DE69715878T2 - Formulierung zur behandlung und/oder vorbeugung von dementia - Google Patents
Formulierung zur behandlung und/oder vorbeugung von dementiaInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen für die Behandlung durch transdermale Verabreichung.
- Die Haut ist das größte und am leichtesten zugängliche Körpergewebe. Folglich wäre die transdermale Verabreichung medizinischer Wirkstoffe die vorteilhafteste Alternative zur oralen Verabreichung und kann gegenüber dieser einige Vorteile bieten. Eine transdermale Formulierung bietet den Vorteil einer bequemeren Verabreichungsart des Wirkstoffs, wodurch möglicherweise die Compliance des Patienten verbessert wird. Außerdem wird der Wirkstoff innerhalb eines längeren Zeitraums in einer besser kontrollierten Art und Weise freigesetzt, wodurch sich mögliche therapeutische Vorteile bieten. Die Haut ist jedoch gegenüber dem Eindringen der meisten Materialien stark impermeabel, und nur wenige Arzneimittel können auf diesem Weg zugeführt werden, um eine systemische Wirkung einzuleiten.
- [R-(Z)]-α-(Methoxyimino)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitrilmonohydrochlorid (Verbindung X) und Verfahren zu dessen Herstellung sind in EP-A-0392803, WO 95/31456 und WO 93/17018 offenbart. Die Verbindung verbessert die Acetylcholin- Funktion durch Einwirkung auf die Muscarin-Rezeptoren im Zentralnervensystem und bietet deshalb eine mögliche Verwendung beider Behandlung und/oder Prophylaxe von Demenz bei Säugern.
- WO 96/12486 offenbart die Verwendung der Verbindung X bei der Herstellung eines Medikamentes für die Verbesserung der Verarbeitung eines Amyloidvorstufen- Proteins auf einem nicht-amyloidogenen Weg bei Patienten, die an Alzheimer leiden oder bei denen die Gefahr besteht, dass sie Alzheimer entwickeln.
- Wir haben nunmehr festgestellt, dass die Verbindung X in Mengen durch die menschliche Haut zugeführt werden kann, die ausreichend über denen liegen, die therapeutisch erforderlich sind.
- Folglich stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung X bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Demenz beim Menschen bereit, wobei dieses Medikament für die Anwendung auf der Haut angepasst ist.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch Zubereitungen für die Behandlung von und/oder Prophylaxe von Dementzia beim Menschen bereit, wobei die Verbindung X über die Haut verabreicht wird.
- Die Verbindung wird als geeignetes Medikament für die Verabreichung über die Haut, z. B. als Salbe oder Gel, oder als transdermales Pflaster, die entweder eine Formulierung, wie ein Gel, enthalten, oder als transdermales Pflaster in Form einer Matrixzubereitung, bereitgestellt.
- - Es ist selbstverständlich, dass alle Hinweise auf die Verbindung X hier die freie Basenform und auch pharmazeutisch verträgliche Salze, wie das Hydrochlorid, einschließen.
- Eine pharmazeutische Zubereitung für das erfindungsgemäße Behandlungsverfahren kann vorzugsweise durch kontinuierliche Verabreichung mit einer Einrichtung für die transdermale Zufuhr verabreicht werden.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zubereitung für die Verabreichung über die Haut bereit, die die Verbindung X zusammen mit einem geeigneten pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
- Die Verbindung liegt vorzugsweise in einer flüssigen oder halbfesten Formulierung vor, wodurch eine genaue Dosis der Arzneimittel angewendet werden kann. Für eine bequeme und genaue Dosis kann die Formulierung in einem Pflaster enthalten sein, so dass ein exakter Bereich der Haut der Formulierung ausgesetzt wird, und das eine verschließende Abdeckung bildet, die die Hydratation der Haut erleichtern und die Zufuhr verstärken kann. Es sind auch andere Ausführungsformen der Formulierungen möglich, z. B. ein Dosierspray oder eine Tube, die eine exakte Dosis einer Salbe oder eines Gels abgibt.
- Salben, Gele und Sprays werden so formuliert, wie es auf diesem Fachgebiet bekannt ist und wie es z. B. in Standardbüchern für Pharmazeutika und Kosmetika, wie Harry's Cosmeticology, von Leonhard Hill Books veröffentlicht, beschrieben ist.
- Gele - Gele sind halbfeste Systeme, die entweder aus Suspensionen von kleinen anorganischen Teilchen oder großen organischen Molekülen bestehen, die von einer Flüssigkeit durchdrungen sind. Wenn das Gel aus einem Netzwerk kleiner einzelner Teilchen besteht, wird das Gel als Zweiphasen-System klassifiziert. Wenn die Teilchengröße der dispergierten Phase in einem Zweiphasen-Gel relativ groß ist, wird das Gel gelegentlich als Magma bezeichnet. Sowohl Gele als auch Magma können thixotrop sein, wobei sie beim Stehenlassen Halbfeststoffe bilden oder beim Rühren flüssig werden. Sie sollten vor der Verwendung geschüttelt werden, damit die Homogenität gesichert ist.
- Einphasen-Gele bestehen aus organischen Makromolekülen, die gleichmäßig in der gesamten Flüssigkeit verteilt sind, so dass zwischen den dispergierten Makromolekülen und der Flüssigkeit keine scheinbaren Grenzflächen existieren. Einphasen-Gele können aus synthetischen Makromolekülen (z. B. "Carbomer") oder aus Naturkautschuken (z. B. "Traganth") hergestellt werden. Die letztgenannten Präparate werden auch als Mucilago bezeichnet. Obwohl Einphasen-Gele gewöhnlich wässrig sind, können als kontinuierliche Phase auch Alkohole und Öle verwendet werden. Mineralöl kann z. B. mit einem Polyethylenharz gemischt werden, wodurch ein Gel erzeugt wird, das als ölige Salbengrundlage verwendet werden kann. (Formulierungen, die in dieser Erläuterung in Anführungszeichen gesetzt sind, werden als Pharmakopöe-Präparate (US-Pharmacopeia) klassifiziert.)
- Spray - Sprayformulierungen sind wässrige Lösungen verschiedener Arzneimittel, die aus einem Behälter mit einer Sprühvorrichtung (z. B. einem Atomiseur oder Zerstäuber) auf die Haut aufgebracht werden.
- Die vorliegende Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung für die Verabreichung auf der Haut bereit, wie - es vorstehend definiert ist, das das Mischen der Verbindung X mit einem geeigneten pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
- Die Zubereitungen können auch Antioxidantien und andere herkömmliche Bestandteile, wie Konservierungsmittel, Duftstoffe, Alkohol und vorteilhafter Weise ein Penetriermittel, wie Alkylmethylsulfoxide [einschließlich DMSO (Diemethylsulfoxid) und Decylmethylsulfoxid], n-Methylpyrrolidon, Isopropylmyristat oder Propan-2-ol, enthalten.
- Die Verbindung kann mit einem System für die transdermale Zufuhr verabreicht werden, wie es z. B. in Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Band 32, Tyle P. "Drug delivery devices - fundamentals and applications" und Journal of Controlled Release, 4 (1987) 237-251 Guy R. "Transdermal Drug Delivery: A perspective" beschrieben ist. Solche Einrichtungen haben gegenüber anderen Zufuhreinrichtungen den Vorteil, dass die exakte Dosis angewendet werden kann und die Zufuhr kontinuierlich ist und nicht mehrere Anwendungen notwendig sind.
- Geeignete transdermale Formulierungen sind auf diesem Fachgebiet allgemein bekannt (siehe z. B. Percutaneous Absorption and Transdermal Therapy, K A Walters, März 1986; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, (5. Aufl.), H C. Ansel und N G. Popovich, Kapitel 9, Lea und Febiger (1990), Seiten 307 bis 320 und Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, Herausg. J. R. Robinson, Marcel Dekker Inc., New York (1978), Seiten 579 ff.). Gegenwärtig werden zwei hauptsächliche Arten von Einrichtungen für die transdermale Zufuhr gehandelt, und diese werden als Matrix- und Membransysteme klassifiziert (Physicochemical Principles of Pharmacy, A. T. Florence und D. Attwood, 2. Auflage, Macmillan, 1993, Seite 331). In Matrixsystemen ist der Wirkstoff in einer die Freisetzung kontrollierenden Matrix dispergiert, die entweder aus einem Gel oder einem Klebemittelfilm besteht. Membransysteme bestehen im Allgemeinen aus einem Wirkstoffreservoir, einer die Geschwindigkeit steuernden Membran und einer Klebemittelschicht. In beiden Fällen ist der Wirkstoff in einem Träger gelöst oder suspendiert, der einen einheitlichen Teil der Einrichtung für die Zufuhr bildet. Der Wirkstoff kann in einer Flüssigkeit oder einem Gel gelöst oder suspendiert sein. Geeignete Träger schließen sowohl wässrige als auch nichtwässrige Träger, z. B. Kochsalzlösung und Kochsalzlösung/Propylenglycol (1 : 1) ein. Wenn es geeignet ist, kann auch ein Verstärkungsmittel für die Penetration verwendet werden.
- Die transdermale Formulierung wird geeigneter Weise in Form eines medizinischen Verbands oder eines Pflasters, vorzugsweise eines Pflasters, bereitgestellt. Das Pflaster hat geeigneter Weise zwischen 10 und 50 cm², vorzugsweise zwischen 20 und 40 cm². Das Pilaster wird mit einer pharmazeutisch verträglichen Klebemittelschicht versehen, so dass sie auf der Haut des Trägers halten kann. Vorzugsweise ist der Klebeeffekt der Schicht reversibel, so dass das Pflaster während der Lebensdauer des Pflasters an Ort und Stelle bleibt, wobei es jedoch für den Patienten oder Träger noch immer einfach ist, dieses aufzubringen und zu entfernen.
- Verfahren zur Herstellung von transdermalen Einrichtungen sind herkömmlich, wie es z. B. in Hans P. Merkle "Transdermal Delivery Systems" (Meth and Find Exp Clin Pharmacol 1989, 11(3), 135-153) (und den hier genannten Dokumenten) beschrieben ist.
- Das Abgabeprofil bietet vorzugsweise eine Abgabe mit konstanter Geschwindigkeit. In einer anderen Ausführungsform kann eine unterteilte Einrichtung mit Geschwindigkeitskontrollierter Abgabe verwendet werden. Ein geeigneter zu erzielender Hautfluss liegt im Bereich von 0,01 bis 1, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 ug/cm²/h.
- Die Menge der Verbindung X, die über die erfindungsgemäße transdermale Formulierung verabreicht wird, wird geeigneter Weise so ausgewählt, dass sie eine Wirkstoffmenge bereitstellt, die im Wesentlichen ähnlich der ist, die nach einer herkömmlichen oralen Verabreichung einer Tablettenformulierung erhalten wird, d. h. im Wesentlichen der ähnlich ist, die nach einer zweimaligen Verabreichung von 5 bis 75 ug der Verbindung X am Tag erhalten wird, wobei eine biologische Verfügbarkeit von etwa 50% angenommen wird.
- Eine typische Formulierung, die für die Behandlung eines Erwachsenen geeignet ist, enthält geeigneter Weise 1 bis 100 ppm, vorzugsweise 10 bis 50 ppm der Verbindung X.
- Die transdermale Formulierung wird geeigneter Weise in Form einer Dosierungseinheit bereitgestellt. Die transdermale Formulierung wird geeigneter Weise in einem Dosierungsmengenbereich bereitgestellt, so dass z. B. die Titration des Wirkstoffbedarfs eines einzelnen Patienten möglich ist. Die geeignete Dosis kann erhalten werden, indem unterschiedlich starke Formulierungen kombiniert werden. Die Form der Dosierungseinheit stellt geeigneter Weise ausreichend Wirkstoffe für einen Zeitraum von 1 bis 7 Tagen (einschließlich einer "Pause", falls geeignet) bereit, so dass die Anwendung der Formulierung einmal am Tag bis einmal in der Woche möglich ist. Die transdermale Formulierung wird geeigneter Weise während eines durchgängigen Therapiezeitraums verabreicht.
- Zuerst wurde das Potential der Verbindung X bei der Formulierung zu einem System für die transdermale Zufuhr ausgewertet, indem die Penetration des Wirkstoffs aus einer Lösung unter Verwendung der Epidermis eines Menschen in einem in vitro Modell bestimmt wurde.
- Das perkutane Penetrationsverfahren in vitro verwendete konzentrierte (100 mg/ml) Lösungen der Verbindung X in 70%igem wässrigem Isopropanol. Der in vitro Aufbau bestand aus modifizierten Franz-Zellen (dermatologische Formulierungen: Percutaneous Absorption. B. W. Barry, Marcel Dekker, 1983, 245) mit einer epidermalen Membran eines Menschen und 12 ml eines Rezeptorfluids, das aus 70%igem wässrigem Isopropanol bestand. Es wurden 11 Zellen mit einer Oberfläche der Epidermis von 0,79 cm² verwendet, und auf jede wurden 200 ul einer Donorlösung aufgebracht. Nach 24 und 45 Stunden wurden Proben vom Rezeptor entnommen und auf den Gehalt der Verbindung X analysiert. Aus diesen Ergebnissen ließ sich die Konzentration der Verbindung X bestimmen, die die Epidermis eines Menschen im Lauf der Zeit durchdrungen hatte.
- Innerhalb der ersten 24 Stunden betrug die durchschnittliche Menge der Verbindung X, die die Epidermis durchdrungen hatte, 1800 ug/cm²; innerhalb der gesamten 45 Stunden betrug die durchschnittliche Menge, die hindurch gegangen war, 15000 ug/cm².
- Dieser Versuch zeigt deutlich, dass es denkbar ist, die Verbindung X in Mengen durch die Haut eines Menschen zuzuführen, die ausreichend über den therapeutisch erforderlichen liegen.
- Ein typisches Plaster, das eine Membran umfasst, ist wie folgt:
- eine Rückschicht aus aluminisiertem Kunststoff, die für die Verbindung X impermeabel ist,
- ein Wirkstoffreservoir, das die Verbindung X (1 bis 100 ppm) in einem Träger aus einer Kochsalzlösung/Propylenglycol (1 : 1) enthält,
- eine Membran aus einem Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, die für die Verbindung X permeabel ist, und
- eine Schicht aus einem hyperallergenen Siliconklebemittel,
- plus einem schützenden Abzugsstreifen, der die Klebemitteloberfläche bedeckt.
- Größe des Pflasters = 20 · 40 cm²
- Volumen des Reservoirs = 0,5 bis 1 ml.
- Ein typisches Pflaster, das eine Matrix umfasst, ist wie folgt:
- eine Rückschichtfolie,
- ein Wirkstoffreservoir, das die Verbindung X/Lactose, gemahlen, homogen in einem Hydrogel dispergiert umfasst, das aus Wasser, Glycerin, Polyvinylalkohol und
- Polyvinylpyrrolidon besteht,
- eine Klebemittelschicht und
- eine Trennschicht.
Claims (11)
1. Verwendung von
[R-(Z)]-α-(Methoxyimino)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitril oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines
Medikamentes für die Behandlung von und/oder die Prophylaxe von Demenz beim
Menschen, wobei das Medikament für die Anwendung auf der Haut angepaßt ist.
2. Pharmazeutische Zubereitung für die Anwendung auf der Haut, die [R-(Z)]-α-
(Methoxyimino)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitril oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon zusammen mit einem geeigneten pharmazeutisch
verträglichen Träger umfasst.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Zubereitung nach Anspruch 2, wobei die
Verbindung [R-(Z)]-α-(Methoxyimino)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-
yl)acetonitrilmonohydrochlorid ist.
4. Verwendung oder Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die
Verbindung mit einer Einrichtung für die transdermale Abgabe verabreicht wird.
5. Verwendung oder Zubereitung nach Anspruch 4, wobei die Einrichtung ein
Matrixsystem ist.
6. Verwendung oder Zubereitung nach Anspruch 4, wobei die Einrichtung ein
Membransystem ist.
7. Verwendung oder Zubereitung nach Anspruch 4, 5 oder 6, wobei die Einrichtung ein
Pflaster ist.
8. Verwendung oder Zubereitung nach Anspruch 4, 5, 6 oder 7, wobei die Einrichtung
eine Oberfläche für die Abgabe von 10 bis 50 cm² hat.
9. Verwendung oder Zubereitung nach Anspruch 7 oder 8, wobei die Einrichtung einen
Hautfluss im Bereich von 0,01 bis 1 ug/ cm²/h bereitstellt.
10. Verwendung oder Zubereitung nach einem der vorstehenden Anspruche, die eine
Menge der Verbindung bereitstellt, die der im Wesentlichen ähnlich der ist, die nach
einer täglich zweimaligen oralen Verabreichung von 5 bis 75 ug der Verbindung
erhalten wird, wobei eine biologische Verfügbarkeit von etwa 50% angenommen
wird.
11. Verwendung oder Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die
Verbindung in der Form einer Dosierungseinheit verabreicht wird, die 1 bis 100 ppm
der Verbindung enthält.
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