DE69412101T2

DE69412101T2 - Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Propargyl-Ammonium-Chlorid-Derivaten

Info

Publication number: DE69412101T2
Application number: DE69412101T
Authority: DE
Inventors: Tamas H-1106 Budapest Kallay; Tibor H-1089 Budapest Montay; Zsuzsanna H-1022 Budapest Nad; Maria H-1152 Budapest Sziladi
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Pharmaceutical And Chemical Works Priv Hu
Priority date: 1994-11-22
Filing date: 1994-12-09
Publication date: 1999-01-14
Anticipated expiration: 2014-12-10
Also published as: EP0713858B1; HU9403342D0; CA2137761C; IL113298A0; CZ309494A3; RU94043796A; ATE168987T1; CZ289827B6; DK0713858T3; HUT74016A; CA2137761A1; DE69412101D1; RU2130450C1; UA39938C2; HU218927B; GR3027708T3; ES2119990T3; US5449828A; EP0713858A1; IL113298A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein umweltschonendes Verfahren zur Herstellung von 1-N-Methyl-N-(2-phenyl-1-methyl)-ethyl-N-propargylaminhydrochlorid der Formel (Ia)
- in der Folge als Selegilin HCl bezeichnet - und von 1-N-Methyl-N-(2-(4- fluorphenyl)-1-methyl)-ethyl-N-propargylaminhydrochlorid der Formel (Ib)
- in der Folge als p-Fluorselegilin-HCl bezeichnet - mit guter Ausbeute und in kontaminationsfreier Form.
Die Herstellung von Propargylaminderivaten entsprechend der allgemeinen Formel (I)
wurde in der technischen Literatur mehrmals beschrieben. Ein Teil der bekannten Verfahren folgt einem beträchtlich unterschiedlichen Reaktionsschema, verglichen mit den in der vorliegenden Beschreibung geoffenbarten Verfahren. Die Ausgangsstoffe anderer bekannter Verfahren entsprechen den Reaktanten unseres Verfahrens.
Die Synthese der Verbindung entsprechend der Formel (Ia), aber ohne optische Aktivität, wurde in der Ungarischen Patentbeschreibung Nr. 151 090 beschrieben. Die racemische Form der Formel (Ia) wurde durch verschiedene Verfahren hergestellt. Gemäß den Beispielen 1 und 2 der obigen Referenz wird 1,3-Dibrompropen zu N-(2-Phenyl-1- methyl)-ethyl-N-methylamin hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 7 Stunden auf 100ºC erwärmt. Im ersten Schritt der Reaktion wird N-(2-Phenyl-1-methyl)-ethyl-N-methyl- N-(2-brompropenyl)-amin erhalten, welches nach Isolierung mit einer Lauge behandelt wird.
Nach Destillieren wird N-Methyl-N-(2-phenyl-1-methyl)-ethyl-N-propargylamin mit einer Ausbeute von 20%, bezogen auf das Ausgangsamin, und mit einer Ausbeute von 40%, bezogen auf das eingesetzte 1,3-Dibrompropen, erhalten. Gemäß Beispiel 7 wird N-Methyl- N-(2-phenyl-1-methyl)-ethylamin mit Propargylaldehyd in einem alkoholischen Medium in Gegenwart von Aluminium-Metall umgesetzt. Nach Zugabe einer Base zur Reaktionsmischung wird das gewünschte N-Propargylaminderivat mit einer Ausbeute von 48,6% erhalten.
Ein weiteres bekanntes Verfahren wird im Verfahren gemäß Beispiel 11 geoffenbart. Die Kondensierung wird mit 2-Phenyl-1-methylethylchlorid und mit N-Methyl-N- propargylamin unter Druck durchgeführt. Die Reaktionsmischung wird mit Alkali behandelt, und das gewünschte Produkt wird mit einer Ausbeute von 35% erhalten.
Im Beispiel 5 der Ungarischen Patentbeschreibung Nr. 151 090 wird ein Verfahren geoffenbart, welches im Hinblick auf die Ausgangsmaterialien unserem Verfahren ähnlich ist. Zu 0,2 Mol N-Methyl-N-(2-phenyl-1-methyl)-ethylamin werden 0,1 Mol Propargylbromid hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wird für 2 Stunden auf 100ºC erwärmt. Die halbe Menge des Ausgangsamins wird für das Binden des gebildeten Bromwasserstoffs verbraucht. Obwohl die Ausbeute der Reaktion 85% racemisches Produkt, bezogen auf Propargylbromid, beträgt, ist das Verfahren als Ganzes vom praktischen Standpunkt aus nicht günstig, wie in der auf Seite 2 der Ungarischen Patentbeschreibung Nr. 187 775 geoffenbarten Bewertung angeführt wird, da für das Rückgewinnen des teuren Amins, welches als Säurebindungsmittel eingesetzt wird, eine Benzoylierung, gefolgt von Abtrennen und Hydrolyse, vorgeschlagen wird, ohne Angabe der Ausbeute der Rückgewinnung.
Die Herstellung von optisch aktiven Propargylaminderivaten der Formel (Ia) gemäß unserer Anmeldung wurde erstmals in den Beispielen der Ungarischen Patentbeschreibung Nr. 154 655 ohne Ausbeuteangaben beschrieben. Gemäß dem in Beispiel 5 geoffenbarten Verfahren wird N-Methyl-N-(2-phenyl-1-methyl)-ethylamin mit Paraformaldehyd, gefolgt von Acetylengas in Gegenwart eines CuCl&sub2;-Katalysators, umgesetzt. Die optisch aktive Base der Formel (IIIa)
wird mit einer Ausbeute von etwa 20% erhalten.
Beispiel 1 der obigen Patentbeschreibung soll ebenfalls erwähnt werden, da hierin erstmals ein wasserunlösliches Lösungsmittel als Medium eingesetzt wurde, und die Reaktion mit Propargylbromid bei 50-60ºC durchgeführt wurde. Es wurde kein aktives Bindungsmittel in der Reaktion verwendet, und der freigesetzte Bromwasserstoff wurde mit einem Überschuß des Amins gebunden.
Auf Basis der Beispiele der zwei erwähnten Ungarischen Patentbeschreibungen ist es klar, daß kein Verfahren zur Verfügung stand, welches im industriellen Maßstab eine gute Ausbeute der Verbindung der Formel (Ia) ergab. Die Erfinder der Ungarischen Patentbeschreibung Nr. 187 775 wollten diese Nachteile eliminieren.
Als neue Technik setzen sie nicht mehr einen Überschuß des Ausgangsmaterials N- Methyl-N-(2-phenyl-1-methyl)-ethylamin zum Binden der Säure ein, da das Rückgewinnen des Amins nicht wirkungsvoll gelöst werden konnte. Gemäß ihrem Verfahren setzten sie die optisch aktive Base von L-N-Methyl-N-(2-phenyl-1-methyl)-ethylamin-d-tartrat frei, welche im Zuge einer Auftrennung hergestellt wurde, in der Folge als L-Methylanara-D-tartrat bezeichnet. Dieses Verfahren wurde durch Zugabe von Wasser zum obigen Tartratsalz und durch starkes Alkalischmachen mit einer wäßrigen Alkalilösung (in den Beispielen wurde ausschließlich 40%iges Natriumhydroxid eingesetzt) auf pH 13 durchgeführt, und die freigesetzte Aminbase wurde mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aus der wäßrigen Lösung extrahiert. Um die Aminbase möglichst vollständig zu extrahieren, wurde die wäßrige Schicht weiter extrahiert. Als mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel wurden apolare Lösungsmittel eingesetzt, wie z. B. Benzol, Toluol, Dichlorethan, Diisopropylether. Die Alkylierung wurde durch Umsetzen von 1-N-Methyl-N-(2-phenyl-1-methyl)-ethylamin - in der Folge als 1-Methylanara bezeichnet - gelöst in einem organischen Lösungsmittel, mit Propargylbromid bei 55-60ºC durchgeführt. Die in einem organischen Lösungsmittel bei 50- 60ºC mit Propargylbromid durchgeführte Alkylierungsreaktion wurde erstmals im Beispiel 1 der Ungarischen Patentbeschreibung Nr. 154 655 erwähnt. Aus der Ungarischen Patentbeschreibung Nr. 187 775 kann man weiters ersehen, daß die Neuheit des Verfahrens darin besteht, daß eine wäßrige Alkalilösung als Säurebindungsmittel zum Binden des Bromwasserstoffs, der während der Alkylierung freigesetzt wird, eingesetzt wird und daß das Reaktionsmedium eine Wasser-Solvens-Emulsion ist.
Die Alkylierungsreaktionsmischung wird durch Abtrennen der organischen Lösungsmittelschicht und Waschen mit Wasser aufgearbeitet. Die organische Lösungsmittelschicht enthält neben der Base der Formel (IIIa) nicht umgesetzte Ausgangsmaterialien als Nebenprodukte. Die Aminbasen, die stärker alkalisch sind als das Amin der Formel (IIIa) in der Lösungsmittelschicht, können durch Extrahieren mit wäßrigen Säuren entfernt werden. Als Säure werden anorganische Säuren mit einem Säureexponenten von 1,0-2,12 oder organische Säuren mit einem Säureexponenten von 3,75-4,87 eingesetzt, und um die Lösung des Hauptprodukts zu vermindern, wird ein zur Titration analoges Verfahren eingesetzt. Die so gereinigte Base der Formel (IIIa) wird in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst, mit Ethylalkohol in Chlorwasserstoffsäure behandelt, und ein Teil der erhaltenen Lösungsmittelmischung wird abdestilliert und gekühlt, worauf das kristalline Hydrochlorid der Formel (I)
erhalten wird. Die maximale Ausbeute beträgt 65% (Beispiel 1).
Bei Zusammenfassung des in der Ungarischen Patentbeschreibung Nr. 187 775 geoffenbarten Verfahrens kann man sehen, daß dies eine gewisse Weiterentwicklung im Vergleich zu Beispiel 5 der Ungarischen Patentbeschreibung Nr. 151 090 darstellt, gemäß der die racemische Selegininbase der Formel (IIIa) in destillierter Form mit einer Ausbeute von 85%, bezogen auf Propargylbromid, erhalten wurde, aber bezogen auf wertvolleres Methylanara betrug die Ausbeute nur 43%.
Gemäß den Beispielen der europäischen Patentanmeldung Nr. 0 344 675 wurde das Produkt der Formel (Ia) in wasserfreien Lösungsmitteln in Gegenwart von Kaliumcarbonat- Säurebindungsmittel durch Alkylierung hergestellt, und das Produkt wurde mit einer Ausbeute von max. 56,6% nach komplizierten Reinigungsschritten erhalten. Dies war ein Rückschritt, verglichen mit den bekannten Verfahren.
Gemäß der europäischen Patentanmeldung Nr. 0 186 680 ist das gewünschte Produkt 1-p-Fluorselegilin. HCl. Die Alkylierung, ausgehend von einem racemischen Amin bzw. einem optisch aktiven Amin, von 1-p-Fluormethylanara-d-tartrat, und Propargylbromid wird in jedem Beispiel in Gegenwart eines wasserfreien Lösungsmittels und Kaliumcarbonat als Säurebindungsmittel oder in einem Wasser-Solvens-Emulsions-Reaktionsmedium unter Verwendung von Natriumhydroxid als Säurebindungsmittel durchgeführt. Die maximale Ausbeute beträgt 47,1% (Beispiel 5).
Nach dem Überblick über geoffenbarte Verfahren kann man den Schluß ziehen, daß trotz der technologischen Entwicklung kein Verfahren zur Verfügung steht, durch welches die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit guter Ausbeute mit einem einfachen und umweltschonenden Verfahren in sehr reiner Form hergestellt werden können. Die vorliegende Erfindung schafft ein Verfahren, um die obigen Nachteile zu beseitigen.
Überraschenderweise haben wir herausgefunden, daß, falls wir kein organisches Lösungsmittel während der Freisetzung der Base der allgemeinen Formel (II)
und während der Propargylierungsreaktion einsetzen, aber als Reaktionsmedium und als Säurebindungsmittel ein wäßriges Weinsäurepuffersystem, welches Ammoniumhydroxid oder basische Alkalisalze und/oder Ammoniumsalze umfaßt, mit einem pH von 8-12 einsetzen, die Propargylierungsreaktion mit hohem Umsatz ohne Abtrennen der Base der allgemeinen Formel (II) durchgeführt werden kann. Die angewendeten moderaten pH-Bedingungen und die niedrige Reaktionstemperatur von 0-50ºC führen dazu, daß unerwünschte Nebenreaktionen signifikant abnehmen, und dadurch kann die kleine Menge Ausgangsmaterial und Kontamination durch Extraktion mit Ammoniumhydroxid und Wasser oder durch ein selektives Salzbildungsverfahren entfernt werden. Unser Verfahren ermöglicht es auch, die Salze der allgemeinen Formel (I) mit sehr guter Ausbeute aus einem solchen Lösungsmittel zu erhalten, dessen Einsatz in den bekannten Verfahren nicht möglich war, wegen der Qualität des erhaltenen Materials.
Die Vorteile unseres Verfahrens können wie folgt zusammengefaßt werden.
Die Freisetzung des optisch aktiven sekundären Amins wird in der Alkylierungsreaktionsmischung durchgeführt, wodurch die Lösungsmittelextraktion und die Phasentrennung nicht erforderlich sind und ein Ausbeuteverlust und keine Umweltschädigung auftritt (Ungarische Patentbeschreibung Nr. 187 775).
In der Propargylierungsreaktion wenden wir keine Lösungsmittelverdünnung oder kein Alkalihydroxid-Säurebindungsmittel an, sondern die Alkylierung wird in einer Weinsäure-Puffermischung durchgeführt, die einen pH von 8-12 bei 0-50ºC sicherstellt. Die Reaktionsbedingungen führen zum Erhalt der Aminbase der allgemeinen Formel (III)
die kaum Kontaminationen oder Ausgangsmaterialien enthält.
Die Reinheit der erhaltenen Aminbase der allgemeinen Formel (III), auf die im erfindungsgemäßen Verfahren Bezug genommen wird, ermöglicht es, daß die verbleibende geringe Menge Ausgangsmaterial und Nebenprodukt durch wäßrige oder ammoniakalischwäßrige Extraktion oder durch sehr selektive und einfache Doppelsalzbildungstechnik entfernt werden kann. Zu diesem Zweck werden Säuresalze der allgemeinenen Formel (IV)
in Form einer wäßrigen Lösung verwendet. In der Formel steht A+ für Natrium, Kalium oder Ammoniumion. Die Säuresalze der allgemeinen Formel (IV) weisen eine sehr geringe Acidität auf, Pka = 7,21, dies ist der Säuredissoziationsexponent, folglich besteht bei Anwendung des Reinigungsverfahrens unseres Verfahrens keine Gefahr der Auflösung der Aminbase der allgemeinen Formel (III), da die Basizität der Verbindungen zu gering für die Salzbildung ist. Anorganische Säuren - Säuredissoziationsexponent Pka = 1,0-2,12 - und organische Säuren - Säuredissoziationsexponent Pka = 3,75-4,87 - die für die Reinigung gemäß der Ungarischen Patentbeschreibung Nr. 187 775 verwendet wurden - sind starke oder mittelstarke Säuren, deren Verwendung zur Auflösung des Hauptprodukts der allgemeinen Formel (III) führt.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß kein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, meist Benzol, Toluol, verwendet werden muß, um das Endprodukt der allgemeinen Formel (I) zu gewinnen, wobei die Verwendung dieser Lösungsmittel einen großen Nachteil vom Standpunkt der industriellen Anwendbarkeit, Rückgewinnung, Gesundheit und Umwelt darstellt. In entwickelten Ländern mit Qualitätsvorgaben können, aufgrund von strengen Lösungsmittelrückstandstests, pharmazeutische Basismaterialien, die aus mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln erhalten werden, jedenfalls nicht verwendet werden. Bei Anwendung unseres Verfahrens können wir anstelle der mit Nachteilen behafteten Lösungsmittelmischung ein wasserlösliches Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Isopropanol, verwenden, um die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten. Die Verwendung einer Aceton-Reaktionsmischung ist weiters aufgrund ihrer selektiven Lösungsaktivität und aufgrund des Zurückhaltens der in einer minimalen Menge vorhandenen kontaminierenden Materialien vorteilhaft, und wir können ein Produkt mit einer Reinheit weit über den Qualitätserfordernissen erhalten. Die mit HPLC gemessene Qualität ist mindestens 99,9%, und die bekannten und unbekannten Kontaminationen betragen unter 0,1%.
Selegilin-Hydrochlorid kann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mit einer sehr guten Ausbeute von etwa 91% hergestellt werden. Die beste Ausbeute in den Referenzen ist 85% (Beispiel 5 der Ungarischen Patentbeschreibung Nr. 151 090), aber dies ist ein Wert, der auf Basis des Alkylierungsmittels berechnet wird, der durch Verwendung eines doppelten Überschusses Methylanarabase, bezogen auf Seligilinbase der Formel (IIIa) nicht definierter Qualität, erhalten wird. Wir beziehen uns wieder auf Seite 2 der Ungarischen Patentbeschreibung 187 775, gemäß der ein 40-50%iger Verlust während der Rückgewinnung des überschüssigen Amins berechnet werden kann, wodurch dieses Verfahren sehr unwirtschaftlich wird. Gemäß der Ungarischen Patentbeschreibung Nr. 187 755 wurde kein L-Methylanara-Überschuß mehr verwendet, aber die Ausbeute wurde erheblich vermindert. Die beste auf das Ausgangsmaterial L-Methylanara-D-tartrat bezogene Ausbeute betrug 65% (Beispiel 1). Aus der Mutterlauge und den Waschflüssigkeiten wurden weitere 7,6-19% Produkt erhalten, aber die Komponenten dieses Produkts waren nicht angegeben, und man kann auch nicht bestimmen, welches Aufarbeiten erforderlich ist, um ein der ersten Generation entsprechendes Produkt zu erhalten. Nach unserer Erfahrung ist diese Ausbeute nur etwa 30%.
Die maximale Ausbeute von Beispiel 5 in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 186 680, das auf die Herstellung von p-Fluorselegilin HCl bezogen ist, ist nur 47,1%, im Gegensatz zu 85%, die in unserem erfindungsgemäßen Verfahren erreicht werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von L-Isomer von Propargyl-Ammoniumchloridderivaten der allgemeinen Formel (I) durch Zersetzen von D- Tartrat von L-Isomer des Amins der allgemeinen Formel (II) mit einer Base, gefolgt vom Umsetzen des L-Isomeramins der allgemeinen Formel (II) mit einem Halogenid der allgemeinen Formel (V)
in Gegenwart einer Base, und durch Umsetzen des so erhaltenen L-Isomers der allgemeinen Formel (III) mit Halogenwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel, wobei
- x für eine Halogenatom steht
- y für ein Wasserstoff oder Fluoratom steht,
und das Verfahren ist gekennzeichnet durch das Freisetzen der Aminbase aus dem D-Tartrat von L-Isomer des Amins der allgemeinen Formel (II) - wobei y wie oben angegeben ist - in wäßriger Suspension mit Ammoniumhydroxid oder einem basischen Alkalisalz und/oder Ammoniumsalz, und Umsetzen von jedem in einem im Lauf der Freisetzung von Base direkt gebildeten Puffersystem mit einem pH von 8-12 mit einem Halogenid der allgemeinen Formel (V), wobei
- x wie oben definiert ist -
bei 0-50ºC, und nach Abtrennen der wäßrigen Schicht Extrahieren der Mischung, die L- Isomeramine der allgemeinen Formel (II) und (III) in der organischen Phase enthält, mit Wasser und mit einer Mischung aus Ammoniumhydroxid und Wasser und/oder mit einer wäßrigen Phosphatsalz-Lösung mit einem pH von 5,5-7,5, und Lösen des L-Isomeramins der allgemeinen Formel (II) oder eines Salzes davon in der wäßrigen Schicht, und selektives Abtrennen von diesem vom L-Isomeramin der allgemeinen Formel (III), und Umwandeln des L-Isomeramins der allgemeinen Formel (III) nach Destillieren zum L-Isomersalz der allgemeinen Formel (I) durch ein an sich bekanntes Verfahren.
Die Details des erfindungsgemäßen Verfahrens sind in den folgenden Beispielen dargestellt.

Beispiel 1

149,7 g (0,5 Mol) L-Methylanara-O-tartrat und 210 g konzentriertes Ammoniumhydroxid werden gemischt und für 10 Minuten bei 20-25ºC gerührt. 65,5 g (0,55 Mol) Propargylbromid werden zugefügt und für 3 Stunden bei 30-35ºC gerührt. 210 ml Wasser werden zugefügt und die Schichten werden bei 20-25ºC getrennt.
Die ölige Schicht wird mit einer Mischung von 25 ml Wasser und 25 g konzentriertem Ammoniumhydroxid gerührt, gefolgt von 50 ml Wasser, und getrennt. Die obere Schicht (Selegilinbase) wird im Vakuum bei einem Druck von 0,1-0,2 kPa abdestilliert. Das destillierte Material wird in 300 ml Aceton gelöst und durch Einleiten von Chlorwasserstoffsäuregas bei 20-30ºC auf einen pH von 2-2,5 eingestellt. Die Suspension wird für 2 Stunden bei -10ºC kristallisiert, filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. 101,8 g L-N-Methyl-N-(2-phenyl-1-methyl)-ethyl-N-propargylaminhydrochlorid werden erhalten, Ausbeute: 91%. Die Reinheit basierend auf HPLC-Analyse ist 99,9%. Die bekannte und unbekannte Gesamtkontamination beträgt weniger als 0,1%.

Beispiel 2

149,7 g (0,5 Mol) L-Methylanara-D-tartrat, 210 ml Wasser und 210 g konzentriertes Ammoniumhydroxid werden gemischt, und nach Rühren für 10 Minuten werden 65,5 g (0,55 Mol) Propargylbromid bei 20-25ºC zugefügt. Die Mischung wird für 1 Stunde bei 30-35ºC und für eine weitere Stunde bei 40-45ºC gerührt. Unter Kühlen auf 20-25ºC werden die Schichten getrennt, und man kann fortfahren, wie in Beispiel 1 geoffenbart.
Ausbeute: 100,7 g Selegilin HCl, 90%.
Die Qualität des Produkts entspricht dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt.

Beispiel 3

Es wird wie in Beispiel 2 geoffenbart vorgegangen, und die erhaltene Alkylierungsreaktionsmischung wird bei 20-25ºC getrennt. Die obere Schicht wird mit 2 · 25 ml Wasser, gefolgt von 2 · 30 g 10 Gew.%-iger Natriumdihydrogenphosphatlösung und dann mit 25 ml Wasser ausgeschüttelt. Die Mischung wird getrennt. Die obere Schicht wird wie in Beispiel 1 geoffenbart abdestilliert und aufgearbeitet. Ausbeute: 98,5 g (88%).
Reinheit basierend auf HPLC-Analyse mindestens 99,8%, die bekannten und unbekannten Kontaminationen betragen weniger als 0,05%.

Beispiel 4

149,7 g (0,5 Mol) L-Methylanara-D-tartrat, 175 g konzentriertes Ammoniumhydroxid und 175 ml Wasser werden gemischt. Nach 10 Minuten Rühren bei 20-25ºC werden 41,0 g (0,55 Mol) Propargylchlorid zugefügt. Man kann weiter wie in Beispiel 1 oder 3 geoffenbart fortfahren.
Ausbeute: 95 g (85%).
Die Qualität des Produkts ist identisch zu dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen.

Beispiel 5

178,6 g, 0,5 Mol p-Fluor-L-methylanara-D-tartratdihydrat, 210 g konzentriertes Ammoniumhydroxid und 210 ml Wasser werden gemischt und für 10 Minuten bei 20-25ºC gerührt. Die Mischung wird auf 0ºC gekühlt und 65,5 g (0,55 Mol) Propargylbromid werden zugefügt. Die Mischung wird bei 0-5ºC und dann für 1,5 Stunden bei 20-25ºC gerührt. Die Schichten werden getrennt. Die obere, ölige Schicht wird mit 2 · 30 g gesättigter Natriumchloridlösung, 2 · 30 g 10 Gew.%-iger Natriumdighydrogenphosphatlösung, gefolgt von 2 · 30 g gesättigter Natriumchloridlösung ausgeschüttelt und abgetrennt. Die obere Schicht (p-Fluorselegilinbase) wird im Vakuum bei einem Druck von 0,1-0,2 kPa abdestilliert. Das destillierte Material wird in 300 ml Aceton gelöst und durch Einleiten von Chlorwasserstoffsäuregas bei 15-25ºC auf einen pH von 2,5 eingestellt. Die Suspension wird für 2 Stunden bei -10ºC kristallisiert, filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Das Produkt ist 102,3 g p-Fluorselegilinhydrochlorid, Ausbeute: 85%.
Reinheit gemäß HPLC-Analyse: 99,9%. Die bekannten und unbekannten Kontaminationen betragen weniger als 0,1%.

Beispiel 6

149,7 g (0,5 Mol) L-Methylanara-D-tartrat, 750 ml Wasser und 414,6 g (3,0 Mol) Kaliumcarbonat werden gemischt und für 10 Minuten bei 30-35ºC gerührt. 65,5 g (0,55 Mol) Propargylbromid werden zugefügt und für eine Stunde bei 35-40ºC und eine weitere Stunde bei 40-45ºC gerührt. Die Mischung wird auf 20-25ºC gekühlt und die untere Schicht wird abgetrennt. Die obere, ölige Schicht wird mit 5 · 50 ml Wasser gemischt, abgetrennt, und die obere Schicht wird destilliert und gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet.
Ausbeute: 101,8 g Selegilin HCl, 91%.
Reinheit gemäß HPLC-Analyse: 99,9%. Die bekannten und unbekannten Kontaminationen betragen weniger als 0,1%.

Beispiel 7

149,7 g (0,5 Mol) L-Methylanara-D-tartrat, 750 ml Wasser und 318,0 g (3 Mol) Natriumcarbonat werden gemischt und für 10 Minuten bei 30-35ºC gerührt. 65,5 g (0,55 Mol) Propargylbromid werden zugefügt und für eine Stunde bei 35-40ºC und für eine halbe Stunde bei 45-50ºC gerührt. Nach Kühlen auf 20-25ºC wird die untere Schicht abgetrennt. Die obere, ölige Schicht wird mit 5 · 50 ml Wasser gemischt und abgetrennt. Die obere Schicht wird destilliert und gemäß Beispiel 1 zu Selegilin HCl-Salz aufgearbeitet.
Ausbeute: 101,8 g, 91%.
Reinheit gemäß HPLC-Analyse: 99,9%. Die bekannten und unbekannten Kontaminationen betragen weniger als 0,1%.

Beispiel 8

Die gemäß Beispiel 6 oder 7 erhaltene Alkylierungsreaktionsmischung wird bei 20- 25ºC abgetrennt. Die obere Schicht wird mit 2 · 50 ml Wasser, gefolgt von 2 · 30 g 10 Gew.%-iger Natriumdihydrogenphosphatlösung ausgeschüttelt und abgetrennt. Die obere Schicht wird gemäß Beispiel 1 destilliert und aufgearbeitet.
Ausbeute: 99,5 g, 89%.
Reinheit gemäß HPLC-Analyse: 99,9%. Die bekannten und unbekannten Kontaminationen betragen weniger als 0,05%.

Beispiel 9

88,3 g (0,25 Mol) p-Fluor-L-methylanara-D-tartratdihydrat, 375 ml Wasser und 138,2 g (1 Mol) Kaliumcarbonat werden gemischt und für 10 Minuten bei 30-35ºC gerührt. Die Mischung wird auf 10-15ºC gekühlt. 35,7 g (0,3 Mol) Propargylbromid werden zugefügt, für 30 Minuten bei 15-20ºC und für 2,5 Stunden bei 20-25ºC gerührt. Die Schichten werden getrennt. Die obere, ölige Schicht wird mit 25 ml Wasser, 25 g gesättigter Natriumchloridlösung, 2 · 15 g 10 Gew.%-iger Natriumdihydrogenphosphatlösung und 2 · 25 g gesättigter Natriumchloridlösung ausgeschüttelt und abgetrennt. Die obere, ölige Schicht (p-Fluor selegilinbase) wird im Vakuum bei 0,1-0,2 kPa abdestilliert. Das destillierte Material wird in 150 ml Aceton gelöst und durch Einleiten von Chlorwasserstoffsäuregas bei 15-25ºC auf pH 2,5-3,5 eingestellt. Die Suspension wird für 2 Stunden bei -10ºC kristallisiert, filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Das Produkt ist 45,3 g p-Fluorselegilinhydrochlorid, Ausbeute: 75%.
Reinheit gemäß HPLC-Analyse: 99,9%. Die bekannten und unbekannten Kontaminationen betragen weniger als 0,1%.

Beispiel 10

88,3 g (0,25 Mol) p-Fluor-L-methylanara-D-tartratdihydrat, 375 ml Wasser, und 159,0 g (1,5 Mol) Natriumcarbonat werden gemischt und für 10 Minuten bei 30-35ºC gerührt. Weiter kann man nach Beispiel 9 fortfahren, und die Mischung wird aufgearbeitet.
Ausbeute: 45,3 g (75%).
Die Qualität des Produkts entspricht der Qualität des gemäß Beispiel 9 erhaltenen Produkts.

Beispiel 11

88,3 g (0,25 Mol) p-Fluor-L-methylanara-D-tartratdihydrat, 105 g konzentriertes Ammoniumhydroxid und 105 g Wasser werden gemischt und für 10 Minuten bei 20-25ºC gerührt. Die Mischung wird auf 5-10ºC gekühlt und 32,8 g (0,275 Mol) Propargylbromid werden zugefügt. Die Mischung wird für eine Stunde bei 5-10ºC, für eine Stunde bei 20-25ºC und für eine Stunde bei 40-45ºC gerührt. Die Schichten werden getrennt, die obere, ölige Schicht wird mit einer Mischung aus 2 · 25 ml Wasser und 25 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid und 2 · 25 g gesättigter Natriumchloridlösung ausgeschüttelt und abgetrennt. Die Mischung wird weiter gemäß Beispiel 9 aufgearbeitet.
Ausbeute: 48,3 g (80%)
Die Qualität des Produkts entspricht der Qualität des gemäß Beispiel 9 erhaltenen Produkts.

Beispiel 12

88,3 g (0,25 Mol) p-Fluor-L-methylanara-D-tartratdihydrat werden in 105 g konzentriertem Ammoniumhydroxid für 10 Minuten bei 20-25ºC gerührt. Die Mischung wird auf 5-10ºC gekühlt, und 32,8 g (0,275 Mol) Propargylbromid werden zugefügt. Die Mischung wird für eine Stunde bei 5-10ºC und für eine Stunde bei 25-30ºC gerührt und die Schichten werden getrennt. Die obere, ölige Schicht wird mit 25 ml Wasser, 25 g gesättigter Salzlösung 2 · 15 g 9 Gew.%-igem Natriumdihydrogenphosphat und 1 Gew.%-igem Dinatriumhydrogenphosphat und 25 g gesättigter Natriumchloridlösung ausgeschüttelt und abgetrennt. Die Mischung wird weiter gemäß Beispiel 9 aufgearbeitet.
Ausbeute: 48,3 g (80%).
Die Qualität des Produkts entspricht der Qualität des gemäß Beispiel 9 erhaltenen Produkts.

Beispiel 13

88,3 g (0,25 Mol) p-Fluor-L-methylanara-D-tartratdihydrat, 105 g konzentriertes Ammoniumhydroxid und 105 g Wasser werden gemischt und für 10 Minuten bei 20-25ºC gerührt. Die Mischung wird auf 5ºC gekühlt, und 32,8 g (0,275 Mol) Propargylbromid werden zugefügt. Die Mischung wird für eine halbe Stunde bei 5-10ºC und für 1,5 Stunden bei 25-30ºC gerührt. Die Mischung wird auf 20-25ºC gekühlt, und die Schichten werden getrennt. Die obere, ölige Schicht wird mit 25 ml Wasser, 25 g gesättigter Natriumchloridlösung, 2 · 15 g wäßriger Lösung, die 2 Gew.-% Dinatriumhydrogenphosphat und 8 Gew.-% Natriumdihydrogenphosphat enthält, und 25 g gesättigter Natriumchloridlösung ausgeschüttelt und abgetrennt. Die obere Schicht (p-Fluorselegilinbase) wird im Vakuum bei einem Druck von 0,1-0,2 kPa destilliert. Das destillierte Material wird in 150 ml Isopropylalkohol gelöst und der pH wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure bei 15-25ºC auf 3,0-3,5 eingestellt. Die Suspension wird für 2 Stunden bei -10ºC kristallisiert, filtriert, mit Isopropylalkohol gewaschen und getrocknet.
48,3 g (80%) p-Fluorselegilinhydrochlorid werden erhalten. Die Qualität des Produkts entspricht der Qualität des gemäß Beispiel 9 erhaltenen Produkts.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von L-Isomer von Propargyl-Ammoniumchloridderivaten der allgemeinen Formel (I)

durch Zersetzen von D-Tartrat von L-Isomer des Amins der allgemeinen Formel (II)

und durch Umsetzen des erhaltenen L-Isomeramins der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart einer Base mit einem Halogenid der allgemeinen Formel (V),

wobei

- x für eine Halogenatom steht, und durch Umsetzen des so erhaltenen L-Isomers der allgemeinen Formel (III)

wobei

- y für ein Wasserstoff oder Fluoratom steht, mit Chlorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel,

welches umfaßt: das Freisetzen der Aminbase aus dem D-Tartrat des L-Isomers des Amins der allgemeinen Formel (II), wobei y wie oben angegeben ist, in wäßriger Suspension mit Ammoniumhydroxid oder einem basischen Alkalisalz und/oder Ammoniumsalz, und Umsetzen von diesem mit 1-1,5 Moläquivalenten eines Halogenids der allgemeinen Formel (V)

bei 0-50ºC in einem Puffersystem mit einem pH von 8-12, welches im Lauf der Basefreisetzung direkt gebildet wird, und nach Abtrennen der wäßrigen Schicht Extrahieren der Mischung, die L-Isomeramine der allgemeinen Formeln (II) und (III) in der organischen Phase enthält, mit Wasser und mit einer Mischung aus Ammoniumhydroxid und Wasser und/oder mit einer Lösung eines wäßrigen Phosphatsalzes mit einem pH von 5,5-7,5, und Lösen des L-Isomeramins der allgemeinen Formel (II) oder von dessen Salzen in eine wäßrige Schicht, und selektives Abtrennen von diesem vom L-Isomeramin der allgemeinen Formel (III), und Umwandeln des L-Isomeramins der allgemeinen Formel (III) nach Destillieren zu L-Isomersalz der allgemeinen Formel (I) durch ein an sich bekanntes Verfahren.

2. Verfahren nach Anspruch 1, welches die Verwendung eines monobasischen Phosphatsalzes der allgemeinen Formel (IV)

als Phosphatsalz umfaßt, wobei A+ für Natrium-, Kalium- oder Ammoniumion steht.

3. Verfahren nach Anspruch 1, welches die Verwendung von Aceton oder Isopropanol als organisches Lösungsmittel umfaßt, um das Salz der allgemeinen Formel (I) zu gewinnen.