DE69302220T2 - Neues Verfahren zur Herstelling von 16-alpha-methyl-steroide - Google Patents
Neues Verfahren zur Herstelling von 16-alpha-methyl-steroideInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
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- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 16α-Methyl-Steroiden.
- Die Erfindung hat daher ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
- worin die Ketonfunktion in Position 3 gegebenenfalls in Form von Ketal, Thioketal, Hemithioketal oder Enolether geschützt ist, oder einen Rest
- darstellen,
- R einen Methylrest oder einen Rest -CH&sub2;-OR' bedeutet, worin R' ein Wasserstoffatom oder einen Etherrest oder einen Esterrest darstellt, R&sub1; und R&sub2; zusammen eine zweite Bindung oder ein Epoxid in Position β bilden, oder R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine Ketonfunktion oder eine Hydroxyfunktion in Position α oder β darstellt, frei oder in Form von Ether oder Ester geschützt, und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, oder R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt und R&sub2; eine Hydroxyfunktion in Position α darstellt, oder R&sub1; eine Hydroxyfunktion in Position β darstellt, frei oder in Form von Ether oder Ester geschützt, und R&sub2; ein Fluor- oder Bromatom in Position α bedeutet, und R&sub3; ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder einen Methylrest in Position α oder β darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (II)
- in der A, B, R, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die bereits angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Methylierungsmittel in Anwesenheit eines Katalysators auf der Basis von Kupfer behandelt, anschließend das methylierte Enolat hydrolysiert, um das entsprechende Enol zu erhalten, das man durch Einleiten von Sauerstoff oder Luft in das Hydrolysemedium in Anwesenheit eines Reduktionsmittels oxidiert, das mit Kupfer einen Komplex bildet und mit dem Oxidationsmittel kompatibel ist, um die erwartete Verbindung zu erhalten.
- Wenn die Ketonfunktion in 3 Form von Ketal, Thioketal oder Hemithioketal geschützt ist, handelt es sich vorzugsweise um eine Gruppe der Formel
- worin n gleich 2 oder 3 ist, und ganz besonders um eine Ethylendioxy- oder Ethylendithiogruppe.
- Wenn die Ketonfunktion in 3 in Form von Enolether geschützt ist, handelt es sich vorzugsweise um eine Gruppe Alkoxy oder Alkoxyalkoxy mit 1 bis S Kohlenstoffatomen, und ganz besonders um eine Gruppe Methoxy, Ethoxy, Ethoxyethoxy oder 1-Ethoxyethoxy, wobei die Ringe A und B dann ein System von Doppelbindungen Δ 3,5 umfassen.
- Wenn R' einen Etherrest darstellt, kann es sich um alle dem Fachmann bekannten Reste handeln, und insbesondere um einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl oder Propyl, um einen Tetrahydropyranylrest oder um einen Silyletherrest, beispielsweise Trialkylsilyl wie Trimethyl- oder Dimethyl-tert.-butylsilyl, Triarylsilyl wie Triphenylsilyl oder Diarylalkylsilyl wie Diphenyl-tert.-butylsilyl.
- Wenn R' einen Esterrest darstellt, kann es sich um alle dem Fachmann bekannten Reste handeln, und insbesondere um einen Acylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl oder Benzoyl.
- Wenn R&sub1; eine Hydroxyfunktion darstellt, geschützt in Form von Ether oder Ester, handelt es sich um einen der weiter oben bei R' erwähnten Reste, mit der Maßgabe, daß diese Reste nicht notwendigerweise identisch sind.
- Die Erfindung hat insbesondere ein wie oben definiertes Verfahren zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet, in der die Ringe A und B einen Rest
- oder
- darstellen, worin R&sub3; wie oben definiert und die Ketonfunktion in Position 3 frei ist.
- Die Erfindung hat ebenfalls insbesondere ein wie oben definiertes Verfahren zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet, in der R&sub1; und R&sub2; zusammen eine zweite Bindung bilden, oder R&sub1; und R&sub2; zusammen ein Epoxid in Position β bilden, oder R&sub1; eine Hydroxyfunktion in Position β darstellt, frei oder in Form von Ether oder Ester geschützt, und R&sub2; ein Fluoratom in Position α bedeutet, und R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder einen Methylrest, und vorzugsweise ein Wasserstoffatom darstellt.
- Das verwendete Methylierungsmittel kann ein Methylderivat von Kupfer sein, beispielsweise CH&sub3;Cu, (CH&sub3;)&sub2;CuMg, (CH&sub3;)&sub2;CuLi oder vorzugsweise ein Chlorid, Bromid oder Iodid von Methylmagnesium, angewendet in Anwesenheit eines Katalysators auf der Basis von Kupfer. Der Katalysator kann ein Salz sein, wie Kupfer(II)acetat, -propionat oder -chlorid, Kupfer(I)-chlorid, -bromid, -iodid oder -cyanid, oder auch ein Komplex, wie beispielsweise Kupferacetylacetonat, Kupfer(I)-dimethylsulfid-bromid oder auch Kupfer(I)-tri-n-butylphosphin-chlorid oder jeder andere dem Fachmann bekannte Komplex. Das Kupfer(II)-acetat und das Kupfer(II)propionat sind ganz besonders bevorzugt.
- Man arbeitet in einem Lösungsmittel, das insbesondere ein Ether ist, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, tert.-Butylmethylether und Dimethoxyethan. Das Tetrahydrofuran ist ganz besonders bevorzugt.
- Man arbeitet vorteilhafterweise bei einer Temperatur von 0ºC bis 30ºC, vorzugsweise bei 20ºC.
- Die Hydrolyse des methylierten Zwischenproduktes wird vorzugsweise so durchgeführt, daß man die Reaktionslösung in eine wäßrige Lösung eines Monoalkaliphosphates gießt, beispielsweise von Natrium oder Kalium, oder in einen Puffer von schwach saurem pH-Wert, insbesondere in einen Phosphatpuffer, in eine wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid, oder ganz allgemein in ein schwach saures Mittel, wie Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure.
- Die Oxidation des Enols wird vorzugsweise durch Einleiten von Luft in das Hydrolysemedium durchgeführt, und man arbeitet in Anwesenheit eines Reduktionsmittels, das mit Kupfer einen Komplex bildet und mit dem Oxidationsmittel kompatibel ist. Dies ist insbesondere ein Dialkylsulfid, Tetrahydrothiophen, ein Trialkylphosphite, ein Triphenylphosphit und Triphenylphosphin. Das Dimethylsulfid und das Tetrahydrothiophen sind ganz besonders bevorzugt. Man arbeitet vorzugsweise bei Umgebungstemperatur.
- Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wurden bereits beschrieben, beispielsweise in der Anmeldung WO 87/07612. Das Verfahren dieser Anmeldung besteht darin, ein in 16 ungesättigtes Derivat mit einem Methylierungsmittel in Anwesenheit eines Katalysators auf der Basis von Kupfer und eines Silylierungsmittels mit dem Ziel zu methylieren, intermediär ein Derivat des Typs:
- zu isolieren, das anschließend mit einer Persäure behandelt wird, um das Epoxid 17α-20 zu bilden, das schließlich mit einer Säure oder Base hydrolysiert wird.
- Das Verfahren der vorliegenden Erfindung erfordert keine Isolierung von Zwischenprodukt, denn das von der Reaktion der Methylierung stammende Produkt wird direkt hydrolysiert und anschließend unter Bedingungen oxidiert, die bis heute noch nie in Betracht gezogen wurden und vom industriellen Gesichtspunkt her besonders interessant sind. Seine Anwendung ist viel einfacher als die der bekannten Verfahren und insbesondere die der weiter oben genannten Anmeldung.
- Das englische Patent 2 001 990 beschreibt ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das wie oben darin besteht, ein in 16 ungesättigtes Derivat zu methylieren und anschließend das Hydroperoxid der Formel
- herzustellen und zu isolieren, das danach mittels Zink in Essigsäure oder durch ein Alkaliiodid in einem aliphatischen Keton reduziert wird. Es empfiehlt sich festzustellen, daß
- 1) ein derartiges Verfahren, bei dem man zuerst ein Hydroperoxid isoliert und dies anschließend mit einem Reduktionsmittel behandelt, wegen der diesen Arbeitsgängen innewohnenden Gefahren im industriellen Maßstab nicht durchführbar ist,
- 2) im Gegensatz zu dem Verfahren unserer Anmeldung, das gestattet, die Oxidation und die Reduktion in einer einzigen Stufe unter Einsatz eines kompatiblen Reduktionsmittels durchzuführen, das genannte Verfahren diese Möglichkeit wegen der Inkompatibilität zwischen den eingesetzten Reaktanden nicht besitzt. Mit anderen Worten gesagt ist das Prinzip, das dem Verfahren unserer Anmeldung zugrunde liegt, unterschiedlich und es beruht im wesentlichen auf dem reduzierenden (oder oxidierbaren) Liganden, der verwendet wird und dessen Anwesenheit unbedingt erforderlich ist.
- Die deutsche Anmeldung DE-A-2 407 967 beschreibt ein mehrstufiges Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die den Verbindungen der Formel (I) ähnlich sind, indem ein Steroid 16(17) eingesetzt wird, das mit den Verbindungen der Formel (II) verwandt ist, wobei man dieses Steroid mit einem Grignard-Reagens behandelt und das erhaltene Magnesium-Produkt hydrolysiert, um zu einem deaktivierten Derivat des Typs 16α-Methyl-pregnan-20-on zu gelangen, das man mit einer Base behandelt, um das entsprechende Enolat zu erhalten, das man dann mit Sauerstoff oxidiert, um ein Hydroperoxid zu erhalten, das man schließlich mit Zink in einer getrennten Stufe reduziert.
- Man kann ebenfalls die Referenz J. Attenburrow et al., J. Chem. Soc. 1961, S. 4547-4559 nennen, die ein Verfahren beschreibt, das zu 16β-Methyl-Steroiden führt und das eine Stufe der Bildung eines Enols in Position 20 umfaßt, bei der man mit Sauerstoff oxidiert, um ein Hydroperoxid zu erhalten. Man muß hierbei festhalten, daß das in Frage kommende Enol eine 16β- Methyl-Verbindung ist, die eine besondere Stabilität aufweist und die gemäß den Autoren wahrscheinlich mit sterischen Faktoren einhergeht, die mit dieser Konfiguration assoziiert sind.
- Die Erfindung hat schließlich als neue industrielle Produkte und insbesondere als für die Durchführung des Verfahrens der Erfindung notwendige Zwischenprodukte die Verbindungen der Formel (III)
- zum Gegenstand, in der A, B, R, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die oben angegebene Bedeutung besitzen, und insbesondere die wie oben definierten Verbindungen der Formel (III), worin die Ringe A und B einen Rest
- oder
- darstellen, worin R&sub3; wie oben definiert und die Ketonfunktion in Position 3 frei ist und diejenigen, in denen R&sub1; und R&sub2; zusammen eine zweite Bindung bilden, oder R&sub1; und R&sub2; zusammen ein Epoxid in Position β bilden, oder R&sub1; eine Hydroxyfunktion in Position β darstellt, frei oder in Form von Ether oder Ester geschützt, und R&sub2; ein Fluoratom in Position α bedeutet, und R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder einen Methylrest darstellt.
- Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt und beschrieben, beispielsweise in den Patenten US 2 345 711, 2 883 400, 2 963 496, 2 966 504, 2 975 197, 3 029 233, 3 210 341, 3 377 343, 3 839 369, 3 976 638, 4 031 080, 4 277 409, 4 929 395, dem deutschen Patent 2 207 420, dein niederländischen Patent 69 02 507 oder den belgischen Patenten 539 498, 540 478, 711 016, oder können bequem ausgehend von den in diesen Patenten beschriebenen Verbindungen durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden.
- Die 16α-Methyl-Verbindungen der Formel (I) sind dafür bekannt, daß sie eine anti-inflammatorische Wirkung besitzen, und diese Formel umfaßt insbesondere das Dexamethason, seine Derivate Flumethason (6α-Fluor), Paramethason (6α-Fluor 9H) und mögliche Vorläuferverbindungen (Δ 9,11,9α-OH oder 9,11-Epoxy).
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken.
- Man mischt bei 20ºC unter Inertgas innerhalb von 15 Minuten 0,1 g Kupfer(II)-acetat-Monohydrat, 3,83 g 9β,11β-Epoxy-21-acetyloxy-pregna-1,4,16(17)-trien-3,20-dion und 50 cm³ Tetrahydrofuran, kühlt anschließend die Mischung auf -20ºC und trägt langsam 3,75 cm³ einer 3M Lösung von Methylmagnesiumbromid in Ethylether ein. Man rührt noch eine Stunde lang bei -20ºC.
- Dann kühlt man 40 cm³ einer wäßrigen Lösung von Monokaliumphosphat (13,6%) auf etwa 0ºC und setzt ihr unter Rühren innerhalb von 5 Minuten die oben erhaltene Mischung zu. Man läßt die Temperatur der Enol-Lösung unter Rühren ansteigen und gibt bei +15ºC 4 cm³ Dimethylsulfid in Anwesenheit von Luft hinzu.
- Dann leitet man unter Rühren Luft in die Mischung ein und läßt die Temperatur wieder ansteigen, indem das mitgeführte Dimethylsulfid kondensiert. Nach 3 Stunden setzt man wiederum 2 cm³ Dimethylsulfid hinzu und führt das Einleiten von Luft für weitere 2 Stunden fort. Man dekantiert und extrahiert mit Ethylacetat. Dann wäscht man die organische Phase mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Anschließend chromatographiert man den Rückstand über Kieselerde, indem man mit einer Mischung Methylenchlorid/Ether (7/3) eluiert. Man erhält 3,124 g des erwarteten, kristallisierten Produktes.
- IR-Spektrum (CHCl&sub2;)
- Absorptionen bei 3616 cm&supmin;¹ (OH), 1747-1728 cm&supmin;¹ (C=O), 1663-1624- 1607 cm&supmin;¹ (Δ 1,4 3-on)
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 300 MHz, ppm)
- 0,88 : 16-CH&sub3;; 0,93 : H von 18-CH&sub3;; 1,44 : H von 19-CH&sub3;; 2,16 CH&sub3; von OAc 2,94 : H von 17-OH 3,21 : H in 11; 4,69-5,04 : 2H in 21; 6,14 : H in 4; 6,20 : H in 2; 6,62 : H in 1. Analyse des intermediären Enols
- IR-Spektrum (CHCl&sub3;) (unter inerter Atmosphäre) 3588 + assoziiert 3430 cm&supmin;¹ (F) OH 1738 cm&supmin;¹ (ep) , 1718 cm&supmin;¹ (max) : > = O; 1663 cm&supmin;¹ > = O, 1625 cm&supmin;¹ C=C, 1607 cm&supmin;¹ konjugiert: Δ 1,4 3-on.
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 400 MHz, ppm)
- 5,17 und 5,20 (s) Isomeres E + Z : OH 1,01 (d) und 1,08 (d) CH&sub3;-CH; 1,08 (s) und 1,10 (s) : 18-Me; 1,45 : 19-Me; 2,11 (s)- 2,12 (s) : OAc; 3,15 und 3,19 : H&sub1;&sub1;; 4,49 (d) und 4,67 (d) C-CH&sub2;O; 6,16 : H&sub4;; 6,20 (dd) : H&sub2;; 6,61 (d), 6,63 (d) : H&sub1;.
- Mg 0,1 bis 0,2 -% der theoretischen stöchiometrischen Menge, die für die Bildung des Enolats erforderlich ist. Alkali 1 bis 2% der theoretischen stöchiometrischen Menge, die für die Bildung des Enolats erforderlich ist.
- Man verfährt wie in Beispiel 1 angegeben, unter Verwendung von 0,02 g Kupfer(II)-acetat-Monohydrat und 0,649 g 9β,11β-Epoxypregna-1,4,16(17)-trien-3,20-dion in 10 cm³ Tetrahydrofuran, und anschließend 0,8 cm³ Methylmagnesiumbromid (3M in Ether), 8 cm³ Lösung von Monokalium-phosphat (13,6%) und 1,5 cm³ Dimethylsulfid als Ausgangsprodukte. Man hält unter Rühren und leitet insgesamt 16 Stunden lang Luft ein. Nach Extraktion mit Ethylacetat reinigt man das rohe Produkt durch Chromatographie über Kieselerde, indem man mit einer Mischung Methylenchlorid/Ether (75/25) eluiert und 0,326 g des erwarteten, kristallisierten Produktes isoliert.
- IR-Spektrum (CHCl&sub2;)
- Absorptionen bei 3610 cm&supmin;¹ (OH), 1706-1688 cm&supmin;¹ (C=O), 1663-1625- 1607 cm&supmin;¹ (Δ 1,4 3-on)
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 300 MHz, ppm)
- 0,88 : 16-CH&sub3;; 1,01 (s): 18-CH&sub3;; 1,44 (s) : 19-CH&sub3;; 2,24 (s) -CO-CH&sub3;; 3,05 (s) : -O-H; 3,21 (s) : H&sub1;&sub1;; 6,15 : H&sub4;; 6,18 (dd) H&sub2;; 6, 6 : H&sub1;.
- Man verfährt wie in Beispiel 1 angegeben, unter Verwendung von 0,02 g Kupfer(II)-acetat-Monohydrat, 0,733 g 21-Acetyloxypregna-1,4,9-(11),16(17)-tetraen-3,20-dion in 10 cm³ Tetrahydrofuran, und anschließend 0,77 cm³ Methylmagnesiumbromid (3M in Ether), 7 cm³ Lösung von Monokalium-phosphat (13,6%) und 2,25 cm³ Dimethylsulfid als Ausgangsprodukte. Man hält unter Rühren und leitet insgesamt 18 Stunden lang Luft ein. Nach Extraktion mit Ethylacetat reinigt man das Produkt durch Chromatographie über Kieselerde, indem man mit einer Mischung Methylenchlorid/ Ether (7/3) eluiert. Man erhält 0,16 g des erwarteten, kristallisierten Produktes.
- IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
- Absorptionen bei 3610 cm&supmin;¹ (OH), 1747-1728 cm&supmin;¹ (C=O), 1663-1623- 1606 cm&supmin;¹ (Δ 1,4 3-on)
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 300 MHz, ppm)
- 0,75 : 13-CH&sub3;; 0,94 : 16-CH&sub3;; 1,40 : 10-CH&sub3;; 2,17 : CH&sub3; von OAc; 4,82 und 4,99 : 2H in 21; 5,54 : H in 11; 6,05 : H in 4; 6,28: H in 2; 7,19 : H in 1.
- Man verfährt wie in Beispiel 1 angegeben, unter Verwendung von 0,02 g Kupfer(II)-acetat-Monohydrat und 0,805 g 9α-Fluor-11βhydroxy-21-acetyloxy-pregna-1,4,16(17)-trien-3,20-dion in 10 cm³ Tetrahydrofuran, und anschließend 1,5 cm³ Methylmagnesiumbromid (3M in Ether), 8 cm³ Lösung von Monokalium-phosphat (13,6%) und 1,6 cm³ Dimethylsulfid als Ausgangsprodukte. Man hält unter Rühren und leitet insgesamt 17 Stunden lang Luft ein. Nach Extraktion mit Ethylacetat reinigt man das Produkt durch Chromatographie über Kieselerde, indem man mit einer Mischung Methylenchlorid/Ethylacetat (7/3) eluiert. Man erhält 0,276 g des erwarteten, kristallisierten Produktes.
- IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
- Absorptionen bei 3450-3360 cm&supmin;¹ (OH), 1740 cm&supmin;¹ (C=O/Acetat), 1720 cm&supmin;¹ (C=O nicht konjugiert), 1660 cm&supmin;¹ (C=O konjugiert).
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 300 MHz, ppm)
- 0,93 (d) : 16-CH&sub3;; 1,07 : 13-CH&sub3;; 1,57 : 10-CH&sub3;; 2,17 : CH&sub3; von OAc; 3,39 : 17α-OH und 11β-OH 4,38 : 11α-H; 4,92 : 2H in 21 6,11 : H in 4; 6,33 : H in 2; 7,25 : H in 1.
- Man verfährt wie in Beispiel 1 angegeben, unter Verwendung von 0,02 g Kupfer(II)-acetat-Monohydrat und 0,889 g 9α-Fluor-11β, 21-diacetyloxy-pregna-1,4,16(17)-trien-3,20-dion in 10 cm Tetrahydrofuran, und anschließend 0,78 cm³ Methylmagnesiumbromid (3M in Ether), 8 cm³ Lösung von Monokalium-phosphat (13,6%) und 1,6 cm³ Dimethylsulfid als Ausgangsprodukte. Man hält unter Rühren und leitet insgesamt 18 Stunden lang Luft ein. Nach Extraktion mit Ethylacetat reinigt man das Produkt durch Chromatographie über Kieselerde, indem man mit einer Mischung Methylenchlorid/Ethylether (75/25) eluiert. Man erhält 0,634 g des erwarteten, kristallisierten Produktes.
- IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
- Absorptionen bei 3615 cm&supmin;¹ (OH), 1746 cm&supmin;¹ (-OAc), 1730 cm&supmin;¹ (C=O nicht konjugiert), 1668-1631 und 1610 cm&supmin;¹ (Δ 1,4 3-on).
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 300 MHz, ppm)
- 0,93 (d) : CH&sub3; in 16 und 0,93 (s) : CH&sub3; in 13; 1,58 : CH&sub3; in 10; 2,13-2,15 : CH&sub3; von OAc 2,74 : 17α-OH; 4,71-4,99 : 2H in 21; 5,42 : H in 11α; 6,11 : H in 4; 6,33 : H in 2; 6,82 : H in 1.
- Man verfährt wie in Beispiel 1 angegeben, unter Verwendung von 0,02 g Kupfer(II)-acetat-Monohydrat und 0,766 g des 9,11- Epoxy-Derivates in 10 cm Tetrahydrofuran, und anschließend 0,8 cm³ 3M-Lösung von Methylmagnesiumbromid in Ether und 8 cm³ Lösung von Phosphat-Puffer (1 Mol H&sub3;PO&sub4; für 1,2 Mol Natriumhydroxid).
- Nach 5 Minuten Rühren bei 0ºC unter Inertgas läßt man die Temperatur auf +18ºC ansteigen, setzt das Rühren unter Einleiten von Luft während 30 Minuten fort und setzt 1,2 cm Tetrahydrothiophen hinzu. Man hält weiter unter Rühren, leitet 4 Stunden lang Luft ein, gibt nochmals 0,4 cm Tetrahydrothiophen hinzu und setzt das Rühren und das Einleiten von Luft fort. Man dekantiert, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Dann reinigt man das rohe Produkt durch Chromatographie über Kieselerde, indem man mit einer Mischung Methylenchlorid/Ether (7/3) eluiert. Man erhält 0,6075 g des erwarteten Produktes, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen identisch ist.
Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
in der die Ringe A und B einen Rest
worin die Ketonfunktion in Position 3 gegebenenfalls in Form von
Ketal, Thioketal, Hemithioketal oder Enolether geschützt ist,
oder einen Rest
darstellen,
R einen Methylrest oder einen Rest -CH&sub2;-OR' bedeutet, worin R' ein
Wasserstoffatom oder einen Etherrest oder einen Esterrest
darstellt, R&sub1; und R&sub2; zusammen eine zweite Bindung oder ein Epoxid in
Position β bilden, oder R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine Ketonfunktion
oder eine Hydroxyfunktion in Position α oder β darstellt, frei
oder in Form von Ether oder Ester geschützt, und R&sub2; ein
Wasserstoffatom bedeutet, oder R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt und R&sub2;
eine Hydroxyfunktion in Position α darstellt, oder R&sub1; eine
Hydroxyfunktion in Position β darstellt, frei oder in Form von
Ether oder Ester geschützt, und R&sub2; ein Fluor- oder Bromatom in
Position α bedeutet, und R&sub3; ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom
oder einen Methylrest in Position α oder β darstellt, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II)
in der A, B, R, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die bereits angegebene Bedeutung
besitzen, mit einem Methylierungsmittel in Anwesenheit eines
Katalysators auf der Basis von Kupfer behandelt, anschließend das
methylierte Enolat hydrolysiert, um das entsprechende Enol zu
erhalten, das man durch Einleiten von Sauerstoff oder Luft in das
Hydrolysemedium in Anwesenheit eines Reduktionsmittels oxidiert,
das mit Kupfer einen Komplex bildet und mit dem Oxidationsmittel
kompatibel ist, um die erwartete Verbindung zu erhalten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als
Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet, in der
die Ringe A und B einen Rest
oder
darstellen, worin R&sub3; wie in Anspruch 1 definiert und die
Ketonfunktion in Position 3 frei ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II)
verwendet, in der R&sub1; und R&sub2; zusammen eine zweite Bindung bilden, oder R&sub1;
und R&sub2; zusammen ein Epoxid in Position β bilden, oder R&sub1; eine
Hydroxyfunktion in Position β darstellt, frei oder in Form von
Ether oder Ester geschützt, und R&sub2; ein Fluoratom in Position o'
bedeutet, und R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder einen
Methylrest darstellt.
4. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der
Formel (II) verwendet, in der R&sub3; ein Wasserstoffatom darstellt.
5. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß das Methylierungsmittel ein Methylderivat von
Kupfer oder ein Chlorid, Bromid oder Iodid von Methylmagnesium
ist, verwendet in Anwesenheit eines Katalysators auf der Basis
von Kupfer.
6. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß das Methylierungsmittel ein Chlorid, Bromid
oder Iodid von Methylmagnesium ist, verwendet in Anwesenheit von
Kupferacetat oder -propionat.
7. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß das Hydrolysemittel aus der durch ein
Monoalkaliphosphat, Ammoniumchlorid, eine schwache Säure und einen Puffer
mit schwach saurem pH-Wert gebildeten Gruppe gewählt wird.
8. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß die Enol-Oxidation mit Hilfe von Luft
durchgeführt wird.
9. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch
gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel, das mit Kupfer einen
Komplex bildet, aus der durch die Dialkylsulfide,
Tetrahydrothiophen, die Trialkylphosphite, Triphenylphosphit und
Triphenylphosphin gebildeten Gruppe gewählt wird.
10. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel, das mit Kupfer einen
Komplex bildet, aus der durch Dimethylsulfid und Tetrahydrothiophen
gebildeten Gruppe gewählt wird.
11. Als neue industrielle Produkte die Verbindungen der Formel
(III)
in der A, B, R, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung besitzen.
12. Als neue industrielle Produkte die Verbindungen der Formel
(III) wie in Anspruch 11 definiert, worin die Ringe A und B einen
Rest
oder
darstellen, worin R&sub3; wie in Anspruch 1 definiert und die
Ketonfunktion in Position 3 frei ist und R&sub1; und R&sub2; zusammen eine zweite
Bindung bilden, oder R&sub1; und R&sub2; zusammen ein Epoxid in Position β
bilden, oder R&sub1; eine Hydroxyfunktion in Position β darstellt, frei
oder in Form von Ether oder Ester geschützt, und R&sub2; ein Fluoratom
in Position α bedeutet, und R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom
oder einen Methylrest darstellt.
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