) | 2002-10-03 |
| JPH09507228A (ja) | 1997-07-22 |
| JP3778563B2 (ja) | 2006-05-24 |
| US5990138A (en) | 1999-11-23 |
| AU1335995A (en) | 1995-07-17 |
| AU696645B2 (en) | 1998-09-17 |
| US20020002150A1 (en) | 2002-01-03 |
| US5681848A (en) | 1997-10-28 |
| US5906989A (en) | 1999-05-25 |
| US6716876B2 (en) | 2004-04-06 |
| DE69418214D1 (de) | 1999-06-02 |
| ES2133720T3 (es) | 1999-09-16 |
| US6303658B1 (en) | 2001-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69418214T2 (de) | Cyclopentan(penten)-hepten-oder heptansäuren und deren derivate als therapeutische wirkstoffe | |
| DE69331233T2 (de) | 2-zykloalkyl-oder arylalkyl-derivate von nicht-säure, zyklopentane-heptanoic-säure | |
| DE69714023T2 (de) | Cyclopentane heptan(ene)säure, 2-heteroarylalkenylderivate als therapeutisches mittel | |
| DE3850676T2 (de) | Hypotensive okulare Mittel. | |
| DE69524446T2 (de) | Ep2-rezeptoragonisten als mittel zur senkung des augeninnendrucks | |
| DE69232150T2 (de) | Behandlung von Augenhochdruck mit Betablockern und Prostansäurederivaten | |
| DE69613693T2 (de) | 2-heteroarylalkenylderivate der cyclopentano-heptan(heptaen)säure als therapeutisches mittel zur behandlung des erhöhten augeninnendruckes | |
| DE69127755T2 (de) | Okulare hypotensive 2-dekarboxyl-2-aminoalkyl-prostaglandine | |
| DE60219614T2 (de) | 3, 7 thiaprostansäurederivate als mittel zur verminderung des augeninnendruckes | |
| DE68918391T2 (de) | Okulare hypotensive Mittel. | |
| DE69121408T2 (de) | Pgf 1-alkohole und deren verwendung als augendrucksenkende mittel | |
| DE69430538T2 (de) | 2-azylalkyl-oder arylalenyl-cyclopentanheptan-und heptensäuren, derivate und therapeutische anwendung | |
| DE69331417T2 (de) | 7-(5-substituiertes zyklopentyl) und (5-substituiertes zyklopentyl) heptyl-alkohol, heptylamine und heptan-säure-amide und das verfahren zur senkung des augeninnendrucks bei säugetieren durch anwendung dieser neuen verbindungen | |
| DE69206262T2 (de) | Oxalon Und Hypotensive 2-Decarboxyl-2 Azylthioalkyl Prostagladin-Derivate. | |
| DE69710333T2 (de) | Cyclopentan(en)säure-2-alkenyl-derivate als therapeutika in der behandlung der okulären hypertonie | |
| DE69116224T2 (de) | Behandlung von intraokularem Druck mit einer synergischen Kombination | |
| DE60104435T2 (de) | 2-thiocarbamoyloxy- und 2-carbamoyloxy-derivate von cyclopentyl-heptan(en)säure als therapeutische mittel | |
| DE69417584T2 (de) | 7-[carboxyalkyl oder alkenyl]-6-[alkyl oder alkenyl] 3-oxo-2,4-dioxobicyclo-[3.2.1]octan und dessen derivate | |
| DE69100171T2 (de) | Synergistische Kombination zur ophthalmischen Verwendung. | |
| US5328933A (en) | Cyclopentane heptenylnitro and heptanylnitro-2-aliphatic or aryl aliphatic derivatives and homologues | |
| DE69112080T2 (de) | 2-decarboxyl-2-alkoxyalkyl-prostaglandine als augenbinnendrucksenkende mittel. | |
| DE69129238T2 (de) | Okulare hypotensive homo-prostaglandinderivate | |
| US5312842A (en) | Cyclopentane heptenylsulfinylalkyl and heptanylsulfinylalkyl-2-aliphatic or aryl aliphatic derivatives | |
| DE69119900T2 (de) | Verwendung von Prostaglandin F3alpha als okulares Hypotensivum | |
| WO1992013836A1 (en) | 2-decarboxyl-2-hydroxyalkyl-5-trans prostaglandin f derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: ALLERGAN SALES, INC., IRVINE, CALIF., US |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |