DE69217658T2

DE69217658T2 - Medetomidine zusammensetzungen für die transdermale verabreichung

Info

Publication number: DE69217658T2
Application number: DE69217658T
Authority: DE
Inventors: Harry Jalonen; Arto Karjalainen
Original assignee: Orion Yhtyma Oy
Current assignee: Orion Oyj
Priority date: 1991-05-31
Filing date: 1992-05-27
Publication date: 1997-07-03
Anticipated expiration: 2012-05-28
Also published as: JP3483881B2; ATE149090T1; GB2256367B; ZA923395B; JP2003327531A; GB9211033D0; JPH06507888A; LT3130B; LV10047A; LTIP112A; NZ242717A; WO1992021338A1; FI935351A0; NO303818B1; GB9111732D0; IE921937A1; IE67168B1; DE69217658D1; NO934323L; CA2110161C

Description

.
Diese Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Salze von Medetomidine und dessen optisch aktiven Enantiomeren, insbesondere dessen d-Enantiomer, zur Steuerung der Geschwindigkeit der transdermalen Verabreichung der Arzneimittel (d. h. Wirkstoffe).
Medetomidine oder 4-[α-Methyl-2,3-dimethylbenzyl]-1H-imidazol mit der Formel
ist ein bekannter α&sub2;-Adrenoceptor-Agonist. Es ist in EP-72615 als ein Mittel gegen Hypertension und in US-4783477 als veterinäres Sedativ-Analgetikum für kleine Tiere beschrieben worden. In EP-270267 wird die Verwendung von Medetomidine bei der Behandlung von Angstzuständen beschrieben. EP-300652 beschreibt das optisch aktive Enantiomer von Medetomidine. Insbesondere das d-Enantionmer, dessen Freiname Dexmedetomidine ist, ist ein sehr selektiver und wirksamer α&sub2;-Adrenoceptor-Agonist. In EP-331374 wird die perioperative Verwendung von Medetomidine und Dexmedetomidine als Anästhesie-Adjuvans beschrieben.
Bei vielen therapeutischen Anwendungen ist eine konstante, gleichmäßige Verabreichung des aktiven Mittels erwünscht. Viele Verbindungen sind dafür bekannt, daß sie eine ziemlich schlechte Bioverfügbarkeit aufgrund eines extensiven anfänglichen Metabolismus des Arzneimittels haben. Solche Verbindungen sind daher zur oralen Verabreichung nicht geeignet. Auf vielen Gebieten der Therapie sind jedoch Injektionen nicht zweckmäßig. In solchen Fällen ist die transdermale Verabreichung eine Alternative, da sie die zweckmäßigkeit der oralen Verabreichung mit der hohen Bioverfügbarkeit von Injektionen vereint.
Aus vielen verschiedenen pharmakologischen Gründen und Gründen der Pharmakokinetik sind nur minimale Anteile kommerziell verfügbarer therapeutisch aktiver Substanzen zur transdermalen Verabreichung geeignet. Einer der einschränkendsten Faktoren jedoch sind die physikalisch-chemischen Eigenschaften der therapeutisch aktiven Substanzen selbst. Damit eine Verbindung die Haut durchdringen kann, muß sie sowohl lipophile (fettlösliche) als auch hydrophile (wasserlösliche) Eigenschaften in zweckmäßigen Anteilen aufweisen. Ein solches geeignetes Verhältnis zwischen den lipophilen und hydrophilen Eigenschaften ist bei Arzneimitteln nicht sehr üblich. Die Fähigkeit eines Arzneimittels, die Haut zu durchdringen, kann durch den Scheintverteilungskoeffizienten P' in Oktanol/Wasser vorhergesagt werden. Es ist bekannt, daß Verbindungen mit einem optimalen Verteilungskoeffizienten die Haut besser durchdringen als Verbindungen mit einem entweder hohen oder niedrigen Verteilungskoeffizienten. Dieser Wert des optimalen Verteilungskoeffizienten ist für verschiedene Arten von Verbindungen verschieden.
Es wurde nachgewiesen, daß Medetomidine und dessen optisch aktive Enantiomere optimale Verteilungskoeffizienten besitzen, was sie daher zur transdermalen Verabreichung geeignet macht.
Die vorliegende Erfindung schafft daher ein transdermales Präparat, das ein lipophiles Salz von Medetomidine oder von dessen optisch aktivem Enantiomer mit einer Carbonsäure mit 6 bis 16 Kohlenstoffatomen, die eine aliphatische Kette mit wenigstens 5 Kohlenstoffatomen enthält, als einen aktiven Bestandteil und einen hydrophilen, wasserlöslichen Träger umfaßt.
Entsprechend einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird ein transdermales Präparat zur Verfügung gestellt, das ein hydrophiles Salz von Medetomidine oder dessen optisch aktivem Enantiomer, wobei das Salz einen logarithmischen Wert für den Scheinverteilungskoeffizienten von 0,2 - 1,5 in Octanol/Wasser aufweist, als einen aktiven Bestandteil und einen lipophilen fettlöslichen Träger umfaßt. Der lipophile Träger ist vorzugsweise Isopropylmyristat. Die Erfindung schafft weiterhin ein Salz von Medetomidine oder dessen optisch aktivem Enantiomer mit einer Carbonsäure mit 6 bis 16 Kohlenstoffatomen, die eine aliphatische Kette mit wenigstens 5 Kohlenstoffatomen enthält, z. B. das Decanoat von Medetomidine oder eines optisch aktiven Enantiomers.
Die Erfindung stellt weiterhin ein Salz von Medetomidine oder dessen optisch aktivem Enantiomer mit einer Carbonsäure mit 6 bis 16 Kohlenstoffatomen, die eine aliphatische Kette mit wenigstens 5 Kohlenstoffatomen enthält, zur Verwendung bei einem Verfahren der Behandlung des menschlichen Körpers oder Tierkörpers, das eine chirurgische Methode, eine Therapie oder Diagnose sein kann, z. B. das Decanoat von Medetomidine oder einem optisch aktiven Enantiomer, zur Verfügung.
Fig. 1 zeigt die Strukturen von drei Typen eines transdermalen Freisetzungssystems.
Fig. 2 zeigt die Abhängigkeit zwischen dem Verteilungskoeffizienten und dem Durchtritt durch die Haut.
Die transdermale Verabreichung der Verbindungen Medetomidine und dessen optisch aktiven Enantiomeren kann auf zwei unter schiedliche Weisen erfolgen: (i) durch Mischen der therapeutisch aktiven Verbindungen mit geeigneten pharmazeutischen Trägern und gegebenenfalls Penetrations-Verstärkungsmitteln zur Bildung von Salben, Emulsionen, Lotionen, Lösungen, Cremes, Gels, Pflaster oder ähnlichem, wobei vorzugsweise eine feste Menge des genannten Präparats auf eine bestimmte Hautfläche aufzubringen ist oder (ii) durch Einbringen der therapeutisch aktiven Substanz in ein transdermales Freisetzungssystem, entsprechend einer der Alternativen, wie sie in Fig. 1 dargestellt werden. Transdermale Arzneimittel-Freisetzungssysteme können in drei allgemeine Typen eingeteilt werden (Fig. 1, A bis C). Fig. 1A stellt ein transdermales System dar, das umfaßt: (a) eine Arzneimittel-undurchlässige Trägerschicht und (b) eine Haftschicht, die den Verband an der Haut befestigt. Bei diesem Arzneimittelpräparat ist das Arzneimittel mit der Haftschicht vermischt. Fig. 1B stellt ein System dar, das eine Trägerschicht (a), eine Haftschicht (b) und eine Matrix-Schicht (c) umfaßt, die vorzugsweise aus einem Polymermaterial besteht, worin das Arzneimittel dispergiert ist. Die Geschwindigkeit, in der das Arzneimittel aus dem System freigesetzt wird, wird hier durch die Polymermatrix gesteuert. Eine dritte Art eines Systems ist ein Speicher- System nach Fig. 1C, das umfaßt: (a) eine Arzneimittelundurchlässige Trägerschicht, eine Haftschicht (b), eine Arzneimittel-durchlässige Membran (d), die an die genannte Trägerschicht angrenzt, so daß wenigstens ein Arzneimittelspeicher-Abschnitt von der genannten Membran und der genannten Trägerschicht begrenzt wird und (e) ein Arzneimittel oder eine Zusammensetzung von diesem innerhalb des genannten Arzneimittel-Speichers. In diesem Fall liegt das Arzneimittel in dem Speicher gewöhnlich in flüssiger oder in Gel-Form vor. Die Arzneimittel-durchlässige Membran steuert die Geschwindigkeit, in der das Arzneimittel an die Haut abgegeben wird.
Die Bezeichnung "geeigneter pharmazeutischer Träger" bezeichnet ein ungiftiges, pharmazeutisch verwendbares Trägermittel wie z. B. Polyethylenglykol, Propylenglykol, Isopropanol, Ethanol, Ölsäure, N-Methylpyrrolidon, Sesamöl, Olivenöl, Methanol-Salben, Vaseline und Paraffin oder Mischungen davon.
Geeignete Penetrations-Verstärkungsmittel sind z.B. gesättigte und ungesättigte Fettsäuren und deren Ester, Alkohole, Monoglyzeride, Dietholamine, N,N-Dimethylamine, wie Linolensäure, Linolenylalkohol, Ölsäure, Oleylalkohol, Stearinsäure, Stearylalkohol, Palmitinsäure, Palmitylalkohol, Myristinsäure, Myristylalkohol, 1-Dodecanol, 2-Dodecanol, Laurinsäure, Decanol, Caprinsäure, Octanol, Caprylsäure, 1-Dodecylazacycloheptan-2-on (am Markt erhältlich unter dem Warenzeichen AZONE), Ethylcaprylat, Isoproylmyristat, Hexamethylenlauramid, Hexamethylenpalmitat, Caprylalkohol, Decylmethylsulfoxid, Dimethylsulfoxid, Salicylsäure und deren Derivate, N,N- Diethyl-m-toluamid, Crotaminton, 1-substituierte Azacycloalkan-2-one, Polyethylenglykol-monolaurat und andere Verbindungen, die mit Medetomidine und dessen optisch aktivem Enantiomer und den aufnehmenden Materialien kompatibel sind und die eine transdermale Permeations-verstärkende Aktivität aufweisen.
Die bevorzugte Verabreichungsgeschwindigkeit des Arzneimittels ist 0,1 - 1000 µg/h durch eine Hautfläche von etwa 2 - 90 cm², vorzugsweise 10 - 30 cm². Die Menge des an die Haut abgebenen Arzneimittels kann durch eine Anzahl von Faktoren gesteuert werden wie: die Größe der Hautauflage, dem Grad der Arzneimittelfüllung, die Verwendung von Geschwindigkeits steuernden Membranen, von Permeations-Verstärkungsmitteln etc.
Die Trägerschicht kann flexibel oder nicht flexibel sein. Geeignete Materialien umfassen z. B. Zellophan, Zelluloseacetat, Ethylzellulose, Vinylacetat-Vinylchlorid-Copolymere, Polyethylenterephthalat, Nylon, Polyethylen, Polypropylen, Polyesterfolien, Polyvinylidenchiond, beschichtete, flexible faserartige Träger wie Papier und Stoff und Aluminiumfolie.
Die Haftschicht umfaßt z. B. Polysiloxane, Polyisobutylene, Polyacrylate, Polyurethane, Ethylen-Vinylacetat-Copolymere, Polyether-Amid-Blockpolymere, Polyisobuten, Polystyrol- Isopren-Copolymere, Polystyrol-Butadien-Copolymere. Bevorzugte Haftstoffe sind Acrylate, Silikone und Polyurethane.
Die Arzneimittel-durchlässige Membran kann aus Materialien hergestellt sein wie z. B.: Polyethylen, Polypropylen, Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren, Polycarbonaten, Polyvinylchlorid, Polyacrylat-Polymeren, Polysulfon-Polymeren, Polyvinylidienen, Polyvinylidenen, Polyester und Polyisobutylenen.
Die Matrix ist vorzugsweise eine wasserfreie Matrix wie z. B. natürlicher oder synthetischer Kautschuk oder anderes polymeres Material, eingedicktes Mineralöl oder Petrolat. Bevorzugte Ausführungsformen bestehen aus Ethylen/Vinylacetat-Copolymeren, Silikonen oder Polyurethanen.
In EP 413487 ist ein transdermales System von Dexmedetomidine beschrieben worden. Dort heißt es, daß die Basenform den Säureadditionsalzen vorzuziehen ist. Es werden verschiedene organische und anorganische Salze genannt. Die erwähnten Salze sind jedoch alle hydrophile Salze, d. h. Salze anorganischer Säuren und organischer Säuren mit kurzen Alkylketten. Anders ist es mit Salzen von Carbonsäuren mit langen Alkylketten wie Decanoaten, d. h. Salzen von Carbonsäuren mit 6 bis 16 Kohlenstoffatomen, die eine aliphatische Kette von wenigstens 5 Kohlenstoffatomen enthalten. Solche Salze sind in der Liste der Salze in EP-413487 nicht genannt. Unsere Versuche zeigen, daß die Permeation von Medetomidine-Decanoat von einem hydrophilen Träger wie Ethanol:Wasser wesentlich höher ist als die Permeation der Base und der hydrophilen Salze anorganischer Säuren und organischer Säuren mit kurzen Ketten wie Acetat und Propionat.
Auf der anderen Seite wurde überraschender Weise gefunden, daß die hydrophilen Salze von Medetomidine, wie Carbonsäuren mit kurzer Kette, insbesondere Acetat und Propionat, eine ausgezeichnete Permeation von einem lipophilen Träger wie Isopropylmyristat aufweisen. Der Durchtritt dieser beiden Salze ist weitaus höher als bei der Base oder dem Decanoat.

Versuche

Herstellung der Medetomidine-Salze

Äquivalente Mengen von Medetomidinbase und Säure in einer Ethanollösung wurden 2 Stunden bei 40º C gerührt. Das Ethanol wurde verdampft und die Salze wurden aus verschiedenen Mischungen von Toluol und Aceton oder Dichlormethan und Hexan auskristallisiert. Tabelle 1 - Schmelzpunkte der Medetomidinesalze

Analytisches HPLC-Verfahren

Der vollautomatische Flüssig-Chromatograph (Hewlett-Packard, USA) bestand aus einer Pumpe 1090, einem Autosampler und einem Autoinjektor (79847A) und einem UV-Detektor mit einer festen Wellenlänge von 210 nm (79881A). Die Chromatogramme, die Retentionszeiten und die Peakflächen wurden mit einem Integrator 3393 aufgezeichnet. Die Trennungen erfolgten bei einer Säulentemperatur von 37º C an einer 35 * 4,6 mm-Säule aus rostfreiem Stahl (gefüllt mit 3 µm-kugelförmigen Octadecyl- Silan-gebundenen Silziumdioxid-Teilchen; HS-3 C-18 (Perkin- Elmer, USA). Die mobile Phase bestand aus verschiedenen Mischungen von Acetonitril: 0,05 m wässrigem Phosphatpuffer, pH-Wert 7,4, enthaltend 0,004 m Dimethyloctylamin. Die Fließgeschwindigkeit betrug 0,8 ml/Min.

Schüttelkolben-Scheinverteilungskoeffizient-Verfahren

Die Scheinverteilungskoeffizienten für die verschiedenen Salze von Medetomidine wurden durch Auflösen der Salze in Octanol gesättigtem Wasser bestimmt, wobei als eine modifizierte Methode die für Clonidine und die strukturell verwandten Imidazole beschriebene Methode verwendet wurde (Timmermans et al., Naunyn-Schmid. Arch. Pharmacol. 300, S. 217, 1977); die Ausgangskonzentration in der wässrigen Phase betrug 200 µM. Die wässrige Phase wurde mit Wasser-gesättigtem n-Octanol (die Menge der wässrigen Phase zu Octanol betrug entweder 10:1 oder 20:1) 1 Stunde bei Raumtemperatur (20-22º C) geschüttelt und dann durch 20-minütiges Stehenlassen äquilibriert Es wurden mindestens 3 parallelversuche für jede Probe durchgeführt. Von der wässrigen Phase wurden Proben genommen, und die Konzentration der Verbindung wurde entsprechend dem oben beschriebenen HPLC-Verfahren analysiert. Der Scheinverteilungskoeffizient (P') kann mit der folgenden Gleichung errechnet werden:
P' = (C&sub0; - C&sub1;) VAq/C&sub1; VOct
C&sub0; ist die Anfangs- und C&sub1; ist die Endkonzentration (nach der Verteilung) der getesteten Verbindungen in der wässrigen Phase. VAq und VOct sind die Mengen der wässrigen bzw. der Octanol-Phasen.

In-vitro-Messungen der Hautpermeation

Behandlung der Hautproben

Bei allen hier aufgezeigten Versuchen der Permeation und der Haut/Lösungsmittel-Verteilung wurde menschliche Haut verwendet, die bei Autopsie von der Oberschenkelregion entnommen wurde. Die Hautproben (mit einer Dicke von etwa 1 mm), die die Epidermis und einen Teil der Dermis enthielten, wurden mit einem Dermatom (Elemo HM94, Schweiz) entnommen. Die Epidermis wurde von der Dermis mittels der Methode nach Chandrasekaran et al. (Am. I. Chem. Eng. J. 22 S. 828, 1976) abgetrennt, indem die Haut 60 Sekunden lang in heißem Wasser (60º C) gehalten wurde. Nach der Isolation wurde die Epidermis zwischen zwei Papierblättern getrocknet, in kleine Stücke geschnitten und in Aluminiumfolie in Polyethylenbeuteln bei 4º C für nicht länger als 4 Wochen gelagert.

Permeationsversuche

Es wurden vertikale Diffusionszellen vom Franz-Typ bei den Versuchen verwendet (Franz, Curr. Probl. Dermatol. 7, S. 58, 1978)
(FDC-400, Diffusionsfläche 1,77 cm², Volumen der Auffangkammer 11,5 - 12,0 ml, Grown Glass Company, Inc., USA). Das Rühren des Magnetstabs (500 UpM) in den Diffusionszellen wurde von einer Antriebskonsole (VSC-1, Crown Glass Company, Inc., USA) erzeugt. Die Zellen waren aus Glas und zur Temperatursteuerung auf 37º C ummantelt (MGW Lauda, Type MS, Deutschland).
Die gelagerten Hautproben (Epidermis) wurden visuell und mikroskopisch vor der Verwendung auf Defekte untersucht. Bei dem Permeationsversuch wurde die Epidermis-Probe zwischen 2 Teile des Zellsystems gespannt. Um Undichtigkeit zu verhindem, erstreckten sich die 4 Ecken der Epidermisprobe bis außerhalb der Kontaktflächen des Systems. Die Epidermisprobe wurde über Nacht von beiden Seiten mit 0,05 m wässriger Phosphatpufferlösung, pH-Wert 7,4, (6,9 g NaH&sub2;PO&sub4;.H&sub2;O/l Wasser, pH-Wert auf 7,4 mit 10 m NaOH eingestellt) an der Empfängerseite (intakte Epidermis-Seite) und an der Abgabeseite (Stratum-corneum-Seite) mit dem gleichen Lösungsmittel, der gleichen Salbe oder dem gleichen Pflaster (ohne Eindringmaterial) hydratisiert, das als Zusammensetzung verwendet werden sollte, die das Eindringungsmaterial bei dem Hautpermeations- Versuch abgibt. Am nächsten Morgen nach der Hydratisierung der Haut über Nacht begann der Permeationsversuch, wobei zuerst die abgebende Zusammensetzung und die Empfängerlösungen von den Diffusionszellen entfernt wurden: zu der Empfängerseite wurde frischer wässriger Phosphatpuffer, pH-Wert 7,4, (11,5 ml) zugegeben, und zu der Donorseite wurde eine Menge einer Zusammensetzung gegeben, die jetzt eine bekannte Menge des Eindringmaterials enthielt. Es wurde besonders darauf geachtet, die Bildung von Luftblasen auf der Hautoberfläche zu vermeiden. Proben von 0,4 ml wurden in Intervallen aus der Auffangkammer entnommen und durch die gleiche Menge frischer Auffanglösung ersetzt.
Die Proben wurden dann mittels der oben beschriebenen HPLC- Methode analysiert. Es erfolgten Korrekturen (bezüglich der Verluste früherer Proben) bei der Errechnung der kumulativen Menge des Arzneimittels, das die Haut durchdrang.
Die Permeation des Eindringmaterials durch die Epidermis wurde in einer Kurve der kumulierten Menge des Eindringmaterials Q (in µg) gegenüber der Zeit (in Std.) dargestellt.
Der Anstieg der Kurve und die Koordinatenstrecke der X-Achse (Verzögerungszeit) wurden durch lineare Regression bestimmt. Der Fluß J des Eindringungsmaterials (in µg/cm²h) wurde aus dem Anstieg µg Eindringungsmaterial/h und der bekannten Fläche der Hautoberfläche, durch die die Diffusion erfolgte (cm²) errechnet (Flynn et al., CRC Press, Boca Raton, Florida, S. 45, 1987). Die Permeabilitäts-Konstante kp wurde mit der Formel kp = J/C errechnet, wobei J den Gleichgewichtsfluß und C die Abgabekonzentrationen bedeuten. Die Ergebnisse werden in den Tabellen II bis V gezeigt. Tabelle II Permeation der verschiedenen Salze von Medetomidine durch menschliche Leichen-Epidermis bei 37º C aus einer EtOH:H&sub2;O- Lösung von 1:1, Konzentration aller Salze 5 mg/ml, errechnet als Base, Empfängerlösung = Phosphatpuffer, pH-Wert 7,4
Die Differenz zwischen den Flußwerten aller Paare von Salzen ist statistisch signifikant (P < 0,05)
Die parabolische Abhängigkeit zwischen Fluß und Verteilungskoeffizient bei 6 verschiedenen Salzformen wird in Fig. 2 dargestellt und durch die Formel
log(J) + 1 = - 0.164 * (log P')² + 0.757 * (log P') + 0.589
n = 6; r = 0,961; P < 0,021.
Das Durchdringen der Haut schien von dem Verteilungskoeffizienten bestimmt zu werden, und ein Maximum findet sich nahe Log P' = 2,2, ein Wert, der früher als der optimale Bereich für die Hautpermeation beschrieben wurde (Guy et al. Pharm. Res. 5, S.753, 1988). Die parabolische Abhängigkeit zwischen der Hautpermeation und dem Verteilungskoeffizienten des Eindringungsmaterials ist früher für Arzneimittel und andere Verbindungen von Lien et al., J. Soc. Cosmet. Chem. 24, S. 371, 1973; Michaels et al., AIChE J 21, S. 985, 1975 und Hoelgaard et al., J. Contr. Rel. 2, S. 111, 1985, beschrieben worden.
Aus Fig. 2 kann ersehen werden, daß gefunden wurde, daß die Medetomidine-Salze einen gleichen oder besseren Fluß als die freie Base aufweisen, wobei Log P' im Bereich von 1,2 - 3,4 (in Octanol/Wasser) liegt. In diesen Bereich fallen Salze mit einem optimalen lipophilen Charakter, und dazu zählen Salze von liphophilen Carbonsäuren mit 4 bis 16 Kohlenstoffatomen. Tabelle III Wirkung der Ethanol-Konzentration in der Donorlösung auf die percutane Absorption einer Medetomidine-Base und von Decanoat bei 37º C
* Die Differenz in den Flußwerten ist statistisch signifikant (p = < 0,05) Tabelle IV Wirkung der verschiedenen Salze von Medetomidine auf das perkutane Eindringen und die Permeabilitäts-Konstante durch menschliche Leichen-Epidermis bei 37º C aus gesättigten Isopropylmyristat-Donorlösungen
Der Unterschied zwischen allen Flußwerten (mit Ausnahme des Vergleichs des Paares Decanoat und Base) ist statistisch signifikant (P > 0,05). Tabelle V Perkutane Absorptionsgeschwindigkeit von Medetomidine-Base und Decanoat durch Leichen-Epidermis bei 37º C aus gepufferter wässriger Lösung
Der Unterschied der Flußwerte zwischen allen Paaren (mit Ausmahme des Vergleichs des Paares Decanoat, pH-Wert 5, und Base, pH-Wert 7,4) ist statistisch signifikant (P < 0,05). Tabelle VI Wirkung des pH-Wertes der Donorlösung auf die perkutane Durchdringung von Medetomidine durch menschliche Leichen- Epidermis bei 37º C

Claims

1. Transdermales Präparat, das ein lipophiles Salz von Medetomidine oder dessen optisch aktivem Enantiomer mit einer Carbonsäure mit 6 bis 16 Kohlenstoffatomen, die eine aliphatische Kette mit wenigstens 5 Kohlenstoffatomen enthält, als einen aktiven Bestandteil und einen hydrophilen, wasserlöslichen Träger umfaßt.

2. Präparat nach Anspruch 1, wobei das Salz Decanoat ist.

3. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei der hydrophile Träger eine Ethanol/Wasser-Mischung ist.

4. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, das in Form einer Salbe, Emulsion, Lotion, Lösung, eines Gels oder einer Creme vorliegt.

5. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Präparat ein transdermales Freisetzungssystem ist, das eine Arzneimittel-undurchlässige Trägerschicht und eine Haftschicht umfaßt, wobei der aktive Bestandteil in der Haftschicht dispergiert ist.

6. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Präparat ein transdermales Freisetzungssystem ist, das eine Arzneimittel-undurchlässige Trägerschicht, eine Haftschicht und eine Matrix-Schicht umfaßt, in der der aktive Bestandteil dispergiert ist.

7. Präparat nach Anspruch 6, wobei die Matrix-Schicht aus einem polymeren Material hergestellt ist.

8. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Präparat ein transdermales Freisetzungssystem ist, das eine Arzneimittel-undurchlässige Trägerschicht, eine Haftschicht, eine Arzneimittel-durchlässige Membran, die an die genannte Trägerschicht angrenzt, so daß wenigstens ein Arzneimittelspeicher-Abschnitt von der genannten Membran und der genannten Trägerschicht begrenzt wird, und ein Arzneimittel oder eine Zusammensetzung davon innerhalb des genannten Arzneimittelspeichers umfaßt.

9. Transdermales Präparat, das ein hydrophiles Salz von Medetomidine oder dessen optisch aktivem Enantiomer, wobei das Salz einen logarithmischen Wert für den Scheinverteilungskoeffizienten von 0,2 - 1,5 in Octanol/Wasser aufweist, als einen aktiven Bestandteil und einen lipophilen fettlöslichen Träger umfaßt.

10. Präparat nach Anspruch 9, wobei der lipophile Träger ein Isopropylmyristat ist.

11. Präparat nach einem der Ansprüche 9 bis 10, das in Form einer Salbe, Emulsion Lotion, Lösung, eines Gels oder einer Creme vorliegt.

12. Präparat nach einem der Ansprüche 9 bis 10, wobei das Präparat ein transdermales Freisetzungssystem ist, das eine Arzneimittel-undurchlässige Trägerschicht und eine Haftschicht umfaßt, wobei der aktive Bestandteil in der Haftschicht dispergiert ist.

13. Präparat nach einem der Ansprüche 9 bis 10, wobei das Präparat ein transdermales Freisetzungssystem ist, das eine Arzneimittel-undurchlässige Trägerschicht, eine Haftschicht und eine Matrix-Schicht umfaßt, in der der aktive Bestandteil dispergiert ist.

14. Präparat nach Anspruch 13, wobei die Matrix-Schicht aus einem polymeren Material hergestellt ist.

15. Präparat nach einem der Ansprüche 9 bis 10, wobei das Präparat ein transdermales Freisetzungssystem ist, das eine Arzneimittel-undurchlässige Trägerschicht, eine Haftschicht, eine Arzneimittel-durchlässige Membran, die an die genannte Trägerschicht angrenzt, so daß wenigstens ein Arzneimittelspeicher-Abschnitt von der genannten Membran und der genannten Trägerschicht begrenzt wird, und ein Arzneimittel oder eine Zusammensetzung davon innerhalb des genannten Arzneimittelspeichers umfaßt.

16. Salz von Medetomidine oder einem optisch aktiven Enantiomer desselben mit einer C&sub6;-C&sub1;&sub6;-Carbonsäureverbindung, die eine aliphatische Kette von mindestens 5 Kohlenstoffatomen enthält.

17. Decanoat von Medetomidine oder eines optisch aktiven Enantiomers.

18. Salz von Medetomidine oder einem optisch aktiven Enantiomer desselben mit einer C&sub6;-C&sub1;&sub6;-Carbonsäureverbindung, die eine aliphatische Kette von mindestens 5 Kohlenstoffatomen enthält, zur Verwendung bei einem Verfahren der Behandlung des menschlichen Körpers oder Tierkörpers, das eine chirurgische Methode, eine Therapie oder Diagnose sein kann.

19. Decanoat von Medetomidine oder einem optisch aktiven Enantiomer davon zur Verwendung bei einem Verfahren der Behandlung des menschlichen Körpers oder Tierkörpers, das eine chirurgische Methode, eine Therapie oder Diagnose sein kann.