JP3349554B2 - 16α−メチルステロイドの新製造法 - Google Patents
16α−メチルステロイドの新製造法Info
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Description
ロイドの新製造法に関する。
ル、ヘミチオケタール又はエノールエーテルの形で保護
されていてもよい)の残基又は次式
(ここで、R' は水素原子、エーテル残基又はエステル
残基を表わす)を表わし、R1 とR2 は一緒になって第
二の結合を形成するか、或いはR1 とR2 は一緒になっ
てβ位のエポキシドを形成するか、或いはR1 は水素原
子、ケトン官能基、又は遊離の若しくはエーテル若しく
はエステルの形で保護されたα若しくはβ位のヒドロキ
シ官能基を表わし及びR2 は水素原子を表わすか、或い
はR1 は水素原子を表わし及びR2 はα位のヒドロキシ
官能基を表わすか、或いはR1 は遊離の又はエーテル若
しくはエステルの形で保護されたβ位のヒドロキシ官能
基を表わし及びR2 はα位の弗素又は臭素原子を表わ
し、R3 は水素原子又はα若しくはβ位の弗素原子若し
くはメチル基を表わす]の化合物を製造するにあたり、
次式(II)
た意味を有する)の化合物を銅系触媒の存在下にメチル
化剤により処理し、そのようにして得られたメチル化さ
れたエノラート中間体を加水分解して相当するエノール
を得、このエノールを銅の還元兼錯化剤の存在下に分子
状酸素により酸化して所期の化合物を得ることを特徴と
する式(I)の化合物の製造法にある。
ル、チオケタール又はヘミチオケタールの形で保護され
ているときは、それは、好ましくは、次式
オキシ又はエチレンジチオ基である。
形で保護されているときは、それは、好ましくは、1〜
8個の炭素原子を含有するアルコキシ又はアルコキシア
ルコキシ基、特にメトキシ、エトキシ、エトキシエトキ
シ又は1−エトキシエトキシ基であり、その場合には環
A及びBは3,5−二重結合系を含む。
れは、当業者に知られた任意の残基であってよく、特
に、1〜6個の炭素原子を含有するアルキル基、例えば
メチル、エチル若しくはプロピル基、テトラヒドロピラ
ニル基、或いはシリル化エーテルの残基、例えばトリメ
チル若しくはジメチルt−ブチルシリルのようなトリア
ルキルシリル基、トリフェニルシリルのようなトリアリ
ールシリル基又はジフェニルt−ブチルシリルのような
ジアリールアルキルシリル基であってよい。R' がエス
テルの残基を表わすときは、それは、当業者に知られた
任意の残基であってよく、特に、1〜8個の炭素原子を
含有するアシル基、例えばホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、バレリル又はベンゾイル基であって
よい。
れたヒドロキシ官能基を表わすときは、それは、R' に
ついて前記したエーテル又はエステルの残基の一つであ
る。これらの基は必ずしも同一である必要はない。
Bが次式
ン官能基は遊離である)の残基を表わす式(II)の化合
物を使用することを特徴とする前記の製造法にある。
2 が一緒になって第二の結合を形成するか、或いはR1
とR2 がは一緒になってβ位のエポキシドを形成する
か、或いはR1 が遊離の又はエーテル若しくはエステル
の形で保護されたβ位のヒドロキシ官能基を表わし及び
R2 がα位の弗素原子を表わし、R3 が水素原子、弗素
原子又はメチル基、好ましくは水素原子を表わす式(I
I)の化合物を使用する前記の製造法にある。
体、例えばCH3 Cu、(CH3 )2 CuMg又は(C
H3 )2 CuLi、或いは好ましくは、銅系触媒の存在
下に使用される塩化、臭化又は沃化メチルマグネシウム
であってよい。触媒は、酢酸、プロピオン酸若しくは塩
化第二銅、塩化、臭化、沃化又はシアン化第一銅、或い
は錯体、例えば銅アセチルアセトナト、ジメチルスルフ
ィド臭化第一銅又はトリ−n−ブチルホスフィン塩化第
一銅、或いは当業者に知られた同じタイプの他の錯体で
あってよい。酢酸第二銅及びプロピオン酸第二銅が特に
好ましい。
しくは、テトラヒドロフラン、ジオキサン、t−ブチル
メチルエーテル、ジメトキシエタンのようなエーテルで
ある。テトラヒドロフランが特に好ましい。操作は、0
〜−30℃、好ましくは−20℃で有利に行われる。
は、反応溶液を燐酸モノアルカリ、例えば燐酸モノナト
リウム若しくはカリウムの水溶液中に、又は弱酸性pH
の緩衝液、特に燐酸塩緩衝液中に、塩化アンモニウム水
溶液中に、或いはより一般的には酢酸、プロピオン酸又
は酪酸のような弱酸性薬剤中に注ぐことにより行われ
る。
又は好ましくは空気を吹き込むことにより行われ、そし
て操作は酸化剤と適合する銅の還元兼錯化剤の存在下に
行われる。該錯化剤は、特にジアルキルスルフィド、テ
トラヒドロチオフェン、亜燐酸トリアルキル、亜燐酸ト
リフェニル又はトリフェニルホスフィンである。ジメチ
ルスルフィド及びテトラヒドロチオフェンが特に好まし
い。操作は、周囲温度で行うのが好ましい。
ば国際出願WO87/07612号に記載されている。
この出願の方法は、次式
和誘導体を銅系触媒及びシリル剤の存在下にメチル化剤
によりメチル化し、次いでこの誘導体を過酸により処理
して17α、20−エポキシドを形成し、最後にこのエ
ポキシドを酸又は塩基により加水分解することからな
る。
体の単離も要求せず、メチル化反応から生じる生成物は
今日まで予期されることのなかった条件下で直接加水分
解され、次いで酸化されるものであり、これは特に工業
的見地から有用である。その実施は既知の方法、特に前
記した国際出願の方法の場合よりもはるかに簡単であ
る。
(I)の化合物の製造法を記載している。これも上記の
ように16−不飽和誘導体をメチル化し、次いで次式
により又は脂肪族ケトン中で沃化アルカリにより還元す
ることからなる。しかし、(1)このような方法はまず
ヒドロペルオキシドを単離し、次いでこれを還元剤で処
理するものであるから、これらの操作に固有の危険があ
るために工業的には価値がないこと、(2)本発明の方
法が酸化及び還元を適合性の還元剤を使用することによ
り単一工程で実施させるのとは異なって、上記の方法は
使用する反応体の間の適合性がないためにこれを可能に
させないことに注目すべきである。換言すれば、本発明
の方法が基礎にしている原理は上記の方法とは異なるも
のであり、これは本質的にはその使用及びその存在が必
須である還元性(又は酸化性)配位子に係っている。
合物としての、特に本発明の製造法を実施するのに必要
な中間体としての次式(III)
した通りである) の化合物;特に環A及びBが次式
ン官能基は遊離であり、R1 とR2 が一緒になって第二
の結合を形成するか、或いはR1 とR2 がは一緒になっ
てβ位のエポキシドを形成するか、或いはR1 が遊離の
又はエーテル若しくはエステルの形で保護されたβ位の
ヒドロキシ官能基を表わし及びR2 がα位の弗素原子を
表わし、R3 が水素原子、弗素原子又はメチル基を表わ
す上で記載の式(III) の化合物にある。
米国特許第2345711号、2883400号、29
63496号、2966504号、2975197号、
3029233号、3210341号、3377343
号、3839369号、3976638号、40310
80号、4277409号及び4929395号、独国
特許第2207420号、オランダ国特許第69025
07号又はベルギー国特許第539498号、5404
78号及び711016号に記載されているか或いはこ
れらの特許に記載の化合物から出発して当業者に知られ
た方法によって容易に製造することができる。
活性を有することが知られたおり、この式には特にデキ
サメタゾン、その誘導体(6α−フルオル)フルメタゾ
ン、(6α−フルオル−9H)パラメタゾン及び可能性
ある先駆物質(Δ9,11−9α−OH又は9,11−エポ
キシ)が含まれる。
て、それを何ら制限するものではない。
メチル−17α−ヒドロキシ−21−アセチルオキシプ
レグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン 0.1gの酢酸第二銅一水塩、3.83gの9β,11
β−エポキシ−21−アセチルオキシプレグナ−1,
4,16(17)−トリエン−3,20−ジオン及び5
0ccのテトラヒドロフランを不活性ガス雰囲気下に2
0℃で15分間混合し、次いでその溶液を−20℃に冷
却し、3.75ccの3M臭化メチルマグネシウムエチ
ルエーテル溶液をゆっくりと導入する。−20℃で1時
間撹拌する。また、40ccの13.6%の燐酸モノカ
リウム水溶液を約0℃に冷却し、これに上で得た混合物
を約5分間で撹拌しながら添加する。エノール溶液の温
度を撹拌しながら上昇させ、次いで空気の存在下に4c
cのジメチルスルフィドを+15℃で添加する。混合物
中に撹拌しながら空気を吹き込むと共に温度を上昇さ
せ、連行されたジメチルスルフィドを凝縮させる。3時
間後に、さらに2ccのジメチルスルフィドを添加し、
空気の吹き込みを2時間継続する。デカンテーション
し、酢酸エチルで抽出した後、有機相を水洗し、乾燥
し、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカでクロマトグラ
フィーし、塩化メチレン−エーテル混合物(7−3)で
溶離する。3.124gの所期の結晶化した化合物を得
た。IRスペクトル (CHCl3 ) 吸収:3616cm-1(OH),1747−1728c
m1 (C=O),1663−1624−1607cm-1
(Δ1,4 −3−オン)NMRスペクト ル(CDCl3 ,300MHz,pp
m) 0.88:16−CH3 ;0.93:18−CH3 の
H;1.44:19−CH3 のH;2.16:OAcの
CH3 ;2.94:17−OHのH;3.21:11位
のH;4.69−5.04:21位の2H;6.14:
4位のH;6.20:2位のH;6.62:1位のH中間体エノールの分析
cm-1(肩):1718cm-1(max):>C=O;
1663cm-1(>C=O),1625cm-1(C=
C),1607cm-1(共役):Δ1,4 −3−オンNMRスペクトル (CDCl3 ,400MHz,pp
m) 5.17及び5.20(s)異性体E+Z:OH;1.
01(d)及び1.08(d):CH3 −CH;1.0
8(s)及び1.10(s):18−Me;1.45:
19−Me;2.11(s)−2.12(s):OA
c;3.15及び3.19:H11;4.49(d)及び
4.67(d):C−CH2 O;6.16:H4 ;6.
20(dd):H2 ;6.61(d),6.63
(d):H1 金属の分析 Mg:エノールの形成に必要な理論化学量論的量の0.
1〜0.2% アルカリ:エノールの形成に必要な理論化学量論的量の
1〜2%
メチル−17α−ヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン
−3,20−ジオン 開始時に0.02gの酢酸第二銅一水塩及び0.649
gの9β,11β−エポキシプレグナ−1,4,16
(17)−トリエン−3,20−ジオンを10ccのテ
トラヒドロフラン中で使用し、次いで0.8ccの臭化
メチルマグネシウム(3Mエーテル溶液)、8ccの1
3.6%燐酸モノカリウム溶液及び1.5ccのジメチ
ルスルフィドを使用して、例1に記載のように操作を行
なう。撹拌と空気の吹き込みを合せて16時間続ける。
酢酸エチルで抽出した後、粗生成物をシリカでクロマト
グラフィーし、塩化メチレン−エーテル混合物(75−
25)で溶離することにより精製し、0.326gの所
期の結晶化した化合物を得た。IRスペクトル (CHCl3 ) 吸収:3610cm-1(OH),1706−1688c
m1 (C=O),1663−1625−1607cm-1
(Δ1,4 −3−オン)NMRスペクト ル(CDCl3 ,300MHz,pp
m) 0.88:16−CH3 ;1.01(s):18−CH
3 ;1.44(s):19−CH3 ;2.24(s):
CO−CH3 ;3.05(s):17−OH;3.21
(s):11位のH;6.15:4位のH;6.18
(dd):2位のH;6.6(d):1位のH
シ−21−アセチルオキシプレグナ− 1,4,9(11)−トリエン−3,20−ジオン 開始時に0.02gの酢酸第二銅一水塩及び0.733
gの21−アセチルオキシプレグナ−1,4,9(1
1),16(17)−テトラエン−3,20−ジオンを
10ccのテトラヒドロフラン中で使用し、次いで0.
77ccの臭化メチルマグネシウム(3Mエーテル溶
液)、7ccの13.6%燐酸モノカリウム溶液及び
2.25ccのジメチルスルフィドを使用して、例1に
記載のように操作を行なう。反応媒体の撹拌と空気の吹
き込みを合せて18時間続け、次いで酢酸エチルで抽出
する。生成物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メ
チレン−エーテル混合物(7−3)で溶離することによ
り精製し、0.16gの所期の結晶化した化合物を得
た。IRスペクトル (CHCl3 ) 吸収:3610cm-1(OH),1747−1728c
m1 (C=O),1663−1623−1606cm-1
(Δ1,4 −3−オン)NMRスペクト ル(CDCl3 ,300MHz,pp
m) 0.75:13−CH3 ;0.94:16−CH3 ;
1.40:10−CH3;2.17:OAcのCH3 ;
4.82及び4.99:21位の2H;5.54:11
位のH;6.05:4位のH;6.28:2位のH;
7.19:1位のH
シ−16α−メチル−17α−ヒドロキシ−21−アセ
チルオキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオ
ン 開始時に0.02gの酢酸第二銅一水塩及び0.805
gの9α−フルオル−11β−ヒドロキシ−21−アセ
チルオキシプレグナ−1,4,16(17)−トリエン
−3,20−ジオンを10ccのテトラヒドロフラン中
で使用し、次いで1.5ccの臭化メチルマグネシウム
(3Mエーテル溶液)、8ccの13.6%燐酸モノカ
リウム溶液及び1.6ccのジメチルスルフィドを使用
して、例1に記載のように操作を行なう。反応媒体の撹
拌と空気の吹き込みを合せて17時間続け、次いで酢酸
エチルで抽出する。生成物をシリカでクロマトグラフィ
ーし、塩化メチレン−酢酸エチル混合物(7−3)で溶
離することにより精製し、0.276gの所期の結晶化
した化合物を得た。IRスペクトル (CHCl3 ) 吸収:3450−3360cm-1(OH),1740c
m1 (C=O/酢酸エステル),1720cm-1(非共
役C=O),1660cm-1(共役C=O)NMRスペクト ル(CDCl3 ,300MHz,pp
m) 0.93(d):16−CH3 ;1.07:13−CH
3 ;1.57:10−CH3 ;2.17:OAcのCH
3 ;3.39:17α−OH及び11β−OH;4.3
8:11α−H;4.92:21位の2H;6.11:
4位のH;6.33:2位のH;7.25:1位のH
アセチルオキシ−16α−メチル−17α−ヒドロキシ
プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン 開始時に0.02gの酢酸第二銅一水塩及び0.889
gの9α−フルオル−11β,21−ジアセチルオキシ
プレグナ−1,4,16(17)−トリエン−3,20
−ジオンを10ccのテトラヒドロフラン中で使用し、
次いで0.78ccの臭化メチルマグネシウム(3Mエ
ーテル溶液)、8ccの13.6%燐酸モノカリウム溶
液及び1.6ccのジメチルスルフィドを使用して、例
1に記載のように操作を行なう。反応媒体の撹拌と空気
の吹き込みを合せて18時間続け、次いで酢酸エチルで
抽出する。生成物をシリカでクロマトグラフィーし、塩
化メチレン−エチルエーテル混合物(75−25)で溶
離することにより精製し、0.634gの所期の結晶化
した化合物を得た。IRスペクトル (CHCl3 ) 吸収:3615cm-1(OH),1746cm1 (−O
Ac),1730cm-1(非共役C=O),1668−
1631及び16100cm-1(Δ1,4 −3−オン)NMRスペクト ル(CDCl3 ,300MHz,pp
m) 0.93(d):16−CH3 ;0.93(s):13
−CH3 ;1.58:10−CH3 ;2.13−2.1
5:OAcのCH3 ;2.74:17α−OH;4.7
1−4.99:21位の2H;5.42:11αのH;
6.11:4位のH;6.33:2位のH;6.82:
1位のH
メチル−17α−ヒドロキシ−21−アセチルオキシプ
レグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン 開始時に0.766gの9,11−エポキシ誘導体及び
0.02gの酢酸第二銅一水塩を10ccのテトラヒド
ロフラン中で使用し、次いで0.8ccの3M臭化メチ
ルマグネシウムエーテル溶液及び8ccの燐酸塩緩衝溶
液(1.2モルの苛性ソーダにつき1モルのH3 PO
4 )を使用して例1に記載のように操作を行う。不活性
ガス雰囲気下に0℃で5分間撹拌した後、温度を+10
℃に上昇させ、撹拌と空気の吹き込みを30分間続け、
1.2ccのテトラヒドロチオフェンを添加する。反応
媒体の撹拌と空気の吹き込みを4時間続け、さらに0.
4ccのテトラヒドロチオフェンを添加し、撹拌と空気
の吹き込みを続ける。デカンテーションし、酢酸エチル
で抽出した後、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発さ
せる。粗生成物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化
メチレン−エーテル混合物(7−3)で溶離することに
より精製した。0.6075gの所期の化合物を得た。
これは例1で得た化合物と同一である。
Claims (5)
- 【請求項1】 次式(I) 【化1】 [ここで、 環A及びBは次式 【化2】 (ここで、3位のケトン官能基はケタール、チオケター
ル、ヘミチオケタール又はエノールエーテルの形で保護
されていてもよい) の残基又は次式 【化3】 の残基を表わし、 Rはメチル基又は−CH2−OR'基(ここで、R'は水
素原子、エーテル残基又はエステル残基を表わす)を表
わし、 R1とR2は一緒になって第二の結合を形成するか、或
いはR1とR2は一緒になってβ位のエポキシドを形成
するか、或いはR1は水素原子、ケトン官能基又は遊離
の若しくはエーテル若しくはエステルの形で保護された
α若しくはβ位のヒドロキシ官能基を表わし及びR2
は水素原子を表わすか、或いはR1は水素原子を表わし
及びR2はα位のヒドロキシ官能基を表わすか、或いは
R1は遊離の又はエーテル若しくはエステルの形で保護
されたβ位のヒドロキシ官能基を表わし及びR2はα位
の弗素又は臭素原子を表わし、 R3は水素原子又はα若しくはβ位の弗素原子若しくは
メチル基を表わす] の化合物を製造するにあたり、次式(II) 【化4】 (ここで、A、B、R、R1、R2及びR3は既に示し
た意味を有する) の化合物を銅系触媒の存在下にメチル化剤により処理
し、そのようにして得られたメチル化されたエノラート
中間体を加水分解して相当するエノールを得、このエノ
ールを酸化剤と適合できる銅の還元兼錯化剤の存在下に
分子状酸素により酸化して所期の化合物を得ることを特
徴とする式(I)の化合物の製造法。 - 【請求項2】 開始時に環A及びBが次式 【化5】 (ここで、R3 は請求項1で定義した通りであり、3位
のケトン官能基は遊離である) の残基を表わす式(II)の化合物を使用することを特徴
とする請求項1記載の製造法。 - 【請求項3】 エノールの酸化を酸素又は空気を使用し
て行うことを特徴とする請求項1又は2のいずれかに記
載の製造法。 - 【請求項4】 新規な工業用化合物としての、次式(II
I) 【化6】 (ここで、A、B、R、R1 、R2 及びR3 は請求項1
で定義した通りである)の化合物。 - 【請求項5】 新規な工業用化合物としての、環A及び
Bが次式 【化7】 (ここで、R3 は請求項1で定義した通りであり、3位
のケトン官能基は遊離であり、R1 とR2 が一緒になっ
て第二の結合を形成するか、或いはR1 とR2 がは一緒
になってβ位のエポキシドを形成するか、或いはR1 が
遊離の又はエーテル若しくはエステルの形で保護された
β位のヒドロキシ官能基を表わし及びR2がα位の弗素
原子を表わし、R3 が水素原子、弗素原子又はメチル基
を表わす請求項4に記載の式(III) の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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