DE69300268T2 - Azaindole, deren Herstellungsverfahren und sie enthaltende Arzneimittel. - Google Patents
Azaindole, deren Herstellungsverfahren und sie enthaltende Arzneimittel.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Azaindolverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere bei der Behandlung von Hyperlipidämien und der Atherosklerose.
- Es ist bekannt, daß Abscheidungen von Lipiden, insbesondere Abscheidungen von Cholesterin in Gefäßen der Ursprung für die Bildung von Atherom- Platten sind, welche die Ursache für verschiedene kardiovaskuläre Erkrankungen sind; insbesondere ist das Atherom eine Form der Atherosklerose, welche durch eine übermäßige Ansammlung von Lipiden, insbesondere Cholesterinestern, in der Gefäßwandung gekennzeichnet ist. Es wurde küzrzlich gefunden, daß ein Enzym, das Acylcoenzym A, die Cholesterinacyltransferase (A.C.A.T.) für die Veresterung des Cholesterins verantwortlich ist und es wurde eine Korrelation zwischen der Steigerung der Aktivität dieses Enzyms und der Ansammlung von Estern in der Gefäßwandung festgestellt. Es ist weiterhin bekannt, daß Cholesterin aus der Nahrung in freier Form absorbiert und anschließend durch im Verdauungstrakt vorliegende A.C.A.T. verestert und dann in Form von VLDL und/oder von Chylomikronen in den Blutkreislauf freigesetzt wird.
- Es wurden Produkte gesucht, die die A.C.A.T. inhibieren und die dazu geeignet sind, die Absorption des Nahrungs-Cholesterins im Magen-Darm-Trakt und im Gallenbereich zu verhindern und der Abscheidung von Estern des Cholesterins in der Gefäßwandung entgegenzuwirken.
- Die EP 506 532 ist ein zwischenveröffentlichtes Dokument, welches Indolderivate der Formel
- mit hypolipidämischen, anti-atheromatischen und anti-diabetischen Wirkungen beschreibt.
- Die WO91/04027 beschreibt Inhibitoren des Acylcoenzyms A: Cholesterinacyltransferase (ACAT) der Formel R&sub1;N(H)COQ, welche nicht den Azaindolkern der erfindungsgemäßen Verbindungen aufweisen.
- Diese Untersuchung der Inhibitoren der A.C.A.T. hat die Erfinder zu der Entwicklung einer neuen Familie von Azaindolen geführt und zu der Feststellung, daß diese Produkte in unerwarteter Weise eine starke inhibierende Wirkung auf die vaskuläre und intestinale A.C.A.T. aufweisen in Kombination mit einer intensiven anti-hyperlipidämischen Wirkung auf unterschiedliche Tierarten.
- Diese Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen machen sie besonders nützlich, insbesondere zur Behandlung von Hyperlipidämien und der Atherosklerose.
- Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der nachfolgenden Formel I
- in der
- eine der Gruppen X&sub1; bis X&sub4; ein Stickstoffatom und die anderen eine CH-Gruppe bedeuten;
- R&sub1; und R&sub2;, die in der 1-, 2- oder 3-Stellung des Azaindolrings stehen können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkenylgruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppe oder, wenn sie in der 2- oder 3-Stellung des Azaindolrings stehen, ein Halogenatom; oder eine Phenyl- oder Benzylgruppe, die nichtsubstituiert ist oder einen bis drei Substituenten ausgewählt aus Halogenatomen, C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen und C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppen trägt, darstellen;
- R&sub3; und R&sub4;, die in der 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Azaindolrings stehen können, mit der Maßgabe, daß diese ein Kohlenstoffatom bedeuten, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppe oder eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe darstellen; die Gruppe -C(R&sub5;)(R&sub6;)-CH(R&sub7;)-N(R&sub8;)-CO-NH-R&sub9; an die 1-, 2- oder 3-Stellung des Azaindolrings gebunden sein kann, mit der Maßgabe, daß, wenn das Stickstoffatom in der 1-Stellung des Azaindolrings nicht durch eine der Gruppen R&sub1;, R&sub2; oder -C(R&sub5;)(R&sub6;)-CH(R&sub7;)-N(R&sub8;)-CONHR&sub9; substituiert ist, es ein Wasserstoffatom trägt;
- R&sub5; und R&sub6; jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkenylgruppe, eine C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkoxyalkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkylthioalkylgruppe darstellen, oder
- R&sub5; und R&sub6; gemeinsam eine Alkylenkette der Formel -(CH&sub2;)p- bilden, die gegebenenfalls durch eine oder zwei C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist und worin p Werte von 3 bis 7 annehmen kann, oder eine Alkyloxyalkylengruppe der Formel -(CH&sub2;)x-O-(CH&sub2;)y- bilden, worin x und y jeweils die Werte 1 oder 2 besitzen können;
- R&sub7; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe darstellt;
- einer der Substituenten R&sub5; bis R&sub7; zusätzlich eine Phenyl- oder Benzylgruppe darstellen kann, die nichtsubstituiert ist oder einen bis drei Substituenten ausgewählt aus Halogenatomen und C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen und C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppen tragen kann;
- R&sub8; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe oder eine Benzylgruppe, die nichtsubstituiert ist oder 1 bis 3 Sbustituenten ausgewählt aus Halogenatomen und C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppen trägt, bedeutet; und
- R&sub9; eine Phenylgruppe, die nichtsubstituiert ist oder 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Halogenatomen und C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen und C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppen trägt; eine 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Kettengliedern und 1 oder 2 Heteroatomen ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, die gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensiert ist und gegebenenfalls durch eines oder zwei Halogenatome oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen substituiert ist, bedeutet.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung betrifft sie die Verbindungen der Formel 1, in der R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Halogenatome, Alkylgruppen, Phenylgruppen oder Benzylgruppen, R&sub3; und R&sub4; Wasserstoffatome oder Halogenatome oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, R&sub5; und R&sub6; Wasserstoffatome,C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppen oder gemeinsam eine C&sub4;-Alkylenkette, R&sub7; ein Wasserstoffatom, R&sub8; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe und R&sub9; eine Phenylgruppe, die nichtsubstituiert ist oder 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Halogenatomen und C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen trägt, bedeuten.
- Der hierin verwendete Begriff "Alkyl" steht, wenn nichts anderes angegeben ist, für eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette, die von dem entsprechenden Alkan durch Entfernen eines Wasserstoffatoms gebildet ist und insbesondere 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, wie beispielsweise Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, 2-Methylethyl-, 2,2-Dimethylethyl- oder 3,3- Dimethylpropylgruppen.
- Der Begriff "Alkenyl" steht, wenn nichts anderes angegeben ist, für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit genauer 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine Doppelbindung aufweist, wie beispielsweise eine Prop-2- enyl-, 2-Methylprop-2-enyl- oder But-3-enyl-gruppe.
- Der Begriff "Halogen" umfaßt insbesondere Brom, Chlor oder Fluor.
- Die Begriffe "Alkoxy" und "Alkylthio" stehen für eine Alkylkette, wie sie oben definiert worden ist, die über ein Sauerstoffatom bzw. ein Schwefelatom an das Molekül gebunden sind, wie beispielsweise Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, 1-Methylethoxy-, n-Butoxy-, 1,1-Dimethylethoxy-, Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder 1-Methylethylthio-gruppen.
- Die Begriffe "Alkoxyalkyl" bzw. "Alkylthioalkyl" stehen für eine Alkoxykette bzw. eine Alkylthiokette, wie sie oben definiert worden ist, die über eine Alkylgruppe, wie eine oben definierte geradkettige Alkylgruppe, an das Molekül gebunden ist, wie beispielsweise Methoxymethyl-, Methoxyethyl-, 2-Methylethoxymethyl-, Methylthiomethyl- oder Ethylthiomethyl-gruppen.
- Der Begriff "Cycloalkyl" steht für eine gesättigte, cyclische Kohlenwasserstoffkette, die von einem Cyclan, wie Cyclopropan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan oder Cyclooctan, durch Entfernen eines Wasserstoffatoms gebildet worden ist und die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen, wie sie oben definiert worden sind, substituiert ist, wie beispielsweise die 2-Methylcyclopentyl-, 2-Methylcyclohexyl- und 4,4-Dimethylcyclohexyl-gruppen.
- Der Begriff "Cycloalkenyl" kennzeichnet eine Cycloalkylgruppe der oben definierten Art, die eine Doppelbindung aufweist.
- Der Begriff "heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Kettengliedern und 1 oder 2 Heteroatomen" steht für eine Gruppe, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem Ring mit 5 oder 6 Kettengliedern mit maximalem Unsättigungsgrad abgeleitet ist und die eine oder zwei Heteroelemente ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel aufweist, wie beispielsweise Thiophen-, Furan-, Pyrrol-, Pyridin- Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Imidazol-, Pyrimidin- oder Pyrazin-Ringe und insbesondere Thienyl- oder Furyl-2- oder -3-, Pyrrolyl-1-, Oxazolyl-, Thiazolyl- oder Imidazolyl-2-, -4- oder -5-, Isoxazolyl- oder Isothiazolyl-3-, -4- oder -5-, Pyridyl-2-, -3- oder -4-, Pyrimidyl-2- oder -5- oder Pyrazinyl-2- oder -3-gruppen. Der Begriff "gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensiert" steht für Gruppen, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von bicyclischen Verbindungen abgeleitet sind, die durch Fusion der angesprochenen Heterocyclen mit einem Benzolring gebildet worden sind, wie die bicyclischen Verbindungen: Benzothiophen, Benzofuran, Indol, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin oder Chinazolin, insbesondere Benzo(b)-thienyl- oder Benzo(b)- furyl-5- oder -6-, Indolyl-2-, -3-, -5- oder -6-, Benzimidazolyl-2-, -5- oder -6-, Chinolyl-2-, -3-, -4-, -5-, -6- oder -7-, Isochinolyl-1-, -3-, -4-, -6- oder -7-, Chinoxalyl-2-, -3-, -6- oder -7- oder Chinazolyl-2-, -4-, -6- oder -7-gruppen.
- Die Verbindungen der Formel 1 können ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten, insbesondere wenn die Substituenten R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; verschieden sind, was Diastereosiomere, Enantiomere und Racemate ermöglicht, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
- Es versteht sich, daß der Fachmann ohne weiteres dazu in der Lage ist, eine optisch aktive Form einer Verbindung der Formel 1 zu isolieren oder zu synthetisieren, beispielsweise durch optische Aufspaltung eines Racemats oder durch Synthese ausgehend von einer optisch aktiven Verbindung, und daß er die biologischen Eigenschaften der in dieser Weise isolierten Isomeren unter Anwendung der nachfolgend angegebenen experimentellen Maßnahmen bestimmen kann.
- Die Mischungen von Stereoisomeren können mit Hilfe von Methoden getrennt werden, die für die jeweiligen Synthesestufen üblich und am geeignetsten sind. Unter üblichen Methoden versteht man die Gesamtheit der dem Fachmann bekannten Verfahrensweisen, beispielsweise die Kristallisation, die Chromatographie oder die Bildung von Kombinationen mit optisch aktiven Verbindungen.
- Die Verbindungen der Formel 1 können in einer oder mehreren tautomeren Formen vorliegen, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
- Als spezifische erfindungsgemäße Verbindungen kann man lediglich zum Zwecke des Beispiels die folgenden Verbindungen nennen, deren Formeln in den beigefügten Zeichnungen wiedergegeben sind:
- Verbindung Nr. 1: N&sub1;-[1-(7-Azadindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 2: N&sub1;-[2-(7-Azaindol-1-yl)-2-allylpent-4-en-yl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 3: N&sub1;-[2-(7-Azaindol-1-yl)-2-allylpent-4-en-yl]-N&sub2;-(4-fluor-2- methylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 4: N&sub1;-[2-(7-Azaindol-1-yl)-2-phenylethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 5: N&sub1;-[2-(7-Azaindol-1-yl)-2-methylpropyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 6: N&sub1;-[1-(Methyl-7-azaindol-3-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6- diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 7: N&sub1;-[1-(5-Azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 8: N&sub1;-[2-(7-Azaindol-1-yl)-hexyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)- harnstoff;
- Verbindung Nr. 9: N&sub1;-[1-(3-Ethyl-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;- (2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 10: N&sub1;-[1-(7-Azaindol-1-yl)-cyclohexylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 11: N&sub1;-[1-(6-Chlor-3-phenyl-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 13: N&sub1;-[1-(3-Ethyl-4-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;- (2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 14: N&sub1;-[4-(7-Azaindol-1-yl)-pyran-4-yl-methyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 15: N&sub1;-[4-(7-Azaindol-1-yl)-pent-1-en-4-yl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 16: N&sub1;-[1-(2,3-Dimethyl-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]- N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 17: N&sub1;-[1-(3-Benzyl-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;- (2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 18: N&sub1;-[1-(3-Butyl-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;- (2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 19: N&sub1;-[1-(3-Propyl-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;- (2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 20: N&sub1;-[1-(3-Isopropyl-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]- N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 21: N&sub1;-[1-(3-Phenyl-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;- (2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 22: N&sub1;-[2-(7-Azaindol-1-yl)-butyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)- harnstoff;
- Verbindung Nr. 24: N&sub1;-[1-(3-Methylthio-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]- N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 26: N&sub1;-[1-(5-Chlor-3-ethyl-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 27: N&sub1;-[1-(6-Azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 28: N&sub1;-[1-(4-Methyl-3-phenyl-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 29: N&sub1;-[1-(3-Methyl-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;- (2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 30: N&sub1;-[1-(3-(4-Fluorphenyl)-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 31: N&sub1;-[2-(3-Phenyl-7-azaindol-1-yl)-hexyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 32: N&sub1;-[1-(3-(4-Methoxyphenyl)-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 34: N&sub1;-[1-(3-Hexyl-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;- (2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 35: N&sub1;-[1-(7-Azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 36: N&sub1;-[1-(7-Azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(4,6-dimethoxypyrimidin-5-yl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 37: N&sub1;-[1-(7-Azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diethylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 38: N&sub1;-[1-(7-Azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2-isopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 39: N&sub1;-[1-(7-Azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,4-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 40: N&sub1;-[1-(7-Azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub1;-benzyl-N&sub2;- (2,4-difluorphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 41: N&sub1;-[1-(3-Brom-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;- (2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 42: N&sub1;-[1-(3-Chlor-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;- (2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 45: N&sub1;-[1-(3-Ethenyl-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;- (2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 49: Hydrochlorid von N&sub1;-[(7-Azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]- N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Verbindung Nr. 50: N&sub1;-[1-(7-Azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub1;-benzyl-N&sub2;- (2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- -Verbindung Nr. 51: Hydrochlorid von N&sub1;-[2-(3-Ethyl-7-azaindol-1-yl)-hexyl]- N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff.
- Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie mindestens, wie es durch das folgende Schema 1 verdeutlicht wird, Schema I Reduktion oder
- die folgenden Schritte umfassen:
- a) Umwandlung eines Aminoazaindols der allgemeinen Formel 5, in der X&sub1;, X&sub2;, X&sub3;, X&sub4;, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; die oben definierten allgemeinen und speziellen Bedeutungen besitzen, in ein N-substituiertes Aminoazaindol der allgemeinen Formel 4, welche Umwandlung entweder durch Alkylieren mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel R&sub8;-X, in der X ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom darstellt und R&sub8; die oben bereits angegebenen Bedeutungen besitzt, oder durch Reaktion mit einem Aldehyd der Formel R&sub1;&sub0;-CHO oder einem Säurechlorid oder Säureanhydrid der allgemeinen Formeln R&sub1;&sub0;-COCl bzw. (R&sub1;&sub0;-CO)&sub2;O, worin R&sub1;&sub0; eine C&sub1;-C&sub1;&sub1;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, die einen bis drei Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen und C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen und C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppen tragen kann, bedeuten, erfolgen kann, gefolgt von einer Reduktion des in dieser Weise erhaltenen Imins oder Amids.
- b) Aminocarbonylierung eines nach der obigen Stufe a) erhaltenen und durch die allgemeine Formel 4, in der X&sub1;, X&sub2;, X&sub3;, X&sub4;, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; die oben angegebenen allgemeinen und speziellen Bedeutungen besitzen, wiedergegebenen N- substituierten Aminoazaindols durch Reaktion mit Phosgen und einem geeigneten Amin der allgemeinen Formel R&sub9;-NH&sub2; oder durch Reaktion mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R&sub9;-NCO oder einem Trichloracetamid der allgemeinen Formel Cl&sub3;C-CO-NHR&sub9; oder schließlich einem Phenylcarbamat der allgemeinen Formel C&sub6;H&sub5;-O-CO-NHR&sub9;, worin R&sub9; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
- Die Alkylierung der Stufe a) erfolgt in Gegenwart eines basischen Mittels, vorzugsweise eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, und im allgemeinen bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die Kondensation eines Aldehyds gemäß der Stufe a) erfolgt in einem Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln, das bzw. die gegenüber den Reagenzien inert und mit Wasser nicht mischbar ist. Man kann als Lösungsmittel insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe und insbesondere Alkylbenzole, wie Toluol oder Xylol, verwenden. Man kann gegebenenfalls zur Erleichterung der Bildung des Imins ein Entwässerungsmittel, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, zusetzen; man arbeitet vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Das in dieser Weise erhaltene Imin wird direkt mit Natriumborhydrid zu dem Amin der allgemeinen Formel 4 reduziert. Diese Reduktion erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, oder einem Alkohol, wie beispielsweise Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die Acylierung der Stufe a) erfolgt in Gegenwart eines basischen Mittels, vorzugsweise eines aliphatischen tertiären Amins, wie beispielsweise Triethylamin, in einem Lösungsmittel, wie vorzugsweise Tetrahydrofuran, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie beispielsweise Benzol, oder einem alkylbenzol, wie Toluol oder Xylol, oder auch in einem halogenierten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid, und vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Das in dieser Weise erhaltene Amid wird anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid in Ethylether oder Tetrahydrofuran bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels reduziert.
- Die Kondensation eines Isocyanats in der Stufe b) erfolgt vorzugsweise in einem Alkan, wie Pentan oder Hexan, oder auch in einem Ether, wie Diisopropylether oder Dlethylether, oder im Fall eines weniger gut löslichen Amins, in Ethylacetat und bei einer für die Durchführung der Reaktion geeigneten Temperatur, die im allgemeinen die Raumtemperatur ist. Die Reaktion in der Stufe b) unter Verwendung von Phosgen und des Amins der Formel R&sub9;NH&sub2; erfolgt in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie beispielsweise Toluol, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Triethylamin, und bei einer Temperatur in der Nähe der Raumtemperatur. Wenn die Bildung des als Zwischenprodukt anfallenden Carbamoylchlorids vollständig ist, setzt man diese letztere Verbindung mit dem gewünschten Amin der Formle R&sub9;NH&sub2; bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels um. Die Aminocarbonylierung gemäß der Stufe b), bei der ein Trichloracetamid der Formel Cl&sub3;C-CO-NH-R&sub9; eingesetzt wird, bewlrkt man durch Erhitzen in einem aportischen polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Tetramethylharnstoff, N-Methylpyrrolidon oder schließlich Hexamethylphosphortriamid, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie vorzugsweise einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 110ºC, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 110ºC. Die Aminocarbonylierung gemäß Stufe b), bei der man ein Phenylcarbamat verwendet, erfolgt in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
- Die Erfindung umfaßt ferner die Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln 5, 6, 7 und 8 sowie das Verfahren zu ihrer Herstellung, das durch das nachfolgende Schema 2 verdeutlicht wird. Schema 2 Reduktion
- Die als Zwischenprodukte auftretenden Nitrile der allgemeinen Formel 7 können ausgehend von geeigneten Azaindolen der allgemeinen Formel 9, in der X&sub1;, X&sub2;, X&sub3;, X&sub4;, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen allgemeinen oder speziellen Bedeutungen besitzen, nach dem in der französischen Patentschrift 1 261 179 für die Verbindungen mit einer Acetonitrilkette in der 2- oder 3-Stellung oder nach dem in der belgischen Patentschrift 659 467 für die Verbindungen mit einer Acetonitrilkette in der 1-Stellung beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- Die Nitrile der Formel 7 können gegebenenfalls mit Halogeniden der Formel R&sub5;-X oder R&sub6;-X oder mit einem Dihalogenid der Formel X-(CH&sub2;)q-X, worin R&sub5; und R&sub6; die oben angegebenen allgemeinen oder besonderen Bedeutungen besitzen und welche gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen und worin X Chlor, Brom oder Iod bedeuten, mono- oder dialkyliert werden. Diese Alkylierung erfolgt in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Natriumhydrid, oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallamids, wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer geeigneten Lösungsmittelmischung, wie Dimethylformamid oder Benzol oder Toluol oder schließlich Diethylether, und vorzugsweise bei einer Temperatur, die im allgemeinen zwischen 20 und 80ºC oder zwischen -50ºC und Raumtemperatur im besonderen Fall, da man als Base ein Lithiumamid verwendet, liegt.
- Die Nitrile (6) werden zu den Aminen (5) reduziert. Diese Reduktion besteht in einer katalytischen Hydrierung oder auch in einer chemischen Reduktion. Die katalytische Hydrierung erfolgt bei Atmosphärendruck oder unter einem Druck von bis zu 180 bar in Gegenwart eines Metallkatalysators, beispielsweise auf Kohlenstoff verteiltem Palladium oder Raney-Nickel, und einer Base, im allgemeinen Natriumhydroxidplätzchen, Ammoniak oder schließlich eines tertiären aliphatischen Amins, wie Triethylamin, in einem mit dem Wasserstoff verträglichen Lösungsmittel, vorzugsweise einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, oder einem Alkohol, wie Methanol oder Isopropanol. Die chemische Reduktion erfolgt unter Verwendung von vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel, wenngleich man auch andere Reduktionsmittel für die Nitrilfunktion einsetzen kann, in Gegenwart eines üblicherweise für diese Reduktionsmittel eingesetzten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise jedoch bei der Rückflußtemperatur.
- Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Amine (5) besteht darin, die Azaindole (9) mit einem Nitroalken der allgemeinen Formel R'&sub5;-CH=CH-NO&sub2;, in der R'&sub5; eine Phenylgruppe darstellt, die aus Halogenatomen, C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen ausgewählte Substituenten tragen kann, zu kondensieren. Diese Kondensation, die bei einer Temperatur, die zwischen 50ºC und 150ºC liegen kann, durchgeführt wird, führt zu Nitroderivaten (8), die anschließend zu den Aminen (5) reduziert werden. Diese Reduktion erfolgt vorzugsweise katalytisch bei Atmosphärendruck oder bei einem Druck bis zu 180 bar in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie beispielsweise auf Kohlenstoff dispergiertem Palladium oder Raney-Nickel, in einem mit Wasserstoff verträglichen, vorzugsweise polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, oder einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, bei einer Temperatur zwischen 50ºC und der Rückflußtemperatur.
- Die Azaindole der allgemeinen Formel 9 erhält man nach den in Russian Chemical Reviews, 49(5), (1980), 428-444 beschriebenen Methoden.
- Die Amine der Formel 4, in der R&sub7; die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff besitzen, können nach dem folgenden Schema 3 erhalten werden, gemäß dem man die Ketone der allgemeinen Formel 10, in der X&sub1;, X&sub2;, X&sub3;, X&sub4;, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub6; die oben bereits angegebenen allgemeinen oder speziellen Bedeutungen besitzen, durch Einwirkung einer Magnesiumverbindung auf die Nitrile der allgemeinen Formel 6 in einem Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, wie einer Benzol/Ether-Mischung, und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Siedetemperatur herstellt. Die in diese Weise erhaltenen Ketone (10) werden anschließend durch Reaktion mit einem primären Amin der Formel R&sub8;NH&sub2;, in der R&sub8; die oben bereits angegebenen allgemeinen Bedeutungen besitzt, in die Amine (4) umgewandelt, wobei diese Reaktion in einem Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung, die gegenüber den eingesetzten Reagenzien inert und mit Wasser nicht mischbar sind, durchgeführt, wozu man insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe und insbesondere Alkylbenzole, wie Toluol oder Xylol, verwenden kann und wobei man gegebenenfalls ein Entwässerungsmittel zu setzen kann, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure. Man arbeitet vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels oder der verwendeten Lösungsmittelmischung. Die in dieser Weise erhaltenen Imine werden anschließend in situ mit Natriumborhydrid zu den entsprechenden Aminen (4) reduziert. Diese Reduktion erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, oder einem Alkohol, wie beispielsweise Methanol oder Ethanol, und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Schema 3 Reduktion
- Die Verbindungen der Formel 1 besitzen die Fähigkeit, Acylcoenzym A : Cholesterinacyltransferase (A.C.A.T.) zu inhibieren und üben eine hypolipidämische und antiatheromatöse Wirkung aus.
- Diese Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen machen ihre Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung oder Vorbeugung von Hyperlipidämien und der Atherosklerose besonders interessant.
- Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit Hilfe der folgenden Untersuchungen nachgewiesen.
- Test A: Bestimmung der Inhibierung der Aorta-A.C.A.T. in vitro am Kaninchen: Man tötet männliche Neuseeland-Kaninchen mit einem Gewicht zwischen 2,2 und 2,5 kg, die zuvor während 15 Tagen mit einem an 1,25% Cholesterin angereichterten Futter versorgt worden sind, durch Genickbruch, entnimmt die Aorta, zerkleinert und homogenisiert sie zur Herstellung einer Mikrosomenfraktion durch Ultrazentrifugieren. Diese Mikrosomen werden in Gegenwart von ¹&sup4;C-Oleoylcoenzym A nach der von P.J. GILLIES et coll. (Exp. and Mol. Pathol., 44(1986), 329-339) beschriebenen Methode inkubiert. Man extrahiert die Lipide aus dem Inkubat mit Hilfe einer Methanol/Chloroform-Mischung und trennt das ¹&sup4;-C-Oleoylcholesterin dünnschichtchromatographisch ab. Dieses Material repräsentiert das Maß der A.C.A.T.-Aktivität. Die Ergebnisse sind als inhibierende Konzentration 50 (CI&sub5;&sub0;) angegeben, welche die Konzentration der Verbindung darstellt, die die Aktivität der A.C.A.T. um 50 % inhibiert.
- Test B: Bestimmung der hypocholesterinämischen Wirkung bei Nagern: Man versorgt männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 200 - 220 g während 8 Tagen mit einem mit 2.5 % Cholesterin angereicherten Futter. An den beiden letzten Tagen 24 und 4 Stunden vor dem Töten durch Ausbluten behandelt man sie oral mit dem zu untersuchenden Produkt. Man bewertet die Cholesternämie an einer aliquoten Fraktion des Serums mit Hilfe einer automatisierten enzymatischen Methode. Die Ergebnisse sind als wirksame Dosis 25 (DE&sub2;&sub5;) in mg pro kg des Tiergewichts angegeben, was der Menge der Verbindung entspricht, die die Cholesternämie um 25 % verringert.
- Test C: Bestimmung der Inhibierung der Cholesterinabsorption durch den Magen-Darm-Trakt der Ratte: Man behandelt männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 230 - 250 g, die man während 24 Stunden nüchtern gehalten hat, gleichzeitig mit dem per os verabreichten zu untersuchenden Produkt und mit Triton WR1339, das auf intravenösem Wege gegeben wird. Eine Stunde später behandelt man die Tiere erneut oral mit ³H-Cholesterin. Drei Stunden später entnimmt man unter Betäubung mit Ether 1 ml Blut vom retroorbitären Sinus. Die an 0,1 ml des Serums gemessene Radioaktivität des Bluts repräsentiert das Ausmaß der Absorption des verabreichten ³H-Cholesterins. Die Ergebnisse sind als wirksame Dosis 50 (DE&sub5;&sub0;) in mg pro kg des Körpergewichts des Tiers angegeben, was der Menge der Verbindung entspricht, die die Absorption des Cholesterins durch den Magen-Darm-Trakt um 50 % inhibiert.
- Beispielsweise erhält man mit der Verbindung Nr. 1 beim Test A einen CI&sub5;&sub0;- Wert von 160 × 10&supmin;&sup9; Mol/l, beim Test B einen DE&sub2;&sub5;-Wert von 0,202 mg/kg und beim Test C einen DE&sub5;&sub0;-Wert von 0,056 mg/kg.
- Die akuten Toxizitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden an der Ratte und der Maus untersucht. Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei diesen Bedingungen besonders gut verträglich sind, da bei Dosierungen per os von mehr als 3200 mg/kg kein einziger Todesfall beobachtet werden konnte.
- Diese Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen macht ihre Verwendung als Arzneimittel insbesondere zur Behandlung von Hyperlipidämien und der Atherosklerose besonders interessant.
- Die erfindungsgemäßen Arzneimittel sind dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 in Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial und gegebenenfalls mit irgendeinem anderen pharmazeutisch annehmbaren Produkt, welches inert oder physiologisch aktiv sein kann, enthalten.
- Diese Arzneimittel können in einer großen Vielzahl von unterschiedlichen Verabreichungsformen vorliegen, beispielsweise in fester Form, wie Tabletten, Kapseln, Granulate, Gelkapseln, Pulver, Suppositorien etc., oder auch in flüssiger Form, wie Sirupen, Elixieren oder injizierbaren Lösungen. In diesen Zubereitungen kann der Wirkstoff beispielsweise mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie Lactose, Stärke, vermischt sein und die Zubereitungen können darüber hinaus andere Substanzen als Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Gleitmittel, wie Talkum oder Magnesiumstearat. Wenn man wäßrige Suspensionen, Elixiere oder Sirupe für die orale Verabreichung herstellen will, kann der Wirkstoff mit unterschiedlichen Süßungsmitteln und/oder Aromastoffen, gegebenenfalls mit Emulgiermitteln und/oder Suspendiermitteln und gleichzeitig mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol und verschiedenen Hilfsstoffen vereinigt werden.
- Diese erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen liegen im allgemeinen in Einheitsdosisform vor, die eine Menge des Wirkstoffs zwischen 10 und 100% des Gesamtgewichts enthält und vorzugsweise im Bereich von 10 bis 60 % liegt.
- Wenn die erfindungsgemäße Verbindung als hypolipidämisches oder Antiatherosklerosemittel eingesetzt wird, hängen die angewandte Dosis und die Anzahl der Verabreichungen von dem Geschlecht, dem Gewicht und dem akuten Zustand des Patienten ab sowie von der Art und dem Ausmaß der angestrebten therapeutischen Wirkung. Im allgemeinen erfolgt die Verabreichung auf oralem Wege, vorzugsweise in Dosierngen von 10 bis 500 mg pro Tag bei einer oder mehreren Gaben, was bei einem Erwachsenen mit einem mittleren Gewicht von 70 kg einen Dosisintervall von etwa 0,15 bis 7 mg/kg pro Tag entspricht.
- Das folgende Beispiel verdeutlicht ohne Einschränkung eine Zubereitung dieses Typs.
- Wirkstoff: Verbindung Nr. 1 50 mg
- Lactose 69 mg
- Dicalciumphosphat 69 mg
- Natriumcarboxymethylcellulose 10 mg
- Magnesiumstearat 2 mg
- Die Erfindung sei im folgenden anhand der nicht einschränkenden Beispiele erläutert, wobei
- - alle Maßnahmen des Eindampfens, wenn nichts anderes angegeben ist, in einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck durchgeführt wurden,
- - die Temperaturen in Grad Celsius (ºC) angegeben sind,
- - die Angabe "Raumtemperatur" sich auf eine Temperatur bezieht, die zwischen 18 und 25ºC liegen kann,
- - wenn nichts anderes angegeben ist, der Ablauf der Reaktion dünnschichtchromatographisch (CCM) verfolgt wird.
- Die neuen Verbindungen sind gegebenenfalls durch ihre physikalischen Konstanten gekennzeichnet: den Schmelzpunkt (als F angegeben), den Siedepunkt (als Sdp. angegeben), gefolgt gegebenenfalls von einem Hinweis auf den Druck in mbar.
- - Die kernmagnetischen Resonanzspektren sind, wenn nichts anderes angegeben ist, die Protonenresonanzspektren und wurden bei 60 MHz in Gegenwart von Tetramethylsilan als internem Standard aufgezeichnet, wobei die chemischen Verschiebungen in Teilen pro Million Teile (ppm) angegeben sind. Die Signale sind durch die folgenden Abkürzungen bezeichnet: s = Singulett, d = Doublett, dd = Doublett eines Doubletts, t = Triplett, q = Quartett, hept. = Heptuplett und m = Multiplett.
- - Die Infrarotspektren der Verbindungen wurden im Fall von festen Verbindungen als Dispersion in Kaliumbromid aufgenommen und im Fall von flüssigen Verbindungen als Film.
- Man gibt zu einer Suspension von 1,4 g NaH in 30 ml DMF tropfenweise eine Lösung von 6,3g (0,029 Mol) 1,4-Dibrombutan und 4,16g 7-Azaindol-1-yl-acetonitril in 25 ml DMF. Man rührt während 4 Stunden bei Raumtemperatur, gibt dann 200 cm³ Wasser zu und extrahiert mit Methylenchlorld. Die organische Phase wird anschließend über Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der erhaltene Rückstand wird über 85 g Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan-CH&sub2;Cl&sub2; und dann CH&sub2;Cl&sub2;) chromatographiert. Man erhält in dieser Weise eine kristallisierende Flüssigkeit.
- Ausbeute = 4,45 g = 79 %
- Dünnschichtchromatogramm (SiO&sub2;/Hexan/CH&sub3;CO&sub2;C&sub2;H&sub5;: 3/1): Rf = 0,43 IR-Spektrum: νCN = 2230 cm&supmin;¹
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 2,0 (m, 4H); 2,70 (m, 4H); 6,5 (d, 1H); 7,2 (m, 2H); 7,9 (dd, 1H); 8,4 (dd, 1H).
- Man hydriert eine Mischung aus 4,35 g (0,0206 Mol) des in der Stufe 1 erhaltenen Nitrils während 6 Stunden bei 70ºC in 60 ml Ethanol, den man zuvor mit Ammoniak gesättigt hat, in Gegenwart von 2 g Raney-Nickel. Man filtriert die Mischung, wäscht das Nickel mit 140 ml Alkohol und dampft dann zur Trockne ein. Man isoliert in dieser Weise eine flüssige Verbindung.
- Ausbeute = 3,88 g = 87 %
- IR-Spektrum: νNH&sub2; = 3380 cm&supmin;¹
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 0,9 (m, 2H); 1,7 (m, 4H); 2,3 (m, 4H); 3,3 (s, 2H); 6,35 - 8,25 (m, 5H)
- Zu einer Lösung von 2,15 g (0,01 Mol) der in der Stufe 2 erhaltenen Verbindung in 50 cm³ Ether gibt man tropfenweise bei Raumtemperatur 2,03 g (0,01 Mol) 2,6-Diisopropylphenylisocyanat und rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend saugt man den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Diisopropylether und dann mit Hexan und trocknet ihn. Gewicht = 2,15 g. F = 147 - 149ºC. Man dampft das Filtrat zur Trockne ein und chromatographiert über 46 g Kieselgel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;CO&sub2;C&sub2;H&sub5;: 1/1). Man erhält 1,5 g eines Feststoffs. F = 143 - 145ºC
- Gesamtausbeute = 90 %
- IR-Spektrum: νCO = 1635 cm&supmin;¹
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 0,95 (s, 6H); 1,05 (s, 6H); 1,8 (m, 4H); 2,3 (m, 4H); 3,15 (m, 2H); 3,7 (s, NH); 3,8 (s, 1H); 5,55 (m, 1H); 5,8 - 7,8 (m, 8H).
- Elementaranalyse (C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub4;O, MG = 418,59):
- C H N
- % Berechnet: 74,61 8,19 13,39
- % Gefunden: 74,32 8,28 13,32
- Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise der Stufe 1 von Beispiel 1 unter Verwendung von zwei Äquivalenten Allylbromid. Man erhält eine flüssige Verbindung.
- Ausbeute = 70 %
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 3,05 (dd, 2H); 3,75 (dd, 2H); 4,8 - 6 (m, 6H); 6,4 (d, 1H); 7,04 (dd. 2H); 7,4 (d, 1H); 7,9 (d, 1H); 8,25 (d, 2H)
- Zu einer Suspension von 0,96 g (0,0253 Mol) LiAlH&sub4; in 100 ml Ether gibt man 4 g der Verbindung von Stufe 1 in Lösung in 40 ml Ether. Man erhitzt während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab, gibt bei Raumtemperatur 5 % Natriumhydroxid zu, dekantiert, wäscht die wäßrige Phase mit Ether, trocknet die Etherphasen über Natriumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat ein. Man erhält in diese Weise eine flüssige Verbindung.
- Ausbeute = 3,3 g = 82 %
- IR-Spektrum: νNH&sub2; = 3400 cm&supmin;¹
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 1,1 (d, 1H); 2,6 - 3,4 (m, 4H); 3,5 (s, 2H); 4,75 - 5,9 (m, 6H); 6,4 (d, 1H); 7,0 (dd 2H); 7,3 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,25 (d, 1H).
- Man erhält die Verbindung ausgehend von der Verbindung der Stufe 2 nach dem in der Stufe 3 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren.
- Ausbeute = 70%. F = 118 - 120ºC
- IR-Spektrum: νNH = 3207 cm&supmin;¹; νCO = 1652 cm&supmin;¹
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 1,0 (d, 12H); 2,8 (d, 4H); 3,25 (m, 2H); 4,0 (d, 2H); 5 - 5,5 (m, 6H); 6,0 - 8,0 (m, 10H).
- Elementaranalyse (C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub6;N&sub4;O, MG = 444,62):
- C H N
- % Berechnet: 75,64 8,16 12,60
- % Gefunden: 75,65 8,26 12,36
- Man gibt zu einer Lösung von 6,25 g (0,05 Mol) 4-Fluor-2-methylanilin in 75 ml Dichlormethan und 3,95 g (0,05 Mol) Pyridin bei -5ºC eine Lösung von 9,1 g (0,05 Mol) Trichloracetylchlorid in 40 ml Dichlorethan. Man rührt diese Lösung während 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt sie dann auf eisgekühltes Wasser, dekantiert die organische Phase ab, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Man filtriert, dampft das Filtrat ein und dispergiert den Rückstand in Hexan. Man erhält in diese Weise einen rosafarbenen Feststoff.
- Ausbeute = 10,25 g = 75%. F = 119 - 121ºC
- IR-Spektrum: νCO = 1698 cm&supmin;¹
- Man erhitzt eine Mischung aus 1,2 g (1,45 mMol) der in der Stufe 1 erhaltenen Verbindung, 1,58 g K&sub2;CO&sub3; und 1,13 g (1,45 mMol) des in der Stufe 2 des Beispiels 1 erhaltenen Amins in 15 ml DMF während 1 Stunde auf 110ºC. Man gießt die Reaktionsmischung dann auf eisgekühltes Wasser, extrahiert mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Filtrieren und dem Eindampfen des Filtrats erhält man 1,4 g eines Feststoffs, den man über Siliciumdioxid chromatographiert (Elutionsmittel: Hexan/CH&sub2;Cl&sub2; dann CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;CO&sub2;C&sub2;H&sub5;: 5/1).
- Ausbeute = 0,45 g = 25 %, F = 150 - 152ºC (Diisopropylether)
- IR-Spektrum: νNH = 3344 cm&supmin;¹; νCO = 1632 cm&supmin;¹
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 2,1 (s, 3H); 2,9 (m, 4H); 4 (d, 2H); 4,8 - 6 (m, 7H); 6,2 (s, 1H); 6,3 - 8,0 (m 8H).
- Elementaranalyse (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub4;OF, MG = 392,48):
- C H N F
- % Berechnet: 70,39 6,42 14,28 4,84
- % Gefunden: 70,27 6,61 14,33 4,86
- Man erhitzt eine Mischung aus 2,36 g (0,02 Mol) 7-Azaindol und 3,3 g 2- Phenyl-1-nitroethylen während 5 Stunden auf 80ºC. Man chromatographiert die Reaktionsmischung über 112 g Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Hexan/CH&sub2;Cl&sub2;: 1/1, dann CH&sub2;Cl&sub2;, dann CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;CO&sub2;C&sub2;H&sub5;: 5/1).
- Ausbeute = 2,4 g = 44 %
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 5,15 (dd, 1H); 5,7 (dd, 1H); 6,4 - 7,5 (m, 8H); 7,85 (d 1H); 8,3 (d, 1H).
- Man hydriert 2,15 g (0,008 Mol) der in der Stufe 1 erhaltenen Verbindung in 50 ml Ethanol in Gegenwart von 1 g Raney-Nickel bei 70ºC unter Druck. Man filtriert die Reaktionsmischung ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Man erhält eine flüssige Verbindung.
- Ausbeute = 1,8 g = 94 %
- IR-Spektrum: νNH&sub2; = 3367 cm&supmin;¹
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 2,35 (s, 2H); 3,6 (d, 2H); 6 - 8,4 (m, 1H)
- Man bereitet die Verbindung ausgehend von der Verbindung des Beispiels 2 nach dem in der Stufe 3 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren.
- Ausbeute = 65 %, F = 171 - 173ºC
- Dünnschichtchromatogramm (SiO&sub2;/Hexan/CH&sub3;CO&sub2;C&sub2;H&sub5;: 1/1): Rf = 0,6
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 0,95 (d, 12H); 3,0 (m, 2H); 4,1 (m, 2H); 5,1 (m, 1H); 5,9 (m, 2H); 6,3 - 8,0 (m, 13H).
- Elementaranalyse (C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub4;O, MG = 440,50):
- C H N
- % Berechnet: 76,33 7,32 12,72
- % Gefunden: 76,54 7,36 12,84
- Unter Anwendung geeigneter Verfahrensweisen der Beispiele 1 bis 4 wurden die (in der nachfolgenden Tabelle 1 angegebenen) Verbindungen der allgemeinen Formel 1 hergestellt, in der R&sub4;=R&sub7;=R&sub8;=H und R&sub9; = 2,6-Diisopropylphenyl bedeuten.
- Die in der folgenden Tabelle benutzten Abkürzungen Me, Et, nBu und Ph stehen für die Gruppen der folgenden Formeln: CH&sub3;-, CH&sub3;CH&sub2;-, CH&sub3;-(CH&sub2;)&sub2;- CH&sub2;- bzw C&sub6;H&sub5;-; die in den beigefügten Zeichnungen verwendete Bezeichnung iC&sub3;H&sub7; steht für die Gruppe: (CH&sub3;)&sub2;CH-. TABELLE 1 Verbindung bis Allyl 3-n-Propyl 3-Isopropyl 3-(4-Fluorphenyl) 3-(4-Methoxyphenyl) 3-n-Hexyl amorph flüssig
- Man erhält die Verbindung ausgehend von der Verbindung der Stufe 2 des Beispiels 1 nach dem Verfahren der Stufe 2 des Beispiels 3 und unter Verwendung von 2,2,2-Trichlor-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-acetamid.
- Ausbeute = 62 %, F = 163 - 164ºC
- IR-Spektrum: νNH = 3394 cm&supmin;¹; νCO = 1669 cm&supmin;¹
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 1,5 - 2,8 (m, 8H); 3,6 (s, 6H); 3,75 (s, 3H); 4,5 - 5,8 (m, 3H); 6 (s, 2H); 6,25 (s, 1H); 6,5 - 7,5 (m, 2H); 7,5 - 8,1 (m, 2H).
- Elementaranalyse (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;, MG = 424,48):
- C H N
- % Berechnet: 65,08 6,65 13,20
- % Gefunden: 65,30 6,61 13,33
- Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 6 bereitet man die (in der nachfolgenden Tabelle 2) angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der R&sub1; = R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = R' ¼ = R&sub8; = H, R&sub5; - R&sub6; = (CH&sub2;)&sub4;- und X&sub4; = N) bedeuten. TABELLE 2 Verbindung 4,6-Dimethoxypyrimidin-5-yl 2,6-Diethylphenyl 2-Isopropylphenyl 2,4-Diisopropylphenyl
- Man erhitzt eine Mischung aus 7 g der in der Stufe 2 des Beispiels 1 hergestellten Verbindung, 100 ml Toluol und 3,8 g Benzaldehyd während 1 Stunde und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß, wobei man das gebildete Wasser entfernt. Man dampft bei einem Druck von 1 mm/Hg zur Trockne ein und erhält 9,7 g einer flüssigen Verbindung.
- IR-Spektrum: νCN = 1645 cm&supmin;¹. Ausbeute = 98 %
- Zu einer Lösung von 9,75 g der in der Stufe 1 erhaltenen Verbindung in 100 ml Methanol gibt man in kleinen Portionen 1,21 g Natriumborhydrid, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 5ºC hält. Man rührt während 10 Minuten bei 0ºC und dann während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt in eisgekühltes Wasser und extrahiert mit Ether, wäscht den Etherextrakt mit einer Salzlösung und trocknet über Na&sub2;SO&sub4;. Man verdampft das Lösungsmittel.
- IR-Spektrum: νNH = 3340 cm&supmin;¹. Ausbeute = 8,4 g = 85 %
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 1 - 3,6 (m, 9H); 3,1 (s, 2H); 3,45 (s, 2H); 6,3 (d, 1H); 6,7 - 7,5 (m, 7H); 7,8 (dd, 1H); 8,2 (dd, 1H).
- Zu elner Mischung aus 3,97 g der Verbindung der Stufe 2 in 50 ml Hexan gibt man tropfenweise bei einer Temperatur von unterhalb 20ºC 1,8 g 2,4-Difluorphenylisocyanat. Man rührt die Mischung über Nacht, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Hexan und kristallisiert aus 120 ml Diisopropylether um.
- IR-Spektrum: νNH = 3306 cm&supmin;¹; νCO = 1638 cm&supmin;¹. Ausbeute = 3,3 g = 55 % Dünnschichtchromatogramm (SiO&sub2;/Hexan-AcOEt: 1/1): Rf = 0,66
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 1,5 - 2,8 (m, 8H); 4,05 (s, 2H); 4,1 (5, 2H); 6,3 - 8,2 (m, 14H).
- Elementaranalyse (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;F&sub2;N&sub4;O, MG = 460,53):
- C H N F
- % Berechnet: 70,43 5,69 12,17 8,25
- % Gefunden: 70,66 5,77 12,16 8,20
- Zu einer Lösung von 2 g der Verbindung Nr. 1 in 20 ml Chloroform gibt man tropfenweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 10ºC eine Lösung von 0,76 g Brom in 9 ml Tetrachlorkohlenstoff. Man rührt die Mischung anschließend während 2 Stunden bei Raumtemperatur, neutralisiert mit Natriumhydroxid, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser, trocknet ihn über Na&sub2;SO&sub4;, filtriert und dampft das Filtrat zür Trockne ein. Man kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus 60 ml Diisopropylether um.
- Ausbeute = 1,1 g = 46%. F = 137 - 139ºC
- Dünnschichtchromatogramm (SiO&sub2;/Hexan-AcOEt: 1/1): Rf = 0.69
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 1 (d, 12H); 1,8 (m, 4H); 2,2 (m, 4H); 3,1 (m, 2H); 3,7 (d, 2H); 5,3 (m, 1H); 5,9 (s, 1H); 6,75 - 7,9 (m, 14).
- Elementaranalyse (C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub3;BrN&sub4;O, MG = 497,48):
- C H N Br
- % Berechnet: 62,77 6,69 11,26 16,06
- % Gefunden: 62,78 6,81 11,35 16,15
- Zu einer Lösung von 2,64 g der Verbindung 1 in 75 ml Methanol gibt man 0,93 g N-Chlorsuccinimid in kleinen Portionen, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung unterhalb 25ºC hält. Man rührt anschließend während 5 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann erneut 0,186 g N-Chlorsuccinimid zu und rührt über Nacht. Man nimmt die Mischung mit Wasser auf, extrahiert mit Ether, wäscht mit Wasser und trocknet über Na&sub2;SO&sub4;. Das rohe Produkt wird durch Chromatographie über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat: 3/1 und dann 2/1) gereinigt. Das erhaltene Produkt wird aus Heptan umkristallisiert.
- Ausbeute = 0,8 g = 28 %. F = 153 - 155ºC
- Dünnschichtchromatogramm (SiO&sub2;/Hexan--AcOEt: 1/1): Rf = 0,65
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 1 (d, 12H); 1,8 (m, 4H); 2,2 (m, 4H); 3,1 (m, 2H); 3,75 (d, 2H); 5,3 (m, 1H); 6,0 (s, 1H); 6,8 - 7,9 (m, 14H).
- Elementaranalyse (C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub3;ClN&sub4;O, MG = 453,03):
- C H N Cl
- % Berechnet: 68,93 7,34 12,37 7,83
- % Gefunden: 68,72 7,75 12,30 8,13
- Zu einer Lösung von 3,6 g Methyltriphenylphosphoniumbromid in 50 ml THF gibt man tropfenweise 6,25 ml einer 1,6N Lösung von n-Butyllithium in Hexan, rührt die Mischung während 15 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann 2,4 g der in der Stufe 1 des Beispiels 11 hergestellten Verbindung in Lösung in 25 ml THF zu. Man rührt die Mischung während 24 Stunden und erhitzt dann während 4 Stunden und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft das Filtrat ein und chromatographiert über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;).
- Ausbeute = 1,4 g = 58%
- Dünnschichtchromatogramm (SiO&sub2;/CH&sub3;CO&sub2;C&sub2;H&sub5;): Rf = 0,94
- Man erhält die Verbindung ausgehend von der Verbindung der obigen Stufe 1 nach dem Verfahren der Stufe 2 des Beispiels 2.
- Ausbeute = 99 %. Das rohe Produkt wird in der folgenden Stufe verwendet.
- Man erhält die Verbindung ausgehend von der Verbindung der Stufe 2 nach dem Verfahren der Stufe 3 des Beispiels 1. Die erhaltene Verbindung wird über Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: AcOEt/Hexan: 7/1 und dann 1/1).
- Dünnschichtchromatogramm (SiO&sub2;/AcOEt-Hexan: 8/2): Rf = 0,85
- Ausbeute = 70 %. Amorpher Feststoff
- IR-Spektrum: νCO = 1669 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub6;N&sub4;O, MG = 444,6):
- C H N
- % Berechnet: 75,64 8,16 12,60
- % Gefunden: 75,61 8,24 12,88
- Man löst 1 ,05 g der Verbindung 1 in 25 ml Ethanol und gibt 1 ml einer 6N Lösung von HCl in Ethanol zu. Nach 48-stündigem Rühren dampft man ein, nimmt mit 25 ml Ethylacetat auf, erhitzt zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und filtriert.
- Ausbeute = 0,8 g = 72 %. F = 178 - 180ºC
- IR-Spektrum: νNH = 3222, 3263 und 3333 cm&supmin;¹; νCO = 1685 cm&supmin;¹
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 1,05 (d, 12H); 1,8 - 2,45 (m, 8H); 3 (m, 2H); 3,9 (s, 2H); 6- 8 (m, 8H).
- Elementaranalyse (C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub5;ClN&sub4;O, MG = 455,03):
- C H N Cl
- % Berechnet: 68,63 7,75 12,31 7,79
- % Gefunden: 68,97 7,88 12,12 7,86
- Man bereitet die Verbindung ausgehend von der in Stufe 2 des Beispiels 8 hergestellten Verbindung nach dem Verfahren der Stufe 3 des Beispiels 1. Die erhaltene Verbindung wird über Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan: 1/1).
- Ausbeute = 53 %. F = 70 - 72ºC
- IR-Spektrum: νCO = 1651 cm&supmin;¹
- NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 1,1 (d, 12H); 1,8 (m, 4H); 2,5 (m, 4H); 3,0 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (s, 2H); 6,4 - 8,1 (m, 13H).
- Elementaranalyse (C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub0;N&sub4;O, MG = 508,71):
- C H N
- % Berechnet: 77,92 7,93 11,01
- % Gefunden: 78,18 8,05 11,16
- Man bereitet die entsprechende Base ausgehend von 2-(3-Ethyl-7-azaindol-1-yl)-hexanamin nach dem Verfahren der Stufe 3 des Beispiels 1. Man bereitet daraus das Hydrochlorid nach der Verfahrensweise des Beispiels 17.
- Ausbeute = 46 % F = 130 - 133ºC
- IR-Spektrum: νCO = 1680 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub1;NCl&sub4;O, MG = 485,12):
- C H N Cl
- % Berechnet: 69,33 8,52 11,55 7,31
- % Gefunden: 69,12 8,62 11,42 7,27
Claims (7)
1. Verbindungen der Formel 1
in der
eine der Gruppen X&sub1; bis X&sub4; eln Stickstoffatom und die anderen eine CH-Gruppe
bedeuten;
R&sub1; und R&sub2;, die in der 1-, 2- oder 3-Stellung des Azaindolrings stehen können,
jeweils ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte
C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe,
C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkenylgruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppe oder, wenn sie in der 2- oder 3-Stellung des
Azaindolrings stehen, ein Halogenatom; oder eine Phenyl- oder Benzylgruppe, die
nichtsubstituiert ist oder einen bis drei Substituenten ausgewählt aus
Halogenatomen, C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen und C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppen
trägt, darstellen;
R&sub3; und R&sub4;, die in der 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Azaindolrings stehen können,
mit der Maßgabe, daß diese ein Kohlenstoffatom bedeuten, jeweils ein
Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe,
eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppe oder eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe darstellen;
die Gruppe -C(R&sub5;)(R&sub6;)-CH(R&sub7;)-N(R&sub8;)-CO-NH-R&sub9; an die 1-, 2- oder 3-Stellung
des Azaindolrings gebunden sein kann, mit der Maßgabe, daß, wenn das
Stickstoffatom in der 1-Stellung des Azaindolrings nicht durch eine der Gruppen R&sub1;,
R&sub2; oder -C(R&sub5;)(R&sub6;)-CH(R&sub7;)-N(R&sub8;)-CONHR&sub9; substituiert ist, es ein
Wasserstoffatom trägt;
R&sub5; und R&sub6; jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, eine
C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkenylgruppe,
eine C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkoxyalkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkylthioalkylgruppe
darstellen, oder
R&sub5; und R&sub6; gemeinsam eine Alkylenkette der Formel -(CH&sub2;)p- bilden, die
gegebenenfalls durch eine oder zwei C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist und worin p
Werte von 3 bis 7 annehmen kann, oder eine Alkyloxyalkylengruppe der Formel
-(CH&sub2;)x-O-(CH&sub2;)y- bilden, worin x und y jeweils die Werte 1 oder 2 besitzen
können;
R&sub7; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine
C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe darstellt;
einer der Substituenten R&sub5; bis R&sub7; zusätzlich eine Phenyl- oder Benzylgruppe
darstellen kann, die nichtsubstituiert ist oder einen bis drei Substituenten
ausgewählt aus Halogenatomen und C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen und
C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppen tragen kann;
R&sub8; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe,
eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe oder eine Benzylgruppe, die nichtsubstituiert ist
oder 1 bis 3 Sbustituenten ausgewählt aus Halogenatomen und
C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppen trägt, bedeutet;
R&sub9; eine Phenylgruppe, die nichtsubstituiert ist oder 1 bis 3 Substituenten
ausgewählt aus Halogenatomen und C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen und
C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppen trägt; eine 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe oder
eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Kettengliedern und 1 oder 2
Heteroatomen ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, die gegebenenfalls mit
einem Benzolring kondensiert ist und gegebenenfalls durch eines oder zwei
Halogenatome oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen substituiert ist,
bedeutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel 1, in der R&sub1; und R&sub2; unabhängig
voneinander Wasserstoffatome oder Halogenatome, Alkylgruppen,
Phenylgruppen oder Benzylgruppen, R&sub3; und R&sub4; Wasserstoffatome oder Halogenatome oder
C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, R&sub5; und R&sub6; Wasserstoffatome,
C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppen oder gemeinsam eine
C&sub4;-Alkylenkette, R&sub7; ein Wasserstoffatom, R&sub8; ein Wasserstoffatom oder eine
C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe und R&sub9; eine Phenylgruppe, die nichtsubstituiert ist oder 1 bis 3
Substituenten ausgewählt aus Halogenatomen und C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen und C&sub1;-C&sub4;-
Alkoxygruppen trägt, bedeuten.
3. Verbindungen ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
-
N&sub1;-[1-(7-Azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- N&sub1;-[2-(7-Azaindol-1-yl)-2-allylpent-4-en-yl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-
harnstoff;
- N&sub1;-[2-(7-Azaindol-1-yl)-2-allylpent-4-en-yl]-N&sub2;-(4-fluor-2-methylphenyl)-
harnstoff;
- N&sub1;-[2-(7-Azaindol-1-yl)-2-phenylethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
-
N&sub1;-[2-(7-Azaindol-1-yl)-2-methylpropyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
-
N&sub1;-[1-(Methyl-7-azaindol-3-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
-
N&sub1;-[1-(5-Azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- N&sub1;-[2-(7-Azaindol-1-yl)-hexyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
-
N&sub1;-[1-(3-Ethyl-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
-
N&sub1;-[1-(7-Azaindol-1-yl)-cyclohexylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
-
N&sub1;-[1-(6-Chlor-3-phenyl-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
-
N&sub1;-[1-(3-Ethyl-4-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
-
N&sub1;-[4-(7-Azaindol-1-yl)-pyran-4-yl-methyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
-
N&sub1;-[4-(7-Azaindol-1-yl)-pent-1-en-4-yl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
-
N&sub1;-[1-(2,3-Dimethyl-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
-
N&sub1;-[1-(3-Benzyl-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
-
N&sub1;-[1-(3-Butyl-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
-
N&sub1;-[1-(3-Propyl-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
-
N&sub1;-[1-(3-Isopropyl-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
-
N&sub1;-[1-(3-Phenyl-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- N&sub1;-[2-(7-Azaindol-1-yl)-butyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
-
N&sub1;-(1-(3-Methylthio-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
-
N&sub1;-[1-(5-Chlor-3-ethyl-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
-
N&sub1;-[1-(6-Azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
-
N&sub1;-[1-(4-Methyl-3-phenyl-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
-
N&sub1;-[1-(3-Methyl-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
-
N&sub1;-[1-(3-(4-Fluorphenyl)-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
-
N&sub1;-[2-(3-Phenyl-7-azaindol-1-yl)-hexyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
-
N&sub1;-[1-(3-(4-Methoxyphenyl)-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
-
N&sub1;-[1-(3-Hexyl-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- N&sub1;-[1-(7-Azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-
harnstoff;
- N&sub1;-[1-(7-Azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(4,6-dimethoxypyrimidin-5-
yl)-harnstoff;
- N&sub1;-[1-(7-Azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diethylphenyl)-harnstoff;
- N&sub1;-[1-(7-Azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2-isopropylphenyl)-harnstoff;
-
N&sub1;-[1-(7-Azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,4-diisopropylphenyl)-harnstoff;
-
N&sub1;-[1-(7-Azaindol-l-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub1;-benzyl-N&sub2;-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff;
-
N&sub1;-[1-(3-Brom-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-dlisopropylphenyl)-harnstoff;
-
N&sub1;-1-(3-Chlor-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
-
N&sub1;-[1-(3-Ethenyl-7-azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Hydrochlorid von
N&sub1;-[(7-Azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
-
N&sub1;-[1-(7-Azaindol-1-yl)-cyclopentylmethyl]-N&sub1;-benzyl-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff;
- Hydrochlorid von
N&sub1;-[2-(3-Ethyl-7-azaindol-1-yl)-hexyl]-N&sub2;-(2,6-diisopropylphenyl)-harnstoff.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1, wie sie in
Anspruch 1 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie die folgenden Stufen
umfassen:
a) Reduktion eines Nitrils der Formel 6
b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 5
mit einer Halogenverbindung R&sub8;-X oder einem Aldehyd R&sub1;&sub0;-CHO oder einem
Säurechlorid R&sub1;&sub0;-COCl oder einem Säureanhydrid (R&sub1;&sub0;CO)&sub2;O, gefolgt von einer
Reduktion,
c) die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel 4
mit Phosgen und einem Amin R&sub9;NH&sub2; oder einem Isocyanat R&sub9;NCO oder einem
Trichloracetamid Cl&sub3;C-CONH-R&sub9; oder einem Phenoxycarbamat C&sub6;H&sub5;-O-CONH-
R&sub9;, worin R&sub1; bis R&sub9; und X&sub1; bis X&sub4; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
besitzen und R&sub1;&sub0; eine C&sub1;-C&sub1;&sub1;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, die einen bis
drei Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen und C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen,
C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen und C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppen tragen kann, bedeuten.
5. Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel 1, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, der allgemeinen Formeln 4 und 8
worin die Substituenten R&sub1; bis R&sub7; und X&sub1; bis X&sub4; die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzen, R'&sub5; eine Phenylgruppe darstellt, die Halogen-,
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio-Substituenten tragen kann, und R&sub8;
die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt mit Ausnahme von
Wasserstoff.
6. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine
wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel 1, wie sie in Anspruch
1 definiert worden ist, in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren
Trägermaterial enthalten.
7. Arzneimittel mit insbesondere hypolipidämischer und
anti-atherosklerotischer Wirkung nach Anspruch 6 in Form von Dosiseinheiten, in der jede
Dosiseinheit 10 bis 500 mg des Wirkstoffs in Mischung mit einem pharmazeutisch
annehmbaren Trägermaterial enthält.
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WO2008079909A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Plexxikon, Inc. | Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators |
PE20081581A1 (es) * | 2006-12-21 | 2008-11-12 | Plexxikon Inc | COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA |
AU2007338754A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 5-cyan0-4- (pyrrolo [2, 3B] pyridine-3-yl) -pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors |
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FR2946345B1 (fr) | 2009-06-05 | 2011-05-20 | Galderma Res & Dev | Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant. |
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AR085279A1 (es) | 2011-02-21 | 2013-09-18 | Plexxikon Inc | Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico |
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FR1261179A (fr) * | 1959-02-04 | 1961-05-19 | Chimiotherapie Lab Franc | 12-aza déserpidine et son procédé de préparation |
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IL83821A0 (en) * | 1986-09-10 | 1988-02-29 | Sandoz Ag | Azaindole and indolizine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them |
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US5153226A (en) * | 1989-08-31 | 1992-10-06 | Warner-Lambert Company | Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia |
WO1991004027A1 (en) * | 1989-09-15 | 1991-04-04 | Pfizer Inc. | New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat) |
DE4022414A1 (de) * | 1990-07-13 | 1992-01-16 | Bayer Ag | Substituierte pyrrolo-pyridine |
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