JP3349554B2 - １６α−メチルステロイドの新製造法 - Google Patents
１６α−メチルステロイドの新製造法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、１６α−メチルステ
ロイドの新製造法に関する。
ロイドの新製造法に関する。
【０００２】
【発明の概要】しかして、本発明の主題は、次式（Ｉ）
【化８】 ［ここで、環Ａ及びＢは次式
【化９】 （ここで、３位のケトン官能基はケタール、チオケター
ル、ヘミチオケタール又はエノールエーテルの形で保護
されていてもよい）の残基又は次式
ル、ヘミチオケタール又はエノールエーテルの形で保護
されていてもよい）の残基又は次式
【化１０】 の残基を表わし、Ｒはメチル基又は−ＣＨ2 −ＯＲ' 基
（ここで、Ｒ' は水素原子、エーテル残基又はエステル
残基を表わす）を表わし、Ｒ1 とＲ2 は一緒になって第
二の結合を形成するか、或いはＲ1 とＲ2 は一緒になっ
てβ位のエポキシドを形成するか、或いはＲ1 は水素原
子、ケトン官能基、又は遊離の若しくはエーテル若しく
はエステルの形で保護されたα若しくはβ位のヒドロキ
シ官能基を表わし及びＲ2 は水素原子を表わすか、或い
はＲ1 は水素原子を表わし及びＲ2 はα位のヒドロキシ
官能基を表わすか、或いはＲ1 は遊離の又はエーテル若
しくはエステルの形で保護されたβ位のヒドロキシ官能
基を表わし及びＲ2 はα位の弗素又は臭素原子を表わ
し、Ｒ3 は水素原子又はα若しくはβ位の弗素原子若し
くはメチル基を表わす］の化合物を製造するにあたり、
次式（II）
（ここで、Ｒ' は水素原子、エーテル残基又はエステル
残基を表わす）を表わし、Ｒ1 とＲ2 は一緒になって第
二の結合を形成するか、或いはＲ1 とＲ2 は一緒になっ
てβ位のエポキシドを形成するか、或いはＲ1 は水素原
子、ケトン官能基、又は遊離の若しくはエーテル若しく
はエステルの形で保護されたα若しくはβ位のヒドロキ
シ官能基を表わし及びＲ2 は水素原子を表わすか、或い
はＲ1 は水素原子を表わし及びＲ2 はα位のヒドロキシ
官能基を表わすか、或いはＲ1 は遊離の又はエーテル若
しくはエステルの形で保護されたβ位のヒドロキシ官能
基を表わし及びＲ2 はα位の弗素又は臭素原子を表わ
し、Ｒ3 は水素原子又はα若しくはβ位の弗素原子若し
くはメチル基を表わす］の化合物を製造するにあたり、
次式（II）
【化１１】 （ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は既に示し
た意味を有する）の化合物を銅系触媒の存在下にメチル
化剤により処理し、そのようにして得られたメチル化さ
れたエノラート中間体を加水分解して相当するエノール
を得、このエノールを銅の還元兼錯化剤の存在下に分子
状酸素により酸化して所期の化合物を得ることを特徴と
する式（Ｉ）の化合物の製造法にある。
た意味を有する）の化合物を銅系触媒の存在下にメチル
化剤により処理し、そのようにして得られたメチル化さ
れたエノラート中間体を加水分解して相当するエノール
を得、このエノールを銅の還元兼錯化剤の存在下に分子
状酸素により酸化して所期の化合物を得ることを特徴と
する式（Ｉ）の化合物の製造法にある。
【０００３】
【発明の具体的な説明】３位のケトン官能基がケター
ル、チオケタール又はヘミチオケタールの形で保護され
ているときは、それは、好ましくは、次式
ル、チオケタール又はヘミチオケタールの形で保護され
ているときは、それは、好ましくは、次式
【化１２】 （ここで、ｎは２又は３である）の基、特にエチレンジ
オキシ又はエチレンジチオ基である。
オキシ又はエチレンジチオ基である。
【０００４】３位のケトン官能基がエノールエーテルの
形で保護されているときは、それは、好ましくは、１〜
８個の炭素原子を含有するアルコキシ又はアルコキシア
ルコキシ基、特にメトキシ、エトキシ、エトキシエトキ
シ又は１−エトキシエトキシ基であり、その場合には環
Ａ及びＢは３，５−二重結合系を含む。
形で保護されているときは、それは、好ましくは、１〜
８個の炭素原子を含有するアルコキシ又はアルコキシア
ルコキシ基、特にメトキシ、エトキシ、エトキシエトキ
シ又は１−エトキシエトキシ基であり、その場合には環
Ａ及びＢは３，５−二重結合系を含む。
【０００５】Ｒ' がエーテルの残基を表わすときは、そ
れは、当業者に知られた任意の残基であってよく、特
に、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、例えば
メチル、エチル若しくはプロピル基、テトラヒドロピラ
ニル基、或いはシリル化エーテルの残基、例えばトリメ
チル若しくはジメチルｔ−ブチルシリルのようなトリア
ルキルシリル基、トリフェニルシリルのようなトリアリ
ールシリル基又はジフェニルｔ−ブチルシリルのような
ジアリールアルキルシリル基であってよい。Ｒ' がエス
テルの残基を表わすときは、それは、当業者に知られた
任意の残基であってよく、特に、１〜８個の炭素原子を
含有するアシル基、例えばホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、バレリル又はベンゾイル基であって
よい。
れは、当業者に知られた任意の残基であってよく、特
に、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、例えば
メチル、エチル若しくはプロピル基、テトラヒドロピラ
ニル基、或いはシリル化エーテルの残基、例えばトリメ
チル若しくはジメチルｔ−ブチルシリルのようなトリア
ルキルシリル基、トリフェニルシリルのようなトリアリ
ールシリル基又はジフェニルｔ−ブチルシリルのような
ジアリールアルキルシリル基であってよい。Ｒ' がエス
テルの残基を表わすときは、それは、当業者に知られた
任意の残基であってよく、特に、１〜８個の炭素原子を
含有するアシル基、例えばホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、バレリル又はベンゾイル基であって
よい。
【０００６】Ｒ1 がエーテル又はエステルの形で保護さ
れたヒドロキシ官能基を表わすときは、それは、Ｒ' に
ついて前記したエーテル又はエステルの残基の一つであ
る。これらの基は必ずしも同一である必要はない。
れたヒドロキシ官能基を表わすときは、それは、Ｒ' に
ついて前記したエーテル又はエステルの残基の一つであ
る。これらの基は必ずしも同一である必要はない。
【０００７】特に、本発明の主題は、開始時に環Ａ及び
Ｂが次式
Ｂが次式
【化１３】 （ここで、Ｒ3 は上で定義した通りであり、３位のケト
ン官能基は遊離である）の残基を表わす式（II）の化合
物を使用することを特徴とする前記の製造法にある。
ン官能基は遊離である）の残基を表わす式（II）の化合
物を使用することを特徴とする前記の製造法にある。
【０００８】また、本発明の主題は、開始時にＲ1 とＲ
2 が一緒になって第二の結合を形成するか、或いはＲ1
とＲ2 がは一緒になってβ位のエポキシドを形成する
か、或いはＲ1 が遊離の又はエーテル若しくはエステル
の形で保護されたβ位のヒドロキシ官能基を表わし及び
Ｒ2 がα位の弗素原子を表わし、Ｒ3 が水素原子、弗素
原子又はメチル基、好ましくは水素原子を表わす式（I
I）の化合物を使用する前記の製造法にある。
2 が一緒になって第二の結合を形成するか、或いはＲ1
とＲ2 がは一緒になってβ位のエポキシドを形成する
か、或いはＲ1 が遊離の又はエーテル若しくはエステル
の形で保護されたβ位のヒドロキシ官能基を表わし及び
Ｒ2 がα位の弗素原子を表わし、Ｒ3 が水素原子、弗素
原子又はメチル基、好ましくは水素原子を表わす式（I
I）の化合物を使用する前記の製造法にある。
【０００９】使用されるメチル化剤は、メチル化銅誘導
体、例えばＣＨ3 Ｃｕ、（ＣＨ3 ）2 ＣｕＭｇ又は（Ｃ
Ｈ3 ）2 ＣｕＬｉ、或いは好ましくは、銅系触媒の存在
下に使用される塩化、臭化又は沃化メチルマグネシウム
であってよい。触媒は、酢酸、プロピオン酸若しくは塩
化第二銅、塩化、臭化、沃化又はシアン化第一銅、或い
は錯体、例えば銅アセチルアセトナト、ジメチルスルフ
ィド臭化第一銅又はトリ−ｎ−ブチルホスフィン塩化第
一銅、或いは当業者に知られた同じタイプの他の錯体で
あってよい。酢酸第二銅及びプロピオン酸第二銅が特に
好ましい。
体、例えばＣＨ3 Ｃｕ、（ＣＨ3 ）2 ＣｕＭｇ又は（Ｃ
Ｈ3 ）2 ＣｕＬｉ、或いは好ましくは、銅系触媒の存在
下に使用される塩化、臭化又は沃化メチルマグネシウム
であってよい。触媒は、酢酸、プロピオン酸若しくは塩
化第二銅、塩化、臭化、沃化又はシアン化第一銅、或い
は錯体、例えば銅アセチルアセトナト、ジメチルスルフ
ィド臭化第一銅又はトリ−ｎ−ブチルホスフィン塩化第
一銅、或いは当業者に知られた同じタイプの他の錯体で
あってよい。酢酸第二銅及びプロピオン酸第二銅が特に
好ましい。
【００１０】操作は、溶媒中で行われる。溶媒は、好ま
しくは、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔ−ブチル
メチルエーテル、ジメトキシエタンのようなエーテルで
ある。テトラヒドロフランが特に好ましい。操作は、０
〜−３０℃、好ましくは−２０℃で有利に行われる。
しくは、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔ−ブチル
メチルエーテル、ジメトキシエタンのようなエーテルで
ある。テトラヒドロフランが特に好ましい。操作は、０
〜−３０℃、好ましくは−２０℃で有利に行われる。
【００１１】メチル化中間体の加水分解は、好ましく
は、反応溶液を燐酸モノアルカリ、例えば燐酸モノナト
リウム若しくはカリウムの水溶液中に、又は弱酸性ｐＨ
の緩衝液、特に燐酸塩緩衝液中に、塩化アンモニウム水
溶液中に、或いはより一般的には酢酸、プロピオン酸又
は酪酸のような弱酸性薬剤中に注ぐことにより行われ
る。
は、反応溶液を燐酸モノアルカリ、例えば燐酸モノナト
リウム若しくはカリウムの水溶液中に、又は弱酸性ｐＨ
の緩衝液、特に燐酸塩緩衝液中に、塩化アンモニウム水
溶液中に、或いはより一般的には酢酸、プロピオン酸又
は酪酸のような弱酸性薬剤中に注ぐことにより行われ
る。
【００１２】エノールの酸化は加水分解媒体中に酸素を
又は好ましくは空気を吹き込むことにより行われ、そし
て操作は酸化剤と適合する銅の還元兼錯化剤の存在下に
行われる。該錯化剤は、特にジアルキルスルフィド、テ
トラヒドロチオフェン、亜燐酸トリアルキル、亜燐酸ト
リフェニル又はトリフェニルホスフィンである。ジメチ
ルスルフィド及びテトラヒドロチオフェンが特に好まし
い。操作は、周囲温度で行うのが好ましい。
又は好ましくは空気を吹き込むことにより行われ、そし
て操作は酸化剤と適合する銅の還元兼錯化剤の存在下に
行われる。該錯化剤は、特にジアルキルスルフィド、テ
トラヒドロチオフェン、亜燐酸トリアルキル、亜燐酸ト
リフェニル又はトリフェニルホスフィンである。ジメチ
ルスルフィド及びテトラヒドロチオフェンが特に好まし
い。操作は、周囲温度で行うのが好ましい。
【００１３】式（Ｉ）の化合物の製造法は、既に、例え
ば国際出願ＷＯ８７／０７６１２号に記載されている。
この出願の方法は、次式
ば国際出願ＷＯ８７／０７６１２号に記載されている。
この出願の方法は、次式
【化１４】 のタイプの誘導体を中間で単離する目的で、１６−不飽
和誘導体を銅系触媒及びシリル剤の存在下にメチル化剤
によりメチル化し、次いでこの誘導体を過酸により処理
して１７α、２０−エポキシドを形成し、最後にこのエ
ポキシドを酸又は塩基により加水分解することからな
る。
和誘導体を銅系触媒及びシリル剤の存在下にメチル化剤
によりメチル化し、次いでこの誘導体を過酸により処理
して１７α、２０−エポキシドを形成し、最後にこのエ
ポキシドを酸又は塩基により加水分解することからな
る。
【００１４】これに対して、本発明の方法はどんな中間
体の単離も要求せず、メチル化反応から生じる生成物は
今日まで予期されることのなかった条件下で直接加水分
解され、次いで酸化されるものであり、これは特に工業
的見地から有用である。その実施は既知の方法、特に前
記した国際出願の方法の場合よりもはるかに簡単であ
る。
体の単離も要求せず、メチル化反応から生じる生成物は
今日まで予期されることのなかった条件下で直接加水分
解され、次いで酸化されるものであり、これは特に工業
的見地から有用である。その実施は既知の方法、特に前
記した国際出願の方法の場合よりもはるかに簡単であ
る。
【００１５】また、英国特許第２００１９９０号も式
（Ｉ）の化合物の製造法を記載している。これも上記の
ように１６−不飽和誘導体をメチル化し、次いで次式
（Ｉ）の化合物の製造法を記載している。これも上記の
ように１６−不飽和誘導体をメチル化し、次いで次式
【化１５】 の化合物を製造し、単離し、次いでそれを酢酸中で亜鉛
により又は脂肪族ケトン中で沃化アルカリにより還元す
ることからなる。しかし、（１）このような方法はまず
ヒドロペルオキシドを単離し、次いでこれを還元剤で処
理するものであるから、これらの操作に固有の危険があ
るために工業的には価値がないこと、（２）本発明の方
法が酸化及び還元を適合性の還元剤を使用することによ
り単一工程で実施させるのとは異なって、上記の方法は
使用する反応体の間の適合性がないためにこれを可能に
させないことに注目すべきである。換言すれば、本発明
の方法が基礎にしている原理は上記の方法とは異なるも
のであり、これは本質的にはその使用及びその存在が必
須である還元性（又は酸化性）配位子に係っている。
により又は脂肪族ケトン中で沃化アルカリにより還元す
ることからなる。しかし、（１）このような方法はまず
ヒドロペルオキシドを単離し、次いでこれを還元剤で処
理するものであるから、これらの操作に固有の危険があ
るために工業的には価値がないこと、（２）本発明の方
法が酸化及び還元を適合性の還元剤を使用することによ
り単一工程で実施させるのとは異なって、上記の方法は
使用する反応体の間の適合性がないためにこれを可能に
させないことに注目すべきである。換言すれば、本発明
の方法が基礎にしている原理は上記の方法とは異なるも
のであり、これは本質的にはその使用及びその存在が必
須である還元性（又は酸化性）配位子に係っている。
【００１６】さらに、主題は、本発明の新規な工業用化
合物としての、特に本発明の製造法を実施するのに必要
な中間体としての次式(III)
合物としての、特に本発明の製造法を実施するのに必要
な中間体としての次式(III)
【化８】 （ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は上で定義
した通りである） の化合物；特に環Ａ及びＢが次式
した通りである） の化合物；特に環Ａ及びＢが次式
【化９】 （ここで、Ｒ3 は上で定義した通りであり、３位のケト
ン官能基は遊離であり、Ｒ1 とＲ2 が一緒になって第二
の結合を形成するか、或いはＲ1 とＲ2 がは一緒になっ
てβ位のエポキシドを形成するか、或いはＲ1 が遊離の
又はエーテル若しくはエステルの形で保護されたβ位の
ヒドロキシ官能基を表わし及びＲ2 がα位の弗素原子を
表わし、Ｒ3 が水素原子、弗素原子又はメチル基を表わ
す上で記載の式(III) の化合物にある。
ン官能基は遊離であり、Ｒ1 とＲ2 が一緒になって第二
の結合を形成するか、或いはＲ1 とＲ2 がは一緒になっ
てβ位のエポキシドを形成するか、或いはＲ1 が遊離の
又はエーテル若しくはエステルの形で保護されたβ位の
ヒドロキシ官能基を表わし及びＲ2 がα位の弗素原子を
表わし、Ｒ3 が水素原子、弗素原子又はメチル基を表わ
す上で記載の式(III) の化合物にある。
【００１７】式（II）の化合物は知られており、例えば
米国特許第２３４５７１１号、２８８３４００号、２９
６３４９６号、２９６６５０４号、２９７５１９７号、
３０２９２３３号、３２１０３４１号、３３７７３４３
号、３８３９３６９号、３９７６６３８号、４０３１０
８０号、４２７７４０９号及び４９２９３９５号、独国
特許第２２０７４２０号、オランダ国特許第６９０２５
０７号又はベルギー国特許第５３９４９８号、５４０４
７８号及び７１１０１６号に記載されているか或いはこ
れらの特許に記載の化合物から出発して当業者に知られ
た方法によって容易に製造することができる。
米国特許第２３４５７１１号、２８８３４００号、２９
６３４９６号、２９６６５０４号、２９７５１９７号、
３０２９２３３号、３２１０３４１号、３３７７３４３
号、３８３９３６９号、３９７６６３８号、４０３１０
８０号、４２７７４０９号及び４９２９３９５号、独国
特許第２２０７４２０号、オランダ国特許第６９０２５
０７号又はベルギー国特許第５３９４９８号、５４０４
７８号及び７１１０１６号に記載されているか或いはこ
れらの特許に記載の化合物から出発して当業者に知られ
た方法によって容易に製造することができる。
【００１８】式（Ｉ）の１６α−メチル化合物は抗炎症
活性を有することが知られたおり、この式には特にデキ
サメタゾン、その誘導体（６α−フルオル）フルメタゾ
ン、（６α−フルオル−９Ｈ）パラメタゾン及び可能性
ある先駆物質（Δ9,11−９α−ＯＨ又は９，１１−エポ
キシ）が含まれる。
活性を有することが知られたおり、この式には特にデキ
サメタゾン、その誘導体（６α−フルオル）フルメタゾ
ン、（６α−フルオル−９Ｈ）パラメタゾン及び可能性
ある先駆物質（Δ9,11−９α−ＯＨ又は９，１１−エポ
キシ）が含まれる。
【００１９】
【実施例】下記の実施例は本発明を例示するものであ
て、それを何ら制限するものではない。
て、それを何ら制限するものではない。
【００２０】例１：９β，１１β−エポキシ−１６α−
メチル−１７α−ヒドロキシ−２１−アセチルオキシプ
レグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン ０．１ｇの酢酸第二銅一水塩、３．８３ｇの９β，１１
β−エポキシ−２１−アセチルオキシプレグナ−１，
４，１６（１７）−トリエン−３，２０−ジオン及び５
０ｃｃのテトラヒドロフランを不活性ガス雰囲気下に２
０℃で１５分間混合し、次いでその溶液を−２０℃に冷
却し、３．７５ｃｃの３Ｍ臭化メチルマグネシウムエチ
ルエーテル溶液をゆっくりと導入する。−２０℃で１時
間撹拌する。また、４０ｃｃの１３．６％の燐酸モノカ
リウム水溶液を約０℃に冷却し、これに上で得た混合物
を約５分間で撹拌しながら添加する。エノール溶液の温
度を撹拌しながら上昇させ、次いで空気の存在下に４ｃ
ｃのジメチルスルフィドを＋１５℃で添加する。混合物
中に撹拌しながら空気を吹き込むと共に温度を上昇さ
せ、連行されたジメチルスルフィドを凝縮させる。３時
間後に、さらに２ｃｃのジメチルスルフィドを添加し、
空気の吹き込みを２時間継続する。デカンテーション
し、酢酸エチルで抽出した後、有機相を水洗し、乾燥
し、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカでクロマトグラ
フィーし、塩化メチレン−エーテル混合物（７−３）で
溶離する。３．１２４ｇの所期の結晶化した化合物を得
た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 吸収：３６１６ｃｍ-1（ＯＨ），１７４７−１７２８ｃ
ｍ1 （Ｃ＝Ｏ），１６６３−１６２４−１６０７ｃｍ-1
（Δ1,4 −３−オン）ＮＭＲスペクト ル（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．８８：１６−ＣＨ3 ；０．９３：１８−ＣＨ3 の
Ｈ；１．４４：１９−ＣＨ3 のＨ；２．１６：ＯＡｃの
ＣＨ3 ；２．９４：１７−ＯＨのＨ；３．２１：１１位
のＨ；４．６９−５．０４：２１位の２Ｈ；６．１４：
４位のＨ；６．２０：２位のＨ；６．６２：１位のＨ中間体エノールの分析
メチル−１７α−ヒドロキシ−２１−アセチルオキシプ
レグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン ０．１ｇの酢酸第二銅一水塩、３．８３ｇの９β，１１
β−エポキシ−２１−アセチルオキシプレグナ−１，
４，１６（１７）−トリエン−３，２０−ジオン及び５
０ｃｃのテトラヒドロフランを不活性ガス雰囲気下に２
０℃で１５分間混合し、次いでその溶液を−２０℃に冷
却し、３．７５ｃｃの３Ｍ臭化メチルマグネシウムエチ
ルエーテル溶液をゆっくりと導入する。−２０℃で１時
間撹拌する。また、４０ｃｃの１３．６％の燐酸モノカ
リウム水溶液を約０℃に冷却し、これに上で得た混合物
を約５分間で撹拌しながら添加する。エノール溶液の温
度を撹拌しながら上昇させ、次いで空気の存在下に４ｃ
ｃのジメチルスルフィドを＋１５℃で添加する。混合物
中に撹拌しながら空気を吹き込むと共に温度を上昇さ
せ、連行されたジメチルスルフィドを凝縮させる。３時
間後に、さらに２ｃｃのジメチルスルフィドを添加し、
空気の吹き込みを２時間継続する。デカンテーション
し、酢酸エチルで抽出した後、有機相を水洗し、乾燥
し、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカでクロマトグラ
フィーし、塩化メチレン−エーテル混合物（７−３）で
溶離する。３．１２４ｇの所期の結晶化した化合物を得
た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 吸収：３６１６ｃｍ-1（ＯＨ），１７４７−１７２８ｃ
ｍ1 （Ｃ＝Ｏ），１６６３−１６２４−１６０７ｃｍ-1
（Δ1,4 −３−オン）ＮＭＲスペクト ル（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．８８：１６−ＣＨ3 ；０．９３：１８−ＣＨ3 の
Ｈ；１．４４：１９−ＣＨ3 のＨ；２．１６：ＯＡｃの
ＣＨ3 ；２．９４：１７−ＯＨのＨ；３．２１：１１位
のＨ；４．６９−５．０４：２１位の２Ｈ；６．１４：
４位のＨ；６．２０：２位のＨ；６．６２：１位のＨ中間体エノールの分析
【化１８】 ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ）（不活性雰囲気下） ３５８８＋会合３４３０ｃｍ-1（Ｆ）：ＯＨ；１７３８
ｃｍ-1（肩）：１７１８ｃｍ-1（ｍａｘ）：＞Ｃ＝Ｏ；
１６６３ｃｍ-1（＞Ｃ＝Ｏ），１６２５ｃｍ-1（Ｃ＝
Ｃ），１６０７ｃｍ-1（共役）：Δ1,4 −３−オンＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ５．１７及び５．２０（ｓ）異性体Ｅ＋Ｚ：ＯＨ；１．
０１（ｄ）及び１．０８（ｄ）：ＣＨ3 −ＣＨ；１．０
８（ｓ）及び１．１０（ｓ）：１８−Ｍｅ；１．４５：
１９−Ｍｅ；２．１１（ｓ）−２．１２（ｓ）：ＯＡ
ｃ；３．１５及び３．１９：Ｈ11；４．４９（ｄ）及び
４．６７（ｄ）：Ｃ−ＣＨ2 Ｏ；６．１６：Ｈ4 ；６．
２０（ｄｄ）：Ｈ2 ；６．６１（ｄ），６．６３
（ｄ）：Ｈ1 金属の分析 Ｍｇ：エノールの形成に必要な理論化学量論的量の０．
１〜０．２％ アルカリ：エノールの形成に必要な理論化学量論的量の
１〜２％
ｃｍ-1（肩）：１７１８ｃｍ-1（ｍａｘ）：＞Ｃ＝Ｏ；
１６６３ｃｍ-1（＞Ｃ＝Ｏ），１６２５ｃｍ-1（Ｃ＝
Ｃ），１６０７ｃｍ-1（共役）：Δ1,4 −３−オンＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ５．１７及び５．２０（ｓ）異性体Ｅ＋Ｚ：ＯＨ；１．
０１（ｄ）及び１．０８（ｄ）：ＣＨ3 −ＣＨ；１．０
８（ｓ）及び１．１０（ｓ）：１８−Ｍｅ；１．４５：
１９−Ｍｅ；２．１１（ｓ）−２．１２（ｓ）：ＯＡ
ｃ；３．１５及び３．１９：Ｈ11；４．４９（ｄ）及び
４．６７（ｄ）：Ｃ−ＣＨ2 Ｏ；６．１６：Ｈ4 ；６．
２０（ｄｄ）：Ｈ2 ；６．６１（ｄ），６．６３
（ｄ）：Ｈ1 金属の分析 Ｍｇ：エノールの形成に必要な理論化学量論的量の０．
１〜０．２％ アルカリ：エノールの形成に必要な理論化学量論的量の
１〜２％
【００２１】例２：９β，１１β−エポキシ−１６α−
メチル−１７α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン
−３，２０−ジオン 開始時に０．０２ｇの酢酸第二銅一水塩及び０．６４９
ｇの９β，１１β−エポキシプレグナ−１，４，１６
（１７）−トリエン−３，２０−ジオンを１０ｃｃのテ
トラヒドロフラン中で使用し、次いで０．８ｃｃの臭化
メチルマグネシウム（３Ｍエーテル溶液）、８ｃｃの１
３．６％燐酸モノカリウム溶液及び１．５ｃｃのジメチ
ルスルフィドを使用して、例１に記載のように操作を行
なう。撹拌と空気の吹き込みを合せて１６時間続ける。
酢酸エチルで抽出した後、粗生成物をシリカでクロマト
グラフィーし、塩化メチレン−エーテル混合物（７５−
２５）で溶離することにより精製し、０．３２６ｇの所
期の結晶化した化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 吸収：３６１０ｃｍ-1（ＯＨ），１７０６−１６８８ｃ
ｍ1 （Ｃ＝Ｏ），１６６３−１６２５−１６０７ｃｍ-1
（Δ1,4 −３−オン）ＮＭＲスペクト ル（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．８８：１６−ＣＨ3 ；１．０１（ｓ）：１８−ＣＨ
3 ；１．４４（ｓ）：１９−ＣＨ3 ；２．２４（ｓ）：
ＣＯ−ＣＨ3 ；３．０５（ｓ）：１７−ＯＨ；３．２１
（ｓ）：１１位のＨ；６．１５：４位のＨ；６．１８
（ｄｄ）：２位のＨ；６．６（ｄ）：１位のＨ
メチル−１７α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン
−３，２０−ジオン 開始時に０．０２ｇの酢酸第二銅一水塩及び０．６４９
ｇの９β，１１β−エポキシプレグナ−１，４，１６
（１７）−トリエン−３，２０−ジオンを１０ｃｃのテ
トラヒドロフラン中で使用し、次いで０．８ｃｃの臭化
メチルマグネシウム（３Ｍエーテル溶液）、８ｃｃの１
３．６％燐酸モノカリウム溶液及び１．５ｃｃのジメチ
ルスルフィドを使用して、例１に記載のように操作を行
なう。撹拌と空気の吹き込みを合せて１６時間続ける。
酢酸エチルで抽出した後、粗生成物をシリカでクロマト
グラフィーし、塩化メチレン−エーテル混合物（７５−
２５）で溶離することにより精製し、０．３２６ｇの所
期の結晶化した化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 吸収：３６１０ｃｍ-1（ＯＨ），１７０６−１６８８ｃ
ｍ1 （Ｃ＝Ｏ），１６６３−１６２５−１６０７ｃｍ-1
（Δ1,4 −３−オン）ＮＭＲスペクト ル（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．８８：１６−ＣＨ3 ；１．０１（ｓ）：１８−ＣＨ
3 ；１．４４（ｓ）：１９−ＣＨ3 ；２．２４（ｓ）：
ＣＯ−ＣＨ3 ；３．０５（ｓ）：１７−ＯＨ；３．２１
（ｓ）：１１位のＨ；６．１５：４位のＨ；６．１８
（ｄｄ）：２位のＨ；６．６（ｄ）：１位のＨ
【００２２】例３：１６α−メチル−１７α−ヒドロキ
シ−２１−アセチルオキシプレグナ− １，４，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオン 開始時に０．０２ｇの酢酸第二銅一水塩及び０．７３３
ｇの２１−アセチルオキシプレグナ−１，４，９（１
１），１６（１７）−テトラエン−３，２０−ジオンを
１０ｃｃのテトラヒドロフラン中で使用し、次いで０．
７７ｃｃの臭化メチルマグネシウム（３Ｍエーテル溶
液）、７ｃｃの１３．６％燐酸モノカリウム溶液及び
２．２５ｃｃのジメチルスルフィドを使用して、例１に
記載のように操作を行なう。反応媒体の撹拌と空気の吹
き込みを合せて１８時間続け、次いで酢酸エチルで抽出
する。生成物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メ
チレン−エーテル混合物（７−３）で溶離することによ
り精製し、０．１６ｇの所期の結晶化した化合物を得
た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 吸収：３６１０ｃｍ-1（ＯＨ），１７４７−１７２８ｃ
ｍ1 （Ｃ＝Ｏ），１６６３−１６２３−１６０６ｃｍ-1
（Δ1,4 −３−オン）ＮＭＲスペクト ル（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．７５：１３−ＣＨ3 ；０．９４：１６−ＣＨ3 ；
１．４０：１０−ＣＨ3；２．１７：ＯＡｃのＣＨ3 ；
４．８２及び４．９９：２１位の２Ｈ；５．５４：１１
位のＨ；６．０５：４位のＨ；６．２８：２位のＨ；
７．１９：１位のＨ
シ−２１−アセチルオキシプレグナ− １，４，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオン 開始時に０．０２ｇの酢酸第二銅一水塩及び０．７３３
ｇの２１−アセチルオキシプレグナ−１，４，９（１
１），１６（１７）−テトラエン−３，２０−ジオンを
１０ｃｃのテトラヒドロフラン中で使用し、次いで０．
７７ｃｃの臭化メチルマグネシウム（３Ｍエーテル溶
液）、７ｃｃの１３．６％燐酸モノカリウム溶液及び
２．２５ｃｃのジメチルスルフィドを使用して、例１に
記載のように操作を行なう。反応媒体の撹拌と空気の吹
き込みを合せて１８時間続け、次いで酢酸エチルで抽出
する。生成物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メ
チレン−エーテル混合物（７−３）で溶離することによ
り精製し、０．１６ｇの所期の結晶化した化合物を得
た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 吸収：３６１０ｃｍ-1（ＯＨ），１７４７−１７２８ｃ
ｍ1 （Ｃ＝Ｏ），１６６３−１６２３−１６０６ｃｍ-1
（Δ1,4 −３−オン）ＮＭＲスペクト ル（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．７５：１３−ＣＨ3 ；０．９４：１６−ＣＨ3 ；
１．４０：１０−ＣＨ3；２．１７：ＯＡｃのＣＨ3 ；
４．８２及び４．９９：２１位の２Ｈ；５．５４：１１
位のＨ；６．０５：４位のＨ；６．２８：２位のＨ；
７．１９：１位のＨ
【００２３】例４：９α−フルオル−１１β−ヒドロキ
シ−１６α−メチル−１７α−ヒドロキシ−２１−アセ
チルオキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオ
ン 開始時に０．０２ｇの酢酸第二銅一水塩及び０．８０５
ｇの９α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−２１−アセ
チルオキシプレグナ−１，４，１６（１７）−トリエン
−３，２０−ジオンを１０ｃｃのテトラヒドロフラン中
で使用し、次いで１．５ｃｃの臭化メチルマグネシウム
（３Ｍエーテル溶液）、８ｃｃの１３．６％燐酸モノカ
リウム溶液及び１．６ｃｃのジメチルスルフィドを使用
して、例１に記載のように操作を行なう。反応媒体の撹
拌と空気の吹き込みを合せて１７時間続け、次いで酢酸
エチルで抽出する。生成物をシリカでクロマトグラフィ
ーし、塩化メチレン−酢酸エチル混合物（７−３）で溶
離することにより精製し、０．２７６ｇの所期の結晶化
した化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 吸収：３４５０−３３６０ｃｍ-1（ＯＨ），１７４０ｃ
ｍ1 （Ｃ＝Ｏ／酢酸エステル），１７２０ｃｍ-1（非共
役Ｃ＝Ｏ），１６６０ｃｍ-1（共役Ｃ＝Ｏ）ＮＭＲスペクト ル（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．９３（ｄ）：１６−ＣＨ3 ；１．０７：１３−ＣＨ
3 ；１．５７：１０−ＣＨ3 ；２．１７：ＯＡｃのＣＨ
3 ；３．３９：１７α−ＯＨ及び１１β−ＯＨ；４．３
８：１１α−Ｈ；４．９２：２１位の２Ｈ；６．１１：
４位のＨ；６．３３：２位のＨ；７．２５：１位のＨ
シ−１６α−メチル−１７α−ヒドロキシ−２１−アセ
チルオキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオ
ン 開始時に０．０２ｇの酢酸第二銅一水塩及び０．８０５
ｇの９α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−２１−アセ
チルオキシプレグナ−１，４，１６（１７）−トリエン
−３，２０−ジオンを１０ｃｃのテトラヒドロフラン中
で使用し、次いで１．５ｃｃの臭化メチルマグネシウム
（３Ｍエーテル溶液）、８ｃｃの１３．６％燐酸モノカ
リウム溶液及び１．６ｃｃのジメチルスルフィドを使用
して、例１に記載のように操作を行なう。反応媒体の撹
拌と空気の吹き込みを合せて１７時間続け、次いで酢酸
エチルで抽出する。生成物をシリカでクロマトグラフィ
ーし、塩化メチレン−酢酸エチル混合物（７−３）で溶
離することにより精製し、０．２７６ｇの所期の結晶化
した化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 吸収：３４５０−３３６０ｃｍ-1（ＯＨ），１７４０ｃ
ｍ1 （Ｃ＝Ｏ／酢酸エステル），１７２０ｃｍ-1（非共
役Ｃ＝Ｏ），１６６０ｃｍ-1（共役Ｃ＝Ｏ）ＮＭＲスペクト ル（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．９３（ｄ）：１６−ＣＨ3 ；１．０７：１３−ＣＨ
3 ；１．５７：１０−ＣＨ3 ；２．１７：ＯＡｃのＣＨ
3 ；３．３９：１７α−ＯＨ及び１１β−ＯＨ；４．３
８：１１α−Ｈ；４．９２：２１位の２Ｈ；６．１１：
４位のＨ；６．３３：２位のＨ；７．２５：１位のＨ
【００２４】例５：９α−フルオル−１１β，２１−ジ
アセチルオキシ−１６α−メチル−１７α−ヒドロキシ
プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン 開始時に０．０２ｇの酢酸第二銅一水塩及び０．８８９
ｇの９α−フルオル−１１β，２１−ジアセチルオキシ
プレグナ−１，４，１６（１７）−トリエン−３，２０
−ジオンを１０ｃｃのテトラヒドロフラン中で使用し、
次いで０．７８ｃｃの臭化メチルマグネシウム（３Ｍエ
ーテル溶液）、８ｃｃの１３．６％燐酸モノカリウム溶
液及び１．６ｃｃのジメチルスルフィドを使用して、例
１に記載のように操作を行なう。反応媒体の撹拌と空気
の吹き込みを合せて１８時間続け、次いで酢酸エチルで
抽出する。生成物をシリカでクロマトグラフィーし、塩
化メチレン−エチルエーテル混合物（７５−２５）で溶
離することにより精製し、０．６３４ｇの所期の結晶化
した化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 吸収：３６１５ｃｍ-1（ＯＨ），１７４６ｃｍ1 （−Ｏ
Ａｃ），１７３０ｃｍ-1（非共役Ｃ＝Ｏ），１６６８−
１６３１及び１６１００ｃｍ-1（Δ1,4 −３−オン）ＮＭＲスペクト ル（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．９３（ｄ）：１６−ＣＨ3 ；０．９３（ｓ）：１３
−ＣＨ3 ；１．５８：１０−ＣＨ3 ；２．１３−２．１
５：ＯＡｃのＣＨ3 ；２．７４：１７α−ＯＨ；４．７
１−４．９９：２１位の２Ｈ；５．４２：１１αのＨ；
６．１１：４位のＨ；６．３３：２位のＨ；６．８２：
１位のＨ
アセチルオキシ−１６α−メチル−１７α−ヒドロキシ
プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン 開始時に０．０２ｇの酢酸第二銅一水塩及び０．８８９
ｇの９α−フルオル−１１β，２１−ジアセチルオキシ
プレグナ−１，４，１６（１７）−トリエン−３，２０
−ジオンを１０ｃｃのテトラヒドロフラン中で使用し、
次いで０．７８ｃｃの臭化メチルマグネシウム（３Ｍエ
ーテル溶液）、８ｃｃの１３．６％燐酸モノカリウム溶
液及び１．６ｃｃのジメチルスルフィドを使用して、例
１に記載のように操作を行なう。反応媒体の撹拌と空気
の吹き込みを合せて１８時間続け、次いで酢酸エチルで
抽出する。生成物をシリカでクロマトグラフィーし、塩
化メチレン−エチルエーテル混合物（７５−２５）で溶
離することにより精製し、０．６３４ｇの所期の結晶化
した化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 吸収：３６１５ｃｍ-1（ＯＨ），１７４６ｃｍ1 （−Ｏ
Ａｃ），１７３０ｃｍ-1（非共役Ｃ＝Ｏ），１６６８−
１６３１及び１６１００ｃｍ-1（Δ1,4 −３−オン）ＮＭＲスペクト ル（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．９３（ｄ）：１６−ＣＨ3 ；０．９３（ｓ）：１３
−ＣＨ3 ；１．５８：１０−ＣＨ3 ；２．１３−２．１
５：ＯＡｃのＣＨ3 ；２．７４：１７α−ＯＨ；４．７
１−４．９９：２１位の２Ｈ；５．４２：１１αのＨ；
６．１１：４位のＨ；６．３３：２位のＨ；６．８２：
１位のＨ
【００２５】例６：９β，１１β−エポキシ−１６α−
メチル−１７α−ヒドロキシ−２１−アセチルオキシプ
レグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン 開始時に０．７６６ｇの９，１１−エポキシ誘導体及び
０．０２ｇの酢酸第二銅一水塩を１０ｃｃのテトラヒド
ロフラン中で使用し、次いで０．８ｃｃの３Ｍ臭化メチ
ルマグネシウムエーテル溶液及び８ｃｃの燐酸塩緩衝溶
液（１．２モルの苛性ソーダにつき１モルのＨ3 ＰＯ
4 ）を使用して例１に記載のように操作を行う。不活性
ガス雰囲気下に０℃で５分間撹拌した後、温度を＋１０
℃に上昇させ、撹拌と空気の吹き込みを３０分間続け、
１．２ｃｃのテトラヒドロチオフェンを添加する。反応
媒体の撹拌と空気の吹き込みを４時間続け、さらに０．
４ｃｃのテトラヒドロチオフェンを添加し、撹拌と空気
の吹き込みを続ける。デカンテーションし、酢酸エチル
で抽出した後、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発さ
せる。粗生成物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化
メチレン−エーテル混合物（７−３）で溶離することに
より精製した。０．６０７５ｇの所期の化合物を得た。
これは例１で得た化合物と同一である。
メチル−１７α−ヒドロキシ−２１−アセチルオキシプ
レグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン 開始時に０．７６６ｇの９，１１−エポキシ誘導体及び
０．０２ｇの酢酸第二銅一水塩を１０ｃｃのテトラヒド
ロフラン中で使用し、次いで０．８ｃｃの３Ｍ臭化メチ
ルマグネシウムエーテル溶液及び８ｃｃの燐酸塩緩衝溶
液（１．２モルの苛性ソーダにつき１モルのＨ3 ＰＯ
4 ）を使用して例１に記載のように操作を行う。不活性
ガス雰囲気下に０℃で５分間撹拌した後、温度を＋１０
℃に上昇させ、撹拌と空気の吹き込みを３０分間続け、
１．２ｃｃのテトラヒドロチオフェンを添加する。反応
媒体の撹拌と空気の吹き込みを４時間続け、さらに０．
４ｃｃのテトラヒドロチオフェンを添加し、撹拌と空気
の吹き込みを続ける。デカンテーションし、酢酸エチル
で抽出した後、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発さ
せる。粗生成物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化
メチレン−エーテル混合物（７−３）で溶離することに
より精製した。０．６０７５ｇの所期の化合物を得た。
これは例１で得た化合物と同一である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミシェル・ビバ フランス国ラニ・スュール・マルヌ、シ ュマン・ド・ロートストラード、14 (56)参考文献 特表 昭63−500868（ＪＰ，Ａ) 特表 平１−502818（ＪＰ，Ａ) 英国特許出願公開2001990（ＧＢ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07J 7/00 C07J 71/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 次式（Ｉ） 【化１】 ［ここで、 環Ａ及びＢは次式 【化２】 （ここで、３位のケトン官能基はケタール、チオケター
ル、ヘミチオケタール又はエノールエーテルの形で保護
されていてもよい） の残基又は次式 【化３】 の残基を表わし、 Ｒはメチル基又は−ＣＨ２−ＯＲ'基（ここで、Ｒ'は水
素原子、エーテル残基又はエステル残基を表わす）を表
わし、 Ｒ１とＲ２は一緒になって第二の結合を形成するか、或
いはＲ１とＲ２は一緒になってβ位のエポキシドを形成
するか、或いはＲ１は水素原子、ケトン官能基又は遊離
の若しくはエーテル若しくはエステルの形で保護された
α若しくはβ位のヒドロキシ官能基を表わし及びＲ２
は水素原子を表わすか、或いはＲ１は水素原子を表わし
及びＲ２はα位のヒドロキシ官能基を表わすか、或いは
Ｒ１は遊離の又はエーテル若しくはエステルの形で保護
されたβ位のヒドロキシ官能基を表わし及びＲ２はα位
の弗素又は臭素原子を表わし、 Ｒ３は水素原子又はα若しくはβ位の弗素原子若しくは
メチル基を表わす］ の化合物を製造するにあたり、次式（II） 【化４】 （ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は既に示し
た意味を有する） の化合物を銅系触媒の存在下にメチル化剤により処理
し、そのようにして得られたメチル化されたエノラート
中間体を加水分解して相当するエノールを得、このエノ
ールを酸化剤と適合できる銅の還元兼錯化剤の存在下に
分子状酸素により酸化して所期の化合物を得ることを特
徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法。 - 【請求項２】 開始時に環Ａ及びＢが次式 【化５】 （ここで、Ｒ3 は請求項１で定義した通りであり、３位
のケトン官能基は遊離である） の残基を表わす式（II）の化合物を使用することを特徴
とする請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】 エノールの酸化を酸素又は空気を使用し
て行うことを特徴とする請求項１又は２のいずれかに記
載の製造法。 - 【請求項４】 新規な工業用化合物としての、次式(II
I) 【化６】 （ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は請求項１
で定義した通りである）の化合物。 - 【請求項５】 新規な工業用化合物としての、環Ａ及び
Ｂが次式 【化７】 （ここで、Ｒ3 は請求項１で定義した通りであり、３位
のケトン官能基は遊離であり、Ｒ1 とＲ2 が一緒になっ
て第二の結合を形成するか、或いはＲ1 とＲ2 がは一緒
になってβ位のエポキシドを形成するか、或いはＲ1 が
遊離の又はエーテル若しくはエステルの形で保護された
β位のヒドロキシ官能基を表わし及びＲ2がα位の弗素
原子を表わし、Ｒ3 が水素原子、弗素原子又はメチル基
を表わす請求項４に記載の式(III) の化合物。
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