DE69418214T2 - Cyclopentan(penten)-hepten-oder heptansäuren und deren derivate als therapeutische wirkstoffe - Google Patents
Cyclopentan(penten)-hepten-oder heptansäuren und deren derivate als therapeutische wirkstoffeInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung liefert 7-[5-hydroxy-2-(hydroxyhydrocarbyl- oder heteroatom-substituierte hydroxyhydrocarbyl)- 3-hydroxycyclopentyl(enyl)] Heptan- oder Heptensäuren und Amin-, Amid-, Ether-, Ester- und Alkoholderivate dieser Säuren, wobei eine oder mehrere der Hydroxygruppen durch eine Ethergruppe ersetzt ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind stark wirksame Augendruck-senkende Mittel und sind insbesondere zur Behandlung des Glaukoms bzw. des Grünen Stars geeignet. Überdies sind die erfindungsgemäßen Verbindungen glatte-Muskel-Relaxantien mit einem breiten Anwendungsbereich bei systemischen hypertensiven und Lungen-Erkrankungen, mit einem zusätzlichen Anwendungsbereich bei gastrointestinaler Erkrankung, in der Fortpflanzung, der Fruchtbarkeit, der Inkontinenz, dem Schock, der Entzündung und der Immunregulation, bei Störungen des Knochenmetabolismus, bei renaler Dysfunktion, Krebs und anderen hypoproliferativen Erkrankungen.
- Augendruck-senkende Mittel sind bei der Behandlung mehrerer verschiedener Hochdruckzustände am Auge, wie beispielsweise postchirurgischen und post-Laser-Trabekulektomie-Augenhochdruckanfällen, Glaukom und als präoperative Hilfsmittel brauchbar.
- Das Glaukom ist eine Erkrankung des Auges, die durch einen erhöhten Augeninnendruck gekennzeichnet ist. Auf der Grundlage seiner Ätiologie wurde das Glaukom in primäres oder sekundäres Glaukom eingeteilt. Beispielsweise kann ein primäres Glaukom bei Erwachsenen (angeborenes Glaukom) entweder ein Weitwinkelglaukom oder ein aktues oder chronisches Engwinkelglaukom sein.
- Ein sekundäres Glaukom ergibt sich aus vorbestehenden Augenerkrankungen, wie beispielsweise aus Uveitis, aus einem Intraokulartumor oder aus einem ausgedehnten Grauen Star.
- Die einem primären Glaukom zugrundeliegenden Ursachen sind bis jetzt nicht bekannt. Der erhöhte Augeninnendruck ist auf die Verlegung bzw. Obstruktion des Abflusses wässriger Körperflüssigkeit zurückzuführen. Bei chronischem Weitwinkelglaukom sehen die vordere Kammer und ihre anatomischen Strukturen normal aus, jedoch wird der Abfluß der wässrigen Körperflüssigkeit behindert. Bei akutem oder chronischem Engwinkelglaukom ist die vordere Kammer flach, der Filtrationswinkel verengt und die Iris kann das trabekuläre Netzwerk am Eingang des Schlemm-Kanals verlegen bzw. blockieren. Eine Pupillendilatation kann die Iriswurzel nach vorn gegen den Winkel drücken und kann eine Pupillenblockade hervorrufen und somit einen akuten Anfall heraufbeschwören. Augen mit engen Vorderkammer-Winkeln sind für akute Engwinkelglaukom-Anfälle verschiedener Schweregrade prädisponiert.
- Das sekundäre Glaukom wird durch irgendeine Störung des Flusses wässriger Körperflüssigkeit von der hinteren Kammer in die vordere Kammer und anschließend in den Schlemm-Kanal verursacht. Eine entzündliche Erkrankung des vorderen Segments kann ein Entweichen wässriger Flüssigkeit verhindern, indem sie eine vollständige hintere Synechie in der Napfkucheniris verursacht und kann den Abflußkanal mit Exsudaten verstopfen. Weitere übliche Gründe sind intraokulare Tumore, ausgedehnter Grauer Star, Netzhaut-Zentralvenenverschluß, Trauma am Auge, operative Verfahren und intraokulare Blutung.
- Wenn man alle Typen zusammen betrachtet, tritt ein Glaukom bei ungefähr 2% aller Personen über 40 Jahren auf und kann jahrelang ohne Symptome verlaufen, bevor es zu einem schnellen Verlust des Sehvermögens führt. In Fällen, bei denen ein operativer Eingriff nicht angezeigt ist, waren topische β-Adrenorezeptor- Antagonisten traditionell die Arzneistoffe der Wahl zur Behandlung eines Glaukoms.
- Früher wurden Prostaglandine als starke Augendruck-erhöhende Mittel angesehen; jedoch häuften sich in den letzten beiden Jahrzehnten Beweise, die zeigten, daß einige Prostaglandine sehr wirksame Augendruck-senkende Mittel sind und ideal für die medizinische Langzeitbehandlung eines Glaukoms geeignet sind. (Siehe beispielsweise Starr, M. S. Exp. Eye Res. 1971, 11, Seiten 170-177; Bito, L. Z. Biological Protection with Prostaglandins Cohen, M. M., Hrg., Boca Raton, Fla, CRC Press Inc., 1985, Seiten 231-252; und Bito, L. Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance, S. M. und Neufeld, A. H., Hrg., New York, Grune & Stratton, 1984, Seiten 477-505). Derartige Prostaglandine schließen PGF2α, PGF1α, PGE2 und bestimmte fettlösliche Ester, wie beispielsweise C&sub1; bis C&sub5;- Alkylester, beispielsweise 1-Isopropylester derartiger Verbindungen ein.
- Im US-Patent Nr. 4,599,353 wurde berichtet, daß bestimmte Prostaglandine, insbesondere PGE2 und PGF2α und die C&sub1; bis C&sub5;-Alkylester der letzteren Verbindung eine Augendruck-senkende Wirkung besitzen und wurden zur Verwendung bei der Behandlung des Glaukoms empfohlen.
- Obwohl der genaue Mechanismus bis jetzt nicht bekannt ist, zeigen neue experimentelle Ergebnisse, daß die Prostaglandin-induzierte Verringerung des Augeninnendrucks sich aus einem erhöhten uveoskleralen Ausfluß ergibt [Nilsson et al., Invest. Ophthalmol, Vis, Sci. 28 (suppl), 284 (1987)].
- Es wurde gezeigt, daß der Isopropylester von PGF2α eine signifikant höhere hypotensive Wirksamkeit als die Mutterverbindung aufweist, was seiner wirksameren Durchdringung der Cornea zugeschrieben wurde. 1987 wurde diese Verbindung als 'das wirksamste bzw. stärkste Augendruck-senkende Mittel, über das jemals berichtet wurde' beschrieben. [Siehe beispielsweise Bito, L. Z., Arch. Ophthalmol, 105, 1036 (1987), und Siebold et al., Prodrug 5, 3 (1989)].
- Da Prostaglandine frei von signifikanten intraokularen unerwünschten Wirkungen zu sein scheinen, wurden Augenoberflächen (konjunktivale) Hyperämie und Fremdkörperempfindung durchwegs mit der topischen Verwendung derartiger Verbindungen am Auge, insbesondere von PGF2α und seinen Prodrugs, beispielsweise seinem 1-Isopropylester, beim Menschen in Verbindung gebracht. Das klinische Potential von Prostaglandinen bei der Behandlung von Beschwerden, die mit einem erhöhten Augendruck verbunden sind, beispielsweise bei Glaukom, wird durch diese unerwünschten Wirkungen in hohem Maße eingeschränkt.
- Bestimmte Phenyl- und Phenoxy-Mono-, Tri- und Tetra-Norprostaglandine und ihre 1-Ester sind in der europäischen Patentanmeldung Nr. 0 364 417 als bei der Behandlung des Glaukoms oder Augenhochdrucks brauchbar offenbart.
- Bei einer Reihe von gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldungen, die auf Allergan, Inc. übertragen wurden, sind Prostaglandinester mit einer erhöhten Augendruck-senkenden Wirkung, die von keinen oder beträchtlich reduzierten unerwünschten Wirkungen begleitet wird, offenbart. Die gleichzeitig anhängige USSN 386,835 (eingereicht am 27. Juli 1989) bezieht sich auf bestimmte 11-Acylprostaglandine, wie beispielsweise 11- Pivaloyl-, 11-Acetyl-, 11-Isobutyryl-, 11-Valeryl- und 11- Isovaleryl-PGF2α. Augeninnendruck-verringernde 15-Acyl- Prostaglandine sind in der gleichzeitig anhängigen Anmeldung USSN 357 394 (eingereicht am 25. Mai 1989) offenbart. In ähnlicher Weise ist bekannt, daß 11,15-, 9,15- und 9,11-Diester von Prostaglandinen, beispielsweise 11,15-Dipivaloyl PGF2α eine Augendruck-senkende Wirkung aufweisen. Siehe die gleichzeitig anhängigen Patentanmeldungen USSN Nr. 385,645, eingereicht am 27. Juli 1990, nunmehr US-Patent Nr. 4,494,274, Nr. 584,370, die eine Fortführung der USSN-Nr. 386,312 ist und Nr. 585,284, nunmehr US-Patent Nr. 5,034,413, das eine Fortführung von USSN 386,834 ist, wobei die Hauptanmeldungen am 27. Juli 1989 eingereicht wurden. Die Offenbarungen dieser Patentanmeldungen sind hierdurch ausdrücklich durch Bezugnahme mit aufgenommen.
- Wir haben herausgefunden, daß bestimmte 7-[5-hydroxy-2-(hydroxyhydrocarbyl- oder heteroatom-substituierte hydroxyhydrocarbyl)- 3-hydroxycyclopentyl(enyl)] Heptan- oder Heptensäuren und Amin-, Amid-, Ether-, Ester- und Alkoholderivate dieser Säuren, bei denen eine oder mehrere der Hydroxygruppen durch eine Ethergruppe ersetzt ist, starke Augendruck-senkende Mittel sind. Wir haben weiterhin herausgefunden, daß derartige Verbindungen signifikant stärker wirksam als ihre jeweiligen Mutterverbindungen sein können und daß sie, im Falle des Glaukoms, überraschenderweise keine oder eine signifikant niedrigere Augenoberflächen- Hyperämie als die Mutterverbindungen verursachen.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die bei der Behandlung kardiovaskulärer, pulmonal-respiratorischer, gastrointestinaler, die Fortpflanzung betreffender und allergischer Erkrankungen, Schock und Augenhochdruck brauchbar sind, wobei die Verbindungen durch die Formel I repräsentiert werden,
- bei der entweder das Cyclopentan-Radikal oder die α- oder ω-Kette ungesättigt sein kann; bei der R ein Hydrocarbyl- Radikal oder ein Heteroatom-substituiertes Hydrocarbyl-Radikal ist, das bis zu zehn Kohlenstoffatome umfaßt und ein oder mehrere der Wasserstoff- oder Kohlenstoff-Radikale in dem Hydrocarbyl-Radikal mit Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff, Phosphor oder einem Halogen, beispielsweise Chlor und Fluor substituiert sein könnnen; bei der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxy-, Hydrocarbyloxy- und Heteroatom-substituiertem Hydrocarbyloxy besteht, wobei das Hydrocarbyl-Radikal bis zu 20, beispielsweise 10 Kohlenstoffatome umfaßt; bei der Y 2 Wasserstoff-Radikale oder ein Oxo-Radikal repräsentiert und X ein Hydroxyl-, ein Hydrocarbylcarboxy-, ein Hydrocarbyloxy-, Amino- oder Mono- oder Dialkylamino-Radikal repräsentiert; vorausgesetzt jedoch, daß zumindest eines von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; ein Hydrocarbyloxy- oder Heteroatom-substituiertes Hydrocarbyloxy ist, d. h., eine Ethergruppe und vorzugsweise nur eines von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; eine Ethergruppe oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
- R, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; sind vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Alkyl-, Alkenyl- oder Aryl-Radikalen und Heteroatom-substituierten Derivaten davon besteht, bei der die Heteroatome wie vorstehend definiert sind und die Radikale bis zu zehn Kohlenstoffatome aufweisen. Die Heteroatom-substituierten Derivate können Halogen-, beispielsweise Fluor-, Chlor-, etc., Nitro-, Amino-, Thiol-, Hydroxy-, Alkyloxy-, Alkylcarboxyl- Radikale einschließen. Beispiele geeigneter R-, R&sub1;-, R&sub2;- und R&sub3;-Radikale sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Propenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Thienyl, Furanyl, Pyridyl, etc.
- Am meisten bevorzugt sind R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; aus der Gruppe ausgewählt, die aus Hydroxy- und Alkyloxy- oder Alkenyloxy- Radikalen besteht, die bis zu sieben Kohlenstoffatome aufweisen.
- Bevorzugter werden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Formel II repräsentiert,
- bei der y 0 oder 1 bis 5 ist, Z ein Radikal ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor etc., Nitro, Amino, Thiol, Hydroxy, Alkyloxy, Alkylcarboxy, etc. besteht und bei der n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, x und z 0 oder 1 sind und bei der, wenn · 0 ist, z 1 ist und wenn z 0 ist, x 1 ist und bei der die Symbole R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; und Y wie vorstehend definiert sind.
- Vorzugsweise ist die Verbindung eine Verbindung der Formeln (III oder IV).
- bei denen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, X und Y wie vorstehend definiert sind und die schraffierten und Dreiecke bildenden Linien wie nachstehend definiert sind.
- Gemäß einem weiteren Grundgedanken bezieht sich die vorliegende Erfindung auf pharmazeutische Zusammensetzungen mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formeln (I), (II), (III) oder (IV), wobei die Symbole die vorstehenden Bedeutungen aufweisen oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon in Mischung mit einem nicht toxischen, pharmazeutisch akzeptablen flüssigen Trägerstoff bzw. Vehikel bzw. Konstituens.
- Gemäß eines noch weiteren Grundgedankens bezieht sich die vorliegende Erfindung auf bestimmte neuartige 7-[5-hydroxy-2- (hydroxyhydrocarbyl- oder hydroxyheteroatom-substituierte hydrocarbyl)-3-hydroxycyclopentyl(enyl)] Heptan- oder Heptensäuren und Amin-, Amid-, Ether-, Ester-, und Alkoholderivate dieser Säuren, bei denen eine oder mehrere der Hydroxygruppen durch eine Ethergruppe ersetzt sind, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derartiger Verbindungen.
- Fig. 1 ist eine schematische Darstellung der Ethersynthese gemäß dieser Erfindung, d. h. der 9; 11; 15; 9, 11; 9, 15; 11, 15 - Ether, etc..
- Fig. 2 ist eine schematische Darstellung der Synthese verschiedener weiterer Verbindungen der Erfindung aus diesen 9, 11- und/oder 9, 15-Ethern von Fig. 1.
- Fig. 3 ist eine schematische Darstellung der Synthese von 15-Acyl-Analogen von bestimmten Ethern dieser Erfindung.
- Fig. 4 ist eine schematische Darstellung der Synthese bestimmter der 5,6-Trans-Verbindungen der Erfindung.
- Bei allen vorstehenden Formeln zeigen die gepunkteten Linien auf Bindungen zwischen den Kohlenstoffen 5 und 6 (C-5) der a- Kette, zwischen den Kohlenstoffatomen 13 und 14 (C-13) der w-Kette, und zwischen den Kohlenstoffatomen 10 und 11 (C-11) des Cyclopentan-Ringes, eine Einfach- oder eine Doppelbindung an, die in der Cis- oder Trans-Konfiguration vorliegen kann (selbstverständlich existieren die C-10- und C-11-Doppelbindungen, die Teil des Cyclopentan-Ringes sind, nur als Cis-Doppelbindungen). Wenn zwei kräftige Linien verwendet werden, zeigt dies eine spezielle Konfiguration für die Doppelbindung an. Schraffierte Linien bei Positionen C-8, C-9, C-11, C-12 und C-15 zeigen die a-Konfiguration an. Wenn die b-Konfiguration gezeichnet werden soll, würde eine kräftige, ein Dreieck beschreibende Linie verwendet werden.
- Bei den gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen werden Verbindungen mit den C-8-, C-9-, C-11-, C-12- oder C-15-Substituenten in der a- oder b-Konfiguration betrachtet.
- Im Sinne dieser Erfindung bezieht sich, soweit nicht weiter eingeschränkt, der Begriff 'Alkyl' auf Alkyl-Gruppen mit einem bis zehn Kohlenstoffatomen, bezieht sich der Begriff 'Cycloalkyl' auf Cycloalkyl-Gruppen mit von drei bis sieben Kohlenstoffatomen, bezieht sich der Begriff 'Aryl' auf Aryl-Gruppen mit von vier bis zehn Kohlenstoffatomen. Der Begriff 'Hydrocarbyl' bezeichnet Radikale mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und die restlichen Atome, die das Hydrocarbyl-Radikal umfaßt, sind Wasserstoff. Bei den 'Heteroatom-substituierten' Radikalen kann irgendeines der Kohlenstoffatome oder der Wasserstoff- Atome durch eines der vorstehend definierten Heteroatome ersetzt sein. Derartige Hydrocarbyl-Radikale schließen Aryl-, Alkyl-, Alkenyl- und Alkynyl-Gruppen geeigneter Längen ein und können Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl oder eine isomere Form davon sein; und können Ethenyl, Propenyl etc.; Phenyl etc. sein.
- In Fig. 1 wird PGF2a oder 17-Phenyl (18, 19, 20 Trinor) PGF2a mit Diazomethan zur Reaktion gebracht, um derartige Verbindungen zum entsprechenden 1-Methylester umzuwandeln. In diesem Schema ist R&sub4; n-Propyl oder Phenyl. Anschließend werden, wie in Reaktion 1b gezeigt und weiterhin in den Beispielen 1 und 3 veranschaulicht, die vorstehenden 1- Methylester mit einem Organoiodid, das durch R&sub1;I, R&sub2;I oder R&sub3;I repräsentiert wird, in der Gegenwart von Ag&sub2;O und Dimethylformamid, beispielsweise bei 23ºC zur Reaktion gebracht.
- In Fig. 2 wird der 1-Methylester, der gemäß Reaktion 1b nach Fig. 1 hergestellt wurde, zur Reaktion gebracht, um verschiedene erfindungsgemäße Verbindungen bereitzustellen. Wie in Reaktion 2d und in Beispiel 7 dargestellt, kann der 1-Methylester mit 0,5 N wässriger LiOH in Tetrahydrofuran (THF) hydrolysiert werden, um die korrespondierende Säure zu liefern. Alternativ kann der 1-Methylester mit LiBH&sub4; in Ethylether gemäß Reaktion 2c und wie in Beispiel 6 veranschaulicht, reduziert werden, um den entsprechenden Alkohol zu liefern. Dieser Alkohol kann anschließend in das 5-t-butyldimethylsiloxy-Derivat umgewandelt und gemäß Reaktion 2e mit 2,6-di-t-butylpyridin in CH&sub2;Cl&sub2; zur Reaktion gebracht werden und anschließend mit Methyltriflat (MeOTF) zur Reaktion gebracht werden, um das 1-Methoxyderivat zu bilden. Um andere 1-Hydroxycarbyloxyester bereitzustellen, kann die alternierende Reaktion 2e verwendet werden, wodurch der 1-Alkohol mit dem Hydrocarbylchlorid, R&sub7;Cl, in der Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) in Triethylamin und CH&sub2;Cl&sub2; zur Reaktion gebracht werden, wobei R&sub7; ein Hydrocarbyl-Radikal mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, beispielsweise ein C1 bis C4 Alkylchlorid ist. Zuletzt kann der 1-Methylester gemäß Reaktion 2a und wie in Beispiel 4 veranschaulicht, mit einem Amin, R&sub5;R&sub6;NH in CH&sub3;OH, beispielsweise bei einer Temperatur von 55ºC, zur Reaktion gebracht werden, wobei R&sub5; und R&sub6; aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff und Hydrocarbyl- Radikalen, vorzugsweise Wasserstoff- und C1 bis C&sub4;-Alkyl-Radikalen besteht, um die entsprechenden Amide zu liefern. Derartige Amide können anschließend mit LiAlH&sub4; in THF gemäß Reaktion 2b und wie durch Beispiel 5 veranschaulicht, reduziert werden, um die entsprechenden Amine zu ergeben.
- In Fig. 3 wird der 1-Methylester, der gemäß dem Reaktionsschema von Fig. 1 hergestellt wurde, gemäß Reaktion 3a nach Fig. 3 und wie durch Beispiel 17 veranschaulicht, zur Reaktion gebracht werden, um den 15-Pivaloylester dieses 1-Methylesters zu liefern. Die Verbindung wird anschließend gemäß Reaktion 3b von Fig. 3 und wie durch Beispiel 17a veranschaulicht, zur Reaktion gebracht, um das 11-Methoxy-Derivat zu liefern. Diese Verbindung kann darauf gemäß Reaktion 3c, wie durch Beispiel 17b veranschaulicht, in die 1-Säure umgewandelt werden, um die 11-Methoxy, 15-Pivaloyloxysäure der Erfindung zu liefern.
- In Fig. 4 wird der gemäß des Reaktionsschemas von Fig. 1 hergestellte 1-Methylester nacheinander gemäß der Reaktionen 1a bis 1c, wie in Beispiel 18 veranschaulicht, zur Reaktion gebracht, um die 5-Trans-Verbindungen dieser Erfindung zu liefern.
- Die folgenden neuartigen Verbindungen können in den pharmazeutischen Zusammensetzungen und in den Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
- Methyl 7-[5α-Hydroxy-2b-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-methoxycyclopentyl]-5Z-heptenoate
- 7-[5α-Hydroxy-2b-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-methoxy-cyclopentyl]-5Z-heptenoic acid
- 7-[5α-Hydroxy-2b-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-methoxy-cyclopentyl]-5Z-hepten-1-ol
- 7-[5α-Hydroxy-2b-(3α-pivalyl-1E-octenyl)-3α-methoxy-cyclopentyl]-5Z-heptenoic acid
- Methyl 7-[5α-Hydroxy-2b-(3α-pivalyl-1E-octenyl)-3α-methoxycyclopentyl]-5Z-heptenoate
- 7-[5α-Hydroxy-2b-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-methoxy-cyclopentyl]-5Z-hepten-1-pivalate
- Methyl 7-[5α-Hydroxy-2b-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-methoxy-cyclopentyl]-5E-heptenoate
- 7-[5α-Hydroxy-2b-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-methoxy-cyclopentyl]-5E-heptenoic acid
- 7-[5α-Hydroxy-2b-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-methoxy-cyclopentyl]-5E-fiepten-1-ol
- Methyl 7-[3a-ethoxy-5α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenoate
- 7-[3α-Ethoxy-5α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenoic acid
- 7-[3α-Ethoxy-5α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-hepten-1-ol
- 7-[5α-Hydroxy-2b-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-methoxy-cyclopentyl]-5Z-heptenamide
- N,N-Dimethyl-7-[5α-hydroxy-2b-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3a-methoxy-cyclopentyl]-5Z-heptenamide
- Methyl 7-[5α-hydroxy-2β-(3α hydroxy-1E-octenyl)-3α-(2-propenoxy)-cyclopentyl]-5Z-heptenoate
- 7-[5α-Hydroxy-2β-(5α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-(2-propenoxy)-cyclopentyl]-5Z-hepten-1-ol
- 7-[5α-Hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octeny()-3α-(2-propenoxy)-cyclopentyl]-5Z-heptenoic acid
- Methyl 7-[3α,5α-dimethoxy-2β-(3α-hydroxy-1E-ocetonyl)]-5Z-hepteneate
- 7-[3α,5α-dimethoxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenoic acid
- 7-[3α,5α-dimethoxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-hepten-1-ol
- Methyl 7-[3α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-5α-methoxy-cylopentyl]-5Z-heptenoate
- 7-[3α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-5α-methoxy-cyclopentyl]-5Z-heptenoic acid
- 7-[3α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-5α-methoxy-cyclopentyl]-5Z-hepten-1-ol
- N-Isopropyl-7-[5α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-methoxy-cyclopentyl]-5Z-heptenamide
- N-Isopropyl-7-[5α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-methoxy-cyclopentyl]-5Z-heptenamine
- N,N-Dimethyl-7-[5α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-methoxy-cyclopentyl]-5Z-heptenamine
- 7-[5α-Hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-propoxy-cyclopentyl]-5Z-hepten-1-ol
- 7-[5α-Hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-propoxy-cyclopentyl]-5Z-heptenoic acid
- Methyl-7-[5α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-propoxy-cyclopentyl]-5Z-heptenoate
- Methyl-7-[3α,5α-dihydroxy-2β-(3α-methoxy-1E-octenyl)-cyclopentyI]-5Z-heptenoate
- 7-[3α,5α-Dihydroxy-2β-(3α-methoxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenoic acid
- 7-[3α,5α-Dihydroxy-2β-(3α-methoxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-hepten-1-ol
- 1-Acetoxy-7-[3α,5α-Dihydroxy-2β-(3α-methoxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptene
- 7-[3α,5α-Dihydroxy-2β-(3α-methoxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-1-methoxy-5Z-hepene
- 7-[3α-ethoxy-5α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenamide
- N-Isopropyl-7-[3α-ethoxy-5α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenamide
- N-Isopyl-7-[3α,5α-Dihydroxy-2β-(3α-methoxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenamide
- Methyl-7-[3α,5α-Dihydroxy-2β-(3α-ethoxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenoate
- 7-[3α,5α-Dihydroxy-2β-(3α-ethoxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenoic acid
- Methyl 7-[3α-Butoxy-5α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenoate
- 7-[3α-Butoxy-5α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-hepten-1-ol
- 7-[3α-Butoxy-5α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenoic acid
- N-Isopropyl-7-[5α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-propoxy-cyclopentyl]-5Z-heptenamide
- 7-[5α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-propoxy-cyclopentyl]-5Z-heptenamide
- Isopropyl-7-[5α-hydroxy-2β-(3α-hydroxy-1E-octenyl)-3α-propoxy-cyclopentyl]-5Z-heptenoate
- 7-[3α,5α-Dihydroxy-2β-(3α-methoxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenamide
- Isopropyl-7-[3α,5α-dihydroxy-2β-(3α-methoxy-1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenoate
- Methyl-7-[3α,5α-Dihydroxy-2β-(3α-methoxy-5-phenyl-1E-pentenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenoate
- 7-[3α,5α-Dihydroxy-2β-(3α-methoxy-5-phenyl-1E-pentenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenoic acid.
- 7-[3α,5α-Dihydroxy-2β-(3α-methoxy-5-pentenyl)-cyclopentyl]-5Z-heptenamide
- Ein pharmazeutisch akzeptables Salz ist irgendein Salz, das die Aktivität der Stamm- bzw. Mutterverbindung bewahrt und keine zerstörerische oder unerwünschte Wirkung auf den Patienten hat, dem es verabreicht wird und im Zusammenhang, in dem es verabreicht wird. Derartige Salze sind mit pharmazeutisch akzeptablen Kationen, beispielsweise Alkalimetallen, Erdalkalimetallen etc. gebildet.
- Pharmazeutische Zusammensetzungen können durch Kombinieren einer therapeutisch wirksamen Menge zumindest einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung oder dessen pharmazeutisch akzeptablen Salzes als einem aktiven Inhaltsstoff mit herkömmlichen ophthalmisch akzeptablen pharmazeutischen Trägerstoffen und durch Zubereitung von Eindosisbehältnissen, die zur topischen Verwendung am Auge geeignet sind, zubereitet werden. Die therapeutisch wirksame Menge ist typischerweise zwischen ungefähr 0,0001 und ungefähr 5% (G/V), vorzugsweise ungefähr 0,001 bis ungefähr 1,0% -(G/V) in flüssigen Zubereitungen.
- Zur ophthalmischen Anwendung werden Lösungen vorzugsweise unter Verwendung einer physiologischen Salzlösung als einem Hauptträger zubereitet. Der pH derartiger ophthalmischer Lösungen sollte vorzugsweise mit einem geeigneten Puffersystem zwischen 4,5 und 8,0 gehalten werden, wobei ein neutraler pH bevorzugt wird, jedoch nicht notwendig ist. Die Zubereitungen können weiterhin herkömmliche pharmazeutisch akzeptable Konservierungsmittel, Stabilisatoren und oberflächenaktive Stoffe enthalten.
- Bevorzugte Konservierungsmittel, die bei pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt, auf Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol, Thimerosal, Phenylmercuriacetat und Phenylmercurinitrat. Ein bevorzugter oberflächenaktiver Stoff ist beispielsweise Tween 80. Desgleichen können verschiedene bevorzugte Trägermaterialien in den ophthalmischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Diese Träger schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, Polyvinylalkohol, Povidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Poloxamere, Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Cyclodextrin und gereingtes Wasser.
- Mittel zur Tonizitätseinstellung können nach Bedarf oder in geeigneter Weise zugesetzt werden. Sie schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, Salze, insbesondere Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Mannitol und Glycerin oder irgendein anderes ophthalmisch akzeptables Mittel zur Tonizitätseinstellung.
- Verschiedene Puffer und Mittel zur Einstellung des pH können verwendet werden, solange die sich ergebende Zubereitung ophthalmisch akzeptabel ist. Demgemäß schließen Puffer Acetatpuffer, Citratpuffer, Phosphatpuffer und Boratpuffer ein. Säuren oder Basen können verwendet werden, um den pH dieser Zubereitungen nach Bedarf einzustellen.
- In ähnlicher Weise schließt ein ophthalmisch akzeptables Antioxidans zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung Natriumdisulfit, Natriumthiosulfat, Acetylcystein, butyliertes Hydroxyanisol und butyliertes Hydroxytoluol ein, ist jedoch nicht darauf beschränkt.
- Weitere Arzneiträgerbestandteile, die in den ophthalmischen Zubereitungen eingeschlossen sein können, sind Chelierungsmittel. Das bevorzugte Chelierungsmittel ist Natrium-EDTA, obwohl andere Chelierungsmittel anstatt dessen oder in Verbindung mit diesem verwendet werden können.
- Die Inhaltsstoffe werden üblicherweise in den folgenden Mengen verwendet:
- Inhaltsstoff Menge (% G/V)
- Wirksamer Inhaltsstoff ungefähr 0,001-5
- Konservierungsmittel 0-0,10
- Hilfsstoff 0-40
- Mittel zur Tonizitätseinstellung 0-10
- Puffer 0,01-10
- Mittel zur pH-Einstellung q.s. pH 4,5-7,5
- Antioxidans nach Bedarf
- Oberflächenaktiver Stoff nach Bedarf
- Gereinigtes Wasser nach Bedarf ad 100%
- Die tatsächliche Dosis der wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung hängt von der speziellen Verbindung und von dem zu behandelnden Zustand ab; die Auswahl der geeigneten Dosis ist Bestandteil der Kenntnisse des erfahrenen Durchschnittfachmanns.
- Die ophthalmischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung sind bequemerweise in Formen abgepackt, die zur dosierten Verabreichung geeignet sind, wie beispielsweise in Behältern, die mit einem Tropfer bzw. Tropfenzähler ausgestattet sind, um eine Verabreichung an das Auge zu erleichtern. Behälter, die zur tropfenweise Verabreichung geeignet sind, sind üblicherweise aus einem geeigneten inerten, nicht-toxischen Kunststoffmaterial hergestellt, und enthalten im allgemeinen zwischen ungefähr 0,5 und ungefähr 15 ml Lösung. Eine Packung kann eine oder mehrere Dosiseinheiten enthalten.
- Besonders konservierungsmittelfreie Lösungen sind oftmals in nicht wiederversiegelbaren Behältern zubereitet, die bis zu ungefähr 10, vorzugsweise bis zu ungefähr 5 Dosiseinheiten enthalten, wobei eine typische Dosiseinheit von 1 bis ungefähr 8 Tropfen, vorzugsweise 1 bis ungefähr 3 Tropfen ist. Das Volumen eines Tropfens ist üblicherweise ungefähr 20 bis 35 ul.
- Diese Erfindung wird weiterhin durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele veranschaulicht.
- Gemäß Reaktion 1b von Schema 1 wurden 300 mg (0,815 mmol) des 1-Methylesters von PGF2α in 1,0 ml Dimethylformamid (DMF) gelöst. Dieser Lösung wurden 150,5 mg (0,649 mmol) Ag&sub2;O und 173,6 mg (1,22 mmol) Methyliodid (MeI) zugesetzt und die resultierende Lösung wurde bei 23ºC gerührt, um die genannte Verbindung (8% Ertrag) in Mischung mit den 9-mono (4% Ertrag), 15-mono und 11, 15 Bismethylethern (14% Ertrag) des 1-Methylesters von PGF2α zu gewinnen. Die in Beimischung mit der genannten Verbindung gewonnenen Verbindungen können ebenfalls als die 5α-methoxy-, 2β-(3α-methoxy-1E-octenyl)- bzw. 2β- (3α-methoxy-1E-octenyl)-3α Methoxy-Analoge der genannten Verbindung bezeichnet werden. Die Ether wurden unter Anwendung einer Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC = high pressure liquid chromatography) und durch Eluieren der Mischung mit einer 1 : 1-Mischung von Hexan (hex) und Ethylacetat (ETOAc) über eine Whatman PARTISIL 10 PAK-Säule getrennt.
- Die genannte Verbindung kann durch Ersetzen des Methyliodids im Verfahren nach Beispiel 1 durch Propyliodid zubereitet werden.
- Die genannte Verbindung kann durch Ersetzen des Methyliodids im Verfahren nach Beispiel 1 durch Ethyliodid zubereitet werden.
- Die genannte Verbindung kann durch Ersetzen des Methyliodids im Verfahren nach Beispiel 1 durch n-Butyliodid zubereitet werden.
- Das Verfahren nach Beispiel 1 wird unter Verwendung von Allyliodid anstatt Methyliodid wiederholt, um die genannte Verbindung zu gewinnen.
- Das Verfahren nach Beispiel 1 wurde wiederholt, außer daß der 1-Isopropylester von PGF2α anstatt des entsprechenden Methylesters als Reaktionspartner verwendet wurde, um eine Reaktionslösung zu gewinnen, die eine Mischung von Mono- und Bis-Methylethern enthielt. Die Reaktionslösung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, mit Ethylether (Et&sub2;O) verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Blitz-Säulen-Chromatogrpahie (FCC = flash column chromatography) mit einem Elutionsmittel von 1 : 1 hex/EtOAc um 120 mg (59% Ausbeute) der genannten Verbindung und deren 15-Methylether-Analog zu gewinnen. 80% der gereinigten Mischung waren die genannte Verbindung.
- 20 mg (0,050 mmol) PGF2α wurden mit 47 mg (0,252 mmol) O-Isopropyl N,N'-Diisopropylisourea in 1,0 ml Benzol vereinigt und für 20 Stunden bei 85ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde durch FCC unter Verwendung einer 3 : 1-Mischung von Hexan und EtOAc gereinigt, um 16,3 mg, (74% Ausbeute) des 11-Isopropylesters von PGF2α zu gewinnen. Die genannte Verbindung kann von dem 11-Isopropylester durch Ersetzen des Methyliodids im Verfahren nach Beispiel 2 durch Propyliodid erzeugt werden.
- Gemäß Reaktion 2a nach Fig. 2 wurden 220 mg (0,5759 mmol) der Verbindung nach Beispiel 1 mit 549 mg (5,759 mmol) Isopropylaminhydrochlorid in 6,0 ml Isopropylamin gemischt und in einem Einschmelzrohr bei 75ºC für 72 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit EtOAc verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde, wie in Beispiel 2 behandelt, um 23,5 mg (10% Ausbeute) der genannten Verbindung zu gewinnen.
- Die genannte Verbindung wird gemäß des Verfahrens nach Beispiel zubereitet, indem Methylaminhydrochlorid in Methylamin verwendet wurde.
- Die genannte Verbindung wird durch Ersetzen der Verbindung nach Beispiel 1b im Verfahren nach Beispiel 4 hergestellt.
- Die genannte Verbindung wird durch Ersetzen der Verbindung von Beispiel 1a im Verfahren nach Beispiel 4 zubereitet.
- Dimethylamin (ungefähr 5 ml) wurde in einem Röhrchen kondensiert, das 100 mg (0,1639 mmol) des 5-t-butyldimethylsiloxy, 3-methoxy-Derivates von PGF2α, Methylester in 6,0 ml CH&sub3;OH gelöst enthielt. Die sich ergebende Lösung wurde in einem Glaseinschlußrohr für 48 Stunden gerührt und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit THF (1,0 ml) verdünnt und mit Bu&sub4;NF (0,26 ml einer 1,0 M-Lösung, 0,262 mmol) bei 23ºC behandelt. Nach 16 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Et&sub2;O verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Der organische Anteil wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und in vacuo konzentriert. FCC (100% EtOAc, gefolgt von 9 : 1 CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH) lieferte 24,2 mg (39%) des Produktes.
- Gemäß Reaktion 2b von Fig. 2 wurden 75 mg der Verbindung nach Beispiel 4, die in 2,0 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst wurde, mit 34,6 mg (0,9165 mmol) Lithiumaluminiumhydrid (LAH) bei 23ºC behandelt. Nach 24 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit 2,0 N NaOH gelöscht bzw. abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit FCC unter Verwendung einer 6 : 1 : 0,1-Mischung von CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH gereinigt, um 19,0 mg (26% Ausbeute) der genannten Verbindung zu gewinnen.
- Die genannte Verbindung wird durch ersatzweise Verwendung der Verbindung nach Beispiel 4a im Verfahren nach Beispiel 5 zubereitet.
- Gemäß Reaktion 2c von Fig. 2 wurden 20,2 mg (0,0529 mmol) der Verbindung nach Beispiel 1 in 1,5 ml Et&sub2;O gelöst und mit 2,3 mg (0,105 mmol) LiBH&sub4; behandelt, um eine Reaktionsmischung mit dem genannten Produkt zu gewinnen. Das sich ergebende Produkt wurde durch FCC mit einer 1 : 1-Mischung hex/EtOAc, gefolgt von 100% EtOAc gereinigt, um 16,3 mg (87%) der genannten Verbindung zu gewinnen.
- Die genannte Verbindung wird durch ersatzweise Verwendung der Verbindung von Beispiel 1b im Verfahren von Beispiel 6 zubereitet.
- Die genannte Verbindung wird durch ersatzweise Verwendung der Verbindung nach Beispiel 1c im Verfahren nach Beispiel 6 zubereitet.
- Die genannte Verbindung wird durch ersatzweise Verwendung der Verbindung von Beispiel 1 (a) im Verfahren von Beispiel 6 zubereitet.
- Das Verfahren von Beispiel 6 wird unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 1 (d) als Ausgangsmaterial wiederholt, um die genannte Verbindung zu gewinnen.
- 40 mg (0,1047 mmol) der Verbindung nach Beispiel 1 wurden in einer Mischung von 0,31 ml 0,5 N wässriger LiOH und 0,62 ml THF gemäß Reaktion 2d von Schema 2 gelöst. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 10%iger wässriger Zitronensäure angesäuert und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Der organische Anteil wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch FCC unter Verwendung einer 95 : 5-Mischung von EtOAc und MeOH gereinigt, um 28,6 mg (75% Ausbeute) der genannten Verbindung zu gewinnen.
- Die genannte Verbindung wird durch ersatzweise Verwendung der Verbindung von Beispiel 1a im Verfahren von Beispiel 7 zubereitet.
- Die genannte Verbindung wird durch ersatzweise Verwendung der Verbindung von Beispiel 1b im Verfahren von Beispiel 7 zubereitet.
- Die genannte Verbindung wird durch ersatzweise Verwendung der Verbindung von Beispiel 1c im Verfahren von Beispiel 7 zubereitet.
- Die genannte Verbindung wird durch ersatzweise Verwendung der Verbindung von Beispiel 1d im Verfahren von Beispiel 7 zubereitet.
- Gemäß der für Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wird die Verbindung von Beispiel 1 mit NH&sub4;Cl, das in NH&sub3; gelöst ist, zur Reaktion gebracht, um die genannte Verbindung zu gewinnen.
- Gemäß Beispiel 8 werden 100 mg (0,252 mmol) der Verbindung von Beispiel 1 (b) mit 135 mg (2,52 mmol) NH&sub4;Cl, das in 5 ml NH&sub3; gelöst ist, zur Reaktion gebracht, um die genannte Verbindung in einer Ausbeute von 69% zu liefern.
- Gemäß Beispiel 8 wurden 52 mg (0,127 mmol) der Verbindung von Beispiel 1 (a) mit 68 mg (1,27 mmol) NH&sub4;Cl, das in 4,5 ml NH&sub3; gelöst ist, zur Reaktion gebracht um die genannte Verbindung in einer Ausbeute von 86% zu liefern.
- Der 1-t-butyldimethylsilylester von 3-methoxy PGF2α und 5,2 mg (0,239 mmol) LiBH&sub4; wurden in 1,0 ml Ethylether gelöst und für 16 Stunden bei 23ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2,0 N wässriger NaOH gelöscht bzw. abgeschreckt und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Der organische Anteil wurde über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 0,5 ml Pyridin gelöst und auf 0ºC abgekühlt. 17,1 ul (0,143 mmol) Trimethylacetylchlorid wurden zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde nach 24 Stunden mit EtOAc verdünnt, mit gesättigter wässriger NH&sub4;Cl-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Das getrocknete Produkt wurde vor Reinigung durch Verwendung von FCC und einer 1 : 1-Mischung von Hexan und EtOAc filtriert und im Vakuum konzentriert, um 15,9 mg (31% Ausbeute der genannten Verbindung) zu gewinnen.
- Gemäß Reaktion 2e von Schema 2 wurde eine Lösung der Verbindung nach Beispiel 6 und 0,46 ml 2,6-di-t-butylpyridin (2,058 mmol) in 2,0 ml CH&sub2;Cl&sub2; mit Methyltriflat (194 ul, 1,715 mmol) behandelt und bei 23ºC für 48 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger NaHCO&sub3;-Lösungs gelöscht und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Der kombinierte organische Anteil wurde über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit 2,0 ml THF und 1,4 ml einer 1,0 M Lösung Bu&sub4;NF in THF verdünnt. Nach 16 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Der organische Anteil wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Eine Behandlung durch FCC mit 1 : 1 hex/EtOAc lieferte 66,1 mg (53% Ausbeute) der genannten Verbindung.
- 1-Acetoxy-7-[3α,5α-t-butyldimethylsiloxy-2β-(3α-methoxy- 1E-octenyl)-cyclopentyl]-5Z-hepten wird mit Bu&sub4;NF in THF bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht, um die genannte Verbindung zu gewinnen.
- Die genannte Verbindung wird gemäß des Verfahrens von Beispiel 1 hergestellt.
- Die genannte Verbindung wird durch Reaktion der Verbindung von Beispiel 12 gemäß des Verfahrens von Beispiel 7 hergestellt.
- Die genannte Verbindung wird durch Reaktion des 1-t-butyldimethylsiloxyesters der Verbindung von Beispiel 12 (a) gemäß dem Verfahren von Beispiel 6 hergestellt.
- Der 15-Monomethylether nach Beispiel 1 wird gemäß des Verfahrens von Beispiel 6 zur Reaktion gebracht, um die genannte Verbindung zu gewinnen.
- Der 15-Monomethylester von Beispiel 1 wird gemäß des Verfahrens von Beispiel 7 zur Reaktion gebracht, um die genannte Verbindung zu gewinnen.
- Der 15-Monomethylester von Beispiel 1 wird gemäß des Verfahrens von Beispiel 4 zur Reaktion gebracht, um die genannte Verbindung zu gewinnen.
- Der 15-Monomethylester von Beispiel 1 wird gemäß des Verfahrens von Beispiel 8 zur Reaktion gebracht, um die genannte Verbindung zu gewinnen.
- Die genannte Verbindung wird gemäß des Verfahrens von Beispiel 1 durch Ersetzen von Methyliodid durch Ethyliodid hergestellt.
- Die genannte Verbindung wird durch Reaktion der Verbindung von Beispiel 14 gemäß des Verfahrens von Beispiel 7 hergestellt.
- Die genannte Verbindung wird durch Reaktion der Verbindung von Beispiel 14 gemäß des Verfahrens von Beispiel 4 hergestellt.
- Die genannte Verbindung wird durch Reaktion der Verbindung von Beispiel 14 gemäß des Verfahrens von Beispiel 8 hergestellt.
- Die genannte Verbindung wird aus dem Reaktionsprodukt von Beispiel 1 isoliert.
- Die genannte Verbindung wird unter Verwendung des 3,5-Dimethylethers von Beispiel 15 im Verfahren von Beispiel 7 hergestellt.
- Die genannte Verbindung wird durch Verwendung des 3,5-Dimethylethers von Beispiel 15 im Verfahren von Beispiel 6 hergestellt.
- Die genannte Verbindung wird gemäß des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, indem der 1-Methylester von PGF2α durch den 1-Methylester von 17-Phenyl, 18, 19, 20- Trinor PGF2α ersetzt wird.
- Die genannte Verbindung wird durch ersatzweise Verwendung der Verbindung von Beispiel 16 im Verfahren von Beispiel 7 hergestellt.
- Die genannte Verbindung wird durch ersatzweise Verwendung der Verbindung von Beispiel 16 im Verfahren von Beispiel 8 hergestellt.
- PGF2α (40,4 mg, 0,114 mmol) wurde in Et&sub2;O suspendiert (1 ml) und auf 0ºC abgekühlt. Eine Lösung von CH&sub2;N&sub2; in Et&sub2;O wurde der vorstehenden Suspension tropfenweise zugesetzt, bis eine gelbe Farbe bestehen blieb. Die Lösung wurde vor der Konzentration für 30 Minuten auf 25ºC erwärmt, um PGF2α- Methylester als ein Öl zu gewinnen. Der Rohester wurde mit 14 mg (0,137 mmol) n-Butylboronsäure (BuB(OH)&sub2;) in 0,25 ml CH&sub2;Cl&sub2; vereinigt und unter Rückfluß-Temperatur für 30 Minuten erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und der Rückstand in trockenem bzw. wasserfreiem Benzol gelöst. Das Benzol wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Das Verfahren wurde zweimal wiederholt, um Spuren von Wasser, die von der Reaktion vorlagen, zu entfernen, was zu einem Boronatester führte, der anschließend in 0,2 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und mit Pivalylchlorid (0,043 ml, 0,34 mmol) und 4-DMAP (ungefähr 1 mg) behandelt wurde. Die Reaktionsmischung wurde für 14 Stunden bei 25ºC gerührt, bevor sie konzentriert wurde. Der Rückstand wurde in EtOAc (10 ml) gelöst und mit 10%iger Zitronensäure (7 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde im MeOH (3 ml) gelöst und bei 25ºC für zwei Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und durch frisches MeOH ersetzt. Dieses Verfahren wurden noch einmal wiederholt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Chromatographie (Silica, 50-60% EtOAc/Hexan) gereinigt, um das genannte Produkt als ein Öl zu gewinnen.
- Die genannte Verbindung wurde hergestellt, indem der 1-Methylester von PGF2α durch die Verbindung von Beispiel 17 im Verfahren von Beispiel 1 ersatzweise verwendet wurde. (Siehe Reaktion 3b von Fig. 3).
- Die genannte Verbindung wird durch Verwendung der Verbindung von Beispiel 17a im Verfahren von Beispiel 7 hergestellt. (Siehe Reaktion 3c von Fig. 3).
- 987 mg (2,68 mmol) des 1-Methylesters von PGF2α wurden mit 1,43 g (13,41 mmol) 2,6-Lutidin und 2,48 g (9,38 mmol) t-Butyldimethylsiloxytriflat [(TB)(CH&sub3;)SiOSO&sub2;CF&sub3;] in 13,4 ml CH&sub2;Cl&sub2; gemischt und die Lösung wurde für 16 Stunden gerührt, um den Tri-(t-butyldimethylsiloxy) ester des 1-Methylesters von PGF2α zu gewinnen. (Siehe Reaktion 4a von Fig. 4). Der Triester wurde durch Elution (unter Verwendung von FCC-Techniken) mit einer 30 : 1-Lösung Hexan und EtOAc gereinigt und 312 mg (0,439 mmol) des sich ergebenden Triesters wurden mit 2,7 mg (0,0088 mmol) Diphenylsulfid in 4,4 ml Benzol vereinigt und die sich ergebende Lösung wurde unter langweiliger UV-Licht-Bestrahlung für 12 Stunden gerührt. (Siehe Reaktion 4b von Fig. 4). Die sich ergebende Lösung wurde im Vakuum konzentriert und durch Elution wie vorstehend mit einer 20 : 1- Lösung von Hexan und EtOAc gereinigt, um 296,1 mg (95% Ausbeute) des 5-Trans-Triesters zu gewinnen. 318 mg (0,447 mmol) des 5-Trans-Triesters wurden mit 2,7 ml einer 1,0 M Lösung von Bu&sub4;NF in THF und mit 4,4 ml THF vereinigt. Die Lösung wurde über Nacht bei 23ºC gerührt, mit EtOAc verdünnt, mit H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen und der organische Anteil wurde filtriert, im Vakuum konzentriert und unter Verwendung von FCC- Techniken und 100% EtOAc gereinigt, um 123,3 mg (75% Ausbeute) des Triols des 5-Trans-1-Methylesters von PGF2α zu gewinnen.
- Das Triol wurde im Verfahren von Beispiel 1 ersatzweise verwendet, um die genannte Verbindung zu gewinnen. (Siehe Reaktion 4c von Fig. 4).
- Die genannte Verbindung wird durch ersatzweise Verwendung der Verbindung von Beispiel 18 im Verfahren von Beispiel 7 hergestellt.
- Die genannte Verbindung wird durch Verwendung der Verbindung von Beispiel 18 im Verfahren von Beispiel 6 hergestellt.
- Die genannte Verbindung wird aus dem Reaktionsprodukt von Beispiel 1 isoliert.
- Die genannte Verbindung wird durch Verwendung des Dimethylethers von Beispiel 19 im Verfahren von Beispiel 7 hergestellt.
- Die genannte Verbindung wird durch Verwendung des Dimethylethers nach Beispiel 19 im Verfahren von Beispiel 6 hergestellt.
- Die Wirkungen bestimmter der vorstehenden Beispiele auf den Augeninnendruck sind in der folgenden Tabelle 1 dargestellt. Die Verbindungen wurden bei den angesprochenen Konzentrationen in einem Hilfsmittel zubereitet, das 0,1% Polysorbat 80 und 10 mM TRIS-Base umfaßte. Hunde wurden durch Applikation von 25 ul auf die Augenoberfläche behandelt, wobei dem kontralateralen Auge Konstituens als Kontrolle verabreicht wurde. Der Augeninnendruck wurde durch Anwendung von Pneumatonometrie gemessen. Der Augeninnendruck beim Hund wurde sofort vor der Arzneistoff- Applikation und 4 Stunden danach gemessen.
- Die Beispiele, die eine ausgezeichnete Augeninnendruck-senkende Wirkung zeigen, schließen Beispiele 1, 1a, 1b, 6 und 6a ein, bei denen die 11-Position mit einem Niederalkyl-Ether substituiert ist, d. h. einem C&sub1; bis C&sub3; Alkylether und bei denen die 1-Position ein Niederalkyl-Ester, beispielsweise ein Methylester oder eine Alkoholgruppe ist. Weiterhin zeigt ein Vergleich von Beispiel 1 und 18, daß die 5-Trans- oder 5-Cis-Isomere in ihren Augeninnendruck-senkenden Wirkungen im wesentlichen ähnlich sind. Zuletzt sind die 9- und 15-substituierten Niederalkylether-Derivate, bei denen die 1-Position mit einer Nieder alkylester-Gruppe substituiert ist, ebenfalls sehr wirksam bei der Absenkung des Augeninnendrucks. (Vergleiche Beispiele 12 und den 15-Monoester von Beispiel 1). Im Gegensatz hierzu zeigen Derivate, bei denen die 11-Position mit einer Niederalkylether- Gruppe substituiert ist und die 1-Position eine Säure oder eine Aminogruppe ist, eine geringere Wirkung bei der Senkung des Augeninnendrucks bei einer Konzentration von 0,1%. (Siehe Beispiele 4a, 4b, 4c, 5, 7d, 18a, 19a und 19b). Es wird jedoch angenommen, daß höhere Konzentrationen eine höhere Wirkung auf die Augeninnendruck-Absenkung aufweisen würden.
- In Tabelle 1 wird die Hyperämie durch visuelle Bewertung gemessen. Eine leichte Hyperämie würde einen Wert zwischen 0 und 5 ergeben, eine gemäßigte Hyperämie würde einen Wert von 0,5 bis 1,0 ergeben und eine schwere Hyperämie würde einen Wert von mehr als 1,0 ergeben. Die Miosis würde als 0 (keine), leicht (schwach) oder punktförmig (Stecknadel) bewertet werden, d. h., die Pupille würde die Größe eines Stecknadelkopfes aufweisen. Tabelle 1
- Die vorangehende Beschreibung stellt spezielle Verfahren und Zusammensetzungen ausführlich dar, die zur Ausübung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können und stellt die beste Art und Weise dar, die in Erwägung gezogen wurde. Jedoch ist dem Durchschnittsfachmann klar, daß weitere Verbindungen mit den erwünschten pharmakologischen Eigenschaften in einer analogen Weise hergestellt werden können und daß die offenbarten Verbindungen ebenfalls aus unterschiedlichen Ausgangsmaterialien über unterschiedliche chemische Reaktionen gewonnen werden können. In ähnlicher Weise können unterschiedliche pharmazeutische Zusammensetzungen hergestellt und mit den im wesentlichen gleichen Ergebnissen verwendet werden. Somit sollte das Vorangehende, wie ausführlich auch immer es dem Text nach erscheinen mag, nicht als den Gesamtumfang der Erfindung einschränkend aufgefaßt werden; für den Umfang der vorliegenden Erfindung ist nur die rechtmäßige Konstruktion der beigefügten Ansprüche maßgeblich.
Claims (1)
1. Verbindung zur Verwendung bei der Behandlung von
erhöhtem Augendruck,
wobei die Verbindung die Formel (I)
aufweist,
bei der entweder das Cyclopentan(en)-Radikal oder die α- oder
ω-Kette ungesättigt sein kann, bei der R ein Hydrocarbyl-
Radikal oder ein Heteroatom-substituiertes Hydrocarbyl-Radikal
mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen ist und wobei ein oder
mehrere der Wasserstoff - oder Kohlenstoff-Radikale in dem
Hydrocarbyl-Radikal mit Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff,
Phosphor oder Halogen substituiert sein können, bei der R&sub1;,
R&sub2; und R&sub3; aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxy,
Hydrocarbyloxy und Heteroatom-substituiertem Hydrocarbyloxy
besteht, wobei das Hydrocarbyl-Radikal bis zu 20
Kohlenstoffatome umfaßt, bei der Y zwei Wasserstoff-Radikale oder ein Oxo-
Radikal repräsentiert und bei der X ein Hydroxyl-, ein
Hydrocarbylcarboxy-, ein Hydrocarbyloxy-, ein Amino- oder ein
Mono- oder Dialkylamino-Radikal repräsentiert, jedoch
vorausgesetzt, daß zumindest eines von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; ein
Hydrocarbyloxy- oder Heteroatom-substituiertes Hydrocarbyloxy-
Radikal ist.
2. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 1,
bei der in der Verbindung nach Formel (I) eines von R&sub1;, R&sub2;
oder R&sub3; Alkyloxy- und die anderen Hydroxy-Radikale sind.
3. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 1,
bei der die Verbindung die Formel (II) ist,
bei der y 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, Z ein Radikal
ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Nitro,
Amino, Thiol, Hydroxy, Alkyloxy und Alkylcarboxy besteht, bei
der n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, bei der · 0 oder 1
und z 0 oder 1 ist, wobei · 0 ist, wenn z 1 ist und · 1 ist,
wenn z 0 ist.
4. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 3,
bei der die Verbindung eine Verbindung der Formel (III) ist:
5. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 3,
bei der die Verbindung eine Verbindung der Formel (IV) ist:
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch
wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I)
umfaßt,
bei der entweder das Cyclopentan(en)-Radikal oder die α- oder
ω-Kette ungesättigt sein kann, bei der R ein Hydrocarbyl-
Radikal oder ein Heteroatom-substituiertes Hydrocarbyl-Radikal
mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen ist und wobei eines oder
mehrere der Wasserstoff- oder Kohlenstoff-Radikale in dem
Hydrocarbyl-Radikal mit Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff, Phosphor
oder Halogen substituiert sein können, bei der R&sub1;, R&sub2; und
R&sub3; aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxy,
Hydrocarbyloxy und Heteroatom-substituiertem Hydrocarbyloxy besteht,
wobei das Hydrocarbyl-Radikal bis zu 20 Kohlenstoffatome umfaßt,
bei der Y zwei Wasserstoffradikale oder ein Oxo-Radikal
repräsentiert und bei der X ein Hydroxyl-, ein Hydrocarbylcarboxy-,
ein Hydrocarbyloxy-, ein Amino- oder ein Mono- oder
Dialkylamino-Radikal repräsentiert, jedoch vorausgesetzt, daß zumindest
eines von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; ein Hydrocarbyloxy- oder
Heteroatom-substituiertes Hydrocarbyloxy-Radikal ist.
7. Ophthalmische Lösung, die eine therapeutisch wirksame
Menge einer Verbindung der Formel (I)
umfaßt,
bei der entweder das Cyclopentan(en)-Radikal oder die α- oder
ω-Kette ungesättigt sein kann, bei der R ein Hydrocarbyl-
Radikal oder ein Heteroatom-substituiertes Hydrocarbyl-Radikal
mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen ist und wobei ein oder
mehrere der Wasserstoff- oder Kohlenstoff-Radikale bei dem
Hydrocarbyl-Radikal mit Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff, Phosphor
oder Halogen substituiert sein können, bei der R&sub1;, R&sub2; und
R&sub3; aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxy,
Hydrocarbyloxy und Heteroatom-substituiertem Hydrocarbyloxy besteht,
wobei das Hydrocarbyl-Radikal bis zu 20 Kohlenstoffatome umfaßt,
bei der Y zwei Wasserstoff-Radikale oder ein Oxo-Radikal
repräsentiert und bei der X ein Hydroxyl-, ein Hydrocarbylcarboxy-,
ein Hydrocarbyloxy-, ein Amino- oder ein Mono- oder
Dialkylamino-Radikal repräsentiert, jedoch vorausgesetzt, daß zumindest
eines von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; ein Hydrocarbyloxy oder
Heteroatom-substituiertes Hydrocarbyloxy-Radikal ist.
6. Ophthalmische Lösung nach Anspruch 7,
die zumindest einen Inhaltsstoff aufweist, der aus der Gruppe
eines ophthalmisch akzeptablen Konservierungsmittels,
Puffersystems, Antioxidans und Chelierungsmittels ausgewählt ist.
9. Ophthalmische Lösung nach Anspruch T,
bei der in der Verbindung der Formel (I) eines von R&sub1;, R&sub2;
oder R&sub3; Alkyloxy- und die anderen Hydroxy-Radikale sind.
10. Ophthalmische Lösung nach Anspruch 7,
bei der die Verbindung die Formel (II)
aufweist,
bei der y 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, bei der Z ein
Radikal ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen,
Nitro, Amino, Thiol, Hydroxy, Alkyloxy und Alkylcarboxy besteht,
bei der n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, bei der · 0
oder 1 und z 0 oder 1 ist, wobei · 0 ist, wenn z 1 ist und · 1
ist, wenn z 0 ist.
11. Ophthalmische Lösung nach Anspruch 10,
bei der die Verbindung eine Verbindung der Formel (III) ist:
12. Ophthalmische Lösung nach Anspruch 10,
bei der die Verbindung eine Verbindung der Formel (IV) ist:
13. Pharmazeutisches Erzeugnis, das einen zur Abgabe seines
Inhalts in dosierter Form angepaßten Behälter und darin eine
ophthalmische, wie in Anspruch 7 definierte Lösung umfaßt.
14. Verbindung der Formel (I),
bei der entweder das Cyclopentan(en)-Radikal oder die α- oder
ω-Kette ungesättigt sein können, bei der R ein Hydrocarbyl-
Radikal oder ein Heteroatom-substituiertes Hydrocarbyl-Radikal
mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen ist und wobei ein oder
mehrere der Wasserstoff- oder Kohlenstoff-Radikale bei dem
Hydrocarbyl-Radikal mit Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff,
Phosphor oder Halogen substituiert sein können, bei der R&sub1;,
R&sub2; und R&sub3; aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxy,
Hydrocarbyloxy und Heteroatom-substituiertem Hydrocarbyloxy
besteht, wobei das Hydrocarbyl-Radikal bis zu 20
Kohlenstoffatome umfaßt, bei der Y zwei Wasserstoff-Radikale oder ein Oxo-
Radikal repräsentiert und bei der X ein Hydroxyl, ein
Hydrocarbylcarboxy-, ein Hydrocarbyloxy-, ein Amino- oder ein Mono- oder
Dialkylamino-Radikal repräsentiert, jedoch vorausgesetzt, daß
zumihdest eines von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; ein Hydrocarbyloxy- oder
Heteroatom-substituiertes Hydrocarbyloxy-Radikal ist.
15. Verbindung nach Anspruch 14,
bei der in der Verbindung der Formel (I) eines von R&sub1;, R&sub2;
und R&sub3; Alkyloxy- und die anderen Hydroxy-Radikale sind.
16. Verbindung nach Anspruch 15,
die 7-[3α,5α-Dihydroxy-2β-(3α-methoxy-1E-octenyl)-
cyclopentyl]-5Z-heptenamid ist.
17. Verwendung einer wie in einem der vorhergehenden
Ansprüche definierten Verbindung zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung von erhöhtem Augendruck.
18. Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung des erhöhten Augendrucks, wobei das Verfahren durch die
Verwendung einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 16
definierten Verbindung als ein wesentlicher Grundbestandteil dieses
Medikaments charakterisiert ist.
19. Wie in einem der Anspruche 14 bis 16 definierte
Verbindung zur Verwendung in der Medizin.
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