DE60104435T2 - 2-thiocarbamoyloxy- und 2-carbamoyloxy-derivate von cyclopentyl-heptan(en)säure als therapeutische mittel - Google Patents

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Description

  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Cyclopentanheptansäure, 2-Thiocarbamoyloxy- und 2-Carbamoyloxyverbindungen, die an der 1-Position mit Hydroxy-, Alkoxy-, Amino- und Amidogruppen substituiert sein können. Diese Verbindungen sind potente Okularhypotonika und sind besonders geeignet zur Glaukombehandlung.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • 2. Beschreibung des Standes der Technik
  • Okularhypotonische Mittel sind geeignet zur Behandlung einer Anzahl verschiedener okularhypotonischer Zustände, wie beispielsweise postoperativer und postlasertrabeculectomer Okularhochdruckepisoden und Glaukom, und als präoperative Hilfsmittel.
  • Glaukom ist eine Erkrankung des Auges, die gekennzeichnet ist durch erhöhten Intraokulardruck. Auf etiologischer Basis wird zwischen primärem und sekundärem Glaukom unterschieden. Beispielsweise kann Primärglaukom bei Erwachsenen (angeborenes Glaukom) entweder offenwinklig oder akut oder chronisch geschlossenwinklig sein. Sekundäres Glaukom resultiert aus vorhergehenden Augenerkrankungen, wie beispielsweise Uveitis, Intraokulartumor oder einem vergrösserten Katarakt.
  • Die zugrundeliegenden Ursachen für primäres Glaukom sind noch nicht bekannt. Die erhöhte Intraokularspannung entsteht durch Behinderung des Kammerwasserabflusses. Bei chronisch offenwinkligem Glaukom erscheinen die vordere Kammer sowie deren anatomische Strukturen normal, jedoch ist der Abfluss des Kammerwassers behindert. Bei akutem oder chronischem geschlossenwinkligem Glaukom ist die vordere Kammer flach, der Filtrationswinkel ist eingeengt und die Iris kann das trabeculare Geflecht am Eingang des Schlemmkanals behindern. Durch Pupillenerweiterung kann die Iriswurzel vorwärts gegen den Winkel geschoben werden und kann eine Pupillenblockierung hervorrufen, wodurch ein akuter Anfall ausgelöst wird. Augen mit engen Vorderkammerwinkeln sind für akute Winkelverengungsglaukomanfälle verschiedener Schweregrade prädisponiert.
  • Sekundäres Glaukom wird hervorgerufen durch eine beliebige Störung des Kammerwasserflusses von der hinteren Kammer in die vordere Kammer und anschliessend in den Schlemmkanal. Entzündungserkrankungen des vorderen Segments können den wässrigen Austritt durch vollständige hintere Verwachsung bei Napfkucheniris verhindern und können den Drainagekanal mit Ausschwitzungen verstopfen. Andere übliche Ursachen sind Intraokulartumore, vergrösserte Katarakte, Zentralsehnervverstopfungen, Augenverletzungen, operative Prozeduren und Intraokularblutungen.
  • Betrachtet man alle Typen zusammen, tritt Glaukom in etwa 2% aller Personen mit einem Alter von über 40 auf und kann über Jahre hinweg asymptotisch verlaufen, bevor ein Fortschreiten zum raschen Sehverlust auftritt. In Fällen, in denen eine Operation nicht angezeigt ist, wurden traditionell topische b-Adrenorezeptor-Antagonisten als Wirkstoffe der Wahl zur Behandlung von Glaukom verwendet.
  • Von bestimmten Eicosanoiden und deren Derivaten wurde berichtet, dass sie okularhypotensive Wirkung besitzen und sie wurden zur Verwendung bei der Glaukombehandlung empfohlen. Eicosanoide und Derivate schliessen zahlreiche biologisch wichtige Verbindungen ein, wie beispielsweise Prostaglandine und deren Derivate. Prostaglandine können als Derivate der Prostansäure beschrieben werden, die die folgende Strukturformel aufweisen:
  • Figure 00030001
  • Es sind verschiedene Prostaglandintypen bekannt, die sich in der Struktur und den Substituenten, die sich am alicyclischen Ring des Prostansäuregerüsts befinden, unterscheiden. Eine weitere Unterteilung basiert auf der Anzahl der ungesättigten Bindungen in der Seitenkette, die angegeben wird durch numerische Indizes nach dem generischen Prostaglandintyp [z. B. Prostaglandin E1 (PGE1), Prostaglandin E2, (PGE2)], und ferner auf der Konfiguration der Substituenten am alicyclischen Ring, angegeben durch α oder β [z. B. Prostaglandin F2α (PGF2α)].
  • Prostaglandine wurden früher als starke Okularhypertonika angesehen, jedoch zeigen im letzten Jahrzehnt angesammelte Hinweise, dass einige Prostaglandine hochwirksame okularhypotensive Mittel sind und sich ideal zur medizinischen Glaukomlangzeitbehandlung eignen (siehe beispielsweise L. Z. Bito, Biological Protection with Prostaglandins, M. M. Cohen, Ed., Boca Raton, CRC Press Inc., 1985, Seiten 231–252; und L. Z. Bito, Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas, S. M. Drance and A. H. Neufeld, Eds. New York, Grune & Stratton, 1984, Seiten 477–505). Derartige Prostaglandine schliessen PGF2α, PGF1α, PGE2 und bestimmte fettlösliche Ester, wie beispielsweise C1-2-Alkylester, z. B. 1-Isopropylester, solcher Verbindungen ein.
  • Obwohl der genaue Mechanismus noch nicht bekannt ist, weisen experimentelle Ergebnisse darauf hin, dass die prostaglandininduzierte Reduktion des Intraokulardrucks von einem verstärkten uveoskleralen Ausfluss herrührt (Nilsson et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. (Ergänzung), 284 (1987)).
  • Es wurde gezeigt, dass der Isopropylester von PGF2α eine signifikant höhere hypotensive Stärke aufweist als die Mutterverbindung, vermutlich als Ergebnis des effektiveren Durchtritts durch die Cornea. Im Jahr 1987 wurde diese Verbindung als "das stärkste okularhypotensive Mittel, von dem je berichtet wurde" beschrieben (siehe beispielsweise L. Z. Bito, Arch. Ophthalmol. 105, 1036 (1987) und Siebold et al., Prodrug 5, 3 (1989)).
  • Während Prostaglandine keine signifikanten intraokularen Nebenwirkungen zu haben scheinen, wurde die Augenoberflächen(Bindehaut)-Hyperämie und Fremdkörperempfindlichkeit immer wieder mit der topischen okularen Anwendung solcher Verbindungen, insbesondere PGF2α und dessen Prodrugs, z. B. dessen 1-Isopropylester, beim Menschen in Verbindung gebracht. Das klinische Potential von Prostaglandinen bei der Behandlung von Zuständen, die mit erhöhtem Augendruck verbunden sind, z. B. Glaukom, ist durch diese Nebenwirkungen stark beschränkt.
  • In einer Reihe paralleler US-Patentanmeldungen von Allergan, Inc. sind Prostaglandinester mit verstärkter okularhypotensiver Aktivität offenbart, die keine oder wesentlich verringerte Nebenwirkungen aufweisen. Die parallele Anmeldung USSN 596 430 (angemeldet am 10. Oktober 1990) betrifft bestimmte 11-Acylprostaglandine, wie beispielsweise 11-Pivaloyl-, 11-Acetyl-, 11-Isobutyryl-, 11-Valeryl- und 11-Isovaleryl-PGF2α. Den Intraokulardruck verringernde 15-Acylprostaglandine sind in der parallelen Anmeldung USSN 175 476 (angemeldet am 29. Dezember 1993) offenbart. Entsprechend ist es von 11,15-, 9,15- und 9,11-Diestern von Prostaglandinen, beispielsweise 11,15-Dipivaloyl-PGF2α bekannt, dass sie okularhypotensive Aktivität besitzen [siehe parallele Anmeldungen USSN 385 645 (angemeldet am 7. Juli 1989, jetzt US-PS 4 994 274 ), 584 370 (angemeldet am 18. September 1990, jetzt US-PS 5 028 624 ) und 585 284 (angemeldet am 18. September 1990, jetzt US-PS 5 034 413)].
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Augenhochdruck, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) bei einem Säuger mit Augenhochdruck umfasst:
    Figure 00060001
    worin die gewellten Segmente entweder die alpha (α)- oder beta (β)-Konfiguration angeben; die gestrichelte Linie stellt eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung dar; Z ist O oder S; Ar ist ein Aryl- oder Heteroarylradikal mit 4–10 Kohlenstoffatomen, z. B. Phenyl, Furyl, Thienyl usw., oder ein substituiertes Aryl- oder ein substituiertes Heteroarylradikal; n ist 0 oder eine ganze Zahl von 1–4; x und y sind 1 oder 0, vorausgesetzt dass, wenn x = 1 ist, y = 0 ist und wenn x = 0 ist, dann ist y = 1; R1 ist Wasserstoff oder ein Niederalkylradikal oder ein substituiertes Niederalkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; X ist ausgewählt aus -OR1 und -N(R1)2; und Y ist =O oder steht für 2 Wasserstoffradikale; und die 9- und/oder 11-Ester davon, z. B. die Niederalkylester mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindung und/oder von deren Ester. Insbesondere können die Substituenten am Niederalkyl-, Aryl- oder Heteroarylradikal ausgewählt werden aus Niederalkyl, z. B. C1-6-Alkyl; Hydroxy; Niederalkoxy, z. B. OCH3; Halogen, z. B. Fluor, Chlor und Brom; Trifluormethyl (CF3); COR1, z. B. COCH3; COCF3; SO2NR1, z. B. SO2NH2; NO2; CN.
  • Gemäss einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine ophthalmische Lösung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) umfasst, worin die Symbole die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, in Mischung mit einem nichttoxischen, ophthalmologisch annehmbaren, flüssigen Träger, verpackt in einem für die abgemessene Verabreichung geeigneten Behälter.
  • Gemäss einem noch weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein pharmazeutisches Produkt, das einen Behälter, der zur Abgabe des Inhalts in abgemessener Form angepasst ist, und eine darin befindliche ophthalmische Lösung, wie oben definiert, umfasst.
  • Schliesslich sind bestimmte Verbindungen der obigen Formel, wie nachfolgend offenbart und in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet, neu und nicht naheliegend.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 ist eine schematische Darstellung der chemischen Synthese bestimmter erfindungsgemässer Verbindungen, insbesondere derjenigen, die nachstehend als Beispiele 2, 3, 5, 6 und 8–14 offenbart sind;
  • 2 ist eine schematische Darstellung der chemischen Synthese bestimmter erfindungsgemässer Verbindungen, insbesondere derjenigen die als Beispiele 17–20 offenbart sind;
  • 3 zeigt den IOP-senkenden Effekt der Verbindung aus Beispiel 9;
  • 4 zeigt den IOP-senkenden Effekt der Verbindung aus Beispiel 12.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Cyclopentanheptan(en)säure, 2-Thiocarbamoyloxy und 2-Carbamoyloxy als therapeutische Mittel, z. B. als Okularhypotensiva. Die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen werden von der folgenden Strukturformel (I) umfasst:
    Figure 00080001
    worin die Substituenten und Symbole wie oben definiert sind. Die gestrichelte Linie auf der Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 (C-5) kennzeichnet eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung. Wenn an C-5 zwei durchgezogene Linien verwendet werden, kennzeichnet dies die spezifische Konfiguration für diese Doppelbindung. Eine erfindungsgemäss bevorzugte Gruppe von Verbindungen schliesst Verbindungen mit der folgenden Strukturformel (II) ein:
    Figure 00080002
    worin n 0, 1, 2 oder 4 ist; die schraffierten Linien an den Positionen C-8, C-9 und C-11 geben die α-Orientierung an; und das Dreieck an Position C-12 stellt die β-Orientierung dar. Y ist vorzugsweise =O.
  • Weiter bevorzugt ist Ar ausgewählt aus Phenyl, Furyl und Thienyl.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe schliesst Verbindungen der Formel (III) ein:
  • Figure 00090001
  • In den Verbindungen der Formel (III) ist X vorzugsweise -OR1 oder N(R1)2 und Y ist =O, z. B. ist die 1-Position ein Carbonsäure- oder Carboxylamidradikal.
  • R1 ist vorzugsweise H.
  • n ist vorzugsweise 0, 1, 2 oder 4.
  • Ar ist vorzugsweise Phenyl, Thienyl, Chlorphenyl oder Trifluormethylphenyl.
  • X ist vorzugsweise OH, NH2, NHC2H5 oder NHC2H4OH.
  • Y ist vorzugsweise =O.
  • Die obigen erfindungsgemässen Verbindungen können nach Verfahren hergestellt werden, die im Stand der Technik bekannt sind oder nach den unten angegebenen Arbeitsbeispielen. Die unten aufgeführten Verbindungen sind besonders bevorzugte Vertreter der erfindungsgemässen Verbindungen.
    (Z)-7-((1R,2S,3R,5S)-2-Benzylthiocarbamoyloxymethyl-3,5-dihydroxycyclopentyl)hept-5-ensäure,
    (Z)-7-((1R,2S,3R,5S)-2-Benzylcarbamoyloxymethyl-3,5-dihydroxycyclopentyl)hept-5-ensäure,
    (Z)-7-((1R,2S,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-phenylcarbamoyloxymethylcyclopentyl)hept-5-ensäure,
    (Z)-7-[(1R,2S,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-(2-thiophen-2-ylethylcarbamoyloxymethyl)cyclopentyl]hept-5-ensäure,
    (Z)-7-((1R,2S,3R,5S)-2-Butylthiocarbamoyloxymethyl-3,5-dihydroxycyclopentyl)hept-5-ensäure,
    (Z)-7-[(1R,2S,3R,5S)-2-(3-Chlorbenzylthiocarbamoyloxymethyl)-3,5-dihydroxycyclopentyl)hept-5-ensäure,
    (Z)-7-[(1R,2S,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-(3-trifluormethylbenzylcarbamoyloxymethyl)cyclopentyl]hept-5-ensäure,
    (Z)-7-[(1R,2S,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-(3-trifluormethylbenzylthiocarbamoyloxymethyl)cyclopentyl]hept-5-ensäure,
    (3-Chlorbenzyl)thiocarbaminsäure-O-[(1S,2R,3S,5R)-3,5-dihydroxy-2-[(Z)-6-(2-hydroxyethylcarbamoyl)hex-2-enyl]cyclopentylmethyl]ester,
    (3-Chlorbenzyl)thiocarbaminsäure-O-[(1S,2R,3S,5R)-2-((Z)-6-ethylcarbamoylhex-2-enyl)-3,5-dihydroxycyclopentylmethyl]ester und
    (3-Chlorbenzyl)thiocarbaminsäure-O-[(1S,2R,3S,5R)-2-((Z)-6-carbamoylhex-2-enyl)-3,5-dihydroxycyclopentylmethyl]ester.
  • Ein pharmazeutisch annehmbares Salz ist ein beliebiges Salz, das die Aktivität der Mutterverbindung beibehält und das auf das Subjekt, dem es verabreicht wird, und in dem Zusammenhang, in dem es verabreicht wird, keine nachteiligen und unerwünschten Wirkungen ausübt. Von besonderem Interesse sind Salze, die mit anorganischen Ionen, wie beispielsweise Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium und Zink, gebildet werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen können hergestellt werden durch Kombination einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer erfindungsgemässen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon als aktivem Bestandteil mit herkömmlichen ophthalmologisch annehmbaren, pharmazeutisch annehmbaren Streckmitteln und durch Herstellung von Einheitsdosierungsformen, die für die topische Anwendung am Auge geeignet sind. Die therapeutisch wirksame Menge liegt typischerweise zwischen etwa 0,0001 und 5% (G/V), vorzugsweise etwa 0,001–1,0% (G/V), in flüssigen Formulierungen.
  • Für ophthalmologische Anwendungen werden Lösungen vorzugsweise hergestellt unter Verwendung einer physiologischen Kochsalzlösung als Hauptträger. Der pH-Wert solcher ophthalmologischen Lösungen sollte vorzugsweise mit einem geeigneten Puffersystem zwischen 6,5 und 7,2 gehalten werden. Die Formulierungen können ferner herkömmliche, pharmazeutisch annehmbare Konservierungsmittel, Stabilisatoren und Tenside enthalten.
  • In den erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendbare, bevorzugte Konservierungsmittel schliessen Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol, Thimerosal, Phenylquecksilberacetat und Phenylquecksilbernitrat ein, ohne darauf beschränkt zu sein. Ein bevorzugtes Tensid ist beispielsweise Tween 80. Desgleichen können verschiedene bevorzugte Träger in den erfindungsgemässen ophthalmologischen Zubereitungen verwendet werden. Diese Träger schliessen Polyvinylalkohol, Povidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Poloxamere, Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und gereinigtes Wasser ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Soweit erforderlich oder geeignet, können Tonizitätseinstellmittel zugegeben werden. Diese schliessen Salze, insbesondere Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Mannit und Glycerin oder beliebige andere geeignete, ophthalmologisch annehmbare Tonizitätseinstellmittel ein, ohne darauf beschränkt zu sein.
  • Es können verschiedene Puffer und Mittel zur Einstellung des pH-Werts verwendet werden, solange die resultierende Zubereitung ophthalmologisch annehmbar ist. Folglich schliessen Puffer Acetatpuffer, Citratpuffer, Phosphatpuffer und Boratpuffer ein. Zur Einstellung des pH-Werts dieser Formulierungen können nach Bedarf Säuren oder Basen verwendet werden.
  • Auf gleiche Weise schliesst ein erfindungsgemäss verwendbares, ophthalmologisch annehmbares Antioxidationsmittel Natriummetabisulfit, Natriumthiosulfat, Acetylcystein, butyliertes Hydroxyanisol und butyliertes Hydroxytoluol ein, ohne darauf beschränkt zu sein.
  • Andere Streckmittelkomponenten, die in den ophthalmologischen Zubereitungen eingeschlossen sein können, sind Chelatbildner. Der bevorzugte Chelatbildner ist Dinatriumedentat, obwohl auch andere Chelatbildner anstelle desselben oder zusammen mit diesem verwendet werden können.
  • Die Bestandteile werden üblicherweise in den folgenden Mengen verwendet:
  • Figure 00130001
  • Die tatsächliche Dosis der erfindungsgemässen aktiven Verbindungen hängt von der spezifischen Verbindung und dem zu behandelnden Zustand ab; die Auswahl der geeigneten Dosis liegt im Rahmen der Kenntnisse des Durchschnittsfachmanns.
  • Die erfindungsgemässen ophthalmologischen Formulierungen werden geeigneterweise in Formen verpackt, die zur abgemessenen Anwendung geeigneten sind, wie beispielsweise in Behältern, die mit einer Tropfvorrichtung ausgerüstet sind, wodurch die Anwendung am Auge vereinfacht wird. Behälter, die zur tropfenweisen Anwendung geeignet sind, sind üblicherweise aus einem ausreichend inerten, nichttoxischen Kunststoffmaterial hergestellt und enthalten im allgemeinen zwischen etwa 0,5 und 15 ml Lösung.
  • Die erfindungsgemäss wird durch die folgenden nichtbeschränkenden Beispiele weiter dargestellt, die im Reaktionssystem der 1 zusammengefasst sind, worin gleiche Zahlen die gleichen Verbindungen bezeichnen.
  • BEISPIEL 1
  • Methyl-7-[phenylcarbamoyloxymethyl-3,5-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopentyl]hept-5-enoat (2a)
  • Phenylisocyanat (68 μl, 0,63 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (76,5 mg, 0,68 mmol) und Alkohol (1)(250 mg, 0,57 mmol) in THF (3,0 ml) bei 23°C gegeben. Nach 16 Stunden wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatografie (Silicagel, 3 : 1 Hexan/EtOAc) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • BEISPIEL 2
  • Methyl-7-[3,5-dihydroxy-2-phenylcarbamoyloxymethylcyclopentyl]hept-5-enoat (3)
  • Eine Lösung von Bis-THP-ether (2a), wie oben erhalten, und Pyridinium-p-toluolsulfonat (150 mg, 0,60 mmol) in MeOH (6,0 ml) wurde für 12 Stunden bei 23°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mit EtOAc verdünnt und mit 1 N HCl, gesättigter wässriger NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Anteil wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Flash-Säulenchromatografie (Silicagel, 100% EtOAc) des Rückstands lieferte 208 mg (93% über zwei Stufen) der Titelverbindung.
  • BEISPIEL 3
  • (Z)-7-((1R,2S,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-phenylcarbamoyloxymethylcyclopentyl)-hept-5-ensäure (4a)
  • Eine Mischung des Esters (3a) (64 mg, 0,163 mmol) und Lithiumhydroxid (0,66 ml einer 0,5 N-Lösung in H2O, 0,33 mmol) in THF (1,3 ml) wurde für 12 Stunden bei 23°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Der organische Anteil wurde mit Kochsalzlösung gewaschen (2 ×), getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatografie (Silicagel, 9 : 1 EtOAc/MeOH), wodurch 55,3 mg (90%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • BEISPIEL 4
  • Methyl-7-[2-benzylcarbamoyloxymethyl-3,5-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentyl]hept-5-enoat (2b)
  • Gemäss der für (2a) beschriebenen Vorgehensweise lieferte die Reaktion von Alkohol (1) (275 mg, 0,63 mmol), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (83,6 mg, 0,75 mmol) und Benzylisocyanat (99,3 mg, 0,75 mmol) 182,6 mg (51%) der Titelverbindung nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatografie (Silicagel, 2 : 1 Hexan/EtOAc).
  • BEISPIEL 5
  • Methyl-7-[2-benzylcarbamoyloxymethyl-3,5-dihydroxycyclopentyl]hept-5-enoat (3b)
  • Gemäss der für (3a) beschriebenen Vorgehensweise lieferte die Reaktion von Bis-THP-ether (2b) (240 mg, 0,42 mmol) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (100 mg, 0,40 mmol) nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatografie (Silicagel 1 : 1 Hexan/EtOAc) 153,1 mg (90%) der Titelverbindung.
  • BEISPIEL 6
  • 7-[2-Benzylcarbamoyloxymethyl-3,5-dihydroxycyclopentyl]-hept-5-ensäure (4b)
  • Gemäss der für (4a) beschriebenen Vorgehensweise lieferte die Reaktion des Esters (3b) (40 mg, 0,99 mmol) und Lithiumhydroxid (0,40 ml einer 0,5 N-Lösung in H2O, 0,20 mmol) nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatografie (Silicagel, 100% EtOAc) 35,6 mg (92%) der Titelverbindung.
  • BEISPIEL 7
  • Methyl-7-[2-benzylthiocarbamoyloxymethyl-3,5-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopentyl]hept-5-enoat (2c)
  • Gemäss der für (2a) beschriebenen Vorgehensweise lieferte die Reaktion von Alkohol (1) (300 mg, 0,68 mmol), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (153,0 mg, 1,36 mmol) und Benzylthioisocyanat (0,14 ml, 1,02 mmol) nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatografie (Silicagel, 3 : 1 Hexan/EtOAc) 380,3 mg (95%) der Titelverbindung.
  • BEISPIEL 8
  • Methyl-7-[2-benzylthiocarbamoyloxymethyl-3,5-dihydroxycyclopentyl]hept-5-enoat (3c)
  • Gemäss der für (3a) beschriebenen Vorgehensweise lieferte die Reaktion von Bis-THP-ether (2c) (380,3 mg, 0,65 mmol) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (200 mg, 0,78 mmol) nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatografie (Silicagel, 1 : 1 Hexan/EtOAc) 246,4 mg (91%) der Titelverbindung.
  • BEISPIEL 9
  • 7-[2-Benzylthiocarbamoyloxymethyl-3,5-dihydroxycyclopentyl]hept-5-ensäure (4c)
  • Gemäss der für (4a) beschriebenen Vorgehensweise lieferte die Reaktion des Esters (3c) (60 mg, 0,142 mmol) und Lithiumhydroxid (0,57 ml einer 0,5 N-Lösung in H2O, 0,29 mmol) nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatografie (Silicagel, 100% EtOAc) 9,7 mg (17%) der Titelverbindung.
  • BEISPIEL 10
  • (Z)-7-[(1R,2S,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-(2-thiophen-2-ylethylcarbamoyloxymethyl)cyclopentyl]hept-5-ensäure (4d)
  • Gemäss den oben in den Beispielen 1, 2 und 3 zur Umwandlung des Alkohols (1) bis (4a) beschriebenen Vorgehensweisen lieferte die Verwendung von (2-Thiophen-2-ylethylimino)ethenon nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatografie (Silicagel, 100% EtOAc) 80 mg der Titelverbindung.
  • BEISPIEL 11
  • (Z)-7-((1R,2S,3R,5S)-2-Butylthiocarbamoyloxymethyl-3,5-dihydroxycyclopentyl)hept-5-ensäure (4e)
  • Gemäss den oben in den Beispielen 1, 2 und 3 zur Umwandlung des Alkohols (1) bis (4a) beschriebenen Vorgehensweisen lieferte die Verwendung von (Butylimino)ethenthion unter Rückfluss in THF nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatografie (Silicagel, 100% EtOAc) 20 mg der Titelverbindung.
  • BEISPIEL 12
  • (Z)-7-[(1R,2S,3R,5S)-2-(3-Chlorbenzylthiocarbamoyloxymethyl)-3,5-dihydroxycyclopentyl]hept-5-ensäure (4f)
  • Gemäss den oben in den Beispielen 1, 2 und 3 zur Umwandlung des Alkohols (1) bis (4a) beschriebenen Vorgehensweisen lieferte die Verwendung von (3-Chlorbenzylimino)ethenthion in THF unter Rückfluss nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatografie (Silicagel, 100% EtOAc) 30,5 mg der Titelverbindung.
  • BEISPIEL 13
  • (Z)-7-[(1R,2S,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-(3-trifluormethylbenzylcarbamoyloxymethyl)cyclopentyl]hept-5-ensäure (4g)
  • Gemäss den oben in den Beispielen 1, 2 und 3 zur Umwandlung des Alkohols (1) bis (4a) beschriebenen Vorgehensweisen lieferte die Verwendung von (3-Trifluormethylbenzylimino)ethenon nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatografie (Silicagel, 100% EtOAc) 20 mg der Titelverbindung.
  • BEISPIEL 14
  • (Z)-7-[(1R,2S,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-(3-trifluormethylbenzylthiocarbamoyloxymethyl)cyclopentyl]hept-5-ensäure (4h)
  • Gemäss den oben in den Beispielen 1, 2 und 3 zur Umwandlung des Alkohols (1) bis (4a) beschriebenen Vorgehensweisen lieferte die Verwendung von (3-Trifluormethylbenzylimino)ethenthion in THF unter Rückfluss nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatografie (Silicagel, 100% EtOAc) 22,7 mg der Titelverbindung.
  • BEISPIEL 15
  • (Z)-7-[(1S,2R,3S,5R)-2-(3-Chlorbenzylthiocarbamoyloxymethyl)-3,5-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopentyl]hept-5-ensäureallylester (6)
  • (3-Chlorbenzylimino)ethenthion (826,6 mg, 4,5 mol) wurde zu einer Lösung des Alkohols (5) (717 mg, 1,54 mmol) und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (345,5 mg, 3,08 mmol) in THF (10 ml) gegeben und für 24 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatografie (Silicagel, 2 : 1 Hexan/EtOAc) gereinigt, wodurch 614 mg (63%) der obigen Titelverbindung erhalten wurden.
  • BEISPIEL 16
  • (Z)-7-[(1S,2R,3S,5R)-2-(3-Chlorbenzylthiocarbamoyloxymethyl)-3,5-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopentyl]hept-5-ensäure (7)
  • Eine Lösung des Esters (6) (614 mg, 0,97 mmol) und Lithiumhydroxid (62 mg, 1,5 mmol) in THF/H2O (1 : 1, 20 ml) wurde für 72 Stunden bei 23°C gerührt. Die Mischung wurde mit 1 N HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Der organische Anteil wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 430 mg der obigen Titelverbindung erhalten wurden.
  • BEISPIEL 17
  • (3-Chlorbenzyl)thiocarbaminsäure-O-[(1S,2R,3S,5R)-2-[(Z)-6-(2-hydroxyethylcarbamoyl)hex-2-enyl]-3,5-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopentylmethyl]ester (8a)
  • Eine Lösung der Säure (7) (60 mg, 0,10 mmol) und Triethylamin (30 mg, 0,30 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Ethylchlorformiat (11 μl, 0,12 mmol) versetzt. Nach 0,5 Stunden wurde Ethanolamin (7,2 μl, 0,12 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde für 12 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc verdünnt und mit 1 N HCl, gesättigter wässriger NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Anteil wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. die Reinigung des Rückstands mittels Flash-Säulenchromatografie (Silicagel, 100% EtOAc, gefolgt von 19 : 1 EtOAc/MeOH) lieferte 40 mg der obigen Titelverbindung.
  • BEISPIEL 18
  • (3-Chlorbenzyl)thiocarbaminsäure-O-[(1S,2R,3S,5R)-3,5-dihydro-2-[(Z)-7-(2-hydroxyethylcarbamoyl)hex-2-enyl]cyclopentylmethyl]ester (9a)
  • Eine Lösung von Bis-THP-ether (8a) (40 mg, 0,062 mmol) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (5 mg) in MeOH (1,5 ml) wurde für 16 Stunden bei 23°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum abgezogen und der Rückstand mit EtOAc verdünnt und mit 1 N HCl, gesättigter wässriger NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Anteil wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des Rückstands mittels Flash- Säulenchromatografie (Silicagel, 100% EtOAc, gefolgt von 9 : 1 EtOAc/MeOH) lieferte 20 mg der obigen Titelverbindung.
  • BEISPIEL 19
  • (3-Chlorbenzyl)thiocarbaminsäure-O-[(1S,2R,3S,5R)-2-((Z)-6-ethylcarbamoylhex-2-enyl)-3,5-dihydroxycyclopentylmethyl]ester (9b)
  • Gemäss den oben in den Beispielen 17 und 18 beschriebenen Vorgehensweisen wurde die Säure (7) unter Verwendung von Ethylamin zu 30 mg der obigen Titelverbindung umgewandelt.
  • BEISPIEL 20
  • (3-Chlorbenzyl)thiocarbaminsäure-O-[(1S,2R,3S,5R)-2-((Z)-6-carbamoylhex-2-enyl)-3,5-dihydroxycyclopentylmethyl]-ester (9c)
  • Gemäss den oben in den Beispielen 17 und 18 beschriebenen Vorgehensweisen wurde die Säure (7) unter Verwendung von Ammoniak zu 10 mg der obigen Titelverbindung umgewandelt.
  • Einige der obigen Verbindungen wurden bezüglich ihrer Aktivität in verschiedenen nachstehend beschriebenen in-vitro-Tests untersucht und die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 angegeben.
  • TABELLE 1
    Figure 00230001
  • FORTSETZUNG TABELLE 1
    Figure 00240001
  • Die Aktivität an unterschiedlichen prostanoiden Rezeptoren wurde in-vitro in isolierten glatten Muskulaturzubereitungen gemessen. Die FP-Aktivität wurde als Kontraktion des isolierten Katzenirisschliessmuskels gemessen. Die Aktivität wurde ferner gemessen als Relaxation der glatten Muskulatur aus isoliertem Kaninchenjugulargefäss, einer Zubereitung, die einen einzigartigen PGF2α-empfindlichen Rezeptor zu enthalten scheint, der vorläufig als FPVASC bezeichnet wird. Die TP-Vasokonstriktoraktivität wurde als Kontraktion von Ringen der isolierten Rattenthoraxaorta gemessen.
  • Andere potentielle therapeutische Anwendungen sind Osteoporose, Verstopfung, Nierenstörungen, sexuelle Dysfunktion, Kahlköpfigkeit, Diabetes, Krebs und Immunregulationserkrankungen.
  • Zahlreiche Beispiele besitzen auch eine ausgeprägte Aktivität am FP-Rezeptor, der vorläufig als FP, der mit dem vaskularen Endothelium im Kaninchenjugulargefäss assoziiert ist, bezeichnet wird. Da solche Mittel Vasodilatoren wären, besitzen sie ein Potential bei Hochdruck und beliebigen Erkrankungen, bei denen die Gewebedurchblutung beeinträchtigt ist. Derartige Indikationen schliessen systemischen Hochdruck, Angina, Schlaganfall, Netzhautgefässerkrankungen, Claudication, Raynauds-Krankheit, Diabetes und pulmonaren Hochdruck ein, ohne darauf beschränkt zu sein.
  • Die Wirkungen der erfindungsgemässen Verbindungen auf den Augeninnendruck sind auch in den 3 und 4 gezeigt. Die Verbindungen wurden in den genannten Konzentrationen in einem Träger, der 0,1% Polysorbat 80 und 10 mM TRIS-Base enthielt, hergestellt. Hunde wurden durch Verabreichung von 25 μl auf die Augenoberfläche behandelt, und das andere Auge erhielt den Träger als Kontrolle. Der Augeninnendruck wurde durch Abflachungspneumatonometrie gemessen. Der Augeninnendruck der Hunde wurde unmittelbar vor der Wirkstoffverabreichung und 6 Stunden danach gemessen. Die Verbindungen der Beispiele 9 und 12 senkten beide den Augeninnendruck.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch nützlich sein zur Behandlung verschiedener pathophysiologischer Erkrankungen, einschliesslich akutem Myokardinfekt, vaskularer Thrombose, Hochdruck, pulmonarem Hochdruck, ischämischer Herzerkrankung, kongestiver Herzinsuffizienz und Angina pectoris, und in diesem Fall können die Verbindungen durch beliebige Mittel verabreicht werden, die eine Vasodilatation bewirken und dadurch die Symptome der Erkrankung lindern. Beispielsweise kann die Verabreichung oral, transdermal, parenteral, subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, transdermal oder bukkal erfolgen.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können alleine oder in Kombination mit anderen bekannten Vasodilatormedikamenten verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können zu einer Salbe formuliert werden, die etwa 0,10–10% des aktiven Bestandteils in einer geeigneten Basis aus beispielsweise entfärbtem Petrolatum, Mineralöl und Petrolatum und Lanolinöl enthält. Andere geeignete Basen sind für den Fachmann unmittelbar ersichtlich.
  • Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zubereitungen werden in einer an sich bekannten Weise hergestellt, beispielsweise durch übliches Auflösen oder Suspendieren der Verbindungen, die alle entweder wasserlöslich oder -suspendierbar sind, zur Verabreichung bei der Behandlung der anderen genannten pathophysiologischen Erkrankungen. Die pharmazeutischen Zubereitungen, die oral verwendet werden können, schliessen zusammengesteckte (push-fit) Kapseln aus Gelatine, sowie weiche verschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie beispielsweise Glycerin oder Sorbit, ein. Die zusammengesteckten Kapseln können die aktiven Verbindungen in flüssiger Form, die mit Füllstoff, wie beispielsweise Lactose, Bindemitteln, wie beispielsweise Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie beispielsweise Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren vermischt sein kann, enthalten. In Weichkapseln sind die aktiven Verbindungen vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie beispielsweise in gepufferter Salzlösung, aufgelöst oder suspendiert. Darüber hinaus können Stabilisatoren zugegeben werden.
  • Zusätzlich zu der Bereitstellung in flüssiger Form, beispielsweise in einer Gelatinekapsel oder in einem anderen geeigneten Träger, können die pharmazeutischen Zubereitungen geeignete Streckmittel zur Vereinfachung der Verarbeitung der aktiven Verbindungen zu pharmazeutisch verwendbaren Zubereitungen enthalten. Folglich können pharmazeutische Zubereitungen für die orale Anwendung erhalten werden durch Anhaften der Lösung der aktiven Verbindungen an einen festen Träger, gegebenenfalls Mahlen der resultierenden Mischung, nach Wunsch oder Bedarf nach Zugabe geeigneter Hilfsmittel, wodurch Tabletten oder Drageekerne erhalten werden.
  • Geeignete Streckmittel sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, beispielsweise Lactose oder Sucrose; Mannit oder Sorbit, Cellulosezubereitungen und/oder Calciumphosphate, beispielsweise Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, sowie Bindemittel, wie beispielsweise Stärke, oder Paste, in der beispielsweise Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke (rich starchy), Kartoffelstärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon verwendet wird. Bei Bedarf können Desintegrationsmittel, wie beispielsweise die oben genannten Stärken, und ferner Carboxymethylstärke, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Algensäure oder ein Salz davon, wie beispielsweise Natriumalginat, zugegeben werden. Hilfsmittel sind insbesondere Flussregulationsmittel und Gleitmittel, beispielsweise Silica, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie beispielsweise Magnesiumstearat oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol. Drageekerne werden mit geeigneten Beschichtungen versehen, die bei Bedarf gegenüber Magensäften resistent sind. Zu diesem Zweck können konzentrierte Zuckerlösungen, die gegebenenfalls Gummi arabicum, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten können, Lacklösungen und geeignete organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischungen verwendet werden. Zur Herstellung magensaftresistenter Beschichtungen werden Lösungen geeigneter Cellulosezubereitungen, wie beispielsweise Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Zu den Tabletten oder Drageebeschichtungen können Farbstoffe oder Pigmente zugegeben werden, beispielsweise zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung von Kombinationen von Dosen aktiver Verbindung.
  • Geeignete Formulierungen für die intravenöse oder parenterale. Verabreichung schliessen wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen ein. Darüber hinaus können Suspensionen der aktiven Verbindungen als ölige Injektionssuspensionen verabreicht werden. Wässrige Injektionssuspensionen können Substanzen enthalten, die die Viskosität der Suspension erhöhen, einschliesslich beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran. Gegebenenfalls kann die Suspension auch Stabilisatoren enthalten.
  • Die vorstehende Beschreibung liefert Details bezüglich spezifischer Verfahren und Zusammensetzungen, die zur Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, und stellt die beste in Betracht gezogene Ausführungsform dar. Es ist jedoch für den Durchschnittsfachmann im vorliegenden technischen Bereich ersichtlich, dass weitere Verbindungen mit den gewünschten pharmakologischen Eigenschaften in analoger Weise hergestellt werden können und dass die offenbarten Verbindungen auch über andere chemische Reaktionen aus anderen Ausgangsverbindungen erhalten werden können. Entsprechend können andere pharmazeutische Zusammensetzungen hergestellt und mit weitgehend dem gleichen Ergebnis verwendet werden.

Claims (21)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00300001
    worin die gewellten Segmente entweder die alpha (α)- oder beta (β)-Konfiguration angeben; die gestrichelte Linie stellt eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung dar; Z ist O oder S; Ar ist ausgewählt aus Aryl- oder Heteroarylradikalen mit 4–10 Kohlenstoffatomen und substituierten Derivaten dieser Aryl- und Heteroarylradikale; n ist 0 oder eine ganze Zahl von 1–4; x und y sind 1 oder 0, vorausgesetzt dass, wenn x 1 ist, y 0 ist und wenn x 0 ist, y 1 ist; R1 ist Wasserstoff oder ein Niederalkylradikal oder ein substituiertes Niederalkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; X ist ausgewählt aus -OR1 und -N(R1)2; Y ist =O oder stellt 2 Wasserstoffradikale dar; und die 9- und/oder 11-Ester davon und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen und/oder Ester zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Augenhochdruck.
  2. Verwendung gemäss Anspruch 1, worin die Substituenten am Niederalkyl-, Aryl- oder Heteroarylradikal ausgewählt sind aus Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkyloxy, Halogen, Trifluormethyl (CF3), COR1, COCF3, SO2NR1, SO2NH2, NO2 und CN.
  3. Verwendung gemäss Anspruch 2, worin die Verbindung durch die Formel (II) dargestellt ist:
    Figure 00310001
    worin n 0 oder 1, 2 oder 4 ist; schraffierte Linien an den Positionen C-8, C-9 und C-11 geben die α-Orientierung an; und das Dreieck an Position C-12 stellt die β-Orientierung dar.
  4. Verwendung gemäss Anspruch 3, worin Y =O ist.
  5. Verwendung gemäss Anspruch 4, worin Ar ausgewählt ist aus Phenyl, Furyl und Thienyl.
  6. Verwendung gemäss Anspruch 3, worin die Verbindung durch die Formel (III) dargestellt ist:
    Figure 00310002
  7. Verwendung gemäss Anspruch 6, worin X -OH, NH2, NHC2H5 oder NHC2H4OH ist.
  8. Verwendung gemäss Anspruch 6, worin Y =O ist und X ist -OH.
  9. Verwendung gemäss Anspruch 6, worin Y =O ist und X ist -NH2, NHC2H5 oder NHC2H4OH.
  10. Verwendung gemäss Anspruch 6, worin die Verbindung ausgewählt ist aus: (Z)-7-((1R,2S,3R,5S)-2-Benzylthiocarbamoyloxymethyl-3,5-dihydroxycyclopentyl)hept-5-ensäure, (Z)-7-((1R,2S,3R,5S)-2-Benzylcarbamoyloxymethyl-3,5-dihydroxycyclopentyl)hept-5-ensäure, (Z)-7-((1R,2S,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-phenylcarbamoyloxymethylcyclopentyl)hept-5-ensäure, (Z)-7-[(1R,2S,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-(2-thiophen-2-ylethylcarbamoyloxymethyl)cyclopentyl]hept-5-ensäure, (Z)-7-((1R,2S,3R,5S)-2-Butylthiocarbamoyloxymethyl-3,5-dihydroxycyclopentyl)hept-5-ensäure, (Z)-7-[(1R,2S,3R,5S)-2-(3-Chlorbenzylthiocarbamoyloxymethyl)-3,5-dihydroxycyclopentyl)hept-5-ensäure, (Z)-7-[(1R,2S,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-(3-trifluormethylbenzylcarbamoyloxymethyl)cyclopentyl]hept-5-ensäure, (Z)-7-[(1R,2S,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-(3-trifluormethylbenzylthiocarbamoyloxymethyl)cyclopentyl]hept-5-ensäure, (3-Chlorbenzyl)thiocarbaminsäure-O-[(1S,2R,3S,5R)-3,5-dihydroxy-2-[(Z)-6-(2-hydroxyethylcarbamoyl)hex-2-enyl]cyclopentylmethyl]ester, (3-Chlorbenzyl)thiocarbaminsäure-O-[(1S,2R,3S,5R)-2-((Z)-6-ethylcarbamoylhex-2-enyl)-3,5-dihydroxycyclopentylmethyl]ester und (3-Chlorbenzyl)thiocarbaminsäure-O-[(1S,2R,3S,5R)-2-((Z)-6-carbamoylhex-2-enyl)-3,5-dihydroxycyclopentylmethyl]ester.
  11. Ophthalmische Lösung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Mischung mit einem nichttoxischen, ophthalmisch annehmbaren, flüssigen Träger umfasst und die in einem Behälter, der zur abgemessenen Verabreichung geeignet ist, abgepackt ist.
  12. Ophthalmische Lösung gemäss Anspruch 11, worin die Verbindung eine Verbindung der Formel (III) ist.
  13. Pharmazeutisches Produkt, das einen Behälter, der zur Abgabe des Inhalts in abgemessener Form angepasst ist und in dem Behälter eine ophthalmische Lösung, die eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Mischung mit einem nicht-toxischen, ophthalmisch annehmbaren, flüssigen Träger umfasst, umfasst.
  14. Produkt gemäss Anspruch 13, worin die Verbindung eine Verbindung der Formel (III) ist.
  15. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00340001
    worin die gewellten Segmente entweder die alpha (α)- oder beta (β)-Konfiguration angeben; die gestrichelte Linie stellt eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung dar; Z ist O oder S; Ar ist ausgewählt aus Aryl- oder Heteroarylradikalen mit 4–10 Kohlenstoffatomen und substituierten Derivaten dieser Aryl- und Heteroarylradikale; n ist 0 oder eine ganze Zahl von 1–4; x und y sind 1 oder 0, vorausgesetzt dass, wenn x 1 ist, y 0 ist und wenn x 0 ist, y 1 ist; R1 ist Wasserstoff oder ein Niederalkylradikal oder ein substituierter Niederalkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; X ist ausgewählt aus -OR1 und -N(R1)2; Y ist =O oder stellt 2 Wasserstoffradikale dar; und die 9- und/oder 11-Ester davon und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen und/oder Ester.
  16. Verbindung gemäss Anspruch 15, worin die Verbindung die Formel (II) aufweist:
    Figure 00350001
    worin n 0 oder 1, 2 oder 4 ist; schraffierte Linien an den Positionen C-8, C-9 und C-11 geben die α-Orientierung an; und das Dreieck an Position C-12 stellt die β-Orientierung dar.
  17. Verbindung gemäss Anspruch 16, worin die Verbindung die Formel (III) aufweist:
    Figure 00350002
  18. Verbindung gemäss Anspruch 17, worin X -OH, -NH2, NHC2H5 oder NHC2H4OH ist.
  19. Verbindung gemäss Anspruch 17, worin Y =O ist und X ist -OH.
  20. Verbindung gemäss Anspruch 17, worin Y =O ist und X ist -NH2, NHC2H5 oder NHC2H4OH.
  21. Verbindung gemäss Anspruch 17, worin die Verbindung (Z)-7-((1R,2S,3R,5S)-2-Benzylthiocarbamoyloxymethyl-3,5-dihydroxycyclopentyl)hept-5-ensäure, (Z)-7-((1R,2S,3R,5S)-2-Benzylcarbamoyloxymethyl-3,5-dihydroxycyclopentyl)hept-5-ensäure, (Z)-7-((1R,2S,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-phenylcarbamoyloxymethylcyclopentyl)hept-5-ensäure, (Z)-7-[(1R,2S,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-(2-thiophen-2-ylethylcarbamoyloxymethyl)cyclopentyl]hept-5-ensäure, (Z)-7-((1R,2S,3R,5S)-2-Butylthiocarbamoyloxymethyl-3,5-dihydroxycyclopentyl)hept-5-ensäure, (Z)-7-[(1R,2S,3R,5S)-2-(3-Chlorbenzylthiocarbamoyloxymethyl)-3,5-dihydroxycyclopentyl)hept-5-ensäure, (Z)-7-[(1R,2S,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-(3-trifluormethylbenzylcarbamoyloxymethyl)cyclopentyl]hept-5-ensäure, (Z)-7-[(1R,2S,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-(3-trifluormethylbenzylthiocarbamoyloxymethyl)cyclopentyl]hept-5-ensäure, (3-Chlorbenzyl)thiocarbaminsäure-O-[(1S,2R,3S,5R)-3,5-dihydroxy-2-[(Z)-6-(2-hydroxyethylcarbamoyl)hex-2-enyl]cyclopentylmethyl]ester, (3-Chlorbenzyl)thiocarbaminsäure-O-[(1S,2R,3S,5R)-2-((Z)-6-ethylcarbamoylhex-2-enyl)-3,5-dihydroxycyclopentylmethyl]ester und (3-Chlorbenzyl)thiocarbaminsäure-O-[(1S,2R,3S,5R)-2-((Z)-6-carbamoylhex-2-enyl)-3,5-dihydroxycyclopentylmethyl]ester ist.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6734201B1 (en) * 2003-06-02 2004-05-11 Allergan, Inc. 8-Azaprostaglandin carbonate and thiocarbonate analogs as therapeutic agents
US7179820B2 (en) * 2003-06-06 2007-02-20 Allergan, Inc. Piperidinyl prostaglandin E analogs
US7235586B2 (en) * 2003-09-09 2007-06-26 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-thiocarbamoyloxy and 2-carbamoyloxy compounds as therapeutic agents
NZ555945A (en) * 2005-01-14 2011-01-28 Allergan Inc Substituted cyclopentanes or cyclopentanones for the treatment of ocular hypertensive conditions
US7605178B2 (en) 2006-07-10 2009-10-20 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
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AU2008207991B9 (en) * 2007-01-22 2014-02-27 Allergan, Inc. Thiophene derivatives useful as ocular hypotensive agents
CA2724271A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Allergan, Inc. Therapeutic substituted cyclopentanes
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3876050T2 (de) * 1987-09-18 1993-03-25 R Tech Ueno Ltd Okulare hypotensivagenzien.
CA2021316C (en) 1989-07-27 2000-10-24 Ming Fai Chan Intraocular pressure reducing 11-acyl prostaglandins
US4994274A (en) 1989-07-27 1991-02-19 Allergan, Inc. Intraocular pressure reducing 11,15-diacyl prostaglandins and method of using
US5034413A (en) 1989-07-27 1991-07-23 Allergan, Inc. Intraocular pressure reducing 9,11-diacyl prostaglandins
US5028624A (en) 1989-07-27 1991-07-02 Allergan, Inc. Intraocular pressure reducing 9,15-diacyl prostaglandins
US5352708A (en) * 1992-09-21 1994-10-04 Allergan, Inc. Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
DE69613693T2 (de) * 1995-05-18 2002-05-16 Allergan Sales Inc 2-heteroarylalkenylderivate der cyclopentano-heptan(heptaen)säure als therapeutisches mittel zur behandlung des erhöhten augeninnendruckes
US6160013A (en) * 1998-12-17 2000-12-12 Alcon Laboratories, Inc. 14-aza prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension

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