KR102322747B1 - 프로스타마이드-함유 안구내 이식물 - Google Patents

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로버트 엠. 벅
휴이 리우
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기오기 에프. 앰브루스
케 우
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Abstract

프로스타마이드-함유 생분해성 안구내 이식물, 프로스타마이드 화합물, 프로스타마이드-함유 약제학적 조성물, 및 환자의 눈에서의 안압의 즉시 및 지속적 감소 및 녹내장의 치료를 위한 이러한 이식물 및 조성물의 제조 및 이용방법이 기재된다.

Description

프로스타마이드-함유 안구내 이식물{PROSTAMIDE-CONTAINING INTRAOCULAR IMPLANT}
상호참조
본 출원은 2013년 3월 15일 출원된 미국 가출원 특허 제61/798,291호, 2013년 9월 13일 출원된 미국 가출원 특허 제61/877,573호, 및 2013년 10월 31일 출원된 미국 가출원 특허 제61/898,210호로부터 미국 특허법(35 U.S.C. § 119 (e))하에 우선권을 주장하며, 이들 기초출원은 본 명세서에 그들의 전문이 참고로 포함된다.
본 발명은 일반적으로 환자의 눈을 치료하기 위한 장치 및 방법, 더 구체적으로는, 예컨대 안압(intraocular pressure: IOP)을 감소시키거나 또는 적어도 유지시킴으로써 고안압증을 치료하도록 이식물이 위치되는 눈에 대한 치료제의 연장된 방출을 제공하는 안구내 이식물, 및 이러한 이식물의 제조 및 이용방법에 관한 것이다.
안압 강하제는 다수의 다양한 고안압증 병태, 예컨대 수술후 및 레이저 섬유주 절제술 후 고안압증 에피소드, 녹내장의 치료에서 그리고 수술전 부속물로서 유용하다.
녹내장은 종종 증가된 안압을 특징으로 하는 눈의 질환이다. 그의 병인에 기반하여, 녹내장은 원발성 또는 이차성으로서 분류되었다. 예를 들어, 성인에서 원발성 녹내장(선천성 녹내장)은 개방각(open-angle) 또는 급성 또는 만성 폐쇄각(angle-closure)일 수 있다. 이차성 녹내장은 포도막염, 안구내 종양 또는 확장된 백내장과 같은 이전부터 존재하는 안질환으로부터 초래된다.
녹내장에서 증가된 압압은 방수 유출의 폐색에 기인한다. 만성 개방각 녹내장에서, 전방(anterior chamber) 및 그의 해부학적 구조는 본질적으로 정상으로 나타나지만, 방수의 배수는 지연된다. 급성 또는 만성 폐쇄각 녹내장에서, 전방은 얄팍하며, 여과각도(filtration angle)는 좁고, 홍채는 슐렘(Schlemm)관의 입구에서 섬유주대를 막을 수 있다. 동공 확장은 각도에 대해 앞쪽으로 홍채의 뿌리를 밀어낼 수 있고, 동공 차단을 생성할 수 있으며, 따라서 급성 공격을 촉발시킬 수 있다. 좁은 전방각을 지니는 눈은 다양한 중증도의 급성 폐쇄각 녹내장 공격의 성향이 있다.
이차성 녹내장은 후방으로부터 전방 내로 그리고 후속적으로 슐렘관 내로 방수 유동의 임의의 방해에 의해 야기된다. 전안부의 염증성 질환은 홍채 팽륭에서 완전한 후방 유착을 야기함으로써 방수유출을 방지할 수 있고, 삼출액이 있는 배수로를 막을 수 있다. 다른 통상적인 원인은 안구내 종양, 확장된 백내장, 중추망막정맥폐쇄, 눈에 대한 외상, 수술 절차 및 안구내 출혈이다.
안압의 감소는 녹내장 또는 녹내장에 기인하는 시력상실을 방지하게 할 수 있다. 현재, 안압을 감소시키기 위한 치료적 활성제를 함유하는 점안제가 녹내장과 관련된 상승된 안압을 감소시키기 위해 1일 1회 이상 점적을 취할 수 있는 다수의 환자에게 주어진다.
녹내장으로 고통받거나 또는 녹내장의 위험에 있는 환자를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 환자의 눈에서 연장된 시간 동안 지속 또는 제어된 속도로 그리고 부정적인 부작용이 거의 없거나 또는 전혀 없는 양으로 혈압강하제(또는 IOP-저하제)와 같은 치료제를 방출함으로써 안압을 감소시킬 수 있는 안구내 이식물과 같은 눈 이식가능한 약물 전달 시스템 및 이러한 시스템을 이용하는 방법을 제공하는 것이 유리하다.
[배경기술이 개시된 선행기술문헌]
국제출원 공개공보 제WO 2011/091205호 (공개일: 2011. 7. 28.)
국제출원 공개공보 제WO 99/25358호 (공개일: 1999. 5. 27.)
미국출원 공개공보 제US 2008/145403호 (공개일: 2008. 6. 19)
눈에서 안압의 연장된, 장기간의 감소는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 생분해성 안구내 이식물의 안구내 투여에 의해 제공될 수 있다. 본 개시내용에 따른 생분해성 안구내 이식물은 생분해성 중합체 물질 및 생분해성 중합체 물질과 회합된 치료제를 포함하거나 또는 이루어진다. 이식물(들)은 단일요법으로서 눈에 투여될 수 있고, 연장된 기간 동안, 예를 들어 1 내지 6개월 이상 동안 눈에서 상승된 안압(고안압증)을 감소시키는데 유효한 양으로 눈의 안구 영역에 직접적으로 치료제를 제공할 수 있다. 또한 녹내장 또는 상승된 안압과 관련된 눈의 다른 의학적 병태를 치료 또는 예방하기 위해 이식물이 사용될 수 있다.
본 개시내용의 안구내 이식물에 의해 함유되는 치료제는 고혈압성 눈에서 안압을 감소시키는데 유효한 화합물을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어질 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료제는 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스터 프로드러그를 포함하거나 또는 이루어진다:
[화학식 I]
Figure 112015089043352-pct00001
식 중, 물결 모양 부분은 α 또는 β 결합을 표시하고, 파선은 이중 결합 또는 단일 결합을 표시하며, R은 치환된 헤테로아릴 라디칼이되, 각각의 R1은 수소 및 6개까지의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, X는 -OR1, -N(R1)2 또는 -N(R5)SO2R6이며, R5는 수소 또는 CH2OR6을 표시하고, R6은 수소, 6개까지의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼, 상기 저급 알킬 라디칼의 할로겐 치환된 유도체 또는 상기 저급 알킬 라디칼의 플루오로 치환된 유도체를 표시하며, R15는 수소 또는 6개까지의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼이고; Y는 =O이거나 또는 2개의 수소 라디칼을 표시한다.
화학식 I에서 치환된 헤테로아릴 라디칼 상의 치환체(들)는 C1 내지 C6 알킬; 할로겐(예컨대 플루오로, 클로로 및 브로모); 트라이플루오로메틸(CF3); COR1(예컨대 COCH3); COCF3; SO2N(R1)2(예컨대 SO2NH2); NO2; 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
더 구체적인 실시형태에서, 치료제는 화학식 II를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스터 프로드러그를 포함하거나 또는 이루어질 수 있다:
[화학식 II]
Figure 112015089043352-pct00002
식 중, R1, X, Y, R5, R6 및 R15는 모두 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같고, Z는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며, A는 N, -CH 및 C로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 수소, 할로겐 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3 및 R4는 수소, 할로겐, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는
Figure 112015089043352-pct00003
와 함께, R3 및 R4는 축합 아릴 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 이식물에 의해 함유되는 치료제는 화학식 II를 갖는 화합물을 포함하거나 또는 이루어지되, R2, R3 또는 R4 중 적어도 하나는 클로로, 브로모 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더 구체적인 실시형태에서, R2, R3 또는 R4 중 적어도 하나는 클로로 또는 브로모이다. 더 구체적인 실시형태에서, R2, R3 또는 R4 중 적어도 하나는 브로모이다. 더 구체적인 실시형태에서, R2, R3 또는 R4 중 적어도 둘은 클로로이다. 일부 실시형태에서, 치료제는 화학식 II를 갖는 화합물을 포함하거나 또는 이루어지되, R2, R3 또는 R4 중 적어도 하나는 에틸, 프로필 또는 뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸 또는 트라이플루오로메틸이다. 일 실시형태에서, 치료제는 화학식 II를 갖는 화합물을 포함하거나 또는 이루어지되, R15는 수소 또는 메틸이다.
일 실시형태에서, 치료제는 화학식 II를 갖는 화합물을 포함하거나 또는 이루어지되, X는 -N(R1)2이고, Y는 = O이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용의 이식물에 의해 함유되는 치료제는 화학식 III을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스터 프로드러그를 포함하거나 또는 이루어진다:
[화학식 III]
Figure 112015089043352-pct00004
X는 -OH 또는 -N(R1)2이고, R1은 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
추가 실시형태에서, 치료제는 화학식 IV를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스터 프로드러그를 포함하거나 또는 이루어지되,
[화학식 IV]
Figure 112015089043352-pct00005
X는 -OH 또는 -N(R1)이고, R1은 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
구체적 실시형태에서, 치료제는 화학식 IV를 갖는 화합물을 포함하거나 또는 이루어지되, X는 -NH2이다. 이 화합물은 본 명세서에서 화합물 1로서 지칭되며, 다음의 구조를 가진다:
[화합물 1]
Figure 112015089043352-pct00006
다음의 실시형태에서, 치료제는 화학식 IV를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하거나 또는 이루어지되, X는 -OH이다. 이 화합물은 본 명세서에서 화합물 2로서 지칭하며, 다음의 구조를 가진다:
[화합물 2]
Figure 112015089043352-pct00007
화학식 I 내지 IV가 하나 이상의 입체중심을 함유한다는 것은 당업자에게 용이하게 명확할 것이다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 본 발명의 범주는 화학식 I 내지 IV의 모든 거울상체 및 부분입체이성질체 및 이의 라세미 혼합물을 포함한다. 화학식 I 내지 IV 중 임의의 하나를 갖는 일부 화합물은 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 염을 형성할 수 있고, 화합물의 이러한 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 본 발명의 범주 내에 있다.
따라서, 본 발명은 환자의 눈 내의 안압을 감소시키는데 효과적인 생분해성 안구내 이식물을 제공하되, 이식물은 상기 정의한 바와 같은 생분해성 중합체 물질 및 화학식 I, II, III 또는 IV를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하거나 또는 이루어진다. 구체적 실시형태는 생분해성 중합체 물질 및 생분해성 중합체 물질과 회합된 화합물 1 또는 화합물 2 또는 이들의 혼합물을 포함하거나 또는 이루어진 생분해성 안구내 이식물을 제공한다.
다른 실시형태는 생분해성 중합체 물질 및 약제학적 활성제로서 화합물 1을 포함하는 생분해성 안구내 이식물이되, 안구내 이식물은 화합물 1 이외의 약제학적 활성제 또는 IOP-저하제를 포함하지 않는다.
임의의 화학식 I 내지 IV를 갖는 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,602,900호, 제6,124,344호, 제5,741,810호 및 제5,834,498호 참조.
화학식 I, II, III 또는 IV를 갖는 화합물은 생분해성 중합체 물질과 회합될 수 있다. 따라서, 화합물은 생분해성 중합체 물질과 혼합되거나, 생분해성 중합체 물질 내에 용해 및/또는 분산되거나, 생분해성 중합체 물질에 의해 캡슐화되거나 또는 생분해성 중합체 물질에 결합될 수 있다. 화학식 I, II, III 또는 IV를 갖는 화합물은 생분해성 중합체 물질 내에 균일하게 또는 비균일하게 분산될 수 있거나 또는 생분해성 중합체 물질 전체적으로 분포될 수 있다. 눈 내에 배치 후에 이식물로부터 화합물의 방출은 화합물의 확산, 중합체 물질의 부식 또는 분해, 용해, 삼투 또는 이들의 임의의 조합에 의해 일어날 수 있다.
본 명세서에 기재된 생분해성 안구내 이식물은 녹내장을 치료하거나, 예를 들어 눈 내의 상승된 안압(또는 고안압증)을 포함하는 안압을 감소시키도록, 눈의 안구 영역, 예를 들어 눈의 유리체 또는 전방 내 배치를 위해 특별하게 크기가 정해지고, 제형화될 수 있다.
구체적 실시형태는 환자의 눈 내에 배치 후 1 내지 3개월, 3개월 이상 동안, 3 내지 6개월 동안 또는 6개월 이상 동안 눈에서 시험관내 및/또는 생체내에서 연속적으로 임의의 화학식 I 내지 IV를 갖는 화 합물(예를 들어, 화합물 1)을 방출할 안구내 생분해성 이식물을 제공한다.
본 발명에 따른 안구내 이식물은 1개월 이상, 2개월 이상, 1 내지 3개월 동안, 3 내지 6개월 동안 또는 6개월 이상 동안 5 내지 200 나노그램(ng)의 화합물/일, 10 내지 200 나노그램의 화합물/일, 5 내지 100 나노그램의 화합물/일, 10 내지 100 나노그램의 화합물/일, 10 내지 50 나노그램의 화합물/일, 적어도 10ng, 그러나 50ng 이하의 화합물/일, 10 내지 약 35ng의 화합물/일, 또는 20 내지 35 나노그램의 화합물/일을 방출할 수 있다.
본 발명의 이식물은 화학식 IV의 화합물, 예컨대 화합물 1을 제어된 방식으로 방출하도록 설계된다. 일부 형태에서, 이식물은 1개월 이상 동안, 예를 들어 1, 3 또는 6개월 동안 선형 또는 거의 일정한 속도의 화합물 방출을 제공할 것이다.
전방 내로 전달되거나 또는 직접적으로 방출될 때 5 내지 200, 10 내지 100 나노그램, 또는 심지어 5 내지 50 나노그램의 범위에서 화합물 1의 1일 투약량은 눈에서 안압을 감소시키기 위한 치료적 유효량일 수 있다. 용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 작용제가 투여되는 눈 또는 눈의 영역에 상당한 부정적 또는 유해한 부작용을 야기하는 일 없이 안압을 감소시키는데 필요한 활성제(예를 들어, 화합물 1 또는 화합물 2)의 수준 또는 양을 지칭한다.
본 발명의 이식물은 눈 내에 이식물의 배치 후에 1개월(30일) 이상, 1 내지 3 개월, 3개월, 3 내지 6개월, 또는 심지어 6개월 이상 동안 환자에서 눈 내의 안압을 감소시킬 수 있다. 환자는 전형적으로 한쪽 또는 양쪽 눈에서 상승된 안압 또는 고안압증을 경험하거나 또는 상승된 안압 또는 고안압증으로 진단된 인간 또는 비인간 포유류이다. 환자는 추가로 녹내장으로 고통받는 것으로 정의될 수 있는데, 녹내장은 상승된 안압을 빈번하게 포함하기 때문이다. 따라서, 본 명세서에 기재된 이식물은 일반적으로 눈 내의 상승된 안압을 감소시키기 위해 그리고 환자에서 녹내장을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 일 실시형태는 환자의 눈 내에 본 개시내용에 따른 생분해성 안구내 이식물를 위치시키는 단계를 포함하는 치료가 필요한 환자에서 고안압증 또는 상승된 안압을 감소시키는 방법이다.
치료 방법의 특정 형태에서, 임의의 화학식 I 내지 IV를 갖는 화합물을 포함하는 하나 이상의 안구내 이식물이 위치되거나 또는 더 구체적으로는 눈의 전방 내로 주사됨으로써 눈 내의 안압 및 고안압증을 감소시킬 수 있다. 따라서, 안구내 이식물은, 예를 들어, 눈의 전방에 배치를 위해 크기가 정해지고 제형화될 수 있다. 이러한 이식물은 "전방내" 이식물로서 지칭될 수 있다.
본 개시내용의 이식물은 눈의 전방과 같은 눈의 병에 걸린 영역 내로 직접적으로 치료적 유효량의 화합물 1(또는 더 일반적으로는 화학식 I, II, III 또는 IV를 갖는 화합물), 또는 임의의 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 지속, 연속적 방출을 제공함으로써 상승된 안압(또는 고안압증)으로부터 장기 지속적인 경감을 제공하도록 설계된다. 이와 관련하여, 치료적 유효량의 화합물 1은 5 내지 200ng/일, 10 내지 200ng/일, 5 내지 50ng/일, 또는 더 구체적으로는 10 내지 40ng/일, 또는 훨씬 더 구체적으로는 약 15ng/일, 20ng/일 또는 30ng/일의 투약량일 수 있다. 환자는 고안압증(상승된 안압) 또는 녹내장에 대한 치료를 필요로 하는 인간 또는 비-인간 포유류일 수 있다. 이식물은 압출 필라멘트 또는 압축 정제의 형태일 수 있다. 다른 형태는 웨이퍼, 필름 또는 시트를 포함할 수 있다. 압출 필라멘트는 직경을 갖는 원통형 또는 비-원통형 막대일 수 있고, 눈의 전방 또는 유리체와 같은 눈 내에 배치에 적합한 길이로 절단될 수 있다.
일 실시형태는 화합물 1 약 8중량% 및 헥사데칸1-올(헥사데칸올) 0.001중량% 내지 10중량%를 포함하는 삼출된, 전방내, 생분해성 이식물이되, 이식물은 총 질량이 30 내지 100㎍이며, 37℃에서 인산염 완충 식염수 중에서 3 내지 5개월 동안 1일 당 10 내지 50ng의 화합물 1을 방출한다. 이 이식물의 일부 형태에서, 생분해성 중합체 물질은 산 말단기 및 고유 점도 0.16 내지 024㎗/g을 갖는 폴리(D,L-락타이드) 및 에스터 말단기 및 고유 점도 0.25 내지 0.35 ㎗/g을 갖는 폴리(D,L-락타이드) 및 에스터 말단기를 갖는 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드), D,L-락타이드 대 글라이콜라이드 몰 비 약 75:25(예를 들어, 73:27 내지 77:23) 및 고유 점도 0.16 내지 0.24㎗/g를 포함하되, 각각의 중합체 및 공중합체의 고유점도는 25℃에서 클로로폼 중의 중합체 또는 공중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된다.
I, II, III 또는 IV를 갖는 화합물(예를 들어 화합물 1)을 포함하는 생분해성 전방내 이식물로 효과적으로 처리될 수 있는 환자는 녹내장, 개방각 녹내장, 폐쇄각 녹내장, 만성 폐쇄각 녹내장, 특허 홍채절개술, 고안압증, 상승된 안압, 가박탈성(pseudoexfoliative) 녹내장, 또는 색소성 녹내장을 갖거나, 고통받거나 또는 이들로 진단된 환자를 포함할 수 있다. 본 개시내용에 따른 이식물은 낮은, 정상 또는 상승된 안압을 갖는 눈 내에서 안압을 감소시키는데 효과적일 수 있다. 따라서, 본 개시내용에 따른 이식물은 상승된 안압을 특징으로 하는 녹내장뿐만 아니라 저안압 또는 정상안압 녹내장을 포함하는 모든 형태의 녹내장을 치료하는데 효과적일 수 있는데, 이들 환자는 잠재적으로 안압의 추가적인 감소가 유리할 수 있기 때문이다. 지속 기간 동안 치료적 유효량의 화합물 1과 같은 강력한 안압 강하제를 방출시키는 이식물의 능력 때문에, 본 발명의 이식물은 국소 요법이 필요할 수 있는 안구 표면에 빈번한 안구내 주사 또는 점안제의 정기적 점적에 대한 필요 없이 장기간 동안 이들 환자에서 안압을 감소시킬 수 있는 것으로 예상된다. 게다가, 일부 다른 프로스타마이드 및 항-녹내장 작용제에 대해 IOP를 낮추기 위한 화합물 1의 더 큰 효능은 더 장기간의 투여 기간을 지니는 더 작은 이식물을 생산할 수 있게 하는데, 이는 눈에 대해 더 안전하고 양호하며, 따라서 환자에 대해 더 안전하고 양호하게 된다.
따라서, 본 발명의 일 실시형태는 생분해성 안구내 이식물을 눈 내에 위치시키는 단계를 포함하는 눈에서 안압(IOP)을 감소시키기 위한 방법으로서, 이식물은 생분해성 중합체 물질, 및 중합체 물질과 회합된 임의의 화학식 I 내지 IV를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하거나 또는 이루어지되, 상기 이식물은 눈 내에 배치 후에 1, 3 또는 6개월 이상 동안 눈 내에서 안압을 감소시킨다. 일부 예에서, 이식물은 이식물이 없는 눈에서의 또는 1, 3 또는 6개월 이상 동안 이식물을 받기 전(기준 IOP)의 IOP에 비해 적어도 30%만큼 눈에서의 IOP를 감소시킬 수 있다. 이식물은 눈의 안구 영역에 위치될 수 있고, 따라서, 눈의 안구 영역에 배치를 위해 크기가 조정될 수 있다. 환자는 저안압 또는 정상안압을 가질 수 있거나 또는 때때로 고안압증으로 지칭되는 상승된 안압으로 고통받을 수 있거나, 또는 환자는 녹내장을 가질 수 있다. 더 구체적인 형태에서, 환자는 녹내장 또는 상승된 안압으로 고통받고 있거나 또는 진단되고, 이식물은 병에 걸린 눈(들)의 전방 또는 유리체에 위치된다. 구체적 실시형태에서, 이식물은 전방각(또는 홍채각막각)에, 훨씬 더 구체적으로는 병에 걸린 눈(들)의 하부 홍채각막각 내에 위치된다. 임의의 이들 방법에서, 이식물 내 화합물(즉, 치료제)는 화합물 1 또는 화합물 2, 화합물 1 또는 2의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함하거나 또는 이루어질 수 있고, 이식물은 전방내 또는 유리체강내 주사를 통해 눈의 전방 또는 유리체에 위치될 수 있다. 구체적 실시형태에서, 이식물은 눈의 전방각(또는 홍채각막각)에 위치된다. 이식물은 또한 눈의 결막하 영역에 위치될 수 있다.
따라서, 개시내용은 환자의 눈 내에 본 명세서에 기재된 바와 같은 생분해성 안구내 이식물을 위치시키는 단계를 포함하는, 환자에서 녹내장을 치료하는 방법을 제공한다. 이식물은 눈의 전방 또는 눈의 다른 안구 영역에 위치되고, 이에 의해 녹내장을 치료할 수 있다.
일부 실시형태는 치료가 필요한 환자의 눈 내로 본 명세서에 기재된 이식물을 삽입하는 단계를 포함하는, 점안제 없이 화학식 III 또는 IV를 갖는 화합물, 예컨대 화합물 1 또는 화합물 2를 투여하는 방법을 포함한다. 이식물은 바람직하게는 눈의 전방에 위치된다.
일 실시형태는 환자의 눈(들)에 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 치료가 필요한 환자에서 안압을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 조성물은 치료적 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV를 갖는 화합물 포함한다. 일부 실시형태는 환자의 눈(들)에 치료적 유효량의 화합물 1 또는 2를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 안압을 감소시키는 방법을 제공한다. 안압을 감소시키기 위한 약제학적 조성물은 일반적으로 눈에 적합할 수 있고, 치료적 유효량의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 것이다. 생체에 적합한 이식물 및 중합체는 독성 효과를 거의 또는 전혀 생성하지 않으며, 해롭거나 또는 생리적으로 반응성이 아니고, 면역학적 반응을 야기하지 않는다. 구체적 실시형태에서, 약제학적 조성물은 수용액, 오일 또는 에멀전과 같은 액체의 형태이다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 환자의 눈(들)에 국소적으로 투여된다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 점안제에 의해 투여될 수 있다. 다음의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 점안제를 이용하는 일 없이 눈의 전방에 투여된다.
약제학적 조성물은 활성제로서 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 통상적인 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합함으로써, 그리고 국소 안구 용도에 적합한 단위 제형의 제조에 의해 제조될 수 있다. 치료적 유효량은 액체 제형 중에서 0.0001 내지 5% 또는 10%(w/v)일 수 있다. 국소 적용을 위해, 생리 식염수는 하나의 가능한 비히클일 수 있다. 이러한 조성물의 pH는 적절한 완충제 또는 시스템과 함께 바람직하게는 6.5 내지 7.2로 유지되어야 하고, 실질적으로 중성의 pH가 바람직하다. 제형은 또한 하나 이상의 통상적인, 약제학적으로 허용가능한 보존제, 안정제, 항산화제, 킬레이트제, 등장제(예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염) 및 계면활성제를 함유할 수 있다. 특정 조성물은 완충제 성분과 등장성 성분을 둘 다 포함할 수 있다.
다른 실시형태는 환자에서 안압을 감소시키는데 효과적인 생분해성 안구내 이식물의 제조방법을 제공하며, 상기 이식물은 치료제, 생분해성 중합체 물질, 및 선택적으로 하나 이상의 부형제를 포함하거나 또는 이루어지며, 상기 방법은 순서대로 a) 치료제를 생분해성 중합체 또는 2 이상의 생분해성 중합체 및 만약에 있다면 하나 이상의 부형제와 배합하여, 혼합물을 형성하는 단계, b) 혼합물을 압출시켜 필라멘트를 형성하는 단계, 및 c) 필라멘트를 상승된 안압으로 고통받는 환자의 눈 내에 배치에 적합한 길이로 절단함으로써 안구내 이식물을 형성하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 필라멘트는 눈의 전방 내에 배치에 적합한 길이로 절단된다. 치료제는 화학식 I 내지 IV 중 임의의 하나를 갖는 화합물을 포함할 수 있거나 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 1 또는 2를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 중합체(들)와 배합(단계 a)을 위해 사용되는 치료제는 고체의 형태일 수 있다. 혼합물은 60℃ 내지 150℃의 온도에서 압출될 수 있다.
또 다른 실시형태는 본 명세서에 기재된 임의의 실시형태에 따라 생분해성 안구내 이식물을 녹내장 또는 고안압증(즉, 상승된 안압)으로 고통받는 환자에서 눈의 안구 영역 내에 주입 또는 주사하기 위한 장치를 제공하며, 장치는 세로축을 갖는 세장형 덮개 및 덮개로부터 세로로 연장되는 캐뉼라를 포함하고, 상기 캐뉼라는 그것을 통해 연장되는 루멘을 가지며, 상기 루멘은 안구내 이식물을 수용하도록 구성되고, 상기 장치는 추가로 본 명세서에 기재된 임의의 실시형태에 따른 안구내 이식물을 포함한다. 이식물은 캐뉼라 내강 내에 또는 캐뉼라 내강에 대해 근위의 위치에 위치될 수 있다. 장치의 구체적 형태에서, 캐뉼라의 치수는 21, 22, 25, 27, 28 또는 30 게이지 이하의 바늘이며, 캐뉼라는 안구 조직의 침투를 용이하게 하도록 비스듬하거나 또는 뾰족한 팁(tip)을 가질 것이다. 일부 형태에서, 캐뉼라의 외경 및 내경은 25 또는 27 게이지 이하의 바늘이다.
또한 상기 기재한 바와 같은 장치를 이용하여 녹내장 또는 상승된 안압으로 고통받는 환자의 눈 내에 안구내 이식물을 전달하는 방법은 본 발명의 범주 내이며, 상기 장치는 근위 단부, 원위의 뾰족한 단부 및 그것을 통해 연장되는 내강, 본 명세서에 기재된 임의의 이식물로부터 선택되는 안구내 이식물 및 액추에이터를 포함하고, 이의 움직임은 이식물이 장치로부터 배출되게 하며, 캐뉼라 내강은 안구내 이식물을 수용하도록 크기가 조정되며, 그것을 통해 이식물을 옮기게 하고, 상기 방법은 캐뉼라를 환자 눈의 안구 영역 내로 캐뉼라를 삽입하는 단계 및 액추에이터를 아래로 밀거나 또는 활성화시킴으로써, 환자의 눈 내로 캐뉼라로부터의 이식물을 배출시키는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이식물이 주사되는 눈의 안구 영역은 눈의 전방 또는 유리체일 수 있다.
도 1은 포유류 눈의 단면도를 도시한 도면.
도 2는 이축 압출기에 의해 제조된 네(4)개의 별개의 이식물(이식물 1 내지 4)에 대해 37℃에서 인산염 완충 식염수(0.01 M; pH 7.4) 내로의 화합물 1의 시험관내 총 누적 방출 백분율을 도시한 도면. 각각의 이식물의 조성을 표 2에 기재된다.
도 3은 피스톤 압출기에 의해 제조된 이식물 5 및 6에 대해 시간에 따른 37℃에서 인산염 완충 식염수(0.01 M; pH 7.4) 내로의 화합물 1의 시험관내 총 누적 방출 백분율을 도시한 도면. 각각의 이식물의 조성을 표 2에 제시한다.
도 4는 피스톤 압출기에 의해 제조된 이식물 7 및 8에 대해 시간에 따른 37℃에서 인산염 완충 식염수(0.01 M; pH 7.4) 내로의 화합물 1의 시험관내 총 누적 방출 백분율을 도시한 도면. 각각의 이식물의 조성을 표 2에 제시한다.
도 5는 압출된 생분해성 전방내 이식물(이식물 1, 표 2에 기재됨)의 형태로 눈에 투여될 때, 개에서 화합물 1의 지속적, 안압(IOP) 저하 효과를 도시한 도면. 단일 이식물을 시험군의 각각의 개에서 한쪽 눈의 전방에 위치시킨다. 대측성 눈은 비처리로 남겨둔다. 시험군은 8마리 개(n = 8)로 이루어졌다. 각각의 군에 대한 처리 및 비처리 눈에서 기준 IOP에 대한 IOP의 평균 백분율 변화를 다양한 시점에 측정한 다음, 시간에 따른 IOP의 변화를 나타내는 선형 그래프로서 플롯팅한다.
도 6은 눈의 전방 내 단일 이식물의 배치 후에 개(n = 8)에서 이식물 2의 IOP 저하 효과를 도시한 도면. 도 5 및 실시예 2에 기재한 바와 같이 생체내 연구를 수행하였다.
도 7은 눈의 전방 내 단일 이식물의 배치 후에 개(n = 8)에서 이식물 3의 IOP 저하 효과를 도시한 도면. 도 5 및 실시예 2에 대해 기재한 바와 같이 생체내 연구를 수행하였다.
도 8은 눈의 전방 내 단일 이식물의 배치 후에 개(n = 8)에서 이식물 4의 IOP 저하 효과를 도시한 도면. 도 5 및 실시예 2에 대해 기재한 바와 같이 생체내 연구를 수행하였다.
도 9는 피스톤 압출기에 의해 제조된 이식물 9에 대해 시간에 따른 37℃에서 인산염 완충 식염수(0.01 M; pH 7.4) 내로의 화합물 1의 시험관내 총 누적 방출 백분율을 도시한 도면. 이식물 9의 조성물을 표 2에 제시한다.
도 10은 피스톤 압출기에 의해 제조된 이식물 번호 3, 10 및 11로부터의 시간에 따른 37℃에서 인산염 완충 식염수(0.01 M; pH 7.4) 내로의 화합물 1의 시험관내 총 누적 방출 백분율을 도시한 도면. 이식물 번호 3, 10 및 11의 조성물을 표 2에 제시한다.
정의
"C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다.
본 명세서의 화학식에서 사용되는 바와 같은 기호 "H"는 수소 원자를 표시한다.
본 명세서의 화학식에서 사용되는 바와 같은 기호 "O"는 산소 원자를 표시한다.
본 명세서의 화학식에서 사용되는 바와 같은 기호 "N"은 질소 원자를 표시한다.
본 명세서의 화학식에서 사용되는 바와 같은 기호 "S"는 황 원자를 표시한다.
본 명세서의 화학식에서 사용되는 바와 같은 기호 "C"는 탄소 원자를 표시한다.
본 명세서의 화학식에서 사용되는 바와 같은 기호 "Cl"은 염소 원자를 표시한다.
본 명세서의 화학식에서 사용되는 바와 같은 기호 "Br"은 브로민 원자를 표시한다.
"누적 방출 프로파일"은 이식물로부터 시간에 따라 생체내 안구 영역 내로 또는 시간에 따라 시험관내 구체적 방출 매질(예를 들어, PBS) 내로 방출되는 활성제(예컨대, 화합물 1)의 누적 총 백분율을 지칭한다.
"프로드러그"는 생체내에서 전환되어 화합물의 활성 형태를 수득하는 화합물(예를 들어, 약물 전구체)을 의미한다. 전환은 다양한 메커니즘에 의해(예를 들어, 대사적 또는 화학적 과정에 의해), 예를 들어 가수분해를 통해 일어날 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 화합물 또는 치료제의 목적으로 하는 생물학적 활성을 보유하고 그들이 투여되는 포유류 또는 세포계에 대해 원치않는 독성 효과를 나타내지 않거나 또는 최소로 나타내는 염 또는 복합체를 지칭한다.
"안구내 이식물"은 눈에 위치되도록 구성된 장치 또는 구성요소를 지칭한다. 예는 생분해성 중합체 물질 및 중합체 물질과 회합되는 약제학적 활성제, 예컨대 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 포함하는 압출된 필라멘트를 포함하고, 눈 내의 배치에 적합한 길이로 절단된다. 안구내 이식물은 일반적으로 눈의 생리적 병태에 적합하고, 눈 내에서 유해한 반응을 야기하지 않는다. 본 발명의 특정 형태에서, 안구내 이식물은 눈의 전방 또는 유리체 내 배치를 위해 크기가 조정되고 제형화될 수 있다. 안구내 이식물은 시력에 상당하게 지장을 주는 일 없이 눈 내에 위치될 수 있다. 하나 이상의 생분해성 중합체 및 화학식 I, II, III 또는 IV를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안구내 이식물은 본 발명의 범주 내의 안구내 이식물(약물 전달 시스템)의 예이다.
"전방내" 이식물은 눈의 전방 내 배치를 위해 크기가 조정되고 제형화된 안구내 이식물이다. 비제한적 예는 표 2에 기재된 이식물 번호 1 내지 4 및 9 내지 11을 포함한다.
"유리체강내" 이식물은 눈의 유리체 내에 배치를 위해 크기가 조정되고 제형화된 안구내 이식물이다.
이식물과 관련하여 "눈 영역 또는 부위 내(또는 내로) 삽입, 이식 또는 배치를 위해 적합하거나 구성되거나, 크기가 조정되거나 또는 구조화된"은 이식물이 이식 또는 삽입되는 환자의 과도한 조직 손상을 야기하거나 또는 현재의 시야를 상당히 손상시키는 일 없이 눈의 전방 또는 유리체와 같은 안구 영역 내에 삽입, 이식 또는 위치될 수 있는 크기를 갖는(예를 들어, 치수 및 체중) 이식물을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "치료하는" 및 "치료"는 본 방법에 의해 생성되는 환자의 눈에서의 임의의 유리한 효과를 포함한다. 고안압증 또는 상승된 안압, 또는 녹내장과 같은 안구 병태의 치료는 안구 병태를 감소 또는 해결할 수 있거나 또는 안구 병태의 또는 안구 병태와 관련된 하나 이상의 징후, 증상 또는 위험 인자의 진행을 감소 또는 지연시킬 수 있다. 치료에 의해 긍정적으로 영향받은 징후(들) 또는 증상(들)은 특정 병태에 의존할 것이다. 본 방법에 의해 생성되는 유리한(따라서 긍정적인) 효과의 예는 안압, 안구 통증(즉, 눈 통증), 안구 팽창 및/또는 안구 염증의 감소를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 안구내 이식물 중 하나 이상을 이용하는 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 의한 치료는, 일부 예에서, 또한 눈의 일반적 웰빙, 편안함 및/또는 시각적 성능을 개선시킬 수 있다.
"활성제", "약물", "치료제는," "치료적 활성제" 및 "약제학적 활성제"는 그것이 투여되는 환자(인간 또는 비인간 포유류)의 눈에서 목적으로 하는 치료적 효과를 생성하고, 안구 병태(눈의 의학적 병태), 예컨대 환자에 영향을 미치는 상승된 안압(고안압증) 또는 녹내장을 치료하는 화학적 화합물 또는 약물 물질을 지칭한다. 본 발명의 내용에서 치료적(또는 약제학적) 활성제 또는 치료제의 하나의 비제한적 예는 화합물 1이다.
"환자"는 치료가 필요한 인간 또는 비인간 포유류일 수 있다.
"눈"은 시야에 대한 감각 기관이며, 광을 수용하며 중추신경계에 시각적 정부를 전달하는 안와 감각 기관인 눈알 또는 안구를 포함한다. 대략적으로 말해서, 눈은 눈알 및 눈알을 구성하는 조직과 유체, 눈주위 근육(예컨대 사행근 및 외안근) 및 눈알 내의 또는 눈알에 인접한 시신경 부분을 포함한다.
용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 눈에 또는 작용제가 투여되는 눈의 영역에 상당한 부정적인 또는 해로운 부작용을 야기하는 일 없이 눈 병태를 치료하는데 필요한 활성제의 수준 또는 양을 지칭한다.
용어 "생분해성 중합체"는 생체내에서 분해되는 중합체 또는 중합체들을 지칭하되, 시간에 따른 중합체 또는 중합체들의 분해는 치료제의 방출과 동시에 또는 치료제의 방출에 후속적으로 일어난다. 생분해성 중합체는 동종중합체, 공중합체 또는 2 초과의 상이한 구조적 반복 단위를 포함하는 중합체일 수 있다.
용어 "안구 영역" 또는 "안구 부위"는 눈의 전방 및 후방부를 포함하고, 일반적으로 눈알에서 발견되는 임의의 기능적(예를 들어, 시력을 위해) 또는 구조적 조직 또는 눈알의 내부 또는 외부를 부분적으로 또는 완전히 받치는 조직 또는 세포층을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 눈 내의 안구 영역의 구체적 예는 전방, 후방, 유리체강(유리체 또는 초자체), 맥락막, 맥락막상의 공간, 결막, 결막하 공간, 테논낭하 공간, 공막외공간, 각막내 공간, 각막밖 공간, 공막, 편평부, 수술로 유도된 무혈관 영역, 황반 및 망막을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "안구 병태"는 눈 또는 눈의 부분 또는 영역 중 하나에 영향을 미치거나 또는 연루된 질환, 질병 또는 병태이다. 대략적으로 말해서, 눈은 눈알 및 눈알을 구성하는 조직과 유체, 눈주위 근육(예컨대 사행근 및 외안근) 및 눈알 내의 또는 눈알에 인접한 시신경 부분을 포함한다.
전방 안구 병태는 전방(즉, 눈의 앞쪽) 안구 영역 또는 부위, 예컨대 눈주위 근육, 눈꺼풀 또는 눈알 조직 또는 수정체 피막 또는 섬모체근의 전방 내지 후방벽에 위치된 유체에 영향을 미치거나 또는 연루되는 질환, 질병 또는 병태이다. 따라서, 전방 안구 병태는 주로 결막, 각막, 전방, 홍채, 후방(망막 뒤이지만 수정체 피막의 후벽 앞), 수정체 또는 수정체 피막 및 혈관 및 전방 안구 영역 또는 부위의 혈관을 발달시키거나 또는 신경을 통하게 하는 신경에 영향을 미치거나 또는 연루된 전방 안구 병태이다. 녹내장 치료의 임상적 목표는 눈의 전방 내 수성 유체의 고혈압을 감소시킬 수 있기 때문에(즉, 안압을 감소시킴), 녹내장은 전방 안구 병태가 되는 것으로 고려될 수 있다.
후방 안구 병태는 후방 안구 영역 또는 부위, 예컨대 맥락막 또는 공막(수정체 피막의 후벽을 통해 면에 대해 후방인 위치에서), 초자체, 초자체방, 망막, 시신경(즉, 시신경 유두) 및 후방 안구 영역 또는 부위의 혈관을 발달시키거나 또는 신경을 통하게 하는 혈관 및 신경에 주로 영향을 미치거나 또는 연루된 질환, 질병 또는 병태이다. 녹내장은 또한 치료적 목표가 망막 세포 또는 시신경세포의 손상 또는 상실에 기인하는 시력상실을 방지하거나 또는 시력상실의 발생을 감소시키는 것(즉, 신경보호)이기 때문에, 후방 안구 병태로 고려될 수 있다.
눈에 국소 적용을 위한 약제학적 조성물
국소 적용을 위해(예를 들어, 점안제의 형태로), 약제학적 조성물은 활성제로서 치료적 유효량의 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합함으로써, 그리고 국소 안구 용도에 적합한 단위 제형의 제조에 의해 제조될 수 있다. 치료적 유효량은 액체 제형으로 0.0001 내지 10%(w/v), 또는 0.001 내지 5.0%(w/v)일 수 있다.
바람직하게, 용액은 주요 비히클로서 생리 식염수 용액을 이용하여 제조된다. 이러한 점안제의 pH는 적절한 완충제 시스템에 의해 바람직하게는 6.5 내지 7.2이어야 하며, 실질적으로 중성인 pH가 바람직하다. 조성물은 또한 통상적인, 약제학적으로 허용가능한 보존제, 완충제, 등장제, 항산화제, 안정제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 중에 사용될 수 있는 바람직한 보존제, 염화벤잘코늄, 클로로뷰탄올, 티메로살, 아세트산페닐수은 및 질산페닐수은을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 바람직한 계면활성제는, 예를 들어, 트윈(Tween) 80이다. 마찬가지로, 다양한 바람직한 비히클이 본 발명의 점안 제제에 이용될 수 있다. 이들 비히클은 폴리비닐 알코올, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴록사머, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 정제수를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
등장제는 필요하거나 또는 편리하다면 첨가될 수 있다. 그들은 염, 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글라이세린 또는 임의의 다른 적합한 안과적으로 허용가능한 등장성 조절제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
pH를 조절하기 위한 다양한 완충제 및 수단은 얻어진 제제가 안과적으로 허용가능하다면 이용될 수 있다. 따라서, 완충제는 아세트산 완충제, 시트르산 완충제, 인산염 완충제 및 붕산 완충제를 포함한다. 산 또는 염기는 필요하다면 이들 제형의 pH를 조절하기 위해 이용될 수 있다.
허용가능한 항산화제는 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 아세틸시스테인, 뷰틸화된 하이드록시아니솔 및 뷰틸화된 하이드록시톨루엔을 포함할 수 있다.
다른 부형제는 하나 이상의 킬레이트제를 포함할 수 있다.
국소 용도를 위한 약제학적 조성물은 눈에 적용을 용이하게 하기 위해 정량 적용에 적합한 형태로, 예컨대 드로퍼를 구비한 용기에 편리하게 포장될 수 있다.
생분해성 안구내 이식물의 크기 및 입체배치
환자의 눈 내에 배치를 위해 크기가 조정되고 제형화되고, 생분해성 중합체 물질(또는 기질) 중에 분산되는 임의의 화학식 I 내지 IV를 갖는 화합물을 포함하는, 생분해성 이식물(안구내 이식물)은 안압을 감소시키고 녹내장을 치료하는데 유용할 수 있다. 본 발명자들은 화합물 1이 눈의 전방 내로 직접적으로 투여될 때 눈 내의 안압을 감소시키는데 특히 효과적이라는 것을 발견하였다. 생분해성 이식물은 이 화합물이 전방에 투여되는 안전하고, 비독성이며 효과적인 수단이다.
이런 바람직한 전달 부위와 일치되게, 본 발명의 이식물은 바람직하게는 눈의 전방각 내에, 눈, 특히 각막내피에 대한 부작용이 거의 없거나 전혀 없고, 환자의 시야를 방해하거나 또는 상당히 손상시키는 일 없이, 눈(예를 들어, 인간 눈)의 전방 내에 수용되도록 크기가 조정되고 제형화된다. 이식물을 받는 환자는 치료적 유효량의 화합물(일부 실시형태에서 화합물 1임)을 받을 것이며, 바람직하게는 눈 내의 이식물의 배치 후에 눈 내에 충혈 또는 염증을 거의 또는 전혀 경험하지 않을 것이다. 이어서, 이와 관련하여, 본 발명은 눈의 전방 내 위치에 대해 크기가 조정되고 제형화되며, 눈에 적합하여 눈 내에서 면역학적 반응 또는 염증을 거의 또는 전혀 야기하지 않고, 적어도 1개월 동안, 예를 들어 1 내지 6개월 이상 동안 눈 내의 안압을 감소시키는데 효과적일 수 있는 안구내 이식물을 개시한다. IOP를 낮추기 위한 화합물 1의 예외적 효능은, 예를 들어, 전방과 같은 눈 내의 표적 조직 및 부위에 치료적 유효량의 IOP-저하제를 전달하는데 필요한 안구내 이식물의 크기를 감소시킬 수 있어서, 가능하게는 눈 내의 조직에 대한 잠재적 자극 또는 손상을 최소화하며 더 일반적으로는 환자에 대한 증가된 안전성 및 더 큰 전반적 이점 및 편안함을 제공한다. 게다가, 더 작은 이식물의 이용은 약물 방출 후 눈 내의 이식물을 완전히 분해하는데 필요한 시간을 감소시킬 수 있다.
이식물은 눈의 전방, 후방 또는 유리체와 같은 눈 영역 또는 부위 내 삽입, 배치 또는 이식에 적합한 크기를 가질 수 있다. 이식물의 크기는 방출 속도, 치료 기간 및 치료되는 조직 내 화학식 I 내지 IV를 갖는 화합물의 농도에 영향을 미칠 수 있다. 동일한 활성제 부하 시, 더 큰 이식물은 비례적으로 더 큰 용량을 전달할 수 있다.
전방 내 배치를 위해 크기가 조정된 이식물(전방내 이식물)은 일반적으로 직경(또는 비원통형 필라멘트에 적절한 다른 치수) 100 내지 400㎛ 및 길이 0.5 내지 6㎜를 가질 것이다. 이식물은 일반적으로 단일 또는 이중 압출 공정에 의해 형성될 수 있고, 원통형 또는 비-원통형일 수 있으며, 총 중량이 10㎍ 내지 500㎍의 범위에 있을 수 있다. 중량은 목적으로 하는 투약량에 부분적으로 의존할 수 있다. 일부 실시형태에서, 눈의 전방 내 배치에 적합하고 본 발명에 따른 용도에 적합한 이식물은 직경이 100㎛ 내지 300㎛이고, 길이가 0.5㎜ 내지 2㎜이며, 총 중량이 10㎍ 내지 200㎍이거나 10㎍ 내지 100㎍일 것이다. 일부 예에서, IOP를 감소시키기 위한 전방내 이식물은 총 중량이 10㎍ 내지 100㎍, 또는 더 구체적으로는 30 내지 100㎍이다. 일 실시형태는 눈의 전방 내 배치에 적합하고 직경이 약 200㎛이며 길이가 약 1.5㎜인 압출된 생분해성 안구내 이식물이다.
녹내장 또는 더 일반적으로는 고안압증으로 고통받고 있는 일부 환자의 눈(들)은 눈의 유리체 내에서 생분해성 이식물의 배치를 더 잘 수용할 수 있다. 유리체는 동일한 일반적 제형의 더 큰 이식물을 수용할 수 있다. 예를 들어, 유리체강내 이식물은 길이 1㎜ 내지 10㎜, 직경 0.5㎜ 내지 1.5㎜, 및 총 중량 50㎍ 내지 5000㎍을 가질 수 있다. 이식물은 환자의 눈 내의 투여 부위 및 크기 또는 초자체 용적에 따라서 위 또는 아래쪽으로 크기가 변경될 수 있다. 대부분의 경우에 단일 이식물이 지속 방출(예를 들어, 적어도 3개월)을 위해 눈 내에서 안압을 감소시키는 것으로 발견될 수 있지만, 일부 예에서, 실행자는 치료적 효과를 개선시키기 위해 눈의 안구 영역 내에서 현재 기재된 이식물 중 2 이상을 위치시키는데 유용하다는 것을 발견할 수 있다.
입체배치에 관해, 안구내 이식물은 상기 기재한 치수를 갖는 압출 막대의 형태 또는 비-원통형 필라멘트의 형태일 수 있다. 웨이퍼, 시트 또는 필름 및 일부 경우에 압축 정제는 또한 본 발명에 따른 용도를 발견할 수 있다.
생분해성 중합체 물질
일반적으로, 본 발명에 따른 이식물은 생분해성 중합체 물질 및 생분해성 중합체 물질과 회합된 화학식 I 내지 IV 중 임의의 하나를 갖는 화합물을 포함하거나 또는 이루어질 것이다. 중합체 물질은 이식물의 안정성 및/또는 방출 특징을 추가로 개선시키기 위해 1, 2, 3종 이상의 생분해성 중합체 및 선택적으로 하나 이상의 부형제를 포함하거나 또는 이루어질 수 있다.
유용한 생분해성 중합체의 예는 폴리락타이드 중합체 및 폴리(락타이드-고-글라이콜라이드) 공중합체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 생분해성 중합체 물질은 폴리락타이드, 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드), 2 이상의 폴리락타이드 중합체(예들 들어, 제1 및 제2 폴리락타이드 중합체)의 혼합물, 2 이상의 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드) 공중합체의 혼합물, 또는 폴리락타이드 및 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드) 중합체의 혼합물을 포함할 수 있다. 임의의 이들 이식물의 특정 형태에서, 폴리락타이드 중합체는 폴리(D,L-락타이드)일 수 있고, 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드) 공중합체는 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드)일 수 있다. 임의의 앞서 언급한 조합에서, 2 이상의 중합체는 그들의 말단기, 반복 단위, 고유 점도 또는 이들의 임의의 조합에 기반하여 서로 다를 수 있다. 본 이식물에서 사용되는 폴리락타이드 및 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드) 중합체는 카복실(-COOH) 또는 에스터 말단기 중 하나를 가질 수 있다. 추가로, 2 이상의 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드) 중합체는 각각의 중합체에서 락타이드:글라이콜라이드 비에 의해 서로 다를 수 있는데, 이 비는 중합체에 따라서 약 85:15 내지 약 50:50 내지 약 75:25로 다를 수 있다.
폴리(D,L-락타이드) 또는 PLA는 CAS 번호 26680-10-4에 의해 동정될 수 있고, 하기와 같이 표시될 수 있다:
Figure 112015089043352-pct00008
폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드) 또는 PLGA는 CAS 번호 26780-50-7에 의해 동정될 수 있고, 하기와 같이 표시될 수 있다:
Figure 112015089043352-pct00009
식 중, x는 D,L-락타이드 반복 단위의 수이고, y는 글라이콜라이드 반복 단위의 수이며, n은 D,L-락타이드-코-글라이콜라이드 반복 단위의 수이다. 따라서, 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드)(또는 PLGA)는 D,L-락타이드 반복 단위의 하나 이상의 블록 및 글라이콜라이드 반복 단위의 하나 이상의 블록을 포함하며, 여기서 각각의 블록의 크기 및 수는 다를 수 있다.
PLGA 공중합체에서 각각의 단량체 또는 반복 단위의 몰 백분율은 0 내지 100%, 약 15 내지 85%, 약 25 내지 75%, 또는 약 35 내지 65%일 수 있다. 일부 실시형태에서, D,L-락타이드는 몰 기준으로 약 50% 내지 약 75%, 약 48% 내지 약 52%, 또는 약 50%; 약 73% 내지 약 77%, 또는 약 75%의 PLGA 중합체일 수 있다. 중합체의 나머지는 본질적으로 글라이콜라이드 반복 단위일 수 있다. 예를 들어, 글라이콜라이드는 몰 기준으로 약 25% 내지 약 50%, 약 23% 내지 약 27%, 또는 약 25%; 약 48% 내지 약 52%, 또는 약 50%의 PLGA 중합체일 수 있다. 다른 기, 예컨대 말단 또는 캡핑기(말단기)는 소량으로 존재할 수 있다. 상기 기재한 바와 같이, 일부 실시형태에서, PLGA 공중합체는 PLA 중합체와 함께 사용된다. 일부 이식물에서, 에스터 말단기를 갖는 75/25 PLGA 중합체가 사용된다.
말단기의 친수성 또는 소수성 특징은 중합체 물질 분해를 변화시키는데 유용할 수 있다. 친수성 말단기를 지니는 중합체는 친수성 기가 물을 취할 수 있기 때문에 소수성 말단기를 지니는 중합체보다 더 빨리 분해할 수 있다. 적합한 친수성 말단기의 예는 카복실(산 말단기), 하이드록실, 및 폴리에틸렌 글라이콜을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 이들 기는 적절한 저해제를 이용함으로써 도입될 수 있다. 말단기는 또한 중합이 완료되어 말단 하이드록실기가 다른 기로 전환된 후에 도입될 수 있다. 예를 들어, 에틸렌 옥사이드는 하이드록실을 폴리에틸렌 글라이콜로 전환시킬 수 있다. 소수성 말단(또한 캡핑 또는 말단 캡핑된 것으로 지칭됨) 중합체는 중합체 말단에서 사실상 소수성인 에스터 결합을 가진다.
관심 대상의 다른 중합체는 하이드록시 지방족 카복실산, 동종중합체 또는 공중합체 중 하나, 하이알루론산, 하이알루론산나트륨, 폴리카프롤락톤, 다당류, 폴리에터, 알긴산칼슘, 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 폴리에스터 및 이들의 조합을 포함하거나 또는 이들로부터 선택될 수 있다.
유용한 다당류는 알긴산칼슘, 및 기능화된 셀룰로스, 예컨대 수 불용성이 되고 분자량이, 예를 들어 약 5kD 내지 500kD인 것을 특징으로 하는 카복시메틸셀룰로스 에스터를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
생분해성 중합체 물질로부터의 약물 방출은 몇몇 메커니즘 또는 메커니즘 조합의 결과이다. 이들 메커니즘 중 일부는 이식물의 표면, 용해, 수화 중합체의 다공성 통로를 통한 확산 및 기질을 구성하는 중합체(들)의 부식을 포함한다. 부식은 벌크 또는 표면 또는 이들 둘의 조합일 수 있다. 중합체 기질은 눈 내로 이식 후 1개월 초과 동안, 1 내지 3개월 동안, 3 내지 6개월 동안, 또는 6개월 동안 작용제(예를 들어, 화합물 1) 양의 방출을 지속시키는데 효과적인 속도로 치료제를 방출할 수 있다. 예를 들어, 이식물은 화합물 1을 포함할 수 있고, 이식물의 중합체 물질(또는 기질)은 시험관 내에서 1, 2, 3 또는 6개월(들) 동안 또는 눈에 위치된 후에 또는 더 구체적으로는 눈의 전방에 위치된 후에 치료적 유효량의 화합물 1의 방출을 지속하는데 유효한 속도로 분해될 수 있다.
기질(이식물의 중합체 물질)을 형성하기 위해 사용되는 하나 이상의 생분해성 중합체는 바람직하게는 효소적 또는 가수분해적 불안정성의 영향을 받기 쉽다. 중합체(들)의 추가적인 바람직한 특징은 생체 적합성, 치료 성분과의 양립가능성, 본 발명의 이식물의 제조에서 중합체 이용의 용이함, 적어도 6시간, 바람직하게는 약 1일 초과의 생리적 환경에서의 반감기 및 수불용성을 포함한다.
생분해성 중합체 물질은 점안제 제형으로 투여될 때 작용제의 생체내 수명보다 상당히 더 긴 기간 동안 치료적 유효량의 치료제의 방출을 제공하는 방식으로 생체내에서 바람직하게 분해된다. 앞서 논의한 바와 같이, 중합체 물질은 단일 중합체 또는 공중합체, 또는 일부 예에서, 생분해성 중합체 및/또는 공중합체의 조합물 또는 배합물일 수 있다.
생분해성 중합체(들) 및 화학식 I, II, III 또는 IV를 갖는 화합물에 추가로, 본 발명에 따른 안구내 이식물은 최종 이식물 내 치료제의 안정성(예를 들어, 보관 수명), 제조의 용이함 및 이식물의 조작 및/또는 이식물의 방출 특징을 개선시키기 위한 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 1은 다양한 제조, 제형 및 저장 조건 하에서 산화적 분해가 되기 쉽다. 주요 분해 산물은 C-15 케톤이 되는 것으로 믿어진다.
임의의 이들 목적을 위한 부형제의 예는 보존제, 항산화제, 완충제, 킬레이트제, 전해질, 또는 다른 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 부형제는, 존재한다면, 이식물의 0.001 내지 10중량% 또는 15중량%까지를 구성할 수 있고, 임의의 이하에 명명되는 것으로부터 선택될 수 있다.
유용한 수용성 보존제는 아황산수소나트륨, 중황산나트륨, 티오황산나트륨, 염화벤잘코늄, 클로로뷰탄올, 티메로살, 아세트산페닐수은, 페닐질산수은, 메틸파라벤, 벤질 알코올, 폴리비닐 알코올 및 페닐에틸 알코올을 포함할 수 있다.
적합한 수용성 완충제는 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염, 인산염, 중탄산염, 시트르산염, 붕산염, 아세트산염, 숙신산염 등, 예컨대 인산나트륨, 시트르산나트륨, 붕산나트륨, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨 및 탄산나트륨이다. 이들 작용제는 수화 이식물의 pH를 2 내지 9 및 바람직하게는 4 내지 8로 유지하는데 충분한 양으로 존재할 수 있다. 이와 같이, 완충제는 총 조성물의 중량 대 중량 기준으로 5% 만큼일 수 있다.
적합한 전해질은 MgCl2를 포함하여, 염화나트륨, 염화칼륨 등을 포함할 수 있다. 아연염이 또한 관심의 대상이다.
항산화제의 예는 아스코브산염, 아스코브산, L-아스코브산, 멜라토닌, 뷰틸화된 하이드록시아니솔, 티올, 폴리페놀, 토코페롤, 예컨대 알파-토코페롤, 만니톨, 환원 글루타티온, 다양한 카로테노이드, 시스테인, 요산, 타우린, 타이로신, 과산화물 제거효소, 루테인, 제아잔틴, 크립토잔틴, 아스탁산틴, 라이코펜, N-아세틸-시스테인, 카르노신, 감마-글루타밀시스테인, 퀘르시틴, 락토페린, 다이하이드로리포산, 시트르산염, 은행잎 추출물, 차 카테킨, 빌베리 추출물, 비타민 E 또는 비타민 E의 에스터, 레티닐 팔미테이트 및 이들의 유도체를 포함한다.
유용한 킬레이트제는, 예를 들어, 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA), 에틸렌다이아민, 포핀 및 비타민 B-12로부터 선택될 수 있다.
다른 부형제는 알코올, 예를 들어, 헥사데칸올(또한 세틸 알코올 및 헥사데칸-1-올로서 지칭되고, 때때로 C16-OH로서 표시됨)을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이식물은 길이로 10개 초과의 탄소인 직쇄 또는 분지쇄 알코올을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 이식물은 추가로 폴리에틸렌 글라이콜, 예를 들어 폴리에틸렌 글라이콜 3350(PEG 3350)을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 이식물은 PEG 3350을 함유하지 않는다.
이식물은 상기 지칭한 부형제 중 2 이상의 조합물을 포함할 수 있다.
산소는 화합물 1과 같은 치료제의 분해 경로에서 중요한 구성요소일 수 있다. 일단 제조된 보관 수명을 연장하고 이식물의 효능을 보존하기 위한 다른 또는 추가적인 수단은 산소 흡수체 팩을 포함하는 밀봉 파우치(예를 들어, 알루미늄 파우치)에서와 같이 산소-고갈 또는 산소-부족 대기에 이식물을 저장하는 단계를 포함할 수 있다. 추가적인 단계는 질소 또는 아르곤 가스로 파우치를 충전시킨 후에 파우치를 밀봉시켜 파우치로부터 산소를 추가로 제거하는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시형태는 산소 흡수체를 포함하는 밀봉 파우치에서 1개월 동안 또는 3개월 동안 25℃에서 압출 이식물의 저장 후에 그의 초기 효능의 적어도 90% 또는 95% 초과 또는 적어도 98%를 보유하는(또는 그의 초기 효능의 5% 이하 또는 2% 이하를 상실하는) 항산화제를 포함하는 안구내 본 개시내용에 따른 이식물이다. 초기 효능은 이식물 제조 직후에 이식물 내에 존재하는 중량 대 중량 기준(w/w)으로 실제 또는 이론적 양의 활성제(예를 들어, 화합물 1)에 기반할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이식물은 추가로 파우치 내에 바늘-팁 안구 이식물 전달 장치에 함유될 수 있으며, 파우치는 추가로 건조제를 함유할 수 있다.
생분해성 중합체 물질의 양 및 그에 따라 이식물 중에 사용되는 특정 생분해성 중합체(들)의 비 및/또는 양은 사용되는 화합물 및 목적으로 하는 특징에 따라서 다를 수 있다. 지속 기간에 따른 방출의 선형 또는 일정한 또는 거의 일정한 속도는 안압의 안정적인, 장기간(1개월 초과, 예를 들어, 3 내지 6개월) 감소에 유용할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 이식물의 생분해성 중합체 물질은 이식물의 1중량% 내지 99중량%(% w/w)를 구성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 생분해성 중합체 물질은 이식물의 80중량% 내지 99중량%(% w/w)를 표시한다. 일부 실시형태에서, 생분해성 중합체 물질은 이식물의 약 92중량% 내지 약 99중량%를 표시한다.
일 실시형태에서, 생분해성 중합체 물질은 제1 생분해성 중합체, 제2 생분해성 중합체 및 제3 생분해성 중합체를 포함하거나 또는 이루어진다. 제1 중합체 및 제2 중합체는 그들의 말단 기(에스터 또는 산) 및/또는 그들의 고유 점도(25℃에서 0.1% 용액에 대해 결정된 바와 같음)에 의해 서로 상이한 폴리(D,L-락타이드) 중합체일 수 있으며; 제3 중합체는 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드)일 수 있다. 이식물은 선택적으로 헥사데칸올을 추가로 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 제1 중합체는 에스터 말단기 및 고유 점도 0.25 내지 0.35 ㎗/g(25℃에서 클로로폼 중의 0.1% w/v 용액에 대해 측정된 바와 같음)를 갖는 폴리(D,L-락타이드)(예들 들어, R203S)이며; 제2 중합체는 산 말단기(즉, 카복실 말단기) 및 고유 점도 0.25 내지 0.35㎗/g(25℃에서 클로로폼 중의 0.1% w/v 용액에 대해 측정된 바와 같음)를 갖는 폴리(D,L-락타이드)(예를 들어, R203H)이고; 제3 중합체는 에스터 말단기, 고유 점도 0.16 내지 0.24㎗/g(25℃에서 클로로폼 중의 0.1% w/v 용액에 대해 측정된 바와 같음), 및 약 75:25의 D,L-락타이드:글라이콜라이드 비를 갖는 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드)(예들 들어, RG752S)이다.
일부 실시형태에서, 제1 생분해성 중합체, 제2 생분해성 중합체 및 제3 생분해성 중합체는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:
R202H, 산 말단기 및 고유 점도 0.16 내지 0.24 ㎗/g(25℃에서 클로로폼 중의 0.1% 용액에 대해 측정된 바와 같음)를 갖는 폴리(D,L-락타이드);
R203H, 산 말단기 및 고유 점도 0.25 내지 0.35 ㎗/g(25℃에서 클로로폼 중의 0.1% 용액에 대해 측정된 바와 같음)을 갖는 폴리(D,L-락타이드);
R202S, 에스터 말단기 및 고유 점도 0.16 내지 0.24 ㎗/g(25℃에서 클로로폼 중의 0.1% 용액에 대해 측정된 바와 같음)을 갖는 폴리(D,L-락타이드)
R203S, 에스터 말단기 및 고유 점도 0.25 내지 0.35 ㎗/g(25℃에서 클로로폼 중의 0.1% 용액에 대해 측정된 바와 같음)을 갖는 폴리(D,L-락타이드); 및
RG752S, 에스터 말단기 및 고유 점도 0.16 내지 0.24 ㎗/g(25℃에서 클로로폼 중의 0.1% 용액에 대해 측정된 바와 같음), 및 D,L-락타이드:글라이콜라이드 몰 비 약 75:25를 갖는 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드).
일 실시형태에서, 제1 중합체는 에스터 말단기 및 고유 점도 0.25 내지 0.35 ㎗/g를 갖는 폴리(D,L-락타이드)이고, 제2 중합체는 산 말단기 및 고유 점도 0.16 내지 0.24 ㎗/g를 갖는 폴리(D,L-락타이드)이며, 제3 중합체는 에스터 말단기 및 고유 점도 0.16 내지 0.24 ㎗/g을 갖는 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드) 및 약 75:25의 D,L-락타이드:글라이콜라이드 비를 가지고, 여기서 각각의 중합체 또는 공중합체의 고유 점도는 25℃에서 클로로폼 중의 중합체 또는 공중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된다.
일 구체적 실시형태에서, 제1 중합체는 R203S이고, 제2 중합체는 R202H이며, 제3 중합체는 RG752S이고, 이식물은 부형제 헥사데칸-1-올을 추가로 포함한다. 구체적 형태에서, 이식물은 헥사데칸-1-올의 0.001중량% 내지 10중량%를 포함한다.
다음의 실시형태에서, 생분해성 중합체 물질은 제1 생분해성 중합체 및 제2 생분해성 중합체를 포함하거나 또는 이루어지되, 제1 중합체는 에스터 말단기 및 고유 점도 0.25 내지 0.35㎗/g(25℃에서 클로로폼 중의 0.1% w/v 용액에 대해 측정한 바와 같음)를 갖는 폴리(D,L-락타이드)(예들 들어, R203S)이고, 제2 중합체는 산 말단기(즉, 카복실) 및 고유 점도 0.25 내지 0.35㎗/g(25℃에서 클로로폼 중의 0.1% w/v 용액에 대해 측정한 바와 같음)를 갖는 폴리(D,L-락타이드)(예를 들어, R203H)이다.
다음의 실시형태에서, 생분해성 중합체 물질은 산 말단기(즉, 카복실 말단기) 및 고유 점도 0.16 내지 0.24 ㎗/g(25℃에서 클로로폼 중의 0.1% w/v 용액에 대해 측정한 바와 같음)를 갖는 폴리(D,L-락타이드)(예를 들어, R202H)를 포함하거나 또는 이루어진다.
다음의 실시형태에서, 생분해성 중합체 물질은 산 말단기(즉, 카복실 말단기) 및 고유 점도 0.25 내지 0.35 ㎗/g(25℃에서 클로로폼 중의 0.1% w/v 용액에 대해 측정한 바와 같음)를 갖는 폴리(D,L-락타이드)(예를 들어, R203H)를 포함하거나 또는 이루어진다.
일 실시형태는 화합물 1, 헥사데칸-1-올(헥사데칸올) 및 생분해성 중합체 물질을 포함하는 압출된 생분해성 전방내 이식물이되, 생분해성 중합체 물질은 제1 중합체, 제2 중합체 및 제3 중합체를 포함하거나 또는 이루어지며, 제1 중합체는 R203S이고, 제2 중합체는 R202H이며, 제3 중합체는 RG752S이다. 이식물은 항산화제를 추가로 포함할 수 있다. 비제한적 예는 이식물 3, 10 및 11, 이하의 표 2에 제시된 제형을 포함한다.
일 실시형태는 생분해성 중합체 물질, 헥사데칸-1-올, 및 하기 화학식을 갖는 화합물 약 8중량%를 포함하는 생분해성 안구내 이식물이다:
Figure 112021007861201-pct00010
, 식 중, 화합물 및 헥사데칸-1-올은 생분해성 중합체 물질과 회합되고, 생분해성 중합체 물질은 i) 에스터 말단기 및 고유 점도 약 0.25 내지 0.35㎗/g을 갖는 폴리(D,L-락타이드), ii) 산 말단기 및 고유 점도 약 0.16 내지 0.24 ㎗/g을 갖는 폴리(D,L-락타이드), 및 iii) 에스터 말단기, 고유 점도 약 0.16 내지 0.24 ㎗/g, 및 약 75:25의 D,L-락타이드:글라이콜라이드 비를 갖는 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드)를 포함하며, 상기 주어진 바와 같은 각각의 폴리(D,L-락타이드) 및 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드)의 고유 점도는 25℃에서 클로로폼 중의 중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된다. 일부 실시형태에서, 이식물은 압출된 이식물이다. 일 실시형태에서, 이식물은 추가로 항산화제, 킬레이트제, 또는 항산화제와 킬레이트제 둘 다를 포함한다. 구체적 형태에서, 항산화제는 뷰틸화된 하이드록시아니솔 또는 아스코브산이고, 킬레이트제는 EDTA이다. 안구내 이식물은 눈의 전방 내 배치를 위해 크기가 조정될 수 있다.
일 구체적 실시형태는 하기 화학식을 갖는 화합물 약 8중량%:
Figure 112015089043352-pct00011
, 및
약 5.6중량% 헥사데칸-1-올 및 에스터 말단기 및 고유 점도 약 0.25 내지 0.35 ㎗/g를 갖는 폴리(D,L-락타이드)인 약 50.3중량% R203S, 에스터 말단기 및 고유 점도 약 0.16 내지 0.24 ㎗/g 및 약 75:25의 D,L-락타이드:글라이콜라이드 비를 갖는 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드)를 갖는 약 22.4중량% RG752S, 산 말단기 및 고유 점도 약 0.16 내지 0.24 ㎗/g를 갖는 폴리(D,L-락타이드)인 약 11.2중량% R202H, 뷰틸화된 하이드록시아니솔 약 2.0중량%, 및 EDTA 약 0.5중량%를 포함하는 안구내 이식물을 포함하되, R203S, R202H 및 RG752S 중합체의 고유 점도는 25℃에서 클로로폼 중의 중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된 것에 대응한다.
상기 열거한 임의의 실시형태에 따른 이식물은 바람직하게는 적어도 약 1중량%이지만 약 8중량% 이하의 화합물 1을 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 1은 이식물의 7 내지 9중량%의 양으로 이식물 중에 존재할 수 있다. 이식물은 화합물 1 8.0중량%를 함유할 수 있다.
상기 기재한 유형의 생분해성 중합체 물질을 포함하는 이식물은 연장된 기간 동안, 예컨대 3개월, 4 내지 5개월 또는 6개월 동안 화합물 1의 일정한, 꾸준한 방출을 제공할 수 있다.
레소머(RESOMER)(등록상표) 중합체 제품 계열로부터의 PLA 및 PLGA 중합체는 독일에 소재한 에보니크 인더스트리즈 아게(Evonik Industries AG)로부터 입수가능하다.
구체적 실시형태는 눈의 전방 내에 배치를 위해 크기가 조정된 압출된 안구내 이식물을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않으며, 표 2에서 이식물 번호 1 내지 4, 10 또는 11에 대해 주어진 제형 중 임의의 하나를 포함한다.
치료제
본 발명은 적어도 1개월 동안, 1 내지 3개월 동안, 적어도 3개월, 3 내지 6개월 동안, 또는 6개월 이상 동안 환자의 눈에서 안압을 감소시키는데 효과적일 수 있는 압출 공정에 의해 만들어진 생분해성 안구내 이식물을 포함한다. 일반적으로, 이식물은 생분해성 중합체 물질 및 생분해성 중합체 물질과 회합된 치료제를 포함하거나 또는 이루어진다. 치료제는 화학식 I, II, III 또는 IV를 갖는 화합물을 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 치료제는 화합물 1을 포함하고, 안구내 이식물은 눈의 전방 내 배치에 적합하다. 안구내 이식물은 시험관내에서 적어도 1개월 동안 1일 당 약 10 내지 약 50ng의 치료제를 방출할 수 있다.
화학식 IV를 갖는 화합물(R1은 -NH2 또는 -OH임)의 예는 상기 나타낸 화합물 1 및 2를 포함한다. 화합물 1 및 2는 또한 화학식 III에 의해 포함되는 과정을 가진다. 화합물 1 및 2의 제조방법은 미국 특허 제5,834,498호에 기재되어 있다.
일반적으로, 이식물의 치료제는 이식물의 총 중량의 약 1% 내지 약 90%를 구성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료제는 이식물의 총 중량의 1% 내지 20%를 나타낼 수 있다. 바람직하게는, 중량 대 중량 기준(w/w)으로 이식물 중의 화합물 1의 양은 이식물의 총 중량의 8%를 초과하지 않는다. 따라서, 화합물 1을 포함하는 이식물에서, 화합물 1은 바람직하게는 이식물의 1중량% 내지 8중량%를 포함하며, 특히 형태는 이식물의 8중량%를 구성한다. 이들 미리 정해진 수준까지 이식물 중의 화합물의 중량 백분율을 제한하는 것은 눈과 같은 액체 환경에서 이식물의 배치 시 약물의 바람직하지 않은 빠른 또는 버스트-유사 방출을 회피하게 할 수 있다.
용해 또는 방출 시험을 위한 USP 승인 방법(USP 23; NF 18 (1995) pp. 1790-1798)은 이식물로부터 화합물 1과 같은 치료제 활성제의 방출 속도를 측정하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 무한 침몰 방법을 이용하여, 이식물의 칭량 샘플은 0.9% NaCl(aq) 또는 인산염 완충 식염수를 함유하는 용액(방출 매질)의 측정 용액에 첨가되며, 용액 용적은 방출 후 치료적 활성제 농도가 20% 미만, 바람직하게는 5% 미만의 포화로 될 것이다. 혼합물은 37℃에서 유지되며, 교반거나 또는 서서히 진탕되어 이식물로부터의 치료적 활성제의 확산을 보장한다. 시간의 함수로서 용액 또는 방출 매질 중의 치료적 활성제의 출현은 당업계에 공지된 다양한 방법, 예컨대 분광광도법, HPLC, 질량 분광학 등이 후속될 수 있다.
상기 기재한 바와 같이, 본 발명에 따른 이식물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 화학식 I, II, III 또는 IV를 갖는 화합물을 포함할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 목적으로 하는 생물학적 활성의 화합물을 보유하고 그들이 투여되는 환자 또는 세포 시스템에 대한 원치않는 독성 효과를 최소로 나타내거나 또는 전혀 나타내지 않는 염 또는 복합체를 지칭한다.
산으로서 그의 유리 형태로 생기는 화합물의 염기 부가염 형태는 산을 적절한 염기, 예컨대 무기 염기, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 암모니아 등; 또는 유기 염기, 예컨대, L-아르기닌, 에탄올아민, 베타인, 벤자틴, 몰폴린 등으로 처리함으로써 얻어질 수 있다. (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta-
Figure 112015089043352-pct00012
, 2002, 329-345). 아연에 의해 형성된 염은 또한 잠재적 관심 대상이다.
염기로서 그의 유리 형태로 생기는 화합물의 산 부가 염 형태는 유리 염기를 적절한 산, 예컨대 무기산, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 질산 등; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 말론산, 퓨마르산, 말레산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코브산, 벤조산, 탄산, 팜산, 시트르산, 메틸설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 폼산 등으로 처리함으로써 얻어질 수 있다(Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta-
Figure 112015089043352-pct00013
, 2002, 329-345).
본 개시내용에 따른 이식물에서, 화합물 1 또는 화합물 2와 같은 임의의 화학식 I 내지 IV를 갖는 화합물은 생분해성 중합체 물질 중에 분산 또는 분포되고/되거나 생분해성 중합체 물질을 뒤덮고/뒤덮거나 둘러쌀 수 있다. 이식물이 생체내에서 생리적 유체, 예컨대 안구액(예를 들어, 방수)과 접촉할 때, 생리적 유체는 이식물의 표면 상에 있는 화합물의 부분과 접촉할 수 있지만, 중합체 물질 내에서 분산되는 화합물의 부분과 접촉되지 않을 수도 있다. 일단 이식되면, 생분해성 중합체는 수화되기 시작할 수 있다. 이식물의 수화는 화합물의 확산 및 방출을 개선시킬 수 있다. 추가적으로, 이식물은 시간에 따라 분해되거나 또는 부식되기 시작할 수 있다. 분해는 수화를 증가시키고, 중합체 쇄의 이동성을 증가시키며, 더 빠른 확산을 위해 세공(pore)을 생성할 수 있다. 따라서, 이식물은 중합체 물질이 생체내에서 수화 및/또는 분해됨에 따라 중합체 물질로부터 방출되도록 구성될 수 있다. 이식물의 수화 분해 및/또는 열화는 상당한 시간이 걸릴 수 있기 때문에 --- 그리고 정상 점안제 제형에 의해 투여될 때 화합물의 정상 붕괴 기간보다 상당히 더 길 수 있기 때문에 --- 이식물은 지속적 방출을 제공할 수 있다. 지속적 방출은 화학식 I 내지 IV를 갖는 화합물의 적어도 일부를 함유하는 생분해성 중합체 물질의 적어도 일부가 무결함으로 남아있는 한 계속될 수 있다.
화학식 I, II, III 또는 IV를 갖는 화합물이 이식물로부터 방출되는 속도 및 이식물이 화합물을 방출하는 지속시간은 이식물 크기 및 형상, 화합물의 입자 크기, 화합물의 용해도, 화합물 대 중합체 물질의 비, 사용되는 중합체(들)(사용되는 중합체 중의 단량체 비, 중합체 말단기 및 중합체 분자량을 포함함), 중합체 결정도, 제조방법, 노출된 표면적, 중합체 물지리 부식 속도 및 투약 후 이식물이 남아있는 생물학적 환경 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다양한 인자에 따를 수 있다.
제조방법
본 명세서에 기재된 안구내 이식물을 제조하기 위해 다양한 기법이 사용될 수 있다. 유용한 기법은 막대형 이식물(또는 섬유)을 생산하는 압출 방법(예를 들어, 열용융 압출), 정제, 웨이퍼 또는 펠렛을 생산하는 압축 방법 및 생분해성 시트, 필름 및 건조 분말을 생산하는 용매 주조 방법을 포함할 수 있다. 복수의 마이크로스피어를 생성하는 에멀전 방법은 또한 환자의 눈 내로 임의의 화학식 I 내지 IV를 갖는 화합물의 지속 방출을 위해 생분해성 안구내 약물 전달 시스템을 제조함에 있어 용도를 가질 수 있다. 따라서, 일 실시형태는 화합물 1을 캡슐화하는 복수의 생분해성 마이크로스피어를 포함하는 눈의 안구 영역 내의 배치에 적합한 약제학적 조성물을 제공한다.
압출된 이식물은 단일 또는 이중 압출 방법에 의해 생산될 수 있고, 예를 들어 피스톤 또는 이축 압출기를 이용하여 생산될 수 있다. 기법의 선택 및 이식물을 생산하기 위해 사용되는 기법 파라미터의 조작은 약물의 방출 속도에 영향을 미칠 수 있다. 압출 방법은 이식물을 대규모로 제조할 수 있게 하며, 생산 온도가 증가됨에 따라 연속적 중합체 기질 내에서 약물의 계속적인 더 균질한 분산을 지니는 이식물을 초래한다. 압출 방법은 약 60℃ 내지 약 150℃, 또는 약 70℃ 내지 약 100℃의 온도를 사용할 수 있고, 또는 필요하다면 더 낮을 수 있다.
일 실시형태에서, 안구내 본 발명에 따른 이식물은 압출 공정에 의해 생산된다. 중합체 및 만약에 있다면 부형제는 일반적으로 치료제와 배합되고, 이어서, 선택 온도에서 공동압출되어 생분해성 중합체 기질(또는 물질)을 포함하는 필라멘트를 형성하고, 치료제는 기질(또는 물질) 내에서 분산되고/되거나 기질 전체적으로 분포된다. 원한다면, 필라멘트는 분쇄 및 재압출되어 이중 압출 이식물을 형성할 수 있다.
압출 공정에 의해 이식물을 생산하는 것의 일 변형에서, 치료제, 생분해성 중합체(들) 및 선택적으로, 하나 이상의 부형제는 우선 실온에서 혼합되고(용기 내에서 배합되고), 이어서 60℃ 내지 150℃의 온도 범위로 1 내지 60분, 예컨대 1 내지 30분, 5분 내지 15분 또는 10분 동안 가열된다. 이어서, 혼합물은 60℃ 내지 130℃의 온도에서, 또는 75℃에서 노즐을 통해 압출된다. 이어서, 압출된 필라멘트는 구체적 중량을 갖는 안구내 이식물을 생산하기 위해 목적으로 하는 길이로 절단된다. 혼합물이 압출되는 노즐의 오리피스는 일반적으로 이식물의 목적으로 하는 직경에 적절한 직경을 가질 것이지만, 필요하다면, 압출된 필라멘트는 이식물의 직경을 추가로 감소시키기 위해 노즐로부터 당겨질 수 있다. 압출된 이식물은 일반적으로 전방 또는 유리체와 같은 눈의 안구 영역 내의 배치에 적합한 길이 및 직경(또는 비-원통형 섬유에 적절한 다른 직경)을 갖는 원통형 또는 비-원통형일 수 있다.
본 개시내용의 안구내 이식물을 생산하기 위한 하나의 가능한 방법은 용매 주조 및 열 용융 압출의 조합을 이용한다. 예를 들어, 미국 특허 제2010/0278897호 참조. 이 방법에서, 건조 분말 또는 필름은 용액을 형성하기 위해 우선 에틸 아세테이트와 같은 적절한 용매 중에 모든 물질(활성제, 중합체(들), 및 만약에 있다면 부형제)를 용해시킴으로써 제조된다. 이어서, 용액은 적합한 용기(예를 들어, 테플론(TEFLON)(등록상표) 접시) 내로 주조되고, 이어서, 진공 오븐에서 밤새 건조되어 건조 필름을 형성한다. 이어서, 필름은 입자로 분쇄되고, 수집되며 열용융 압출(예를 들어, 피스톤 압출기를 이용)되어 활성제 및 하나 이상의 생분해성 중합체를 함유하는 필라멘트를 제조한다. 필라멘트는 길이로 절단될 수 있고, 이에 의해 눈 내의 배치에 적합한 중량으로 절단된다. 이 공정을 위한 압출 온도는 45℃ 내지 85℃의 범위에 있을 수 있다.
압출된 필라멘트 또는 압출된 필라멘트로부터 절단된 이식물은 마지막에 전자 빔(e빔) 방사선을 이용하여 멸균될 수 있다. 유효량의 e빔 방사는 20 내지 30kGy, 또는 더 구체적으로는 25kGy일 수 있다.
따라서, 본 발명은 눈 내에서 상승된 안압을 포함하는 안압을 감소시키기 위해 환자의 눈 내에 배치에 적합한 압출된 생분해성 이식물(일반적으로 압출 막대 또는 섬유로서 지칭될 수 있음)의 제조 및 이용방법을 포함한다.
투여 방식 및 부위
녹내장으로 고통받는 환자를 포함하는 환자에서 의도된 치료 효과(예를 들어, 안압의 장기간의 감소)를 제공하기 위해, 본 발명에 따른 이식물은 바람직하게는 눈의 전방 내에 위치된다. 전방은 홍채와 가장 내부 각막 표면(내피) 사이의 눈 내부 공간을 지칭한다. 그러나, 일부 환자에서, 눈의 유리체 내에 이식물을 위치시키는 것이 필요할 수 있다. 후방은 홍채 뒤와 초자체 앞면 사이의 눈 내부 공간을 지칭한다. 후방은 각막, 홍채 및 수정체에 영양분을 공급하고 안압을 유지하는 방수를 생성하는 모양체 돌기와 수정체 사이의 공간을 포함한다. 도 1에 관해서, 눈(100)의 이들 및 다른 안구 영역을 단면도로 나타낸다. 눈(100)의 특정 영역은 전방(106)을 둘러싸는 각막(102) 및 홍채(104)를 포함한다. 홍채(104) 뒤는 후방(108) 및 수정체(110)이다. 전방 안쪽은 전방각(112) 및 섬유주대(114)이다. 또한 각막 상피(118), 공막(116), 초자체(119), 모양체띠(120) 및 모양체 돌기(121)를 나타낸다. 눈의 후방 세그먼트는 눈알(수정체 뒤)의 뒤쪽 2/3이며, 초자체, 망막 및 시신경을 포함한다.
환자에서 안압을 감소시키고 녹내장을 치료하기 위해, 본 명세서에 기재된 이식물은 점안제에 대한 필요 없이 눈의 전방 내로 치료제(예컨대 화합물 1)를 전달하기 위해 단일요법으로서 포유류의 눈의 전방(또는 다른 안구 영역) 내로 이식될 수 있다. 대안적으로, 이식물은 보조 요법으로서 점안제와 함께 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 눈의 전방 내로 본 명세서에 기재된 이식물을 삽입하는 것은 환자의 눈 내에 배치 후 1개월, 2개월, 3개월, 4개월 또는 6개월 이상 동안 기준 IOP에 비해 적어도 약 20% 또는 30%만큼 눈 내의 안압을 감소시킬 수 있다. 환자는 상승된 안압 또는 녹내장으로 고통받고 있고, 따라서 치료가 필요한 인간 또는 비인간 포유류일 수 있다. 일부 실시형태에서, 이식물은 눈 내에 이식물의 배치 후 적어도 1개월 동안 선형 또는 가짜 영차 역학(pseudo zero order kinetic)에 따라 화합물 1을 방출시킬 수 있다.
생분해성 이식물은 겸자에 의한, 투관침에 의한, 또는 핸드 헬드 바늘-구비(또는 바늘-팁) 전달 장치(어플리케이터)에 의한 배치를 포함하는 다양한 방법에 의해 눈 내로 삽입될 수 있다. 눈 내로 하나 이상의 생분해성 이식물을 삽입하기 위해 일부 핸드 헬드 어플리케이터가 사용될 수 있다. 핸드 헬드 어플리케이터는 이식물의 배출을 용이하게 하기 위해 18 내지 30 GA(게이지) 스테인리스강 바늘, 레버, 액추에이터 및 플런저 또는 푸시 로드를 포함할 수 있다. 이식물은 공막, 윤부(limbal) 또는 각막 경로에 의해 삽입되어 전방에 접근할 수 있다. 대안적으로, 이식물은 이식물의 표적 부위에 접근 및 전달에 적합한 길이의 바늘 또는 캐뉼라를 지니는 적절한 어플리케이트를 이용하여 초자체 내로 삽입될 수 있다. 이식물을 삽입하기 위한 일부 방법은 바늘, 투관침 또는 이식 장치를 이용하여 안구 영역 내의 표적 면적에 접근하는 것을 포함한다. 일단 표적 면적, 예를 들어, 전방 또는 초자체 내이면, 핸드 헬드 장치 상의 레버를 아래로 밀어서 액추에이터가 플런저 또는 푸시 로드를 앞쪽으로 구동하게 할 수 있다. 플런저가 앞쪽으로 이동함에 따라, 이는 장치 또는 이식물을 표적 면적(예컨대, 초자체 또는 전방) 내로 밀어낼 수 있다. 안구 이식물 전달 장치의 일 예는 미국 특허 출원 공개 제2004/0054374호에 개시되어 있다.
따라서, 본 명세서에 논의된 바와 같은 환자의 눈 내에서 녹내장을 치료하고 안압을 감소시키기 위한 방법은 눈의 전방(전방내 주사) 또는 유리체(유리체강내 주사)에 의해 눈에 대해 현재 개시된 유형의 생분해성 안구내 이식물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 적절한 크기의 바늘(예를 들어, 22, 25, 27, 28 또는 30 게이지 바늘)을 포함하는 주사기 장치는 눈 내의 이들 영역 내로 하나 이상의 이식물을 주사하는데 유용할 수 있다. 따라서, 이식물의 폭 또는 직경은 이식물이 수용되고 선택된 바늘 게이티의 내강을 통해 옮겨지도록 선택될 수 있다.
대상체에서 사용 전에, 이식물은 적합한 용량의 베타-방사선에 의해 멸균될 수 있다. 바람직하게는, 멸균 방법은 이식물 내 치료제의 치료 활성을 실질적으로 감소시키지 않거나 또는 초기 활성의 적어도 50 또는 80% 이상을 보존한다.
따라서, 본 발명은 다음의 실시형태(1 내지 16)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다:
1. 생분해성 중합체 물질 및 상기 생분해성 중합체 물질과 회합된 치료제를 포함하는 생분해성 안구내 이식물로서, 상기 치료제는 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스터 프로드러그를 포함하는, 생분해성 안구내 이식물:
[화학식 I]
Figure 112015089043352-pct00014
식 중, 물결 모양 부분은 α 또는 β 결합을 표시하고, 파선은 이중 결합 또는 단일 결합을 표시하며, R은 치환된 헤테로아릴 라디칼이되, 각각의 R1은 수소 및 6개까지의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, X는 -OR1, -N(R1)2 또는 -N(R5)SO2R6이며, R5는 수소 또는 CH2OR6을 표시하고, R6은 수소, 6개까지의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼, 상기 저급 알킬 라디칼의 할로겐 치환된 유도체 또는 상기 저급 알킬 라디칼의 플루오로 치환된 유도체를 표시하며, R15는 수소 또는 6개까지의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼이고; Y는 =O이거나 또는 2개의 수소 라디칼을 표시하고, 화학식 I의 치환된 헤테로아릴 라디칼 상의 치환체(들)는 C1 내지 C6 알킬, 할로겐, 트라이플루오로메틸, COR1, COCF3, SO2N(R1)2, NO2 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
2. 생분해성 중합체 물질 및 상기 생분해성 중합체 물질과 회합된 치료제를 포함하는 생분해성 안구내 이식물로서, 상기 치료제는 하기 화학식 III을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스터 프로드러그를 포함하되, 상기 이식물은 포유류 눈에서 안압(IOP)을 감소시키는데 효과적인, 생분해성 안구내 이식물:
[화학식 III]
Figure 112015089043352-pct00015
식 중, X는 -OH 또는 -N(R1)2이고, R1은 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
3. 실시형태 2에 있어서, 상기 치료제는 하기 화학식 IV를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스터 프로드러그를 포함하는, 안구내 이식물:
[화학식 IV]
Figure 112015089043352-pct00016
X는 -OH 또는 -N(R1)2이고, R1은 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
4. 실시형태 3에 있어서, 상기 치료제는 하기 화학식을 갖는 화합물(화합물 1):
Figure 112015089043352-pct00017
을 포함하되, 상기 이식물은 눈 내에 배치 후 5개월 이상 동안 포유류 눈 내의 IOP를 감소시키는데 효과적인, 안구내 이식물.
5. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 이식물은 상기 눈의 전방 내에 배치를 위해 크기가 조정된, 안구내 이식물.
6. 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 생분해성 중합체 물질은 폴리(D,L-락타이드), 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드), 또는 이들의 조합물을 포함하는, 안구내 이식물.
7. 실시형태 4에 있어서, 상기 이식물은 상기 이식물을 받기 전의 눈 내의 IOP에 비해 5개월 이상 동안 포유류 눈 내의 IOP를 20 내지 30%만큼 감소시키는데 효과적인, 안구내 이식물.
8. 실시형태 4에 있어서, 상기 치료제는 이식물의 적어도 약 1중량%이지만 약 8중량% 이하를 나타내는, 이식물.
9. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 이식물은 압출 공정에 의해 생산되고, 상기 이식물은 길이가 약 0.5 내지 약 2㎜이며, 직경이 약 100 내지 약 500㎛이고, 총 중량이 약 10 내지 약 200㎍인, 이식물.
10. 환자에서 안압을 감소시키는 방법으로서, 환자의 눈의 전방에 치료적 유효량의 치료제를 투여함으로써 눈 내의 안압을 감소시키는 단계를 포함하되, 상기 치료제는 하기 화학식을 갖는, 방법
[화합물 1]
Figure 112015089043352-pct00018
.
11. 환자에서 안압을 감소시키는 방법으로서, 환자의 눈에 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 안구내 이식물을 위치시킴으로써 5개월 이상 동안 눈 내의 안압을 감소시키는, 방법.
12. 실시형태 10 또는 11에 있어서, 상기 환자는 상승된 안압 또는 녹내장으로 고통받고 있거나, 상승된 안압 또는 녹내장으로 진단되거나 또는 상승된 안압 또는 녹내장이 발생할 위험에 있는, 방법.
13. 실시형태 11 또는 12에 있어서, 상기 안구내 이식물은 상기 환자의 눈의 전방에 위치되는, 방법.
14. 실시형태 11 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 안구내 이식물은 눈 내에 배치 후 3 내지 5개월 이상 동안 상기 이식물을 받기 전의 눈의 안압에 비해 적어도 약 30%만큼 눈의 안압을 감소시키는, 방법.
15. 환자에서 안압을 감소시키는데 효과적인 생분해성 안구내 이식물의 제조방법으로서, 상기 이식물은 생분해성 중합체 물질 및 상기 생분해성 중합체 물질과 회합된 치료제를 포함하거나 또는 이루어지되, 상기 치료제는 하기 화학식(화합물 1):
[화합물 1]
Figure 112015089043352-pct00019
을 갖고, 상기 방법은 순서대로 I) 화합물 1을 고체 형태로 얻는 단계; II) 화합물 1의 상기 고체 형태를 생분해성 중합체 또는 2 이상의 생분해성 중합체와 배합하여 혼합물을 형성하는 단계, III) 혼합물을 압출시켜 필라멘트를 형성하는 단계, 및 IV) 눈의 안구 영역 내의 배치에 적합한 길이로 필라멘트를 절단함으로써 안구내 이식물을 형성하는 단계를 포함하되, 화합물 1을 고체 형태로 얻는 단계는,
a) 대략 50℃에서 화합물 1의 오일 형태를 에틸 아세테이트(EtOAc)에 첨가하여 혼합물을 형성하는 단계;
b) 50℃에서 단계 a)의 혼합물을 교반시켜 맑은 용액을 형성하는 단계;
c) 단계 b)의 맑은 용액을 대략 30℃로 1 내지 3시간 동안 냉각시키는 단계;
d) 화합물 1의 씨결정(seed crystal)을 단계 c)의 냉각 용액에 첨가하는 단계;
e) 단계 d)의 씨 용액(seeded solution)을 약 30℃에서 1 내지 3시간 동안 유지시키는 단계;
f) 단계 e)로부터의 씨 용액을 약 0 내지 5℃의 온도로 약 1 내지 5시간의 과정에 걸쳐 냉각시키는 단계;
g) 단계 f)로부터의 용액을 약 0 내지 5℃의 온도에서 1 내지 3시간 동안 교반시켜 현탁액을 형성하는 단계;
h) 상기 현탁액을 약 20℃ 내지 25℃의 온도에서 여과시킴으로써 화합물 1의 고체 형태를 생성하는 단계를 포함하고,
화합물 1의 상기 씨결정은,
i) 약 35 내지 40℃의 온도에서 EtOAc 중에 오일 형태 화합물 1을 용해시켜 혼합물을 형성하는 단계;
ii) 단계 i)의 혼합물을 약 35 내지 40℃의 온도에서 교반시켜 맑은 용액을 형성하는 단계;
iii) 단계 ii)의 맑은 용액을 약 0 내지 5℃의 온도로 약 1 내지 5시간의 과정에 걸쳐 냉각시키는 단계;
iv) 단계 iii)의 냉각 용액을 약 0 내지 5℃의 온도에서 1 내지 3시간 동안 교반시켜 백색 현탁액을 형성하는 단계;
v) 단계 iv)로부터의 백색 현탁액을 약 20℃ 내지 25℃의 온도에서 여과시킴으로써 화합물 1의 씨결정을 생성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 방법.
16. 다른 실시형태는 상기 단계 i 내지 v에 따라 화합물 1의 결정 형태를 제조하는 방법이다.
실시예 1
생체내에서 프로스타마이드의 IOP 저하 활성의 비교
화합물 1은 종합적으로 프로스타마이드로서 공지된 화합물 부류에 속한다(Woodward et al. (2007) British Journal of Pharmacology 150:342-352).
일련의 프로스타마이드를 전방내 생분해성 약물 전달 시스템(예들 들어, 이식물)에 대한 잠재적 후보로서 선택하고 나서, 방수에 직접적 투여(따라서, 전방내 투여에 의함)에 의해 IOP를 낮추는 그들의 능력에 대해 시험하였다. 표 1은 고양잇과(고양이) 홍채 분석으로부터 얻은 EC50 값(nM), 계산한 log P 값(clog P), 및 상이한 프로스타마이드에 대한 국소 또는 전방내 투여 후 얻은 IOP 감소값을 열거한다. 눈의 전방 내로 캐뉼라 실행과 함께 개의 목에서 피하 주머니 내에 주입 펌프를 위치시킴으로써 전방내 약물 투여를 수행하였다. 투약 수준을 확인하기 위해 펌프에 처음에 첨가한 펌프를 나가는 용액 중의 화합물의 농도를 측정 및 비교하는 시험 실행을 수행하였다. 표 1에 의해 나타내는 바와 같이, 화합물 1은 정상혈압 개 눈에 전방내로 투여될 때(전방에 직접적으로) 비마토프로스트보다 IOP를 효과적이고 훨씬 더 효율적으로 감소시킨다.
화합물 3 내지 5의 분자 구조를 이하에 나타낸다. 합성 방법을 포함하여 화합물 3 내지 5에 관한 개시내용은 경우에 따라 미국 특허 제6,602,900호, 제6,124,344호, 제5,834,498호 및/또는 제5,688,819호에서 찾을 수 있다. 참고문헌은 또한 WO 95/18102호, WO 96/36599호 및 WO 99/25358호, 미국 특허 제2007/0099984호, 및 미국 특허 제5,741,810호, 그리고 문헌[Schuster et al. (2000) Mol. Pharmacol. 58:1511-1516]에서 찾을 수 있다.
Figure 112015089043352-pct00020
선택 프로스타마이드의 프로스타마이드/FP 수용체 및 IOP-저하 활성.
화합물 cLog P 고양이 홍채 조임근 분석*** 국소 투여(개)** 전방내 투여(개)*
EC 50 (nM) 농도
% (w/v) 		IOP 감소
(mm Hg) 		용량
(ng/일) 		최대 IOP
감소(%)
화합물 3
(비마토프로스트)		 2.0 34 0.01% -3.6 108 ~45%
화합물 1 2.2 0.71 0.03% -5 15 ~35%
화합물 5 1.9 20 0.01% -3 내지 -4 100 ~20%
화합물 4 2.8 25 0.03% -3 15 <10%
기호 "~"는 대략을 의미한다
기호 "<"는 미만을 의미한다
cLog P(계산한 log P)는 화합물의 친유성의 측정이다. 각각의 화합물에 대한 분리계수(P)는 n-옥탄올 및 물로 이루어진 2상계의 각각의 상에서 용해된 비이온화 화합물의 평형상태 농도의 비를 계산함으로써 결정한다.
* 시험 화합물을 동물에 피하로 이식한 주입 펌프를 이용하여 15ng/일 내지 108ng/일 범위의 용량에서 전방 내로 직접적으로(전방내로) 투여하였다. 오른쪽 눈만을 수술하고 투약한 반면, 왼쪽 눈은 대조군으로서 작용하도록 비처리로 남겨두었다. 처리한 동물의 수는 3 내지 5마리의 범위였다. 우측눈에 대한 시험 화합물의 주입을 2 내지 3주 동안 유지한 한편, 토노베트(TonoVet) 토노미터를 이용하여 주 당 3회 양쪽 눈으로부터 IOP 측정을 얻었다. 주입의 시작 전 기준에 비해 주입의 개시 후 측정 시간에 IOP 차이의 관찰한 백분율로서 IOP 저하%를 계산하였다. IC DDS에서의 약물 부하의 추정 및 의도된 투약 부위에 주어진 그의 크기 제한에 기반하여 관심 대상의 화합물에 대해 15ng/일의 용량 수준을 선택하였다.
** 눈에 국소로 투여될 때 개에서 안압에 대한 화합물의 효과를 측정하였다. 0.1% 폴리솔베이트 80 및 10 mM TRIS 염기를 포함하는 비히클 중의 표시 농도에서 화합물을 제조하였다. 정상혈압 개에 한쪽 눈의 안구 표면에 25㎕를 투여함으로써 처리하고, 대측성 눈에 대조군으로서 비히클을 투여하였다. 압평안압계 공긴안압측정법에 의해 안압을 측정하였다. 약물 투여 직전에 그리고 약물 투여 후 6시간 에 개 안압을 측정하였다.
*** 각각의 화합물의 프로스타마이드/FP 수용체 활성을 단리한 고양잇과(고양이) 홍채 조임근의 수축으로서 측정하였다.
실시예 2
생체내 화합물 1의 지속 전달을 위한 생분해성 전방내 이식물
눈의 전방 내 배치에 적합하고 눈의 전방 내 배치 후 적어도 3개월, 바람직하게는 적어도 6개월 동안 화합물 1의 거의 영차 방출을 제공할 수 있는, 압출 이식물의 형태로 제조할 수 있는 생분해성 제형을 동정하기 위한 추가 연구에 착수하였다. 추가 필요조건은 이식물이 눈에 의해 잘 용인되어서, 예를 들어, 통증, 홍조 또는 염증과 같은 임의의 유해한 반응이 있다고 해도 거의 생성되지 않는 것이다. 이들 목표를 유념해 두고, 일련의 압출 이식물(예를 들어, 이식물 1 내지 9를 포함)을 이하에 기재하는 바와 같이 시험관내 및 생체내에서 제조 및 시험하였다. 이식물 1 내지 9의 조성물, 치수 및 중량을 표 2에 제공한다. 이식물을 제조하기 위해 사용되는 생분해성 중합체는 에보니크 인더스트리즈 아게로부터 입수가능한 레소머(등록상표) 중합체 중에서 선택하였고, 표 2에서의 그들의 중합체 식별 번호에 따라 설계한다.
이축 압출기를 이용하는 이식물의 제조
표 2에서 이식물 1 내지 4, 10 및 11을 다음과 같이 이축 압출기(DSM Xplore 5 마이크로 압출기)를 이용하는 열 용융 압출에 의해 제조하였다.
압출 전에, 화합물 1의 순수 고체 형태를 대략 50℃에서 에틸 아세테이트(EtOAc) 중에 조질 화합물 1을 용해시키고 맑은 용액이 얻어질 때까지 해당 온도에서 교반시킴으로써 제조하였다. 이어서, 이 맑은 용액을 일정 시간에 걸쳐 대략 30℃의 온도로 서서히 냉각시킨 후에 화합물 1 씨결정과 함께 그것을 파종하였다. 이 용액을 일정 시간 동안 대략 30℃에서 보유한 후에 그것을 몇 시간에 걸쳐 0 내지 5℃로 냉각시키고 그것을 해당 온도에서 일정 시간 동안 계속해서 교반시켰다. 이어서, 현탁액을 주위 온도에서 여과시켜 순수한 화합물 1을 얻었다.
대략 35 내지 40℃의 온도에서 EtOAc 중에 순수한 화합물 1(크로마토그래피 정제 후 오일)을 용해시키고 맑은 용액이 얻어질 때까지 해당 온도에서 교반시킴으로써 화합물 1의 씨결정 형태를 제조하였다. 이어서, 이 맑은 용액을 몇 시간에 걸쳐 대략 0 내지 5℃의 온도로 서서히 냉각시킨 다음, 해당 온도에서 일정 시간 동안 교반시켰다. 백색의 현탁액이 형성되고, 이어서 주위 온도에서 여과시켜 화합물 1의 씨결정을 얻었다.
압출을 시작하기 전에, 중합체(들), 즉, 화합물 1의 순수한 고체 형태(상기 주어진 바와 같이 제조) 및 만약에 있다면 부형제를 배합하여 균일함을 보장하였다. 압출 전에 이식물 성분을 균일하게 배합하기 위해, 화합물 1, 중합체(들), 및 부형제(존재한다면)를 정확하게 칭량하고 나서, 2개의 스테인레스강 볼을 지니는 작은 스테인레스강 용기 내로 옮겼다. 터뷸러(Turbula) 믹서를 이용하여 20 내지 45분 동안 상기 물질들을 배합하였다. 배합 후 스패출러를 이용하여 분말 배합물을 수동으로 다시 혼합하였다. DSM 이축 압출기를 조립하고 목적으로 하는 압출 온도(보통, 60℃ 내지 100℃)로 사전 가열하였다. 이어서, 배합 물질을 두 회전 스크류 사이의 배럴의 상부에서 개구부 내로 수동으로 공급하였다. 용융 물질을 회전 스크류에 의해 배럴 아래로 전달하고 나서, 500㎛ 노즐로부터 압출시켰다. 압출 필라멘트의 직경을 장비에 부착된 베타 레이저마이크 풀러(Beta Lasermike puller)에 의해 제어하였다. 필라멘트의 직경을 풀러 속도를 변화시킴으로써 조절하였다. 필라멘트의 최종 직경은 일반적으로 0.006 인치 내지 0.025 인치의 범위에 있었다. 이어서, 압출 필라멘트를 5 내지 10 인치 길이로 절단하고 나서, 저장관 내로 수집하였다. 저장관을 건조제 및 산소 흡수체 콤보팩을 지니는 알루미늄 호일 파우치 내에 넣고, 가열 밀봉시키고 나서, -20℃ 냉장고에 저장하였다.
피스톤 압출기를 이용하는 이식물의 제조
표 2에서 이식물 5 내지 9를 기계적으로 구동되는 램(ram) 마이크로 압출기(피스톤 압출기)를 이용하는 용매 주조/열 용융 압출 방법을 이용하여 제조하였다. 약물 물질(화합물 1, 오일 형태로), 중합체(들) 및 만약에 있다면 부형제를 에틸 아세테이트 중에서 함께 용해시켜 단일 용액을 형성하였다. 용액을 테플론(TEFLON)(등록상표)으로 주조하고 나서, 35℃에서 진공에서 밤새 건조시켜 필름을 형성하였다. 필름을 입자로 분쇄시키고, 이어서, 피스톤 압출기의 가열한 웰 내에 넣고 200㎛ 노즐을 통해 45 내지 85℃의 온도 범위에서 속도 설정 수 0.0025로 피스톤 압출기를 이용하여 200 내지 250㎛ 직경 필라멘트로 압출시켰다. 더 작은 노즐을 이용하거나 또는 더 빠른 속도에서 당김으로써 더 작은 이식물을 제조하였다. 압출 필라멘트를 5인치 길이로 절단하고 나서 저장관 내로 수집하였다. 저장관을 건조제 및 산소 흡수체 콤보팩을 지니는 알루미늄 호일 파우치 내에 넣고, 가열 밀봉하고 나서, -20℃ 냉장고에 저장하였다.
시험관내 방출 속도 분석
액체 환경에서 각각의 이식물 제형의 시험관내 방출 속도를 측정하고 누적 시험관내 방출 프로파일을 결정하기 위해, 3개의 1.5㎜ 이식물을 각각의 제형에 대해 필라멘트의 각각의 로트로부터의 3개의 무작위로 선택된 필라멘트로부터 절단하였다. 각각의 이식물을 3㎖의 0.01M 인산염 완충 식염수(pH 7.4)(방출 매질)를 함유하는 8㎖ 유리 바이알 내에 넣었다. 이어서, 바이알을 37℃ 및 50rpm으로 설정한 진탕 수욕 내에 넣었다. 다양한 시점에, 바이알을 욕으로부터 제거하고 나서, 방출 매질의 전체 용적(3㎖)을 제거하고 나서, 방출 프로스타마이드의 총량에 대해 HPLC에 의해 분석하였다. 바이알로부터 방출 매질을 제거한 직후에, 3㎖의 새로운 인산염 완충 식염수를 바이알에 첨가하고 나서, 바이알을 다음 샘플링 시점까지 추가 인큐베이션을 위해 수욕에 다시 넣었다. 누적 시험관내 방출 곡선(또는 프로파일)을 HPLC 분석으로부터 얻은 프로스타마이드 함량 값으로부터 구성하였다.
방출된 화합물의 누적량을 이식물 내에 처음에 존재하는 화합물의 총량의 백분율로서 표현한다. 이식물 내에 처음에 존재하는 화합물의 총량을 결정하기 위해, 대략 4㎎의 각각의 시험 필라멘트를 칭량하고 나서 5㎖ 용적 플라스크에 옮겼다. 다음에, 2.5㎖의 아세토나이트릴을 각각의 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 와동시키고 나서, 필라멘트가 완전히 용해되도록 교반시켰다. 이어서, 용적이 5㎖가 되도록 플라스크에 물을 첨가하였다. 플라스크를 잘 혼합한 후에, 대략 1.5㎖의 용액을 마이크로원심관에 옮기고 나서, 10분 동안 12,000rpm에서 원심분리시켰다. 맑은 상청액의 일부를 프로스타마이드(예를 들어, 화합물 1) 함량의 분석을 위해 HPLC 바이알에 옮겼다.
생체내 안압(IOP) 저하 연구
이식물 1 내지 4의 IOP 저하 효과를 정상혈압 개에서 시험하였다. 총 8마리의 정상혈압 개를 각각의 이식물로 처리하였다. 생체내 IOP 저하 연구를 위한 제제에서, 각각의 이식물(표 2에 제시한 치수, 중량 및 조성을 가짐)을 바늘-팁 전달 장치(장치 당 하나의 이식물) 내에 장입시켰다. 이어서, 전체 조립체(장치 및 이식물)을 20 내지 25kGy 전자빔 방사선을 이용하여 멸균시켰다. 각각의 개는 오른쪽 눈의 전방 내에 하나의 이식물을 받은 반면, 왼쪽 눈은 대조군으로서 작용하도록 비처리로 남겨두었다. 투약 후 ~5개월 동안 주당 3회의 빈도로 투약 전 및 투약 후에 양쪽 눈으로부터 IOP 측정을 얻었다. 기준과 비교하여 투약 후 측정 시간에 IOP의 관찰된 차이 백분율로서 IOP% 저하를 계산하였다. 8마리 개의 각각의 군에 대해 관찰한 처리 및 비처리 눈에 대한 IOP의 평균 감소%를 도 5 내지 도 8에 나타낸다. 이식물 1 내지 4에 대한 시험관내 방출 프로파일에 대한 효능의 생체내 지속기간을 비교하면, 정상혈압 개에서 IOP 저하 효과는 시험관내 방출 연구로부터의 결과에 기반하여 예상되는 것보다 훨씬 더 길게 지속된다는 것이 명확하며, 놀랍게도 지금까지 바람직한 발견이다.
도 2 내지 4 및 9는 표 2에 열거된 각각의 이식물로부터 화합물 1의 누적 방출 프로파일을 나타낸다. 시험관내에서 시간에 따라 각각의 이식물로부터 방출된 화합물 1의 평균 1일 양(ng/일)을 표 2에 열거한다. 도 2 및 도 9에 나타내는 바와 같이, 이식물 1 내지 4 및 9는 지속 기간 동안 유도기가 거의 또는 전혀 없이 지속적으로 일정한 또는 거의 영차 속도로 화합물 1을 방출하였다. 이식물 5는 방출 매질에서 처음 2개월 동안 시험관내에서 약물(화합물 1)을 거의 방출시키지 않았지만, 이어서, 처음 장입의 약 80%와 동일하게 급격한 버스트의 약물을 방출하였다(도 5). 유사하게 이식물 6은 방출 매질 내에서 완전한 2개월의 인큐베이션 후 조차 임의의 상당한 양의 약물을 방출시키지 못하였다(도 3).
추가로, 놀랍게도 이식물 내 화합물 1의 양이 8중량%를 초과하였을 때, 이식물은 상당한 버스트의 약물 방출을 생성하고/하거나 일반적으로 의도된 치료적 용도에 적합하지 않은 것으로 고려된 매우 빠른 방출 속도를 제공한 것을 발견하였다. 예를 들어, 이식물 7은 이후에 보통의 양의 약물 방출에 의해서만 제1일에 그의 약물 부하의 약 55%를 방출시켰다(도 4). 이식물 8은 방출 매질에서 처음 2주 동안 그의 약물 부하의 70% 이상을 방출시켰다(도 4).
개에서 시험할 때, 각각 4개의 이식물(이식물 1 내지 4; 표 2 참조)은 제형에 따라서 기준 IOP로부터 평균 20% 내지 30%로 눈 내의 안압을 감소시켰다(도 5 내지 8). 각각 프로스타마이드(화합물 1)-함유 이식물에 의해 생성되는 눈 내에서의 IOP-저하 효과의 지속기간은 눈의 전방 내 이식물의 배치 후 적어도 120일 동안 지속되었다.
이식물 3에서 화합물 1의 안정성(1.5개월 및 3개월 동안 25℃ 또는 30℃에서 저장 후 불순물의 형성에 의해 측정되는 바와 같음)은 이식물 번호 3(이식물 10 및 11)의 제형 내로 혼입시킴으로써 개선되었다. 예를 들어, 3개 중합체(이식물 번호 11)의 중량 백분율의 대응하는 조절과 함께 2.0% 아스코브산의 포함은 제형 번호 3을 갖는 이식물에서 해당 기간 동안 형성된 총 불순물%에 비해 25℃ 또는 30℃에서의 1.5 및 3개월 저장 후 이식물 중에 형성된 총 불순물%를 감소시켰다(표 3). 유사하게, 3개 중합체(이식물 번호 10과 같음)의 중량 백분율에서 대응하는 조정과 함께 2.0% 뷰틸화된 하이드록시아니솔(BHA) 및 0.5% EDTA 의 포함은 제형 번호 3을 갖는 이식물에서 해당되는 동일 기간 동안 형성된 총 불순물%에 비해 1.5 및 3개월의 저장 후에 이식물 내에 형성된 총 불순물%를 감소시켰다(표 3). 따라서, 항산화제의 포함은 화합물 1의 안정성을 향상시킴으로써 보관 수명을 연장시키고, 제조된 이식물의 효능을 보존한다. 금속 킬레이트제인 EDTA의 포함은 안정성을 위해 첨가될 수 있다. 이식물 3으로부터의 화합물에 비교하여 각각의 이식물 10 및 11로부터의 화합물의 누적 시험관내 방출 백분율을 나타낸다(도 10).
실시예 2에 따라 제조 및 시험한 압출 이식물 .
이식물
번호 		조성물(제형)
(% w/w) 		이식물 치수
( 직경 x 길이) 		이식물 중량(㎍) 시험관내 방출 속도 (ng/일) 추정 방출 지속기간
(개월)
1 8.0% 화합물 1
92.0% R202H		 150㎛ x 1.5㎜ 36 29 3
2 8.0% 화합물 1
92.0% R203H		 200㎛ x 1.5㎜ 64 26 6
3

 8.0% 화합물 1
51.7% R203S 23.0% RG752S 11.5% R202H 5.8% 헥사데칸올		 200㎛ x 1.5㎜ 64 34 4-5
4

 8.0% 화합물 1
18.4% R203S 73.6% R203H		 200㎛ x 1.5㎜ 64 28 6
5 8.1% 화합물 1
91.9% RG755S		 200㎛ x 1.5㎜ 64 처음 50일 동안 ~0
6 8.1% 화합물 1
91.9% R203S		 200㎛ x 1.5㎜ 64 ~0
7

 12% 화합물 1
49.5% R203S
22.0% RG752S
11.0% R202H
5.5% PEG 3350		 200㎛ x 1.5㎜ 64 제1일 방출:
4147ng
다음 3 개월: 21ng/일
8 10% 화합물 1
90% R202H		 200㎛ x 1.5㎜ 64 224 1
9
 8.0% 화합물 1
92.0% R202H		 250㎛ x 1.5㎜ 100 80 3
10 8.0% 화합물 1
50.3% R203S
22.4% RG752S
11.2% R202H
5.6% 헥사데칸올
2.0% BHA
0.5% EDTA		 200㎛ x 1.5㎜ 64 35 3-5
11 8.0% 화합물 1
50.6% R203S
22.5% RG752S
11.3% R202H
5.6% 헥사데칸올
2.0% 아스코브산		 200㎛ x 1.5㎜ 64 31 3-5
레소머(등록상표) RG755S는 에스터 말단기 및 고유 점도 약 0.50 내지 0.70 ㎗/g(25℃에서 클로로폼 중의 0.1% 용액에 대해 측정된 바와 같음), 및 약 75:25의 D,L-락타이드:글라이콜라이드 몰 비를 갖는 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드)이다.
PEG 3350 = 평균 분자량이 3,350인 폴리에틸렌 글라이콜.
헥사데칸올 = 헥사데칸-1-올(세틸 알코올)
BHA = 뷰틸화된 하이드록시아니솔
EDTA = 에틸렌다이아민테트라아세트산
화합물 1은 하기 구조를 갖는 프로스타마이드이다:
[화합물 1]
Figure 112015089043352-pct00021
항산화제가 있는 그리고 항산화제가 없는 압출된 이식물의 안정성 연구 1
이식물 번호
(제형)		 25℃/60% 상대습도(면적%)에서 형성된 총 불순물% 30℃/65% 상대 습도에서 형성된 총 불순물%(면적 %)
시간 =0 1.5개월 3개월 시간 = 0 1.5개월 3개월
3
 4.34 7.57 9.10 4.34 7.61 8.54
10 3.82 4.85 4.97 3.82 4.80 5.05
11 3.83 5.03 5.30 3.82 4.94 5.66
1제조 후에, 파우치를 질소로 퍼지시킨 후, 이식물을 건조제와 산소 흡수체 팩을 함유하는 밀봉 알루미늄 파우치에 저장하였다.

Claims (16)

  1. 생분해성 중합체 물질 및 상기 생분해성 중합체 물질과 회합된 치료제를 포함하는 생분해성 안구내 이식물로서, 상기 치료제는 하기 화학식을 갖는 화합물(화합물 1) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 이식물은 포유류 눈에서 안압(intraocular pressure: IOP)을 감소시키는데 효과적인, 생분해성 안구내 이식물:
    [화합물 1]
    Figure 112021007861201-pct00038
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 안구내 이식물 중의 상기 화학식을 갖는 화합물(화합물 1) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 양이 8.0중량%를 초과하지 않는, 생분해성 안구내 이식물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 치료제는 하기 화학식을 갖는 화합물(화합물 1)을 포함하되, 상기 이식물은 눈 내에 배치 후 5개월 이상 동안 포유류 눈 내의 IOP를 감소시키는데 효과적인, 생분해성 안구내 이식물:
    [화합물 1]
    Figure 112021007861201-pct00024
    .
  4. 제3항에 있어서, 상기 생분해성 중합체 물질은 폴리(D,L-락타이드), 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드), 또는 이들의 조합물을 포함하는, 생분해성 안구내 이식물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 이식물은 상기 이식물을 받기 전의 눈 내의 IOP에 비해 5개월 이상 동안 포유류 눈 내의 IOP를 20 내지 30%만큼 감소시키는데 효과적인, 생분해성 안구내 이식물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 치료제는 상기 생분해성 안구내 이식물의 1중량% 내지 8중량%를 나타내는, 생분해성 안구내 이식물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 이식물은 압출 공정에 의해 생산되고, 상기 이식물은 길이가 0.5 내지 2㎜이며, 직경이 100 내지 300㎛이고, 총 중량이 10 내지 200㎍인, 생분해성 안구내 이식물.
  8. 생분해성 안구내 이식물로서, 생분해성 중합체 물질, 헥사데칸-1-올, 및 하기 화학식:
    Figure 112021007861201-pct00025

    을 갖는 화합물 8중량%를 포함하되, 상기 화합물 및 상기 헥사데칸-1-올은 상기 생분해성 중합체 물질과 회합되고, 상기 생분해성 중합체 물질은 i) 에스터 말단기 및 고유 점도 0.25 내지 0.35㎗/g을 갖는 폴리(D,L-락타이드), ii) 산 말단기 및 고유 점도 0.16 내지 0.24 ㎗/g을 갖는 폴리(D,L-락타이드), 및 iii) 에스터 말단기, 고유 점도 0.16 내지 0.24 ㎗/g, 및 75:25의 D,L-락타이드:글라이콜라이드 몰 비를 갖는 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드)를 포함하며, 각각의 상기 폴리(D,L-락타이드) 및 상기 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드)의 고유 점도는 25℃에서 클로로폼 중의 상기 중합체의 0.1% 용액에 대해 측정되는, 생분해성 안구내 이식물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 이식물은 항산화제 또는 킬레이트제, 또는 항산화제와 킬레이트제 둘 다를 더 포함하는, 생분해성 안구내 이식물.
  10. 치료적 유효량의 치료제를 포함하는 환자의 안압을 감소시키기 위한 생분해성 안구내 이식물로서, 상기 환자에서 눈의 전방(anterior chamber) 내로 투여되고, 상기 치료제는 하기 화학식을 갖는 화합물(화합물 1)을 포함하는, 생분해성 안구내 이식물:
    [화합물 1]
    Figure 112021007861201-pct00026
    .
  11. 제10항에 있어서, 상기 생분해성 안구내 이식물 중의 화합물 1의 양이 8.0중량%를 초과하지 않는, 생분해성 안구내 이식물.
  12. 제3항 또는 제8항에 있어서, 환자의 안압을 감소시키기 위한 생분해성 안구내 이식물로서, 상기 환자의 눈에 배치시킴으로써 5개월 이상 동안 상기 눈 내의 안압을 감소시킬 수 있는, 생분해성 안구내 이식물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 환자는 상승된 안압, 고안압증, 또는 녹내장을 갖는, 생분해성 안구내 이식물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 안구내 이식물은 상기 환자의 눈의 전방에 배치되는, 생분해성 안구내 이식물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 안구내 이식물은 눈 내에 배치 후 3 내지 5개월 또는 그 이상 동안 상기 이식물을 받기 전의 눈의 안압에 비해 적어도 30%만큼 상기 눈의 상기 안압을 감소시키는, 생분해성 안구내 이식물.
  16. 환자에서 안압을 감소시키는데 효과적인 생분해성 안구내 이식물의 제조방법으로서, 상기 이식물은 생분해성 중합체 물질 및 상기 생분해성 중합체 물질과 회합된 치료제를 포함하거나 또는 이루어지되, 상기 치료제는 하기 화학식(화합물 1):
    [화합물 1]
    Figure 112021083085900-pct00027

    을 갖고, 상기 방법은,
    (I) 화합물 1을 고체 형태로 얻는 단계;
    (II) 화합물 1의 상기 고체 형태를 생분해성 중합체 또는 2 이상의 생분해성 중합체와 배합하여 혼합물을 형성하는 단계,
    (III) 상기 혼합물을 압출시켜 필라멘트를 형성하는 단계, 및
    (IV) 눈의 안구 영역 내의 배치하기 위한 길이로 상기 필라멘트를 절단함으로써 상기 안구내 이식물을 형성하는 단계를 차례로 포함하되,
    화합물 1을 고체 형태로 얻는 단계는,
    a) 50℃에서 조질(crude) 화합물 1을 에틸 아세테이트(EtOAc)에 첨가하여 혼합물을 형성하는 단계;
    b) 50℃에서 상기 단계 a)의 혼합물을 교반시켜 맑은 용액을 형성하는 단계;
    c) 상기 단계 b)의 맑은 용액을 30℃로 1 내지 3시간 동안 냉각시키는 단계;
    d) 화합물 1의 씨결정(seed crystal)을 상기 단계 c)의 냉각된 용액에 첨가하는 단계;
    e) 상기 단계 d)의 씨 용액(seeded solution)을 30℃에서 1 내지 3시간 동안 유지시키는 단계;
    f) 상기 단계 e)로부터의 씨 용액을 0 내지 5℃의 온도로 1 내지 5시간의 과정에 걸쳐 냉각시키는 단계;
    g) 상기 단계 f)로부터의 용액을 0 내지 5℃의 온도에서 1 내지 3시간 동안 교반시켜 현탁액을 형성하는 단계;
    h) 상기 단계 g)로부터의 현탁액을 20℃ 내지 25℃의 온도에서 여과시킴으로써 화합물 1의 고체 형태를 생성하는 단계를 포함하고,
    상기 화합물 1의 씨결정은,
    i) 35 내지 40℃의 온도에서 EtOAc 중에 조질 화합물 1을 용해시켜 혼합물을 형성하는 단계;
    ii) 상기 단계 i)의 혼합물을 35 내지 40℃의 온도에서 교반시켜 맑은 용액을 형성하는 단계;
    iii) 상기 단계 ii)의 맑은 용액을 0 내지 5℃의 온도로 1 내지 5시간의 과정에 걸쳐 냉각시키는 단계;
    iv) 상기 단계 iii)으로부터의 냉각 용액을 0 내지 5℃의 온도에서 1 내지 3시간 동안 교반시켜 백색 현탁액을 형성하는 단계;
    v) 상기 단계 iv)로부터의 백색 현탁액을 20℃ 내지 25℃의 온도에서 여과시킴으로써 화합물 1의 씨결정을 생성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 생분해성 안구내 이식물의 제조방법.
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