DE69217000T2 - Antibakterielle Verbindung BE-24566B - Google Patents
Antibakterielle Verbindung BE-24566BInfo
- Publication number
- DE69217000T2 DE69217000T2 DE69217000T DE69217000T DE69217000T2 DE 69217000 T2 DE69217000 T2 DE 69217000T2 DE 69217000 T DE69217000 T DE 69217000T DE 69217000 T DE69217000 T DE 69217000T DE 69217000 T2 DE69217000 T2 DE 69217000T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- strain
- microorganism
- variant
- antibacterial substance
- antibacterial
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims description 29
- MDUGEFRGUDVHQH-UHFFFAOYSA-N BE-24566B Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C)(C)C(C=C3CC4(C)OC=5C=C(O)C=C(C=5C(O4)C3=C3O)C)=C3C(=O)C2=C1O MDUGEFRGUDVHQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 33
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 23
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 claims description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 claims description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 15
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 15
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 3
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 3
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 3
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 3
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N D-Maltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 2
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 2
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 2
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- BBBFYZOJHSYQMW-LGDQNDJISA-N (2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoic acid;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O BBBFYZOJHSYQMW-LGDQNDJISA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101000775660 Anarhichas lupus Type-3 ice-structuring protein 1.5 Proteins 0.000 description 1
- 101000775628 Anarhichas lupus Type-3 ice-structuring protein 1.9 Proteins 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710128742 Cytochrome b6-f complex iron-sulfur subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine Chemical compound O=NN(C)C(=N)N[N+]([O-])=O VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000643905 Nostoc sp. (strain PCC 7120 / SAG 25.82 / UTEX 2576) Cytochrome b6-f complex iron-sulfur subunit 3 Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 101000775697 Pseudopleuronectes americanus Ice-structuring protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 241000576755 Sclerotia Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000187180 Streptomyces sp. Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 229940021013 electrolyte solution Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- -1 fatty acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002210 silicon-based material Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
- C12P17/181—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system, e.g. Salinomycin, Septamycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/465—Streptomyces
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft eine neue, auf dem Gebiet der Medizin brauchbare Verbindung, und insbesondere eine neue Verbindung, die die Proliferation von Mikroorganismen hemmen kann und eine antibakterielle Wirkung zeigt, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung, eines die Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als wesentliche Komponente enthaltenden antibakteriellen Mittels und eines neuartigen, zur Gattung Streptomyces gehörenden Mikroorganismus.
- Staphylococcus aureus ist als ursächlicher Bacillus bei eiternden Erkrankungen bekannt. Er wird unter den von ambulanten Patienten stammenden Stämmen klinisch am häufigsten isoliert, während er bezüglich der Isolationshäufigkeit unter den von stationären Patienten stammenden Stämmen nach Pseudomonas aeruginosa an zweiter Stelle liegt. Darüber hinaus wurde die Infektion mit multiresistenten Bakterien, wie methycillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA), in einem Krankenhaus oft beobachtet und wird in großen Krankenhäusern mit Patienten mit fortgeschrittenen Erkrankungen zu einem ernsten Problem. Es ist allgemein bekannt, daß die MRSA eine Vielzahl von Stämmen umfassen, die resistent gegenüber β-Lactam-Antibiotika sind, und eine Vielzahl von Stämmen, die resistent gegenüber anderen Antibiotika als den β-Lactam-Antibiotika sind, wie Gentamycin, (GM), Tobramycin (TOB), Erythromycin (EM) und Clindamycin (CLDM) (s. beispielsweise OGURI et al., "Rinsho To Biseidutsu (Clinic and Microorganisms)", 1988, 15, S.7-15). Unter diesen Umständen besteht seit langem ein Bedürfnis zur Entwicklung eines antibakteriellen Mittels zur wirksamen Kontrolle oder Hemmung der MRSA.
- Entsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Verbindung bereitzustellen, die gegenüber den multiresistenten MRSA, die mit den existierenden antibakteriellen Mitteln nicht zufriedenstellend kontrolliert oder unterdrückt werden können, eine hervorragende antibiotische Wirkung aufweist.
- Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der gegenüber den multiresistenten MRSA eine hervorragende antibiotische Wirkung aufweisenden Verbindung bereitzustellen.
- Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharma-zeutische Zusammensetzung zu liefern, die die Verbindung als eine wesentliche Komponente enthält.
- -Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, einen neuartigen Mikroorganismus oder eine Variante davon bereitzustellen, der die Fähigkeit zur Erzeugung der Verbindung aufweist.
- Um die vorgenannten Ziele zu erreichen, haben die Erfinder ein umfangreiches Screening von Mikrcorganismen auf Substanzen durchgeführt, die eine antibakterielle Aktivität aufweisen, und es wurde gefunden, daß die durch die nachstehende Strukturformel (I) dargestellte Verbindung hervorragende antibakterielle Wirkungen zeigt und somit die erfindungsgemäßen Ziele erreicht sind.
- Nach einem erfindungsgemäßen Aspekt wird eine Verbindung bereitgestellt, die durch die folgende Strukturformel (I) (nachstehend als "antibakterielle Substanz BE-24566B" bezeichnet) dargestellt ist:
- und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
- Nach einem anderen erfindungsgemäßen Aspekt wird ein antibakterielles Mittel bereitgestellt, das, als wesentliche Komponente, die antibakterielle Substanz BE-245668 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält.
- Nach einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt wird ein Verfahren zur Herstellung der antibakteriellen Substanz BE-24566B oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon geliefert, wobei ein Mikroorganismus, der die antibakterielle Substanz BE-24566B erzeugen kann, oder eine Variante davon, einer Reinkultur unterworfen wird, um eine Anhäufung der Substanz BE-24566B im Kulturmedium und in dem Mycelium zu ermöglichen, worauf die antibakterielle Substanz BE-24566B isoliert wird.
- Nach noch einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt wird ein Mikroorganismus oder eine Variante davon bereitgestellt, der die Fähigkeit zur Erzeugung der antibakteriellen Substanz BE-24566B aufweist, und der zur Gattung Streptomyces gehört.
- Die vorliegende Erfindung wird aus der nachstehenden detaillierten Beschreibung besser ersichtlich.
- Die antibakterielle Substanz BE-24566B hat die folgenden physikochemischen Eigenschaften:
- (1) Erscheinung: blaßgelber amorpher Feststoff oder Kristalle
- (2) Molekulare Summenformel: C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub4;O&sub7;
- (3) Elementaranalyse: Berechnet C 70,42%; H 5,25% Gefunden C 70,36%; H 5,28%
- (4) Schmelzpunkt: Die Verbindung färbt sich bei etwa 160 - 170ºC braun, weist jedoch keinen eindeutigen Schmelzpunkt auf.
- (5) Massenspektren: Hochauflösung-FAB-MS: m/z 461,1611 (M+H)&spplus;
- (6) UV-Spektren: λ [MeOH, max, nm(ε)] 204 (56.600), 220 (sh., 35.000), 273 (9.200), 360 (18.900)
- (7) IR-Si,ektren (KBr, cm&supmin;¹): 3418, 1470, 1365, 1290, 1230, 1143, 1029, 1611, 1431, 1326, 1254, 1170, 1056, 834
- (8) 'H-NMR-Spektren (Aceton-d&sub6;, δ ppm): 13,5 (1H, br. s), 12,8 (1H, br. s), 7,13 (1H, br. s), 6,74 (1H, d, J=2.1hz), 6,31 (1H, d, J=2.1hz), 6,26 (1H, d, J=2.5 Hz), 6,24 (1H, s), 6,15 (1H, d, J=2.5 Hz), 3,32 (1H, d, J=8.4Hz), 3,13 (1H, d,J=8.4Hz), 2,44 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,60 (3H, s).
- (9) ¹³C-NMR-Spektren (Aceton-d&sub6;, δ ppm): 190,6 (s), 165,7 (s), 165,6 (s), 157,6 (s), 156,9 (s), 154,8 (s), 152,4 (s), 150,3 (s), 141,9 (s), 136,0 (s), 123,6 (s), 117,4 (d), 113,8 (s), 111,3 (s), 110,0 (d), 107,0 (s), 106,5 (d), 101,1 (d), 100,8 (d), 97,7 (s), 65,0 (d), 40,1 (t), 38,6 (s), 33,3 (q), 33,2 (q), 27,1 (q), 18,7 (q).
- (10) Löslichkeit: Die Verbindung ist in organischen Lösungsmitteln, wie Methanol und Dimethylsulfoxid, jedoch nur sehr schwer in Wasser löslich.
- (11) Azidität, Neutralität oder Alkalinität: Die Verbindung stellt eine schwach saure Substanz dar.
- (12) Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel 60, erhältlich von Merck Co.; Entwicklungs-Lösungsmittel: 10: 1 Chloroform/Methanol- Gemisch).
- (13) Farbreaktion: Kaliumpermanganat-Reaktion positiv Schwefelsäurereaktion positiv
- (14) Antibakterielle Wirkung von BE-24566B Die antibakterielle Wirkung wurde nach dem Verfahren der minimalen Hemmkonzentration (MHK) bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgelistet: Tabelle 1
- Die in Tabelle 1 aufgelisteten Daten zeigen, daß BE-24566B erfindungsgemäß die Proliferation grampositiver Bakterien, vertreten durch Bacillus subtilis, zufriedenstellend hemmen kann. Daher ist die erfindungsgemäße Verbindung als therapeutisches Mittel zur Behandlung von Patienten, die an allgemein von grampositiven Bakterien hervorgerufenen infektiösen Erkrankungen leiden, brauchbar.
- Die erfindungsgemäße antibakterielle Substanz BE-24566B kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
- Die Erfinder haben die Substanz BE-24566B aus einer Kultur von zur Gattung Streptomyces gehörenden Actinomyceten (nachstehend als Stamm "A24566" bezeichnet), isoliert, die aus einer in Jogasaki, Shizuoka Präfektur, Japan, gesammelten Erdprobe abgetrennt und isoliert worden war.
- Die mykologischen Eigenschaften des BE-24566B-erzeugenden Mikro- Organismus (Stamm A24566) werden nachstehend beschrieben.
- Der Stamm A24566 bildete ausreichend entwickelte und sich verzweigende Substratmycelien und Luftmycelien und Verticile; eine Fragmentierung seiner Substratmycelien wurde nicht beobachtet. Der Stamm bildete Kopplungen (linkages) der Sporen an den Luftmycelien, und die Kopplung war spiralenförmig. Die Oberfläche der Sporen war gefurcht und es wurde kein bestimmtes Organ, wie Sporangien, Flagellarsporen und Sklerotien, beobachtet. Wenn der Stamm auf einem Haferschleim-Kulturmedium kultiviert wurde, war zu beobachten, daß die Kolonie allmählich feucht wurde und sich schwarz färbte, als die Luftmycelien wuchsen.
- Der Stamm wurde auf verschiedenen Agarplatten-Kulturmedien 14 Tage bei 28ºC kultiviert. Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend zusammengefaßt.
- a) Hefe-Malz-Agarkulturmedium (ISP-2): Der Stamm wuchs recht zufriedenstellend. Er bildete in zufriedenstellender Weise bräunlich-grau gefärbte Luftmycelien und dunkelorange-gelb gefärbte Substratmycelien. Es wurde kein löslicher Farbstoff gebildet.
- b) Haferschleim-Agarkulturmedium (ISP-3): Der Stamm wuchs recht zufriedenstellend. Er bildete dunkelgräulich-braun gefärbte Luftmycelien und dunkelgräulich-braun gefärbte Substratmycelien. Es wurde kein lsslicher Farbstoff gebildet.
- c) Stärke-organisches Salz-Agarkulturmedium (ISP-41: Der Stamm wuchs recht zufriedenstellend. Er bildete dunkelgräulich-braun gefärbte Luftmycelien und blaßoliv-braun gefärbte Substratmycelien. Es wurde kein löslicher Farbstoff gebildet.
- d) Glvcerin-Asparaain-Agarkulturmedium (ISP-5): Der Stamm wuchs zufriedenstellend. Er bildete gelblich-grau gefärbte Luftmycelien und blaßgelb gefärbte Substratmycelien. Es wurde kein löslicher Farbstoff gebildet.
- e) Pepton-Hefe-Eisen-Agarmedium (ISP-6): Der Stamm wuchs nicht zufriedenstellend. Er bildete nur schwach Luftmycelien und blaßbraun gefärbte Substratmycelien. Es wurde kein löslicher Farbstoff gebildet.
- f) Tvrosin-Agarmedium (ISP-7): Der Stamm wuchs nicht ausreichend. Er bildete blaßbräunlich-grau gefärbte Luftmycelien und blaßgelb gefärbte Substratmycelien&sub4; Es wurde kein löslicher Farbstoff gebildet.
- g) Nährstoff-(Nutrient-)Agarmedium: Der Stamm wuchs nicht ausreichend. Er bildete keine Luftmycelien und gelblich-weiß gefärbte Substratmycelien. Es wurde kein löslicher Farbstoff gebildet.
- h) Sucrose-Nitrat-Agarmedium: Der Stamm wuchs zufriedenstellend. Er bildete gelblich-weiß gefärbte Luftmycelien und leuchtendgelb gefärbte Substratmycelien. Es wurde kein löslicher Farbstoff gebildet.
- i) Glucose-Asparagin-Agarmedium: Der Stamm wuchs nicht ausreichend. Er bildete nur schwach Luftmycelien und blaßgelb gefärbte Substratmycelien. Es wurde kein löslicher Farbstoff gebildet.
- 3. Wachstumstemperatur (Der Stamm wurde 14 Tage auf einem Hefe- Malz-Agarmedium kultiviert):
- 10ºC: Kein Wachstum.
- 15ºC: Wachstum, jedoch ungenügende Bildung von Luftmycelien.
- 21ºC: Wachstum und zufriedenstellende Bildung von Luftmycelien.
- 26ºC: Wachstum und recht zufriedenstellende Bildung von Luftmycelien.
- 32ºC: Wachstum und recht zufriedenstellende Bildung von Luftmycelien.
- 38ºC: Wachstum und recht zufriedenstellende Bildung von Luftmycelien.
- 41ºC: Wachstum und zufriedenstellende Bildung von Luftmycelien.
- 44ºC: Wachstum, jedoch nicht zufriedenstellende Bildung von Luftmycelien.
- 48ºC: Kein Wachstum.
- (1) Gelatineverflüssigung (Glucose-Pepton-Gelatinemedium): +
- (2) Stärkehydrolyse (Stärke-anorganisches Salz-Agarmedium): +
- (3) Koagulation von Magermilch (Magermilchmedium): -
- (4) Umwandlung von Magermilch in Pepton (Magermilchmedium): +
- (5) Bildung von melaninartigem Farbstoff: -
- (6) Resistenz gegenüber Kochsalz (Hefe-Malz-Agarmedium): Der Stamm wuchs bei einer Kochsalzkonzentration von nicht mehr als 7%.
- Der Stamm wurde 14 Tage bei 28ºC auf einem Medium kultiviert, das hauptsächlich Pridham-Gottlieb-Agar als Grundmedium enthielt, zu dem eine Vielzahl von Zuckern zugegeben wurde. Die so erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 zusammengefaßt. Tabelle 2
- +: Der Stamm verwertete den entsprechenden Zucker.
- ±: Es war unklar, ob der Stamm das entsprechende Saccharid verwertete oder nicht.
- -: Der Stamm verwertete den entsprechenden Zucker nicht.
- Es wurde LL-Diaminopimelinsäure in der Zellwand nachgewiesen. Der BE-245668-erzeugende Mikroorganismus: A24566-Stamm wurde angesichts der vorstehenden mykologischen Eigenschaften als Gattung Streptomyces klassifiziert. Daher wird der Stamm A24566 hierin als "Streptomyces sp. A24566" bezeichnet. Der Stamm ist bei dem Fermentation Research Institute (FRL), Agency of Industrial Science and Technology, 1-3 Higashi 1 chome, Tsukubashi, Ibaraki-ken 305, Japan, unter der Zugangsnummer FERM P- 12080 hinterlegt, und ist damit unter dem Budapester Vertrag mit der Zugangsnummer FERM BP-3994 hinterlegt.
- Die Varianten des die antibakterielle Substanz BE-24566B-erzeugenden Mikroorganismus, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können erhalten werden, indem entsprechend der allgemein zur Stammumwandlung verwendeten Behandlungen, wie Bestrahlung mit Strahlen (Z.B. Röntgenstrahlen oder UV-Strahlen); Behandlungen mit einem Mutationsinitiator, wie Senfgas (nitrogen mustard), Azaserin, salpetriger Säure, 2-Aminopurin oder N-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin (NTG); Phagenkonversion; Transformation; Transduktion; oder Konjugation, eine Mutation des BE-24566B-erzeugenden Mikroorganismus induziert wird.
- Die antibakterielle Substanz BE-24566B kann hergestellt werden, indem der BE-24566B-erzeugende Mikroorganismus, wie der Stamm: A24566, oder eine Variante davon, in ein nährstoffhaltiges Kulturmedium angeimpft wird und der Stamm oder die Variante unter aeroben Bedingungen kultiviert wird, wodurch ein die antibakterielle Substanz BE-24566B enthaltendes Kulturmedium erhalten wird. Die erfindungsgemäß brauchbaren Nährstoffe können alle für Actinomyceten bekannten Nährstoffe sein, wie im Handel erhältlicher Traubenzucker (Glucose), Glycerin, Malzzucker, Stärken, Rohrzucker, Melassen, Dextrin und deren Gemische als Kohlenstoffquellen; und im Handel erhältliche, zu Pulver zermahlene Sojabohnen, Getreideklebermehl, Getreidebrei(corn steep)-Flüssigkeit, Fleischextrakte, entfettetes Fleischknochenpulver, Fleischmehl, Hefeextrakt, trockene Hefe, Baumwollsamenöl, Pepton, Weizenkeime, entfettete Reiskleie, Fischmehl, anorganische Ammoniumsalze, Natriumnitrat oder Gemische davon als Stickstoffquellen. Beispiele bei der vorliegenden Erfindung brauchbarer anorganischer Salze umfassen im Handel erhältliches Calciuincarbonat, Calciumchlorid, Natriumchlorid, Natriumbromid, Kaliumchlorid, Magnesiumsulfat und eine Vielzahl von Phosphaten. Das Kulturmedium kann gegebenenfalls Spurenmengen von Schwermetallsalzen, wie Eisen-, Magnesium-, Kobalt-, Molybden-, Kupfer- und/oder Zinksalze zusätzlich zu den vorgenannten essentiellen Zutaten enthalten. Wenn die Kultivierung von einer erheblichen Schaumbildung begleitet wird, können Zusätze, wie pflanzliche Öle (z.B. Sojabohnenöl und Leinsamenöl); höhere Alkohole (z.B. Octadecanol); und/oder eine Vielzahl von siliciumhaltigen Verbindungen als Antischaummittel je nach Bedarf zu dem Kulturmedium zugegeben werden. Zusätzlich zu den vorgenannten Zutaten können beliebige Substanzen zu dem Kulturmedium zugegeben werden, soweit sie von dem BE-245668-erzeugenden Mikroorganismus verwertet werden und zur Produktion der antibakteriellen Substanz BE- 24566B zur Wahl steht. Beispiele solcher Substanzen umfassen 3- (N-Morpholino)-propansulfonsäure und Natriumborat.
- Die Kultivierung des Stamms A24566 und von Varianten davon kann in Übereinstimmung mit den allgemein zur Produktion von Metaboliten eines Mikroorganismus angewendeten Verfahren, wie Fest- und Flüssigkultur, durchgeführt werden. Beispiele für eine Flüssigkultur umfassen die stationäre Kultur, die Drehkultur und die Schüttelkultur, wobei die Schüttelkultur und die Kultur mit eingetauchter Belüftungsbewegung besonders bevorzugt werden. Die Kultivierungstemperatur liegt etwa im Bereich zwischen 20 und 37ºC und vorzugsweise bei 25 bis 30ºC. Der pH-Wert des Kulturmediums liegt vorzugsweise im Bereich zwischen 4 und 8 und die Kultivierungszeit allgemein im Bereich zwischen 48 und 168 h, vorzugsweise zwischen 96 und 144 h.
- Bei den Verfahren zur Isolierung der so erzeugten und in den Kulturen oder im Mycelium angehäuften antibakteriellen Substanz BE-24566B kann jede beliebige Trennvorrichtung, die allgemein zum Ernten von Metaboliten aus kultivierten Mikroorganismen verwendbar ist, in geeigneter Weise ausgewählt werden. Die antibakterielle Substanz BE-24566B liegt in dem Filtrat der Kultur und des Myceliums vor, so daß das BE-24566B aus dem Filtrat des Kulturmediums und des Myceliums mit den üblichen Mitteln zur Trennung, wie Lösungsmittelextraktionsverfahren, Ionenaustauschharz-Verfahren, Adsorptions- oder Partitionschromatographie-Verfahren, Gelfiltrationsverfahren und jede beliebige Kombination davon isoliert werden kann. Zusätzlich können genauso Hochleistungs-Flüssigchromatographie- und Dünn-schichtchromatographie-Techniken bei den Extraktions- und Reinigungsverfahren verwendet werden.
- Falls die erfindungsgemäße Verbindung als antibakterielles Mittel verwendet wird, kann die Verbindung genauso in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze verwendet werden. Typische Beispiele solcher pharmazeutisch verträglichen Salze sind Salze mit anorganischen Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid.
- Falls die erfindungsgemäße Verbindung als antibakterielles Mittel verwendet wird, kann das antibakterielle Mittel in einer Vielzahl von Dosierformen, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Flüssigpräparate zur oralen Verabreichung; und Flüssigpräparaten, wie Lösungen und Suspensionen zur parenteralen Verabreichung, verabreicht werden.
- Falls die erfindungsgemäße Verbindung in Form fester Präparate verwendet wird, kann die Verbindung an sich zu Tabletten, Kapseln, Granulaten oder Pulvern geformt werden, jedoch kann das erfindungsgemäße antibakterielle Mittel weiterhin verschiedene geeignete Zusätze enthalten, z.B. Zucker, wie Lactose und Glucose, Stärken, wie diejenigen, die von Mais, Weizen und Reis stammen; Fettsäuren, wie Stearinsäure; anorganische Salze, wie Aluminium-Magnesiummetasilicat und was serfreies Calciumphosphat; synthetische polymere Materialien, wie Polyvinylpyrrolidon und Polyalkylenglycol; Fettsäuresalze, wie Calciumstearat und Magnesiumstearat; Alkohole, wie Stearylalkohol und Benzylalkohol; synthetische Cellulosederivate, wie Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose; und andere Zusätze, die üblicherweise bei pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, wie Wasser, Gelatine, Talk, vegetabile Öle und Gummiarabicum. Diese festen Präparate, wie Tabletten, Kapseln, Pulver und Granulate, enthalten allgemein die erfindungsgemäße Verbindung als eine wesentliche Komponente in einer Menge im Bereich zwischen 0,1 und 100 Gew.-% und vorzugsweise 5 bis 100 Gew.-% auf der Basis des Gesamtgewichts des festen Präparats
- Die flüssigen Präparationen können in Form von, z.B., Suspensionen, Sirup, und Flüssigkeiten zur Injektion hergestellt werden, unter Verwendung geeigneter, allgemein bei flüssigen Präparaten verwendeter Zusätze, wie Wasser, Alkohole oder von Pflanzen stammenden Ölen, beispielsweise Sojabohnenöl, Erdnußöl und Sesamöl.
- Beispiele geeigneter Lösungsmittel, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, die parenteral durch intramuskuläre Injektion, intravenöse Injektion oder subcutane Injektion verabreicht werden, umfassen destilliertes Wasser zur Injektion, eine wässrige Lösung von Lidocainhydrochlorid (zur intramuskulären Injektion), physiologische Kochsalzlösung, eine wässrige Glucoselösung, Ethanol, Flüssigkeiten zur intravenösen Injektion (wie wässrige Lösungen von Zitronensäure und Natriumcitrat), Elektrolytlösungen (zur intravenösen Tropfinfusion und intravenösen Injektion), und deren Gemische.
- Diese Injektionen können in Form von Lösungen in geeigneten Lösungsmitteln, oder als Pulver vorliegen, dem gegebenenfalls geeignete Zusätze zugesetzt werden. Das letztgenannte wird vor der praktischen Verwendung in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst. Die Injektionslösungen enthalten allgemein die erfindungsgemäße Verbindung als eine wesentliche Komponente in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-%, und vorzugsweise 1 bis 5 Gew.-% auf der Basis des Gesamtgewichts der Präparation.
- Zusätzlich können Suspensionen und Sirupe zur oralen Verabreichung die wirksame Komponente in einer Menge im Bereich zwischen 0,5 und 10 Gew.-% auf der Basis des Gesamtgewichts der Präparation enthalten.
- Natürlich schwankt die in der Praxis bevorzugte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung, in Abhängigkeit von den Arten der verwendeten Verbindungen und den hergestellten antibakteriellen Mitteln, der Verabreichungshäufigkeit, den bestimmten zu behandelnden Stellen und dem zu behandelnden Patienten. Beispielsweise liegt die einem Erwachsenen pro Tag zu verabreichende Dosis im Bereich von 10 bis 500 mg bei oraler Verabreichung und 10 bis 100 mg pro Tag bei parenteraler Verabreichung, vorzugsweise bei intravenöser Verabreichung. Die Verabreichungshäufigkeit kann in Abhängigkeit von dem weg der Verabreichung und dem Zustand, in dem sich die zu behandelnden Patienten befinden, schwanken, sie liegt jedoch bei einem Erwachsenen allgemein im Bereich von 1 bis 5 Mal/Tag.
- Die vorliegende Erfindung wird nun näher unter Bezug auf die folgenden Arbeitsbeispiele erläutert, jedoch ist die vorliegende Erfindung in keiner Weise auf diese bestimmten Beispiele beschränkt.
- Der auf einem schrägstehenden Agarkulturmedium kultivierte Stamm A24566 wurde zur Kultivierung in vier 500 ml-Erlenmeyerkolben mit 100 ml Kulturmedium geimpft, enthaltend: 0,2% Glucose, 2,0% Dextrin, 0,5% Fleischmehl, 0,5% entfettete Reiskleie, 0,2% entfettetes Fleischknochenpulver, 0,1% Trockenhefe, 0,05% Magnesiumsulfat, 0,05% Natriumbromid, 0,5% Natriumchlorid, 0,1% Kaliumhydrogenphosphat, 0,2% Calciumchlorid, 0,004% Kupfer(I)chlorid, 0,004% Manganchlorid, 0,004% Kobaltchlorid, 0,008% Zinksulfat, 0,008% Natriumborat, 0,024% Ammoniummolybdat und 0,02% Eisen(II)sulfat, und auf einem Rotationsschüttler (Zahl der Umdrehungen: 180 Umin-¹) 72 h bei 28ºC kultiviert. Die Kulturlösung (jeweils 2 ml) wurde in 500 ml-Erlenmeyer Kolben (100 Flaschen) mit jeweils 100 ml des vorgenannten Kulturmediums geimpft und auf einem Rotationsschüttler (Zahl der Umdrehungen: 180 Umin-¹) 120 h bei 28ºC kultiviert.
- Das durch die Kultivierung des Stamms erhaltene Kulturmedium (etwa 10 1) wurde filtriert, um das Mycelium zu erhalten. Es wurde Methanol (8 1) zu dem erhaltenenen Mycelium zugegeben, und 30 min bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Mycelium abfiltriert wurde, um einen Methanolextrakt zu erhalten. Der erhaltene Methanolextrakt wurde unter verringertem Druck auf etwa 1 l konzentriert, worauf 1,5 l Ethylacetat zu dem Konzentrat zugegeben wurden, um eine Extraktion durchzuführen. Zu der erhaltenen wässrigen Schicht wurde Ethylacetat (0,7 l) zugegeben, um eine zusätzliche Extraktion durchzuführen,und die Ethylacetatextrakte wurden vereinigt, um etwa 2,7 l Ethylacetatextrakt zu erhalten. Der Extrakt wurde 2x mit Wasser (jeweils 1 l) gewaschen, und unter verringertem Druck konzentriert. Es wurden 1,5 l Ethylacetat und 0,7 1 deionisiertes Wasser zu dem Rückstand zugegeben, um die aktive Komponente in der Ethylacetatschicht zu extrahieren. Die wässrige Schicht wurde weitere 2x mit Ethylacetat extrahiert (jeweils 1 l), wodurch insgesamt etwa 3 l Ethylacetatextrakt erhalten wurden, und dann wurde wasserfreies Natriumsulfat zu dem Extrakt zugegeben. Anschließend wurde das Ethylacetat unter verringertem Druck abdestilliert, und 240 ml Methanol und 400 ml n-Hexan wurden zugegeben, um den erhaltenen Rückstand in der Methanolschicht zu extrahieren. Die verbleibende n-Hexanschicht wurde zusätzlich mit 50 ml Methanol extrahiert, wodurch insgesamt etwa 500 ml Methanolextrakt erhalten wurden. Der Methanolextrakt wurde unter verringertem Druck konzentriert, worauf der erhaltene Rückstand in 200 ml Chloroform gelöst und auf eine Kieselsäuresäule (3x48 cm) aufgebracht wurde. Die Elution wurde als Gradientenelution mit einem gemischten Chloroform/Ethylacetat-Lösungsmittel (20:1 T 1:1) als Elutionsmittel durchgeführt und die resultierenden, die aktive Komponente enthaltenden Fraktionen unter verringertem Druck bis zur Trockenheit konzentriert. Das erhaltene Rohpulver der Substanz BE-24566B wurde in 10 ml Methanol gelöst, und auf einer Sephadex LH-20-Säule (2x88 cm) chromatographiert (verwendetes Elutionsmittel: Methanol), wodurch Fraktionen erhalten wurden, die ausschließlich die Substanz BE-24566B enthielten. Diese die Substanz BE-245668 enthaltenden Fraktionen wurden unter verringertem Druck konzentriert, wodurch 209,6 mg der Substanz BE-24566B als blaßgelbes Pulver erhalten wurden. Wie vorstehend näher erläutert wurde, besitzt die erfindungsgemäße Substanz BE-24566B eine starke antibakterielle Wirkung gegenüber grampositiven Bakterien, vertreten durch Methicillinresistente Staphylococcus aureus, und ist daher als therapeutisches Mittel zur Behandlung von einer Vielzahl von grampositiven Bakterien hervorgerufenen infektiösen Erkrankungen sehr nützlich.
Claims (8)
1. Antibakterielle Substanz: BE-24566 B, dargestellt durch die
folgende Strukturformel (I)
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon.
2. Antibakterielles Mittel, enthaltend als wesentliche
Komponente eine antibakterielle Substanz: BE-24566 B,
dargestellt durch die folgende Strukturformel (I)
oder ein, pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon.
3. Verfahren zur Herstellung einer antibakteriellen Substanz:
BE-24566 B oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes
hiervon, welches folgende Stufen umfaßt: Impfen eines die
antibakterielle Substanz: BE-24566 B-erzeugenden
Mikroorganismus oder einer Variante hiervon in ein Kulturmedium, um den
Mikroorganismus oder die Variante zu züchten, und Isolierung
der intrazellular und/oder extrazellular erzeugten
antibakteriellen Substanz.
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin der die antibakterielle
Substanz: BE-24566 B-erzeugende Mikroorganismus oder die
Variante ein Stamm der Gattung Streptomyces ist.
5. Verfahren nach Anspruch 41 worin der die antibakterielle
Substanz: BE-24566 B-erzeugende Mikroorganismus ein Stamm:
FERM BP-3994 oder eine Variante hiervon ist.
6. Mikroorganismus, der zur Gattung Streptomyces gehört, oder
eine Variante hiervon, der in der Lage ist, die
antibakterielle Substanz BE-24566 B zu erzeugen.
7. Mikroorganismus nach Anspruch 6, worin der Mikroorganismus
ein Stamm: FERM BP-3994 oder eine Variante hiervon ist.
8. Mikroorganismus nach Anspruch 7, worin die Variante dadurch
erhalten wird, daß man eine Mutation des Stammes FERM BP-3994
durch Strahlung mit aktinischer Strahlung, Behandlung mit
einem Mutationsinitiator, durch Phagenkonversion,
Transformation, Transduktion oder Konjugation induziert.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP32369991 | 1991-11-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69217000D1 DE69217000D1 (de) | 1997-03-06 |
DE69217000T2 true DE69217000T2 (de) | 1997-06-05 |
Family
ID=18157615
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69217000T Expired - Fee Related DE69217000T2 (de) | 1991-11-12 | 1992-11-11 | Antibakterielle Verbindung BE-24566B |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5334613A (de) |
EP (1) | EP0542234B1 (de) |
AU (1) | AU655853B2 (de) |
CA (1) | CA2082183A1 (de) |
DE (1) | DE69217000T2 (de) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6403652B1 (en) | 2000-06-30 | 2002-06-11 | Colgate-Palmolive Company | Method and composition |
WO2012010606A1 (en) | 2010-07-20 | 2012-01-26 | Instituto Biomar, S.A. | Hexacyclic polyketides as kinase inhibitors |
CN104263738A (zh) * | 2014-09-15 | 2015-01-07 | 武汉大学 | Fas ii抑制剂abx的生物合成基因簇 |
-
1992
- 1992-11-05 CA CA002082183A patent/CA2082183A1/en not_active Abandoned
- 1992-11-11 AU AU28315/92A patent/AU655853B2/en not_active Ceased
- 1992-11-11 DE DE69217000T patent/DE69217000T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-11 EP EP92119296A patent/EP0542234B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-12 US US07/974,460 patent/US5334613A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69217000D1 (de) | 1997-03-06 |
CA2082183A1 (en) | 1993-05-13 |
AU2831592A (en) | 1993-05-13 |
EP0542234B1 (de) | 1997-01-22 |
AU655853B2 (en) | 1995-01-12 |
EP0542234A1 (de) | 1993-05-19 |
US5334613A (en) | 1994-08-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE68907876T2 (de) | Substanz DC 113 und Verfahren zu ihrer Herstellung. | |
DE3783588T2 (de) | Neue verbindungen dc-88a und dc-89a1 und deren herstellungsverfahren. | |
DE69422526T2 (de) | Polyzyklische antiparasitäre derivate, verfahren und stamm zu ihrer herstellung und ihrer verwendung | |
CH638194A5 (de) | Esterastin, eine neue physiologisch wirksame substanz und deren herstellung. | |
DE2743654C3 (de) | ||
DE69011913T2 (de) | Phthalinidderivat, pharmazeutische Zubereitung und Verwendung. | |
DE68928606T2 (de) | Antiparasitäre Makrolid-Antibiotika | |
DE2718782C2 (de) | ||
DE60006690T2 (de) | Antibiotische caprazamycine und verfahren zu deren herstellung | |
EP0196628B1 (de) | Ein neues Ansamycin-Antibiotikum, ein mikrobielles Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel | |
DE2715255A1 (de) | Anthracyclinglykoside | |
DE69217000T2 (de) | Antibakterielle Verbindung BE-24566B | |
DE68912355T2 (de) | Antibiotische Antitumor-Verbindung und Methode zu deren Herstellung. | |
DE69204734T2 (de) | Antibakterielle Verbindung. | |
DE60128565T2 (de) | Polycyclische xanthone als antibiotika | |
CH631740A5 (en) | Process for the preparation of maytansinol and its derivatives | |
DE69816621T2 (de) | Macrolide mit antitumoraktivität | |
DE68916659T2 (de) | WS-9326 A, WS-9326B und deren Derivate. | |
DE3785868T2 (de) | Tierwachstum foerdernde mittel. | |
DE69204733T2 (de) | Antibiotikverbindungen und ihre Herstellung. | |
DE2746209C2 (de) | ||
DE69517761T2 (de) | Neues aus einem marinen actionmyceten isoliertes thiodepsipeptid | |
EP0660825B1 (de) | Entzündungshemmende makrolactame (cyclamenol) | |
DE69129924T2 (de) | Antibiotikum und Verfahren zu seiner Herstellung | |
DE69013809T2 (de) | Antibiotikum. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |