DE69611663T2 - Verfahren zur Reinigung von (RR-SS)-2-Dimethyl-Aminomethyl-1-(3-Methoxyphenyl)Cyclohexanol und dessen Salzen - Google Patents
Verfahren zur Reinigung von (RR-SS)-2-Dimethyl-Aminomethyl-1-(3-Methoxyphenyl)Cyclohexanol und dessen SalzenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren für die Reinigung von (RR,SS)-2- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanolhydrochlorid, das auch als Tramadol bekannt ist, von dem (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanolhydrochlorid und von anderen unerwünschten Produkten. Insbesondere stützt sich die vorliegende Erfindung auf die in neuerer Zeit entdeckte nachfolgende Beobachtung gemäß welcher (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexanol unter gewissen Umständen eine Dehydratisierung erfahrt, während (RR,SS)- 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol fast unangetastet bleibt.
- Tramadol ist ein gut eingeführtes schmerzstillendes Medikament, das von der Gruenenthal GmbH, Deutschland, erfunden worden ist, das als ein keine Süchtigkeit erzeugendes Analgetikum benutzt wird und das unter verschiedenen Markennamen wie etwa Tramal, Crispin oder Tramundin verkauft wird.
- Die Synthese von Tramadol wird im US Patent No. 3652589 und im britischen Patent No. 992399 beschrieben.
- Die übliche kommerzielle Synthese von Tramadol besteht aus einer Grignard Reaktion zwischen 2-Dimethylaminomethylcyclohexanon und 3-Methoxyphenylmagnesiumbromid (Reaktionsgleichung 1). Aus der Natur der Reaktion heraus gesehen ist es klar, dass beide (RR,SS)-2- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol (Struktur 1) und (RS,SR)-2- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol (Struktur 2) in unterschiedlichen Verhältnissen erzielt werden, welche von den Bedingungen der Reaktion abhängen.
- Die ursprünglichen Patente, die an Gruenenthal GmbH übertragen worden sind, beschreiben die Isolierung von reinem (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol wie folgt: die komplexe, (RR,SS)- und (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol enthaltende Produktmischung, die man aus der Grignard Reaktion erzielt, wird unter Hochvakuum destilliert. Beide Isomere werden bei 138º-140ºC destilliert, (0,8 mbar [0,6 mm Hg]). Das Destillat wird im Äther gelöst und die Lösung wird mit gasförmigem HCl behandelt. Die resultierende Mischung von (RR,SS)- und (RS,SR)- 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanolhydrochlorid wird gefällt und filtriert, gewöhnlich enthält diese Mischung ungefähr 20% (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexanolhydrochlorid.
- Dann wird die Mischung der Isomere zweimal mit fünf Volumen von nassem Dioxan unter Rückfluß behandelt und filtriert. Der erhaltene Kuchen besteht aus reinem (RR,SS)-2- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanolhydrochlorid, während die restliche Lösung aus "einer Mischung von ungefähr 20% bis 30% des cis (das bedeutet RS,SR) Isomeren und von ungefähr 70% bis 80% des trans (das bedeutet RR,SS) Isomeren besteht, welche nicht mehr weiter durch das Kochen von Dioxan getrennt werden können" (US 3652589 - Beispiel 2).
- Dioxan, das in großen Mengen in diesem Verfahren benützt wird, besitzt viele unerwünschte Eigenschaften. Es ist neulich als ein Karzinogen der Kategorie 1 von OSHA. (Kirk & Othmer, 3. Ausgabe, Vol. 9, Seite 386) katalogisiert geworden und es ist bekannt dass es eine Depression des ZNS (Zentralnervensystem) und eine Nekrose der Leber verursacht (ibid. Vol. 13, Seite 267). Außerdem neigt es dazu gefährliche Peroxide zu bilden (ibid. Vol. 17, Seite 48).
- Folglich ist die Konzentration an Dioxan in dem Endprodukt streng begrenzt worden auf einige ppb's, und die DAC Kommission (1991) hat das Niveau von Dioxan in Tramadol auf 500 ppb eingeengt.
- Ein anderes Trennverfahren, das von Chemagis Ltd. (IL 103096) patentiert worden ist, macht sich den Umstand zunutze, dass die Fällung von (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexanolhydrochlorid aus seiner Lösung in Alkoholen (C&sub4;-C&sub8;) mit mittellangen Ketten schneller vor sich geht als die Fällung von (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexanolhydrochlorid, welches dazu neigt sich später zu trennen.
- Die größte Unannehmlichkeit dieses Verfahrens besteht darin, dass der Zeitabstand zwischen dem Ende der Trennung von (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanolhydrochlorid und dem Beginn der Trennung von (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexanolhydrochlorid unterschiedlich ist, und dass es scheint als ob er scharf von der Zusammensetzung der rohen Mischung abhängen würde. Deshalb treten oft Änderungen in der Ausbeute und in der Qualität des Produkts auf. Außerdem, es trennen sich ungefähr 40% des (RR,SS)-2- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanolhydrochlorids nicht und sie bleiben in Lösung, zusammen mit (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanolhydrochlorid. Diese Mischung kann durch dieses Verfahren nicht weiter gereinigt werden.
- Nachdem eine Serie von Experimenten durchgeführt worden ist, um die chemischen Eigenschaften von (RS,SR)- und (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol zu untersuchen, ist es jetzt auf erstaunliche Weise gefunden worden, dass die Isomere erhebliche Unterschiede in ihrem chemischen Verhalten zeigen, nämlich ist es gefunden worden, dass (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl)cyclohexanol beträchtlich reaktiver ist gegenüber der Dehydratisierung als (RR,SS)-2- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol. In der Praxis, wenn eine Mischung aus (RR,SS)- und (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol mit einer starken Säure in einem organischen oder in einem wässerigen Medium erhitzt wird, dann unterliegt (RS,SR)-2- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol einer selektiven Dehydratisierung, während (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol unangetastet bleibt. Das hauptsächlichste Dehydratisierungsprodukt ist 1-(3-Methoxyphenyl)-2-dimethylaminomethylcyclohex-6-en (3), während kleinere Mengen an 1-(3-Methoxyphenyl)-2-dimethylaminomethylcyclohex-1-en anfallen.
- Wenn bis einmal die größte Menge an (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexanol in die dehydratisierte Verbindungen überführt worden ist, dann kann das resultierende (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol leicht durch einfache Rekristallisation von den anderen Verbindungen gereinigt werden.
- Rückblickend, wenn man die Struktur von (RS,SR)- und (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexanol betrachtet, leuchtet es ein warum (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexanol empfindlicher gegenüber einer Dehydratisierung ist.
- Das Proton, das gebunden ist an den Stickstoff von protoniertem (RR,SS)-2- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol, ist in der Lage eine beständige Wasserstoffbindung mit dem Sauerstoffatom der Hydroxylgruppe zu bilden, (siehe Fig. 2). Bei (RS,SR)-2- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol gibt es keinen möglichen Weg, um eine beständige intramolekulare Wasserstoffbindung zu bilden (siehe Fig. 1).
- Ferner, wenn man die Reaktion in einem wässerigen Medium durchführt, wird eine gewisse Menge an (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol, bis 50%, in (RR,SS)-2- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol überführt. Natürlich kann dies die Ausbeute des Verfahrens vergrößern.
- Auf diese Weise wird nunmehr gemäß der vorliegenden Erfindung ein Verfahren geliefert zur Reinigung und zur Isolierung von (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol aus Mischungen, die auch (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexänol enthalten, wobei das Verfahren umfaßt:
- a. die Reaktion der obigen Mischung mit einer starken Säure in einem organischen oder in einem wässerigen Medium bei einer erhöhten Temperatur, wobei (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexanol auf selektive Weise in 1-(3-Methoxyphenyl)-2- dimethylaminomethylcyclohex-6-en, in 1-(3-Methoxyphenyl)-2-dimethylaminomethylcyclohex-1-en oder in eine Mischung derselben überfuhrt wird; oder, wenn die Reaktion in einem wässerigen Medium durchgeführt wird, in 1-(3-Methoxyphenyl)-2-dimethylaminomethylcyclohex-6-en, in 1-(3- Methoxyphenyl)-2-dimethylaminomethylcyclohex-1-en, in (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexanol oder in eine Mischung derselben;
- b. die Füllung auf selektive Weise des erwünschten (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexanol als ein Aminosäuresalz; und
- c. die Rekristallisation des gereinigten Produkts.
- Die Behandlung mit einer wässerigen sauren Lösung kann angewendet werden, um Mischungen von (RS,SR)- und (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanolhydrochlorid zu reinigen, so wie etwa die Bodensätze, die man bei den Reinigungsverfahren unter Einsatz von Dioxan erhält, wie dies in dem US Patent 3653589 beschrieben worden ist, oder durch das Reinigungsverfahren mit Alkoholen von einer mittleren Kettenlänge, wie es in dem israelischen Patent 103096 beschrieben worden ist. Außerdem kann reines (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol teilweise in das erwünschte (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol umgewandelt werden, wenn es unter den obenerwähnten Umständen behandelt wird.
- Das allgemeine Reinigungsverfahren besteht aus dem Erhitzen der Mischung aus (RR,SS)-2- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol und (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexanol, welche hervorgegangen ist aus der Grignard Reaktion zwischen 2- Dimethylaminomethylcyclohexanon und 3-Methoxyphenylmagnesiumbromid mit einer starken Säure in einem wässerigen Medium. Die resultierende Mischung wird auf pH 13 gebracht, mit Toluol extrahiert und die organische Phase wird unter vermindertem Druck verdampft. Das resultierende Öl wird mit einer HCl Lösung in 2-Propanol behandelt und bis auf 5ºC abgekühlt. (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexanolhydrochlorid scheidet sich ausschließlich ab, während der größte Anteil der anderen Ammoniumsalze [einschließlich (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexanolhydrochlorid und die Hydrochloride der dehydratisierten Derivate von 2- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol] in Lösung bleiben. Das rohe erzielte (RR,SS)-2- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanolhydrochlorid kann durch Rekristallisation gereinigt sein.
- Während die Erfindung nunmehr im Zusammenhang mit gewissen bevorzugten Ausführungsformen gemäß den nachfolgenden Beispielen derart beschrieben wird, dass manche Gesichtspunkte derselben besser verstanden und eingeschätzt werden, wird es in keiner Weise beabsichtigt die Erfindung auf diese besonderen Ausführungsformen zu begrenzen. Im Gegenteil, es wird beabsichtigt alle Abwandlungen, Veränderungen und gleichwertige Lösungen einzuschließen, wenn sie in die Reichweite der Erfindung, so wie sie in den beiliegenden Ansprüchen definiert worden ist, eingeschlossen werden können. Demzufolge dienen die nachfolgenden Beispiele, die bevorzugte Ausführungsformen einschließen, dazu die Praxis dieser Erfindung zu illustrieren, wobei es wohl verstanden ist, dass die gezeigten Einzelheiten nur als Beispiele dienen und lediglich zum Zweck der illustrativen Diskussion der bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung gegeben werden; auch werden sie vorgestellt mit dem Zweck das zu liefern was betrachtet wird als die nützlichste und am leichtesten verständliche Beschreibung der Formulierung von Verfahren sowie von Prinzipien und begrifflichen Gesichtspunkten der Erfindung.
- 923 g der Lösung, die man im Anschluß an die Grignard Reaktion zwischen 2- Dimethylaminomethylcyclohexanon und 3-Methoxyphenyhnagnesiumbromid erhält, wird unter vermindertem Druck verdampft bis keine Destillation von Lösungsmitteln mehr beobachtet wird. 212 g eines dicken Öls, das 43,5% (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol und 8% (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol enthält, werden erzielt. Das Verhältnis der Isomere ist ungefähr 1 : 5,5. 530 g Wasser und 180 g eines 4-Toluolsulfosäuremonohydrats werden beigemengt und die Mischung wird während Stunden bis auf 100ºC 2 erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und auf pH 8 gebracht, 100 g festes Kaliumkarbonat und 250 ml Toluol werden zu dieser Mischung hinzu gegeben und die Phasen werden getrennt.
- Die organische Phase wird verdampft und 173 g eines dunkel getönten Öls, das 48,7% (RR,SS)-2- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol und 2,5% (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl)cyclohexanol enthält, werden erzielt. Das Verhältnis von (RS,SR)-2- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol zu (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexanol ist 1 : 20 und die Ausbeute an (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexanol ist 92%, bezogen auf die Ausgangsmenge an (RR,SS)-2- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol.
- 172 g des rohen Produkts, das gemäß dem Beispiel 1 erzielt worden ist, werden in 150 ml 2- Propanol gelöst; 110 ml einer 23%-igen Lösung von HCl in 2-Propanol werden schrittweise beigemengt, während die Temperatur unterhalb von 25ºC gehalten wird. Dann wird die Mischung während 10 Stunden gerührt und auf 5ºC abgekühlt. (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexanolhydrochlorid wird in fast reiner Form abgetrennt. Das rohe Produkt wird aus 2-Propanol umkristallisiert.
- 1000 g der Mischung, die aus der Grignard Reaktion zwischen 2- Diethylaminomethylcyclohexanon und 3-Methoxyphenyhnagnesiumbromid erzielt worden ist, werden unter vermindertem Druck verdampft, bis keine Destillation von Lösungsmittel mehr beobachtet wird. 225 g eines dunkel getönten Öls, das 43,5% (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexanol und 8% (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol enthält, werden erzielt. Das Verhältnis von (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexanol zu (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol ist 1 : 5,5. 60 ml Toluol und 18 g eines 4-Toluolsulfosäuremonohydrats werden beigemengt und die Mischung wird während 2 Stunden bis auf 90ºC erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird auf dieselbe Weise, wie es in dem Beispiel 1 beschrieben worden ist, aufgearbeitet. Das Verhältnis von (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl)cyclohexanol zu (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol ist 1 : 8 und die Ausbeute an (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol ist 95%, bezogen auf die Ausgangsmenge von (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol.
- Die Lösung, die anschließend an die Grignard Reaktion erzielt worden ist, wird mit 4- Toluolsulfosäure auf dieselbe Weise behandelt wie dies in Beispiel 1 beschrieben worden ist, aber das Reaktionsgemisch wird bis auf 90ºC während 2-1/2 Stunden erhitzt. Am Ende der Reaktion ist das Verhältnis von (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol zu (RR,SS)-2- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol 1 : 18 und die Ausbeute an (RR,SS)-2- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol ist 102%, bezogen auf die Ausgangsmenge an (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol. Das Produkt wird, wie es in dem Beispiel 2 beschrieben worden ist, aufgearbeitet, um das endgültige Produkt zu ergeben.
- Die Lösung, die anschließend an die Grignard Reaktion erzielt worden ist, wird mit 4- Toluolsulfosäure auf dieselbe Weise behandelt wie dies in Beispiel 1 beschrieben worden ist, aber das Reaktionsgemisch wird bis auf 75ºC erhitzt und die Reaktion wird nach 4 Stunden gestoppt. Am Ende der Reaktion ist das Verhältnis von (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol zu (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol 1 : 8 und die Ausbeute an (RR,SS)-2- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol ist 99%, bezogen auf die Ausgangsmenge an (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol.
- Zu 8,8 g des reinen (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanols werden 25 ml Wasser und 10 g 4-Toluolsulfosäuremonohydrat zugemischt. Die Mischung wird auf 95ºC während 2 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird gestoppt und auf dieselbe Weise behandelt wie dies in Beispiel 1 beschrieben worden ist. 8 g eines Öls, das aus 52,8% (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexanol, 5% (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol und 37,8% 2-Dimethylaminomethyl-1-(-3-methoxyphenyl)cyclohex-6-en besteht, werden erzielt.
- 3600 ml eines Filtrats mit 7% (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexanolhydrochlorid und 1,7% (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexanolhydrochlorid, welches in einer Mischung von primären Alkoholen gelöst ist, wird als Stammlösung aus dem Reinigungsverfahren für Tramadol erzielt, wie dies in dem israelischen Patent 103096 beschrieben worden ist. Dasselbe wird bis auf ungefähr eine Hälfte seines Volumens verdampft und die erzielte dunkel getönte viskose Lösung wird mit 2 · 1500 ml Wasser extrahiert.
- Die wässerige Phase wird mit einer 40%-igen NaOH Lösung auf pH 7 gebracht, dann werden 500 g festes Kaliumkarbonat und 1500 ml Toluol zugemischt.
- Die Mischung wird geschüttelt, die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird bis zur Trockenheit verdampft.
- 230 g 4-Toluolsulfosäuremonohydrats und 456 ml Wasser werden zu dem Bodensatz hinzu gegeben und die Mischung wird bis auf 90ºC während 2-1/2 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird gestoppt und auf dieselbe Weise behandelt wie dies in dem Beispiel 1 beschrieben worden ist. Das Verhältnis von (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol zu (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl- 1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol ist 1 : 20 und die Ausbeute bis zu diesem Punkt ist 76%, bezogen auf die Ausgangsmenge an (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1(3-methoxyphenyl)cyclohexanolhydrochlorid. Reines (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanolhydrochlorid wird aus dem dunkel getönten Öl herausgelöst, wie dies in dem Beispiel 2 beschrieben worden ist.
- 71 g einer Mischung von Isomeren mit 51 g (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexanolhydrochlorid und 20 g (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexanolhydrochlorid, welche erzielt worden ist im Anschluß an das Reinigungsverfahren, das in dem US Patent 3652589 beschrieben worden ist, werden zu der entsprechenden Grundmischung umgewandelt durch eine Behandlung mit einer 30%lgen K2CO&sub3; Mischung. 62 g der Mischung werden erzielt.
- Die Mischung wird bis auf 90ºC mit 90 g 4-Toluolsulfosäure und 250 ml H&sub2;O während 2 l/2 Stunden erhitzt und die Mischung wird behandelt wie dies in Beispiel 2 beschrieben worden ist.
- Das Verhältnis von (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol zu (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol ist 1 : 20 und die Ausbeute an (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol ist 111%, bezogen auf die Ausgangsmenge an (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanolhydrochlorid.
- Eine Mischung, die aus 5 g (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol und 5 g (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol hergestellt worden ist, wird 3 Stunden lang bis auf 90ºC mit 50 ml Wasser und 15 g 4-Toluolsulfosäuremonohydrat während 2 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird gestoppt und auf dieselbe Weise behandelt wie dies in Beispiel 1 beschrieben worden ist.
- Das Verhältnis von (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol zu (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol ist 1 : 18 und die Ausbeute an (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol beträgt 122%, bezogen auf die Ausgangsmenge an (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol.
- 923 g einer Lösung, die aus der Grignard Reaktion zwischen 2- Dimethylaminomethylcyclohexanon und 3-Methoxyphenylmagnesiumbromid erzielt worden ist, werden unter vermindertem Druck verdampft bis keine Destillation von Lösungsmittel mehr beobachtet wird. 215 g eines dicken Öls werden erzielt. 250 ml einer 25%-igen wässerigen Lösung von Schwefelsäure werden demselben zugeführt und die Mischung wird bis auf 90ºC während 2 Stunden erhitzt. Die Mischung wird mit festem Kaliumkarbonat auf pH 11 gebracht und mit Toluol extrahiert.
- Das Verhältnis von (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol zu (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol ist 1 : 18 und die Ausbeute an (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol beträgt 120%, bezogen auf die Ausgangsmenge an (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol.
- 115 g eines dicken Öls werden aus der Grignard Reaktion zwischen 2- Dimethylaminomethylcyclohexanon und 3-Methoxyphenylmagnesiumbromid erzielt, welches (RR,SS)-2- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol und (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexanol in dem Verhältnis von 1 : 5,5 enthält. Das Öl wird bis auf 90ºC mit 250 ml einer 50%igen Lösung von Phosphorsäure während 2,5 Stunden erhitzt. Das resultierende dunkel getönte Öl enthält (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol und (RR,SS)-2- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol in dem Verhältnis von 1 : 18. Die Ausbeute an (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol ist 75%, bezogen auf die Ausgangsmenge an (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol.
- 115 g eines dicken Öls werden aus der Grignard Reaktion zwischen 2- Dimethylaminomethylcyclohexanan und 3-Methoxyphenylmagnesiumbromid erzielt, welches (RR,SS)-2- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol und (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexanol in dem Verhältnis von 1 : 5,5 enthält. Das Öl wird bis auf 90ºC mit 250 ml einer 70%-igen Lösung von Ameisensäure während 2,5 Stunden erhitzt. Das resultierende dunkel getönte Öl enthält (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol und (RR,SS)-2- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol, in dem Verhältnis von 1 : 9. Die Ausbeute an (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol ist 66%, bezogen auf die Ausgangsmenge an (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol.
- Es wird einleuchtend für die Fachmänner sein, dass die Erfindung nicht auf einzelne der vorhergehenden illustrativen Beispiele begrenzt ist, und die vorliegende Erfindung kann in anderen kennzeichnenden Formen verwirklicht werden, ohne von den grundsätzlichen Eigenschaften derselben Abstand zu nehmen. Auch ist es deshalb erwünscht, dass die vorliegenden Ausführungsformen und Beispiele in jeder Hinsicht als illustrierend und nicht als einschränkend betrachtet werden, wobei Bezug genommen wird auf die beiliegenden Ansprüche, eher als auf die vorhergehende Beschreibung, und alle Änderungen, die innerhalb der Bedeutung und der Reichweite der Gleichwertigkeit der Ansprüche liegen, sind deshalb dazu bestimmt darin erfaßt zu sein.
Claims (13)
1. Verfahren zur Reinigung und Isolierung von (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-
methoxyphenyl)cyclohexanol aus Mischungen die ebenfalls (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-
methoxyphenyl)cyclohexanol enthalten, Verfahren mit folgenden Verfahrensschritten:
a. Reaktion der obigen Mischung mit einer starken Säure in einem organischen oder
wässrigen Medium bei hohen Temperaturen, wodurch (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-
methoxyphenyl)cyclohexanol selektiv umgewandelt wird in 1-(3-Methoxyphenyl)-2-
dimethylaminomethylcyclohex-6-en, 1-(3-Methoxyphenyl)-2-dimethylaminomethylcyclohex-1-en oder
eine Mischung derselben; oder, wenn die Reaktion in einem wässrigen Medium durchgeführt wird, 1-(3-
Methoxyphenyl)-2-dimethylaminomethylcyclohex-6-en,
1-(3-Methoxyphenyl)-2-dimethylaminomethylcyclohex-1-en, (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol, oder eine Mischung
derselben;
b. selektive Fällung des gewünschten (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-
methoxyphenyl)cyclohexanols als ein Aminosäuresalz; und
c. Umkristallisierung des gereinigten Produktes.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei welchem die Mischung aus (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-
(3-methoxyphenyl)cyclohexanol und (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol
erzielt wird durch die Reaktion von 2-Dimethylaminomethylcyclohexanon und 3-
Methoxyphenylinagnesiumbromid.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei welchem die Mischung aus (RR,SS)-2-
Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol und (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-
methoxyphenyl)cyclohexanol zwischen 20% und 30% (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-
methoxyphenyl)cyclohexanol, sowie zwischen 70% und 80% (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-
methoxyphenyl)cyclohexanol enthält.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei welchem die Mischung aus (RR,SS)-2-
Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol und (RS,SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-
methoxyphenyl)cyclohexanol erzielt wird aus einer Lösung des entsprechenden Hydrochlorids in C&sub4;-C&sub8;
Alkoholen aus welchen (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanolhydrochlorid
ausgefällt worden ist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei welchem die reagierende Substanz reines (RS,SR)-2-
Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol ist.
6. Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, bei welchem die Reaktion bei einer
Temperatur zwischen 50º und 120ºC durchgeführt wird.
7. Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, bei welchem die Reaktion bei der
Siedetemperatur durchgeführt wird.
8. Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, bei welchem die Reaktion in einem
wässrigen Medium durchgeführt wird.
9. Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, bei welchem die starke Säure Schwefelsäure
ist.
10. Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, bei welchem die starke Säure 4-
Toluolsulfonsäure ist.
11. Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, bei welchem die Fällung gemäß Schritt b
unter Einsatz von Alkohol und Chlorwasserstoff durchgeführt wird.
12. Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11, bei welchem die endgültige Fällung durch
Umkristallisierung aus Alkohol durchgeführt wird.
13. Verfahren gemäß Anspruch 11, in welchem der Alkohol Propanol-2 ist.
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