DE68910520T2

DE68910520T2 - Verfahren zur Verminderung von Hautirritationen bei Anwendung von durchdringungsverstärkenden Arzneimittelzusammensetzungen.

Info

Publication number: DE68910520T2
Application number: DE89114676T
Authority: DE
Inventors: Charles D Ebert; Dinesh C Patel
Original assignee: Theratech Inc
Current assignee: Actavis Laboratories UT Inc
Priority date: 1988-09-06
Filing date: 1989-08-08
Publication date: 1994-04-07
Anticipated expiration: 2009-08-09
Also published as: JP2953625B2; CA1332570C; EP0416137B1; ES2053882T3; DE68910520D1; EP0416137A1; KR0143916B1; JPH02115131A; KR900004330A; US4855294A; ATE96678T1

Description

Die Erfindung betrifft im allgemeinen die Verringerung der Hautreizung in Wirkstoff/Durchdringungsverstärker-Zusammensetzungen, die für die transdermale Verabreichung formuliert sind. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von Glycerin zur Verringerung der Hautreizung, die häufig verbunden ist mit der Abgabe transdermaler Wirkstoffe, vermittelt durch einen Durchdringungsverstärker. Die Erfindung erstreckt sich auf Zusammensetzungen für die transdermale Verabreichung, die so formuliert sind, daß sie Glycerin enthalten.
Die Abgabe von Wirkstoffen durch die Haut bietet viele Vorteile; primär ist ein solches Mittel zur Abgabe ein bequemer, praktischer und nichtinvasiver Weg zur Verabreichung von Wirkstoffen. Die schwankenden Absorptionsraten und der Metabolismus bei oraler Behandlung werden vermieden und andere begleitende Unannehmlichkeiten - z.B. Magendarmreizung - werden ebenso vermieden. Die transdermale Abgabe von Wirkstoffen ermöglicht ebenfalls einen hohen Grad der Kontrolle über die Blutkonzentrationen jedes einzelnen Wirkstoffs.
Die Haut ist eine strukturell komplexe, relativ dicke Membran. Moleküle, die sich von der Umgebung in und durch die intakte Haut bewegen, müssen zuerst die Hornschicht und jedes Material auf ihrer Oberfläche durchdringen. Sie müssen dann die lebensfähige Epidermis, die papilläre Haut und die Kapillarwände in den Blutstrom oder die Lymphkanäle durchdringen. Um absorbiert zu werden, müssen die Moleküle verschiedene Durchdringungswiderstände in jeder Art von Gewebe überwinden. Der Transport durch die Hautmembran ist demzufolge ein komplexes Phänomen. Es sind jedoch die Zellen der Hornhaut, die die primäre Barriere bei der Absorption von topischen Zusammensetzungen oder transdermal zugeführten Wirkstoffen bilden.
Um die Hautdurchlässigkeit und insbesondere die Durchlässigkeit der Hornhaut zu erhöhen (d.h., um eine verstärkte Durchdringung des transdermal zu verabreichenden Wirkstoffs durch die Haut zu erreichen), kann die Haut mit einer oder mehreren durchdringungsverstärkenden Mitteln (oder "Durchdringungsverstärkern", wie diese hierin an einigen Stellen genannt werden) vor der Verabreichung des Wirkstoffs behandelt werden. Alternativ und vorzugsweise werden der Wirkstoff und der Durchdringungsverstärker gleichzeitig verabreicht oder gemeinsam abgegeben.
Verschiedene solcher Verbindungen zur Erhöhung der Durchlässigkeit der Haut sind bekannt. Die U.S.-Patente Nr. 4,006,218, 3,551,554 und 3,472,931 beschreiben beispielsweise die Verwendung von Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF) bzw. N,N-Dimethylacetamid (DMA) zur Verstärkung der Absorption von topisch verabreichten Wirkstoffen durch die Hornhaut. Andere Verbindungen, die zur Erhöhung der Hautdurchlässigkeit verwendet wurden, umfassen: Decylmethylsulfoxid (C&sub1;&sub0;MSO); Polyethylenglykolmonolaurat (PEGML; siehe z.B. US-A-4,568,343); 1-substituierte Azacycloheptan- 2-one, insbesondere 1-n-Dodecyl-cyclazacycloheptan-2-on (siehe U.S.-Patente Nr. 3,989,816, 4,316,893, 4,405,616 und 4,557,934); "Zellhüllen-störende" Verbindungen, wie Methyllaurat oder Ölsäure in Verbindung mit Lösungsmitteln, wie N- 2-Hydroxyethylpyrrolidon (US-A-4,537,776) oder C&sub3; - C&sub4;-Diole (US-A-4,552,872, EP-A-043738). US-A-4,593,048 beschreibt ebenfalls eine Zusammensetzung, von der gesagt wird, daß sie die Wirkstoffabsorption durch die Haut fördert, wobei die Zusammensetzung eine größere Menge eines niedrigen Alkohols und eine kleinere Menge von verschiedenen C&sub6;-&sub2;&sub4; - Kohlenwasserstoffen enthält.
Der Nachteil der Verwendung vieler Durchdringungsverstärker ist, daß diese häufig ziemlich hautreizend sind. Versuche zur Verringerung der Hautreizungen, die von Durchdringungsverstärkern verursacht wurden, waren bisher nicht sehr erfolgreich.
EP-A-0103910 beschreibt eine Wasser-in-Öl-Emulsionszusammensetzung, die Petrolatum; einen Emulgator, gewählt aus Glycerylmonooleat, Glycerolmonolinoleat oder eine Mischung daraus; Wasser und ein hautvorbehandelndes Mittel, das vorzugsweise Glycerin ist, enthält. Gemäß der Beschreibung dieser Druckschrift bietet diese Zusammensetzung, die auch pharmazeutische Mittel und Durchdringungsverstärker oder Hilfsmittel enthalten kann, eine verbesserte topische Abgabe der pharmazeutischen Mittel ohne Reizung. In der Druckschrift befindet sich jedoch kein Hinweis, der herausstellt oder auch nur nahelegt, daß Glycerin eine der notwendigen Komponenten sein könnte, dte die Reizung verhindern.
Glycerin ist als Emulgator bekannt, wie im U.S.-Patent 4,687,481 beschrieben wird, und wird bei der Herstellung von Kosmetika und Seifen verwendet. Im Stand der Technik ist jedoch bekannt, daß Glycerin ein wirksamer Anti-Reizstoff ist, wenn es in Kombination mit einer Vielzahl von Reizungen hervorrufenden Wirkstoff/Durchdringungsverstärker-Zusammensetzungen verabreicht wird. Wenn Glycerin auf rektale Gewebe bei der Verwendung als Abführmittel bei Kindern aufgebracht wird, wird tatsächlich angegeben, daß es eine Austrocknung von Schleimhautgewebe bewirkt und so eine Reizwirkung hat. Physicians Desk Reference, 41st Edition, Medical Economics Company, Oradel, N.J. 1987, S. 931.
Die folgenden Literaturstellen geben einen allgemeinen Überblick über Anti-Reizmittel: J.P. Guillot et al. Int. Journal of Cosmetic Sci. 5:255-265 (1983); R.L. Goldemberg, "Antiirritants" in Principles of Cosmetics for the Dermatologist, Phillip Frost & Stephen N. Horwitz, eds., London: The C.V. Mosby Company, 1979; R.L. Goldemberg, J. Soc. Cosmet. Chem. 30:415-427 (Dec. 1979); und US-A-4,695,456 von Wilder (faßt Theorien zusammen, die die Vorgänge bei chemischer Reizung betreffen). Die Druckschrift von Guillot et al. ist hier insbesondere relevant, da sie lehrt, daß Glyzerin als Anti-Reizmittel unwirksam ist (siehe S. 263), was der hier gemachten Beobachtung entgegensteht.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Zusammensetzung zur transdermalen Verabreichung eines ausgewählten Wirkstoffs zur Verfügung zu stellen, wobei die Zusammensetzung Glycerin als Anti-Reizmittel zusätzlich zu dem Wirkstoff und dem Durchdringungsverstärker enthält.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Wirkstoff/Verstärker- Zusammensetzung für die transdermale Verabreichung eines Wirkstoffs zur Verfügung, umfassend
a) einen perkutan absorbierbaren Wirkstoff,
b) eine Verstärker-Zusammensetzung, umfassend ein Lösungsmittel, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem C&sub2;- oder C&sub3;-Alkohol, einem C&sub3;- oder C&sub4;-Diol, DMSO, DMF, DMA, 1-n-Dodecyl-cyclazacycloheptan-2-on, N-Methylpyrrolidon und N-(2-Hydroxyethyl)-pyrrolidon und Mischungen daraus, und eine wirksame verstärkende Menge einer die Zellhülle störenden Verbindung und
c) eine Menge an Glycerin, die wirksam ist, um eine Reizung zu verringern.
Es wurde herausgefunden, daß Glycerin als topisches Anti- Reizmittel wirksam ist bei der Verringerung der Hautreizung von im allgemeinen leicht bis mäßig reizenden Wirkstoff/Durchdringungsverstärker-Zusammensetzungen. Die Begriffe "leicht" und "mäßig" sind jedoch relative Begriffe, und die Erfindung kann auch gut in bestimmten "stark" reizenden Wirkstoff/Durchdringungsverstärker-Zusammensetzungen wirken.
Die Zusammensetzung enthält Glycerin beispielsweise in Kombination mit Trägern oder Vehikeln. Während herausgefunden wurde, daß die Erfindung am wirksamsten ist bei der Verringerung von Hautreizungen, verbunden mit Wirkstoff/Durchdringungsverstärker-Formulierungen, die leichte bis mäßige Hautreizungen hervorrufen, ist festzustellen, daß nicht alle Patienten gleich auf dieselbe Formulierung reagieren. Demzufolge kann etwas, das leichte Reizung auf der Haut des einen Patienten hervorruft, schwere Reizungen bei einem anderen hervorrufen. Ebenso kann der Zusatz von Glycerin bei einem Patienten schwere Reizungen stärker verringern als mäßige oder leichte Reizungen bei einem anderen. Daher ist die Erfindung allgemein auf die Verringerung jedes Grades der Hautreizung gerichtet, die durch eine beliebige Wirkstoff/Durchdringungsverstärker-Zusammensetzung, bei der es wirksam ist, hervorgerufen wird.
Bei dem hierin verwendeten Begriff "Hautreizung" ist ein weiter Bereich von ungünstigen Hautreaktionen gemeint, die durch chemische oder andere Reizstoffe hervorgerufen werden. Typischerweise sind diese ungünstigen Hautreaktionen primäre Hautreizungsreaktionen, die eine lokale Entzündung oder Wunde zur Folge haben. Wie in der oben genannten Druckschrift von Guillot et al. festgestellt wird, variiert die genaue Art einer solchen Hautreizung mit der chemischen Struktur und der Konzentration des Reizmittels, der Dauer des Kontakts mit der Haut und der Durchdringungsrate des Reizmittels. Das Immunsystem ist nicht beteiligt. Die verschiedenen Mechanismen, von denen angenommen wird, daß sie bei der primären Hautreizung beteiligt sind, werden von Guillot et al. beschrieben.
"Leicht", "mäßig" oder "stark" reizende Zusammensetzungen sind, obwohl sie relative Begriffe sind, solche, die einen Reizungsindex aufweisen, wie er im nachstehenden "Experimentalteil" und insbesondere mit Bezug auf Tabelle X definiert ist.
Der hierin verwendete Begriff "Durchdringungssteigerung" betrifft ein Ansteigen der Durchlässigkeit der Haut gegenüber einem Wirkstoff, d.h. einen Anstieg der Rate, mit der der Wirkstoff die Haut durchdringt. Die durch die Verwendung solcher Verstärker bewirkte gesteigerte Durchdringung kann beispielsweise durch Messung der Diffusionsrate des Wirkstoffs durch tierische oder menschliche Haut unter Verwendung einer Diffusionszellenvorrichtung beobachtet werden. Die Diffusionszelle wird von Merrit et al., Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J. of Controlled Release, 1 (1984) S. 161-162, beschrieben.
Der Begriff "transdermale" Zuführung soll sowohl transdermale (oder "perkutane") Verabreichung als auch Verabreichung durch die Schleimhaut umfassen, d.h. die Abgabe durch tatsächliche Passage eines Wirkstoffs durch die Haut oder durch Schleimhautgewebe.
Der Begriff "befallene Stelle" bedeutet einen lokalisierten krankhaften, beschwerdebehafteten, infizierten, entzündeten oder wunden Bereich und den unmittelbar angrenzenden Bereich.
Der Begriff "Auflagestelle" bedeutet eine Stelle, die geeignet ist für die topische Verabreichung mit oder ohne ein mechanisch unterstütztes Abgabemittel, ein Pflaster oder einen Verband, beispielsweise hinter dem Ohr, auf dem Arm, auf dem Rücken, der Brust, dem Bauch, dem Bein oder der Fußoberseite.
Die hierin verwendeten Begriffe "Träger" oder "Vehikel" betreffen Trägermaterialien, die geeignet sind für die transdermale Verabreichung von Wirkstoffen, und umfassen beliebige derartige im Stand der Technik bekannte Materialien, beispielsweise jede Flüssigkeit, jedes Gel, jedes Lösungsmittel oder jeden flüssigen Verdünner, der nicht toxisch ist und nicht nachteilig mit anderen Komponenten der Zusammensetzung wechselwirkt. Träger werden verwendet, um die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in ihrer bevorzugten flüssigen Form zur Verfügung zu stellen. Beispiele für hierfür geeignete Träger umfassen Wasser, Mineralöl, Silikon, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, flüssige Zucker, Wachse, Petroleumgel und eine Vielzahl von anderen Ölen und polymeren Materialien.
Der Begriff "pharmakologisch aktives Mittel" oder "Wirkstoff" bedeutet jedes chemische Material oder jede chemische Verbindung, die geeignet ist für die transdermale Verabreichung oder die Verabreichung durch die Schleimhaut, welches eine gewünschte biologische oder pharmakologische Wirkung bei topischer Verabreichung auf die "befallene" Stelle oder durch systemische Abgabe von der "Auflagestelle" an einen gewünschten Zielbereich hervorruft. Derartige Substanzen umfassen die breiten Bereiche der Verbindungen,die normalerweise durch Körperoberflächen und Membranen, einschließlich der Haut, abgegeben werden. Im allgemeinen umfaßt dies therapeutische Mittel in allen therapeutischen Hauptbereichen, umfassend antiinfektiöse Mittel, wie Antibiotika und antivirale Mittel, Analgetika und analgetische Kombinationen, Anorektika, Antihemidine, antiarthritische Mittel, antiasthmatische Mittel, Anticonvulsiva, Antidepressiva, antidiabetische Mittel, Mittel gegen Durchfall, Antihistamine, entzündungshemmende Mittel, Antimigräne-Zubereitungen, Mittel gegen Reisekrankheit, Mittel gegen Brechreiz, Antineoplastica, Mittel gegen Parkinsonismus, Antijuckmittel, Antipsychotica, Antipyretica, Antispasmodica (einschließlich gastrogene und urinäre), Antichloinergica, Sympathikomimetica, Xanthin-Derivate, Cardiovasculare Zubereitungen, einschließlich Calcium-Kanal-Blockern, Betablocker, Antiarrhythmica, Antihypertensiva, Diuretica, Gefäßerweiterungsmittel (einschließlich allgemein koronaren, peripheren und cerebralen) Zentral-Nervensystem-Stimulantien, Husten- und Erkältungszubereitungen, abschwellende Mittel, Diagnostica, Hormone (sowohl steroide als auch nicht-steroide), Hypnotica, Immunsuppressiva, Muskel-Entspannungsmittel, Parasympatholytica, Parasympathomimetica, Psychostimulantien, Sedative und Beruhigungsmittel.
Der Begriff "wirksame" Menge eines Wirkstoffs oder eines pharmakologisch aktiven Mittels bedeutet eine nicht toxische, aber ausreichende Menge einer Verbindung, um die gewünschte lokale oder systemische Wirkung und die Ausführung bei einem jede medizinische Behandlung betreffenden angemessenen Nutzen/Risiko-Verhältnis zu gewährleisten. Eine "wirksame" Menge eines Durchdringungsverstärkers, wie hierin verwendet, bedeutet eine Menge, die so gewählt ist, daß der gewünschte Anstieg der Hautdurchlässigkeit und demgemäß die gewünschte Durchdringungstiefe, Verabreichungsrate und Menge an abgegebenem Wirkstoff zur Verfügung gestellt wird. Mit der "wirksamen Menge" eines Anti-Reizmittels ist die Menge gemeint, die ausreichend ist, um eine Hautreizung wie oben definiert merklich zu verringern.
In der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird Glycerin verwendet, um die mit reizenden Wirkstoff/Verstärkerzusammensetzungen verbundene Hautreizung zu verringern. Dabei wird die Reizung typischerweise verursacht von üblichen Durchdringungsverstärkern, wie Ethanol, Propylenglykol, Dimethylsulfoxid (DMSO), 1-n-Dodecyl-cyclazacycloheptan-2-on oder den obengenannten zellhüllenstörenden Zusammensetzungen der US-Patente Nr. 4,537,776 und 4,552,872. Das Verfahren beinhaltet die Behandlung der Haut mit Glycerin vor oder gleichzeitig mit der Verabreichung einer Wirkstoff/Verstärker-Zusammensetzung. Das Glycerin kann unverdünnt unmittelbar vor der Verabreichung einer Wirkstoff/Verstärker-Zusammensetzung aufgebracht werden. Alternativ ist die Wirkstoff/Verstärker-Zusammensetzung, die transdermal verabreicht werden soll, in der bevorzugten Ausführungsform so formuliert, daß sie eine wirksame Menge an Glycerin enthält. Die Zusammensetzung kann zusätzlich ein oder mehrere ausgewählte Träger, Vehikel oder Arzneimittelträger und verschiedene Mittel und Inhaltsstoffe, die üblicherweise in dermatologischen und kosmetischen Salben, Lotionen oder anderen Zubereitungen verwendet werden, umfassen. Beispielsweise können Aromen, Trübungsmittel, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Geliermittel, Duftstoffe, Verdickungsmittel, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel, Emulgatoren und/oder Färbemittel vorhanden sein.
In der Zusammensetzung für transdermale Verabreichung, die eine wirksame Menge Glycerin enthält, sind die Anteile von verschiedenen Wirkstoff und Verstärkerkomponenten die, die üblicherweise verwendet werden. In anderen Worten sind spezifische Mengen von Wirkstoff- und/oder Verstärker nicht kritisch und bilden keinen Teil der Erfindung. Die Menge an Glycerin, die eine "wirksame Menge" darstellt, liegt üblicherweise im Bereich von etwa 0,1 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise zwischen etwa 1,0 und 50 Gew.-% und besonders bevorzugt im Bereich von etwa 5 bis 20 Gew.-%. Dem Fachmann ist klar, daß die relativen Mengen der Verbindungen in diesen Zusammensetzungen in einem großen Bereich variieren können. Beispielsweise hängt die Menge des in der Zusammensetzung vorhandenen Wirkstoffs von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich der zu behandelnden Krankheit oder dem Zustand des Patienten, der Art und Aktivität des Wirkstoffs, der gewünschten Wirkung, möglichen Nebenwirkungen, der Fähigkeit und Geschwindigkeit des Wirkstoffs, sein bestimmtes Ziel zu erreichen, der Kosten und der Verfügbarkeit des Wirkstoffs, und anderen Faktoren, die aus dem speziellen Wissen des Patienten und des Arztes hervorgehen. Die Menge des in der Zusammensetzung vorhandenen Verstärkers hängt in ähnlicher Weise von einer Zahl von Faktoren ab, beispielsweise von der gewünschten Durchdringungstiefe der Haut oder der Stärke des speziellen Verstärkers.
Während die Erfindung auf die Verwendung von Glycerin in Kombination mit beliebigen Verstärkerzusammensetzungen gerichtet ist, gibt es spezielle Verstärkerlösungsmittel und zellhüllenstörende Verbindungen, die bevorzugt sind. Bevorzugte zellhüllenstörende Verbindungen werden gewählt aus Methyllaurat, Ölsäure, Oleylalkohol, Glycerolmonooleat, Glyceroldioleat und Glyceroltrioleat und Mischungen daraus. Die Lösungsmittel werden gewählt aus einem C&sub2;- oder C&sub3;-Alkohol, einem C&sub3;- oder C&sub4;-Diol, DMSO, DMF, DMA, 1-n-Dodecyl-cyclazacycloheptan-2-on, N-Methylpyrrolidon und N- (2-Hydroxyethyl)pyrrolidon und Mischungen daraus.
Das Verfahren zur Abgabe der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann ebenfalls variieren, es beinhaltet aber notwendigerweise das Aufbringen der gewählten Zusammensetzung auf die Haut oder andere Gewebe für einen Zeitraum, der ausreichend ist, um eine gewünschte pharmakologische oder biologische Reaktion zu bewirken. Wenn die Zusammensetzung auf eine "befallene Stelle" aufgebracht wird, kann das Verfahren das direkte Aufbringen der Zusammensetzung als Salbe, Gel, Creme oder Lotion beinhalten. Wenn die Zusammensetzung auf eine "Abgabestelle" für die systemische Abgabe an einen anderen Ort aufgebracht wird, kann das Verfahren die Verwendung einer Wirkstoffabgabevorrichtung beinhalten, wie beispielsweise in den US-Patenten Nr. 3,742,951, 3,797,494 oder 4,568,343 gelehrt wird. Wie oben angegeben, wird Glycerin bevorzugt mit der Wirkstoff/Verstärker-Zusammensetzung zusammen verabreicht, es kann aber auch verwendet werden, um die Haut vorzubehandeln, d.h. vor der Verabreichung der transdermalen Formulierung.
Bevorzugte Wirkstoffabgabevorrichtungen umfassen ein Wirkstoff/Durchdringungsverstärker-Reservoir, wobei das Reservoir die Wirkstoff/Verstärker/Glycerin-Kombination in flüssiger Form oder in einer mit einem Mittel, wie Mineralöl, Petroleumgelee und verschiedenen wässerigen Geliermitteln und hydrophilen Polymeren gelierten oder verdickten Form enthält. Das Reservoir wird mit der Haut an der Auflagestelle in Kontakt gebracht und wird auf der Haut durch Verwendung eines geeigneten Haftmittels, wie beispielsweise in dem obengenannten US-Patent Nr. 4,568,343 beschrieben ist, fixiert und die Wirkstoff/Verstärker/Glycerin-Kombination wird auf die Haut durch eine Membran, die den Reservoirboden bildet, der in Kontakt mit der Haut ist, aufgebracht. In einer bevorzugten Ausgangsform ist das Glycerin in dem Wirkstoff/Durchdringungsverstärker-Reservoir enthalten; alternativ kann das Glycerin, wie oben angegeben, stattdessen verwendet werden, um die Haut vor der Aufbringung der Wirkstoffabgabevorrichtung vorzugehandeln.
Die Erfindung wird nachstehend detaillierter durch die folgenden Beispiele beschrieben.

Experimentalteil

Herstellung der Wirkstoff/Verstärker-Zusammensetzungen:

Zusammensetzungen für die jeweiligen Wirkstoff/Verstärker sind in den Tabellen 1-8 aufgeführt. Die polaren Phasen (d.h. Wasser, Ethanol, Glycerin, DMSO, Propylenglykol, wie in den jeweiligen Tabellen aufgeführt) wurden zuerst mit einer ausreichenden Menge an Carbopol 1342 vermischt, um einen Carbopol -Gehalt von 1,0 % (w/v) zur Verfügung zu stellen. Die jeweiligen Wirkstoffe wurden dann in Mengen zu den Mischungen gegeben, um eine Sättigung bei 32ºF (0ºC) in den Endzusammensetzungen zu erzielen. Die Mischungen wurden bei 1000 Upm über 2 Min homogenisiert. Die unpolaren Phasen (Methyllaurat, Glycerolmonooleat, Glyceroldioleat und Ölsäure) wurden dann, wenn notwendig, zu den Mischungen gegeben und über 1 Min bei 1000 Upm emulgiert. Die erhaltenen Wirkstoff/Verstärker-Zusammensetzungen wurden in Haut-Flußstudien und primären Hautreizungsstudien verwendet.

Haut-Flußstudien:

Die in vitro-Raten der toten menschlichen Haut wurden unter Verwendung von nicht ummantelten Durchdringungszellen gemessen. Die Temperatur der Zellen wurde durch Anbringen der Zellen in einem Aluminiumwärmeblock, der in einem Rühr-Heiz- Modul angebracht ist, bei 32ºC gehalten. Die Epidermis wurde von der gesamten toten menschlichen Haut durch die Wärmeabtrennungsmethode von Kligman und Christophers (Arch. Dermatol. 88:702 (1963)), die das Aussetzen der Haut mit der gesamten Dicke einer Temperatur von 60ºC über 60 s umfaßt, wonach die Epidermis vorsichtig von der Dermis abgeschält wurde. Die Epidermis wurde zwischen den beiden Hälften der Durchdringungszelle angeordnet, wobei die Hornhautschicht zum Donor-Kompartiment zeigte. Testformulierungen wurden auf die Hornhaut aufgebracht. Eine phosphatgepufferte Salzlösung (PPS), enthaltend 0,02 % Natriumazid, wurde in dem Aufnahmekompartiment in Kontakt mit der Hautseite der Epidermis aufgebracht. Die Proben wurden dann nach vorbestimmten Zeiten von dem Aufnahmekompartiment entfernt und mittels HPLC analysiert.
Der Wirkstofffluß (mg/cm²/h) durch die menschliche Haut wurde aus der linearen Regressionsanalyse der kumulativen Menge an Wirkstoff, die durch die Haut drang (mg/cm²) gegen die Zeit (h) berechnet.

Primäre Hautreizung:

Die primäre Hautreizung wurde für jede Formulierung an sechs Albinokaninchen bewertet. Der Rücken jedes Tieres wurde 24 h vor dem Aufbringen der Testprobe rasiert. Die gelierten Testproben wurden auf die Rücken der Tiere aufgebracht unter Verwendung von 1 cm² Finn -Kammern, die 0,1 cm³ der Testprobe enthielten. Der gesamte Leib der Tiere wurde dann mit einer Binde umwickelt, um zu verhindern, daß die Tiere die Finn-Kammern entfernten. Nach 24 h Aussetzung wurden die Finn-Kammern von den Rücken der Tiere entfernt. Jegliche Reste von an der Tierhaut anhaftenden Testproben wurden vorsichtig mit Verbandsgaze und destilliertem Wasser entfernt. An den Teststellen wurden Erytheme und Ödeme 1 h und 48 h nach der Entfernung der Testprobe unter Verwendung der in Tabelle X beschriebenen Bewertungsskala ausgezählt. Für jede Testprobe wurde dann der Reizindex (II) als Summe aller Ödem- und Erythem-Zahlen bei allen Testtieren, geteilt durch die Anzahl der bewerteten Tiere (n = 6) und die Zahl der gezählten Parameter (Ödeme + Erytheme = 2), berechnet.

Beispiel 1

Estradiol-Zusammensetzungen wurden unter Verwendung von Ethanol und Wasser als Verstärkersystem formuliert, wobei alle außer der Ausgangsformulierung Glycerin in wechselnden Mengen, wie in Tabelle I angezeigt, enthielten. Fluß und Reizungsindices wurden, wie oben beschrieben, bewertet und die Ergebnisse in Tabelle I aufgeführt. Es wurde herausgefunden, daß alle Zusammensetzungen im wesentlichen nicht reizend waren. Es ist wichtig, anzumerken, daß Glycerin keine Wirkung auf den Fluß bei Glycerinkonzentrationen im Bereich von 10-40 % hatte, wodurch gezeigt wurde, daß Glycerin nicht als Verstärker wirkt. Es ist ebenfalls wichtig, anzumerken, daß der Fluß von handelsüblich formuliertem Estraderm erheblich geringer war als der Fluß von Estradiol, das mit einem Verstärkersystem formuliert war, wobei außerdem bei Estraderm eine gewisse Reizung bemerkt wurde. Tabelle I Verstärker-Zusammensetzung (% v/v) Wirkstoff Glycerin Fluß ug/cm²/h Reizungs-Index Estradiol Estraderm (Kontrolle)
Estraderm ist ein Handelsname von Ciba-Geigy für ein transdermales Estradiol-System, bestehend aus einem Pflaster, das ein geliertes Alkoholreservoir, enthaltend das Estradiol, beinhaltet, welches durch eine die Rate limitierende Membran in dem Pflaster auf die Haut gelassen wird, um eine nominale in vivo-Abgabe von 50 ug Estradiol pro Tag durch die Haut zu gewährleisten.

Beispiel 2

Die Wirkung von Glycerin auf den Calcitriol-Fluß und die Hautreizung, die von den binären Verstärkern, bestehend aus Ethanol und Methyllaurat hervorgerufen wurde, wurde bewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle II angegeben.
Ethanol/Wasser (75/25) bewirkte eine minimale Reizung, aber keinen Hautfluß (alle Versuche wurden unter Verwendung einer Calcitriol-Konzentration von 100 ug/ml in allen Verstärkern durchgeführt). Das Einbringen von Methyllaurat (als zellhüllenstörendes Mittel/Lipid-Verflüssiger) erhöhte den Calcitriolfluß deutlich (0,55 ug/cm²/h vs. 0) und steigerte auch die Reizung (Index von 3,5 vs. 0,1). Das Einbringen von Glycerin (7,5 %) verringerte den Reizungsindex (II) von 3,5 auf 2,3, eine Verringerung um 34 %, während der Fluß nicht beeinflußt wurde. Eine Erniedrigung der Ethanolkonzentration von 75 % auf 67,5 % verringerte die Reizung weiter auf einen Index von 1,5, während der Fluß nicht verringert wurde. Diese Ergebnisse zeigen, daß Glycerin die Reizung von mäßig reizenden perkutanen Wirkstoff/Verstärker-Zusammensetzungen deutlich verringerte, während der Hautfluß nicht herabgesetzt wurde. Tabelle II Verstärker-Zusammensetzung (% v/v) Wirkstoff Glycerin Methyllaurat Fluß ug/cm²/h Reizungs-Index Calcitriol

Beispiel 3

Estradiol-Zusammensetzungen, enthaltend 40:10 Ethanol: Glyceroldioleat als binären Verstärker und variierende Mengen von Glycerin, wurden bezüglich des Hautflusses und der Reizung bewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle IIIdargestellt.
Ethanol allein (40 % in H&sub2;0) bewirkte eine minimale Reizung (II von 0,1) und einen Fluß von 0,39 ug/cm²/h. Das Einbringen des Zellhüllen-Störmittels Glyceroldioleat (GDO) verdoppelte den Fluß annähernd (0,74 ug/cm²/h), erhöhte aber auch die Reizung (II von 0,6). Das Einbringen von Glycerin verringerte die Reizung um ungefähr 50% (11 von 0,3). Es wurde herausgefunden, daß die Wirkung von Glycerin auf die Reizung über einen breiten Bereich von Glycerinkonzentrationen (5-30 %) etwa konstant war. Glycerin beeinflußte den Fluß bei jeder Konzentration weder durch Erhöhen noch durch Erniedrigen. Diese Daten zeigen, daß Glycerin die Reizantwort von leicht reizenden perkutanen Wirkstoff/Verstärker- Zusammensetzungen verringern kann, während es den Hautfluß nicht beeinflußt. Tabelle III Verstärker-Zusammensetzung (% v/v) Wirkstoff Glycerin Fluß ug/cm²/h Reizungs-Index Estradiol Estraderm (Kontrolle) * Glycerol-dioleat

Beispiel 4

Das Verfahren von Beispiel 3 wurde wiederholt unter Verwendung von Glycerol-monooleat (GMO) anstelle des Dioleats (GDO). Die Ergebnisse sind in Tabelle IV aufgeführt.
Bei vergleichbaren Mengen war GMO deutlich stärker reizend als GDO und erzeugte eine mäßig reizende Antwort mit einem Index von 1,9. Das Einbringen von 10 % Glycerin und die entsprechende Verringerung des GMO-Gehalts verringerte die Reizung deutlich um etwa 58 % auf einen Index von 0,8, während der Hautfluß nicht beeinflußt wurde (0,43 und 0,40 g/cm²/h mit und ohne Glycerin). Diese Daten zeigen, daß Glycerin die Reizantwort auf mäßig reizende perkutane Wirkstoff/Verstärker-Zusammensetzungen verringern kann, während es den Hautfluß nicht beeinflußt. Tabelle IV Verstärker-Zusammensetzung (% v/v) Wirkstoff Glycerin Fluß ug/cm²/h Reizungs-Index Estradiol * Glycerolmonooleat

Beispiel 5

Das Verfahren von Beispiel 3 wurde wiederholt unter Verwendung eines binären Verstärkers, bestehend aus 70 % Propylenglykol und 5 % Ölsäure. Die Ergebnisse sind in Tabelle V gezeigt.
Propylenglycol/Ölsäure allein erzeugte eine mäßige Reizungsindex-Antwort von 1,4. Das Einbringen von Glycerin anstelle von Wasser (die Mengen von Propylenglycol/Ölsäure blieben konstant) verringerte den Reizungsindex deutlich von 1,4 auf 0,1, d.h. eine Abnahme von 93 %, während der Hautfluß nicht beeinflußt wurde (1,52 und 1,61 ug/cm²/h mit und ohne Glycerin) . Diese Ergebnisse zeigen, daß Glycerin die Reizantwort von mäßig reizenden perkutanen Wirkstoff/Verstärker-Zusammensetzungen verringern kann, während es den Hautfluß nicht beeinflußt. Tabelle V Verstärker-Zusammensetzung (% v/v) Wirkstoff Glycerin Propylenglykol Ölsäure Fluß ug/cm²/h Reizungs-Index Estradiol

Beispiel 6

Pindolol-Zusammensetzungen wurden unter Verwendung von DMSO und Wasser, wie in Tabelle VI angegeben, formuliert. Die Fluß- und Reizungsindizes wurden gemäß den vorher genannten Verfahren gemessen. Das Einbringen von 10 % Glycerin in die DMSO/Wasser-Formulierung und das entsprechende Verringern des Wassergehalts verringerte den Hautreizungsindex von 0,5 auf 0,3 mit korrespondierenden Hautflußwerten von 0,5 und 0,7 ug/cm²/h. Entsprechend den vorherigen Beispielen bestätigen diese Ergebnisse, daß Glycerin die Hautreizungsantwort auf leicht reizende transdermale Wirkstoff/Verstärker-Zusammensetzungen verringern kann, während es wiederum den Hautfluß nicht negativ beeinflußt. Tabelle VI Verstärker-Zusammensetzung (% v/v) Wirkstoff Glycerin Fluß ug/cm²/h Reizungs-Index Pindolol

Beispiel 7

Die Wirkung von Glycerin auf den Pindolol-Hautfluß und die Reizung wurde bewertet unter Verwendung eines binären Verstärkers, bestehend aus 80 % Propylenglykol und 20 % Oleylalkohol. Die 80/20-Propylenglykol/Oleylalkoholformulierung erzeugte einen hohen Pindololfluß ( 25 ug/cm²/h) und hatte eine starke Reizungsindexantwort (6,7). Das Einbringen von 10 % Glycerin und die entsprechende Verringerung des Oleylalkoholgehalts hatte keine deutliche Wirkung auf die Reizungsindices (6,3 vs. 6,7) und den Fluß (26,6 vs. 25,0 g/cm²/h), was zeigt, daß Glycerin nicht alle Wirkstoff/Verstärker-Formulierungen beeinflussen kann, insbesondere wenn der Reizungsindex im schweren Bereich liegt. Tabelle VII Verstärker-Zusammensetzung (% v/v) Wirkstoff Propylenglykol Oleylalkohol Glycerin Fluß ug/cm²/h Reizungs-Index Pindolol

Beispiel 8

Die Wirkung von Netzmitteln auf den Estradiol-Hautfluß und die Reizung wurden wie folgt bewertet. Glycerin ist ein bekanntes Netzmittel. Um zu bewerten, ob die Anti-Reizwirkung von Glycerin nur auf die erhöhte Befeuchtung der Haut zurückzuführen ist, wurde eine Reihe von Netzmitteln unter Verwendung eines binären Verstärkers, bestehend aus 40 % Ethanol und 10 % GDO, bewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle VIII gezeigt.
Der Estradiolfluß ohne Netzmittel wurde bestimmt als 0,48 g/cm²/h und der Reizungsindex war 0,6. Das Einbringen von 20 % Glycerin verringerte den Reizindex um 50 % auf 0,3 und hatte keine Wirkung auf den Fluß. Zwei andere Netzmittel, Propylenglykol und Harnstoff, wurden ebenfalls mit den selben Konzentrationen wie Glycerin bewertet. Propylenglykol (20 %) steigerte den Fluß auf 0,79 ug/cm²/h und erhöhte den Reizungsindex auf 0,8. Harnstoff (20 % w/v) verringerte den Fluß auf 0,21 ug/cm²/h und erhöhte den Reizungsindex auf 1,3. Diese Ergebnisse zeigen, daß die Anti-Reizwirkung von Glycerin mehr ist als eine Funktion seiner Netzmitteleigenschaften. Tabelle VIII Verstärker-Zusammensetzung (% v/v) Wirkstoff Fluß ug/cm²/h Reizungs-Index Estradiol Estraderm (Kontrolle) EtOH/H&sub2;O/Glycerin/GDO* EtOH/H&sub2;O/Propylenglykol/GDO* EtOH/H&sub2;O/Harnstoff/GDO* * Glycerol-dioleat

Beispiel 9

Die Wirkung von Glycerin auf die Reizung, die verursacht wird durch die Verwendung einer Wirkstoff/Verstärker-Zusammensetzung unter Verwendung von 1-n-Dodecyl-cylazacycloheptan-2-on (Azon ) wurde bewertet, wie in Tabelle IX angegeben. Aus dieser Tabelle kann gefolgert werden, daß der Reizungsindex einer 55/20/20/5-Mischung einer Ethanol/H&sub2;O/Propylenglykol/Azon-Zusammensetzung durch den Ersatz von Wasser durch Glycerin von 2,3 auf 1,5 verringert wurde, d.h., um etwa 35 %. Der Fluß der Modell-Wirkstoffverbindung, Estradiol, wurde nicht merklich beeinflußt. Tabelle IX Verstärker-Zusammensetzung (% v/v) Wirkstoff Fluß ug/cm²/h Reizungs-Index Estradiol EtOH/H&sub2;O/Propylenglykol/Azone EtOH/Glycerin/Propylenglykol/Azone Tabelle X Bewertung von Hautreaktionen Wert Erytheme und Schorf-Bildung: Keine Erytheme Sehr leichte Erytheme (kaum wahrnehmbar) Leichte, aber wohldefinierte Erytheme Mäßige bis schwere Erytheme Schwere Erytheme (starke Rötung bis leichte Schorf-Bildung) (Verletzungen in der Tiefe) Ödembildung: Keine Ödeme Sehr leichte Ödeme (kaum wahrnehmbar) Leichte Ödeme (Ränder des Bereichs wohl definiert durch definierte Erhebung) Mäßige Ödeme (Erhebung etwa 1 mm) Schwere Ödeme (Erhebung mehr als 1 mm und Erstreckung über den ausgesetzten Bereich hinaus)
Die obenstehenden Beispiele sind representativ für die Vielzahl aktiver Wirkstoffe oder therapeutischer Mittel, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. Eine Auflistung einer Zusammenfassung von Wirkstoffen würde keinen wirksamen Zweck erfüllen, da die Wirksamkeit von einigen empirisch bestimmt werden müßte. Ebenso sind die Verstärker- Kombinationen, die gezeigt wurden, nur illustrativ für die Vielzahl von Kombinationen, die im Rahmen der Erfindung liegen. Die Anwendung der vorliegenden Erfindung auf einige Verstärker müßte ebenfalls empirisch bestimmt werden.

Claims

1. Wirkstoff/Verstärker-Zusammensetzung zur transdermalen Verabreichung eines Wirkstoffs, umfassend

a) einen perkutan absorbierbaren Wirkstoff,

b) eine Verstärker-Zusammensetzung, umfassend ein Lösungsmittel, gewählt aus einem C&sub2;- oder C&sub3;-Alkohol, einem C&sub3;- oder C&sub4;-Diol, DMSO, DMF, DMA, 1-n-Dodecyl-cyclazacycloheptan-2-on, N-Methyl-pyrrolidon und N-(2-Hydroxyethyl)-pyrrolidon und Mischungen daraus, und eine wirksame verstärkende Menge einer die Zellhülle störenden Verbindung und

c) eine Menge an Glycerin, die wirksam ist, um eine Reizung zu verringern.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die die Zellhülle störende Verbindung gewählt ist aus Methyllaurat, Ölsäure, Oleylalkohol, Glycerolmonooleat, Glyceroldioleat und Glyceroltrioleat und Mischungen daraus.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 und 2, worin die Verstärkerzusammensetzung Ethanol als Lösungsmittel enthält.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1 und 2, worin die Verstärkerzusammensetzung DMSO als Lösungsmittel enthält.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 1 und 2, worin die Verstärkerzusammensetzung Propylenglykol als Lösungsmittel enthält.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 1 und 2, worin die Verstärkerzusammensetzung 1-Dodecylazacycloheptan-2-on als Lösungsmittel enthält.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 3 bis 6, worin die Verstärkerzusammensetzung Methyllaurat als zellhüllenstörende Verbindung enthält.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 3 bis 6, worin die Verstärkerzusammensetzung Glyceroldioleat als zellhüllenstörende Verbindung enthält.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 3 bis 6, worin die Verstärkerzusammensetzung Glycerolmonooleat als zellhüllenstörende Verbindung enthält.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 3 bis 6, worin die Verstärkerzusammensetzung Ölsäure als zellhüllenstörende Verbindung enthält.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 10, worin Glycerin in einer Menge zwischen etwa 0,1 und 70,0 Gew.-% vorhanden ist.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 10, worin Glycerin in einer Menge zwischen etwa 1,0 und 50,0 Gew.-% vorhanden ist.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 10, worin Glycerin in einer Menge zwischen etwa 5,0 und 20,0 Gew.-% vorhanden ist.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 13, die außerdem mindestens einen Träger und/oder Vehikel enthält.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 14, worin die Wirkstoff/Verstärker-Zusammensetzung verdickt oder geliert ist durch ein Mittel, gewählt aus Mineralöl, Petroleumgelee, wässerigen gelierenden Mitteln und hydrophilen Polymeren.