DE69217000T2 - Antibakterielle Verbindung BE-24566B - Google Patents
Antibakterielle Verbindung BE-24566BInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft eine neue, auf dem Gebiet der Medizin brauchbare Verbindung, und insbesondere eine neue Verbindung, die die Proliferation von Mikroorganismen hemmen kann und eine antibakterielle Wirkung zeigt, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung, eines die Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als wesentliche Komponente enthaltenden antibakteriellen Mittels und eines neuartigen, zur Gattung Streptomyces gehörenden Mikroorganismus.
- Staphylococcus aureus ist als ursächlicher Bacillus bei eiternden Erkrankungen bekannt. Er wird unter den von ambulanten Patienten stammenden Stämmen klinisch am häufigsten isoliert, während er bezüglich der Isolationshäufigkeit unter den von stationären Patienten stammenden Stämmen nach Pseudomonas aeruginosa an zweiter Stelle liegt. Darüber hinaus wurde die Infektion mit multiresistenten Bakterien, wie methycillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA), in einem Krankenhaus oft beobachtet und wird in großen Krankenhäusern mit Patienten mit fortgeschrittenen Erkrankungen zu einem ernsten Problem. Es ist allgemein bekannt, daß die MRSA eine Vielzahl von Stämmen umfassen, die resistent gegenüber β-Lactam-Antibiotika sind, und eine Vielzahl von Stämmen, die resistent gegenüber anderen Antibiotika als den β-Lactam-Antibiotika sind, wie Gentamycin, (GM), Tobramycin (TOB), Erythromycin (EM) und Clindamycin (CLDM) (s. beispielsweise OGURI et al., "Rinsho To Biseidutsu (Clinic and Microorganisms)", 1988, 15, S.7-15). Unter diesen Umständen besteht seit langem ein Bedürfnis zur Entwicklung eines antibakteriellen Mittels zur wirksamen Kontrolle oder Hemmung der MRSA.
- Entsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Verbindung bereitzustellen, die gegenüber den multiresistenten MRSA, die mit den existierenden antibakteriellen Mitteln nicht zufriedenstellend kontrolliert oder unterdrückt werden können, eine hervorragende antibiotische Wirkung aufweist.
- Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der gegenüber den multiresistenten MRSA eine hervorragende antibiotische Wirkung aufweisenden Verbindung bereitzustellen.
- Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharma-zeutische Zusammensetzung zu liefern, die die Verbindung als eine wesentliche Komponente enthält.
- -Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, einen neuartigen Mikroorganismus oder eine Variante davon bereitzustellen, der die Fähigkeit zur Erzeugung der Verbindung aufweist.
- Um die vorgenannten Ziele zu erreichen, haben die Erfinder ein umfangreiches Screening von Mikrcorganismen auf Substanzen durchgeführt, die eine antibakterielle Aktivität aufweisen, und es wurde gefunden, daß die durch die nachstehende Strukturformel (I) dargestellte Verbindung hervorragende antibakterielle Wirkungen zeigt und somit die erfindungsgemäßen Ziele erreicht sind.
- Nach einem erfindungsgemäßen Aspekt wird eine Verbindung bereitgestellt, die durch die folgende Strukturformel (I) (nachstehend als "antibakterielle Substanz BE-24566B" bezeichnet) dargestellt ist:
- und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
- Nach einem anderen erfindungsgemäßen Aspekt wird ein antibakterielles Mittel bereitgestellt, das, als wesentliche Komponente, die antibakterielle Substanz BE-245668 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält.
- Nach einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt wird ein Verfahren zur Herstellung der antibakteriellen Substanz BE-24566B oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon geliefert, wobei ein Mikroorganismus, der die antibakterielle Substanz BE-24566B erzeugen kann, oder eine Variante davon, einer Reinkultur unterworfen wird, um eine Anhäufung der Substanz BE-24566B im Kulturmedium und in dem Mycelium zu ermöglichen, worauf die antibakterielle Substanz BE-24566B isoliert wird.
- Nach noch einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt wird ein Mikroorganismus oder eine Variante davon bereitgestellt, der die Fähigkeit zur Erzeugung der antibakteriellen Substanz BE-24566B aufweist, und der zur Gattung Streptomyces gehört.
- Die vorliegende Erfindung wird aus der nachstehenden detaillierten Beschreibung besser ersichtlich.
- Die antibakterielle Substanz BE-24566B hat die folgenden physikochemischen Eigenschaften:
- (1) Erscheinung: blaßgelber amorpher Feststoff oder Kristalle
- (2) Molekulare Summenformel: C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub4;O&sub7;
- (3) Elementaranalyse: Berechnet C 70,42%; H 5,25% Gefunden C 70,36%; H 5,28%
- (4) Schmelzpunkt: Die Verbindung färbt sich bei etwa 160 - 170ºC braun, weist jedoch keinen eindeutigen Schmelzpunkt auf.
- (5) Massenspektren: Hochauflösung-FAB-MS: m/z 461,1611 (M+H)&spplus;
- (6) UV-Spektren: λ [MeOH, max, nm(ε)] 204 (56.600), 220 (sh., 35.000), 273 (9.200), 360 (18.900)
- (7) IR-Si,ektren (KBr, cm&supmin;¹): 3418, 1470, 1365, 1290, 1230, 1143, 1029, 1611, 1431, 1326, 1254, 1170, 1056, 834
- (8) 'H-NMR-Spektren (Aceton-d&sub6;, δ ppm): 13,5 (1H, br. s), 12,8 (1H, br. s), 7,13 (1H, br. s), 6,74 (1H, d, J=2.1hz), 6,31 (1H, d, J=2.1hz), 6,26 (1H, d, J=2.5 Hz), 6,24 (1H, s), 6,15 (1H, d, J=2.5 Hz), 3,32 (1H, d, J=8.4Hz), 3,13 (1H, d,J=8.4Hz), 2,44 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,60 (3H, s).
- (9) ¹³C-NMR-Spektren (Aceton-d&sub6;, δ ppm): 190,6 (s), 165,7 (s), 165,6 (s), 157,6 (s), 156,9 (s), 154,8 (s), 152,4 (s), 150,3 (s), 141,9 (s), 136,0 (s), 123,6 (s), 117,4 (d), 113,8 (s), 111,3 (s), 110,0 (d), 107,0 (s), 106,5 (d), 101,1 (d), 100,8 (d), 97,7 (s), 65,0 (d), 40,1 (t), 38,6 (s), 33,3 (q), 33,2 (q), 27,1 (q), 18,7 (q).
- (10) Löslichkeit: Die Verbindung ist in organischen Lösungsmitteln, wie Methanol und Dimethylsulfoxid, jedoch nur sehr schwer in Wasser löslich.
- (11) Azidität, Neutralität oder Alkalinität: Die Verbindung stellt eine schwach saure Substanz dar.
- (12) Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel 60, erhältlich von Merck Co.; Entwicklungs-Lösungsmittel: 10: 1 Chloroform/Methanol- Gemisch).
- (13) Farbreaktion: Kaliumpermanganat-Reaktion positiv Schwefelsäurereaktion positiv
- (14) Antibakterielle Wirkung von BE-24566B Die antibakterielle Wirkung wurde nach dem Verfahren der minimalen Hemmkonzentration (MHK) bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgelistet: Tabelle 1
- Die in Tabelle 1 aufgelisteten Daten zeigen, daß BE-24566B erfindungsgemäß die Proliferation grampositiver Bakterien, vertreten durch Bacillus subtilis, zufriedenstellend hemmen kann. Daher ist die erfindungsgemäße Verbindung als therapeutisches Mittel zur Behandlung von Patienten, die an allgemein von grampositiven Bakterien hervorgerufenen infektiösen Erkrankungen leiden, brauchbar.
- Die erfindungsgemäße antibakterielle Substanz BE-24566B kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
- Die Erfinder haben die Substanz BE-24566B aus einer Kultur von zur Gattung Streptomyces gehörenden Actinomyceten (nachstehend als Stamm "A24566" bezeichnet), isoliert, die aus einer in Jogasaki, Shizuoka Präfektur, Japan, gesammelten Erdprobe abgetrennt und isoliert worden war.
- Die mykologischen Eigenschaften des BE-24566B-erzeugenden Mikro- Organismus (Stamm A24566) werden nachstehend beschrieben.
- Der Stamm A24566 bildete ausreichend entwickelte und sich verzweigende Substratmycelien und Luftmycelien und Verticile; eine Fragmentierung seiner Substratmycelien wurde nicht beobachtet. Der Stamm bildete Kopplungen (linkages) der Sporen an den Luftmycelien, und die Kopplung war spiralenförmig. Die Oberfläche der Sporen war gefurcht und es wurde kein bestimmtes Organ, wie Sporangien, Flagellarsporen und Sklerotien, beobachtet. Wenn der Stamm auf einem Haferschleim-Kulturmedium kultiviert wurde, war zu beobachten, daß die Kolonie allmählich feucht wurde und sich schwarz färbte, als die Luftmycelien wuchsen.
- Der Stamm wurde auf verschiedenen Agarplatten-Kulturmedien 14 Tage bei 28ºC kultiviert. Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend zusammengefaßt.
- a) Hefe-Malz-Agarkulturmedium (ISP-2): Der Stamm wuchs recht zufriedenstellend. Er bildete in zufriedenstellender Weise bräunlich-grau gefärbte Luftmycelien und dunkelorange-gelb gefärbte Substratmycelien. Es wurde kein löslicher Farbstoff gebildet.
- b) Haferschleim-Agarkulturmedium (ISP-3): Der Stamm wuchs recht zufriedenstellend. Er bildete dunkelgräulich-braun gefärbte Luftmycelien und dunkelgräulich-braun gefärbte Substratmycelien. Es wurde kein lsslicher Farbstoff gebildet.
- c) Stärke-organisches Salz-Agarkulturmedium (ISP-41: Der Stamm wuchs recht zufriedenstellend. Er bildete dunkelgräulich-braun gefärbte Luftmycelien und blaßoliv-braun gefärbte Substratmycelien. Es wurde kein löslicher Farbstoff gebildet.
- d) Glvcerin-Asparaain-Agarkulturmedium (ISP-5): Der Stamm wuchs zufriedenstellend. Er bildete gelblich-grau gefärbte Luftmycelien und blaßgelb gefärbte Substratmycelien. Es wurde kein löslicher Farbstoff gebildet.
- e) Pepton-Hefe-Eisen-Agarmedium (ISP-6): Der Stamm wuchs nicht zufriedenstellend. Er bildete nur schwach Luftmycelien und blaßbraun gefärbte Substratmycelien. Es wurde kein löslicher Farbstoff gebildet.
- f) Tvrosin-Agarmedium (ISP-7): Der Stamm wuchs nicht ausreichend. Er bildete blaßbräunlich-grau gefärbte Luftmycelien und blaßgelb gefärbte Substratmycelien&sub4; Es wurde kein löslicher Farbstoff gebildet.
- g) Nährstoff-(Nutrient-)Agarmedium: Der Stamm wuchs nicht ausreichend. Er bildete keine Luftmycelien und gelblich-weiß gefärbte Substratmycelien. Es wurde kein löslicher Farbstoff gebildet.
- h) Sucrose-Nitrat-Agarmedium: Der Stamm wuchs zufriedenstellend. Er bildete gelblich-weiß gefärbte Luftmycelien und leuchtendgelb gefärbte Substratmycelien. Es wurde kein löslicher Farbstoff gebildet.
- i) Glucose-Asparagin-Agarmedium: Der Stamm wuchs nicht ausreichend. Er bildete nur schwach Luftmycelien und blaßgelb gefärbte Substratmycelien. Es wurde kein löslicher Farbstoff gebildet.
- 3. Wachstumstemperatur (Der Stamm wurde 14 Tage auf einem Hefe- Malz-Agarmedium kultiviert):
- 10ºC: Kein Wachstum.
- 15ºC: Wachstum, jedoch ungenügende Bildung von Luftmycelien.
- 21ºC: Wachstum und zufriedenstellende Bildung von Luftmycelien.
- 26ºC: Wachstum und recht zufriedenstellende Bildung von Luftmycelien.
- 32ºC: Wachstum und recht zufriedenstellende Bildung von Luftmycelien.
- 38ºC: Wachstum und recht zufriedenstellende Bildung von Luftmycelien.
- 41ºC: Wachstum und zufriedenstellende Bildung von Luftmycelien.
- 44ºC: Wachstum, jedoch nicht zufriedenstellende Bildung von Luftmycelien.
- 48ºC: Kein Wachstum.
- (1) Gelatineverflüssigung (Glucose-Pepton-Gelatinemedium): +
- (2) Stärkehydrolyse (Stärke-anorganisches Salz-Agarmedium): +
- (3) Koagulation von Magermilch (Magermilchmedium): -
- (4) Umwandlung von Magermilch in Pepton (Magermilchmedium): +
- (5) Bildung von melaninartigem Farbstoff: -
- (6) Resistenz gegenüber Kochsalz (Hefe-Malz-Agarmedium): Der Stamm wuchs bei einer Kochsalzkonzentration von nicht mehr als 7%.
- Der Stamm wurde 14 Tage bei 28ºC auf einem Medium kultiviert, das hauptsächlich Pridham-Gottlieb-Agar als Grundmedium enthielt, zu dem eine Vielzahl von Zuckern zugegeben wurde. Die so erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 zusammengefaßt. Tabelle 2
- +: Der Stamm verwertete den entsprechenden Zucker.
- ±: Es war unklar, ob der Stamm das entsprechende Saccharid verwertete oder nicht.
- -: Der Stamm verwertete den entsprechenden Zucker nicht.
- Es wurde LL-Diaminopimelinsäure in der Zellwand nachgewiesen. Der BE-245668-erzeugende Mikroorganismus: A24566-Stamm wurde angesichts der vorstehenden mykologischen Eigenschaften als Gattung Streptomyces klassifiziert. Daher wird der Stamm A24566 hierin als "Streptomyces sp. A24566" bezeichnet. Der Stamm ist bei dem Fermentation Research Institute (FRL), Agency of Industrial Science and Technology, 1-3 Higashi 1 chome, Tsukubashi, Ibaraki-ken 305, Japan, unter der Zugangsnummer FERM P- 12080 hinterlegt, und ist damit unter dem Budapester Vertrag mit der Zugangsnummer FERM BP-3994 hinterlegt.
- Die Varianten des die antibakterielle Substanz BE-24566B-erzeugenden Mikroorganismus, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können erhalten werden, indem entsprechend der allgemein zur Stammumwandlung verwendeten Behandlungen, wie Bestrahlung mit Strahlen (Z.B. Röntgenstrahlen oder UV-Strahlen); Behandlungen mit einem Mutationsinitiator, wie Senfgas (nitrogen mustard), Azaserin, salpetriger Säure, 2-Aminopurin oder N-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin (NTG); Phagenkonversion; Transformation; Transduktion; oder Konjugation, eine Mutation des BE-24566B-erzeugenden Mikroorganismus induziert wird.
- Die antibakterielle Substanz BE-24566B kann hergestellt werden, indem der BE-24566B-erzeugende Mikroorganismus, wie der Stamm: A24566, oder eine Variante davon, in ein nährstoffhaltiges Kulturmedium angeimpft wird und der Stamm oder die Variante unter aeroben Bedingungen kultiviert wird, wodurch ein die antibakterielle Substanz BE-24566B enthaltendes Kulturmedium erhalten wird. Die erfindungsgemäß brauchbaren Nährstoffe können alle für Actinomyceten bekannten Nährstoffe sein, wie im Handel erhältlicher Traubenzucker (Glucose), Glycerin, Malzzucker, Stärken, Rohrzucker, Melassen, Dextrin und deren Gemische als Kohlenstoffquellen; und im Handel erhältliche, zu Pulver zermahlene Sojabohnen, Getreideklebermehl, Getreidebrei(corn steep)-Flüssigkeit, Fleischextrakte, entfettetes Fleischknochenpulver, Fleischmehl, Hefeextrakt, trockene Hefe, Baumwollsamenöl, Pepton, Weizenkeime, entfettete Reiskleie, Fischmehl, anorganische Ammoniumsalze, Natriumnitrat oder Gemische davon als Stickstoffquellen. Beispiele bei der vorliegenden Erfindung brauchbarer anorganischer Salze umfassen im Handel erhältliches Calciuincarbonat, Calciumchlorid, Natriumchlorid, Natriumbromid, Kaliumchlorid, Magnesiumsulfat und eine Vielzahl von Phosphaten. Das Kulturmedium kann gegebenenfalls Spurenmengen von Schwermetallsalzen, wie Eisen-, Magnesium-, Kobalt-, Molybden-, Kupfer- und/oder Zinksalze zusätzlich zu den vorgenannten essentiellen Zutaten enthalten. Wenn die Kultivierung von einer erheblichen Schaumbildung begleitet wird, können Zusätze, wie pflanzliche Öle (z.B. Sojabohnenöl und Leinsamenöl); höhere Alkohole (z.B. Octadecanol); und/oder eine Vielzahl von siliciumhaltigen Verbindungen als Antischaummittel je nach Bedarf zu dem Kulturmedium zugegeben werden. Zusätzlich zu den vorgenannten Zutaten können beliebige Substanzen zu dem Kulturmedium zugegeben werden, soweit sie von dem BE-245668-erzeugenden Mikroorganismus verwertet werden und zur Produktion der antibakteriellen Substanz BE- 24566B zur Wahl steht. Beispiele solcher Substanzen umfassen 3- (N-Morpholino)-propansulfonsäure und Natriumborat.
- Die Kultivierung des Stamms A24566 und von Varianten davon kann in Übereinstimmung mit den allgemein zur Produktion von Metaboliten eines Mikroorganismus angewendeten Verfahren, wie Fest- und Flüssigkultur, durchgeführt werden. Beispiele für eine Flüssigkultur umfassen die stationäre Kultur, die Drehkultur und die Schüttelkultur, wobei die Schüttelkultur und die Kultur mit eingetauchter Belüftungsbewegung besonders bevorzugt werden. Die Kultivierungstemperatur liegt etwa im Bereich zwischen 20 und 37ºC und vorzugsweise bei 25 bis 30ºC. Der pH-Wert des Kulturmediums liegt vorzugsweise im Bereich zwischen 4 und 8 und die Kultivierungszeit allgemein im Bereich zwischen 48 und 168 h, vorzugsweise zwischen 96 und 144 h.
- Bei den Verfahren zur Isolierung der so erzeugten und in den Kulturen oder im Mycelium angehäuften antibakteriellen Substanz BE-24566B kann jede beliebige Trennvorrichtung, die allgemein zum Ernten von Metaboliten aus kultivierten Mikroorganismen verwendbar ist, in geeigneter Weise ausgewählt werden. Die antibakterielle Substanz BE-24566B liegt in dem Filtrat der Kultur und des Myceliums vor, so daß das BE-24566B aus dem Filtrat des Kulturmediums und des Myceliums mit den üblichen Mitteln zur Trennung, wie Lösungsmittelextraktionsverfahren, Ionenaustauschharz-Verfahren, Adsorptions- oder Partitionschromatographie-Verfahren, Gelfiltrationsverfahren und jede beliebige Kombination davon isoliert werden kann. Zusätzlich können genauso Hochleistungs-Flüssigchromatographie- und Dünn-schichtchromatographie-Techniken bei den Extraktions- und Reinigungsverfahren verwendet werden.
- Falls die erfindungsgemäße Verbindung als antibakterielles Mittel verwendet wird, kann die Verbindung genauso in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze verwendet werden. Typische Beispiele solcher pharmazeutisch verträglichen Salze sind Salze mit anorganischen Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid.
- Falls die erfindungsgemäße Verbindung als antibakterielles Mittel verwendet wird, kann das antibakterielle Mittel in einer Vielzahl von Dosierformen, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Flüssigpräparate zur oralen Verabreichung; und Flüssigpräparaten, wie Lösungen und Suspensionen zur parenteralen Verabreichung, verabreicht werden.
- Falls die erfindungsgemäße Verbindung in Form fester Präparate verwendet wird, kann die Verbindung an sich zu Tabletten, Kapseln, Granulaten oder Pulvern geformt werden, jedoch kann das erfindungsgemäße antibakterielle Mittel weiterhin verschiedene geeignete Zusätze enthalten, z.B. Zucker, wie Lactose und Glucose, Stärken, wie diejenigen, die von Mais, Weizen und Reis stammen; Fettsäuren, wie Stearinsäure; anorganische Salze, wie Aluminium-Magnesiummetasilicat und was serfreies Calciumphosphat; synthetische polymere Materialien, wie Polyvinylpyrrolidon und Polyalkylenglycol; Fettsäuresalze, wie Calciumstearat und Magnesiumstearat; Alkohole, wie Stearylalkohol und Benzylalkohol; synthetische Cellulosederivate, wie Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose; und andere Zusätze, die üblicherweise bei pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, wie Wasser, Gelatine, Talk, vegetabile Öle und Gummiarabicum. Diese festen Präparate, wie Tabletten, Kapseln, Pulver und Granulate, enthalten allgemein die erfindungsgemäße Verbindung als eine wesentliche Komponente in einer Menge im Bereich zwischen 0,1 und 100 Gew.-% und vorzugsweise 5 bis 100 Gew.-% auf der Basis des Gesamtgewichts des festen Präparats
- Die flüssigen Präparationen können in Form von, z.B., Suspensionen, Sirup, und Flüssigkeiten zur Injektion hergestellt werden, unter Verwendung geeigneter, allgemein bei flüssigen Präparaten verwendeter Zusätze, wie Wasser, Alkohole oder von Pflanzen stammenden Ölen, beispielsweise Sojabohnenöl, Erdnußöl und Sesamöl.
- Beispiele geeigneter Lösungsmittel, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, die parenteral durch intramuskuläre Injektion, intravenöse Injektion oder subcutane Injektion verabreicht werden, umfassen destilliertes Wasser zur Injektion, eine wässrige Lösung von Lidocainhydrochlorid (zur intramuskulären Injektion), physiologische Kochsalzlösung, eine wässrige Glucoselösung, Ethanol, Flüssigkeiten zur intravenösen Injektion (wie wässrige Lösungen von Zitronensäure und Natriumcitrat), Elektrolytlösungen (zur intravenösen Tropfinfusion und intravenösen Injektion), und deren Gemische.
- Diese Injektionen können in Form von Lösungen in geeigneten Lösungsmitteln, oder als Pulver vorliegen, dem gegebenenfalls geeignete Zusätze zugesetzt werden. Das letztgenannte wird vor der praktischen Verwendung in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst. Die Injektionslösungen enthalten allgemein die erfindungsgemäße Verbindung als eine wesentliche Komponente in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-%, und vorzugsweise 1 bis 5 Gew.-% auf der Basis des Gesamtgewichts der Präparation.
- Zusätzlich können Suspensionen und Sirupe zur oralen Verabreichung die wirksame Komponente in einer Menge im Bereich zwischen 0,5 und 10 Gew.-% auf der Basis des Gesamtgewichts der Präparation enthalten.
- Natürlich schwankt die in der Praxis bevorzugte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung, in Abhängigkeit von den Arten der verwendeten Verbindungen und den hergestellten antibakteriellen Mitteln, der Verabreichungshäufigkeit, den bestimmten zu behandelnden Stellen und dem zu behandelnden Patienten. Beispielsweise liegt die einem Erwachsenen pro Tag zu verabreichende Dosis im Bereich von 10 bis 500 mg bei oraler Verabreichung und 10 bis 100 mg pro Tag bei parenteraler Verabreichung, vorzugsweise bei intravenöser Verabreichung. Die Verabreichungshäufigkeit kann in Abhängigkeit von dem weg der Verabreichung und dem Zustand, in dem sich die zu behandelnden Patienten befinden, schwanken, sie liegt jedoch bei einem Erwachsenen allgemein im Bereich von 1 bis 5 Mal/Tag.
- Die vorliegende Erfindung wird nun näher unter Bezug auf die folgenden Arbeitsbeispiele erläutert, jedoch ist die vorliegende Erfindung in keiner Weise auf diese bestimmten Beispiele beschränkt.
- Der auf einem schrägstehenden Agarkulturmedium kultivierte Stamm A24566 wurde zur Kultivierung in vier 500 ml-Erlenmeyerkolben mit 100 ml Kulturmedium geimpft, enthaltend: 0,2% Glucose, 2,0% Dextrin, 0,5% Fleischmehl, 0,5% entfettete Reiskleie, 0,2% entfettetes Fleischknochenpulver, 0,1% Trockenhefe, 0,05% Magnesiumsulfat, 0,05% Natriumbromid, 0,5% Natriumchlorid, 0,1% Kaliumhydrogenphosphat, 0,2% Calciumchlorid, 0,004% Kupfer(I)chlorid, 0,004% Manganchlorid, 0,004% Kobaltchlorid, 0,008% Zinksulfat, 0,008% Natriumborat, 0,024% Ammoniummolybdat und 0,02% Eisen(II)sulfat, und auf einem Rotationsschüttler (Zahl der Umdrehungen: 180 Umin-¹) 72 h bei 28ºC kultiviert. Die Kulturlösung (jeweils 2 ml) wurde in 500 ml-Erlenmeyer Kolben (100 Flaschen) mit jeweils 100 ml des vorgenannten Kulturmediums geimpft und auf einem Rotationsschüttler (Zahl der Umdrehungen: 180 Umin-¹) 120 h bei 28ºC kultiviert.
- Das durch die Kultivierung des Stamms erhaltene Kulturmedium (etwa 10 1) wurde filtriert, um das Mycelium zu erhalten. Es wurde Methanol (8 1) zu dem erhaltenenen Mycelium zugegeben, und 30 min bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Mycelium abfiltriert wurde, um einen Methanolextrakt zu erhalten. Der erhaltene Methanolextrakt wurde unter verringertem Druck auf etwa 1 l konzentriert, worauf 1,5 l Ethylacetat zu dem Konzentrat zugegeben wurden, um eine Extraktion durchzuführen. Zu der erhaltenen wässrigen Schicht wurde Ethylacetat (0,7 l) zugegeben, um eine zusätzliche Extraktion durchzuführen,und die Ethylacetatextrakte wurden vereinigt, um etwa 2,7 l Ethylacetatextrakt zu erhalten. Der Extrakt wurde 2x mit Wasser (jeweils 1 l) gewaschen, und unter verringertem Druck konzentriert. Es wurden 1,5 l Ethylacetat und 0,7 1 deionisiertes Wasser zu dem Rückstand zugegeben, um die aktive Komponente in der Ethylacetatschicht zu extrahieren. Die wässrige Schicht wurde weitere 2x mit Ethylacetat extrahiert (jeweils 1 l), wodurch insgesamt etwa 3 l Ethylacetatextrakt erhalten wurden, und dann wurde wasserfreies Natriumsulfat zu dem Extrakt zugegeben. Anschließend wurde das Ethylacetat unter verringertem Druck abdestilliert, und 240 ml Methanol und 400 ml n-Hexan wurden zugegeben, um den erhaltenen Rückstand in der Methanolschicht zu extrahieren. Die verbleibende n-Hexanschicht wurde zusätzlich mit 50 ml Methanol extrahiert, wodurch insgesamt etwa 500 ml Methanolextrakt erhalten wurden. Der Methanolextrakt wurde unter verringertem Druck konzentriert, worauf der erhaltene Rückstand in 200 ml Chloroform gelöst und auf eine Kieselsäuresäule (3x48 cm) aufgebracht wurde. Die Elution wurde als Gradientenelution mit einem gemischten Chloroform/Ethylacetat-Lösungsmittel (20:1 T 1:1) als Elutionsmittel durchgeführt und die resultierenden, die aktive Komponente enthaltenden Fraktionen unter verringertem Druck bis zur Trockenheit konzentriert. Das erhaltene Rohpulver der Substanz BE-24566B wurde in 10 ml Methanol gelöst, und auf einer Sephadex LH-20-Säule (2x88 cm) chromatographiert (verwendetes Elutionsmittel: Methanol), wodurch Fraktionen erhalten wurden, die ausschließlich die Substanz BE-24566B enthielten. Diese die Substanz BE-245668 enthaltenden Fraktionen wurden unter verringertem Druck konzentriert, wodurch 209,6 mg der Substanz BE-24566B als blaßgelbes Pulver erhalten wurden. Wie vorstehend näher erläutert wurde, besitzt die erfindungsgemäße Substanz BE-24566B eine starke antibakterielle Wirkung gegenüber grampositiven Bakterien, vertreten durch Methicillinresistente Staphylococcus aureus, und ist daher als therapeutisches Mittel zur Behandlung von einer Vielzahl von grampositiven Bakterien hervorgerufenen infektiösen Erkrankungen sehr nützlich.
Claims (8)
1. Antibakterielle Substanz: BE-24566 B, dargestellt durch die
folgende Strukturformel (I)
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon.
2. Antibakterielles Mittel, enthaltend als wesentliche
Komponente eine antibakterielle Substanz: BE-24566 B,
dargestellt durch die folgende Strukturformel (I)
oder ein, pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon.
3. Verfahren zur Herstellung einer antibakteriellen Substanz:
BE-24566 B oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes
hiervon, welches folgende Stufen umfaßt: Impfen eines die
antibakterielle Substanz: BE-24566 B-erzeugenden
Mikroorganismus oder einer Variante hiervon in ein Kulturmedium, um den
Mikroorganismus oder die Variante zu züchten, und Isolierung
der intrazellular und/oder extrazellular erzeugten
antibakteriellen Substanz.
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin der die antibakterielle
Substanz: BE-24566 B-erzeugende Mikroorganismus oder die
Variante ein Stamm der Gattung Streptomyces ist.
5. Verfahren nach Anspruch 41 worin der die antibakterielle
Substanz: BE-24566 B-erzeugende Mikroorganismus ein Stamm:
FERM BP-3994 oder eine Variante hiervon ist.
6. Mikroorganismus, der zur Gattung Streptomyces gehört, oder
eine Variante hiervon, der in der Lage ist, die
antibakterielle Substanz BE-24566 B zu erzeugen.
7. Mikroorganismus nach Anspruch 6, worin der Mikroorganismus
ein Stamm: FERM BP-3994 oder eine Variante hiervon ist.
8. Mikroorganismus nach Anspruch 7, worin die Variante dadurch
erhalten wird, daß man eine Mutation des Stammes FERM BP-3994
durch Strahlung mit aktinischer Strahlung, Behandlung mit
einem Mutationsinitiator, durch Phagenkonversion,
Transformation, Transduktion oder Konjugation induziert.
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