DE69332082T2

DE69332082T2 - Perorale pharmazeutische zubereitung mit freisetzung im unteren verfdauungstrakt

Info

Publication number: DE69332082T2
Application number: DE69332082T
Authority: DE
Inventors: Masaru Nakanishi; Minenobu Okayama
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1992-11-06
Filing date: 1993-11-05
Publication date: 2003-02-06
Anticipated expiration: 2013-11-06
Also published as: AU5376894A; CA2148465C; EP0667148A4; CA2148465A1; KR950703938A; KR0157280B1; DE69332082D1; WO1994010983A1; EP0667148B1; EP0667148A1; ES2176209T3; DK0667148T3; US5654004A

Description

Technisches Feld

Die vorliegende Erfindung betrifft eine orale pharmazeutische Zubereitung mit Freisetzung im unteren Verdauungstrakt. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung, welche durch den Magen hindurchläuft, ohne durch den Magensaft beeinflusst zu werden, welche im Dünndarm keine Veränderung erfährt, und deren Zersetzung zum ersten Mal beginnt, wenn sie im Dickdarm eintritt, um den Wirkstoff freizusetzen, welcher darin absorbiert wird.

Hintergrund des technischen Gebiets

Die pharmazeutischen Zubereitungen zur oralen Verabreichung gemäß dem Stand der Technik beginnen ihre Zersetzung oder ihre Auflösung vor dem Eintreffen im Dickdarm. Daher war es gemäß dem Stand der Technik üblich, intravenöse, intranasale oder rektale Verabreichungsverfahren anzuwenden, bei der Verabreichung eines Wirkstoffes, von dem erwartet wird eine lokale Wirkung am Dickdarm zu zeigen oder welcher durch die Lyase zersetzt wird, welche im Dünndarm vorhanden ist.
Eine orale phamazeutische Zubereitung hat jedoch die folgenden Vorteile. Falls eine orale pharmazeutische Zubereitung einen pharmakologischen Wirkstoff selektiv im Dickdarm freisetzt, kann die Konzentration des Wirkstoffes an der Freisetzungsstelle erhöht werden, um eine wirksamere lokale Wirkung zu ergeben, als jene einer Zubereitung gemäß dem Stand der Technik. Weiterhin kann falls ein pharmakologisch wirksames Protein oder Peptid, das im Dünndarm versetzt wird und somit seine Wirkung verliert, selektiv freigesetzt wird in dem Dickdarm, dieses Protein oder Peptid in der Lage sein, in dem Dickdarm absorbiert zu werden, indem die Proteaseaktivität gering ist. Aufgrund der obigen Vorteile ist es offensichtlich, dass eine orale pharmazeutische Zubereitung eine Dosierform ist, welche wesentlich nützlicher ist als eine Injektion oder ein Suppositorium.
In letzter Zeit wurden viele Versuche aus dem oben beschriebenen Grund unternommen, orale pharmazeutische Zubereitungen herzustellen, welche auf den Dickdarm abzielen.
Beispielsweise gibt es Berichte über eine orale Zubereitung, welche auf den Dickdarm abzielt, welche durch die Kombination eines Polymers hergestellt wird, das nur mit einem unlöslichen Polymer (EP 40590) bei einen pH-Wert von 5,5 oder darüber löslich ist; eine feste orale Zubereitung, welche mit einer geeigneten Menge eines anionischen Polymers beschichtet ist, das bei einem pH-Wert von 7,0 oder darüber löslich ist (Handelsname: Eudragit S., ein Produkt von RÖHM) (WO 83/00435); eine orale Zubereitung, beschichtet mit einer Mischung, die ein anionisches Polymer umfasst, das bei einem pH-Wert von 7,0 oder mehr löslich ist (Handelsname: Eudragit S oder L, ein Produkt von RÖHM) und ein Methacrylatcopolymer, das in Wasser schlecht wasserlöslich ist (Handelsname: Eudragit RS, ein Produkt von RÖHM), in einem geeigneten Verhältnis (EP 225189); eine Osmosepumpe-Zubereitung, die mit einem Magensaft resistenten Polymer beschichtet ist (BE 903502); eine den Dickdarm erreichende orale Zubereitung, beschichtet mit einer inneren Beschichtung, welche bei einem pH- Wert von 7,0 oder darüber löslich ist, einer Zwischenbeschichtung, hergestellt aus einem gelatinierten Polymer, und einer Säure-resistenten äußeren Beschichtung, welche bei einem pH-Wert von 5,5 oder darüber löslich ist (Japanische Patentanmeldung Nr. 501411/1992); und so weiter.
Alle diese Zubereitungen sind dadurch gekennzeichnet, dass ein Arzneistoff durch eine pH-Wert Erhöhung im Verdauungstrakt freigesetzt wird, und dass sie alle durch das Aufbringen einer geeigneten Menge eines anionischen Polymers oder durch den Zusatz oder durch das Aufbringen eines unlöslichen Polymers zubereitet werden, um zu verhindern, dass der Arzneistoff während seiner Verweildauer im Dünndarm freigesetzt wird.
Jedoch berichtet eine neuere Studie an Menschen (D. F: Evans, Gut, 1988, Band 29, Seite 1035), dass der pH-Wert der mittleren und unteren Teile des Dünndarms in dem Bereich von 7,4 bis 7,5 liegt (Standardabweichung: 0,4 bis 0,5), wogegen der durchschnittliche pH-Wert im oberen Teil des Dickdarms schnell auf 6,4 sinkt (Standardabweichung: 0,4) und im unteren Teil des Dickdarms schrittweise ansteigt, um 7,0 zu erreichen (Standardabweichung 0,7).
Allerdings sind alle der obigen oralen Zubereitungen zur Freisetzung im Dickdarm im Stand der Technik mit einem Polymer beschichtet, welches bei einem pH-Wert von 7,0 oder darüber löslich ist oder anschwillt, basierend auf der Annahme, dass der pH-Wert im Kolon oder Dickdarm 7,0 oder darüber beträgt. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben ebenfalls intensive Studien auf diesem Aspekt hin betrieben, und haben herausgefunden, dass der pH-Wert des zäkalen Inhaltes einer Ratte oder eines Hasen, aufgrund der organischen Säuren, welche durch enteralen Bakterien erzeugt werden, unterhalb des Bereiches von 6,4 bis 5,5 liegt. Dieses Ergebnis stimmt überein mit jenem, welches in der oben zitierten Literatur für Menschen offenbart ist. Folglich haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung mit Studien zur Entwicklung einer oralen pharmazeutischen Zubereitung begonnen, aus der ein Arzneistoff hervorgeht, die im unteren Verdauungstrakt (Dickdarm) durch eine pH-Wert-Änderung auf unterhalb des Bereiches von 7,0 bis 5,5 freigesetzt wird.
WO 90/13286 beschreibt weiterhin eine perorale Zubereitung, welche einen Kern umfasst, der eine Basis und einen Füllstoff enthält, eine erste Schicht, welche den Kern bedeckt und welche aus einem Magensaft resistenten Bestandteil besteht, eine zweite Schicht, welche die erste Schicht bedeckt und welche aus einem nicht Magensaft resistenten Bestandteil besteht und eine dritte Schicht, welche die zweite Schicht bedeckt und welche aus einem Magensaft resistenten Bestandteil besteht. Bei dieser peroralen Zubereitung wird die zweite Schicht, welche aus einem kationischen Polymer besteht, mit der dritten Schicht bedeckt, um die Freisetzung eines Arzneistoffes zu steuern, so dass es sehr schwierig wird, die Zubereitung so zu steuern, dass sie einen Arzneistoff spezifisch im Dickdarm freisetzt. Da der Kern weiterhin stets eine saure Substanz umfasst, ist es wahrscheinlich, dass die zweite Schicht im Dünndarm aufgelöst wird, wodurch ein Arzneistoff vor dem Eintreffen im Dickdarm freigesetzt wird.
GB-A-2 066 070 offenbart Tabletten mit verzögerter Freisetzung zur Zersetzung im Kolon, welche einen komprimierten Tablettenkern umfassen, welcher den therapeutischen Wirkstoff enthält, worin der Kern hintereinander beschichtet wird (i) mit einer ersten beschichtenden Schicht von mikrokristalliner Zellulose und Ethylzellulose und (ii) einer zweiten beschichteten Schicht, welche einen Magensaft resistenten beschichteten Wirkstoff wie z. B. Hydroxypropylmethylzellulosephthalat umfasst.
EP-A-0 148 811 offenbart eine orale pharmazeutische Zusammensetzung zur Zersetzung im Kolon, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass sie einen Kern besitzt, der einen therapeutischen Wirkstoff umfasst, und auf diesen Kern wird eine erste innere Schicht eines Copolymers von Polyethylmethacrylat- Methylmethacrylat - Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid aufgebracht und eine zweite Schicht darauf, welche mindestens ein anionisches Polymer umfasst, mit einem pKa von 4,5 bis 7.
EP-A-0 293 347 offenbart eine orale pharmazeutische Zusammensetzung zur Zersetzung im Kolon, welche einen Kern, der den therapeutischen Wirkstoff enthält, umfasst, wobei dieser Kern mit einer Schicht eines anionischen Polymers beschichtet ist, welches bei einem pH-Wert über 5,5 löslich ist, und ein wasserunlösliches kationisches Polymer.
Die Beschichtung gemäß dem Stand der Technik hat eine solche Eigenschaft, das deren Auflösung oder Aufquellung vor dem Eintritt der Zubereitung in den Dickdarm beginnt. Daher hat die Zubereitung gemäß dem Stand der Technik den Nachteil, dass in dem Fall, wenn die tatsächliche Verweildauer im Dünndarm, welche durch die Physiologie stark beeinflusst wird, kürzer ist als jene die bei der Entwicklung der Dosierform angenommen wird, die Zubereitung als solche ausgeworfen wird, wogegen in dem Fall, wenn die tatsächliche Verweildauer länger ist als die angenommene, die Freisetzung eines Arzneistoffes vor dem Eintreffen an der Zielstelle abgeschlossen ist.

Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung zielt darauf ab, das obige Problem gemäß dem Stand der Technik zu lösen, indem eine orale pharmazeutische Zubereitung entwickelt wird, welche durch den Magen hindurch tritt, ohne durch die Magensäfte beeinflusst zu werden, welche keinen Veränderungen im Dünndarm unterliegt, und welche sich zum ersten Mal zu zersetzen beginnt, wenn sie in den Dickdarm eintritt, um den Wirkstoff freizusetzen, der darin absorbiert wird.
Die perorale pharmazeutische Zubereitung zur Freisetzung im unteren Verdauungstrakt gemäß der vorliegenden Erfindung wird dadurch gekennzeichnet, dass sie eine doppelt beschichtete Struktur besitzt, wobei ein fester Arzneistoff mit einem Kern, der einen aktiven Inhaltsstoff enthält, mit sowohl einer inneren Beschichtung aus einem kationischen Polymer und einer äußeren Beschichtung aus einem anionischen Polymer beschichtet wird.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine neuartige perorale pharmazeutische Zubereitung, die einen festen Arzneistoff umfasst, der einen Kern besitzt, welcher einen aktiven Inhaltsstoff enthält, welcher im unteren Verdauungstrakt freisetzbar ist, und die folgenden Beschichtungen (1) und (2) umfasst:
Beschichtung (1): innere Beschichtung, welche einen geeigneten Weichmacher oder Bindungshämmstoff enthält und welche aus einem kationischen Polymer hergestellt wird, das bei einem pH- Wert von 6,0 oder niedriger löslich ist oder schwillt, und
Beschichtung (2): äußere Beschichtung, hergestellt aus einem anionischen Polymer, das bei einem pH-Wert von 5,5 oder darüber löslich ist.
Der feste Arzneistoff, der den Kern besitzt, wird aus einem therapeutisch aktiven Inhaltsstoff alleine oder aus einer Mischung davon mit einem Füllstoff, Bindemittel, Sprengmittel und/oder Absorbens hergestellt.
Beispiele für den Füllstoff umfassen Laktose, kristalline Zellulose, kristalline Zellulosenatriumcarboxymethylzellulose, Weizenstärke und Magnesiumstearat.
Beispiele für das Bindemittel umfassen kristalline Zellulose, Pullulan, Acaziengummi, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und Macrogol.
Beispiele für das Sprengmittel umfassen übliche inerte Substanzen für pharmazeutische Zubereitungen, wie z. B. Carboxymethylzellulose, Kalziumcarboxylmethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylstärke, Stärke und Natriumalginat.
Weiterhin kann bei der Herstellung des festen Arzneistoffes, um die Absorption des aktiven Inhaltsstoffes zu beschleunigen, ein Absorbens angewendet werden, und Beispiele für ein solches Absorbens umfassen Zuckerester, Saccharoseester von Fettsäure, Glycyllysinatsalze, Glycyrrhetinsäure, Dikaliumglycyrrhizinat, Gallensäure, Glycerolester von Fettsäure, 1-[(2- (Decyl-thio)ethyl]azacyclopentan-2-on, Adipinsäure, basische Aminosäuren, Polyethylenglykol und Natriumcaprat.
Der feste Arzneistoff kann mit Gelatine umhüllt sein, oder kann granuliert oder tablettiert sein.
Der therapeutische aktive Inhaltsstoff, der in dem festen Arzneimittel enthalten sein soll, ist nicht besonders eingeschränkt, sondern kann eine beliebige Substanz sein, welche ihre Wirkung nach Freisetzung im unteren Verdauungstrakt zeigt. Beispiele für den therapeutisch aktiven Inhaltsstoff umfassen Peptide, Proteine, anti-entzündliche Wirkstoffe, anti-neoplastische Wirkstoffe, Antibiotika, Chemotherapeutika, Arzneien für Colitisulcerosa, Arzneien für Colitisirritabiles (Cholinblocker) und Arzneien für Verstopfung. Spezifische Beispiele für den therapeutisch aktiven Inhaltsstoff umfassen Somatostatin, Insulin, Kalcitonin, Vasopressin, Gastrin, EGF (epidermaler Wachstumsfaktor), α-hANP (α-menschliches atriales natriuretisches Peptid), Enkephalin, Endorphin, GM-CSF (Granulozyten/Macrophagen colony-stimulating factor), G-CSF (Granulocyten colony-stimulating factor), menschliches Wachstumshormon, Glucagon, t-PA (Gewebeplasminogenaktivator), TNF (Tumornecrosefaktor), TCGF (T Zellenwachstumsfaktor), ACTH (adrenocortiocotrophes Hormon), Interleukine, Interferon, EPO (Erythropoietin), Urokinase, Neocarcinostatin, Bradykinin, Immunoglobulin und sein Verdauungsprodukt, zahlreiche Allergene und deren Verdauungsprodukte, Ketoprofen, Ibuprofen, Diclofenac, Indometacin, Ketrolac, Fenbufen, Loxoprofen, Tenidap, Piroxicam, Tenoxicam, Salazosulfapyridin, Pipethanathydrochlorid, Mepenzolatbromid und Sennoside A und B.
Das kationische Polymer, das bei einem pH-Wert von 6,0 oder darunter löslich ist oder anschwillt und bei der Bildung der inneren Beschichtung verwendet wird, ist ein Aminoalkylmethacrylat Copolymer (ein Copoylmer, das Methylmethacrylat, Butylmethacrylat und Dimethylaminoethylmethacrylat umfasst, Handelsname: Eudragit E, ein Produkt von RÖHM) oder ein Polyvinylacetaldiethylaminoacetat (Handelsname: AEA, ein Produkt von Sankyo). Die innere Beschichtung wird gebildet durch das Anwenden von 1 bis 40 Gewichtsprozent (basierend auf dem festen Arzneistoff) des obigen Polymers auf den festen Arzneistoff in einer Filmdicke von 10 bis 300 um, wodurch die erzeugte Zubereitung so gesteuert ist, dass sie den aktiven Inhaltsstoff davon schnell freisetzt, wenn ein pH-Wert Zustand von 6,0 oder darunter fortgesetzt besteht.
Es ist bevorzugt, dass ein geeigneter Weichmacher bei der Bildung der inneren Beschichtung angewendet wird, um die Beschichtung glatt zu machen. Der Weichmacher schließt Triacetin, Citratester und Polyethylenglykol ein. Der Bindungshemmstoff schließt Talk, Titaniumoxid, Kalziumphosphat, hydrophobe leicht anhydrierte Kieselsäure, und so weiter ein.
Die äußere Beschichtung ist hergestellt aus einem anionischen Polymer, welches leicht bei einem pH-Wert von 5,5 oder darüber löslich ist. Beispiele für das anionische Polymer, das in der vorliegenden Erfindung anwendbar ist, umfassen Methacrylsäurecopolymer L (ein Copolymer, das Methacrylsäure und Methylmethacrylat umfasst, Handelsname: Eudragit L100, ein Produkt von RÖHM), Methacrylsäurecopolymer S (ein Copolymer, das Methacrylsäure und Methylmethacrylat umfasst, Handelsname: Eudragit S. ein Produkt von RÖHM), Hydroxypropylzellulose, Hydroxyethylzellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Zelluloseacetatphthalat, und Zelluloseacetattetrahydrophthalat. Das anionische Polymer wird in einer Menge von 1 bis 40 Gewichtsprozent, basierend auf dem festen Arzneistoff, angewendet.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 ist ein Graph, der die Ergebnisse des in vitro- Tests der Freisetzung des Arzneistoffes zeigt.
Fig. 2 ist ein Graph, der die Ergebnisse des in vivo-Tests auf die Konzentrationen des Arzneistoffes im Blut zeigt.
Fig. 3 ist ein Graph, der den Einfluss des Gewichts der Beschichtung auf die Freisetzung des Arzneistoffes in vitro zeigt.
Fig. 4 ist ein Graph, der den Einfluss des pH-Werts auf die Freisetzung von Ketoprofen zeigt.
Fig. 5 ist ein Graph, der den Einfluss des pH-Werts auf die Freisetzung von FITC Dextran zeigt.
Fig. 6 ist ein Graph, der den Einfluss des pH-Werts auf die Freisetzung von Calcitonin zeigt.
Fig. 7 ist ein Graph, der die Ergebnisse des Kalziumkonzentrationstests im Blut bei Hunden zeigt.
Fig. 8 ist ein Graph, der den Einfluss des Gewichts der Beschichtung auf die Freisetzung des Arzneistoffs in vitro zeigt.
Fig. 9 ist ein Graph, der die Wirkung eines Absorbens in vivo zeigt.

Beste Art der Durchführung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung wird nun spezifisch unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben.

Beispiel 1

Ein Ketoprofen-haltiges festes Arzneimittel wurde gemäß der folgenden Formel hergestellt:
Ketoprofen 24,0 Gewichtsprozent
Magnesiumstearat 1,0 Gewichtsprozent
Laktose 75,0 Gewichtsprozent
Ketoprofen, Laktose und Magnesiumstearat wurden zusammen gemischt, um eine homogene Mischung zu bilden. Diese Mischung wurde mittels einer Tablettiermaschine in Tabletten komprimiert, welche einen Durchmesser von 7 mm und ein Gewicht von 210 mg hatten. Das erzielte feste Arzneimittel wurde wie folgt beschichtet.
Eudragit E (Handelsname) 7,0 Gewichtsprozent
Ethanol 70,0 Gewichtsprozent
Wasser 19, 5 Gewichtsprozent
Talk 3,5 Gewichtsprozent
Eine Lösung, welche die obigen Bestandteile umfasst, wurde bei 50ºC kontinuierlich auf das feste Arzneimittel aufgesprüht, welches auf 50ºC vorgeheizt war, um eine innere Schicht zu bilden. Die Gewichtszunahme des festen Arzneimittel betrug 30 mg.
Nach Abschluss des Sprühvorgangs wurde das entstehende Arzneimittel getrocknet und weiter wie folgt beschichtet.
Eudragit S (Handelsname) 7,0 Gewichtsprozent
Ethanol 70,0 Gewichtsprozent
Wasser 18,8 Gewichtsprozent
Talk 3,5 Gewichtsprozent
Polyethylenglykol 6000 0,7 Gewichtsprozent
Eine Lösung, welche die obigen Bestandteile umfasste, wurde kontinuierlich bei 50ºC auf das auf 50ºC vorgeheizte erzeugte Arzneimittel aufgesprüht, um eine äußere Beschichtung zu erzeugen. Die Gewichtszunahme des festen Arzneistoffes betrug 20 mg.

Vergleichsbeispiel 1

Ein Ketoprofen-haltiges festes Arzneimittel wurde gemäß der folgenden Formel hergestellt:
Ketoprofen 24,0 Gewichtsprozent
Magnesiumstearat 1,0 Gewichtsprozent
Laktose 75,0 Gewichtsprozent
Ketoprofen, Laktose und Magnesiumstearat wurden zusammen gemischt, um eine homogenen Mischung zu bilden. Diese Mischung wurde mittels einer Tablettiermaschine in Tabletten komprimiert, welche einen Durchmesser von 7 mm und ein Gewicht von 210 mg besaßen. Das erzielte feste Arzneimittel wurde wie folgt beschichtet.
Eudragit 5 (Handelsname) 7,0 Gewichtsprozent
Ethanol 70,0 Gewichtsprozent
Wasser 18,8 Gewichtsprozent
Talk 3,5 Gewichtsprozent
Polyethylenglykol 6000 0,7 Gewichtsprozent
Eine Lösung, welche die obigen Bestandteile umfasste, wurde bei Raumtemperatur kontinuierlich auf das auf 50ºC vorgeheizte feste Arzneimittel aufgesprüht, um eine innere Beschichtung zu bilden. Die Gewichtszunahme des festen Arzneimittels betrug 20 mg. Das entstehende Arzneimittel wurde getrocknet und wie folgt weiter beschichtet.
Hydroxypropylmethylzellulose 4,0 Gewichtsprozent
Polyethylenglykol 400 0,5 Gewichtsprozent
95% Ethanol 85,5 Gewichtsprozent
Wasser 10,0 Gewichtsprozent
Die Hydroxypropylzellulose wurde in 95%igem Ethanol suspendiert, gefolgt durch den Zusatz einer Lösung von Polyethylenglykol 400. Die erzielte Lösung wurde auf das obige, auf 50ºC vorgeheizte feste Arzneimittel aufgesprüht, um eine mittlere Beschichtung zu erzeugen. Die Gewichtszunahme des festen Arzneimittels betrug 10 mg.
Das erzeugte feste Arzneimittel wurde weiterhin durch das Aufsprühen einer Lösung beschichtet, welche die folgenden Bestandteile enthielt, in der Art und Weise wie bei der Bildung der obigen Beschichtung. Die Gewichtszunahme des festen Arzneimittels betrug 10 mg.
Eudragit L100 (Handelsname) 7,0 Gewichtsprozent
Ethanol 70,0 Gewichtsprozent
Wasser 18,8 Gewichtsprozent
Talk 3,5 Gewichtsprozent
Polyethylenglykol 6000 0,7 Gewichtsprozent

(A) In Vitro-Tests der Freisetzung des Arzneimittels

Die Tabletten, die in dem Beispiel 1 und in dem Vergleichsbeispiel 1 hergestellt wurden, wurden hinsichtlich der Freisetzung von Ketoprofen untersucht. Jede Tablette wurde in einem Puffer mit pH-Wert 2,0 für 2 Stunden inkubiert, dann in einem Puffer mit 7,4 zu 6 Stunden, und schließlich in einer Zäkal- Lösung, die durch das Suspendieren der zäkalen Inhalte in einem Phosphatpuffer mit pH-Wert von 7,4 hergestellt wurde, welcher 125 mg Glucose und 4,1 mg Benzylviologen enthielt. Die Menge des freigesetzten Ketoprofens wurde durch Flüssigkeitschromatographie bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Fig. 1 gezeigt, worin O das Freisetzungsschema der Tablette aus Beispiel 1 zeigt und jenes von der Tablette darstellt, die in dem Vergleichsbeispiel 1 hergestellt wurde.
Wie aus den Ergebnissen von Fig. 1 ersichtlich, wurde die Freisetzung des Ketoprofens aus der Tablette von Beispiel 1 spezifisch in einer zäkalen Lösung beobachtet, obwohl sie gar nicht in einem Puffer mit pH-Wert 2,0 oder 7,4 beobachtet wurde. Auf der anderen Seite wurde das meiste Ketoprofen, welches in der Tablette enthalten war, die in dem Vergleichsbeispiel 1 hergestellt wurde, in einem Puffer mit pH-Wert 7,4 freigesetzt.

(B) In Vivo-Test der Arzneimittelkonzentration im Blut.

Die in Beispiel 1 hergestellte Tablette wurde einem Labortier (Beagle Hund, männlich, Gewicht: 10 kg) ohne Anästhesie verabreicht. Das Ergebnis ist in der Fig. 2 gezeigt, worin das Ergebnis der Tablette aus Beispiel 1 zeigt.
Wie aus dem Ergebnis aus Fig. 2 ersichtlich, wurde in den frühen Phasen kein Ketoprofen in Plasma beobachtet, obwohl Ketoprofen sehr schnell absorbierbar ist. Nach 14 Stunden und später wurde Ketoprofen jedoch im Plasma in besonders hohen Konzentrationen beobachtet.

Beispiel 2

Fünf Arten von Tabletten wurden durch die Wiederholung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 1 hergestellt, außer dass die Beschichtungsgewichte der inneren und äußeren Beschichtungen variiert wurden, wie in der Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
*: jeder Prozentsatz ist angegeben pro Gewicht und basiert auf dem Gewicht des festen Arzneimittels.

(C) In Vitro-Test des Einflusses von Beschichtungsgewicht auf die Freisetzung des Arzneimittels.

Die Tabletten (Proben-Nummern 1 bis 5) wurden hinsichtlich ihrer Fähigkeit Ketoprofen freizusetzen getestet. Jede Tablette wurde mit einem Puffer mit einem pH-Wert 7,4 für 4 Stunden inkubiert und in eine zäkale Lösung eingesetzt. Die Ergebnisse des Tests sind in der Fig. 3 angegeben, worin O das Ergebnis von Proben-Nr. 1 darstellt, das Ergebnis von Proben-Nr. 2 darstellt, Δ das Ergebnis von Proben-Nr. 3 darstellt, das Ergebnis von Proben-Nr. 4 darstellt und O das Ergebnis von Proben-Nr. 5 darstellt.
Wie aus den Ergebnissen aus der Fig. 3 ersichtlich, zeigten sich gleichwertige Freisetzungsschematas selbst dann, wenn das Beschichtungsgewicht von Eudragit S (äußere Beschichtung) verändert wurde. Andererseits zeigten sich etwas unterschiedliche Freisetzungsschemata, wenn das Beschichtungsgewicht von Eudragit E (innere Beschichtung) variiert wurde.

Beispiel 3

Ketoprofen-haltige Granulate wurden gemäß der folgenden Formel hergestellt:
Ketoprofen 20,0 Gewichtsprozent
Laktose 25,0 Gewichtsprozent
Maisstärke 30,0 Gewichtsprozent
kristalline Zellulose 20,0 Gewichtsprozent
Hydroxypropylzellulose 5,0 Gewichtsprozent
Ketoprofen, Laktose, Maisstärke und kristalline Zellulose wurden homogen zusammengemischt durch den Zusatz einer Lösung von Hydroxypropylzellulose in gereinigtem Wasser. Die erzielte Mischung wurde geknetet und granuliert mit einem Extrusionsgranulator mit einer Zylinderbohrung von 1 mm. Die erzielten Granulate wurden getrocknet und einer Größeneinteilung unterzogen. Die entstehenden Granulate wurden wie folgt beschichtet, um eine innere Beschichtung zu bilden. Die Gewichtszunahme betrug 5 mg pro 100 mg Granulat.
Edragit E (Handelsname) 7,0 Gewichtsprozent
Ethanol 70,0 Gewichtsprozent
Wasser 19,5 Gewichtsprozent
Talk 3,5 Gewichtsprozent
Eine Lösung, welche die obigen Bestandteile umfasste, wurde kontinuierlich auf die 50ºC vorgeheizten Granulate, durch die Anwendung einer Flußauftragmaschine bei Raumtemperatur, aufgesprüht.
Nach dem Abschluss des Sprühens wurden die erzeugten Granulate getrocknet und weiter mit einer Lösung beschichtet, welche, um eine äußere Beschichtung zu bilden, die folgenden Bestandteile umfasste. Die Gewichtszunahme betrug 10 mg pro 100 mg Granulate.
Edragit L (Handelsname) 7,0 Gewichtsprozent
Ethanol 70,0 Gewichtsprozent
Wasser 18,8 Gewichtsprozent
Talk 3,5 Gewichtsprozent
Polyethylenglykol 6000 0,7 Gewichtsprozent

(D) Test hinsichtlich des Einflusses des pH-Werts auf die Freisetzung von Ketoprofen.

Dieser Test wurde in der gleichen Art und Weise durchgeführt wie jener von Beispiel 1. Die Ergebnisse sind in der Fig. 4 angegeben, worin O das Freisetzungsschema bei pH-Wert 2,0 darstellt, jenes bei pH-Wert 7,4 darstellt, und Δ jenes darstellt, welches sich zeigte, wenn die Granulate in einem Puffer bei pH-Wert von 7,4 4 Stunden lang stehen gelassen wurden und danach in eine zäkale Lösung eingesetzt wurden.
Wie aus den Ergebnissen von Fig. 4 ersichtlich wurde kein Ketoprofen bei einem pH-Wert von 2,0 oder pH-Wert 7,4 freigesetzt, wogegen eine spezifische Freisetzung von Ketoprofen beobachtet wurde, die nur in der zäkalen Lösung auftrat.

Beispiel 4

Ein fester Arzneistoff wurde gemäß der folgenden Formel hergestellt, worin Fluoresceinisothiocyanatdextran (hierin ab jetzt als "FITC Dextran" abgekürzt) als eine Modelverbindung verwendet wurde, deren Auflösungscharakteristika sich von jenem von Ketoprofen unterscheidet.
FITC Dextran 2,5 Gewichtsprozent
Magnesiumstearat 1,0 Gewichtsprozent
Laktose 96,4 Gewichtsprozent
Carboxyethylzellulose 0,1 Gewichtsprozent
Sowohl die innere als auch die äußere Beschichtung wurden auf die gleiche Art und Weise wie im Beispiel 1 auf dem festen Arzneimittel gebildet.

(E) Test des Einflusses von pH-Wert auf die Freisetzung von FITC Dextran.

Dieser Test wurde in der gleichen Art und Weise wie jener von Beispiel 1 durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der Fig. 5 angegeben, worin O das Freisetzungsschema bei pH-Wert 2,0 darstellt, jenes bei pH-Wert 7,4 und jenes, welches sich zeigte, wenn die Zubereitung in einen Puffer bei pH-Wert 7,4 für 4 Stunden stehen gelassen wurde und dann in eine zäkale Lösung eingesetzt wurde.
Wie aus den Ergebnissen von Fig. 5 ersichtlich, wurde wenig FITC Dextran in einem Puffer mit pH-Wert 2,0 oder pH-Wert 7,4 freigesetzt, wogegen eine schnelle Freisetzung von FITC Dextran in einer zäkalen Lösung beobachtet wurde.

Beispiel 5

Ein fester Arzneistoff mit einem Calcitonin-haltigen Kern wurde gemäß der folgenden Formel hergestellt:
Calcitonin 4,0 Gewichtsprozent
Sucroseester von Fettsäure (F-160) 5,0 Gewichtsprozent
Magnesiumstearat 1,0 Gewichtsprozent
Laktose 90,0 Gewichtsprozent
Calcitonin, Laktose, Magnesiumstearat und Sucroseester von Fettsäure wurden um eine homogene Mischung zu ergeben zusammengemischt. Diese Mischung wurde mittels einer Tablettiermaschine in Tabletten komprimiert, welche einen Durchmesser von 2 mm und ein Gewicht von 7 mg hatten. Die Tabletten wurden mit einer Mischung beschichtet, die Magnesiumstearat (1 Gewichtsprozent) und Laktose (99 Gewichtsprozent) umfasste. Sowohl die inneren als auch die äußeren Beschichtungen wurden an dem erzeugten Tabletten gebildet, und zwar in der gleichen Art und Weise wie jener von Beispiel 1.

(F) Test des Einflusses von pH-Wert auf die Freisetzung von Calcitonin.

Dieser Test wurde in der gleichen Art und Weise wie jener von Beispiel 1 durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der Fig. 6 gezeigt, worin O Freisetzungsverhalten bei pH-Wert 2,0 zeigt, jenes bei pH-Wert 7,4 zeigt und das zeigt, wenn der Tablette gestattet wurde in einen Puffer mit pH-Wert 7,4 4 Stunden lang zu stehen und sie danach in eine zäkale Lösung eingesetzt wurde.
Wie aus den Ergebnissen von Fig. 6 ersichtlich, wurde wenig Calcitonin in einem Puffer mit pH-Wert 2,0 oder pH-Wert 7,4 freigesetzt, wogegen eine schnelle Freisetzung des Calcitonins in einer zäkalen Lösung beobachtet wurde.

(G) Test der Kalziumkonzentration im Blut unter Verwendung von Hunden.

In einer ähnlichen Weise wie jener in Beispiel 1 wurde die in Beispiel 5 hergestellte Tablette Hunden verabreicht, um die Blutkalziumkonzentration zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in der Fig. 7 gezeigt, worin die Ergebnisse zeigt, wenn die Tablette aus Beispiel 5 verabreicht wurde und O die Ergebnisse zeigt, die sich ergaben, wenn die Tablette aus Beispiel 5 gar nicht beschichtet wurde.
Wie aus den Ergebnissen von Fig. 7 ersichtlich, wurde eine geringe Absenkung der Kalziumkonzentration im Blut beobachtet, wenn die unbeschichtete Tablette verabreicht wurde. Andererseits wurde eine Absenkung der Kalziumkonzentration im Blut 10 Stunden nach der Verabreichung beobachtet und später, wenn die doppelt beschichtete Tablette verabreicht wurden.

Beispiel 6

Fünf Arten von Tabletten wurden in einer ähnlichen Art und Weise wie jener von Beispiel 1 hergestellt, außer dass die Beschichtungsgewichte der inneren und äußeren Beschichtungen variiert wurden, wie in der Tabelle 2 spezifiziert. Tabelle 2
*: jeder Prozentsatz ist pro Gewicht angegeben und basiert auf dem festen Arzneistoff

(H) In Vitro-Test des Einflusses des Beschichtungsgewichts auf die Freisetzung von Arzneistoff.

Diese Tabletten wurden hinsichtlich der Freisetzung von Ketoprofen getestet. Jede Tablette wurde in einen Puffer mit pH- Wert 7,4 4 Stunden lang inkubiert und dann in eine zäkale Lösung eingesetzt. Die Ergebnisse sind in der Fig. 8 angegeben, worin O die Ergebnisse von Probe 1 darstellt, die von Probe 2 darstellt, Δ jene von Probe Nr. 3 darstellt, jene von Probe Nr. 4 darstellt, und jene von Probe Nr. 5 darstellt.
Wie aus den Ergebnissen von Fig. 8 ersichtlich, wurden gleichwertige Freisetzungsmuster gezeigt, und zwar selbst bei Veränderungen des Beschichtungsgewichtes von Eudragit S (äußere Beschichtung). Andererseits zeigten sich, wenn das Beschichtungsgewicht von Eudragit E (innere Beschichtung) 5% Gewichtsprozent oder darunter war, hervorragende Freisetzungsmuster.

Beispiel 7

Calcitonin-haltige feste Arzneimittel wurden gemäß der folgenden Formel hergestellt: Tabelle 3
* jeder Prozentsatz ist pro Gewicht angegeben.
Die Bestandteile jeder Formulierung wurden zusammengemischt, um eine homogene Mischung zu ergeben. Diese Mischung wurde mittels einer Tablettiermaschine in Tabletten mit einem Durchmesser von 7 mm und einem Gewicht von 200 mg komprimiert. Diese Tabletten wurden jeweils wie folgt beschichtet.
Edragit E (Handelsname) 7,0 Gewichtsprozent
Ethanol 70,0 Gewichtsprozent
Wasser 19, 5 Gewichtsprozent
Talk 3,5 Gewichtsprozent
Eine Lösung, welche die obigen Bestandteile umfasste, wurde kontinuierlich bei 50ºC auf die auf 50ºC vorgeheizten Tabletten aufgesprüht. Die Gewichtszunahme des festen Arzneimittels betrug 14 mg. Die entstehenden Tabletten wurden getrocknet und weiter wie folgt beschichtet.
Eudragit S 7,0 Gewichtsprozent
Ethanol 70,0 Gewichtsprozent
Wasser 18,8 Gewichtsprozent
Talk 3,5 Gewichtsprozent
Polyethylenglykol 6000 0,7 Gewichtsprozent
Eine Lösung welche die obigen Bestandteile umfasste bei 50ºC kontinuierlich auf die auf 50ºC vorgeheizten Tabletten aufgesprüht. Die Gewichtszunahme des festen Arzneimittels betrug 14 mg.

(I) In Vivo-Test der Wirkung von Absorbens.

In einer ähnlichen Art, wie jener von Beispiel 5, wurden die in Beispiel 7 hergestellten Tabletten jeweils einem Hund verabreicht, um die Kalziumkonzentration im Blut zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in der Fig. 9 gezeigt, worin O das Ergebnis von Probe-Nr. 1 zeigt, jene von Probe-Nr. 2, Δ jene von Probe Nr. 3, jene von Probe-Nr. 4, und jene von Probe-Nr 5 zeigt.
Wie aus den Ergebnissen von Fig. 9 ersichtlich, wurde eine Absenkung der Kalziumkonzentration im Blut 10 Stunden nach der Verabreichung oder später beobachtet, wenn die Probe Nr. 1, 2, 3, oder 4 verabreicht wurde, wogegen keine Absenkung beobachtet wurde, wenn Probe Nr. 5, welche kein Absorbens enthielt, verabreicht wurde. Eine besonders hervorragende Absenkung der Kalziumkonzentration im Blut wurde beobachtet, wenn Natriumcaprat oder Dikaliumglycyrrhizinat als Absorbens verwendet wurde.

Gewerbliche Anwendbarkeit

Die orale pharmazeutische Zubereitung zur Freisetzung im unteren Verdauungstrakt gemäß der vorliegenden Erfindung wird durch die spezifische Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffes daraus gekennzeichnet, welche durch die einzigartige pH-Wert Veränderung im Verdauungstrakt verursacht wird, so dass die Zubereitung wenig Absenkung oder Verlust bei der Verfügbarkeit und Verteilung unter einzelnen Individuen zeigt, obwohl die Zubereitung gemäß dem Stand der Technik, die auf den unteren Verdauungstrakt (wie z. B. dem Dickdarm) abzielt, unter diesen unvorteilhaften Phänomen litt.
Insbesondere tritt die orale Zubereitung, gemäß der vorliegenden Erfindung, ohne beeinflusst zu werden durch den Magen und den Dünndarm und wird zum ersten Mal bei Eintreffen im Dickdarm versetzt (z. B. dem unteren Verdauungstrakt), um den aktiven Inhaltsstoff freizusetzen, welcher dann wirksam im Dickdarm absorbiert wird, um eine bemerkenswert verstärkte therapeutische Wirkung und andere überragende Wirkungen zu ergeben. Demzufolge ist die Zubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung als eine pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung zur Behandlung eines Patienten mit einer Erkrankung des Kolons oder Dickdarms nützlich.

Claims

1. Eine orale pharmazeutische Zubereitung, die im unteren Verdauungstrakt freisetzbar ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine doppelt beschichtete Struktur aufweist, wobei ein fester Arzneistoff, der einen Kern besitzt, welcher einen aktiven Inhaltsstoff enthält, mit sowohl 1) einem inneren Überzug, der aus einem kationischen Polymer besteht, das bei einem pH von 6.0 oder niedriger löslich ist oder schwillt, als auch mit 2) einem äußeren Überzug, der aus einem anionischen Polymer besteht, das bei einem pH von 5.5 oder darüber löslich ist, überzogen ist.

2. Eine orale pharmazeutische Zubereitung, die im unteren Verdauungstrakt freisetzbar ist, wie in Anspruch 1 beschrieben, worin der Kern ein Absorbens enthält.

3. Eine orale pharmazeutische Zubereitung, die im unteren Verdauungstrakt freisetzbar ist, wie in Anspruch 2 beschrieben, worin das Absorbens gewählt ist aus Zuckerester, Saccharoseestern von Fettsäuren, Glycyllysinatsalzen, Glycyrrhetinsäure, Dikaliumglycyrrhizinat, Gallensäure, Glycerolestern von Fettsäuren, 1-[(2-(decylthio)ethyl]azacyclopentan-2-on, Adipinsäure, basischen Aminosäuren, Polyethylenglykol und Natriumdecanoat.

4. Eine orale pharmazeutische Zubereitung, die im unteren Verdauungstrakt freisetzbar ist, wie in Anspruch 1 beschrieben, worin das kationische Polymer ein Aminoalkylmethacrylat- Copolymer oder Polyvinylacetaldiethylaminoacetat ist.

5. Eine orale pharmazeutische Zubereitung, die im unteren Verdauungstrakt freisetzbar ist, wie in Anspruch 1 beschrieben, worin das anionische Polymer gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methacrylsäure-Copolymer L, Methacrylsäure- Copolymer S, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Celluloseacetat, und Celluloseacetattetrahydrophthalat.

6. Eine orale pharmazeutische Zubereitung, die im unteren Verdauungstrakt freisetzbar ist, wie in Anspruch 1 beschrieben, worin der aktive Inhaltsstoff gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Peptiden, Proteinen, entzündungshemmenden Wirkstoffen, antineoplastischen Wirkstoffen, Antibiotika und Chemotherapeutika.