DE69334087T2 - Arzneimittelzusammensetzung enthaltend TCF-II - Google Patents

Arzneimittelzusammensetzung enthaltend TCF-II Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft medizinische Zusammensetzungen, die eine effektive Menge TCF-II für die Behandlung von Lebererkrankungen enthalten.
  • Beschreibung des Standes der Technik
  • Biologisch aktive Substanzen, die von vom Menschen stammenden Fibroblastenzellen produziert werden, z.B. β-Interferon als tumorzytotoxischer Faktor, sind allgemein bekannt.
  • Andere biologisch aktive Substanzen als β-Interferon, die von Fibroblastenzellen produziert werden, z.B. ein tumorzytotoxisches Glykoprotein, das in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 146293 (1983) als CBF bezeichnet wird, ein Tumorzellproliferationsinhibitor (INF) mit einer relativen Molekülmasse von 35.000-45.000 in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 33120 (1986), ein Tumorproliferationsfaktor (FNF) in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 1872 (1986), eine physiologisch aktive Substanz mit einer relativen Molekülmasse von 40.000-60.000 und einem isoelektrischen Punkt bei pH 5,0 ± 0,5 in der ungeprüften japanischen Patentanmeldung Nr. 103021 (1987) und ein tumorzytotoxischer Faktor mit einer relativen Molekülmasse von 36.000 ± 1000 und einer spezifischen Aminosäuresequenz bei einem isoelektrischen Punkt von pH 10,5 oder darüber in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 10998 (1989), sind bekannt. Die Erfinder haben von humanen Fibroblastenzellen abgeleitete Antitumorsubstanzen untersucht und eine neue Antitumorproteinsubstanz gefunden. Ferner haben die Erfinder erfolgreich eine cDNA kloniert, die das Protein kloniert, und ihre Aminosäuresequenz bestimmt. Außerdem wurde die Nützlichkeit des Proteins bestätigt. Das neue Antitumorprotein und sein Gen wurden in der internationalen Patentveröffentlichung der Erfinder Nr. 10651 (1990) offenbart. Das neue Antitumorprotein wurde TCF-II genannt.
  • TCF-II hat sowohl eine potente Antitumoraktivität als auch eine Proliferationsstimulationsaktivität für normale Zellen und gehört zur HGF-(Hepatozytenwachstumsfaktor)-Gruppe. Eine Bestimmung der relativen Molekülmasse von TCF-II mit SDS-Elektrophorese ergab 78.000 ± 2000 oder 74.000 ± 2000. Die Reduktionsprodukte von TCF-II wiesen eine gemeinsame Bande (A-Kette) bei 52.000 ± 2000 und zwei Banden (B- und C-Ketten) jeweils bei 30.000 ± 2000 und 26.000 ± 2000 auf.
  • TCF-II kann aufgrund seines Proliferationseffekts auf Hepatozyten für die Regeneration der Leber nach einer Hepatektomie eingesetzt werden. Dies wird derzeit untersucht, allerdings sind keine Tierversuche bekannt, die den Effekt bestätigen oder die Verwendung zur Behandlung von Lebererkrankungen indizieren.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfinder bemerkten die biologische Aktivität von TCF-II und untersuchten die Verwendung von TCF-II als ein Antitumormittel und diagnostischer Marker der Krankheiten.
  • Die Erfinder fanden, dass TCF-II nicht nur eine Proliferation von Hepatozyten erbringt, sondern auch therapeutische Wirkungen auf verschiedene Lebererkrankungen. Bisher wurde der therapeutische Effekt von TCF-II auf verschiedene Lebererkrankungen nicht bestätigt.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Mittel zur Behandlung von Lebererkrankungen bereitzustellen, das TCF-II als wirksamen Bestandteil umfasst.
  • Folglich betrifft die vorliegende Erfindung ein neuartiges Mittel zur Behandlung von Lebererkrankungen, das TCF-II als wirksame Komponente umfasst; das von der vorliegenden Erfindung bereitgestellte Mittel kann zur Behandlung von Lebererkrankungen, einschließlich cholestatischer Lebererkrankungen, eingesetzt werden.
  • Kurzbeschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt die Ergebnisse eines Thrombotests bei pathologischen Ratten mit Leberresektion.
  • 2 zeigt den Serumfibrinogenwert von pathologischen Ratten mit Leberresektion.
  • 3 zeigt die Konzentration von Serumtriglycerid bei pathologischen Ratten mit Leberresektion.
  • 4 zeigt den Gehalt an Gesamtserumprotein bei pathologischen Ratten mit Leberresektion.
  • 5 zeigt das Gewicht der Leber von pathologischen Ratten mit Leberresektion.
  • 6 zeigt den Gehalt an Leberprotein bei pathologischen Ratten mit Leberresektion.
  • 7 zeigt den Gehalt an Leber-DNA bei pathologischen Ratten mit Leberresektion.
  • 8 zeigt die Konzentration von Gesamtserumprotein bei Ratten mit Leberresektion und mit intermittierender oder kontinuierlicher TCF-II-Verabreichung.
  • 9 zeigt die Konzentration von Serumalbumin bei Ratten mit Leberresektion und mit intermittierender oder kontinuierlicher TCF-II-Verabreichung.
  • 10 zeigt die Konzentration von Serum-HDL-Cholesterol bei Ratten mit Leberresektion und mit intermittierender oder kontinuierlicher TCF-II-Verabreichung.
  • 11 zeigt die Konzentration von Serumtriglyceriden bei Ratten mit Leberresektion und mit intermittierender oder kontinuierlicher TCF-II-Verabreichung.
  • 12 zeigt die Regenerationsrate von Ratten mit Leberresektion und mit intermittierender oder kontinuierlicher TCF-II-Verabreichung.
  • 13 zeigt den Thrombotestwert von Ratten mit Leberresektion und mit intermittierender oder kontinuierlicher TCF-II-Verabreichung.
  • 14 zeigt die Zunahme von Gesamtserumprotein bei normalen Ratten, denen das Behandlungsmittel der vorliegenden Erfindung verabreicht wurde.
  • 15 zeigt die Zunahme von Serumalbumin bei normalen Ratten, denen das Behandlungsmittel der vorliegenden Erfindung verabreicht wurde.
  • 16 zeigt die Zunahme von Gesamtplasmafibrinogen bei Hypoproteinämie-Ratten nach einer 70%igen Leberresektion mit anschließender Verabreichung des erfindungsgemäßen Behandlungsmittels.
  • 17 zeigt die Zunahme von Gesamtserumprotein bei Hypoproteinämie-Ratten nach einer 70%igen Leberresektion mit anschließender Verabreichung des erfindungsgemäßen Behandlungsmittels.
  • 18 zeigt die Verkürzung der Prothrombinzeit bei Hypoproteinämie-Ratten nach einer 70%igen Leberresektion mit anschließender Verabreichung des erfindungsgemäßen Behandlungsmittels.
  • 19 zeigt die Zunahme von Plasmafibrinogen bei Hypoproteinämie-Ratten infolge von DIC mit anschließender Verabreichung des erfindungsgemäßen Behandlungsmittels.
  • 20 zeigt die Zunahme von Antithrombin III bei Hypoproteinämie-Ratten infolge von DIC mit anschließender Verabreichung des erfindungsgemäßen Behandlungsmittels.
  • 21 zeigt die Zunahme von Gesamtserumprotein bei Hypoproteinämie-Ratten infolge von DIC mit anschließender Verabreichung des erfindungsgemäßen Behandlungsmittels.
  • 22 zeigt die Zunahme von Gesamtserumprotein bei Hypoproteinämie-Ratten infolge eines chronischen Nierenversagens mit anschließender Verabreichung des erfindungsgemäßen Behandlungsmittels.
  • 23 zeigt die Verkürzung der Prothrombinzeit bei Hypoproteinämie-Ratten infolge einer Unterernährung mit anschließender Verabreichung des erfindungsgemäßen Behandlungsmittels.
  • 24 zeigt die Zunahme der Antithrombin-III-Aktivität bei Hypoproteinämie-Ratten infolge einer Unterernährung mit anschließender Verabreichung des erfindungsgemäßen Behandlungsmittels.
  • In den Figuren bedeutet * P < 0,05 und ** P < 0,01.
  • Ausführliche Erläuterung der bevorzugten Ausgestaltungen
  • Der wirksame Bestandteil der vorliegenden Erfindung ist ein bekanntes Glykoprotein (TCF-II), das von humanen Fibroblastenzellen wie zuvor beschrieben abstammt.
  • TCF-II wies gemäß SDS-Elektrophorese eine relative Molekülmasse von 78.000 ± 2000 oder 74.000 ± 2000 im nicht reduzierten Zustand und eine gemeinsame Bande A von 52.000 ± 2000 und zwei Banden, B mit 30.000 ± 2000 und C mit 26.000 ± 2000, im reduzierten Zustand auf. TCF-II wies außerdem einen isoelektrischen Punkt von pH 7,4-8,6 auf und wurde als ein Glykoprotein mit einer 723 Aminosäuresequenz bestimmt.
  • Der oben erwähnte TCF-II kann durch Verdampfung einer humanen Fibroblastenzellkulturlösung, Adsorption in einem Ionenaustauschharz und Affinitätschromatographie des Eluats (WO90/10651) oder durch ein gentechnisches Verfahren (WO92/01053) erhalten werden.
  • TCF-II kann von humanen Fibroblastenzellen erhalten werden, die mit dem in der WO90/10651 offenbarten Verfahren kultiviert werden. Ferner kann TCF-II verwendet werden, der durch eine Genrekombinationstechnik mit Mikroorganismen oder anderen Zellen durch die in der oben erwähnten Patentveröffentlichung offenbarten Gensequenz produziert wird. Die Produktion von TCF-II mit dem gentechnischen Verfahren kann mit dem von den Autoren der vorliegenden Erfindung erfundenen und in der WO92/01053 offenbarten Verfahren durchgeführt werden. Darüber hinaus können auch TCF-II-Analoge mit unterschiedlichen Zuckerketten oder ohne Zuckeranteile, die durch verschiedene Wirtszellen oder Mikroorganismen produziert werden, verwendet werden. Die Anwesenheit von Zuckeranteilen wird jedoch bevorzugt, da sie an der In-vivo-Stoffwechselrate beteiligt sind.
  • TCF-II kann durch konventionelle Isolations- und Reinigungsverfahren, z.B. Präzipitation mit einem organischen Lösungsmittel, Aussalzung, Gelfiltrationschromatographie, Affinitätschromatographie mit einem monoklonalen Antikörper und Elektrophorese, konzentriert und gereinigt werden. Es kann die in der japanischen Patentanmeldung Nr. 177236 (1991) von den Autoren der vorliegenden Erfindung offenbarte Reinigung durch Affinitätschromatographie mit einem monoklonalen Antikörper angewendet werden.
  • Der resultierende gereinigte TCF-II kann lyophilisiert oder tiefgefroren werden.
  • Das erfindungsgemäße Mittel zur Behandlung von Lebererkrankungen kann intravenös, intraarteriell, intramuskulär oder subkutan als Injektionspräparat verabreicht werden. Wirkstoffe, die zur Behandlung von Lebererkrankungen verwendet werden, wie Aminosäuren, Vitamine, Phospholipide, Malotilat, Prednisolon und Glycyrrhizin, können gleichzeitig verwendet werden.
  • Ferner kann die erfindungsgemäße Verbindung als Injektionspräparat über den intravenösen, intraarteriellen, intramuskulären oder subkutanen Injektionsweg verabreicht werden.
  • Die Injektionspräparate von TCF-II können allein oder in Kombination mit Medikamenten oder Adjuvanzien wie Humanserumalbumin, oberflächenaktive Mittel, Aminosäuren und Zucker verwendet werden.
  • Die in den Mitteln zur Behandlung von Lebererkrankungen aufgenommenen Dosen von TCF-II können gemäß den Symptomen, dem Zustand und Alter der Patienten bestimmt werden, im Allgemeinen werden jedoch Präparate mit 100-30.000 μg, vorzugsweise 500-3000 μg TCF-II 1-7 Mal pro Woche verabreicht. Eine chronische Verabreichung kann entsprechend den Symptomen und dem Zustand der Patienten angemessen sein.
  • Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele ausführlicher erläutert.
  • 1. Beispiel
  • Reinigung von TCF-II
  • Gereinigter TCF-II wurde durch Zellkultur mit dem in der WO90/10651 oder von Higashio, K. et al. (B.B.R.C., 170, 397-404, 1990) offenbarten Verfahren erhalten.
  • Humane Fibroblastenzellen IMR-90 (ATCC CCL 186), 3 × 106 Zellen, wurden in 100 ml DMEM-Medium mit 5 % Rinderserum in einer Rollerflasche inokuliert und mit 0,5-2 Drehungen/min. sieben Tage lang kultiviert. Die Kultivierung wurde bis zu insgesamt 1 × 107 Zellen fortgesetzt, die proliferierten Zellen wurden durch eine Behandlung mit Trypsin getrennt und am Boden der Flasche gesammelt. In die Flasche wurden 100 g sterilisierte 5-9 mesh Keramik (Toshiba Ceramic Co., Ltd.) gegeben und 24 Stunden lang nach dem Stehen kultiviert. Anschließend wurden 500 ml des oben erwähnten Kulturmediums zur Flasche gegeben und weiter kultiviert. Das gesamte Kulturmedium wurde alle 7-10 Tage gewonnen und frisches Kulturmedium wurde für eine weitere Kultivierung zugeführt. Folglich wurde die Kultivierung zwei Monate lang fortgesetzt und es wurden vier 1/Flasche der Kulturlösung gewonnen.
  • Die kombinierte Kulturlösung wies eine spezifische Aktivität von 32 μ/ml auf.
  • Eine Ultrafiltration von 750 l der kultivierten Lösung fand mit einem Membranfilter (Amicon Corp., MW 6000 cut) statt, und das Filtrat wurde in fünf Schritten mit CM Sephadex C-50 (Farmacia Biosystems Corp.), ConA Sepharose (Farmacia Biosystems Corp.), MonoS-Säule (Farmacia Biosystems Corp.) und Heparin-Sepharose (Farmacia Biosystems Corp.) chromatographiert, um gereinigten TCF-II mit einer spezifischen Aktivität von 5.248.000 U/mg zu erhalten.
  • 2. Beispiel
  • Produktion von genrekombinantem TCF-II
  • Genrekombinante TCF-II Zellen wurden mit dem in der WO92/01053 offenbarten Verfahren kultiviert und es wurde gereinigter TCF-II erhalten. Transformierte Namalwa-Zellen wurden kultiviert und es wurden 20 l der Kulturlösung erhalten. Die Kulturlösung wurde nacheinander durch HPLC mit CM-Sephadex C-50 Chromatographiesäule, Con-A Sepharose CL-6B Chromatographiesäule und MonoS-Säule behandelt, um etwa 11 mg aktiven TCF-II zu erhalten.
  • 3. Beispiel
  • Produktion pharmazeutischer Zusammensetzungen von TCF-II
  • In den vorliegenden Beispielen wurde im 2. Beispiel erhaltener rekombinanter TCF-II zur Produktion intravenöser, subkutaner und intramuskulärer Injektionspräparate verwendet.
    (1) TCF-II 40 μg
    Humanserumalbumin 1 mg
  • Die obige Zusammensetzung wurde in 0,01 M PBS mit pH 7,0 gelöst und auf insgesamt 20 ml eingestellt. Die Lösung wurde sterilisiert, auf Phiolen aufgeteilt (jeweils 2 ml), lyophilisiert und versiegelt.
    (2) TCF-II 40 μg
    Tween 80 1 mg
    Humanserumalbumin 100 mg
  • Diese Zusammensetzung wurde in einer Salzlösung zur Injektion gelöst und auf insgesamt 20 ml eingestellt. Die Lösung wurde sterilisiert, auf Phiolen aufgeteilt (jeweils 2 ml), lyosphilisiert und versiegelt.
    (3) TCF-II 20 μg
    Tween 80 2 mg
    Sorbitol 4 g
  • Diese Zusammensetzung wurde in 0,01 M PBS mit pH 7,0 gelöst und auf insgesamt 20 ml eingestellt. Die Lösung wurde sterilisiert, auf Phiolen aufgeteilt (jeweils 2 ml), lyophilisiert und versiegelt.
    (4) TCF-II 40 μg
    Tween 80 2 mg
    Glycin 2 g
  • Diese Zusammensetzung wurde in einer Salzlösung zur Injektion gelöst und auf insgesamt 20 ml eingestellt. Die Lösung wurde sterilisiert, auf Phiolen aufgeteilt (jeweils 2 ml), lyophilisiert und versiegelt.
    (5) TCF-II 40 μg
    Tween 80 1 mg
    Sorbitol 2 g
    Glycin 1 g
  • Diese Zusammensetzung wurde in einer Salzlösung zur Injektion gelöst und auf insgesamt 20 ml eingestellt. Die Lösung wurde sterilisiert, auf Phiolen aufgeteilt (jeweils 2 ml), lyophilisiert und versiegelt.
    (6) TCF-II 20 μg
    Sorbitol 4 g
    Humanserumalbumin 50 mg
  • Diese Zusammensetzung wurde in 0,01 M PBS mit pH 7,0 gelöst und auf insgesamt 20 ml eingestellt. Die Lösung wurde sterilisiert, auf Phiolen aufgeteilt (jeweils 2 ml), lyophilisiert und versiegelt.
    (7) TCF-II 40 μg
    Glycin 2 g
    Humanserumalbumin 50 mg
  • Diese Zusammensetzung wurde in einer Salzlösung zur Injektion gelöst und auf insgesamt 20 ml eingestellt. Die Lösung wurde sterilisiert, auf Phiolen aufgeteilt (jeweils 2 ml), lyophilisiert und versiegelt.
    (8) TCF-II 10 mg
    Humanserumalbumin 100 mg
  • Diese Zusammensetzung wurde in 0,01 M PBS mit pH 7,0 gelöst und auf insgesamt 20 ml eingestellt. Die Lösung wurde sterilisiert, auf Phiolen aufgeteilt (jeweils 2 ml), lyophilisiert und versiegelt.
  • Diese pharmazeutischen Präparate können als Mittel zur Behandlung von Lebererkrankungen gemäß der/dem oben erwähnten Dosierung und Verordnungsplan verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Mittel zur Behandlung von Lebererkrankungen bereit, die TCF-II als effektiven Bestandteil enthalten. Im Folgenden sind Testexperimente mit Behandlungsmitteln aufgeführt, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden, um die therapeutischen Effekte zu bestätigen und die vorliegende Erfindung zu erläutern.
  • 1. Experiment
  • Effekt auf eine Fettleber
  • (1) Verfahren
  • Sieben Wochen alten männlichen Wistar-Ratten wurden 250 mg/kg DL-Ethionin intraperitoneal vier Tage lang sukzessiv verabreicht (n = 10). TCF-II wurde diesen Ratten in einer Dosis von 50 und 500 μg/kg alle 12 Stunden intravenös verabreicht und es wurden Prothrombinzeit (pT), Antithrombin-III-Aktivität (AT III), Harnstoffstickstoff im Serum (BUN), Gesamtcholesterol (T-CHO), Phospholipid (PL), HDL-Cholesterol (HL) und der mitotoxische [sic] Index auf 1000 Hepatozyten nach 48 Stunden und Gesamtserumprotein (TP), Transaminase (GOT) und Milchsäuredehydrogenase (LDH) nach 72 Stunden bestimmt.
  • (2) Ergebnisse
  • Die Durchschnittswerte und ihre Standardfehler sind in Tabelle 1 aufgeführt. TCF-II verbesserte dosisabhängig die Symptome einer Ethionin-induzierten Fettleber bei Ratten bei Dosen von 50 μg/kg und darüber.
  • Tabelle 1 Hepatische Parameter von Ratten mit Ethionin-induzierter Fettleber bei TCF-II-Verabreichung
    Figure 00120001
  • 2. Experiment
  • Effekt auf cholestatischen Leberschaden
  • (1) Verfahren
  • Sieben Wochen alten männlichen Wistar-Ratten wurden 50 mg/kg α-Naphthylisothiocyanat oral verabreicht. TCF-II wurde diesen Ratten zweimal intravenös verabreicht, untermittelbar nach der Verabreichung von α-Naphthylisothiocyanat und nach 12 Stunden. Blut wurde 12 Stunden nach der Verabreichung von TCF-II entnommen und Serumtransaminase (GOT, GPT), alkalische Phosphatase (ALP), γ-Glutamyltranspeptidase (γ-GTP), Gesamtbilirubin (T-BIL), direktes Bilirubin (D-BIL) und die Ausscheidung von Fremdmaterialien durch die Leber (BSP-Test) wurden gemessen.
  • (2) Ergebnisse
  • Die Durchschnittswerte und Standardfehler sind in Tabelle 2 aufgeführt. TCF-II verbesserte dosisabhängig alle Parameter bei Dosen von 500 μg/kg. Tabelle 2 Hepatische Parameter von Ratten mit cholestatischem Leberschaden bei TCF-II-Verabreichung
    Figure 00130001
  • 3. Experiment
  • Therapeutischer Effekt gemäß Verabreichungsweise
  • (1) Verfahren
  • In dem Experiment wurden sieben Wochen alte männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 200 g verwendet und die Rattengruppe mit normaler Leber wurde durch Resektion von 70 % der Leber vorbereitet. Die Verabreichung von TCF-II wurde unmittelbar nach der Resektion aufgenommen und erfolgte intravenös und intermittierend in 12-Stunden-Intervallen (n = 6) oder durch kontinuierliche Infusion (n = 12); die Reaktionen wurden miteinander verglichen. Beiden Gruppen wurde die gleiche Dosis von 1 mg/kg/Tag verabreicht. Gesamtserumprotein, Albumin, Triglycerid, HDL-Cholesterol und Thrombotestwert wurden 48 Stunden nach der Resektion bestimmt und das Lebergewicht wurde ermittelt, um die Regenerationsrate der Leber einzuschätzen.
  • (2) Ergebnisse
  • Veränderungen der Parameter durch die Verabreichung von TCF-II bei Ratten mit 70%iger Leberresektion sind für Gesamtserumprotein (8), Albumin (9), HDL-Cholesterol (10), Triglycerid (11), Regenerationsrate (12) und Thrombotestwert (13) dargestellt. Bei der Gruppe mit kontinuierlicher Tropfinfusion wiesen alle Parameter Verbesserungen auf.
  • Die obigen Ergebnisse der Experimente weisen auf eine ausgezeichnete Wirkung des erfindungsgemäßen Mittels auf bisher hartnäckige Lebererkrankungen auf.

Claims (2)

  1. Verwendung von TCF-II bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Fettleber oder cholestatischen Lebererkrankungen.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, bei der das Medikament in injizierbarer Form vorliegt.
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