DE60103299T2

DE60103299T2 - Schnell zerfallende cefuroxim axetil enthaltende arzneizusammensetzung mit verzögerter wirkstoffabgabe

Info

Publication number: DE60103299T2
Application number: DE60103299T
Authority: DE
Inventors: Himadri Aurangabad 431 210 SEN; S. Rajesh Aurangabad 431 210 KSHIRSAGAR; Anupa Aurangabad 431 210 MENJOGE
Original assignee: Lupin Ltd
Current assignee: Lupin Ltd
Priority date: 2000-10-30
Filing date: 2001-08-03
Publication date: 2005-05-12
Anticipated expiration: 2021-08-04
Also published as: ES2220789T3; EP1330250A1; WO2002036126A1; US20020119195A1; AU2001278673A1; EP1330250B1; DE60103299D1; US6932981B2; ATE266407T1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung befasst sich mit einer sich rasch zersetzenden, oralen Cefuroximaxetil-Retardzusammensetzung. Im Speziellen befasst sich die Erfindung mit Retardkörnchen aus Cefuroximaxetil, die zur einmaligen täglichen Verabreichung geeignet sind.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die meisten Arzneimittel zur Behandlung von mikrobiellen Infektionen werden mehr als einmal während einer medikamentösen Behandlung verabreicht. Die Ziele während einer antimikrobiellen Therapie sind es, die Blutkonzentration zu maximieren, vorzugsweise auf ein Vielfaches der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des bestimmten Mittels, jedoch gleichzeitig sowohl das Risiko der Toxizität für den Patienten als auch der Entwicklung einer mikrobiellen Resistenz zu minimieren. Obwohl orale Verabreichung der bevorzugte Weg ist, ist dieser Weg im Falle von Antibiotika häufig weniger interessant, zumal deren orale biologische Verfügbarkeit gering oder sehr unterschiedlich ist. Darüber hinaus sind häufig äußerst hohe Plasmakonzentrationen der Antibiotika erforderlich, um deren MHK-Werte gegenüber gewissen gramnegativen Bakterien zu erreichen (Antibiotic and Chemotherapy: Anti-infective agents and their use in therapy, 7. Ausgabe, hrsg. von F. O'grady, R.G. Finch, H.P. Lambert, D. Greenwood; Churchill Livingstone (1997)).
Während zahlreiche Verbindungen als nützliche pharmakologisch aktive Substanzen bekannt sind, haben gewisse unter ihnen relativ kurze biologische Halbwertszeiten und müssen mehrmals am Tag verabreicht werden, um die erwünschte therapeutische Wirkung zu erzielen. Eine Verringerung der Frequenz der Verabreichung reduziert nicht nur die Belastung des Patienten, sondern erhöht auch die Einhaltung und stellt somit eine größere therapeutische Wirkung bereit. Dies kann durch die Steuerung der Freisetzung der Wirkstoffe geschehen, sodass der Wirkungsgrad im Blut über einen verlängerten Zeitraum aufrechterhalten wird, oder durch ein reduziertes Abführen des Wirkstoffes aus dem Körper und der gleichzeitigen Steigerung der Konzentration dieses Wirkstoffes im Blut, was wiederum zu einer Retention im Blut über einen längeren Zeitraum führt.
Dies wurde erstrangig durch die Entwicklung eines neuen Arzneimittefabgabesystems erreicht, welches mit verschiedenen Verfahren und Prinzipien arbeitet. Unter diesen ist auf dem Gebiet der Erfindung solch ein Abgabesystem bekannt, das pH-abhängige und pH-unabhängige Polymere eingesetzt. Die vorliegende Erfindung verwendet eine Kombination aus Methacrylsäure-Copolymeren, worin ein Bestandteil die Freisetzung des Arzneimittels in einem sauren Medium steuert und die Polymere, die im Wesentlichen pH-unabhängig sind, die Freisetzung in einem späteren Stadium steuern. Die Steuerung der Freisetzungsgeschwindigkeit kann konstante Konzentrationen des Wirkstoffes im Blut hervorbringen, die zu einer Reduzierung der Häufigkeit der Verabreichung führen und somit auch die Einhaltung der vorgeschriebenen Dosierung seitens des Patienten verbessern können.
Zahlreiche Arzneimittel und Arzneimittelmetabolite werden durch den proximalen tubulären aktiven Transportmechanismus aktiv sekretiert, und Wechselwirkungen können durch die Konkurrenz dieser Systeme hervorgerufen werden. Besonders bei Antibiotika-Therapien ist die aktive tubuläre Sekretion ein wichtiger Weg für die Ausscheidung. Arzneimittel, welche dieselben aktiven Transportsysteme in den Nierenkanälchen verwenden, können sich gegenseitig im Sekretionsprozess konkurrieren. Probenecid zählt zu dieser Arzneimittelart, die fähig ist, erfolgreich mit anderen Arzneimitteln für einen aktiven Sekretionsmechanismus im Nierenkanälchen zu konkurrieren. Dies verhindert, dass sie in das tubulären Filtrat hinein sekretiert werden. Probenecid wird später von den Nierenkanälchen passiv reabsorbiert. Probenecid war in den Anfängen des Einsatzes von Penicillin äußerst nützlich, als die Kombination die Penicillinplasmakonzentration ansteigen ließ und länger auf diesem Niveau hielt. Die Verhinderung der Ausscheidung von Penicillin und gewisser Cephalosporine über den Urin wurde als Mittel eingesetzt, um die biliäre Ausscheidung dieser Wirkstoffe und somit die Antibiotikakonzentration im Gallengang zu erhöhen. Dies wurde dazu eingesetzt, die Wirksamkeit der Antibiotikabehandlung zu verbessern (Antibiotic and Chemotherapy: Anti-infective agents and their use in therapy, 7. Ausgabe, hrsg. von F. O'grady, R.G. Finch, H.P. Lambert, D. Greenwood; Churchill Livingstone (1997)).
Cefuroxim, wie es im britischen Patent Nr. 1453049 offenbart ist, ist ein wertvolles Breitbandantibiotikum, das durch seine hohe Wirksamkeit gegen eine Vielzahl von grampositiven und gramnegativen Mikroorganismen charakterisiert ist. Antibiotika zur oralen Verabreichung sollten eine Form haben, die eine hohe biologische Verfügbarkeit bereitstellt, wodurch die Absorption vom Magen-Darm-Trakt ins Blut maximiert wird. Dennoch wird oral verabreichtes Cefuroxim nur schwach im Magen-Darm-Trakt absorbiert und daher parenteral verabreicht.
US-Patent Nr. 4.267.320 offenbart die Veresterung der Carboxygruppe des Cefuroxim zu einem 1-Acetoxyethylester, d.h. Cefuroximaxetil fördert die Absorption von Cefuroxim im Magen-Darm-Trakt, wobei die veresternde Gruppe durch die im menschlichen Körper gegenwärtigen Enzyme hydrolysiert wird.
Reines Cefuroximaxetil kann in kristalliner Form oder amorpher Form hergestellt werden. US-Patent Nr. 4.820.833 offenbart, dass amorphes Cefuroximaxetil stabiler ist, höhere Absorption im Magen-Darm-Trakt ermöglicht und einen dementsprechenden hohen Grad an biologischer Verfügbarkeit bei oraler und rektaler Verabreichung aufweist.
US-Patent Nr. 4.897.270 offenbart eine Cefuroximaxetil-Tablette mit Filmbeschichtung, die den bitteren Geschmack des Wirkstoffs bei oraler Verabreichung unterdrückt. Das Patent lehrt, dass herkömmliche filmbeschichtete Tabletten nur zu einer geringen Absorption des Cefuroximaxetil im Magen-Darm-Trakt führt, und dieses Problem wurde durch die Steuerung der Zeit bis zum Aufplatzen der Filmbeschichtung und den Einsatz eines Tablettenkerns, der sich sofort nach dem Aufplatzen der Filmbeschichtung zersetzt, gelöst. Das Patent lehrt darüber hinaus, dass Cefuroximaxetil, sobald es mit einem wässrigen Medium in Verbindung gekommen ist, eine ge latinöse Masse bilden kann. Diese Gelierwirkung ist temperaturabhängig, erfolgt aber bei Temperaturen von etwa 37 °C, d.h. bei Körpertemperatur, bei der sich die Zersetzung oral verabreichter Tabletten vollzieht. Das relativ langsame Eindringen von Feuchtigkeit durch die Filmbeschichtung in den Kern, das bei der Verabreichung von Tabletten mit herkömmlichen Filmbeschichtungen vorkommt, führt zu Gelierung des im Kern vorhandenen Cefuroximaxetil. Die Gelbildung führt zu einer geringen Zersetzung des Tablettenkerns und somit zu einer geringen Auflösung des Cefuroximaxetil, wodurch die Absorption im Magen-Darm-Trakt stark reduziert wird. Dies tritt sowohl bei der kristallinen als auch der amorphen Form von Cefuroximaxetil auf.
Die Patentanmeldung Nr. WO 99/44614 kritisiert jedoch, dass solch eine dünne Filmbeschichtung mit wasserlöslichem filmbildendem Material die Absorption von Feuchtigkeit in den Kern bei langfristigem Lagern nicht völlig blockieren und somit während der Lagerung eher zum Gelieren des Wirkstoffes innerhalb des Tablettenkerns führen kann.
Um dieses Gelieren der Cefuroximaxetilteilchen zu verhindern, offenbart US-Patent Nr. 4.865.851 eine Cefuroximaxetil-Zusammensetzung, welche partikuläres Cefuroximaxetil umfasst, das mit einer Beschichtung aus einem Lipid oder einem Lipidgemisch vollständig beschichtet ist, die in Wasser unlöslich ist und den bitteren Geschmack des Cefuroximaxetil unterdrückt, die sich jedoch bei Kontakt mit gastrointestinaler Flüssigkeit fein verteilt oder auflöst. Die resultierenden Teilchen können in pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung aufgenommen werden, zum Beispiel wässrige Suspensionen oder trockene Produkte für die Rekonstitution mit Wasser oder Körnchen. Der Nachteil daran ist jedoch, dass beschichtete Teilchen mit einem Durchmesser von weniger als 250 μm bevorzugt werden und dass das eingesetzte Beschichtungsverfahren eher aufwendig ist und zu dem Verfahren führt, das zur Herstellung von festen Dosierungsformen von Cefuroximaxetil zur oralen Verabreichung ungünstig ist.
Die Patentanmeldung Nr. WO 99/44614 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Cefuroximaxetil enthält, die durch Feuchtigkeitsabsorption nicht geliert und so während langer Lagerzeiten stabil ist und die amorphes Cefuroximaxetil und Siliciumdioxid oder dessen Hydrat als pH-anpassendes Element für die Mikroumgebung und ein Anti-Geliermittel für Cefuroximaxetil umfasst.
Die Patentanmeldung Nr. WO 99/08683 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Co-Präzipitat von Cefuroximaxetil und einem wasserlöslichen Arzneimittelträger, ausgewählt aus der aus Povidon, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Lactose, Mannit und Sorbit bestehenden Gruppe, umfasst. Das Co-Präzipitat wird durch Lösen des Wirkstoffes und des wasserlöslichen Arzneimittelträgers in einem Lösungsmittel oder einer Kombination von Lösungsmitteln und durch Abdampfen der Lösungsmittel erhalten. Es wurden Lösungsmittel eingesetzt, in denen das Cefuroximaxetil und der Arzneimittelträger eine relativ hohe Löslichkeit aufweisen, um die Menge des eingesetzten Lösungsmittels minimieren zu können.
Die Patentanmeldung Nr. WO 99/62559 offenbart eine pharmazeutische Tablette, die Cefuroximaxetil und ein Carbonat oder Bicarbonat umfasst, um die Zersetzungsgeschwindigkeit der Tabletten in der Magenflüssigkeit zu erhöhen.
Die Patentanmeldung Nr. WO 00/30647 offenbart Cefuroximaxetil in nicht gelatinöser Form in Kontakt mit einer wässrigen Flüssigkeit, die Cefuroximaxetil in Form einer festen Lösung in einem Polymer oder in Form einer festen Dispersion an einem Adsorbens umfasst, das für pharmazeutische Zusammensetzungen zweckdienlich ist.
Das US-Patent Nr. 5.580.578 offenbart eine stabile, feste Retardform, die einen Wirkstoff umfasst, welcher mit einer weichgemachten wässrigen Dispersion eines hydrophoben Acrylpolymers beschichtet ist. Das beschichtete Substrat wird bei einer Temperatur, die über der Glastemperatur des verwendeten Acrylpolymers liegt, 24 bis 60 Stunden lang gehärtet, um eine stabilisierte Lösung des Wirkstoffs bereitzustellen, die auch nach dem Aussetzen beschleunigter Lagerungsbedingungen unverändert bleibt.
Das US-Patent Nr. 5.578.316 offenbart eine geschmacksunterdrückende, pharmazeutische, granulöse Zusammensetzung mit einem Kernmaterial, das ein unangenehm schmeckendes Arzneimittel umfasst, welches Beschichtungen verschiedener Schichten aus wässrigen Dispersionen von Methacrylatester-Copolymeren umfasst und ein sofortiges Freisetzen des Arzneimittels im Magen auslöst.
Da der oben zusammengefasste Stand der Technik keine Retardform von Cefuroximaxetil bereitstellt, besteht Bedarf an solch einer Zusammensetzung, worin der Wirkstoff Cefuroximaxetil auf gesteuerte Weise freigesetzt wird, wobei ein therapeutisch wirksamer Gehalt im Blut so gehalten wird, dass die Zusammensetzung für eine einmal tägliche Verabreichung geeignet ist, und somit die Einhaltung der vorgeschriebenen Dosierung seitens des Patienten erleichtert.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine lang wirkende pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die ein Retard-Cefuroximaxetil umfasst und aus der Cefuroximaxetil so freigesetzt wird, dass die Zusammensetzung für eine einmal tägliche Verabreichung geeignet ist.
Ein anderes Ziel richtet sich auf die Steuerung des Freisetzungsprofils des Wirkstoffes Cefuroximaxetil aus dem Verabreichungssystem und dadurch auf das Aufrechterhalten der Konzentration im Blut über längere Zeit oder auf die Steuerung des Freisetzungsprofils des Wirkstoffes kombiniert mit dem Einsatz eines selektiven Adjuvans, das die Eliminierung/Ausscheidung des Wirkstoffes aus dem Körper reduzieren, die Konzentration im Blut verlängern und somit die Wirksamkeit der Zusammensetzung verbessern würde.
Ein weiteres Ziel ist, eine Retardform von Cefuroximaxetil mit einer maximalen bakteriziden Aktivität bereitzustellen sowie die erwünschten Serumkonzentrationen, welche die MHK des Pathogens kontinuierlich übersteigen und somit das Bereitstellen einer optimalen Dosierung fördern würden, bereitzustellen.
Ein weiteres Ziel ist, eine Retardform von Cefuroximaxetil bereitzustellen, die es ermöglicht, die Konzentrationen kontinuierlich auf einem bestimmten Niveau in Bezug auf die MHK des spezifischen Pathogens zu halten, und so wirksamer ist als die höchsten und niedrigsten Konzentrationen, die durch eine Dosierung mit Unterbrechungen erreicht werden.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist folglich, eine lang wirkende pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die für eine einmal tägliche Verabreichung geeignet ist und die eine Retardform des Cefuroximaxetil umfasst, welche gegebenenfalls in Kombination mit sofort freisetzendem Probenecid oder einer Retardform dessen eingesetzt werden kann und die Cefuroximaxetil auf eine Weise freisetzen würde, dass wirksame Blutspiegel von Cefuroxim über längere Zeit aufrechterhalten werden und dass die Eliminierung/Ausscheidung von Cefuroxim aus dem Körper durch den Einsatz von Probenecid als Adjuvans verringert und dadurch die wirksamen Blutspiegel von Cefuroxim länger aufrechterhalten werden.
Die vorliegende Erfindung zielt weiters darauf ab, die Einschränkung der Neigung von Cefuroximaxetil, durch rasche Zersetzung der Tablette zu gelieren, zu überwinden und dennoch die Freisetzung des Arzneimittels durch Teilchenbeschichtung zu steuern, wodurch sich die Zusammensetzung im Magen durch Kontakt mit der gastrointestinalen Flüssigkeit zersetzen und so zu beschichteten Retardkörnchen mit selektiven Beschichtungen führen würde, um den Arzneimittelwirkstoff langsam über eine erwünschte Zeitspanne freizusetzen und somit seine therapeutische Wirkung aufrechtzuerhalten.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gemäß dem grundlegenden Aspekt der vorliegenden Erfindung wird demnach eine sich rasch zersetzende, orale Retardzusammensetzung, umfassend ein Kernmaterial, das als Retardform vorhandenes Cefuroximaxetil und gegebenenfalls Probenecid enthält, bereitgestellt, wobei die Retardform Folgendes umfasst:

a) eine Außenbeschichtung aus einem Copolymer, ausgewählt aus wässrigen Dispersionen von darmlöslichen Methacrylsäure- und anionischen Methacrylsäureester-Copolymeren mit Carboxygruppen als funktioneller Gruppe, oder Gemischen davon; und
b) eine Innenbeschichtung aus einem Retard-Copolymer, ausgewählt aus wässrigen Dispersionen von pH-unabhängigen neutralen Acrylat- und Methacrylat-Copolymeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe als funktioneller Gruppe, oder Gemischen davon.

Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zersetzt sich rasch in Retard-Cefuroximaxetilkörnchen. Die Retard-Eigenschaft wird durch Beschichtung des Cefuroximaxetil-Kernmaterials mit einer wässriger Dispersion von Methacrylsäure-Copolymeren erhalten. Die Formulierung erfolgt so, dass das Gelieren von Cefuroximaxetil durch Kontakt mit wässrigem Medium verhindert wird, gleichzeitig die gezielte Freisetzung von Cefuroximaxetil erreicht wird und Probenecid die Reduzierung der Eliminierungsrate von Cefuroximaxetil unterstützt, um lang anhaltende Blutspiegel bereitzustellen. Zusätzlich umfasst die Zusammensetzung weiters eine oder mehrere wasserlösliche und/oder wasserdispergierbare Verdünnungsmittel, worin die Mengen an Methacrylsäure-Copolymeren und Verdünnungsmitteln so gewählt werden, dass das Cefuroximaxetil mit einer für die einmal tägliche Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung geeigneten Geschwindigkeit freigesetzt wird.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zersetzt sich rasch und verhindert dadurch das Gelieren des Arzneimittels und ermöglicht gleichzeitig eine kontrollierte Freisetzung von Cefuroximaxetil über eine längere Zeitspanne hinweg. Die beschichteten Körnchen setzen den Wirkstoff auf kontrollierte Weise frei. Die therapeutisch wirksamen Blutspiegel des Wirkstoffes können durch den Einsatz von Probenecid als antibiotischem Zusatzstoff weiter verlängert werden. Folgend werden die herausragenden Eigenschaften der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung genannt, welche die erwünschte einmal täglich zu verabreichende Zusammensetzung von Cefuroximaxetil bereitstellt:

i) rasche Zersetzung der Zusammensetzung, um das Gelieren von Cefuroximaxetil zu vermeiden
ii) beschichtete Retardkörnchen, die mehr als eine Beschichtung aufweisen, die nach der Zersetzung der Zusammensetzung entstehen und kontinuierliche Freisetzung über eine Zeitspanne ermöglichen
iii) darmlösliche Außenbeschichtung zur Steuerung der anfänglich raschen Freisetzung des Wirkstoffes in einer sauren Umgebung
iv) polymere Innenbeschichtung aus einem pH-unabhängigen Copolymer zur anschließenden Steuerung der Freisetzung des Wirkstoffes
v) gegebenenfalls Einsatz von Probenecid als antibiotisches Adjuvans zur Reduzierung der Eliminierungsgeschwindigkeit von Cefuroxim und somit zur Bereitstellung länger anhaltender Blutspiegel.

Die Ausscheidung von Cephalosporinen oder anderen β-Lactam-Antibiotika, die über die renale tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, wird reduziert, wenn es gleichzeitig mit Probenecid verabreicht wird, was zu einer erhöhten und verlängerten antibiotischen Serumkonzentration und einer verlängerten Halbwertszeit führt.
Da Antibiotika hoch zu dosieren und häufig zu verabreichen sind, waren Arzneimittel freisetzende Systeme mit verlängerter Freisetzung bezüglich der Reduzierung der Dosierungsfrequenz nicht sehr erfolgreich. In der vorliegenden Erfindung wird eine einmal tägliche Verabreichung von Cefuroximaxetil entweder durch Steuerung der Freisetzung durch Beschichten mit Methacrylat-Polymeren oder durch Kombination der Steuerung der Freisetzung und des Einsatzes eines selektiven Zusatzstoffes, Probenecid, um die Eliminierung von Cefuroximaxetil aus dem Körper hinauszuzögern, erreicht.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer sich rasch zersetzenden, oralen Retardzusammensetzung, umfassend ein als Retardform vorhandenes Cefuroximaxetil, bereit, das das Aufspritzen einer wässrigen Dispersion einer inneren Polymerbeschichtung auf ein Fließbett aus Cefuroximaxetil-Kernmaterial, Wiedergewinnen und Trocknen des beschichteten Kernmaterials und Auftragen einer wässrigen Dispersion eines äußeren Polymerbeschichtungsmaterials auf ein Fließbett aus dem getrockneten Material und Trocknen der beschichteten Teilchen umfasst.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt unterschiedliche Arten der sich rasch zersetzenden, oralen Retardzusammensetzung von Cefuroximaxetil in Form von monolithischen oder doppelschichtigen Tabletten bereit, die jedem der nachstehend genannten Prozessschritte unterzogen werden:

i) Zusammenmischen von Cefuroximaxetil, Verdünnungsmitteln und Benetzungsmitteln zur Bildung einer Mischung, weiters Komprimieren oder Feuchtgranulieren, Klassieren und Beschichten der Körnchen durch Feuchtgranulieren oder Beschichten in einem Fließbettreaktor unter Einsatz von Copolymeren a) und b), weiters Trocknen, Klassieren, Gleitendmachen der Körnchen und Komprimieren zu monolithischen oder doppelschichtigen Tabletten.
ii) Zusammenmischen von Cefuroximaxetil, Verdünnungsmitteln und Benetzungsmitteln zur Bildung einer Mischung, weiters Komprimieren oder Feuchtgranulieren, Klassieren und Beschichten der Körnchen durch Feuchtgranulieren oder Beschichten in einem Fließbettreaktor unter Einsatz von Copolymeren a) und b), weiters Trocknen, Klassieren, Gleitendmachen der Körnchen und Komprimieren zu Tabletten gemeinsam mit sofort Probenecid freisetzenden Körnchen zur Bildung von monolithischen oder doppelschichtigen Tabletten.
iii) Zusammenmischen von Probenecid, Verdünnungsmittel und Abbaumittel, Komprimieren oder Feuchtgranulieren, Klassieren und Beschichten der Körnchen durch Feuchtgranulieren oder Beschichten in einem Fließbettreaktor unter Einsatz von Copolymeren a) und b), weiters Trocknen, Klassieren, Gleitendmachen der Körnchen und Komprimieren zu Tabletten gemeinsam mit beschichteten Cefuroximaxetil-Retardkörnchen zur Bildung von monolithischen oder doppelschichtigen Tabletten.
iv) Zusammenmischen von Probenecid, Verdünnungsmittel und Abbaumittel, Komprimieren oder Feuchtgranulieren, Klassieren und Vermischen mit Gleitmittel und Komprimieren der Mischung zu Tabletten gemeinsam mit beschichteten Cefuroximaxetil-Retardkörnchen zur Bildung von monolithischen oder doppelschichtigen Tabletten.

Die wirksame einmal täglich zu verabreichende Dosis von Cefuroxim, die durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung verabreicht werden kann, enthält 1,0 g Cefuroxim allein oder 1,0 g Cefuroxim und 1,0 g Probenecid.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist eine graphische Darstellung, die das Auflösungsprofil von Cefuroxim veranschaulicht, wenn Eudragit RS 30 D, Eudragit RL 30 D und Eudragit L 30 D-55 einzeln oder in Kombination miteinander eingesetzt werden.
2 ist eine graphische Darstellung, die die Freisetzung von Cefuroxim in die Blutbahn über eine Zeitspanne hinweg für eine erfindungsgemäße probenecidhältige Zusammensetzung veranschaulicht.
3 ist eine graphische Darstellung, die die Freisetzung von Cefuroxim in die Blutbahn über eine Zeitspanne hinweg für eine erfindungsgemäße Zusammensetzung ohne Probenecid veranschaulicht.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ZUSAMMENSETZUNG
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird in Form einer sich rasch zersetzenden Tablette realisiert, die außerdem eine Retardform aus Cefuroximaxetil, Methacrylsäure-Copolymeren, wasserlöslichen und/oder wasserdispergierbaren Verdünnungsmitteln, geeigneten Abbaumitteln, pharmazeutisch akzeptablen Tablettenexzipienten und gegebenenfalls Probenecid bereitstellt.
Die vorliegende Erfindung wird entweder durch das Steuern des Freisetzens von Cefuroximaxetil oder durch eine Kombination aus Steuern des Freisetzens und Reduzieren der Ausscheidung aus dem Körper durchgeführt, um lang anhaltende Blutspiegel zu erreichen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst als Retardform Cefuroximaxetil-Körnchen, die mit Methacrylsäure-Copolymeren beschichtet sind, gegebenenfalls in Kombination mit Probenecid in Retardform oder in Form von sofort freisetzenden Probenecids. Die Retard-Beschichtungen werden aus wässrigen Dispersionen von Methacrylsäure-Copolymeren gewonnen. Der Einsatz von beschichtetem Cefuroximaxetil zögert seine Ausscheidung aus dem Körper weiter hinaus.
Beispiele für andere Cephalosporin-Antibiotika, die eingesetzt werden können, umfassen Cephalexin, Cefaclor, Cefamandol, Cefoxitin, Cephalothin, Moxalactam, Cephapirin, Ceftizoxim, Cefonicid und pharmazeutisch annehmbare Hydrate, Salze oder Ester davon. Beispiele anderer β-Lactam-Antibiotika, die eingesetzt werden können, sind Amoxicillin, Ampicillin und Cloxacillin. Die Erfindung kann für einen Wirkstoff zweckdienlich sein, der dazu tendiert, durch Kontakt mit wässrigem Medium zu gelieren.
Das Probenecid kann als ein antibiotisches Adjuvans zur Reduktion der Ausscheidungsgeschwindigkeit und zur Anhebung der Halbwertszeit des therapeutischen Wirkstoffes Cefuroxim eingesetzt werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung enthält die pharmazeutische Zusammensetzung Cefuroximaxetil in einer Menge von etwa 30 bis etwa 80 Gew.-%, bezogen auf die Retardform.
Darüber hinaus kann Cefuroximaxetil in einer Menge von 250 mg bis 1000 mg pro Tablette vorhanden sein.
Eudragit L und S umfassen anionische Acryl/Methacrylsäure-Copolymere mit Carboxygruppen, wobei sie bei einem pH-Wert von über 5,5 bzw. 7,0 löslich werden.
Genauer beschrieben ist Eudragit ein Poly(methacrylsäure-methylmethacrylat) mit einem Molverhältnis von 1:1 und einem Molekulargewicht von 135.000 oder eine Poly(ethylacrylat-methacrylsäure) mit einem Molverhältnis der monomeren Einheiten von 1:1 und einem Molekulargewicht von 250.000. Eudragit S ist ein Poly(methacrylsäure-methylmethacrylat) mit einem Molverhältnis der Monomereinheiten von 1:2 und einem Molekulargewicht von 135.000.
Eudragit RS und RL sind unlösliche, aber quellfähige neutrale Acryl/Methacrylsäure-Copolymere mit als Chloriden vorhandenen quaternären Ammoniumgruppen, die im physiologischen Bereich von etwa 1 bis 8 vollständig dissoziieren.
Genauer beschrieben ist Eudragit RL ein Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat-trimethylammonioethylmethacrylatchlorid) mit einem Molverhältnis der Monomereinheiten von 1:2:0,2 und einem Molekulargewicht von 150.000. Eudragit RS ist ein Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat-trimethylammonioethylmethacrylatchlorid) mit einem Molverhältnis von 1:2:0,1 und einem Molekulargewicht von 150.000.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Methacrylsäure-Copolymere aus der aus Poly(ethylacrylat-methacrylsäure)- und Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat-trimethylammonioethylmethacrylatchlorid)-Copolymeren bestehenden Gruppe ausgewählt.
Eudragit RL und RS werden auf dem Gebiet der Erfindung eingesetzt, um wasserunlösliche Filmbeschichtungen für Retard-Produkte zu bilden. Eudragit-RL-Filme sind durchlässiger als Eudragit RS. In der vorliegenden Erfindung wird eine Kombination aus stark und schwach durchlässigen Copolymeren eingesetzt, um einen Film mit unterschiedlicher Durchlässigkeit zu erhalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die innere Polymerbeschichtung ein Gemisch aus einem ersten Copolymer, Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat-trimethylammonioethylmethacrylatchlorid) mit einem Molverhältnis von 1:2:0,2 und einem Molekulargewicht von 150.000, und einem zweiten Copolymer, Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat-trimethylammonioethylmethacrylatchlorid) mit einem Molverhältnis von 1:2:0,1 und einem Molekulargewicht von 150.000; das Verhältnis des zweiten Copolymers zum ersten Copolymer befindet sich im Bereich von 1:1 bis 1:10 und noch bevorzugter im Bereich von 1:1 bis 1:8. Die durch Einsatz dieser beiden Polymere hergestellte Filmbeschichtung stellt eine pH-unabhängige Freisetzung von Cefuroximaxetil bereit. Diese innere Polymerbeschichtung ist essenziell, um eine über eine Zeitspanne hinweg anhaltende Freisetzung des Wirkstoffes zu erreichen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die äußere Polymerbeschichtung eine Poly(ethylacrylat-methacrylsäure) mit einem Molverhältnis von 1:1 und einem mittleren Molekulargewicht von etwa 250.000 und ein filmbildendes Acrylharz-Polymer, das die Freisetzung des Wirkstoffes beim im Magen vorhandenen pH-Wert steuert. Diese äußere darmlösliche Polymerbeschichtung wird bereitgestellt, um die anfänglich rasche Freisetzung des Wirkstoffes in einer sauren Umgebung zu steuern. Steigt der pH-Wert allmählich, so wird die gesamte Beschichtung gelöst, und die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes steigt an, und um die Freisetzung des Wirkstoffes nach dieser Phase zu steuern, wird eine Innenbeschichtung aus pH-unabhängigen Polymeren eingesetzt.
In einer wiederum bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Acryl-Innenbeschichtung aus einem Gemisch von zwei Acrylharzlacken, die in Form von wässrigen Dispersionen eingesetzt werden und im Handel bei Rohm Pharma unter der Handelsbezeichnung Eudragit RL 30 D und Eudragit RS 30 D erhältlich sind, und die Acryl-Außenbeschichtung aus einer wässrigen Acrylat-Dispersion, im Handel bei Rohm Pharma unter der Handelsbezeichnung Eudragit L 30 D-55 erhältlich, gewonnen. Diese Copolymere sind in der Zusammensetzung jeweils in einer Konzentration im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 15 Gew.-%, bezogen auf die Retardform, vorhanden.
Die Eudragit-RL/RS-Dispersionen können miteinander in einem erwünschten Verhältnis vermischt werden, um schließlich eine Retardform von Cefuroxim zu erhalten, die ein wünschenswertes Auflösungsprofil aufweist. Das Auflösungsprofil einer erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzung kann durch Veränderung der relativen Menge der unterschiedlichen Acryllacke, die in der Beschichtung integriert sind, auf die gewünschte Geschwindigkeit eingestellt werden.
Die zur Beschichtung eingesetzte wässrige Polymerdispersion kann auch Additive wie Weichmacher beinhalten. Weichmacher werden eingesetzt, um der Polymerbeschichtung filmformende Eigenschaften und um der Filmbeschichtung größere Integrität und Elastizität zu verleihen. Beispiele für Weichmacher, die in erfindungsgemäßen Beschichtungen eingesetzt werden können, sind Triethylcitrat, Triacetin, Diethylphthalat, Lanolin, Mineralöl, Glycerin, Polyethylenglykol, Propylenglykol und Chlorbutanol. Der bevorzugte Weichmacher ist Trietylcitrat.
Die Menge der in der wässrigen Dispersion vorhandenen Weichmacher kann sich auf 1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das trockene Polymer, belaufen. Vorzugsweise ist der Weichmacher in einer Menge von etwa 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das trockene Polymer, vorhanden.
Im Versuch, eine Retardzusammensetzung zu entwickeln, wurden Versuche unter Einsatz der oben genannten Eudragit-Polymere alleine in Kombination miteinander durchgeführt. Die unter Einsatz von 15 Gew.-% Eudragit RS 30 D (i); 12 Gew.-% Eudragit RL 30 D (ii); 12 Gew.-% Eudragit L 30 D-55 (iii); 2 und 8 Gew.-% von (i) und (ii); 1, 5 und 4 Gew.-% von [(i+ii) + iii]; und 0,5, 2,5 und 4 Gew.-% von [(i+ii) + iii] der Retardform erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst und in 1 graphisch dargestellt.
Wurde Eudragit RS 30 D einzeln eingesetzt, so konnte beobachtet werden, dass die Wirkstofffreisetzung sowohl bei saurem als auch bei basischem pH-Wert gering war. Das Freisetzungsprofil veränderte sich mit einer Veränderung der Konzentration von Eudragit RS 30 D nicht sehr stark. Da Eudragit RL 30 D durchlässiger als Eudragit RS 30 D ist, wurde Eudragit RL 30 D alleine eingesetzt, um das Freisetzungsprofil zu überprüfen. Hier ging die anfängliche Freisetzung bei saurem pH-Wert sehr rasch vonstatten, wurde jedoch in einer späteren Phase unerwünschterweise verzögert. Um das erwünschte Wirkstoff-Freisetzungsprofil zu erhalten, wurden weitere Versuche unternommen, wobei darmlösliches, polymeres Eudragit L 30 D-55 eingesetzt wurde, um die Freisetzung in der anfänglichen Phase zu optimieren, und eine Kom bination aus pH-unabhängigen Polymeren, Eudragit RS 30 D und Eudragit RL 30 D, um die Freisetzung in einer späteren Phase aufrechtzuerhalten. Die Kombination der pH-abhängigen und pH-unabhängigen Copolymere ist maßgeblich, um die Einschränkungen, die mit deren isoliertem Einsatz einhergehen, zu umgehen. Die eingesetzten Eudragit-Polymere wurden von Rohm Pharma GmbH Westerstadt, Westdeutschland, hergestellt.
Tabelle 1 – % Freisetzung des Wirkstoffes
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt das Verhältnis der Innenbeschichtung zur Außenbeschichtung im Bereich von 1:0,3 bis 1:5.
In einer noch bevorzugteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt das Verhältnis der Innenbeschichtung zur Außenbeschichtung im Bereich von 1:0,5 bis 1:4.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Retardform der pharmazeutischen Zusammensetzung von etwa 30 bis etwa 80 Gew.-% Cefuroximaxetil und etwa 1 bis etwa 30 Gew.-% eines Gemischs aus Methacrylsäure-Copolymeren a) und b), worin die einzelnen Copolymere in der Zusammenset zung in einer Konzentration im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 15 Gew.-%, bezogen auf die Retardform, vorhanden sind.
In einer noch bevorzugteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Retardform der pharmazeutischen Zusammensetzung von etwa 30 bis etwa 80 Gew.-% Cefuroximaxetil und etwa 1 bis 25 Gew.-% eines Gemischs aus Methacrylsäure-Copolymeren a) und b), worin die innere Polymerbeschichtung etwa 1 bis etwa 12 Gew.-% und die äußere Polymerbeschichtung etwa 2 bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf die Retardform, umfassen.
In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Retardform der pharmazeutischen Zusammensetzung etwa 30 bis etwa 80 Gew.-% Cefuroximaxetil und etwa 1 bis etwa 20 Gew.-% eines Gemischs aus Methacrylsäure-Copolymeren a) und b), worin die innere Polymerbeschichtung etwa 1 bis 9 Gew.-% und die äußere Polymerbeschichtung etwa 2 bis etwa 8 Gew.-%, bezogen auf die Retardform, umfassen.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Innenbeschichtung ein Gemisch aus Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat-trimethylammonioethylmethacrylatchlorid) mit einem Molverhältnis von 1:2:0,2 und einem Molekulargewicht von 150.000 im Bereich von etwa 1 bis etwa 8 Gew.-% und Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat-trimethylammonioethylmethacrylatchlorid) mit einem Molverhältnis von 1:2:0,1 und einem Molekulargewicht von 150.000 im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 5 Gew.-%, bezogen auf die Retardform.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält die äußere Polymerbeschichtung Poly(ethylacrylat-methacrylsäure) mit einem Molverhältnis von 1:1 und einem mittleren Molekulargewicht von etwa 250.000 im Bereich von etwa 2 bis etwa 8 Gew.-%, bezogen auf die Retardform.
In wiederum einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält die äußere Polymerbeschichtung Poly(ethylacrylat-methacrylsäure) mit einem Molverhältnis von 1:1 und einem mittleren Molekulargewicht von etwa 250.000 im Bereich von etwa 2 bis etwa 8 Gew.-%, bezogen auf die Retardform.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die pharmazeutische Zusammensetzung Probenecid in Retardform oder in sofort freisetzender Form in einer Menge von etwa 250 mg bis etwa 1000 mg beinhalten.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die pharmazeutische Zusammensetzung ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Arzneimittelträger in einer Menge von etwa 1 bis etwa 25 Gew.-% des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung enthalten. Diese Arzneimittelträger können wasserlösliche oder wasserdispergierbare Verdünnungsmittel sein. Beispiele für wasserlösliche Verdünnungsmittel, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, umfassen Lactose, Mannit, Glucose, Sorbit, Maltose, Dextrate, Dextrine und dergleichen. Wasserdispergierbare Verdünnungsmittel beziehen sich auf unlösliche pharmazeutische Arzneimittelträger, die in Wasser leicht dispergieren, wie z. B. mikrokristalline Cellulose, Stärke, vorgelatinierte Stärke, Magnesiumaluminiumsilicate und dergleichen.
Vorzugsweise enthält die Retardform der Zusammensetzung pharmazeutisch annehmbare, wasserdispergierbare Verdünnungsmittel im Bereich von etwa 5 bis etwa 25 Gew.-%.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die pharmazeutische Zusammensetzung auch ein geeignetes wasserlösliches oder wasserdispergierbares Bindemittel in einer Menge von etwa 1 bis etwa 5 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung enthalten. Beispiele für wasserlösliche Bindemittel, die eingesetzt werden können, umfassen Akaziengummi, Dextrine, Gelatine, flüssige Glucose, Maltodextrin, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenoxid und dergleichen. Beispiele für wasserdispergierbare Bindemittel, die eingesetzt werden können, umfassen Methylcellulose, Carboxymethylcellulo se, Hydroxypropylcellulose und dergleichen. Das bevorzugte Bindemittel ist Polyvinylpyrrolidon.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die pharmazeutische Zusammensetzung auch Tablettengleitmittel in einer Konzentration im Bereich von etwa 0,1 bis 5 Gew.-%, entweder einzeln oder in Verbindung mit dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthalten. Gleitmittel, die eingesetzt werden können, umfassen Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, kolloides Siliciumdioxid, Calciumstearat, Zinkstearat, hydriertes Pflanzenöl, Polyethylenglykol, Mineralöl und dergleichen. Bevorzugterweise wird das Gleitmittel aus Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, kolloidem Siliciumdioxid und hydriertem Pflanzenöl ausgewählt.
Die erfindungsgemäße Retardform enthält ein Benetzungsmittel in einer Konzentration im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 4 Gew.-%. Vorzugsweise ist das Benetzungsmittel Natriumlaurylsulfat.
Die erfindungsgemäße Retardzusammensetzung wird so formuliert, dass sie sich rasch in Retardkörnchen zersetzt. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann Abbaumittel im Bereich von etwa 1 bis etwa 25 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 20 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, enthalten. Das Abbaumittel kann aus Natriumstärkeglykolat, vernetztem Polyvinylpyrrolidon, Kartoffelstärke, entfettetem Sojabohnenextrakt, vernetztem Carboxymethylcellulose-Natrium, wobei Croscarmellose-Natrium besonders bevorzugt wird, ausgewählt werden.
Der Probenecidteil der Verbindung, der den Wirkstoff sofort freisetzt, wird durch Mischen von Probenecid und einem oder mehreren wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Verdünnungsmitteln hergestellt; die Mischung wird durch Komprimieren oder Feuchtgranulieren mit einem geeigneten Bindemittel granuliert und danach gesiebt, und die erhaltenen Körnchen werden gleitend gemacht. Das feingesiebte Material, das in der Mischung enthalten ist, macht etwa 10 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 bis 20 Gew.-%, aus.
Wechselweise kann Probenecid als Retardform vorhanden sein, die durch Mischen von Probenecid mit einem wasserdispergierbaren Verdünnungsmittel hergestellt und durch Feuchtgranulieren mit einem geeigneten Bindemittel oder durch Komprimieren granuliert wird, um Körnchen zu erhalten. Die resultierenden Körnchen werden klassiert und dann mit Methacrylatbeschichtungen unter Einsatz von Feuchtgranulierverfahren oder Fließbettreaktoren beschichtet, um beschichtete Probenecidkörnchen zu erhalten.
Die Retardkörnchen der Zusammensetzung werden durch Mischen von Cefuroximaxetil und geeigneten Arzneimittelträgern, anschließendem Kompaktieren (z. B. durch Walzkompaktieren), um Blättchen zu bilden, oder direktem Komprimieren, um Formlinge zu erhalten, oder Feuchtgranulieren mit einem geeigneten Bindemittel, z. B. Polyvinylpyrrolidon, hergestellt. Die Körnchen werden durch Zerbrechen der kompaktierten Formlinge oder Blättchen hergestellt und durch Sieben durch ein Sieb oder auf einem schwingenden Granulator erhalten. Die Beschichtung der Körnchen kann durch Feuchtgranulieren mit Methacrylaten in einem Planetenmischer oder durch den Einsatz eines Fließbettreaktors erlangt werden.
Das Beschichten der Körnchen durch das Feuchtgranulierverfahren besteht aus dem Feuchtgranulieren der vorkompaktierten und klassierten Mischung, die sich aus Cefuroximaxetil und geeigneten pharmazeutischen Arzneimittelträgern zusammensetzt, wobei wässrige Dispersionen aus gering und hoch durchlässigen, pH-unabhängigen Eudragitarten, z. B. Eudragit RS 30 D und Eudragit RL 30 D, eingesetzt werden, in einem Planetenmischer. Die feuchte Masse wird durch zehn Netze gesiebt und getrocknet. Diese Körnchen werden weiter granuliert, wobei eine wässrige Dispersion darmlöslichen Eudragits (z. B. Eudragit L 30 D-55) eingesetzt wird. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit Mesh 10 gesiebt und getrocknet. Diese Körnchen werden unter Verwendung von darmlöslichen Eudragitarten, z.B. Eudragit L 30 D-55, weiter granuliert. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit Mesh 10 gesiebt und getrocknet. Die daraus erhaltenen beschichteten Retardkörnchen werden klassiert und mit sofort Probenecid freisetzenden Körnchen oder Probenecidkörnchen der Retardform zu einer Zusammensetzung, die Probenecid enthält, vermischt. Die Mischung kann weiters gleitend gemacht werden, bevor sie zu Tabletten komprimiert wird. Für eine Zusammensetzung ohne Probenecid können die beschichteten Cefuroximaxetil-Retardkörnchen mit Arzneimittelträgern und Gleitmitteln vermischt werden, bevor sie zu Tabletten komprimiert werden. Die in der Mischung beinhalteten Feinteilchen können etwa 10 bis etwa 30 Gew.-% der Retardform und für den Probenecidteil etwa 10 bis etwa 20 Gew.-% ausmachen. Die Feinteilchen weisen eine Teilchengröße von weniger als 250 μm auf. Die Körnchen werden zu einzelnen monolithischen oder doppelschichtigen Tabletten komprimiert.
Wechselweise können die beschichteten Körnchen durch gesondertes Beschichten in einem Fließbettreaktor hergestellt werden. Die vorkompaktierte und klassierte Mischung, die sich aus Cefuroximaxetil und geeigneten pharmazeutischen Arzneimittelträgern zusammensetzt, wird in einem Fließbettreaktor beschichtet. Die Eintritts- und Austrittslufttemperatur des Fließbettreaktors sollte zwischen 40 °C und 65 °C bzw. zwischen 20 °C und 40 °C gehalten werden. Die bevorzugten Eintritts- und Austrittslufttemperaturen liegen zwischen 55 °C und 65 °C bzw. zwischen 30 °C und 40 °C. Die Luftzufuhrgeschwindigkeit wird so eingestellt, dass die Teilchen im suspendierten Zustand gehalten werden und das Fließbett bei der gewünschten Temperatur gehalten wird. Die wässrige Dispersion gering und hoch durchlässiger, pH-unabhängiger Eudragitformen, wie z. B. Eudragit RS 30 D und Eudragit RL 30 D, wird auf die aufgewirbelten Teilchen mit solch einer Geschwindigkeit aufgesprüht, dass die Teilchen im besten Fall eine vollständige Beschichtung erhalten, und die Teilchen werden getrocknet. Die getrockneten Körnchen werden weiters beschichtet, wobei eine wässrige Dispersion darmlöslichen Eudragits, wie z. B. Eudragit L 30 D-55, eingesetzt wird. Die somit erhaltenen beschichteten Retardkörnchen werden klassiert, gleitend gemacht und mit sofort Probenecid freisetzenden Körnchen oder Probenecidkörnchen der Retardform vermischt, um eine probenecidhältige Zusammensetzung zu erhalten. Für eine Zusammensetzung ohne Probenecid können die beschichteten Cefuroximaxetil-Körnchen der Retardform mit Arzneimittelträgern und Gleitmitteln vermischt werden, bevor sie zu Tabletten komprimiert werden. Die in der Mischung enthaltenen Feinteilchen machen etwa 10 bis etwa 30 Gew.-%, bezogen auf die Retardform, und für den Probenecidteil etwa 10 bis 20 Gew.-% aus. Die Feinteilchen weisen eine Teilchengröße von weniger als 250 μm auf. Die Körnchen werden zu einzelnen monolithischen oder doppelschichtigen Tabletten komprimiert.
Vorzugsweise weisen zumindest 80 % der Körnchen vor der Beschichtung eine Größe von etwa 650 bis etwa 850 μm auf, und nicht weniger als 70 % der beschichteten Körnchen fallen in den Größenbereich von etwa 650 bis etwa 850 μm.
Das in die Zusammensetzungen inkorporierte Cefuroximaxetil wird vorzugsweise in der amorphen Form eingesetzt.
Die erfindungsgemäß hergestellte Retardformulierung kann einmal täglich verabreicht werden. Die therapeutisch wirksame, einmal täglich zu verabreichende Dosis von Cefuroxim, das durch erfindungsgemäße Zusammensetzungen verabreicht werden kann, beläuft sich auf 1 g Cefuroxim alleine oder 1 g Cefuroxim und 1 g Probenecid.
Eine In-vivo-Untersuchung wurde nach dem Essen an acht freiwilligen, gesunden Personen durchgeführt, um die biologische Verfügbarkeit von erfindungsgemäß hergestellten Cefuroximaxetil-Zusammensetzungen zu testen. 2 zeigt in einem Liniendiagramm die erhaltenen Ergebnisse der mittleren Plasmakonzentration von Cefuroxim über die Zeit (in Stunden) für eine probenecidhältige Zusammensetzung. Es konnte daraus erkannt werden, dass die wirksame Plasmakonzentration von Cefuroxim 16 Stunden lang aufrechterhalten wird, wenn den freiwilligen Testpersonen die erfindungsgemäße, probenecidhältige Zusammensetzung verabreicht wurde.
3 zeigt in einem Liniendiagramm die erhaltenen Ergebnisse der mittleren Plasmakonzentration von Cefuroxim über die Zeit (in Stunden) für eine Zusammensetzung ohne Probenecid. Es konnte daraus erkannt werden, dass die wirksame Plas makonzentration von Cefuroxim 12 Stunden lang aufrechterhalten wird, wenn den freiwilligen Testpersonen die erfindungsgemäße Zusammensetzung ohne Probenecid verabreicht wurde. Dies zeigt also, dass sowohl die mit als auch die ohne Probenecid entwickelte Zusammensetzung den Anforderungen einer einmal täglich zu verabreichenden Dosierung gerecht wird.
Für Lactam-Antibiotika wurde berichtet (W.A. Craig, Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 25, 213 (1996)), dass eine bakteriologische Wirksamkeit von 90–100 % erreicht wird, wenn T/MHK 40–50 % des Dosierungsintervalls oder mehr ausmacht. In einigen Fällen kann die T/MHK mit 30 % auch wirksam sein.
Für erfindungsgemäße Zusammensetzungen ohne Probenecid beläuft sich die T/MHK auf 33 % und die der probenecidhältigen Zusammensetzung auf 43 %. Die T/MHK einer Zusammensetzung ohne Probenecid ist mit der von gewöhnlichem Cefuroxim vergleichbar, und für eine probenecidhältige Zusammensetzung sind die Werte höher.
Obwohl die Formulierungen mit und ohne Probenecid dem Kriterium für einmal tägliche Verabreichung gerecht werden, weist die probenecidhältige Formulierung höhere Wirksamkeit auf.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Die Beispiele sollen nicht als Einschränkung des Schutzumfanges der Erfindung betrachtet werden.
Beispiele
Die in den nachstehend gegebenen Beispielen 1 bis 5 erläuterten Tabletten wurden auf Cefuroximfreisetzung in 900 ml 0,07 N Salzsäure eine Stunde lang getestet, wonach das Auflösungsmedium durch einen pH-6,8-Phosphatpuffer (USP-Gerät des Typs II) ersetzt wurde, und wurden bei 75 Umdrehungen je Minute rotieren gelassen.
Weiters wurden neue Proben auf Probenecidfreisetzung analysiert, wobei 900 ml eines pH-6,8-Phosphatpuffers unter Einsatz eines USP-Gerätes des Typs II bei 75 Umdrehungen je Minute eingesetzt wurden. Die Auflösungsergebnisse sind für jedes Beispiel in den jeweiligen Tabellen ersichtlich.
Probenecidhältige Tabletten
Verfahren für Beispiel 1 und 2
Bestandteile 1) bis 3) wurden durch ein Sieb mit Mesh 40 gesiebt. Die daraus erhaltene Mischung wurde mit hydriertem Pflanzenöl gleitend gemacht und unter Einsatz eines Walzkompaktierers kompaktiert. Die daraus erhaltenen Formlinge wurden klassiert und zur Beschichtung durch Methacrylate durch Feuchtgranulierung oder in einem Fließbettreaktor eingesetzt, um beschichtete Körnchen zu erhalten.
Bestandteile 8) bis 10) wurden durch ein Sieb mit Mesh 30 gesiebt, auf einem Walzkompaktierer kompaktiert und klassiert. Beide Körnchenarten wurden vermischt, restliche Arzneimittelträger wurden zugegeben, gleitend gemacht und zu Tabletten komprimiert.
Beispiel 1
Beispiel 2
Beispiel 3
Bestandteile 1) bis 3) wurden durch ein Sieb mit Mesh 40 gesiebt. Die erhaltene Mischung wurde mit hydriertem Pflanzenfett gleitend gemacht und mittels eines Walzkompaktierers kompaktiert. Die daraus erhaltenen Formlinge wurden klassiert und zur Beschichtung durch Methacrylate verwendet.
Bestandteile 8) und 9) wurden durch ein Sieb mit Mesh 30 gesiebt und mit einer Polyvinylpyrrolidon-Lösung in Isopropylalkohol in einem Planetenmischer granuliert. Die Körnchen wurden klassiert und mit Cefuroximaxetil-Retardkörnchen vermischt, restliche Arzneimittelträger wurden zugegeben, gleitend gemacht und zu Tabletten komprimiert.
Beispiel 4
Bestandteile 1) und 2) wurden durch ein Sieb mit Mesh 40 gesiebt, die Mischung wurde unter Einsatz einer Natriumlaurylsulfat-Lösung in Wasser, gefolgt von einer Polyvinylpyrrolidon-Lösung in Wasser in einem Planetenmischer granuliert. Die Körnchen wurden klassiert und zur Beschichtung mit Methacrylaten unter Einsatz von Triethylcitrat als Weichmacher in einem Fließbettreaktor eingesetzt, um beschichtete Körnchen zu erhalten.
Bestandteile 9) und 10) wurden durch ein Sieb mit Mesh 30 gesiebt und mit einer Polyvinylpyrrolidon-Lösung in Isopropylalkohol in einem Planetenmischer granuliert. Die Körnchen wurden klassiert und mit Cefuroximaxetil-Körnchen der Retardform vermischt, restliche Arzneimittelträger wurden zugegeben, die Mischung wurde gleitend gemacht und anschließend zu Tabletten komprimiert.
Beispiel 5
Cefuroximaxetil und mikrokristalline Cellulose wurden durch ein Sieb mit Mesh 40 gesiebt. Die Mischung wurde unter Einsatz einer Natriumlaurylsulfat-Lösung in Wasser, gefolgt von einer Polyvinylpyrrolidon-Lösung in Wasser in einem Planetenmischer granuliert. Die Körnchen wurden klassiert und zur Beschichtung durch Methacrylate in einem Fließbettreaktor eingesetzt, um beschichtete Körnchen zu erhalten.
Probenecid und mikrokristalline Cellulose wurden durch ein Sieb mit Mesh 30 gesiebt und unter Einsatz einer Polyvinylpyrrolidon-Lösung in Isopropylalkohol granuliert. Die Körnchen wurden klassiert und zur Beschichtung durch Methacrylate in einem Fließbettreaktor eingesetzt.
Die resultierenden Cefuroximaxetil- und Probenecidkörnchen wurden vermischt, restliche Arzneimittelträger wurden zugegeben, die Mischung wurde gleitend gemacht und anschließend zu Tabletten komprimiert.
Tabletten ohne Probenecid
Beispiel 6
Bestandteile 1) bis 3) wurden durch ein Sieb mit Mesh 40 gesiebt. Die erhaltene Mischung wurde unter Einsatz von hydriertem Pflanzenöl gleitend gemacht und mittels eines Walzkompaktierers kompaktiert. Die erhaltenen Formlinge wurden klassiert und zur Beschichtung durch Methacrylate eingesetzt, um beschichtete Körnchen zu erhalten. Diese Körnchen wurden mit den restlichen Arzneimittelträgern vermischt, gleitend gemacht und zu Tabletten komprimiert.
Die Tabletten wurden auf ihre Cefuroximfreisetzung in 900 ml 0,07 N Salzsäure eine Stunde lang getestet, wonach das Auflösungsmedium gegen einen pH-6,8-Phosphatpuffer (USP-Gerät des Typs II, 75 Umdrehungen je Minute) ersetzt wurde.
Beispiel 7
Bestandteile 1) und 2) wurden durch ein Sieb mit Mesh 40 gesiebt, die Mischung wurde unter Einsatz einer Natriumlaurylsulfat-Lösung in Wasser, gefolgt von einer Polyvinylpyrrolidon-Lösung in Wasser in einem Planetenmischer granuliert. Die Körn chen wurden klassiert und durch Methacrylate in einem Fließbettreaktor beschichtet, um beschichte Körnchen zu erhalten. Diese Körnchen wurden mit den restlichen Arzneimittelträgern vermischt, gleitend gemacht und zu Tabletten komprimiert.
Die Tabletten wurden auf die Cefuroximfreisetzung in 900 ml 0,07 N Salzsäure eine Stunde lang getestet, wonach das Auflösungsmedium durch einen pH-6,8-Phosphatpuffer (USP-Gerät des Typs II, 75 Umdrehungen je Minute) ersetzt wurde.

Claims

Sich rasch zersetzende, orale Retardzusammensetzung, umfassend ein Kernmaterial, das als Retardform vorhandenes Cefuroximaxetil und gegebenenfalls Probenecid enthält, wobei die Retardform Folgendes umfasst: (a) eine Außenbeschichtung aus einem Copolymer, ausgewählt aus wässrigen Dispersionen von darmlöslichen anionischen Methacrylsäure- und Methacrylsäureester-Copolymeren mit Carboxygruppen als funktionelle Gruppe, oder Gemischen davon; und (b) eine Innenbeschichtung aus einem Retard-Copolymer, ausgewählt aus wässrigen Dispersionen von pH-unabhängigen neutralen Acrylat- und Methacrylat-Copolymeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe als funktionelle Gruppe, oder Gemischen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin Probenecid als Retardform vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die Cefuroximaxetil zu etwa 30 Gew.-% bis etwa 80 Gew.-%, bezogen auf die Retardform, enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin eine Mehrfachdosis 500 mg bis 2 g Cefuroxim enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die Cefuroximaxetil in einer Menge enthält, die 250 mg bis 1.500 mg Cefuroxim entspricht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin Cefuroximaxetil im Wesentlichen amorph ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin a) und b) in einer Menge von etwa 1 Gew.-% bis etwa 30 Gew.-% vorhanden sind und etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-%, bezogen auf die Retardform, von jedem in der Zusammensetzung vorhandenen Copolymer umfassen.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die darmlösliche Außenbeschichtung Poly(ethylacrylat-methacrylsäure) mit einem Molverhältnis von 1:1 und einem mittleren Molekulargewicht von etwa 250.000 umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Innenbeschichtung ein Gemisch aus einem ersten Copolymer, Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat-trimethylammonioethylmethacrylatchlorid) mit einem Molverhältnis von 1:2:0,2. und einem Molekulargewicht von 150.000, und einem zweiten Copolymer, Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat-trimethylammonioethylmethacrylatchlorid) mit einem Molverhältnis von 1:2:0,1 und einem Molekulargewicht von 150.000, umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, Anspruch 8 oder Anspruch 9, worin das Verhältnis zwischen der Innenbeschichtung und der Außenbeschichtung im Bereich von 1:0,3 bis 1:5 liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, Anspruch 8 oder Anspruch 9, worin das Verhältnis zwischen der Innenbeschichtung und der Außenbeschichtung im Bereich von 1:0,5 bis 1:4 liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin das erste Copolymer der Innenbeschichtung etwa 1 Gew.-% bis etwa 8 Gew.-%, bezogen auf die Retardform, eines Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat-trimethylammonioethylmethacrylatchlorids) mit einem Molverhältnis von 1:2:0,2 und einem Molekulargewicht von 150.000 umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin das zweite Copolymer der Innenbeschichtung etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-%, bezogen auf die Retardform, eines Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat-trimethylammonioethylmethacrylatchlorids) mit einem Molverhältnis von 1:2:0,1 und einem Molekulargewicht von 150.000 umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin die Innenbeschichtung ein Gemisch aus einem ersten Copolymer, Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat-trimethylammonioethylmethacrylatchlorid) mit einem Molverhältnis von 1:2:0,2 und einem Molekulargewicht von 150.000, und einem zweiten Copolymer, Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat-trimethylammonioethylmethacrylatchlorid) mit einem Molverhältnis von 1:2:0,1 und einem Molekulargewicht von 150.000, umfasst; wobei das Verhältnis zwischen dem zweiten und dem ersten Copolymer im Bereich von 1:1 bis 1:10 liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin die Innenbeschichtung ein Gemisch aus einem ersten Copolymer, Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat-trimethylammonioethylmethacrylatchlorid) mit einem Molverhältnis von 1:2:0,2 und einem Molekulargewicht von 150.000, und einem zweiten Copolymer, Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat-trimethylammonioethylmethacrylatchlorid) mit einem Molverhältnis von 1:2:0,1 und einem Molekulargewicht von 150.000, umfasst; wobei das Verhältnis zwischen dem zweiten und dem ersten Copolymer im Bereich von 1:1 bis 1:8 liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Außenbeschichtung etwa 2 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% der Retardform ausmacht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Außenbeschichtung etwa 2 Gew.-% bis etwa 8 Gew.-% der Retardform ausmacht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Innenbeschichtung etwa 1 Gew.-% bis etwa 12 Gew.-% der Retardform ausmacht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Innenbeschichtung etwa 1 Gew.-% bis etwa 9 Gew.-% der Retardform ausmacht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der gesamte trockene Polymergehalt etwa 5 bis etwa 30 Gew.-% der Retardform ausmacht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, Anspruch 8 oder Anspruch 9, worin die Retardform etwa 30 Gew.-% bis etwa 80 Gew.-% Cefuroximaxetil und etwa 1 Gew.-% bis etwa 25 Gew.-% eines Gemischs aus a) und b) enthält, worin die innere Polymerbeschichtung etwa 1 Gew.-% bis etwa 12 Gew.-% und die äußere Polymerbeschichtung etwa 2 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% der Retardform ausmacht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, Anspruch 8 oder Anspruch 9, worin die Retardform etwa 30 Gew.-% bis etwa 80 Gew.-% Cefuroximaxetil und etwa 1 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-% eines Gemischs aus a) und b) enthält, worin die innere Polymerbeschichtung etwa 1 Gew.-% bis etwa 9 Gew.-% und die äußere Polymerbeschichtung etwa 2 Gew.-% bis etwa 8 Gew.-% der Retardform ausmacht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die Probenecid in einer Menge von 250 mg bis 1.000 mg enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die außerdem zumindest einen wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Verdünner enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 24, worin der wasserlösliche oder wasserdispergierbare Verdünner etwa 1 Gew.-% bis etwa 25 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
Zusammensetzung nach Anspruch 24, worin der wasserdispergierbare Verdünner etwa 5 Gew.-% bis etwa 25 Gew.-% der Retardform ausmacht.
Zusammensetzung nach Anspruch 26, worin der wasserdispergierbare Verdünner mikrokristalline Cellulose ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die außerdem einen Benetzer in einer Menge von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 4 Gew.-% der Retardform enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 28, worin der Benetzer Natriumlaurylsulfat ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die außerdem ein Schmiermittel in einer Menge von etwa 0,1 % bis etwa 5 % der Zusammensetzung enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 30, worin das Schmiermittel hydriertes Pflanzenöl ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die außerdem ein Abbaumittel in einer Menge von etwa 1 Gew.-% bis etwa 25 Gew.-% der Zusammensetzung enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 32, worin das Abbaumittel vernetztes Carboxymethylcellulose-natrium ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die außerdem ein Bindemittel in einer Menge von etwa 1 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-% der Zusammensetzung enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 34, worin das Bindemittel Polyvinylpyrrolidon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Innenbeschichtung einen Weichmacher enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Außenbeschichtung einen Weichmacher enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 36 oder Anspruch 37, worin der Weichmacher in einer Menge von etwa 1 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-% des trockenen Polymers vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 38, worin der Weichmacher Triethylcitrat ist.
Verfahren zur Herstellung einer sich rasch zersetzenden, oralen Retardzusammensetzung, die Cefuroximaxetil als Retardform enthält, umfassend das Aufspritzen einer wässrigen Dispersion einer inneren Polymerbeschichtung auf ein Fließbett aus Cefuroximaxetil-Kernmaterial, Wiedergewinnen und Trocknen des beschichteten Kernmaterials und Auftragen einer wässrigen Dispersion eines polymeren Außenbeschichtungsmaterials auf ein Fließbett aus dem getrockneten Material und Trocknen der beschichteten Teilchen, worin die innere Polymerbeschichtung ein Gemisch aus einem ersten Copolymer, Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat-trimethylammonioethylmethacrylatchlorid) mit einem Molverhältnis von 1:2:0,2 und einem Molekulargewicht von 150.000, und einem zweiten Copolymer, Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat-trimethylammonioethylmethacrylatchlorid) mit einem Molverhältnis von 1:2:0,1 und einem Molekulargewicht von 150.000, ist und die äußere Polymerbeschichtung eine Poly(ethylacrylat-methacrylsäure) mit einem Molverhältnis von 1:1 und einem mittleren Molekulargewicht von etwa 250.000 ist, worin das erste Copolymer der Innenbeschichtung in einer Menge von etwa 1 Gew.-% bis etwa 8 Gew.-%, das zweite Copolymer der Innenbeschichtung in einer Menge von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-% und eine Außenbeschichtung in einer Menge von etwa 2 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% der Retardform vorhanden sind.
Verfahren nach Anspruch 40, worin die innere Polymerbeschichtung gegebenenfalls einen Weichmacher enthält und worin weiters die äußere Polymerbeschichtung gegebenenfalls einen Weichmacher enthält.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend das Vermischen von Cefuroximaxetil, Verdünnern und Benetzern, um eine Mischung herzustellen, weiters Komprimieren oder Feuchtgranulieren, Klassieren und Beschichten der Körnchen durch Feuchtgranulieren oder Beschichten in einem Fließbetverarbeiter unter Verwendung von Copolymeren a) und b), weiters Trocknen, Klassieren, Einfetten der Körnchen und Komprimieren, um monolithische Tabletten oder doppelschichtige Tabletten herzustellen.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend das Vermischen von Cefuroximaxetil, Verdünnern und Benetzern, um eine Mischung herzustellen, weiters Komprimieren oder Feuchtgranulieren, Klassieren und Beschichten der Körnchen durch Feuchtgranulieren oder Beschichten in einem Fließbettverarbeiter unter Verwendung der Copolymere a) und b), weiters Trocknen, Klassieren, Einfetten der Körnchen und Komprimieren gemeinsam mit sofort Probenecid freigebenden Körnchen zu Tabletten, um monolithische Tabletten oder doppelschichtige Tabletten herzustellen.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend das Vermischen von Probenecid, einem Verdünner und einem Abbaumittel, Komprimieren oder Feuchtgranulieren, Klassieren und Beschichten der Körnchen durch Feuchtgranulieren oder Beschichten in einem Fließbettverarbeiter unter Verwendung der Copolymere a) und b), weiters Trocknen, Klassieren, Einfetten der Körnchen und Komprimieren gemeinsam mit beschichteten Cefuroximaxetil-Retardkörnchen zu Tabletten, um monolithische Tabletten oder doppelschichtige Tabletten herzustellen.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend das Vermischen von Probenecid, einem Verdünner und einem Abbaumittel, Komprimieren oder Feuchtgranulieren, Klassieren und Vermischen mit einem Schmiermittel sowie Komprimieren der Mischung gemeinsam mit beschichteten Retardkörnchen aus Cefuroximaxetil zu Tabletten, um monolithische Tabletten oder doppelschichtige Tabletten herzustellen.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 40 und 42 bis 44, worin die Eintritts- und Austrittslufttemperatur eines Fließbettverarbeiters bei 40 °C bis 65 °C bzw. 20 °C bis 40 °C gehalten werden.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 40 und 42 bis 44, worin die die Eintritts- und Austrittslufttemperatur eines Fließbettverarbeiters bei 55 °C bis 65 °C bzw. 30 °C bis 40 °C gehalten werden.