DE69211637T2 - Neue dna-gyrase inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neue dna-gyrase inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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DE69211637T2
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Description

  • Die Erfindung sich auf neue DNA-Gyrase-Inhibitoren, welche bicyclische Derivate der allgemeinen Formel
  • sind, worin
  • x¹ -S- oder -SO- ist;
  • x² -Co- oder -CS- ist;
  • R¹ Wasserstoff, Halogen oder gegebenenfalls durch Halogen oder Niederalkoxy substriertes Niederalkyl ist;
  • R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen, Amino, Niederalkylamino, Di-niederalkylamino, Acylamino, Niederalkoxy, Niederalkoxymethoxy oder eine Gruppe OR&sup4; sind;
  • R&sup4; Wasserstoff oder eine leicht hydrolisierbare Gruppe ist;
  • R&sup5; Wasserstoff, gegebenenfalls verestertes Carboxy oder amidiertes (Thio)carboxy, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Acyl oder Heterocyclyl ist;
  • R&sup6; und R7a unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind;
  • R7b Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Hydroxy, -NR-A oder -N=B, worin R Wasserstoff oder Niederalkyl, A Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Niedercycloalkyl, Iminoyl, (Thio)acyl, verestertes Carboxy oder amidiertes (Thio)carboxy und B Niederalkyliden bedeutet, ist;
  • R7a und R7b zusammen Oxo, Niederalkoxycarbonylmethyliden oder gegebenenfalls substituiertes Hydroxyimino darstellen; und
  • R&sup8; Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls verestertes Carboxy oder amidiertes (Thio)carboxy ist;
  • mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei der R¹- R³-Gruppen Stickstoff enthaltende Gruppen; nicht mehr als zwei der R¹-R³-Gruppen Sauerstoff enthaltende Gruppen und nicht mehr als zwei der R¹- R³-Gruppen entweder Stickstoff enthaltende oder Sauerstoff enthaltende Gruppen sind; und pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel I, welche einen sauren und/oder basischen Substituenten tragen.
  • Oben und im folgenden bezieht sich das Wort "Nieder", wie in "Niederalkyl", "Niederalkoxy", "Niederalkanoyl" usw. auf Kohlenwasserstoffgruppen mit bis einschließlich 6, vorzugsweise 1-2 Kohlenstoffatomen, sofern nichts anderes angegeben ist. So bedeutet Niederalkyl im folgenden allein oder in Kombination mit anderen Gruppen, wie in "Niederalkylamino", "Di-niederalkylamino", "Aryl-niederalkyl" usw. z.B. Methyl, Ethyl, t-Butyl, n-Pentyl usw.; "Niederalkoxy" hat analoge Bedeutungen; "Niederalkenyl" allein oder in Kombination mit anderen Gruppen wie "Niedercycloalkyl-niederalkenyl", "Heterocyclyl-niederalkenyl" usw. ist z.B. Vinyl, 1- oder 2-Propenyl; "Niedercycloalkyl" allein oder in Kombination mit anderen Gruppen wie "Niedercycloalkyl-niederalkenyl", "Niedercycloalkyl-niederalkyl" usw. ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl; "Niederalkinyl" allein oder in Kombination mit anderen Gruppen wie "Niedercycloalkyl-niederalkinyl" ist z.B. Ethinyl, 1- oder 2-Propinyl; "Niederalkanoyl" allein oder in Kombionation mit anderen Gruppen wie Niederalkanoyloxy" usw. ist z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, Pivabyl usw.
  • Gruppen, welche nicht durch das Wort "Nieder" spezifiziert sind, wie "Alkyl", "Alkoxy", "Alkenyl", "Acyl" und "Alkanoyl", beziehen sich auf Gruppen mit bis einschließlich 14 Kohlenstoffatomen, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • "(Thio)acyl" bezieht sich auf eine Acylgruppe oder eine Thioacylgruppe.
  • "Acyl" allein oder in Kombination mit anderen Gruppen wie in "Acylamino", leitet sich vorzugsweise von einer Carbon säure ab und ist so z.B Niederalkanoyl, z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, Pivaloyl; Niederalkenoyl, z.B. Crotonoyl, Isocrotonoyl; Niedercycloalkanoyl, z.B. Cyclopropylcarbonyl; Aroyl, z.B. Benzoyl, o-Carboxy-benzoyl, p-Tuluoyl, p-Anisoyl, Naphthoyl; Heterocyclylcarbonyl, z.B. Furoyl, Thenoyl. "Thioacyl" hat anloge Bedeutungen.
  • "Halogen" allein oder in Kombination mit anderen Gruppen wie in "Halogen-niederalkyl" usw. bezieht sich auf alle vier Halogene, d.h. Chlor, Brom, Iod, Fluor, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • Die Ausdrucke "Niederalkenylalkyl" und "Niederalkinylalkyl" werden verwendet, um anzugeben, daß die Doppel- und Dreifachbindungen dieser Gruppen nicht mit dem ersten Kohlenstoffatom verbunden sind (wie in Vinyl, Ethinyl und 1-Propinyl), sondem daß diese Gruppen begrenzt sind auf die weniger reak tiven Gruppen, welche ihre Ungesättigkeit in 2-, 3- und weiteren Stellungen haben. Unter "Niederalkenylalkyl" und "Niederalkinylalkyl" sind Gruppen mit bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen zu verstehen, z.B. 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Fropinyl, 2-Butinyl, 3- Butinyl, 2-Methyl-2-propinyl.
  • Die leicht hydrolisierbaren Gruppen -OR&sup4; sind z.B. Niederalkanoyloxygruppen wie Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Isobutyryloxy, Pivaloyloxy, oder niedere Alkoxycarbonyloxygruppen wie Methoxycarbonyloxy oder Ethoxycarbonyloxy.
  • Die obige Definition von R¹-R³ bedeutet, daß nicht mehr als zwei von diesen Substituenten Stickstoff enthaltende Gruppen sind, d.h. Amino, Niederalkylamino, Di-niederalkylamino und/oder Acylamino; darüber hinaus nicht mehr als zwei dieser Substituenten R¹-R³ Sauerstoff enthaltende Gruppen sind, d.h. Niederalkoxy-niederalkyl (R¹) und Acylamino, Niederalkoxy, Niederalkoxymethoxy und/oder eine Gruppe OR&sup4;(R², R³); darüber hinaus können R¹-R³ zusammen nur ein Maximum von zwei der genannten Stickstoff und/oder Sauerstoff enthaltenden Gruppen enthalten.
  • R&sup5; ist Wasserstoff, gegebenenfalls verestertes Carboxy oder amidiertes (Thio)carboxy, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Acyl oder Heterocyclyl. Beipiele von veresterten Carboxy- und amidierten (Thio)carboxy-Gruppen R&sup5; sind Gruppen der allgemeinen Formel
  • -COOY, -CONHR¹&sup0;, -CSNHR¹&sup0;, -CON(OH)R¹&sup0;, -CSN(OH)R¹&sup0;, -CONR¹&sup0;Y, -CSNR¹&sup0;Y
  • worin R¹&sup0; Wasserstoff oder Alkyl und Y Alkyl, Alkenylalkyl, Alkinylalkyl, Niedercycloalkyl, Niedercycloalkylniederalkyl, Niedercycloalkyl-niederalkenylalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-niederalkyl, Heterocyclyl-niederalkenylalkyl, Aryl, Aryl-niederalkyl oder Aryl-niederalkenylalkyl ist oder worin der Rest -NR¹&sup0;Y den Aminorest einer CL-Aminosäure oder eines Peptids oder einen gegebenenfalls ein weiteres N- oder ein O- oder S-Atom enthaltenden 5- bis 7-gliedriger gesättigter N-Heterocyclus darstellt
  • Mögliche Bedeutungen für Y sind daher Alkyl, z.B. Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Decyl usw., Alkenylalkyl,z.B. 2-Propenyl; Alkinylalkyl, z.B. 2-Propinyl, 3-Butinyl; Niedercycloalkyl,, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cydopentyl, Cyclohexyl; Niedercycloalkyl-niederalkyl, z.B. Cydopropylmethyl, Cyclopropylethyl; Niedercycloalkyl-niederalkenylalkyl, z.B. Cyclopropyl-2-propenyl; Heterocyclyl, wie z.B. ein 5- bis 7-gliedriger gesättigter oder ungesättigter 1-4 Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom enthaltender Heterocyclus, z.B. 3-Pyridyl, 2-Pyrrolidyl, 2-Pyrrolyl, 1-Methyl-4-piperidyl, 1-Ethoxycarbonyl-4-piperidinyl, Thienyl, 4-Thiazolyl; Heterocyclyl-niederalkyl (wobei der Heterocyclylrest wie oben definiert ist), z.B. Furfuryl, Thenyl, 4-Thiazolyl-methyl, 3-Methyl-5-isoxazolyl-ethyl, 1- Morpholinyl-methyl, 4-Methyl-1-piperazinyl-methyl, 1-Pyridinium-methyl; Heterocyclyl-niederalkenylalkyl (wobei der Heterocyclylrest wie oben definiert ist), z.B. 2-Pyrrolyl-2- propenyl, 2-Thienyl-2-propenyl; Aryl, z.B. Phenyl, p-Tolyl, o,m-Dihydroxyphenyl, m, p-Dihydroxyphenyl, p-Methoxyphenyl (Anisyl), m-Ethoxyphenyl, o,m-Dimethyloxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, p-Trifluormethyl-phenyl, Naphthyl; Aryl-niederalkyl, z.B. Benzyl, Phenethyl; oder Aryl-niederalkenylalkyl, z.B. Phenyl-2-propenyl. Die genannten Heterocyclyl- oder Arylgruppen können zu einem gesättigten oder ungesättigten Ring anelliert sein, welcher 1-4 Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom enthalten kann, um z.B. eine Chinolinyl-, Chinoxalinyl-, Benzoxazolyl-, Benzthiazolyl-, Benzimidazolyl-, Indolyl-, s-Triazolo[1,5-a]pyrimidyl- oder Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl-Gruppe zu bilden.
  • Der Rest -NR¹&sup0;Y kann den Aminorest einer α-Aminosäure oder eines Peptids darstellen. Solche Aminoreste sind z.B. (Glycin-Rest), (Alanin-Rest), (Leucin-Rest), (Valin-Rest), (Phenylalanin-Rest), (Serin-Rest).
  • CH&sub2;OH
  • Der Rest -NR¹&sup0;Y kann auch einen 5 bis 7 gliedrigen Heterocyclus darstellen, der gegebenenfalls ein weiteres N- oder ein O- oder S-Atom enthält, z.B. Pyrrolidyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino.
  • Die obige Gruppe Y kann weiter substituiert sein, z.B.
  • durch Halogen, d.h. Fluor, Chlor, Brom oder Jod;
  • durch Amino (wie in 2-Amino-4-thiazolyl),
  • durch Niederalkylamino, z.B. Methylamino;
  • durch Di-niederalkylamino, z.B. Dimethylamino;
  • durch eine quaternäre Ammoniumgruppe
  • wie Tri-niederalkylammonium, z . B. Trimethylammonium, 1-Pyridinium, 1-Niederalkyl-morpholinium, z.B. 1 -Methylmorpholinium oder 1-Chinuclidinium (in solch einem Fall ist die positive Ladung der quaternären Ammoniumgruppe durch ein pharmazeutisch annehmbares Anion, wie jenen unten unter den Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I angegebenen, neutralisiert. Das Anion kann auch der deprotonierte Rest einer in der Verbindung der Formel I vorliegenden Carboxygruppe sein, in welcher die Verbindung in Form eines Zwitterions vorliegt);
  • durch Acylamino, z.B. Acetamido, Benzamido, p-Toluoylamido;
  • durch Amidino (gegebenenfalls mono-, di- oder tri-substituiert durch Niederalkyl, nämlich eine Gruppe der Formel -C(NRR')=NR", worin R, R' und R" Wasserstoff oder Niederalkyl sind);
  • durch Iminoyl (gegebenenfalls mono- oder di-substituiert durch Niederalkyl, nämlich eine Gruppe der Formel-CR=NR', worin R und R' Wasserstoff oder Niederalkyl sind),
  • durch Hydroxy;
  • durch Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Ethoxy;
  • durch Niederalkylthio, z.B. Methylthio, Ethylthio;
  • durch Niedercycloalkoxy, z.B. Cyclopropoxy;
  • durch Niedercycloalkylthio, z.B. Cyclopropylthio;
  • durch Niederalkenylalkoxy, z.B. 2-Propenoxy;
  • durch Niederalkylenalkylthio, z.B. 2-Propenylthio;
  • durch Aryloxy, z.B. Phenoxy, p-Tolyloxy, Naphthyloxy;
  • durch Arylthio, z.B. Phenylthio, p-Tolylthio, Naphthylthio;
  • durch Heterocyclyloxy, z.B. Furyloxy oder Thienyloxy;
  • durch Heterocyclylthio, z.B. Furylthio, Thienylthio oder (2,5-Dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl) thio;
  • durch Acyloxy, der Acylrest desselben leitet sich vorzugsweise von einer Carbonsäure ab und ist so z.B. Niederalkanoyl, z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, Pivaloyl; Niederalkenoyl, z .B. Crotonoyl, Isocrotonoyl; Niedercycloalkanoyl, z.B. Cyclopropylcarbonoyl; Aroyl, z.B. Benzoyl, p- Chlorbenzoyl, p-Toluoyl, p-Anisoyl, Naphthoyl; Heterocyclylcarbonyl, z.B. Furoyl, Thenoyl;
  • durch Niederalkylsulfinyl öder -sulfonyl, z.B. Methylsulfinyl oder -sulfonyl oder Ethylsulfinyl oder -sulfonyl;
  • durch Niederalkenylalkylsulfinyl oder -sulfonyl, z.B. 2-Propenylsulfinyl oder -sulfonyl;
  • durch Niedercycloalkylsulfinyl oder -sulfonyl, z.B. Cyclopropylsulfinyl oder -sulfonyl;
  • durch Arylsulfinyl oder -sulfonyl, z.B. Phenylsulfinyl oder -sulfonyl oder p-Tolylsulfinyl oder -sulfonyl;
  • durch Heterocyclylsulfinyl oder -sulfonyl, z.B. Furylsulfinyl oder -sulfonyl oder Ihienylsulfinyl oder -sulfonyl;
  • durch Hydroxyimino oder Niederalkoxyimino, z.B. Methoxyimino.
  • Die obigen Gruppen Y können weiters durch Carboxy substituiert sein, welches gegebenenfalls verestert oder amidiert ist, z.B. Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl oder N-Hydroxycarbamoyl bildend (von welchen die letzten beiden durch Niederalkyl oder Aryl N-substituiert sein können).
  • Darüber hinaus können die obigen Gruppen Y durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Ethyl, Isopropyl; durch Halogen-niederalkyl, z.B. 2-Fluoralkyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl; durch Hydroxy-nideralkyl, z.B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl; durch Niederalkoxy-niederalkyl, z.B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl; durch Niedercycloalkyl, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl; durch Niederalkenyl, z.B. Vinyl, 2-Propenyl; durch Aryl, z.B. Phenyl, p-Tolyl, p-Methoxyphenyl, Naphthyl; durch Heterocyclyl, z.B. 2-Pyrrolidyl, 2-Pyrrolyl, 2-Thienyl; durch Oxo, Cyan, Nitro, Azido oder Sulfamoyl, welches durch Niederalkyl oder Aryl substituiert sein kann, z.B. Methylsulfamoyl, Dimethylsulfamoyl, Phenylsulfamoyl, substituiert sein.
  • Beispiele von unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Acylgruppen R&sup5; sind oben für diese Ausdrücke angegeben. Diese Gruppen können jedoch auch substituiert sein, z.B. durch Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls niederalkyl- oder arylsubstituiertes Carbamoyloxy, Carboxy, N-Hydroxycarbamoyloxy oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
  • - (Q)m-Y,
  • in welcher Y die oben angegebene Bedeutung hat, Q -O-, -S-, -SO&sub2;-, -COO-, -OCO-, CONR¹&sup0;-, -NR¹&sup0;-, -NR¹&sup0;-CO-, -NR¹&sup0;SO&sub2;-, -NR¹&sup0;COO- oder -NR¹&sup0;CONR¹&sup0;- ist, wobei R¹&sup0; obige Bedeutung hat und m Null oder 1 ist.
  • Konsequenterweise umfassen substituierte Alkyl, Alkenyl und Acylgruppen Gruppen wie
  • Hydroxymethyl
  • Brommethyl
  • Fluorethyl
  • Aminomethyl
  • 2-Carboxyethyl
  • 4-Fluor-1-butenyl
  • (Carbamoyloxy)methyl
  • [(Phenylcarbamoyl)oxy]methyl
  • Methoxymethyl
  • [(4-Carbamoylphenyl)thio]methyl
  • (Ethoxycarbonyl)acetyl
  • 2-[(2-Thiazolyl)carbamoyl]ethyl
  • (Dimethylamino)methyl
  • Cyclopentancarboxyamidomethyl
  • (4-Aminobenzolsulfonamido)methyl
  • 1-(Benzyloxy)formamido]methyl
  • (3-Phenylureido)methyl.
  • Die obige spezifizierte Definition von Y, welche weitere Substitutionsmöglichkeiten umfaßt, ist pragmatisch so zu verstehen, daß offensichtlich sinnlose Kombinationen wie "alkylsubstituiertes Alkyl", "alkenylsubstituiertes Alkenyl", alkylsubstituiertes Alkenyl" usw. die verkürzten Gruppen bedeuten sollen, d.h. die eben angegebenen Ausdrücke bedeuten "Alkyl", "Alkenyl" bzw. "Alkenyl".
  • R&sup5; kann sich auch auf eine Heterocyclylgruppe, insbesondere auf einen 5-gliedrigen Heterocyclus, der 1-4 Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom enthält und gegebenenfalls weiter durch Niederalkyl wie Methyl oder Amino substituiert ist, beziehen.
  • R7b ist Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Hydroxy, -NR-A oder -N=B, wobei R Wasserstoff oder Niederalkyl ist, A Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Niedercycbalkyl, Iminoyl, (Thio)acyl, verestertes Carboxy oder amidiertes (Thio)carboxy und B Niederalkyliden ist. Wenn R7b substituiertes Hydroxy ist, ist der Substituent vorzugsweise unter Acyl- und Niederalkylgruppen, wie sie oben definiert sind, und Aryl, vorzugsweise Phenyl, welches durch ein oder zwei Nitrogruppen substituiert sein kann, ausgewählt. A in seiner Bedeutung als gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Niedercycloalkyl hat eine Bedeutung, wie sie oben für R&sup5; erläutert ist. A in seiner Bedeutung als Iminoyl, (Thio)acyl, verestertes Carboxy oder amidiertes (Thio)carboxy kann eine der Gruppen der Formel
  • -CR=N-Y¹ (a: Iminoyl)
  • -(X²)n-Y², SO&sub2;Y² (b: (Thio)acyl)
  • -(CO)nOY (c: verestertes Carboxy)
  • -X²NR¹&sup0;Y¹, X²NR¹&sup0;CO-Y² (d: amidiertes (Thio)carboxy)
  • sein, worin R Wasserstoff oder Niederalkyl, n eins oder zwei, Y¹ Wasserstoff oder die Gruppe Y, Y² Wasserstoff, Niederalkenyl, Niederalkinyl oder die Gruppe Y ist und X² und Y obige Bedeutung haben.
  • A in seiner Bedeutung als eine Acylgruppe -(X²)n-Y² kann der Acylrest einer α-Aminosäure oder eines Peptids oder eines N-geschützten Derivates davon sein. Solche Acylreste sind z.B. (Glycin-Rest) (Alanin-Rest) (Leucin-Rest) (Valin-Rest) (Phenylalanin-Rest) (Serin-Rest) (3-Hydroxyprolin-Rest) (4-Hydroxyprolin-Rest)
  • worin M Wasserstoff, Niederalkanoyl, wie Acetyl, oder Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl ("BOC"),
  • und andere. Zwei solcher Reste können unter Bildung einer Dipeptidgruppe verbunden sein, z.B.
  • worin M obige Bedeutung hat.
  • Niederalkylidengruppen B sind z.B. Gruppen der allgemeinen Formeln
  • =CHY (e)
  • =C(Y)&sub2; (f)
  • -CR¹&sup0;-NR¹&sup0;Y¹ (g)
  • worin R¹&sup0;, Y und Y¹ obige Bedeutung haben.
  • R&sup8; in seiner Bedeutung als gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Niedercycloalkyl, gegebenenfalls verestertes Carboxy oder amidiertes (Thio)carboxy haben eine Bedeutung wie sie oben für R&sup5; erläutert ist.
  • Vorzugsweise Bedeutungen für verschiedene Substituenten sind:
  • X¹:
  • R¹, R³, R&sup6;,
  • R7a, R&sup8;: Wasserstoff oder Methyl;
  • R² Niederalkoxy, insbesondere Methoxy oder eine Gruppe -0R&sup4;, insbesondere Hydroxy;
  • R&sup4;: Wasserstoff;
  • R&sup5;: C,-C&sub5; Alkoxycarbonyl, Allylamido, Prop-2-inylamido, 4-Methyl-thiazol-2-yl. 3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl;
  • R7b: Methoxycarbonylamino, Hydroxy, Formamido, t-Butoxycarbonylamino, Wasserstoff, (Thio)acetamido.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind:
  • Meth-(4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydroxy-14-hydroxy-12- methoxy-4-methoxycarbonyl-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat,
  • Methyl-(4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-7,14-dihydroxy 12-methoxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat,
  • Ethyl-(4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14- hydroxy-12-methoxy-11-inethyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat,
  • (4R,7S)-7-t-Butoxycarbonylamino-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carbonsäure-allylamid,
  • (4R,7S)-7-t-Butoxycarbonylamino-1,3,4,5,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-11-methyl-6,10-dioxa-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carbonsäure-prop-2-inylamid,
  • Methyl-(4R)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-10-oxo-6-thioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclodocecin-4-carboxylat,
  • Ethyl-(4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-11-methyl-6,10-dioxo-7-(thioacetamid)-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat,
  • Methyl-(4R,7S)-7-(acetamido)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14- hydroxy-12-methoxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat,
  • t-Butyl-(4R,7S)-4,5,6,7,8-tetrahydro-12,14-dihydroxy-11-methyl-4-(4-methyl-thiazol-2-yl)-6-10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat,
  • t-Butyl-(4R,7S)-4,5,6,7,8-tetrahydro-14-hydroxy-12-methoxy 11-methyl-4-(4-methyl-thiazol-2-yl)-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclodedecin-7-carbamat,
  • (4R,7S)-4,5,6,7,8-Tetrahydro-7,12,14-trihydroxy-11-methyl- 4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-6,10-dion,
  • (4R,7S)-4,5,6,7,8-Tetrahydro-7,14-dihydroxy-12-methoxy-11- methyl-4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9,2,5-benzoxathiaazadodecin-6,10-dion,
  • N-[[(4R,7S)-1,3,4,5,6,8,10-Octahydro-12,14-dihydroxy-7- [[(3R)-hydroxy-1-L-seryl-L-prolyl]amino]-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-yl]carbonyl]-L-alanin,
  • und pharmazeutisch annehmbaren Salze von irgendeinem dieser Verbindungen, die einen sauren und/oder basischen Substituenten aufweisen.
  • Andere Beispiele von Verbindungen der Erfindung sind:
  • t-Butyl-(4R,7S)-12,14-diacetoxy-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro- 4-methoxycarbonyl-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat,
  • t-Butyl-(4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-hydroxy-4- methoxycarbonoyl-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat,
  • (4R,7S)-7-(1-t-Butoxyformamido)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carbonsäure,
  • (4R,7S)-7-Amino-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydro-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazabicyclododecin-4- carbonsäure,
  • Methyl-(4R,7S)-12,14-diacetoxy-7-amino-1,3,4,5,6,7,8,10- octahydro-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat,
  • Methyl-(4R,7S)-7-amino-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14- dihydro-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat,
  • t-Butyl-(S)-12,14-diacetoxy-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-11- methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat,
  • t-Butyl-(S)-1,3,4,5,6,7,8,10-otahydro-12,14-dihydroxy-11- methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat,
  • (S)-7-Amino,4,5,7,8-tetrahydro-12,14-dihydroxy-11-methyl- 9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-6,10(1H,3H)-dion,
  • Methyl-(4R,7S)-12,14-diacetoxy-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat,
  • Methyl-(4R,7S)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- (methoxyimino)acetamido]-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14- dihydroxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat
  • und pharmazeutisch annehmbare Salze von irgendeinem dieser Verbindungen, die einen sauren und/oder basischen Substituenten aufweisen.
  • Verbindungen der Formel I mit einem Säure-, z.B. Beispiel Carbonsäurerest, bilden mit Basen pharmazeutisch annehmbare Salze. Beispiele von Salzen der Verbindungen der Formel I sind die Alkalimetalisalze, z.B. die Natrium- oder Kaliumsalze, die Ammoniumsalze, die Erdalkalimetallsalze, z.B. die Calciumsalze, die Salze mit organischen Basen, beispielsweise mit Ammen wie Dusopropylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, Triethanolamin, Triethylamin, N, N-Dibenzylethylendiamain, N Methylmorpholin, Pyridin, Piperazin, N-Ethylpiperidin, N-Methyl-D-glucamin und Procain oder mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. In Abhängigkeit von der Anzahl der Säuregruppen in den Verbindungen der Formel I können Mono-, Di-, Trisalze usw. entstehen.
  • Verbindungen der Formel I, welche einen basischen, z.B. Aminorest aufweisen, können auch Säureadditionssalze mit organischen und anorganischen Säuren bilden. Beispiel von Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel I sind Salze mit Mineralsäuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure u.dgl., Salze mit organischen Sulfonsäuren, beispielsweise mit Alkyl- und Arylsulfonsäuren, wie Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure u.dgl. sowie Salze mit or ganischen Carbonsäuren, beispielsweise mit Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure u dgl.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können gemäß der Erfindung durch ein Verfahren hergestellt werden, welches umfaßt
  • a) Cyclisierung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
  • in welcher P Hydroxy und T die Gruppe -X²-CR7ar7b-CHR&sup8;-OH oder T Wasserstoff und P die Gruppe O-CHR&sup8;-CR7ar7b-X²-OH und X¹, X² und R¹-R&sup8; obige Bedeutung haben oder eines reaktiven Derivates davon, oder
  • b) für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher mindestens eines der Reste R¹, R², R³ und R7b Amino ist, Reduzierung der Nitrogruppe(n) zu Amino in einer Verbindung der allgemeinen Formel
  • in welcher X¹, X², R¹, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R7a und R&sup8; obige Bedeutung haben und R²&sup0;, R³&sup0; und R70b die obige Bedeutung von R², R³ und R7b haben mit der Ausnahme, daß mindestens eines dieser Substituenten Nitro ist, oder
  • c) für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher mindestens eines der Reste R², R³ und R7b Acylamino darstellt, Acylierung der Aminogruppe(n) in eine Verbindung der allgemeinen Formel
  • in welcher und X¹, X², R¹, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R7a obige Bedeutung haben und R²¹, R³¹ und R71b die obige Bedeutung von R², R³ und R7b haben mit der Ausnahme, daß mindestens eines dieser Substituenten Amino darstellt, oder
  • d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher R7b die Gruppe -N=B ist, Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
  • in welcher X¹, X², R¹-R6, R7a und R&sup8; obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
  • B=O
  • in welcher B Niederalkyliden ist, oder
  • e) für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher R&sup5; verestertes Carboxy oder amidiertes Carboxy ist, Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
  • in welcher X¹, X², R¹-R&sup4; und R&sup6;-R&sup8; obige Bedeutung haben und X³ Sauerstoff oder Schwefel ist, mit einem den entsprechenden Ester- oder Amidrest liefernden Agens, oder
  • f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher einer der Reste R², R³, R&sup5; und/oder R7b eine Amino-, Hydroxy- und/oder Carboxygruppe ist oder enthält, Abspaltung der Schutzgruppe (n) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
  • X¹, X², R¹, R&sup4;, R&sup6;, R7a ind R&sup8; obige Bedeutung haben und R²², R³², R&sup5;² und R&sup7;²b die Bedeutung von R², R³ R&sup5; und R7b haben mit der Ausnahme, daß jede Amino-, Hydroxy- und/oder Carboxyguppe geschützt ist, oder
  • g) zur Herstellung Verbindung der Formel I, in welcher X¹ -SO- ist, Oxydieren einer Verbindung der Formel I, in welcher X¹ -S- ist, oder
  • h) zur Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer Verbindung der Formel I, welche einen sauren
  • und/oder basischen Substituenten trägt, Überführung solch einer Verbindung der Formel I in solch ein Salz.
  • Die Cyclisierung gemäß Variante a) des Verfahrens gemäß der Erfindung umfaßt zwei Arten. Eine ist eine intramolekulare Veresterung (Lactonisierung) und verwendet Ausgangsmaterialien der Formel II, in welchen P Hydroxy ist, nämlich Verbindungen der allgemeinen Formel
  • in welcher X¹, X² und R¹-R&sup8; obige Bedeutung haben, oder reaktive Derivate davon. Bevorzugte Ausgangsmaterialien sind die reaktiven Derivate, nämlich Verbindungen, entsprechend der Formel ha, in welcher die Carboxyfunktion in ein reaktives Derivat umgewandelt wurde, vorzugsweise in ein reaktives Derivat mit einem N-heteroaromatischen Thiol, insbesondere 2- Mercaptopyridin oder einem di-niederalkyl-substituierten 2- Mercaptoimidazol, wie 4-t-Butyl-N-isopropyl-2-Mercaptoimidazol.
  • Diese N-heteroaromatischen Thiolester können durch Umsetzung des dem genannten Thiol entsprechenden Disulfids und Triphenylphosphin mit der Carbonsäure der Formel ha hergestellt werden. Die Umsetzung verläuft in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Methylenchlorid, und bei einer Temperatur zwischen über -20ºC und +40ºC, vorzugsweise etwa 0ºC und + 20ºC. Die Umsetzung kann bereits unter den genannten Bedingungen vor sich gehen. Im allgemeinen wird jedoch die vollständige Umwandlung durch Erhitzen der Reaktionsmischung, vorzugsweise am Rückfluß für etwa 0,1 - 20 Stunden, erreicht.
  • Anstatt des obigen N-heteroaromatischen Thiolesters kann ein Ester mit einem Alkyl-2-halogenpyridiniumsalz, vorzugsweise 1-Methyl-2-chlorpyridinium, verwendet werden. Beispielsweise wird die Ausgangsverbindung der Formel IIa mit z.B. 1-Methyl-2-chorpyridiniumjodid in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triethylamin, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Methylenchlorid bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, vorzugsweise der letzteren, umgesetzt.
  • Gemäß einer weiteren Alternative wird ein reaktives Derivat mit einem Di-niederalkyl-azodicarboxylat, z.B. Diethyl-Azodicarboxylat, und mit Triphenylphosphin verwendet. Beispielsweise wird Diethylazodicarboxylat, gelöst in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, zu einer Lösung der Ausgangsverbindung der Formel IIa und Triphenylphosphin im gleichen Lösungsmittel gegeben. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa -10ºC und +80ºC, vorzugsweise etwa 0ºC bis etwa +30ºC, ausgeführt werden.
  • Gemäß einer weiteren Alternative wird die Ausgangsverbindung der Formel IIA mit Hilfe einer Mischung eines Carbodiimides (wie Dicyclohexylcarbodiimid), 4-(Dimethylamino)pyridin und eines Säureadditionssalzes, z.B. dem Hydrochlorid, des letzteren cyclisiert. Diese Reaktion verläuft vorzugsweise in einem inerten, aprotischen organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder, vorzugsweise, Chloroform, bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur, vorzugsweise bei der letzteren.
  • Die zweite Art der Cyclisierung gemäß Variante a) des Verahrens gemäß der Erfindung ist eine intramolekulare Amidierung und verwendet Ausgangsmaterialien der Formel II, in welcher T Wasserstoff ist, nämlich Verbindungen der allgemeinen Formel
  • in welcher X¹, X² und R¹-R&sup8; obige Bedeutung haben, oder reaktive Derivate davon. Reaktive Derivate sind Verbindungen entsprechend der Formel ub, in welcher die Carboxyfunktion in ein reaktives Derivat, vorzugsweise in ein Säurehalogenid, insbesondere das Chlorid, in ein gemischtes Säureanhydrid, insbesondere mit Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder in einen reaktiven Thiolester, insbesondere 2-Pyridinthiolester, umgewandelt wurde. Diese Derivate werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der Ausgangsverbindung der Formel ub mit der entsprechenden Säure oder mit dem dem 2-Pyridinthiol entsprechenden Disulfid und Triphenylphosphin in der oben angegebenen Weise erhalten. Die Cyclisierung der reaktiven Derivate der Carbonsäure der Formel ub verläuft in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur zwischen etwa -20ºC und 130ºC, vorzugsweise in dem Bereich von etwa 0ºC und 110ºC.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel IIb selbst können in Gegenwart von Carbonsäureaktivatoren, wie 1-Niederalkyl-2-halogenpyridiniumsalze, z.B. 1-Methyl-2-chlorpyridiniumjodid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Ethyl-5-phenyl-isoxazolium-3n sulfonat, vorzugweise in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin oder N-Methyl-morpholin cyclisiert werden. Die Reaktion wird in einem aprotischen organischen Lzsungs mittel, wie Methylenchlorid oder Acetonitril und bei einer Temperatur zwischen etwa 0ºC und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung ausgeführt.
  • Die Reduktion der Nitrogruppen R²&sup0;, R³&sup0;, und/oder R70b zu Amino in Ausgangsverbindungen der Formel IIIa gemäß der Variante b) des Verfahrens gemäß der Erfindung kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung mit Zink, Eisen oder Zinn in Gegenwart einer Mineralsäure wie wässeriger Ohlorwasserstoffsäure, ausgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis 50ºC, gegebenenfalls in Gegenwart eines Co-Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran, ausgeführt.
  • Die Acylierung der Aminogruppen R²¹, R³¹ und/oder R71b in Ausgangsverbindungen der Formel IIIb gemäß Variante c) des Verfahrens gemäß der Erfindung kann in an sich bekannter Weise z.B. durch Umsetzung eines Amins der Formel IIIb mit der entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines Kupplungsmittels wie eines Carbodiimides z.B. Dicyclohexylcarbodiimid oder eines 1-Niederalkyl-2-halogenpyridiniumsalzes, z.B. 1- Methyl-2-chlorpyridiniumiodid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dioxane oder Tetrahydrofuran ausgeführt werden. Es ist auch möglich, ein reaktives Derivat der genannten Carbonsäure, wie z.B. ein Säurechlorid, ein gemischtes Anhydrid mit einer anderen organischen Säure, z.B. Trifluoressigsäure oder Benzolsulfonsäure, oder einen reaktiven Thiolester wie z.B. einen S-(2-Benzothiazolyl)thioester, zu verwenden.
  • Für die Acylierung eines Amins der Formel IIIb mit einem Rest einer Sulfonsäure wird ein reaktives Derivat der Sulfonsäure, z.B. ein Sulfonylchlorid, mit einem Amin IIIb, umgesetzt.
  • Die Acylierung des Amins der allgemeinen Formel IIIb wird gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Pyridin oder N-Methylmorpholin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann in einem weiten Bereich zwischen etwa &supmin;50ºC und +100ºC, vorzugsweise zwischen etwa -20ºC und +50ºC variieren.
  • Gemäß Variante d) des Verfahrens gemäß der Erfindung wird ein cyclisches Amin der Formel IV mit einer Oxoverbindung der Formel B=O umgesetzt, um Endprodukte der Formel I zu erhalten, worin R7b die Gruppe N=B ist. Verbindungen der Formel B=O sind z.B.
  • Aldehyde, z.B. Verbindungen der allgemeinen Formel Y-CHO, Ketone, z.B. Verbindungen der allgemeinen Formel Y2CO: oder N-substituierte Amide, z.B. Verbindungen der allgemeinen Formel Y-NR¹&sup0;-CR¹&sup0;O
  • worin Y und R¹&sup0; obige Bedeutung haben.
  • Die genannte Variante d) kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung eines Aldehyds oder eines Ketons entsprechend der Formel B=O mit dem Amin der Formel IV in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Toluol, und in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonäure, und einem Wasserbindemittel, wie Molekularsieben oder Magnesiumsulfat, ausgeführt werden.
  • Diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur in einem Bereich von etwa 0 - 60ºC ausgeführt.
  • Wenn die Verbindung der Formel B=O das oben genannte N-substituierte Amin ist, wird letzteres über das entsprechende iminoylhalogenid, vorzugsweise das Iminoylchlorid, z.B. durch Behandeln des genannten N-substituierten Amids mit einem Chlorierungsmittel wie Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid, mit dem Amin der Formel IV umgesetzt. Diese Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, und in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin, ausgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise in dem Bereich von etwa -20ºC bis +50ºC.
  • Gemäß Variante e) des Verfahrens gemäß der Erfindung wird eine Carbonsäure der Formel V mit einem den entsprechenden Ester- oder Amidrest lieferenden Mittel verestert oder amidiert. Beispielsweise kann die Veresterung durch Behandlung der Carbonsäure der Formel V oder eines reaktiven Derivates davon, wie des entsprechenden Säurechlorids, Säureanhydrids, N-Hydroxy-succinimid-esters oder Methylesters,
  • - mit einem Alkohol der allgemeinen Formel Y-OH erhalten werden;
  • wogegen die Amidierung durch Behandlung einer Carbonsäure der Formel V
  • - mit einem Amin der allgemeinen Formel NH&sub2;R¹&sup0;,NH(OH)R¹&sup0; oder YNHR¹&sup0;, worin Y und R¹&sup0; obige Bedeutung haben, bewirkt werden.
  • Wenn die Carbonsäure der Formel V direkt, d.h. ohne vorherige Überführung in ein reaktives Derivat, mit einem Alkohol Y-OH (nur Carbonsäure V) oder mit einem Amin NH&sub2;R¹&sup0;, NH(OH)R²&sup0; oder Y-NHR¹&sup0; umgesetzt wird, sollte ein Kupplungsmittel wie ein Carbodiimid, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, oder ein 1-Niederalkyl-2-halogenpyridiniumsalz, z.B. 1- Methyl-2-chlorpyridiniumjodid verwendet werden.
  • Diese Veresterungs- und Amidierungsreaktionen werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, und bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20ºC bis +80ºC ausgeführt. Gemäß Variante f) des Verfahrens gemäß der Erfindung werden bei einer Ausgangsverbindung der Formel VI bei der jede vorhandene Amino-, Hydroxy- und/oder Carboxyqruppe geschützt ist, die Schutzgruppen entfernt, um eine Verbindung der Formel I mit freien Amino-, Hydroxy- und/oder Carboxygruppen zu erhalten.
  • Mögliche Aminoschutzgruppen sind jene in der Peptidchemie verwendeten, wie eine Alkoxycarbonylgruppe, z.B. t-Butoxycarbonyl usw., eine substituierte Alkoxycarbonylgruppe, z.B. Trichlorethoxycarbonyl usw., eine substituierte Aralkyloxycarbonylgruppe, z.B. p-Nitrobenzyloxycarbonyl, eine Aralkylgruppe wie Trityl oder Benzhydryl oder eine Halogen-alkanoylgruppe, wie Chloracetyl, Bromacetyl oder Trifluoracetyl.
  • Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind t-Butoxycarbonyl, Trityl und 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl.
  • Die Aminoschutzgruppen können durch Säurehydrolyse (z.B. die t-Butoxycarbonyl- oder Tritylgruppe) oder durch basische Hydrolyse (z.B. die Trifluoracetylgruppe) abgespalten werden. Die Chloracetyl-, Bromacetyl- und Jodacetylgruppen werden durch Behandlung mit Thiohartstoff abgespaltet. Die 2,2,2- Trichlorethoxycarbonylgruppe wird durch Reduktion mit Zink und einer Säure abgespaltet.
  • Aminoschutzgruppen, welche durch Säurehydrolyse abspaltbar sind, werden vorzugsweise mit Hilfe einer niederen Alkancarbonsäure, welche halogeniert sein kann, entfernt. Insbesondere wird Ameisensäure oder Trifluoressigsäure verwendet. Die Säurehydrolyse wird im allgemeinen bei Raumtemperatur ausgeführt, obwohl sie bei etwas höherer oder etwas tieferer Temperatur (z.B. bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis +40ºC) ausgeführt werden kann. Schutzgruppen, welche unter basischen Bedingungen abspaltbar sind, werden im allgemeinen mit verdünntem, wässerigem Alkali bei 0ºC bis +30ºC hydrolisiert. Die Chloracetyl- und Bromacetylschutzgruppen können unter Verwendung von Thioharnstoff in saurem, neutralem oder alkalischem Medium bei etwa 0ºC bis 30ºC abgespaltet werden. Die 2,2,2-Trichloralkoxycarbonylgruppe wird durch Behandlung mit Zink und einer Säure, vorzugsweise wässeriger Essigsäure abgespaltet.
  • Mögliche Hydroxyschutzgruppen sind die oben definierte leicht abspaltbaren Gruppen R&sup4;, z.B. Niederalkanoyl und Niederalkoxycarbonyl. Sie können durch basische Hydrolyse abgespaltet werden, z.B. durch Behandlung mit einer anorganischen Base, wie einem Alkalimetallhydroxyd oder -carbonat, in einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, oder Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC und Raumtemperatur. Die vorgenannten Silylgruppen können durch Behandlung mit Fluoridionen abgeschaltet werden, z.B. durch Verwendung von Ammoniumfluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei etwa 0ºC bis Raumtemperatur. Hydroxygruppen können weiters als Acetale oder Ketale, z.B. als Tetrahydropyranylether oder Methoxymethylether, geschützt oder maskiert sein. Von diesen Schutzgruppen kann die Hydroxyfunktion durch saure Hydrolyse, z.B. mit wässeriger Chlorwasserstoffsäure, in Freiheit gesetzt werden.
  • Als Carboxyschutzgruppen kann man eine Esterform verwenden, welche leicht in eine freie Carboxylgruppe unter milden Bedingungen umgewandelt werden kann, die Carboxyschutzgruppe ist beispielsweise t-Butyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Allyl, 2,2,2-Trichlorethyl usw. Beispielsweise sind die folgenden Reagenzien und ihre entsprechend passenden Ester brauchbar: p-Nitrobenzyl kann durch Hydrolyse in Gegenwart von Natriumsulfid bei etwa oder unter 0ºC bis Raumtemperatur in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamide (wässerig) entfernt werden; t-Butyl kann durch Reaktion mit Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Anisol bei etwa 0ºC bis Raumtemperatur mit oder ohne einem Co-Lösungsmittel wie Methylenchlorid entfernt werden; Allyl kann durch eine Palladium (0) katalysierte Transallylierungsreaktion in Gegenwart des Natrium- oder Kahumsalzes der 2-Ethylhexansäure entfernt werden, siehe z.B. J.Org.Chem. 1982, 47, 587; 2,2,2-Trichlorethyl kann durch Reaktion mit Zink in einem Lösungsmittel, wie wässeriger Essigsäure oder einer Mischung von Tetrahydrofuran und wässerigem Natriumdihydrogenphosphat, entfernt werden.
  • Auch die Reste von in vivo leicht abspaltbaren Estern kann man als Carboxyschutzgruppen verwenden. Beispiele solcher Ester, welche von der herkömmlichen Art sein können, sind die Niederalkanoyloxyalkylester (z.B. die Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, 1-Acetoxyethyl und 1-Pivaloyloxyethylester), die Niederalkoxycarbonyloxyalkylester (z.B. die Methoxycarbonyloxymethyl, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl und 1-Isopropoxycarbonyloxyethylester). Diese leicht abspaltbaren Estergruppen können durch Behandlung mit einer Esterase, wie Schweineleberesterase, in wasseriger Lösung in Gegenwart eines Co-Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylsul foxid, und bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 30ºC und 40ºC abgespaltet werden.
  • Auch herkömmliche Niederalkylgruppen z.B. Methyl und Ethyl sind als Carboxyschutzgruppen brauchbar; sie können in gleicher Weise wie die oben beschriebenen Niederalkanoyl- und Niederalkoxycarbonylgruppen R&sup4; abgespaltet werden. Demgemäß werden durch Behandlung mit einer organischen Base, wie einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat in einem niederen Alkanol oder Tetrahydrofuran bei etwa 0ºC bis Raumtemperatur diese Hydroxy- und Carboxyschutzgruppen entfernt.
  • In den vorgenannten Verfahrensvarianten a) bis e) enthalten R&sup5;, R7b, R70b, R71b und R&sup8; vorzugsweise keine Thiocarbonylgruppe -CS- und/oder X² ist vorzugsweise keine Thiocarbonylgruppe -CS-, wegen der relativen Instabilität solcher Zwischenprodukte. Für die Herstellung von Endprodukten der For mel I, die solche Thiocarbonylgruppen -CS- enthalten, verwendet man vorzugsweise die entsprechende Carbonyl(-CO-)verbindung, wobei jede Amino-, Hydroxy- und/oder Carboxygruppe im Molekül, wie oben unter f) beschrieben, geschützt ist. Die Umwandlung -CO- zu -CS- als Endstufe kann durch Umsetzung mit einem Sulfurierungsmittel, wie Phosphorpentasulfid oder, alternativ, mit 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-2,4- dithioxo-1,3,2,4-dithiadiphosphetan (siehe Tetrahedron 37 3635 (1981), gefolgt von der Abspaltung jeder Amino-, Hydroxy- und/oder Carboxyschutzgruppen wie unter f) beschrieben, erreicht werden.
  • Die Oxidation der Ausgangsverbindungen der Formal I, in welcher X¹ -S- ist, gemäß der Ausführungsform g) liefert die oxidierten Analoga der Formel I, worin X¹ -SO- (Sulfoxyde) ist. Diese Oxidation wird unter Verwendung eines organischen oder anorgansichen Oxidationsmittels ausgeführt. Verschiedene Verbindungen, welche Sauerstoff liefern, können als Oxidationsmittel verwendet werden; beispielsweise organische Peroxide, wie monosubstituierte organische Peroxide (z.B. C1-4-Alkyl- oder Alkanoylhydroperoxyde, wie t-Butylhydroperoxid), Perameisensäure und Peressigsäure sowie phenyl-substituierte Derivate dieser Hydroperoxide wie Cumolhydroperoxid und Perbenzoesäure. Der Phenylsubstituent kann, wenn gewünscht, eine weitere niedere Gruppe tragen (z.B. eine Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppe), ein Halogenatom oder ein Carboxygruppe (z.B. 4-Methyl-perbenzoesäure, 4-Methoxy-perbenzoesäure, 3-Chlorperbenzoesäure und Monoperphthalsäure). Verschiedene anorganische Oxidationsmittel können auch als Oxidationsmittel verwendet werden: zum Beispiel Wasserstoffperoxyd, Ozon, Permanagate, wie Kalium- oder Natriumpermanganat, Hypochlorite wie Natrium-, Kalium-, oder Ammoniumhypochiorit, Peroxymonoschwefel- oder Peroxydischwefelsäure. Die Verwendung von 3-Chlorperbenzoesäure wird bevorzugt. Die Oxidations wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem aprotischen inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Ethylacetat oder Aceton oder in einem protischen Lösungsmittel, wie Wasser, einem niederen Alkanol (z.B. Methanol oder Ethanol) oder einer niederen Alkancarbonsäure, welche halogeniert sein kann (z.B. Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure) ausgeführt. Die Oxidation wird im allgemeinen bei einer Temperatur in dem Bereich von 20ºC bis +50ºC ausgeführt. Um das entsprechende Sulfoxyd zu erhalten, d.h. eine Verbindung der Formel I, in welcher X¹ für -SO- steht, im wesentlichen unter Ausschluß des entsprechenden Sulfons (d.h. wo X¹ -SO&sub2;- ist), wird bevorzugt das Oxidationsmittel in äquimolaren Mengen oder in geringem Überschuß in bezug auf das Ausgangsmaterial verwendet.
  • Die Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel I kann in an sich bekannter Weise ausgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer Carbonsäure der Formel I mit einer äquivalenten Menge der gewünschten Base, oder umgekehrt, einer freien Base der Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure. Die Reaktion wird in herkömmlicher Weise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, oder einem organischen Lösungsmittel (z.B. Ethanol, Methanol, Aceton und dergleichen) ausgeführt. Die Temperatur, bei welcher die Salzbildung ausgeführt wird, ist nicht kritisch. Die Salzbildung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur ausgeführt, aber sie kann bei einer Temperatur etwas über oder unter Raumtemperatur, z.B. im Bereich von 0ºC bis +50ºC, ausgeführt werden.
  • Die Säureadditionssalze können in eine freie Form durch Behandlung mit einer Base, wie einem Metallhydroxyd, Ammoniak, und dergleichen, die Basensalze in die freie Form durch Behandlung mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure und dergleichen, übergeführt werden.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formeln II-VI können gemäß den folgenden Fließdiagrammen 1 und 2 hergestellt werden:
  • Verbindungen IIA können gemäß dem Fließdiagramm 1 wie folgt hergestellt werden: Fließdiagramm 1
  • Verbindungen IIb können gemäß dem Fließdiagramm 2 wie folgt hergestellt werden: FlieBdiagramm 2
  • In den Fließdiagrammen 1 und 2 haben R¹, R&sup4;, R&sup6;, R7a und R&sup8; obige Bedeutung und R²³,R³³, R&sup5;³ und R37b haben die Bedeutung von R², R³, R&sup5; bzw. R7b mit der Ausnahme, daß R²³, R³³ und R73b auch Nitro sein kann und R²³, R³³, R&sup5;³ und R73b auch eine geschützte Amino-, Hydroxy- und/oder Carboxygruppe enthalten können; Z¹ stellt eine geschützte Carboxygruppe dar, Z² ist Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe und Z³ ist Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe. X² ist vorzugsweise -CO-; Endprodukte mit X² = -CS- werden vorzugsweise als eine Endstufe, wie oben unter f) beschrieben, erhalten.
  • Schutzgruppen Z¹, Z² und Z³ sind solche wie sie gewöhnlich zum Schützen von Carboxy-, Hydroxy- bzw. Aminogruppen verwendet werden. Carboxyschutzgruppen Z¹ sind z.B. Allyl, P-Nitrobenzyl oder 2,2,2-Trichlorethyl. Als Schutzgruppen und Z² und Z³ kommen Gruppen wie Trityl,2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl in Betracht.
  • Neben den oben angeführten leicht abspaltbaren Hydroxyschutzgruppen können phenolische Hydroxygruppen deren Zwischenstoffe VII und VIII auch als Methylester geschützt werden, d.h. die Substituenten R²³, R³³ und/oder OR&sup4; können auch eine Methoxygruppe darstellen. In einer späteren Phase der Synthese, z.B. nach Bildung des Esters VIII, können diese Methoxygruppen gegebenenfalls abgespaltet werden, z.B. unter Verwendung von Bortribromid im Methylenchlorid bei einer Temperatur zwischen -80ºC und +20ºC, und die freien phenolischen Funktionen können durch Schutzgruppen, die besser für die Abspaltung zum Endprodukt geeignet sind (z.B. Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl, Tri-niederalkylsilyl oder Di-phenyl(niederalkyl)silyl), wieder geschützt werden.
    • Reaktionen des Fließdiagrammes 1
  • Die Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel II kann gemäß dem Fließdiagramm 1 wie folgt verlaufen:
  • Eine substituierte o-Toluylsäure der Formel VII wird in ein reaktives Derivat davon umgewandelt, z.B. in das Säurechlorid durch Umsetzung mit Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder Phosphorylchlorid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, chloroform oder Tolual. Das so erhaltene Säurechlorid wird danach mit einem Alkohol der allgemeinen Formel Z¹OH, in welcher Z¹ obige Bedeutung hat, z.B. mit 2,2,2-Trichlorethanol, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin oder Pyrimidin, umgesetzt, um den gewünschten Ester der Formel VIII zu erhalten.
  • Der Ester der Formel VIII wird in ein substituiertes Benzylbromid der Formel IX durch Bromierung, z.B. durch Umsetzung mit N-Bromsuccinimid in rückfließendem Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart eines Radikalstarters, wie α,α'-Azo-isobutyronitril, oder unter Bestrahlung mit Licht, oder alternativ durch Behandlung mit Brom in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff unter Bestrahlung mit Licht, übergeführt.
  • Das so erhaltene substituierte Benzylbromid der Formel IX kann mit einem Thiol der Formel XII kondensiert werden, um einen Tbioether der Formel XIV zu erhalten. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril oder Ethanol, in Gegenwart einer schwachen nichtnuclophilen organischen Base, wie Triethylamin, oder in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, bewirkt. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen -60ºC und +60ºC, bevorzugt zwischen 0ºC und +30ºC.
  • Das Thiol der Formel XII kann durch Amidierung einer Carbonsäure der Formel XI mit einem Aminothiol der Formel X in einer in der Peptidchemie bekannten üblichen Weise erhalten werden. Gemäß einer besonders bevorzugten Methode werden die Verbindungen X und XI miteinander in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, vorzugsweise in einem aprotischen, organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dioxan oder Methylenchlorid, und bei einer Temperatur zwischen -20ºC und +20ºC, vorzugsweise bei -10ºC bis +10ºC, umgesetzt. Das Aminothiol der Formel X kann als Base oder als Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. als Hydrochlorid, verwendet werden; im letzteren Fall muß eine organische Base wie N-Methylmorpholin, der Reaktion zugesetzt werden, vorzugsweise in equimolarer Menge.
  • Eine alternative Methode, um den Thioether der Formel XIV zu erhalten, besteht in der Umsetzung des substituierten Benzylbromides der Formel IX mit dem Aminothiol der Formel Xa (wie es im wesentlichen für die Kondensation der Verbindungen IX und XII beschrieben ist). Das so erhaltene Amin der Formel XIII wird danach mit der Carbonsäure der Formel XI umgesetzt (im wesentlichen wie oben für die Amidierungreaktion der Ver bindungen X und XI beschrieben).
  • Die Ausgangsverbindung der Formel IIA, worin X¹ -S- ist, wird durch Abspaltung der Schutzgruppen Z¹ und Z² in den so erhaltenen Thioether der Formel XIV erhalten. Dies wird, wie bereits oben für die Schutzgruppenentfernung bei den Ausgangsverbindungen V gemäß Variante f) beschrieben, ausgeführt.
  • Durch Oxidation eines in der oben für die Verfahrensalternative g) beschriebenen Weise erhaltenen Thioesters XIV, z.B. durch Oxidation mit 3-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid und anschließende Abspaltung der Schutzgruppen Z¹ und Z² wird das entsprechende Sulfoxid, d.h. Ausgangsverbindungen der Formel II, worin X¹ -SO- ist, erhalten.
    • Reaktionen des Fließdiagrammes 2
  • Die Herstellung der als Ausgangsmaterialien verwendeten Ausgangsverbindungen lib kann gemäß dem Fließdiagramm 2 wie folgt verlaufen:
  • Eine substituierte O-Toluylsäure der Formel VII wird zu der Verbindung der Formel XV analog der obigen Umwandlung der Verbindungen VII zu Estern der Formel VIII übergeführt. Indem so verfahren wird, wird das Zwischenprodukt Carbonsäurechlorid mit einem Alkohol der Formel XIA umgesetzt.
  • Die Umwandlung der erhaltenen Verbindung der Formel XV in das substituierte Benzylbromid der Formel XVI wird durch Bromierung in analoger Weise zur Umwandlung des Esters VIII in das substituierte Benzylbromid der Formel IX bewirkt.
  • Das substituierte Benzylbromid der Formel XVI kann mit einem Thiol der Formel Xa kondensiert werden um einen Thioether der Formel XIX gemäß dem oben zur Herstellung der Verbindungen XIV aus Verbindungen der Formel XII beschriebenen Verfahren zu liefern.
  • Der Thioether der Formel XIX kann alternativ durch Veresterung oder Amidierung einer Cabronsäure der Formel XVIII mit einem Alkohol der Formel XIA, zweckmäßigerweise unter Verwendung eines Kondensationsmittels, wie N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, und in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dioxan, erhalten werden.
  • Der in der obigen Umsetzung verwendete Thioether der Formel XVIII kann durch Umsetzung eines substituierten Benzylbromides der Formel IX mit einem Thiol der Formel Xa (im wesentlichen gemäß der oben beschriebenen Herstellung der Verbindungen XIV aus Verbindungen XII) erhalten werden. Der so erhaltene Thioether der Formel XVII wird nachfolgend der Ester spaltung unterworfen (die Esterschutzgruppe Z¹ wird abgespaltet). Die Esterabspaltung wird in bekannter Weise ausgeführt, wenn Z¹ 2,2,2-Trichlorethyl ist, kann die Abspaltung durch Behandlung mit Zinkpulver in wässeriger Essigsäure ausgeführt werden.
  • Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen IIb, worin X¹ -S- ist, werden die Schutzgruppen Z¹ und Z² in dem erhaltenen Zwischenprodukt der Formel XIX in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben beschrieben, abgespaltet. Durch Oxidation der Zwischenprodukte der Formel XIX in einer gemäß der Verfahrensalternative g) beschriebenen Weise und nachfolgender Abspaltung der Schutzgruppen Z¹ und Z² werden Ausgangsverbindungen der Formel IIb, worin X¹ -SO- ist, erhalten.
  • Es wurde auch gefunden, daß ein Derivat, welches unter die allgemeine Formel I fällt, nämlich die Verbindung der Formel
  • d.h. N-[[(4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10-Octahydro-12,14-dihydroxy- 7-[[(3R)-3-hydroxy-1-L-seryl-L-prolyl)]amino]-11-methyl-6,10- dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-yl]carbonyl]-L- alanin, durch Fermentation erhältlich ist, insbesondere durch Kultivieren einer Subkultur des Mikroorganismus Streptomyces sp. NR0484 FERM-BP-1982 unter submersen aeroben Bedingungen in einer wässerigen Kohlenhydratlösung, die Stickstoffnährstoffe und Natriumchlorid enthält, anschließende Isolierung der gewünschten Verbindung aus der Fermentationsbrühe und, wenn gewünscht, Überführung des erhaltenen Produktes in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, z.B. das Natriumsalz.
  • Der die Verbindung I produzierende Organismus ist ein neuer Stamm, bezeichnet Streptomyces sp. NR0484. Der Organismus mit der Laborbezeichnung NR0484 wurde am 27. Juli 1988 beim Fermentation Research Institute (FRI), 1-3, Higashi I-chome, Yatabe-machi. Tsukuba-gun, Ibaraki-ken 305, Japan, gemäß dem Budapester Vertrag hinterlegt und zu der Sammlung von Mikroorganismen als FERM-BP-1982 zugegeben. Die Kultur ist als ein Stamm des Streptomyces filipinensis identifiziert worden.
  • Der Stamm NR0484 wurde aus einer bei Ohsemachi Hamamatsu City, Shizuoka, Japan gesammelten sandigen Bodenprobe durch direktes Aufbringen auf dünnes Kartoffel-Karotten-Agar-Medium (Higgins, M.L., M.P. Lechevalier and H.A. Lechevalier: Flagellated actinomycetes, J. Bacteriol. 93:1446-1451, 1967), ergänzt mit 10 % gesiebenem Rettich isoliert. Der Stamm NR0484 wurde direkt mit dem Typstamm (IFO12860) von Streptomyces filipinensis verglichen.
  • Die taxonomischen Studien wurden gemäß dem vom International Streptomyces Project (ISP) angenommenen Verfahren unter Verwendung der von Shirling, E.B. and D. Gottlieb (Method for characterization of Streptomyces species; Intern. J. Syst. Bact. 16:313-340, 1966) und von Waksman, S.A. (Classification, identification and description of genera and species; in The Actinomycetes Vol II; The Williams and Wilkins Co., Baltimore, 19961) empfohlenen Medien durchgeführt. Alle Kulturen wurden bei 27ºC während 15 Tagen bebrütet. Das Farbschema im Colour Harmony Manual (4th ed., 1958; Container Corporation of America, Chicago) wurde verwendet, um die Pigmentierung der Kolonien zu beschreiben. Die Natriumchlorid- Toleranz der Stämme und ihr Wachstum bei verschiedenen Temperaturen wurde auf ISP Medium Nr. 3 (Difco) enthaltend 0,15% Hefeextrakt, getestet; und die Streptomycin - Empfindlichkeit der Stämme wurde auf ISP-Medium Nr. Z (Difco) geprüft.
  • Die Zellen für chemotaxonomischen Analysen wurden aus Kulturen in Hefe-Glukose-Brühe (enthaltend 1 % Hefeextrakt und 1% Glukose, pH 7,2) erhalten. Die Analyse der gesamten Zellhydrolysate wurde gemib dem dünnschicht-chromatographischen Verfahren von Staneck, J.I. und G.D. Roberts (vereinfachte Methode zur Identifikation von aeroben Actinomycetes durch Dünnschichtchromatographie; Appl. Microbiol. 28:226-231, 1974) durchgeführt. Das Zellwandpräparat wurde aus gewaschenem Mycel nach der Methode von Yamaguchi, T. (Vergleich der Zellwandzusammensetzung von morphologisch verschiedenen Actinomyceten, J. Bacteriol. 89:444-452, 1965) erhalten. Das Verfahren gemäß Becker, B., M.P. Lechevalier und H.A. Lechevalier (Chemische Zusammensetzung von Zellwand-Präparaten aus Stämmen von Gattungen verschiedener Formen von aeroben Actinomycetes; Appl. Microbiol. 13:236-243, 1965) wurde angewendet, um die Aminosäuren in der Zellwand zu identifizieren.
    • Beschreibung des Stammes NR0484 Morpholigische und chemische Charakteristika
  • Der Stamm NR0484 wuchs gut auf Agarmedien verschiedener Zusammensetzung, wobei er das charakteristische Wachstum von Streptomyceten zeigte, und bildete luftiges Mycel. Die Sporenkette bestand morphologisch aus Spiralen, welche als Spiralen klassifiziert werden konnten. Mehr als 50 ovale bis zylindrische entwickelte Sporenketten wurden gebildet. Die Oberfläche der Sporen war stachelig und ihre Abmessungen waren 0,6-0-0,9 x 0,9-1,2 µm.
  • Die gesamten Zellhydrolysate des Stammes enthielten LL-Diaminopimelinsäure aber keine meso-Diaminopimelinsäure, und Zellwandtype dieses Stammes ein Chemotyp I nach Lechevalier, M.P. und H.A. Lechevalier (chemische Zusammensetzung als ein Kriterium der Klassifikation von aeroben Actinomyceten; Intern. J.Syst. Bact. 20:435-443, 1970).
  • Aufgrund der morphologischen und chemischen Charakteristika des Stammes NR0484 wurde dieser Organismus der Gattung Streptomyces zugeteilt.
    • Kulturcharakteristika
  • Die Wachstumscharakteristika des Stammes NR0484, der während 15 Tagen bei 27 ºC auf verschiedenen Agarmedien kultiviert wurde, sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Die Medien ISP 2, 3, 4, 5 und 7 förderten das beste Wachstum und reichliche Sporulation. Die Farbe des luftigen Mycels entsprach jenem der Farbreihen Grau, wogegen die Farbe von diffussionsfähigem Pigment nicht erkannt werden konnte. Tabelle 1: Kulturcharakteristika des Stammes NR0484
    • Physiologische Charakteristika
  • Der Kohlenstoffverwertung und andere physiologische Charakteristika des Stammes NR0484 sowie von Streptomyces filipinensis IF012860 sind in den Tabellen 2 und 3 gezeigt. Beide Stämme verwerteten Kohlenhytrate in ähnlicher Weise und hatten ähnliche physiologische Eigenschaften.
    • Spezies Bestimmung
  • Wenn der Stamm NR0484 mit in der Literatur beschriebenen Streptomyces Spezien verglichen wurde, S. filipinensis (Ammann, A., D. Gottlieb, T.D. Brock H.E. Carter und G.B. Whitfield: Filipin, ein gegen Pilze wirksames Antibiotikum; Phytopathology, 45:559-563, 1955) war dem Stamm NR0484 am ähnlichsten. Folglich wurden die mikrobiologischen Charakteristika des Stammes NR0484 direkt mit jenen von S. filipinensis IFO 12860 verglichen, und es wurde gefunden, daß der in demselben Produktionsmedium gewachsene Stamm IFO12860 sich vom Stamm NR0484 dadurch unterscheidet, daß er keine DNA-Gyrase-Inhibitor-Verbindung Ia produzieren konnte. Trotz dieses kleinen Unterschiedes zeigten der Stamm NR0484 und der Stamm IFO12860 zahlreiche Ähnlichkeiten bei anderen Eigenschaften einschließlich Morphologie- und Kultur-Charaktenstika. Daher wurde gefolgert, daß der Stamm NR0484 den Spezies Streptomyces filipinensis zugeordnet werden könnte. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfaßt Streptomyces sp. NR0484 alle Stämme von Streptomyces, welche die Verbindung Ia bilden und welche von der Kultur Nummer NRO484 nicht eindeutig unterschieden werden kann, und ihre Subkulturen, einschließlich Mutanten und Varianten. Die Verbindung Ia ist hier identifiziert und nachdem diese Identifikation bekannt ist, ist es leicht, die die Verbindung Ia produzierenden Stämme von anderen zu unterscheiden. Tabelle 2: Kohlenhydrat-Verwertung durch Stamm NR0484 und Streptomyces filipinensis IFO12860 Tabelle 3: Physiologische Charakteristika des Stammes NR0484 und Streptomyces filipinensis IFO 12860
    • Wirkung von Kohlenstoff- und Stickstoffquellen
  • Fünf Kohlenstoffquellen und 21 Sticktoffquellen wurden für die Produktion der Verbindung Ia getestet. Glukose war die beste Kohlenstoffquelle und Hefeextrakt ergänzt mit Sojabohnenmehl (Toast Soja, Nishin Seiyu) war die beste Stickstoffquelle.
    • Wirkung von Metallionen
  • Folgend den Studien an Kohlenstoff- und Stickstoffquellen wurde der Einfluß von CaCO&sub3; und NaCl untersucht. NaCl war notwendig für die Produktion der Verbindung Ia, wogegen CaCO&sub3; bewirkte, daß weniger Nebenprodukt(e) erzeugt wurden.
  • Aufgrund der oben beschriebenen Daten wurde ein Fermentationsmedium, genannt A24-Medium, bestehend aus 2% Glukose, 2% Toast Soja, 0,5% Hefeextrakt, 0,25% NaCl, 0,005% ZnSo&sub4;.7H&sub2;O, 0,0ºC5% CuSO&sub4;.5H&sub2;O und 0,0ºC5% MnCl&sub2;.4H&sub2;O, als bevorzugtes Fermentationsmedium ausgewählt.
  • Streptomyces sp. NR0484 produziert, wenn es unter passenden Bedingungen wächst, eine Verbindung der Formel Ia. Eine Streptomyces sp. NR0484 enthaltende Fermentationsbrühe wird durch Einimpfen von Sporen oder Mycel des die Verbindung Ia produzierenden Organismus in ein passendes Medium und anschließende Kultivierung unter aeroben Bedingungen hergestellt. Für die Produktion der Verbindung Ia ist die Kultivierung auf einem festen Medium möglich, aber für die Produktion in großen Mengen wird die Kultivierung in einem flüssigem Medium bevorzugt. Die Temperatur der Kultivierung kann uber einen weiten Bereich variiert werden, 20º - 35ºC, innerhalb welchem der Organismus wachsen kann, aber eine Tempera tur von 26º - 30ºC und ein im wesentlichen neutraler pH werden bevorzugt. Bei der submersen aeroben Fermentation des Organismus für die Herstellung der Verbindung Ia kann das Medium als Kohlenstoffquelle ein im Handel erhältliches Glyzeridöl oder ein Kohlenhydrat wie Glyzerin, Glukose, Maltose, Laktose, Dextrin, Stärke usw. in reiner oder roher Form, und als Stickstoffquelle ein organisches Material wie Sojabohnenmehl, Fermentationsrückstände, Erdnußmehl, Baumwollsamenmehl, Fleischextrakt, Pepton, Fischmehl, Hefeextrakt, Maisquellwasser usw. und, wenn gewünscht, anorganische Stickstoffquellen, wie Nitrate und Ammoniumsalze, enthalten. Vorhandenes Mineralsalz ist Natriumchlorid, gegebenenfalls auch z.B. Ammoniumsulfat, Magnesiumsulfat, Kaliumchlorid, Kaliumphosphat, Kalziumkarbonat und Spuren von Schwermetallsalzen. Das Medium kann auch Puffer wie Natriumcitrat oder -phosphate enthalten. In belüfteten submersen Kultivierungsverfahren wird vorzugsweise ein Antischaummittel, wie flüssiges Paraffin, fette Öle oder Silikonverbindungen verwendet. Für die Produktion der Verbindung Ia kann mehr als eine Art von Kohlenstoffquelle, Stickstoffquelle oder Antischaumquelle verwendet werden.
  • Nach Beendigung der Fermentation kann die Verbindung Ia oder ihre Salze aus dem Fermentationsmedium gewonnen werden. Dies kann durch eine Kombination einer Reihe von Methoden erreicht werden, zum Beispiel 1) Adsorption auf einem Adsorbtionsmittel wie Aktivkohle und Diaion HP-21 (Mitsubishi Chemical Ind., Tokyo), 2) Säulenchromatographie an einem lonenaustauscherharz wie Amberlite CG-50, IRC-50, DEAE-Toyoperle, QAE-Toyoperle (TOSOH, Tokyo), DEAE-Sephadex und QAE-Sephadex, 3) Umkehrphasen-Säulenchromatographie, 4) Gelfiltration unter Verwendung von z.B. Toyoperl HW-40, Sephadex LH-20, Sephadex G-10, Sephadex G-15 und Sephadex G-25.
  • Die Verbindungen der Formel I sowie ihre entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salze inhibieren die DNA-Gyrase- Wirkung in Bakterien und besitzen antibiotische, insbesondere bakterizide Wirkung gegen Mikroorganismen.
    • A. Hemmung der DNA-Gvrase-Wirkung
  • Die Hemmung der DNA-Gyrase-Wirkung wurde unter Anwendung einer DNA-Gyrase Überspiralisierungs-Untersuchung nach R. Otter & N. Cozzarelli: Methoden in Enzymologie, Band 100, Seiten 171-180 (1983) gemessen. DNA-Gyrase wurde aus E. coli H560 isoliert, und entspanntes pUC18-Plasmid wurde als Substrat verwendet. Die Wirkungen betreffend die Hemmung der DNA-Gyrase-Wirkung, ausgedrückt als Maximum der nichtwirksamen Konzentration der Testverbindung (MNC in µg/ml) sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengestellt. Tabelle 4
    • B. Antibakterielle Wirkung in Vitro
  • In der folgenden Tabelle sind die minimalen hemmenden Konzentrationen (Mb; µg/ml) einiger representativer Verbindungen der Formel I gegen eine Reihe von pathogenen Mikroorganismen zusammengestellt.
  • Agar-Verdünnung (BB2+1 % Insolvitalex+7,5%
  • Schafblut+Metadion), Inoculum: 10&sup4; CFU/Tropfen;
  • Die Produkte gemäß der Erfindung können als Medikamente verwendet werden, z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten zur enteralen oder parenteralen Anwendung. Sie können beispielsweise peroral, z.B. in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Dragees, harten und weichen Gelatinkapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, rektal, z.B. in Form von Zäpfchen, oder parenteral, z.B. in Form von Injektionslösungen, verabreicht werden.
  • Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in einer jedem Fachmann bekannter Weise erfolgen, indem die Substanzen gemäß der Erfindung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen therapeutisch wertvollen Substanzen, zusammen mit geeigneten, nicht-toxischen, inerten, therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägermaterialien und, wenn gewünscht, den üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen in eine galenische Verabreichungsform gebracht werden.
  • Als solche Trägermaterialien sind nicht nur anorganische Trägermaterialien geeignet, sondern auch organische Trägermaterialien. So können als Trägermaterialien für Tabletten, überzogene Tabletten, Dragees und harte Gelatinkapseln z.B. Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze verwendet werden. Geeignete Träger für weiche Gelatinkapseln sind z.B. pflanzliche Öle, Wachse, Fette und halbfeste und flüssige Polyole (in Abhängigkeit von der Natur der Wirksubstanz sind jedoch im Fall von Weichgelatinkapseln keine Träger erforderlich). Geeignete Trägermaterialien für die Herstellung von Lösungen oder Sirupe sind z.B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und Glukose. Geeignete Trägermaterialien für Injektionslösungen sind z.B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glyzerin und pflanzliche Öle. Geeignete Träger für Zäpfchen sind z.B. natürliche und gehärtete Öle, Wachse, Fette und halbflüssige oder flüssige Polyole. Die pharmazeutischen Präparate können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Als pharmazeutische Hilfsstoffe kommen die üblichen Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgiermittel, Süßstoffe, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Salze zur Veränderung des osmatischen Drukkes, Puffer, Überzugsmittel und Antioxidantien in Betracht.
  • Die pharmazeutischen Präparate können die Substanzen gemäß der Erfindung in Mengen von etwa 25-20ºC mg, vorzugsweise 100-10ºC mg pro Einheit Dosisform enthalten. Zur Prophylaxe und Therapie von infektiösen Erkrankungen bei Erwachsenen kommt eine Tagesdosis von etwa 0,059 bis etwa 4g, insbesondere etwa 0,19 bis etwa 2g, in Betracht.
  • Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, aber ihren Umfang in keiner Weise begrenzen.
    • Beispiel 1
  • Zu 1,1 g 3,5-Diacetoxy-6-[[(R)-2-((S)-2-(1-t-butoxyformamido)-3-hydroxypropionamido]-2-(methoxycabonyl)ethyl)thio]- methyl]-2-methylbenzoesäure in 19 ml Toluol wurden bei 0ºC 1,14g 2,2'-Dithiobis(4-t-butyl-1-isopropylimidazol) und 0,74 g Triphenylphosphin gegeben. Nach Rühren während 40 Minuten bei 0ºC, wurde die heterogene Mischung mit 80 ml Toluol verdünnt. Die gesamte Mischung wurde, während sie in einem Tropftrichter auf 0ºC gekühlt wurde, während einer Zeitspanne von 2 Stunden zu 40 ml Toluol, welches auf Rückflußtemperatur gehalten wurde, gegeben. Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Reaktionsmischung am Rückfluß für weitere 3 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml Ethylacetat bei 0ºC eine Stunde gerührt und das gebildete kristalline 4-t-Butyl- N-isopropyl-2-mercaptoimidazol durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde unter Verwendung von Ethylacetat/n-Hexan (1:1, v/v) als Eluiermittel chromatographiert. Die Kristallisation des gereinigten Produktes aus Ethylacetat/n-Hexan lieferte t- Butyl (4R,7S)-12,14-diacetoxy-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-4- methoxycarbonyl-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat als weiße Kristalle mit Fp. 139 ºC (Zersetzung).
  • ¹H-NMR(DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,41 (s, 9H); 2,02 (s, 3H); 2,31 (s, 6H); 2,95 (dd, J=14 Hz und 9 Hz, 1H); 3,14 (dd, J=14 Hz und 4 Hz, 1H); 3,43 (d, J=11 Hz, 1H); 3,63 (s, 3H); 3,86 (d, J=11 Hz, 1H); 4,28 (dd, J=12 Hz und 4 Hz, 1H); 4,34-4,45 (m,1H); 4,51-4,14 (m, 1H); 4,88-4,99 (m, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,36 (d, J=8 Hz, 1H); 8,26 (d, J=8 Hz, 1H) ppm
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) Eine Lösung von 10,75 g 3,5-Dimethoxy-2,6-dimethylbenzoesäure in 10,7 ml Thionylchlorid wurde am Rückfluß 45 Minuten erhitzt, bis die Gasentwicklung vollständig aufgehört hatte. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, worauf sich ein Niederschlag bildete. Das überschüssige Reagenz wurde im Vakuum verdampft, 20 ml Toluol wurden zugesetzt und die Mischung wurde zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wurde in 50 ml Methylenchlorid gelöst und 9,2 g 2,2,2- Trichlorethanol wurden zu der Lösung gegebenen. Die Mischung wurde auf 0ºC gekühlt, und eine Lösung von 6,2 g Triethylamin in 13 ml Methylenchlorid wurde innerhalb 10 Minuten zugegeben. Nach Rühren für 10 Minuten bei 0ºC und für 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung aufeinanderfolgend mit 30 ml Portionen 3N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter wasseriger Natriumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die wässerigen Phasen wurden mit 30 ml Methylenchlorid zurückextrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Der feste Rückstand wurde an 300 g Silicagel unter Verwendung von Aceton/n-Hexan (1:6, v/v) zum Eluieren chromatographiert. Die Kristallisation des gereinigten Produktes aus n-Hexan lieferte 2,2,2- Trichlorethyl-3, 5-dimethoxy-2, 6-dimethylbenzoat als weiße Kristalle mit Fp. 129ºC.
  • (b) Eine Lösung von 2,73 g 2,2,2-Trichlorethyl-3,5-dimethoxy-2,6-dimethylbenzoat in 8 ml Methylenchlorid wurde auf -78ºC gekühlt, worauf das gelöste Material teilweise ausfiel. Zu der gerührten Mischung wurde eine Lösung von 6,01 g Bortribromid in 8 ml Methylenchlorid tropfenweise innerhalb 20 Minuten zugegeben. Während des Zusatzes bildete sich eine klare Lösung, aber später bildete sich wieder ein Niederschlag. Nach Rühren für 10 Minuten bei &supmin;78ºC und für 2,5 Stunden bei 0ºC wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser unter Rühren, gegossen, und die wässerige Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Aceton/n-Hexan (1:3, v/v) für die Eluierung chromatographiert. Die Kristallisation des gereinigten Produktes aus Ethylacetat/n-Hexan lieferte 2,2,2-Trichlorethyl-3,5-dihydroxy-2,6-dimethylbenzoat als weiße Kristalle mit Fp. 132-133 00.
  • (c) Eine Lösung von 6,27 g 2,2,2-Trichlorethyl-3,5- dihydroxy-2,6-dimethylbenzoat in 15 ml Essigsäureanhydrid und 0,3 ml Pyridin wurde unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 20 ml Ethylacetat aufgelöst und kristallisierte durch Zusatz von 120 ml n-Hexan, man erhielt 2,2,2-Trichlorethyl-3,5-diacetoxy-2,6-dimethylbenzoat als weiße Kristalle mit Fp. 127-128ºC.
  • (d) Eine Mischung von 4,76 g 2,2,2-Trichlorethyl-3,5- diacetoxy-dimethylbenzoat und 2,24 g N-Bromsuccinimid in 36 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde bei Rückflußtemperatur und unter Lichtbestrahlung 30 Minuten erhitzt. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt und unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampt. Man erhielt rohes 2,2,2-Trichlorethyl-3,5-diacetoxy-2-brommethyl-6-methylbenzoat, welches direkt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • (e) Eine Suspension von 17,2 g L-Cysteinmethylester-Hydrochlorid und 20,5 g N-(t-Butoxycarbonyl)-L-serin in 300 ml Acetonitril wurde bei 0ºC mit 10,1 g 4-Methylmorpholin behandelt. Zu der gerührten Lösung wurde tropfenweise bei 10ºC innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 20,6 g N,N-Dicyclohexylcarbodiimid in 300 ml Acetonitril gegeben. Nach Rühren der Reaktionsmischung während 3 Stunden bei 0ºC wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und das Filtrat wurde in Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 200 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit 0,5N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das rohe Produkt wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/n-Hexan als Eluiermittel chromatographiert, und das so gereinigte Produkt wurde aus Diethylether/n-Hexan kristallisiert, man erhielt N--L-cysteinmethylester als weiße Kristalle mit Fp. 72-74ºC.
  • (f) Zu der Lösung von 3,8 g 2,2,2-Trichlorethyl-3,5-diacetoxy-2-brommethyl-6-methylbenzoat und 2,9 g N-[N-(t-Butoxycarbonyl)-L-seryl]-L-cysteinmethylester in 30 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise bei 0º innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 0,91 g Triethylamin in 5 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Rühren während einer Stunde bei 0ºC und während einer Stunde bei 20ºC wurde die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid verdünnt und mit 1N Chlorwasserstoffsäure und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft. Das verbleibende Öl wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethyläcetat/Methylenchlorid/n-Hexan (1:1:1, v/v/v) als Eluiermittel chromatographiert. 2,2,2-Trichlorethyl-3,5-diacetoxy-6-[[[(R)-2-[(S)- 2-(1-t-butoxyformamido)-3-hydroxypropionamido]-2-(methoxycarbonyl)ethyl]thio]methyl]-2-methylbenzoat wurde als ein Öl erhalten.
  • ¹H-NMR (CDC13):
  • δ 1,46(s, 9H); 2,22(s, 3H); 2,33(s, 3H); 2,37(s, 3H); 2,78 (dd, J=14 Hz und 6 Hz, 1H); 2,87-2,95 (m, 1H); 2,94 (dd, J=14 Hz und 4 Hz, 1H); 3,63-3,71 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 3,80 (s, 2H); 4,05-4,17 (m, 1H); 4,19-4,27 (m, 1H); 4,74-4,81 (m, 1H); 4,97 (d, J=11 Hz, 1H); 5,04( d, J=11 Hz, 1H); 5,59 (d, J=7 Hz, 1H); 7,01( 5, 1H); 7,10 {d, J=7 Hz, 1H) ppm
  • (g) Eine Mischung von 1,90 g 2,2,2-Trichlorethyl-3,5-di- acetoxy-6-[[((R)-2-[S)-2-(1-t-butoxyformamido)-3-hydroxypropionamido]-2-(methoxycarbonyl)ethyl]-thio]methyl]-2-methylbenzoat, 50 ml Tetrahydrofuran, 12,5 ml 1M Phosphorsäure, 12,5 ml 1M wässerige Nartriumdihydrogenphsphatlösung und 3,2 g Zinkpulver wurde bei 20ºC während 1,2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das unlösliche Material mit Wasser und Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft, man erhielt 3,5-Diacetoxy-6-[[[(R)-2-( (S)-2-(1-t-butoxyformamido)3-hydroxypropionamido]-2-(methoxycarbonyl)ethyl]thio]methyl]- 2-methylbenzoesäure als ein erstarrendes Öl.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,38 (s, 9H); 2,05 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,74-2,96 (m, 2H); 3,44-3,68 (m, 2H); 3,62 (s, 3H); 3,68 (s, 2H); 3,98-4,12 (m, 1H); 4,54 (m, J=14 Hz und 8 Hz, 1H); 6,71 (d, J=8 Hz, 1H); 7,06 (s, 1H); 8,27 (d, J=8 Hz, 1H); 13,74 (breites s,1H) ppm
    • Beispiel 2
  • Zu einer Lösung von 32 mg t-Butyl-(4R,7S)-12,14-diacetoxy- 1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-4-methoxycarbonyl-11-methyl-6,10- dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat in 3 ml Methanol wurden 15 mg Kaliumcarbonat gegeben. Nach Rühren während 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und aufeinanderfolgend mit 0,1M pH 7 wässerigem Natriumphosphatbuffer und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Aceton/n-Hexan (1:2 (v/v) als Eluiermittel gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde in Methylenchlorid gelöst und durch langsamen Zusatz von n-Hexan ausgefällt, man erhielt t-Butyl für (4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-4-methoxycarbonyl-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat als ein weißes amorphes Material.
  • ¹H-NM Optimale Temperatur für das Wachstum R (CDC1&sub3;): 1,50 (s, 9H); 2,06 (s, 3H); 2,93-3,25 (m, 2H); 3,42 (d, J=12 Hz, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,96 (d, J=12 Hz, 1H); 4,32-4,44 (m, 1H); 4,60-4,71 (m, 1H); 4,84-4,95 (m, 1H); 5,17-5,30 (m, 1H); 5,87 (d, J=8 Hz, 1H); 6,02 (breites 5, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,65 (breites 5, 1H); 7,37 (d, J=8 Hz,1H) ppm
    • Beispiel 3
  • Zu einer Lösung von 284 mg t-Butyl-(4R,7S)-12,14-diacetoxy-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-4-methoxycarbonyl-11-methyl-6,10- dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat in 4,3 ml Tetrahydrofuran wurden 1,4 ml Wasser gegeben. Zu der gerührten Mischung wurden bei Raumtemperatur innerhalb 1,5 Stunden 9 ml 0,25N wässerige Natriumhydroxydlsung in solcher Weise zugegeben, daß der pH-Wert der Mischung zwischen 11,8 und 12,1 gehalten wurde. Das Rühren wurde für 2 Stunden bei pH 11,8 fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylether extrahiert und die organische Schicht wurde mit 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung zurückextrahiert. Die vereinigten wässerigen Lösungen wurden auf pH 2 durch Zusatz von 3N wässeriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/n-Hexan auskristallisiert, man erhielt (4R,7S)-7-(L-t-Butoxyformamido)- 1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carbonsäure als ein weißes Pulver Fp. 176ºC (Zersetzung).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;):
  • 1,41 (s, 9H); 1,90 (s, 3H); 2,90 (dd, J=15 Hz und 7,5 Hz, 1H); 3,04 (dd, J=15 Hz und 5 Hz, 1H); 3,28 (d, J=10 Hz, 1H); 3,91(d, J=10 Hz, 1H); 4,16 (dd, J=11 Hz und 3,5 Hz, 1H); 4,24-4,37 (m, 1H); 4,40-4,52 (m, 1H); 4,92 (dd, J=11 Hz und 3,5 Hz); 6,44 (s, 1H); 7,39 (d, J=7 Hz, 1H); 7,90 (d, J=8 Hz, 1H); 9,48 (s, 1H); 9,50 (s, 1H); 3,04 (breites 5, 1H) ppm
    • Beispiel 4
  • Eine Lösung von 117 mg (4R,7S)-7-(1-t-Butoxyformamido)- l,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carbonsäure in 2,5 ml Methylenchlorid/Trifluoressigsäure (1:1, v/v) wurde bei 0ºC 1,5 Stunden gerührt. Eis wurde zugegeben, und der pH-Wert der Mischung durch Zusatz von 2N wässerigem Natriumhydroxid auf 3 angehoben, Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht mit Wasser rückextrahiert, Die wässerige Schicht wurde in Vakuum eingeengt und die konzentrierte Lösung wurde an MCI-Gel CHP20P (Mitsubishi Chemical Industries, Ltd,) unter Verwendung von 1%iger wässeriger Essigsäure als Eluiermittel chromatographiert, Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, man erhielt (4R,7S)-7-Amino-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14- dihydro-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzpxathiaazacyclododecin-4-carbonsäure als ein weißes Pulver.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,88 (s, 3H); 2,91 (dd, J=14 Hz und 8 Hz, 1H); 3,07 (dd, J=14 Hz und 6 Hz, 1H); 3,26 (d, J=11 Hz, 1H); 3,58-3,67 (m, 1H); 3,87 (d, J=11 Hz, 1H); 4,06 (dd, J=9 Hz und 2Hz, 1H); 4,36-4,45(m, 1H); 5,12 (dd, J=9 Hz und 1 Hz, 1H); 6,43 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 5
  • Eine Lösung von 114 mg t-Butyl-(4R,7S)-12,14-diacetoxy- 1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-4-methoxycarbonyl-11-methyl-6,10- dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat in 2,4 ml Trifluoressigsäure wurde bei 0ºC 30 Minuten gerührt, Die Lösung wurde auf eine Mischung aus 20 ml 0,5M wässeriger Natriumdihydrogenphosphatlösung, 4,7 ml 28%iger wässeriger Natriumhydroxydlösung und zerkleinertem Eis gegossen, Der pH wurde auf 9 durch Zusatz von Natriumhydroxyd eingestellt und die Mischung wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert, Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und durch Zusatz von n- Hexan auskristallisiert, man erhielt Methyl-(4R,7S)-12,14- diacetoxy-7-amino-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-11-methyl-6,10- dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als ein weißes Pulver.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;):
  • δ 2,00 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,96 (dd, J=15 Hz und 10 Hz, 1H); 3,22 (dd, J=15 Hz und 5 Hz, 1H); 3,39 (d, J=11 Hz, 1H); 3,62-3,76 (m, 1H); 3,66 (s, 3H); 3,88 (d, J=11 Hz, 1H); 4,22 (dd, J=11 Hz und 3 Hz, 1H); 4,62-4,76 (m, 1H); 5,16 (dd, J=11 Hz und 2 Hz, 1H); 7,11 (s, 1H); 8,52 (d, J=8 Hz, 1H) ppm
    • Beispiel 6
  • Eine Lösung von 14 mg t-Butyl-(4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10- octahydro-12,14-dihydroxy-4-methoxycarbonyl-11-methyl-6,10- dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat in 0, 3 ml Trifluoressigsäure wurde bei 0ºC 30 Minuten gerührt, Die Lösung wurde auf Eis gegossen und der pH der Mischung wurde durch Zusatz von 1N wässeriger Natriumhydroxydlösung auf 3,5 angehoben, Die klare Lösung wurde an MCI-Gel CHP20P unter Verwendung zuerst von 0,1%iger wässeriger Essigsäure und dann einer Mischung aus 0,1%iger wässeriger Essigsäure/Acetonitril (9:1, v/v) als Eluiermittel chromatographiert, Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden lyophilisiert, man erhielt Methyl-(4R,7S)-7-amino-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydro-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als ein weißes Pulver.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,87 (s, 3H) überlagert durch 1,90 (breites s, 2H); 2,85 (dd, J=15 Hz und 10 Hz, 1H); 3,06 (dd, J=15 Hz und 4Hz, 1H); 3,39(d, J=11 Hz, 1H); 3,66 (s, 3H); 3,82(d, J=11 Hz, 1H); 4,09 (dd, J=11 Hz und 3 Hz, 1H); 4,62 (m, 1H); 5,11 (dd, J=11 Hz und 2 Hz, 1H); 6,46 (s, 1H); 8,45(d, J=8 Hz, 1H); 9,55 (breites 3, 2H) ppm
    • Beispiel 7
  • 3,5-Diacetoxy-6-[[[2-[(5)-2-(1-t-butoxyformamido)-3-hydroxypropionamido]-2-ethyl]thio]methyl]-2-methylbenzoesäure wurde in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben laktonisiert, man erhielt nach chromatographischer Reinigung und Kristallisation aus Ethylacetat/n-Hexan, t-Butyl-(S)-12,14-diacetoxy-1,3,4,5,6,7,8,0-octahydro-11-methyl-6,10-dioxog,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat als ein weißes Pulver mit Fp. 233ºC (Zers.).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,39 (s, 9H); 2,01 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,31 (s, 3H): 2,54-286 (m, 2H); 3,02-3,16 (m, 1H); 3,50-3,74 (m, 3H); 4,30-4,49 (m, 2H); 4,56-4,68 (m, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,17(d, J=7 Hz, 1H); 8,26-8,37 (m, 1H) ppm
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) 2,2,2-Trichlorethyl-3,5-diacetoxy-2-brommethyl-6-methylbenzoat wurde mit t-Butyl-[(S)-2-hydroxy-1-[(2-mercaptoethyl)carbamoyl]ethyl]-carbamat in einer Weise analog dem in Beispiel 1(f) angegebenen Verfahren umgesetzt und das entstandene 2,2,2-Trichlorethyl-3,5-diacetoxy-6-[[( (R)-2-[(S)-2- (t-butoxyformamido)-3-hydroxypropionamido]-2-ethyl]thio]methyl]-2-methylbenzoat-Produkt wurde in analoger Weise dem in Beispiel 1 (g) beschriebenen Verfahren unterworfen, man erhielt 3,5-Diacetoxy-6-[[[2-[(S)-2-{1-t-butoxyformamido)-3- hydroxypropionamido]-2-ethyl]thio]methyl]-2-methylbenzoesäure als ein Öl.
  • (b) t-Butyl-[(S)-2-hydroxy-1-[(2-mercaptothyl)carbamoyl]ethyl]carbamat wurde aus Cysteamin-Hydrochlorid und N-(t- Butoxycarbonyl)-L-serin in einer Weise analog dem in Beispiel 1 (e) beschriebenen Verfahren als weiße Kristalle mit Fp. 95-96 ºC erhalten.
    • Beispiel 8
  • 204 mg t-Butyl-(S)-12,14-diacetoxy-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-1 1-methyl-6, 1 0-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7- carbamat wurde einem Verfahren analog dem in Beispiel 2 beschriebenen unterworfen. Nach Kristallisation aus Ethylacetat/n-Hexan erhielt man t-Butyl(s)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat als ein weißes Pulver mit Fp. 215ºC (Zersetzung).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,39 (s, 9H); 1,89 (s, 3H); 2,42-2,59 (m, 1H); 2,65-2,80 (m, 1H); 2,98-3,15 (m, 1H); 3,48-3,74 (m, 3H); 4,26-4,55 (m, 3H); 6,44 (s, 1H); 7,03(d, J=6 Hz, 1H); 8,20 (m, 1H); 9,45 (s, 1H); 9,49 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 9
  • 64 mg t-Butyl-(S)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14- dihydroxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat wurde einem Verfahren analog jenem in Beispiel 6 beschriebenen unterworfen. Nach chromatographischer Reinigung und Lyophilisierung erhielt man (S)-7-Amino-4,5,7,8- tetrahydro-12,14-dihydroxy-11-methyl-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-6,10(1H,3H)-dion als ein weißes Pulver.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,87 (s, 3H) überlagert mit 1,80-2,00(breites s, ca. 4H); 2,42-2,80 (m, 2H); 3,12-3,73 (überlappendes m, ca. 8H); 4,09- 4,26 (m, 1H); 4,46-4,76 (m, 1H); 6,42 (s, 1H); 8,08 (breites s, 1H) ppm
    • Beispiel 10
  • Zu einer Suspension von 47 mg Methyl-(4R,7S)-12,14-diacetoxy-7-amino-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-11-methyl-6,10,dioxo9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat in 1 ml Acetonitril wurden 39 mg S-(2-Benzothiazolyl)-2-amino-4-thiazolglyoxylat(Z)-O-methyloxim zugegeben, und die Mischung wurde bei 20ºC 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/n-Hexan (1:1, v/v) und Ethylacetat als Eluiermittel chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid/n-Hexan auskristallisiert, man erhielt Methyl-(4R,7S)-12,14-diacetoxy-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)- 2-(methoxyimino)acetamido]-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als ein weißes Pulver.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;):
  • δ 2,02 (s, 3H); 2,31 (s, 6H); 2,90 (dd, J=14 Hz und 9 Hz, 1H)); 3,24 (dd, J=14 Hz und 5 Hz, 1H); 3,46 (d, J=12 Hz, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,83 (d, J=12 Hz, 1H); 3,84 (s, 3H); 4,28 (dd, J=11 Hz und 4 Hz, 1H); 4,52-4,61 (m, 1H); 4,87-4,87 (m, 1H); 5,12 (dd, J=11 Hz und 3 Hz, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,13 (s, 1H); 7,20 (breites s5, 2H); 8,10 (d, J=8 Hz, 1H); 9,44 (d, J=8 Hz, 1H) ppm
    • Beispiel 11
  • Methyl-(4R,7S)-12,14-diacetoxy-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro- 11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat wurde einem Verfahren analog jenem im Beispiel 2 beschriebenen unterworfen. Nach Auskristallisation aus Ethylacetat/n-Hexan erhielt man Methyl-(4R,7S)-[(Z)-2-(2-amino-4- thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-1,3,4,5,6,7,8, 10-octahydro-12,14-dihydroxy-11-methyl-6,10,dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxcylat als ein weißes Pulver.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,89 (s, 3H); 2,78 (dd, J=14 Hz und 9 Hz, 1H); 3,10 (dd, J=14 Hz und 4 Hz, 1H); 3,92 (d, J=11 Hz, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,82 (d, J=11 Hz, 1H); 3,85 (s, 3H); 4,15 (dd, J=11 Hz und 4 Hz, 1H); 4,50-4,62 (m, 1H); 4,68-4,76 (m, 1H); 5,60 (dd, J=11 Hz und 3 Hz, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,83 (s, 1H); 7,16 (breites s, 2H); 7,96 (d, J=8 Hz, 1H); 9,38 (d, J=7 Hz, 1H); 9,50 (s, 1H); 9,51 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 12 Tankfermentation
  • Die die Verbindung Ia produzierende Kultur wurde auf einem Schrägagar mit folgender Zusammensetzung (Gramm/Liter destilliertem Wasser) wachsen gelassen und gehalten:
  • Hefeextrakt 4
  • Malzextrakt 10
  • Glukose 4
  • Agar 20,
  • (pH 7,3)
  • Die Schräge wurde mit der Kultur beimpft und bei 27ºC während 14 Tagen bebrütet. Ein Stück des Agar das Sporen und Mycel aus der Schrägkultur mit den gebildeten Sporen enthielt, wurde dann verwendet um 100 ml sterilisiertes Impfmedium (A24 Medium) mit der folgenden Zusammensetzung (Gramm/Liter destilliertes Wasser):
  • Glucose 20,0
  • Toastsoya 20,0
  • Hefeextrakt 5,0
  • NaCl 2,5
  • ZnSO&sub4;.7H&sub2;O 0,05
  • CuSO4.5H&sub2;O 0,005
  • MnCI&sub2;.4H&sub2;O 0,005
  • (pH 7.0)
  • in einem 500 ml Erlenmeyer-Kolben zu beimpfen.
  • Das beimpfte Inoculum-Medium wurde bei 27ºC während 3 Tagen in einem Rotationsschüttelapparat bebrütet. Ein neuer 500 ml Erlenmeyer-Kolben, enthaltend 100 ml des gleichen Mediums, wurde mit 2% des Inoculums der ersten Stufe beimpft und in einem Rotationsschüttelapparat während 3 Tagen bei 27ºC bebrütet.
  • Die Produktionsstufe wurde in einem 200 l Bioreaktor, enthaltend 140 l des gleichen Mediums, welches mit 2% des Inoculums der zweiten Stufe beimpft war, bei 27ºC unter Rühren mit 250 Ulmin, und Belüften mit 140 1/min, mit einem Innendruck von 0,5 kg/cm² durchgeführt. Wenn es notwendig war, wurde ein Entschäumer (Nissan disfoam) zugesetzt. Die Brühe wurde nach 2 Tagen geerntet.
    • Isolierung
  • Im folgenden Isolierungsverfahren wurde jede Fraktion durch DNA-Gyrase-Inhibitionuntersuchung überwacht.
  • Die geerntete Brühe (150 Liter) wurde in Mycel und Filtrat getrennt.
  • Aktivkohle (1,100 g) wurde zu 110 Liter des Filtrats gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und dann filtriert. Der Kohlenstoffkuchen wurde dann mit Wasser gewaschen und in 100 Liter (50 Liter x 2) 50%igem wässerigem Aceton suspendiert. Nach Rühren bei 60ºC während 30 Minuten wurde die Mischung filtriert und das Filtrat wurde unter verminderten Druck eingeengt.
  • Der erhaltene braune Sirup wurde in 500 ml Wasser gelöst und auf eine Säule (10 Liter) Diaion HP-21 (Mitsubshi Chemical Industries, Tokyo) gegeben, welche dann aufeinanderfolgend mit Wasser (20 Liter) und 10%igem wässerigem Ethanol (50 Liter) eluiert wurde. Die mit 10%igem wässerigen Ethanol elulerten aktiven Fraktionen wurden gesammelt, die gesammelten Proben unter verminderten Druck eingeengt und lyophilisiert, man erhielt 78,6 g Rückstand als ein gelbes Pulver.
  • Dieses lyophilisierte Pulver wurde dann in 180 ml Wasser gelöst und auf eine Amberlit CG-SO Säule (3,6 Liter eines gemischten Bettes, bestehend aus einem Teil der Ammoniumform und 5 Teilen der H+Form, Typ 1) gegeben.
  • Die mit Wasser eluierten aktiven Fraktionen (1,8 Liter) wurden vereinigt und auf eine Säule von 2,5 Liter DEAE- Toyoperl, grobe Type (Toyosoda) gegeben, welche zuerst mit Wasser (12 Liter) und dann mit 0,02M NaCl (80 Liter) eluiert wurde. Die mit 0,02M NaCl eluierten Fraktionen wurden durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie kontrolliert. Die aktiven Fraktionen wurden vereinigt (30 Liter) und auf eine Säule von 2,5 Liter Dialon HP-21 gegeben und dann mit Wasser (5 Liter) und danach mit 50%igem wässerigem Aceton (15 Liter) eluiert. Die mit 50%igem wässerigem Aceton eluierten aktiven Fraktionen wurde vereinigt (10 Liter) und auf 100 ml unter verminderten Druck eingeengt und zwischen Wasser und n-Butylalkohol verteilt. Die wässerige Schicht wurde unter verminderten Druck eingeengt und lyophilisiert, man erhielt die rohe Verbindung Ia als ein hellgelbes Pulver.
  • Dieses Material (303 mg) wurde in Wasser (3 ml) gelöst und auf eine Säule von 1,5 Liter Toyoperl HW-40, überfeine Type (Toyosoda) aufgebracht, und dann wurde mit Wasser eluiert. Die Lyophilisierung der aktiven Fraktionen ergab die Verbindung Ia als ein hellgelbes amorphes Pulver, d.h. N-[[(4R,7S)- 1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-7-[[(3R)-3- hydroxy-1-L-seryl-L-prolyl]amino]-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5- benzoxathiaazacyclododecin-4-yl]carbonyl]-L-alanin wahrscheinlich in Form seines Natriumsalzes.
  • Der obige ist der korrekte chemische Name.
  • Derselben Verbindung wurde ursprünglich der Name N-[[4R,7S- 1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-7-[ (cis-3-hydroxy-1-S-seryl-prolyl)amino]-11-methyl-6,1O-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-yl]carbonyl]-S-alanin gegeben.
    • Physikochemische Eigenschaften der Verbindung Ia
  • Die Verbindung Ia ist eine amphotere, wasserlösliche Verbindung. Die physikochemischen Eigenschaften der Verbindung Ia sind Tabelle 5 aufgeführt.
  • Die Molekularformel der Verbindung Ia wurde als C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub5;N&sub5;O&sub1;&sub2;S bestimmt. Die Massenspektraldaten zeigten ein protoniertes Molekularion (MH+) m/z 642.2177 (berechnet 642.2081); ¹H und ¹³C-NMR Spektraldaten lieferten einen weiteren Beweis für diese Formel (Tabelle 6). Tabelle 5: Physikochemische Eigenschaften der Verbindung Ia Tabelle 6: ¹H und ¹³C NMR chemische Verbindungen und Kupplungskonstanten für die Verbindung Ia
  • b) Numerierung des Chromophors:
    • Beispiel 13
  • 3,5-Bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-6-[[[(R)-2-[(S)-1- tert-butoxyformamido)-3-hydroxypropionylamino]-2-methoxycarbonyl-ethyl]thio]methyl]-2-methylbenzoesäure wurde in zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analoger Weise lactonisiert um nach chromatographischer Reinigung an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:3, v/v) als Eluiermittel tert-Butyl-(4R,7S)-12,14-bis-(tert-butyldimethylsilyl oxy)-1,3,4,5,6,7,8,10-octa-hydro-4-methoxycarbonyl-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzooxathiaazacyclododecin-7-carbamat als einen hellgelben Schaum zu liefern. Zu einer Lösung von 21,4 g dieses Materials in 300 ml Methanol wurden 3,3 g Ammoniumfluorid zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakkum abgedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:1, v/v) als Eluiermittel chromatographiert, und das gereinigte Produkt wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, man erhielt 11.0g tert-Butyl(4R,7S)-1 ,3,4,S,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-4-methoxycarbonyl-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat.
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) Zu einer gerührten Mischung von 110 g 37%igem wässerigem Formaldehyd, 250 ml Ethanol, und 250 ml Eisessig wurden tropfenweise unter Kühlung 126 g 40%iges wässeriges Dimethylamin gegeben, wobei die Temperatur auf -25ºC gehalten wurde. Das Rühren wurde für 30 Minuten fortgesetzt, wonach die Mischung auf 10ºC gekühlt wurde und 200 g 3,5-Dihydroxy-2- methylbenzoesäure zugegeben wurden. Das Kühlbad wurde entfernt und das Rühren für 14 Stunden fortgesetzt. Der gebildete weiße Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, man erhielt 150 g α-(Dimethylamino)-3,5-dihydroxy-2,6-dimethylbenzoesäureacetat als einen weißen Feststoff.
  • (b) Eine Suspension von 150 g α-(Dimethylamino)-3,5- dihydroxy-2,6-dimethylbenzoesäureacetat in 1,5 l Methanol wurde mit einer Suspension von 9 g 5% Palladium auf Kohle in 220 ml 3N wässeriger Natriumhydroxyd behandelt und die Mischung wurde während 14 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 0,1 bar hydriert. Der pH der Mischung wurde durch Zusatz von 37%iger Ohlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt, der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 0,5 l Wasser verdünnt und dann mit 1,2 l Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde aufeinanderfolgend mit 2N Chlorwasserstoffsäure und 15%iger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, man erhielt nach Kristallisation aus Dioxan 87 g 3,5-Dihydroxy-2,6-dimethylbenzoesäure als weiße Kristalle mit Fp. 178-179ºC.
  • (c) Zu einer Lösung von 91.1 g 3,5-Dihydroxy-2,6-dimethylbenzoesäure und 108,0 g p-Nitrobenzylbromid wurden 165.9 g Kaliumcarbonat zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren am Rückfluß 4 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert und das unlösliche Material mit 0,5 l Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde verdünnt mit 0,5 l Ethylacetat verdünnt und mit eiskalter 3N Chlorwasserstoffsäure und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zu dem verbleibenden kristallisierenden Öl wurden 0,6 1 tert-Butyl-methylether gegeben und die Suspension wurde eine Stunde gerührt. Unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das verbleibende Öl wurde in 300 ml Methylenchlorid gelöst. Nach Kristallisation wurden 200 ml Hexan zugegeben und die Kristalle durch Filtration isoliert. Dieses Material wurde noch einmal in 400 ml tert-Butyl-methylether suspendiert und das unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt. Eindampfen des Filtrates im Vakuum und Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Hexan lieferte 98,8 g p-Nitrobenzyl-3,5-dihydroxy-2,6-dimethylbenzoat als gelbe Kristalle mit Fp. 164-166ºC.
  • (d) Zu einer Mischung von 95,1 g p-Nitrobenzyl-3,5-dihydroxy-2,6-dimethylbenzoat und 99,6 tert-Butyldimethylchlorsilan in 240 ml Dimethylformamid, gekühlt auf 0ºC, wurden innerhalb von 2 Minuten 72,0 g Triethylamin gegeben, es enstand sofort ein Niederschlag. Die Mischung wurde bei 0ºC 2 Stunden gerührt, dann bei Raumtemperatur für weitere 2 Stunden, und dann mit 800 ml Ethylacetat verdünnt und fünfmal mit 400 ml 5%iger Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässerigen Phasen wurden mit 800 ml Ethylacetat rückextrahiert. Die organsichen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Kristallisation des Rückstandes aus 1,2 l Hexan lieferte 141,8 g p-Nitrobenzyl-3,5-bis(tert-butyldimethyl-silyloxy)-2,6-dimethylbenzoat als farblose Kristalle mit Fp. 121-122ºC.
  • (e) p-Nitrobenzyl-3,5-bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2,6- dimethylbenzoat wurde in analoger Weise dem in Beispiel 1 (d) beschriebenen Verfahren unterworfen, um p-Nitrobenzyl-3,5- bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-α-brom-2,6-xylat zu erhalten, welches anschließend mit N-seryl]-L-cycsteinmethylester in zu dem in Beispiel 1(f) beschriebenen Verfahren analoger Weise umgesetzt, man erhielt p-Nitrobenzyl-3,5-bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-6-[[[(R)- 2-[(5)-(1-tert-butoxyformamido)-3-hydroxypropionylamino]-2- (methoxycarbonyl)ethyl]thio]methyl]-2-methylbenzoat.
  • ¹H-NMR (250 MHz,CDC1&sub3;):
  • δ 0,27 (s, 6H); 0,30 (s, 3H); 0,31 (s, 3H); 0,99 (s, 9H); 1,01 (s, 9H); 1,44 (s, 9H); 2,02 (s, 3H); 2,87 (dd, J=14 Hz und 6 Hz, 1H); 2,95 (dd, J=14 Hz und 5 Hz, 1H); 3,04 (m, 1H); 3,64-3,76 (m, 1H) überlagert durch 3,70 (s, 3H), und durch 3,74 (d, J=12 Hz, 1H); 3,79 (d, J=12 Hz, 1H); 4,10 (m, 1H); 4,27 (breites 5, 1H); 4,71 (m, 1H); 5,50 (s, 2H); 5,63 (breites d, J=8 Hz, 1H); 6,36 (s, 1H); 7,12(breites d, J=8 Hz, 1H); 7,66 (d, J=8 Hz, 2H); 8,24 (d, J=8 Hz, 2H) ppm (f) Eine Mischung von 4,78 g p-Nitrobenzyl-3,5-bis-(tertbutyl-dimethylsilyloxy)-6-[[[(R)-2-[(S)-(1-tert-butoxyformamido)-3-hydroxypropionylamino]-2-(methoxycarbonyl)ethyl]- thio]methyl]-2-methylbenzoat und 1.43 g 5% Palladium auf Kohle in 100 ml Ethylacetat wurde während einer Stunde bei atmosphärischen Druck hydriert. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde aufeinanderfolgend mit 50 ml 1N Chlorwasserstoffsäure und mit 100 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, man erhielt 3,98 g rohe 3,5-Bis-(tertbutyldimethylsilyloxy)-6-[[[(R)-2-[(S)-1-tert-butoxyformamido)-3-hydroxypropionylamino]-2-(methoxycarbonyl)ethyl]thio]methyl]-2-methylbenzoesäure.
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;):
  • δ 0,20 (s, 6H); 0,25 (s, 6H); 1,00 (s, 9H); 1,02 (s, 9H); 1,50 (s, 9H); 2,17 (s, 3H); 2,90-3,15 (m, 2H); 3,6-4,9 (m, 6H) überlagert durch 3,77 (s, 3H); 6,43 (s, 3H); 7,58 (d, J=8 Hz, 1H) ppm
    • Beispiel 14
  • Zu einer Lösung von 61 mg Methyl-(4R,7S)-7-amino-12,14-bis- (tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-11- methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4- carboxylat und 21 mg N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-serin in 2 ml Acetonitril, gekühlt auf 0ºC, wurden 20 mg N-(Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid gegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC 4 Stunden gerührt, dann mit 30 ml Ethylacetat verdünnt und aufeinanderfolgend mit 0,5N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 2 ml Methanol gelöst, 20 mg Ammoniumfluorid wurde zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 40 ml Ethylacetat verdünnt und mit 30 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der feste Rückstand wurde mit 2 ml Ether verrieben, dann wurde Hexan zugesetzt und der weiße Feststoff durch Futration isoliert, man erhielt 22 mg Methyl-(4R,7S)-7-(5)-2-(1-tert-butoxyformamido)-3-hydroxypropionylamino-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-11- methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat.
  • ¹H-NMR (250 MHz,DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,36, 9H); 1,90 (s, 3H); 2,72 (dd, J=14 Hz und 10 Hz, 1H); 3,08 (dd, J=14 Hz und 4 Hz, 1H); 3,44-3,72 (m, 2H) überlagert durch 3,49 (d, J=10 Hz, 1H), und durch 3,61 (s, 3H); 3,80 (d, J=10 Hz, 1H); 4,06-4,28 (m, 2H); 4,52 (m, 1H); 4,64 (m, 1H); 5,25(t, J=5 Hz, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,83 (d, J=8 Hz, 1H); 8,31 (d, J=7 Hz, 1H); 8,37 (d, J=9 Hz, 1H); 9,51 (s, 1H); 9,53 (s, 1H) ppm
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) Zu 15 ml Trifluoressigsäure, gekühlt auf 0ºC, wurden 1.07 g tert-Butyl-(4R,7S)-12,14-bis-(tert-butyldimethylsilyloxy-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-4-methoxycarbonyl-11-methyl- 6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat gegeben. Die Lösung wurde bei 0ºC 30 Minuten gerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumcharbonatlösung und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Hexan bei -20ºC lieferte 0.71 g Methyl(4R,7S)-7-amino-12,14-bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)- 1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als weiße Kristalle Fp. 135-141ºC (Zers.).
    • Beispiel 15
  • tert-Butyl-(S)-12, 14-bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)- 1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat wurde in analoger Weise dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren unterworfen, man erhielt tert-Butyl[(S)-2-hydroxy-1-[[(S)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-yl]carbamoyl]ethyl]carbamat.
  • ¹H-NMR (250 MHz,DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,37, 9H); 1,89 (s, 3H); 2,54 (m, 1H); 2,74( m, 1H); 3,13 (m, 1H); 3,33 (s, 3H); 3,48-3,73 (m, 4H); 4,09 (m, 1H); 4,28 (m, 1H); 4,94 (t,J=5 Hz, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,84 (s, J=8 Hz, 1H); 8,06 (d, J=7 Hz, 1H); 8,25 (m, 1H); 9,45 (s, 1H); 9,48 (s, 1H) ppm
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) tert-Butyl(S)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat wurde in analoger Weise dem in Beispiel 13(d) beschriebenen Verfahren unterworfen, man erhielt nach chromatographischer Reinigung tert-Butyl(S)-12,14-bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-11-methyl-6,10- dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat als einen weißlichen Feststoff.
    • Beispiel 16
  • (R)-3,5-Bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-[[[2-(3-hydroxypropionylamido)-2-(methoxycarbonyl)ethyl]thio]methyl]-6- methyl-benzoat wurde cyclisiert und die Schutzgruppen anschließend in einer analogen Weise zu dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren abgespaltet, man erhielt, nach chromatographischer Reinigung und Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan, Methyl-(R)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,86, 3H); 2,44 (m, 1H); 2,59 (dd ,J=14 Hz und 11 Hz, 1H); 2,91 (m, 1H); 3,05 (dd d, J=14 Hz und 4 Hz, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,67 (d, J=10 Hz, 1H); 3,71 (d, J=10 Hz, 1H); 4,51 (m, 1H); 4,59-4,70 (m, 2H); 6,42 (s, 1H); 8,55 (d, J=8 Hz, 1H); 9,45 (s, 1H); 9,49 (s, 1H) ppm Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) 2,2,2-Trichlorethyl-3,5-dihydroxy-2,6-dimethylbenzoat wurde in analoger Weise dem im Beispiel 13 (d) beschriebenen Verfahren unterworfen, man erhielt 2,2,2-Trichlorethyl-3,5- bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2,6-dimethylbenzoat, Fp. 90-92ºC.
  • (b) 2,2,2-Trichlorethyl-3,5-bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2,6-dimethylbenzoat wurde in analoger Weise dem in Beispeil 1 (d) beschriebenen Verfahren unterworfen, man erhielt rohes 2,2,2-Trichlorethyl-2-brommethyl-3,5-bis-(tertbutyldimethylsilyloxy)-6-methylbenzoat, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • (c) Zu einer Lösung von 76 g 1,3-Propandiol in 0,5 l Pyndin, gekühlt auf 0ºC, wurden 278 g Tritylchlorid gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in 600 ml Ethylacetat aufgenommen. Unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit 100 ml Portionen 3N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus 0,5 l Ethylacetat lieferte 167.3 g 3-Trityloxy-1-propanol als weiße Kristalle, Fp. 117-118ºC.
  • (d) Zu einer Lösung von 91.4 g Oxalylchlorid in 1,12 l Methylenchlorid, vorgekühlt auf -70ºC, wurde eine Lösung von 123,4 g Dimethylsulfoxyd in 0,18 l Methylenchlorid innerhalb Minuten gegeben. Die Lösung wurde 10 Minuten bei -70ºC gerührt. Dann wurde eine Lösung von 143,3 g 3-Trityloxy-1-propanol in 0,6 1 Methylenchlorid innerhalb 25 Minuten zugegeben; die Temperatur wurde auf -65 bis -70ºC gehalten. Das Rühren wurde für weitere 10 Minuten fortgesetzt, und dann wurden 182 g Triethylamin innerhalb 5 Minuten bei -65 bis -70ºC zugesetzt. Die Mischung wurde 20 Minuten bei -70ºC gerührt und dann auf 10ºC innerhalb einer Stunde erwärmen gelassen. Nach Zusatz von 1,2 l Wasser wurde das Rühren 5 Minuten fortgesetzt. Die Schichten wurden getrennt und die wässe rige Phase wurde mit 1,2 l Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden 1,2 l Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, man erhielt 116,0 g 3-Trityloxy-propionaldehyd als weiße Kristalle mit Fp. 97-98ºC.
  • (e) Zu einer gerührten Lösung von 41,1 g 3-Trityloxy-propionaldehyd in 330 ml Aceton und 120 ml Wasser wurden portionsweise innerhalb 90 Minuten 20,65 g Kahumpermanganat zugesetzt; die Temperatur der Mischung wurde auf 20-25ºC gehalten. Das Rühren wurde für 90 Minuten fortgesetzt und dann der pH der Mischung durch Zusatz von 13 ml 3N Chlorwasserstoffsäure auf 5 eingestellt. Innerhalb 40 Minuten wurden bei einer Temperatur von 20 bis 25ºC tropfenweise 200 ml 38%ige Natriumbisulfitlösung zugesetzt. Der pH wurde durch Zusatz von 60 ml 3N Chlorwasserstoffsäure auf 2 erniedrigt und anschließend wurde die Mischung mit 1 1 Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, man erhielt 35,5 g 3-Trityloxy-propionsäure als weißen Feststoff, Fp. 159-161ºC.
  • (f) L-Cysteinmethylester wurde mit 3-Trityloxy-propionsäure unter analoger Anwendung des im Beispiels 1 (e) beschriebenen Verfahrens acyliert, man erhielt nach chromatographischer Reinigung und Kristallisation aus Methylenchlorid/Hexan, Methyl-(R)-2-(3-trityloxy-propionylamino)-3-mercapto-propionat als weiße Kristalle mit Fp. 80-85ºC.
  • (g) Rohes 2,2,2-Trichlorethyl-2-brommethyl-3,5-bis-(tertbutyldimethylsilyloxy)-6-methylbenzoat wie es aus der obigen Stufe 16(b) erhalten wird, wurde mit Methyl-(R)-2-(3-trityloxy-propionylamino)-3-mercapto-propionat in einer zu dem in Beispiel 1(f) beschriebenen Verfahren analogen Weise umge setzt, man erhielt 2,2,2-Trichlorethyl-(R)-3,5-bis-(tertbutyldimethylsilyloxy)-6-methyl-2-[[[2-(3-trityloxypropionylamino)2-methoxycarbonylethyl1thio]methyl]-benzoat.
  • (h) Eine Mischung von 6,85 g 2,2,2-Trichlorethyl-(R)-3,5- bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-6-methyl-2-[[[2-(3-trityloxypropionylamino)-2-(methoxycarbonyl)ethyl]thio]methyl]-benzoat und 0,11 p-Toluolsulfonsäure in 115 ml Methanol wurde bei 60 00 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde gekühlt und das Lösungsmittel in Vakkum abgedampft. Chromatographie des Rückstandes an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Methylenchlorid/Hexan (1:1:1, v/v/v) als Eluiermittel lieferte 3,97 g 2,2,2-Trichlorethyl-(R)-3,5-bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-[[[2-(3-hydroxypropionylamino)-2-(methoxycarbonyl)ethyl]thio]methyl]-6-methyl-benzoat als weißlichen Feststoff.
  • (i) 2,2,2-Trichlorethyl-(R)-3,5-bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-[[[2-(3-hydroxypropionylamino)-2-(methoxycarbonyl)ethyl]thio]methyl]-6-methylbenzoat wurde in analoger Weise dem in Beispiel 1(g) beschriebenen Verfahren unterworfen, man erhielt rohe (R)-3,5-bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-[[[2-(3-hydroxypropionylamino)-2-(methoxycarbonyl)ethyl]thio]methyl]-6-methylbenzoesaure.
    • Beispiel 17
  • Zu einer Lösung von 1,30 g 3,5-Bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-6-[[[(R)-2-[(R)-(1-tert-butoxyformamido)-3- hydroxypropionylamino]-2-(methoxycarbonyl)ethyl]-thio]methyl]-2-methylbenzoesäure und 0.69 g Triphenylphosphin in 42 ml Toluol, gekühlt auf 0ºC, wurde innerhalb einer Stunde eine Lösung von 0,44 g Diethylazodicarboxylat in 17 ml Toluol gegeben. Die Mischung wurde für weitere 4 Stunden bei 0ºC gerührt und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen. Nach Kühlen in einem Eisbad und Zusatz von Hexan kristallisierten Triphenylphosphinoxid und Diethyl-N,N'-hydrazindicarboxylat aus. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan(1:1, viv) als Eluiermittel chroma tographiert, man erhielt 0.36 g tert-Butyl-(4R,7R)-12,14-bis- (tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-4- methoxycarbonyl-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5,-benzoxathiaazacyclodedecin-7-carbamat. Zu einer Lösung von 71 ml dieses Materials in 2 ml Methanol wurden 20 mg Ammoniumfluorid gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 30 ml Ethylacetat verdünnt und anschließend 2 mal mit 30 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (2:1, v/v) als Eluiermittel chromatographiert und das gereinigte Produkt aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, man erhielt 22 mg tert- Butyl-(4R,7R)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-4- methoxycarbonyl-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat als weißen Feststoff.
  • [α]D = 62.40 (c = 0.7, EtOAc)
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) L-Cysteinmethylester-Hydrochlorid wurde mit N-(tertbutoxycarbonyl)-D-serin unter analoger Anwendung des im Beispiel 1 (e) beschriebenen Verfahrens acyliert, man erhielt N- [N-(tert-Butoxycarbonyl)-D-seryl)-L-cysteinmethylester als weiße Kristalle, Fp. 105-106ºC.
  • (b) p-Nitrobenzyl 3,5-bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)- alpha-brom-2,6-xylat wurde mit N--L-cysteinmethylester unter analoger Anwendung des im Beispiel 1 (f) beschriebenen Verfahrens umgesetzt und das erhaltenen Produkt wurde in analoger Weise dem im Beispiel 13 (f) beschriebenen Verfahren unterworfen, man erhielt 3,5-bis(tert-Butyldimethylsilyloxy)-6-[[L(R)-2-[(R)-(1-tert-butoxyformamido)-3-hydroxypropionylamino]-2-(methoxycarbonyl)- ethyl]thio]methyl]-2-methylbenzoat.
    • Beispiel 18
  • 2,2,2-Trichlorethyl-3,5-bis-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2- methylbenzoat wurde in analoger Weise der in Beispiel 1 (d,f,g) beschriebenen Reaktionsfolge unterworfen und das erhaltene Produkt wurde in zu dem in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren analogen Weise cyclisiert, man erhielt tert-Butyl(4R,7S)-12,14-bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6, 7,8,10-octahydro-4-methoxycarbonyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat als weißen Feststoff. Dieses Material wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer zu dem in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren analogen Weise behandelt, man erhielt nach Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan tert-Butyl-(4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-4-methoxycarbonyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclo-dodecin-7-carbamat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,42 (s, 9H); 2,87 (dd, J=14 Hz und 11 Hz, 1H); 3,05 (dd, J=14 Hz und 4 Hz, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,85 (d, J=10 Hz, 1H); 4,17-4,45 (m, 3H); 4,59-4,83 (m, 2H); 6,50 (d, J=2,5 Hz, 1H); 6,71 (d, J=2,5 Hz, 1H); 7,44 (d, J=8 Hz, 1H); 8,29 (d, J=8 Hz, 1H); 9,61 (s, 1H); 9,80 (s, 1H) ppm
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie fölgt hergestellt:
  • (a) Zu einer Lösung von 57,0 g 3,5-Dihydroxy-2-methylbenzoesaure in 0,5 1 Dimethylformamid wurden 125 g Imidazol und 169 g tert-Butyldimethylchlorsilan zugesetzt und die Mischung wurde 24 Stunden bei 60ºC gerührt. Nach Kühlen wurde die Mischung in 2 l Eiswasser gegossen und anschließend 2 mal mit 2,5 l Portionen Hexan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 2 l 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und 2 mal mit 2 l eiskaltem Wasser. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Das zurückbleibende Öl wurde aus Methanol kristallisiert, man erhielt 130 g tert-Butyldimethylsilyl-3,5-bis-(tert-butyldimethylsilyloxy(-2-methylbenz&sub0;at als weiße Kristalle, Fp. 64 ºC.
  • (b) Zu einer Lösung von 110 g tert-Butyldimethylsilyl 3,5- bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-methylbenzoatin 1 l Tetrahydrofuran wurden 1,5 1 65%ige wässerige Essigsäure zugesetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, der Rückstand in 0,5 1 Toluol aufgenommen und das Lösungsmittel wieder im Vakuum abgedampft, man erhielt 85 g rohe 3,5-bis(tert-Butyldimethylsilyloxy )-²-methylbenzoesäure Zu einer Lösung dieses Materials in 0,5 1 Methylenchlorid wurden 36, g 2,2,2-Trichlorethanol und 0,3 g 4-Dimethylaminopyridin gegeben. Die Lösung wurde auf 500 gekühlt und dann wurde eine Lösung von 60 g Dicyclohexylcarbodiimid in 250 ml Methylenchlorid tropfenweise innerhalb 45 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde gerührt und die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wurde durch Filtration entfernt, das Filtrat im va kuum eingedampft und der Rückstand an Silicagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (50:1, v/v) als Eluiermittel chromatographiert, man erhielt 96 g 2,2,2-Trichlorethyl-3,5-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-methyl-benzoat als ein Öl.
  • ¹H-NMR (250 MHz,CDCl3):
  • δ 0,20 (s, 3H); 0,22 (s, 3H); 0,98 (s, 9H); 1,02 (s, 9H); 2,39 (s, 3H); 4,92 (s, 2H); 6,53 (d, J=2,5 Hz, 1H); 7,15 (d, J=2,5 Hz, 1H) ppm
    • Beispiel 19
  • tert-Butyl-(4R,7S)-12,14-bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)- 1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-4-methoxycarbonyl-11-propyl-6,10- dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat wurde in analoger Weise dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren unterworfen, man erhielt Methyl-(4k,7S)-7-[(S)-2-(1-tert-butoxyformamido)-3-hydroxypropionylamino]-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-11-propyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 0,84(t, J=5 Hz, 3H); 1,32-1,50 (m, 2H) überlagert durch 1,36 (s, 9H); 2,16-2,44 (m, 2H); 2,68 (dd, J=14 Hz und 11 Hz, 1H); 3,04 (dd, J=14 Hz und 4 Hz, 1H); 3,44-3,68 (m, 4H); 3,61 (s, 3H); 3,7S (d, J=10 Hz, 1H); 4,07 (dd, J=12 Hz und 2 Hz, 1H); 4,19 (m, 1H); 4,48 (m, 1H); 4,62 (m, 1H); 5,24 (dd, J=12 Hz und 2 Hz, 1H); 5,26 (t, J=5 Hz, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,82 (d, J=8 Hz, 1H); 8,26 (d, J=8 Hz, 1H); 8,37(d,J=9 Hz, 1H); 9,46 (s, 1H); 9,52 (s, 1H) ppm
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) Zu 168,2 g 3,5-Dihydroxy-2-methylbenzoesäure in 0,6 l Methanol wurden 10 ml 98%ige Schwefelsäure gegeben und die Mischung wurde am Rückfluß 18 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und durch Zusatz von etwa 30 ml 28%iger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 0,7 l Ethylacetat aufgenommen. Die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, man erhielt 162,9 g Methyl-3,5-dihydroxy-2-methylbenzoat, Fp. 136-138 00.
  • (b) Zu einer Lösung von 27,3 g Methyl-3,5-dihydroxy-2- methylbenzoat und 21,8 g Allylbromid in 300 ml Dimethylformamid wurden portionsweise innerhalb 30 Minuten 8,64 g einer 55%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl gegeben, wobei die Temperatur zwischen 10 und 20ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Der pH-Wert wurde durch Zusatz von 3N Chlorwasserstoffsäure auf etwa 3 eingestellt, und die Mischung wurde mit 600 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde 5 mal mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Methylenchlorid/Hexan (1:1:3, v/v/v) als Eluiermittel chromatographiert und die gereinigten Produkte wurden aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, man erhielt 4,1 g Methyl-3-allyloxy-5-hydroxy-2-methylbenzoat, Fp. 86-88ºC, und 5,61 g Methyl-5-allyloxy-3-hydroxy-2-methyl benzoat, Fp. 84-87ºC.
  • (c) Unter Argonatmosphäre wurden 3,74 g Methyl-3-allyloxy-5-hydroxy-2-methylbenzoat auf 180ºC während 1,5 Stunden erhitzt. Das rohe Produkt wurde an Silicagel unter Verwendung von Aceton/Hexan (1 :4, v/v) als Eluiermittel chromatographiert und das Hauptprodukt aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, man erhielt 2,76 g Methyl-2-allyl-3,5-dihydroxy-6- methylbenzoat als weiße Kristalle, Fp. 72-95ºC.
  • (d) Eine Mischung aus 4,67 g Methyl-2-allyl-3,5-dihydroxy-6-mehtylbenzoat und 0,23 g 5% Palladium auf Kohle in 40 ml Ethylacetat wurde während 2 Stunden bei atmosphärischem Druck hydriert. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Ethylacetat/Hexan lieferte 4,30 g Methyl-3,5-dihydroxy-2-methyl-6- propylbenzoat, Fp. 88-91ºC.
  • (e) Zu einer Lösung von 4,61 g Methyl-3,5-dihydroxy-2- methyl-6-propylbenzoat in 20 ml Methylenchlorid wurden bei 0ºC innerhalb 30 Minuten 50 ml einer 1M Lösung von Bortriboramid in Methylenchlorid gegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 100 ml Ethylacetat verdünnt. Die Mischung wurde mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen und die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, man erhielt rohe 3,5- Dihydroxy-2-methyl-6-propylbenzoesäure.
  • ¹H-NMR (250 MHz,DMSO-d&sub6;):
  • δ 0,85 (t, J=7 Hz,3H); 1,63-1,50 (m, 2H); 1,91 (s, 3H); 2,30-2,40 (m, 2H); 6,34 (s, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,13 (s, 1H); 12,70(breites 5, 1H) ppm
  • (f) Eine Mischung von 5,0 g 3,5-Dihydroxy-2-methyl-6-propylbenzoesäure, 4,48 g 2,2,2-Trichlorethanol und 0,1 ml 98%ige Schwefelsäure in 40 ml Toluol wurden am Rückfluß 3 Stunden erhitzt, wobei das Wasser ständig durch eine Dean Stark-Falle entfernt wurde. Die Mischung wurde gekühlt, mit 80 ml Ethylacetat verdünnt und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Chromatographie des Rückstandes an Silicagel unter Verwendung von Aceton/Hexan (1:6, v/v) als Eluiermittel lieferte 7,1 g 2,2,2-Trichlorethyl-3,5-dihydroxy-2-methyl-6-propylbenzoat als ein Öl.
  • ¹H-NMR (90 MHz,CDCL&sub3;):
  • δ 0,90 (t, 7 Hz,3H); 1,3-1,7 (m, 2H); 2,13 (s, 3H); 2,3-2,6 (m, 2H); 5,00 (s, 2H); 5,70 (s, 1H); 5,80 (s, 1H); 6,33 (s, 1H) ppm
  • (g) 2,2, 2-Trichlorethyl-3,5-dihydroxy-2-methyl-6-propylben zoat wurde in einer analogen Weise einer in Beispiel 13 (d) und in Beispiel 1 (d,f,g) beschriebenen Reaktionsfolge unterworfen und das entstandene Produkt wurde in analoger Weise zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren cyclisiert, man erhielt tert-Butyl-(4R,7S)-12,14-bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-4-methoxycarbonyl-6,10-dioxo- 11-propyl-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat
    • Beispiel 20
  • tert-Butyl-(4R,7S)-1 2,1 4-bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)- 1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-4-methoxycarbonyl-11-methyl-6,10- dioxo-13-propyl-9,2,5,-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren analogen Weise behandelt, man erhielt tert-Butyl (4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-4-methoxycarbonyl-11-methyl-6,10-dioxo-13- propyl-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 0,89 (t, J=6 Hz, 1H); 1,32-1,52 (m, 2H) überlagert durch 1,41 (s, 9H); 1,97 (s, 3H); 2,58 (m, 2H); 2,88 (dd, J=14 Hz und 10 Hz, 1H); 3,06 (dd, J=14 Hz und 4 Hz, 1H); 3,48 (d, J=11 Hz, 1H); 3,63 (s, 3H); 3,89 (d, J=11 Hz, 1H); 4,21 (dd, J=12 Hz und 2 Hz, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,56 (m, 1H); 4,89 (dd, J=12 Hz und 2 Hz, 1H); 7,23 (d, J=8 Hz, 1H); 8,19 (d, J=8 Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,29 (s, 1H) ppm
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) Zu einer Lösung von 18,22 g 3,5-Dihydroxy-2,6-dimethylbenzoesäure und 24,2 g Allylbromid in 200 ml Dimethylformamid wurden portionsweise innerhalb 30 Minuten 8,70 g einer 55%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl gegeben, wobei die Temperatur zwischen 20 und 30ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde 3 Stunden bei 20ºC gerührt, dann in 400 ml Eiswasser gegossen, und die Mischung wurde mit 400 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde 4 mal mit 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Aceton/Hexan (1:6, v/v) als Eluiermittel chromatographiert, man erhielt 5,34 Allyl-3- allyloxy-s-hydroxy-2,6-dimethylbenzoat als ein farbloses Öl.
  • ¹H-NMR (250 MHz,CDCl&sub3;):
  • δ 2,10 (s, 6H); 4,43-4,47 (m, 2H); 4,70-4,90 (m, 3H); 5,24- 5,46 (m, 4H); 5,95-6,10 (m, 2H); 6,38 (s, 1H) ppm
  • (b) Unter Argonatmosphäre wurden 5,06 g Allyl-3-allyloxy-5- hydroxy-2,6-dimethylbenzoat auf 185ºC während 2,5 Stunden erhitzt, man erhielt 5,02 g Allyl-4-allyl-3,5-dihydroxy-2,6-dimethylbenzoat als ein Öl.
  • ¹H-NMR (250 MHz,CDCl&sub3;):
  • δ 2,11 (s, 6H); 3,46-3,50 (m, 2H); 4,80-4,85 (m, 2H); 4,94(breites s,2H); 5,13-5,46 (m, 4H); 5,88-6,11 (m, 2H) ppm (c) Eine Lösung von 5,00 g Allyl-4-allyl-3,5-dihydroxy-2,6dimethylbenzoat in 80 ml Ethylacetat wurde auf 0ºC gekühlt, und dann mit 90 ml Palladiumacetat und 332 mg Triethylphosphit behandelt. Nach Rühren während 5 Minuten wurden 2,04 g N-Methylpyrrolidin zugegeben, es bildete sich unmittelbar ein Niederschlag. Das Rühren wurde bei 0ºC fortgesetzt und dann wurde die Mischung zwischen Ethylacetat und 1N-Chlorwasserstoffsäure verteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Das zurückgebliebene Öl wurde in 50 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung wurde bei atmosphärischem Druck während einer Stunde in Gegenwart von 100 ml 5% Palladium auf Kohle hydriert. Der Katalysator wurde abfiltiert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, man erhielt 3,36 g 3,5-Dihydroxy-2,6-dimethyl-4-propylbenzoesäure als ein farbloses Öl.
  • ¹H-NMR (250 MHz,DMSO-d&sub6;):
  • δ 0,90 (t, J=7Hz,3H); 1,35-1,50 (m, 2H); 2,00 (s, 6H); 2,52- 2,59 (m, 2H); 7,96 (s, 2H); 12,85 (breites 5, 1H) ppm
  • (d) 3, 5-Dihydroxy-2,6-dimethyl-4-propylbenzoesäure wurde in einer analogen Weise dem in Beispiel 19 (f) beschriebenen Verfahren unterworfen, man erhielt 2,2,2-Trichlorethyl 3,5- dihydroxy-2,6-dimethyl-4-propylbenzoat als ein Öl.
  • (e) 2,2,2-Trichlorethyl-3,5-dihydroxy-2,6-dimethyl-4-propylbenzoat wurde in analoger Weise einer in Beispiel 13 (d) und in Beispiel 1 (d,f,g) beschriebenen Reaktionstolge unterworfen und das entstandene Produkt wurde in einer dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analogen Weise cyclisiert, man erhielt tert-Butyl-(4R,7S)-12, 14-bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1-3,4,5,6,7,8,10-octahydro-4-methoxycarbonyl-11- methyl-6,10-dioxo-13-propyl-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat.
    • Beispiel 21
  • Zu einer Lösung von 36,4 g 6-[[[(R)-2-[(S)-2-(l-tert-Butoxyformamido)-3-hydroxypropionylamino]-2-(methoxycarbonylethyl]thio]-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-methoxy-2- methylbenzosäure und 22,3 g Triphenylphospin in 1,4 1 Toluol wurde bei 0ºC innerhalb 10 Minuten in Lösung von 15,1 g Diethylazodicarboxylat in 300 ml gegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden bei 0ºC gerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Zu dem Rückstand wurden 300 ml Methylenchlorid gegeben und die Mischung wurde bei 0ºC 15 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (2:3, v/v) als Eluiermittel und Kristallisation des gereinigten Produktes aus Ethylacetat/Hexan lieferte 19,4 g tert-Butyl-(4R,7S)-14- (tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12- methoxy-4-methoxycarbonyl-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat als weiße Kristalle, Fp. 157-158ºC. Dieses Material wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren analogen Weise behandelt, man erhielt nach Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan tert-Butyl-(4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10- octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-4-methoxycarbonyl-11-methyl- 6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,41 (s, 9H); 1,94 (s, 3H), 2,90 (dd, J=14 Hz und 10 Hz, 1H); 3,04 (dd, J=14 Hz und 4 Hz, 1H); 3,40 (d, J=11 Hz, 1H); 3,63 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 3,81 (d, J=11 Hz, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,86 (m, 1H); 6,53 (s, 1H); 7,27 (d, J=8 Hz, 1H); 8,15 (d, J=8 Hz, 1H); 9,73 (s, 1H) ppm
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) Zu einer Lösung von 31,7 g p-Nitrobenzyl-3,5-dihydroxy- 2-6-dimethylbenzoat in 200 ml Aceton wurden 16,6 g Kaliumcarbonat und 17,1 g Methyljodid gegeben und die Mischung wurde am Rückfluß 15 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit 200 ml Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde aufeinanderfolgend mit 0,5N Chlorwasserstoffsäure und mit Salzlsung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft. Das verbleibende Öl wurde in 150 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde auf 0ºC gekühlt. Nach Zusatz von 18,1 tert-Butyldimethylchlorsilan und 13,1 g Triethylamin wurde die Mischung bei 0ºC 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit 300 ml Ethylacetat verdünnt und aufeinanderfolgend 5 mal mit 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Das verbleibende Öl wurde an Silicagel unter Verwendung von Aceton/Hexan (1:5, v/v)) als Eluiermittel chromatographiert, man erhielt nach Kristallisation aus Ethylactat/Hexan 14,5 g p-Nitrobenzyl-3,5-bis-(tert-butyldimethylsyliloxy)-2,6-dimethylbenzoat und 13,8 g p-Nitrobenzyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5- methoxy-2,6-dimethylbezoat, Fp. 80-81ºC, als die Hauptprodukte.
  • (b) p-Nitrobenzyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-methoxy 2,6-dimethylbenzoat wurde in einer analogen Weisen dem in Beispiel 1 (d,f) und 13 (f) beschrieben Verfahren unterworfen, man erhielt 6-[[[(R)-2-[(S)-²-(1-tert-Butoxyformamido)- 3-hydroxypropionylamino]-2-(methoxycarbonyl)ethyl ]thio] benzoesäure
  • ¹H-NMR (250 Mz, CDCl&sub3;):
  • (unter anderem) δ 1,47 (breites s, 1,10H); 2,17 (s, 3H); 2,90 (dd, 1H); 3,09 (dd, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 4,17 (dd, 1H); 4,64 (m, 1H); 4,76 (m, 1H); 5,73 (d, 1H); 6,37 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,41 (d, 1H) ppm
    • Beispiel 22
  • (R)-5-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2-[[[2-(3-hydroxypropionylamino)-2-(methoxycarbonyl)ethyl]thio]methyl]-5-methoxy- 6-methylbenzoesäure wurde cyclisiert und die Schutzgruppen wurden anschließend in einer dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren analogen Weise abgespalten, man erhielt nach chromatographischer Reinigung und Kristallisation aus Methanol/Diethylether/Hexan Methyl-(R)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,90 (s, 3H); 2,44 (m, 1H); 2,59 (dd, 1H); 2,90 (m, 1H); 3,07 (dd, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,73 (s, 5H); 4,47-4,73 (m, 3H); 6,50 (s, 1H); 8,55 (d, 1H); 9,67 (s, 1H) ppm
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) p-Nitrobenzyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-methoxy- 2,6-dimethylbenzoat wurde in einer analogen Weise dem in Beispiel 1 (d), Beispiel 16 (9,h) und in Beispiel 13 (f) beschriebenen Verfahren unterworfen, man erhielt (R)-5-(tert- Butyldimethylsilyloxy)-2-[[[2-(3-hydroxypropionylamino)-2- (methoxycarbonyl)ethyl]thio]methyl]-5-methoxy-6-methylbenzoesaure.
    • Beispiel 23
  • p-Nitrobenzyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-methoxy-2- methyl-6-[[[(R)-2-[(S)-(4-nitrobenzyloxycarbonyloxy)-butyrylamino]-2-(methoxycarbonyl)ethyl]thio]methyl]-benzoesäure wurde in ananloger Weise dem in Beispiel 13 (f) beschrieben Hydrierverfahren unterworfen. Das Rohprodukt wurde cyclisiert und anschließend wurden die Silylgruppen in einer dem in den Beispielen 21 und 13 beschriebenen Verfahren analogen Weise abgespalten, man erhielt Methyl-(4R,8R)-1,3,4,5,6,7,8,10 octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-8,11-dimethyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,32 (d, J=7 Hz, 3H); 1,91 (s, 3H); 2,48 (m, 1H); 2,62 (dd, J=14 Hz und 11 Hz, 1H); 2,69 (dd, Jzl4 Hz und 12 Hz, 1H); 3,10 (dd, J=14 Hz und 4,5 Hz, 1H); 3,50 (d, J=11 Hz, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,99 (3, J=11 Hz, 1H); 4,70 (m, 1H); 5,70 (m, 1H); 6,50 (s, 1H); 8,45 (d, J=9 Hz); 9,69 (s, 1H) ppm
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) Zu einer Lösung von 3,84 g tert-Butyl-(S)-3-hydroxybutyrat und 5,86 g 4-Dimethylaminopyridin in 20 ml Methylenchlorid wurde bei 0ºC innerhalb 20 Minuten eine Lösung von 6,47 g p-Nitrobenzylchlorfqrmiat in 20 ml Methylchlorid gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden bei 0ºC gerührt, dann mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt und aufeinanderfolgend mit 1N Chlorwasserstoffsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde uber Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Das verbleibende Öl wurde an Silicagel un ter Verw-ndung von Ethylacetat/Hexan (1:1), v/v) als Eluiermittel chromatographiert, man erhielt 5,10 g tert-Butyl-(S)- 3-(4-nitrobenzyloxycarbonyloxy)-butyrat als ein farbloses Öl.
  • (b) Eine Lösung von 5,10 g tert-Butyl-(S)-3-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-butyrat in 20 ml Trifluoressigsäure wurde bei 0ºC 90 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, der Rückstand aus Methylenchlorid/Hexan kristallisiert, man erhielt 3,28 g (S)-3-(4-Nitrobenzyloxy-carbonyloxy)-buttersäure als weiße Kristalle, Fp. 78-81ºC.
  • (c) Zu 2,83 g (S)-3-4-Nitrobenzyloxycarbonyloxy)-buttersäure und 1,72 g N-Hydroxysuccinimid in 50 ml Acetonitril wurden 2,88 g N-(Dimethylaminopropyl)-N--ethylcarbodiimid-Hydrochlorid gegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC 3 Stunden gerührt. Dann wurden 2,58 g L-Cysteinmethylester-Hydrochlorid und 1,52 g 4-Methylmorpholin zugegeben, und es wurde das Rüh ren für 3 Stunden bei 0ºC fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, der Rückstand in 150 ml Ethylacetat aufgenommen und die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit 1N Chlorwasserstoffsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das verbleibende Öl wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylactat/Hexan (1:1, v/v) als Eluirmittel chromatographiert. Kristallisation des gereinigten Produktes aus Methylenchlorid/Hexan lieferte Methyl(R)-2-L(5)-(4-nitrobenzyloxycyarbonyl)-butyrylamino]-3-mercapto-propionat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;):
  • δ 1,36 (m, 1H); 1,41 (d, J=6 Hz, 3H); 2,60 (ddd, J= 14 Hz, 8 Hz und 5 Hz, 2H); 3,01 (dd, J=9 Hz und 4 Hz, 2H); 3,79 (s, 3H); 4,87 (m, 1H); 5,14-5,32 (m, 3H); 6,51 (d, J=7 Hz, 1H); 7,55 (d, J=8 Hz, 2H); 8,23. (d, J=8 Hz, 2H) ppm
  • (d) p-Nitrobenzyl-3-tert-butyldimethylsilyloxy)-5-methoxy-2,6-dimethylbenzoat wurde in einer analogen Weise dem Beispiel 1 (d) beschriebenen Verfahren unterworfen, man erhielt eine Produktmischung, enthaltend p-Nitrobenzyl-2-brommethyl- 3-(tert-butyldimethyl-silyloxy)-5-methoxy-6-methylbenzoat.
  • (e) Rohes p-Nitrobenzyl-2-brommethyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-methoxy-6-methylbenzoat, wie in Stufe (d) erhalten, wurde mit Methyl-(R)-2-[(S)-(4-nitrobenzyloxycarbonyloxy)-butyrylamino]-3-mercapto-propionat in einer dem in Beispiel 1 (f) beschriebenen Verfahren analogen Weise umgesetzt, man erhielt p-Nitrobenzyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5- methoxy-2-methyl-6-[[[(R)-2-[(S)-(4-nitrobenzyloxycarbonyl oxy)-butyrylamino]-2-(methoxy-carbonyl)ethyl]thio]methyl]benzoesäure.
    • Beispiel 24
  • Rohes p-Nitrobenzyl-2-brommethyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-methoxy-6-methylbenzoat, wie in Beispiel 23 (d) erhalten, wurde mit N-[N-(tert-butoxycarbonyl)-D-seryl]-L-cysteinmethylester in einer dem in Beispiel 1 (f) beschriebenen Verfahren analogen Weise umgesetzt, und das Produkt wurde in einer analogen Weise der in Beispiel 23 beschriebenen Verfahrensfolge unterworfen, man erhielt tert-Butyl-(4R,7R)- 1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-4-methoxycarbonyl-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,40 (2, 9H); 1,91 (s, 3H); 2,59 (dd,J=14 Hz und 11 Hz, 1H); 3,05 (dd, J=14 Hz und 4Hz, 1H); 3,64 (d, J=10 Hz, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,80 (d, J=10 Hz, 1H); 4,32-4,50 (m, 1H); 4,54-4,72 (m, 1H); 6,49 (s, 1H); 7,07 (d, J=8 Hz, 1H), 8,79 (d, J=8 Hz, 1H); 9,70 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 25
  • Rohes p-Nitrobenzyl-2-brommethyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-methoxy-6-methylbenzoat, wie in Beispiel 23 (d) erhalten, wurde mit N-[N-tert-Butoxycarbonyl)-D-threonyl]-L- cysteinmethylester in einer dem in Beispiel 1 (f) beschriebenen Verfahren analogen Weise umgesetzt, und das Produkt wurde in einer analogen Weise einer in Beispiel 23 beschriebenen Verfahrensfolge unterworfen, man erhielt t-Butyl-(4R,7R,8R)- 1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-4-methoxycarbonyl-8,11-dimethyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclodeodecin-7-carbamat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,26 (d, 3H); 1,39 (s, 9H); 1,92 (s, 3H); 2,51 (dd, 1H); 3,05 (dd, 1H); 3,28 (d, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 4,03 (d, 1H); 4,30 (dd, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,33 (m, 1H); 6,50 (s, 1H); 7,23 (d, 1H), 8,68 (d, 1H); 9,69 (s, 1H) ppm
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) L-Cycsteinmethylester wurde mit N-(tert-Butoxycarbonyl)-D-threonin unter analoger Anwendung des in Beispiel 1 (e) beschriebenen Verfahrens acyliert, man erhielt nach chromatographischer Reinigung und Kristallisation aus Diethylether/Hexan N-LN-(tert-Butoxycarbonyl)-D-threonyl]-L-cysteinmethylester als weißen Kristalle, Fp. 98-100ºC.
    • Beispiel 26
  • Rohes p-Nitrobenzyl-2-brommethyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-methoxy-6-methylbenzoat, wie in Beispiel 23 (d) erhalten, wurde mit Methyl-(R)-2-(2,2-dimethyl-3-trityloxypropionylamino)-3-mercapto-propionat in einer dem in Beispiel 1 (f) beschriebenen Verfahren analogen Weise umgesetzt und das Produkt wurde in analoger Weise einer in Beispiel 16 (h), 13 (f) und 21 beschriebenen Verfahrensfolge unterworfen, man erhielt tert-Butyl-(R)-1 -3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-4-methoxycarbonyl-7,7,11-trimethyl-6,10-dioxo9,2,5-benzooxa-thiaazacyclododecin-7-carbamatalseinenweißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,15 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,92 (s, 3H); 2,72 (dd, J=14 Hz und 12 Hz, 1H); 4,14 (dd, J=14 Hz) und 4,5 Hz, 1H); 3,5-3,7 (m, 2H) überlagert durch 3,64 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 4,36 (d, J=11 Hz, 1H); 4,44 (d, J=11 Hz, 1H); 4,56 (m, 1H); 6,49 (s, 1H); 8,12 (d, 8 Hz, 1H); 9,70 (s, 1H) ppm
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) Zu einer Lösung von 25,0 g Methyl-3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoat in 100 ml Pyridin, gekühlt auf 0ºC, wurden 55,7 g Tritylchlorid gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Ethylacetat aufgenommen, und die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit Wasser, 1N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Das verbleibende Öl wurde in 50 ml Methylenchlorid aufgenommen und zu der Lösung wurden langsam bei 0ºC 300 ml Hexan gegeben. Tritylalkohol kristallisierte und wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, man erhielt 53,5 g rohes Methyl-2,2-dimethyl-3- trityloxy-propionat.
  • (b) Eine Lösung von 53,5 g rohem Methyl-2,2-dimethyl-3-trityloxy-propionat und 16,8 g Kaliumhydroxid in 100 ml Ethylenchlorid wurden 4 Stunden bei 160ºC erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, mit 400 ml Ethylacetat verdünnt und dann aufeinanderfolgend mit eiskalter 1N-Chlorwasserstoffs-ure und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, unlösliches Material wurde abfil-riert und das Filtrat wurde eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Diethylether/Hexan lieferte 7,5 g 2,2-Dimethyl-3-trityloxy-propansäure, Fp. 153-158ºC.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl3):
  • δ 1,23 (s, 6H); 3,17 (s, 2H); 7,2-7,7 (m, 15H) ppm
  • (c) L-Cysteinmethylester wurde mit 2,2-Dimethyl-3-trityloxy-propansäure in einer zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analogen Weise acyliert, man erhielt nach chromatographischer Reinigung Methyl-(R)-2-(2,2-dimethyl-3-trityloxypropionylamino)-3-mercapto-propionat als ein Öl.
  • ¹H-NMR (250 MHz, ODCl3):
  • δ 1,20 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 2,93 (m, 2H); 3,16 (s, 2H); 3,68 (s, 3H); 4,86 (m, 1H); 7,2-7,6 (m, 15H) ppm
    • Beispiel 27
  • 3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-6-([[[R)-2-(1-tert-butoxyformamido)-5-ethoxy-3-hydroxypropionylamino]-2-(methoxycarbonyl)ethyl]thio]methyl-2-methylbenzoesäure wurde in einer anlogen Weise dem in Beispiel 21 beschriebenen Oyclisierungsverfahren unterworfen, man erhielt nach Kristallisation aus Hexan, tert-Butyl-(4R,7S)-14-(tert-butyldimethylsilyl oxy)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12-ethoxy-4-methoxycarbonyl 11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7- carbamat als weiße Kristalle. Dieses Material wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer zu dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren analogen Weise behandelt, man erhielt nach Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan tert-Butyl- (4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12-ethoxy-4- methoxycarbonyl-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • 1,32 (t, J=7 Hz, 3H); 1,41 (s, 9H); 1,93 (s, 3H); 2,84 (dd, J=14 Hz und 10 Hz, 1H); 3,05 (dd, J=14 Hz und 4 Hz, 1H); 3,45 (d, J=10 Hz, 1H); 3,63 (s- 3H); 3,84 (d, J=10 Hz, 1H); 3,94 (q, J=7Hz, 2H); 4,21 (dd, J=11 Hz und 3 Hz, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,53 (m, 1H); 4,89 (dd, Jil Hz und 2 Hz, 1H); 6,49 (s, 1H); 7,20 (d, J=8 Hz, 1H); 8,16 (d, J=8 Hz, 1H); 9,68 (s, 1H) ppm
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) p-Nitrobenzyl-3,5-dihydroxy-2,6-dimethylbenzoat wurde in einer analogen Weise dem in Beispiel 21 (a) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Ethylbromid anstelle von Metyhljodid unterworfen, man erhielt nach Kristallisation aus Hexan p-Nitrobenzyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-ethoxy- 2,6-dimethylbenzoat als weiße Kristalle, Fp.75-76ºC.
  • (b) p-Nitrobenzyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-ethoxy- 2,6-dimethylbenzoat wurde in einer analogen Weise dem in Beispiel 1 (d,f) und 13 (f) beschriebenen Verfahren unterworfen, man erhielt 3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-6-[[[(R)-2-(1- tert-butoxyformamido)-5-ethoxy-3-hydroxypropionylamino]-2- (methoxycarbonyl)ethyl]thio]methyl-2-methylbenzoesäure.
    • Beispiel 28
  • p-Nitrobenzyl-2-brommethyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)- 5-methoxybenzoat wurde in einer analogen Weise einer in Beispiel 1 (f) und 13 (f) beschriebenen Verfahrensfolge unterworfen, und das Produkt wurde in einer dem in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren analogen Weise cyclisiert, man erhielt tert-Butyl-(4R,7S)-14-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4, 5,6,7,8,10-octahydro-12-methoxy-4-methoxycarbonyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat als weiße Kristalle. Dieses Material wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren analogen Weise behandelt, man erhielt nach Kristallisation aus Methanol/Ethylacetat/Hexan tert-Butyl-(4R,7S)-1,3,4,5, 6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-4-methoxycarbonyl- 6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,42 (s, 9H); 2,88 (dd, 1H); 3,05 (dd, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 3,86 (d, 1H); 4,20-4,45 (m, 3H); 4,55-4,83 (m, 2H); 6,60 (d, 1H); 6,79 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 8,28 (d, 1H) ppm
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) 3,5-Dihydroxy-2-methylbenzoesäure wurde in einer analogen Weise dem in Beispiel 13 (b) beschriebenen Verfahren unterworfen, man erhielt p-Nitrobenzyl-3,5-dihydroxy-2-methylbenzoat als hellgelbe Kristalle, Fp. 160-163ºC.
  • (b) p-Nitrobenzyl-3,5-dihydroxy-2-methylbenzoat wurde in einer analogen Weise dem in Beispiel 21 (a) beschriebenen Verfahren unterworfen, man erhielt nach chromatographischer Reinigung und Kristallisation aus Hexan, p-Nitrobenzyl-3- (tert-butyldimethylsilyloxy)-5-methoxy-2-methylbenzoat als weiße Kristalle, Fp. 83-85ºC.
  • (c) p-Nitrobenzyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-methoxy- 2-methylbenzoat wurde in eirer analogen Weise dem in Beispiel 1 (d) beschriebenen Verfahren unterworfen, man erhielt nach Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan, p-Nitrobenzyl-2-brommethyl-3- ( tert-butyldimethylsilyloxy ) -5-methoxybenzoat als weiße Kristalle, Fp. 82-84ºC.
    • Beispiel 29
  • p-Nitrobenzyl-2-brommethyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)- 5-methoxybenzoat wurde mit N-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-D- threonyl]-L-cysteinmethylester in einer dem in Beispiel 1 (f) beschriebenen Verfahren analogen Weise umgesetzt, und das Produkt wurde in einer analogen Weise der in Beispiel 13 (f) und in Beispiel 21 beschriebenen Verfahrensfolge unterworfen, man erhielt tert-Butyl-(4R,7R,8R)-14-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1 -,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12-methoxy-4-methoxycarbonyl-8-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7- carbamat als weiße Kristalle. Dieses Material wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren analogen Weise behandelt, man erhielt nach Kristallisation aus Methanol/Diethylether/Hexan, tert-Butyl(4R,7R,8R)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12-methoxy- 4-methoxycarbonyl-8-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,21 (d, 3H); 1,40 (s, 9H); 2,61 (dd, 1H); 2,90 (dd, 1H); 3,66 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 3,82 (d, 1H); 4,41 (dd, 1H); 4,60 (d, 1H); 4,79 (m, 1H); 5,32 (m, 1H); 6,58 (d, 1H); 6,71 (d, 1H); 7,28 (d, 1H); 9,08 (d, 1H); 10,04 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 30
  • p-Nitrobenzyl-2-brommethyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)- 5-methoxybenzoat wurde mit N-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-D- seryl]-L-cysteinmethylester in einer dem in Beispiel 1 (f) beschriebenen Verfahren analogen Weise umgesetzt, und das Produkt wurde in einer analogen Weise einer in Beispiel 13 (f) und in Beispiel 21 beschriebenen Verfahrensfolge unterworfen, man erhielt tert-Butyl-(4R,7R)-14-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12-methoxy-4- methoxycarbonyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclo-dodecin-7-carbamat als weiße Kristalle. Dieses Material wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren analogen Weise behandelt, man erhielt nach Kristallisation aus Diethylether/Hexan, tert-Butyl- (4R,7R)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-4- methoxycarbonyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclo-docecin-7-carbamat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,39 (s, 9H); 2,64 (dd, J=14 Hz und 11 Hz, 1H); 3,06 (dd, J=14 Hz und 4 Hz, 1H); 3,67 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 3,81 (d, J=12 Hz, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,33 (d, J=12 Hz, 1H); 4,48 (m, 1H); 4,56 (m, 1H); 4,73 (m, 1H); 6,61 (d, J=2Hz, 1H); 6,74 (d, J=2 Hz, 1H); 7,14 (d, J=8 Hz, 1H); 9,02 (d, J=9 Hz, 1H); 10,11 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 31
  • p-Nitrobenzyl-2-brommethyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)- 5-methoxybenzoat wurde in einer analogen Weise einer in Beispiel 16 (g,h)- Beispiel 13 (f) und in Beispiel 21 beschriebenen Verfahrensfolge unterworfen, man erhielt Methyl-(4R)- 14-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro- 12-methoxy-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4- carboxylat. Dieses Material wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren analogen Weise behandelt, man erhielt nach Kristallisation aus Aceton/Hexan, Methyl-(R)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14- hydroxy-12-methoxy-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 2,50 (m, teilweise undeutlich, 1H); 2,65 (dd, 1H); 2,81 (m, 1H); 3,06 (dd, 1H); 3,66 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 3,86 (d, 1H); 4,35 (m, 2H); 4,74 (m, 2H); 6,60 (d, 1H); 6,74 (d, 1H); 8,74 (d, 1H); 10,03 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 32
  • p-Nitrobenzyl-2-brommethyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)- 5-methoxybenzoat wurde mit Methyl-(R)-2-(R)-3-hydroxy-3- methoxycarbonyl-propionylamino]-3-mercapto-propionat in einer dem in Beispiel 1 (f) beschriebenen Verfahren analogen Weise umgesetzt und das Produkt wurde in einer analogen Weise der in Beispiel 13 (f) und in Beispiel 21 beschriebenen Verfahrensfolge unterworfen, man erhielt Dimethyl-(4R,85)-14-(tertbutyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12-methoxy6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathia-azacyclododecin-4,8-dicarboxylat als einen weißen Feststoff. Dieses Material wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren analogen Weise behandelt, man erhielt nach Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan, Dimethyl-(4R,8S)- 1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4,8-dicarboxylatalseinen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 2,62 (dd, J=14 Hz und 11 Hz, 1H); 2,7S (dd, J=14 Hz und 3 Hz, 1H); 2,90 (dd, J=14 Hz und 12 Hz, 1H); 3,08 (dd, J=14 Hz und 4 Hz, 1H); 3,67 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 3,91 (d, J=10 Hz, 1H); 4,53 (d, J=10 Hz, 1H); 4,74 (m, 1H); 5,61 (dd, J=12 Hz und 3 Hz, 1H); 6,65 (d, J=2 Hz, 1H); 6,77 (d, J=2 Hz, 1H); 8,93 (d, J=9 Hz, 1H); 10,15 (s, 1H) ppm
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) L-Cysteinmethylester wurde mit (R)-Hydroxy-1,4-butandicarbonsäure-1-methylester in einer dem in Beispiel 1 (e) beschriebenen Verfahren analogen Weise acyliert, man erhielt nach chromatographischer Reinigung und Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan Methyl-(R)-2-[(R)-3-hydroxy-3-methoxycarbonyl-propionylamino]-3-mercapto-propionat als weiße Kristalle, Fp. 80-81ºC.
    • Beispiel 33
  • p-Nitrobenzyl-(R)-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-methoxy- 2-[[[2-(3-trityloxyprionyl-methyl-amino)-2-(methoxycarbonyl)ethyllthio]methyl]-benzoat wurde in einer analogen Weise einer in Beispiel 16 (h) und 13 (f) beschriebenen Verfahrensfolge unterworfen, und das Produkt wurde cyclisiert, und anschließend wurden die Silylgruppen in einer dem in den Beispielen 21 und 13 beschriebenen Verfahren analogen Weise abgespaltet, man erhielt Methyl-(R)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-5-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • (unter anderem) δ 2,62 (s, 3H); 2,77 (dd, J=15 Hz und 10 Hz, 1H); 3,03 (dd, J=15 Hz und 5 Hz, 1H); 3,50-3,70 (m, 1H); 3,71 (s, 6H); 3,79 (d, J=10 Hz, 1H); 4,15 (d, J=10 Hz, 1H); 4,44-4,60 (m, 2H); 5,14 (m, 1H); 6,57 (d, J=2 Hz, 1H); 6,73 (d, J=2 Hz, 1H); 10,16 (s, 1H) ppm
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: (a) Eine Lösung von 0,53 g p-Nitrobenzyl-alpha-brom-3- (tert-butyldimethylsilyloxy)-5-methoxy-toluatund0,17 g L-Cysteinmethylester-Hydrochlorid in 2 ml Methylchlorid/Acetonitril (1:1, v/v) wurde auf 0ºC gekühlt und dann mit 0,20 g Triethylamin behandelt, es bildete sich sofort ein Niederschlag. Die Mischung wurde 4 Stunden bei 0ºC gerührt. Ethylacetat wurde zugegeben, und die Mischung wurde aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Das zurückbleibende 31 wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:1, v/v) als Eluirmittel chromatographiert, man erhielt 0,34 g p-Nitrobenzyl-(R)-2[[[2-amino-2-(methoxycarbonyl)ethyl]thio]methylj-3-(tertbutyl-dimethylsilyloxy)-5-methoxybenzoat als ein Öl.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;):
  • δ 0,29 (s, 6H); 1,03 (s, 9H); 1,87 (breites 5, 2H); 2,05 (s, 3H); 2,66 (dd, J=14 Hz und 8 Hz, 1H); 2,95 (dd, J=14 Hz und 4 Hz, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,71 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 4,20 (m, 2H); 5,49 (s, 2H); 6,63 (d, J=2 Hz, 1H); 7,13 (d, J=2 Hz, 1H); 7,70 (d, J=8 Hz, 2H); 8,33 (d, J=8 Hz, 2H) ppm
  • (b) Eine Lösung von 1,90 g p-Nitrobenzyl-(R)-2-[[[2-amino- 2-methoxycarbonyl-ethyl]thio]methyl]-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-methoxybenzoat und 0,91 g Methyljodid in 5 ml Acetonitril wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Das verbleibende Öl wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:1, v/v) als Eluiermittel chromatographiert, man erhielt 0,52 g p-Nitrobenzyl-(R)-2-[[[2-methoxycarbonyl-2-(methylamino)ethyl]thio]methyl]-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-methoxybenzoat als ein Öl.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 0,26 (s, 6H; 1,00 (s, 9H); 2,15 (breites 5, 3H); 2,60 (m, 2H); 3,56 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 4,00 (m, 2H); 5,47 (s, 2H); 6,57 (d, J=2 Hz, 1H); 7,01 (d, J=2 Hz, 1H); 7,59 (d, J=8 Hz, 2H); 8,21 (d, J=8 Hz, 2H) ppm
  • (c) Zu einer gerührten Suspension von 3,32 g 3-Trityloxypropionsaure in 50 ml Methanol wurde innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 0,56 g Kaliumhydroxid in 10 ml Methanol gegeben. Das Rühren wurde für 30 Minuten fortgesetzt und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der verbleibende Schaum wurde in 20 ml Methylenchlorid gelöst, und zu der gerührten Lösung wurden langsam 100 ml Diethylether gegeben, um Kristallisation zu bewirken. Es wurden 3,40 g Kalium-3- trityloxypropionat als weißer Feststoff erhalten.
  • Zu einer Suspension von 3,30 g Kalium-3-trityloxypropionat in 75 ml Tuluol, gekühlt auf 0ºC, wurde 0,5 ml Pyridin gegeben und anschließend wurden 15 ml Oxalylchlorid innerhalb 10 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 30 ml Toluol aufgenommen und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Hexan aufgenommen und die Lösung wurde bei 0ºC gerührt. Unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Man erhielt 2,81 g 3-Trityloxypropionylchlorid als einen weißen Feststoff.
  • (d) Eine Lösung von 0,64 g p-Nitrobenzyl-(R)-2-[[[2-(methoxycarbonyl)-2-(methylamino)-ethyl]thio]methyl]-3-(tertbutyldimethylsilyloxy)-5-methoxybenzoat und 0,58 g 3-Trityloxypropionylchlorid in 6 ml Methylenchlorid wurde bei 0ºC mit 0,17 g Triethylamin behandelt. Die Mischung wurde bei 0ºC 30 Minuten gerührt, dann mit Methylenchlorid verdünnt und aufeinanderfolgend mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Das verbleibende Öl wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:2, v/v) als Eluiermittel chromatographiert, man erhielt 0,65 g p-Nitrobenzyl-(R)-3- (tert-butyldimethylsilyloxy)-5-methoxy-2-[[[2-(3-trityloxypropionyl-methylamino)-2-methoxycarbonyl-ethyl]thio]methyl]benzoat als ein Öl.
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;):
  • unter anderem, δ 0,23 (s, 3H); 0,26 (s, 3H); 0,96 (s, 9H); 2,84 (m, 2H); 2,87 (s, 3H); 3,19 (m, 2H); 3,53 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); d, J=14 Hz, 1H); 4,78 (m, 1H); 5,42 (s, 2H); 6,54 (d, J=2Hz, 1H); 6,99 (d, J=2 Hz, 1H); 7,2-7,4 (m, 16H); 7,68 (d, J=8 Hz, 2H); 8,20 (d, J=8 Hz, 2H) ppm
    • Beispiel 34
  • Rohes p-Nitrobenzyl-2-brommethyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-methoxy-6-methylbenzoat, erhalten gemäß Beispiel 23 (d), wurde in analoger Weise einer in Beispiel 33 (a,b,d) beschriebenen Verfahrensfolge unterworfen, und das Produkt wurde cyclisiert und anschließend wurden die Silylgruppen in einer dem in den Beispielen 21 und 13 beschriebenen Verfahren analogen Weise abgespaltet, man erhielt Methyl-(R)-1,3,4,5, 6,7,8,10-Octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-5,11-dimethyl-6,10- dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • unter anderem; δ 1,90 (s, 3H; 2,60 (s, 3H); -2,80 (m, 2H); 3,00 (dd, J=15 Hz und 5 Hz, 1H); 3,41 (d, J=10 Hz, 1H); 3,70 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,76 (d, J=10 Hz, 1H); 6,47 (s, 1H); 9,62 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 35
  • 2-[[[(R)-2-[(S)-l-tert-Butoxyformamido)-3-hydroxypropionylamino]-2-(methoxycarbonyl)ethyl]thio]methyl]-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4-chlorbenzoesäur- wurde cyclisiert und die tert-Butyldimethylsilylgruppen wurden in einer in den Beispielen 21 und 13 beschriebenen Verfahren analogen Weise abgespalten. Das erhaltene Produkt wurde in einer analogen Weise dem in Beispiel 14 (a) beschriebenen Verfahren unterworfen, das entstandene Amin wurde mit N-tert-Butoxycarbonyl)-L-serin in einer dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren analogen Weise acyliert, und das entstandene Produkt wurde in Trifluoressigsäure bei 0ºC gerührt, man erhielt nach Verdampfung des Lösungsmittels und Verreiben des Rückstandes mit Diethylether, Methyl-(4R,7S)-13-chlor-1,3,&sup4;,5,6,&sup7;,8,lOoctahydro-1 4-hydroxy-6, 1 0-dioxo-7- (-L-serylamino ) -9, 2, 5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat-trifluoracetat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 2,85 (dd, J=14 Hz und 11 Hz,1H); 3,19 (dd, J=14 Hz und 4 Hz, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,65-3,90 (m, 2H); 3,98 (t, 6 Hz, 1H); 4,04 (d, J=10 Hz, 1H); 4,34 (dd, J=12 Hz und 2 Hz, 1H); 4,42 (d, J=10 Hz, 1H); 4,50-4,65 (m, 1H); 4,68-4,7S (m, 1H); 4,94 (dd, J=12 Hz und 2 Hz, 1H); 6,01 (breites t, 1H); 7,36 (d, J=9 Hz, 1H); 7,44 (d, J=9 Hz, 1H); 8,51 (d, J=8 Hz, 1H); 9,11 (d, J=8 Hz, 1H) ppm
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) Zu einer Suspension von 22,8 g 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure in 300 ml Wasser, gekühlt auf 2ºC, wurden 55 ml 3N-Natriumhydroxid gegebenen, um den pH auf 10 einzustellen. Zu der klaren Lösung wurden innerhalb 20 Minuten bei 2 bis 6ºC, 125 ml 1,2N Natriumhydrochloritlösung gegeben, wobei der pH auf 12,5 anstieg. Dann wurden 90 ml 3N-Chlorwasserstoffsäure auf einmal zugegeben, wobei sich sofort ein Niederschlag bildete. Die Mischung wurde bei 0ºC 30 Minuten gerührt, und anschließend wurde der Niederschlag durch Filtration und Kristallisation aus Diethylether/Hexan isoliert, man erhielt 15,0 g 4-Chlor-3-hydroxy-2-methylbenzoesäure als weiße Kristalle, Fp. 191ºC.
  • (b) Zu einer Lösung von 1,86 g 4-Chlor-3-hydroxy-2-methylbenzoesaure in 20 ml Methylenchlorid, gekühlt auf 0ºC, wurden 3,80 g tert-Butyldimethylchlorsilan, 0,12 g 4-Dimethylaminopyridin und 2,25 g Triethylamin gegeben. Nach 5 Minuten wurde das Eisbad entfernt und das Rühren wurde für 3 Stunden bei 20ºC fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt und aufeinanderfolgend mit eiskaltem Wasser und mit eiskalter 10%iger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, man erhielt 3,5 g tert-Butyldimethylsilyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4- chlor-2-methylbenzoat als ein Öl.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;):
  • δ 0,24 (s, 3H); 0,37 (s, 3H); 1,01 (s, 9H); 1,04 (s, 9H); 2,52 (s, 3H); 7,24 (d, J=9 Hz, 1H); 7,55 (d, J=9 Hz, 1H) ppm
  • (c) tert-Butyldimethylsilyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)4-chlor-2-methylbenzoat wurde in einer analogen Weise einer im Beispiel 1 (d) beschriebenen Verfahren unterworfen, man erhielt tert-Butyldimethylsilyl-2-brommethyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4-chlorbenzoat als ein Öl.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;):
  • δ 0,34 (s, 3H); 0,42 (s, 3H); 1,03 (s, 9H); 1,09 (s, 9H); 4,90 (s, 2H); 7,40 (d, J=9 Hz, 1H); 7,61 (d, J=9 Hz, 1H) ppm
  • (d) Zu einer Lösung von 5,1 g tert-Butyldimethylsilyl-2- brommethyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4-chlorbenzoat und 3,52 g N-[N-(tert-butoxycarbonyl)-L-seryl]-L-cysteinmethylester in 55 ml Methylenchlorid wurde innerhalb von 30 Minuten bei 0ºC eine Lösung von 1,59 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) in 15 ml Methylenchlorid gegeben. Das Rühren wurde für 3 Stunden bei 0ºC fortgesetzt, und anschließend wurde die Mischung mit Methylenchlorid verdünnt und zusammen mit 100 ml wässeriger 1N Essigsäure gerührt. Die organische Phase wurde mit 10%iger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde an MCI-Gel CHP20P unter Verwendung einer Mischung von Acetonitril-Wasser, enthaltend 40-0% Wasser, als Eluiermittel chromatographiert. Das Produkt wurde mit reinem Acetonitril eluiert. Eindampfen des Lösungsmittels lieferte 2,7 g 2-[[[(R)-2-[(S)-1-tert-butoxyformamido)-3- hydroxypropionylamino]-2-methoxycarbonylethyl]thiojmethyl]-3- (tert-butyldimethylsilyloxy)-4-chlorbenzoesäure als einen weißen Schaum.
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;): δ 0,27 (s, 3H); 0,30 (s, 3H); 1,05 (s, 9H); 1,46 (s, 9H); 2,74-3,15 (m, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,81 (m, 1H); 4,09 (dd, J=12 Hz und 4 Hz, 1H); 4,50 (m, 2H); 5,85 (breites d; 1H); 7,18 (d, J=8 Hz, 1H); 7,29 (d, J=9 Hz, 1H); 7,50 (d, J=9 Hz, 1H) ppm
    • Beispiel 36
  • 2,4-Dichlor-5-hydroxy-6-methylbenzoesäure wurde in einer analogen Weise einer in Beispiel 35 (b,c,d) beschriebenen Umsetzungsfolge unterworfen, und das entstandene Produkt wurde in einer analogen Weise einer in Beispiel 35 verwendeten Reaktionsfolge unterworfen, nach Kristallisation aus Diethylether/Toluol erhielt man Methyl-(4R,7S)-11,13-dichlor-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-6,10-dioxo-7-(L-serylamino)-9,2,5-benzooxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 2,86 (dd, J=14 Hz und 10 Hz, 1H); 3,21 (dd, J=14 Hz und 4 Hz, 1H); 3,60 (d, J=10 Hz, 1H); 3,63 (s, 3H); 3,67-3,84 (m, 2H); 3,88 (d, J=10 Hz, 1H); 4,03 (t, J=5H, 1H); 4,15 (dd, J=12 Hz und 3 Hz, 1H); 4,43-4,56 (m, 1H); 4,76-4,84 (m, 1H); 5,31 (dd, J=12 Hz und 2 Hz, 1H); 5,81 (t, J=3H, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,40 (d, J=8 Hz, 1H), 9,02 (d, J=8 Hz, 1H) ppm
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) Zu einer gerührten Suspension von 10,0 g 3-Hydroxy-2- methylbenzoesäure in 50 ml Eisessig, gekühlt auf 200, wurden 18,8 g Sulfurylchlorid gegeben. Das Rühren wurde für 5 Minuten bei 5ºC fortgesetzt und für 30 Minuten bei 20ºC. Die Lösung wurde im Vakuum auf ein Volumen von etwa 20 ml eingeengt und dann auf 0ºC gekühlt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und aus Diethylether/Hexan kristallisiert, man erhielt 7,2 g 2,4- Dichlor-5-hydroxy-6-methylbenzoesäure als weiße Kristalle, Fp. 135ºC.
    • Beispiel 37
  • 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure wurde in einer analogen Weise einer in Beispiel 35 (b,c,d) beschriebenen Reaktionsfolge unterworfen, das entstandene Produkt wurde in einer dem in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren analogen Weise cyclisiert, das Cyclisierungsprodukt wurde in einer analogen Weise einer in Beispiel 14 (a)/14 beschriebenen Reaktionsfolge unterworfen, man erhielt nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Diethylether Methyl-(4R,7S)-7-[ (S)-2-(1-tert-butoxyformamido)-3-hydroxypropionylamino]-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro14-hydroxy-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,36 (s, 9H); 2,70 (dd- J=14 Hz und 12 Hz, 1H); 3,12 (dd, J=14 Hz und 4 Hz, 1H); 3,46-3,76 (m, 2H) überlagert durch 3,63 (s, 3H); 3,96 (d, J=10 Hz, 1H); 4,20-4,30 (m, 1H); 4,33 (dd, J=12Hz und 2Hz, 1H); 4,45 (d, J=10 Hz, 1H); 4,52-4,72 (m, 2H); 4,85 (dd, J=12 Hz und 2 Hz, 1H); 5,52 (t, J=3H, 1H); 6,83 (d, J=8 Hz, 1H); 7,08 (dd, J=8 Hz und 1 Hz, 1H); 7,20 (dd, J=8 Hz und 8 Hz, 1H); 7,36 (dd, J=8 Hz und 1 Hz,1H); 8,54 (d, J=9 Hz, 1H), 8,60 (d, J=7 Hz, 1H); 10,01 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 38
  • Methyl-(9S, 12R)-9-amino-6,10-dioxo-2,2-diphenyl-6,8,9,10,11,12,13,15-octahydro-1,3-dioxolo-[4,5-n][9,2,5]- benzooxathiaazacyclododecin-12-carboxylat wurde mit N-(tertbutoxycarbonyl)-L-serin in einer dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren analogen Weise acyliert. Das erhaltene Produkt wurde in 95%iger wässeriger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 75 Minuten gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Der pH der konzentrierter wässerigen Schicht wurde durch Zusatz von 0,5N Natriumhydroxid auf 2,5 eingestellt und die Lösung wurde dann an MCI-Gel CHP20P unter Verwendung von 20%igem wässerigem Acetonitril als Eluiermittel chromatographiert Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, man erhielt Methyl-(4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahy dro-13,14-dihydroxy-6,10-dioxo-7-(L-serylamino)-9-2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als ein weißes Pulver.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 2,75 (dd, 1H), 3,10 (dd, 1H); 3,40-3,70 (m, 3H) überlagert durch 3,64 (s, 3H); 4,01 (d, 1H); 4,23 (dd, 1H); 4,43 (dd, 1H); 4,50-4,70 (m, 2H); 4,7S (dd, 1H); 6,78 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 8,50 (d, 1H) ppm
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) Zu einer Suspension von 23,0 g Lithium-2,2-diphenyl-1,3-benzodioxol-5-carboxylat in 200 ml Dimethylformamid wurden 27,0 g O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorphosphat gegeben. Die Mischung wurde bei 20ºC 2 Stunden gerührt, dann wurden 25 ml Methylamin zugegeben und das Rühren wurde für weitere 2 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die organische Schicht wurde aufeinanderfolgend mit 2N Kaliumhydrogensulfatlösung und gesättigter Natriumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der feste Rückstand aus Ethanol kristallisiert, man erhielt 15,6 g N- Methyl-2,2-diphenyl-1,3-benzodioxol-5-carboxamid, Fp. 144-145ºC.
  • (b) Zu einer Lösung von 3,30 g N-Methyl-2,2-diphenyl-1,3- benzodioxol-5-carboxamid in 20 ml Tetrahydrofuran, gekühlt auf -78ºC, wurden 12,5 ml einer 1,6M Lösung von n-Butyllithium in Hexan gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt, wobei eine Erwärmung auf 20ºC zugelassen wurde. Dann wurden 1,37 g Methyljodid zugesetzt und das Rühren für 1 Stunde fortgesetzt. Nach Zusatz von 20 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde aufeinanderfolgend mit 2N Kaliumhydrogensulfatlösung, gesättigter Kaliumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der feste Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert, man erhielt 15,6 g N,4-Dimethyl-2,2-diphenyl-1,3-benzodioxol-5-carboxamid, Fp. 178-180ºC.
  • (c) Eine Lösung von 1,60 g N,4-Dimethyl-2,2-diphenyl-1,3- benzodioxol-5-carboxamid und 1,00 g Natriumhydroxid in 10 ml Ethylenglycol wurde auf 190ºC während 2,5 Stunden erhitzt. Nach Kühlen wurde die Mischung zwischen Wasser und Ethylacet verteilt. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat gewaschen, der pH durch Zusatz von 3N Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt, und dann wurde das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der feste Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert, man erhielt 0,53 g 4-Methyl-2,2- diphenyl-1,3-benzodioxol-5-carbonsäure, Fp. 263-265ºC.
  • (d)4-Methyl-2,2-diphenyl-1,3-benzodioxol-5-carbonsäure wurde in einer analogen Weise einer in den Beispielen 1 (d,f), 21 und 14 (a) beschriebenen Verfahrensfolge unterworfen, nach Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan erhielt manMethyl-(9S,12R)-9-amino-6,10-dioxo-2-diphenyl-6,8,9,10, 11,12,13,15-octahydro-1,3-dioxolo-[4,5-n][9,2,5]-benzoxathiaazacylododecin-12-carboxylat als weißen Feststoff.
    • Beispiel 39
  • Rohes p-Nitrobenzyl-3,5-bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-α- brom-2,6-xylat, wie in Beispiel 13 (e) erhalten, wurde mit N-[(S)-2,3-Dihydroxypropionyl]-L-cysteinmethylester in einer dem in Beispiel 1 (f) beschriebenen Verfahren analogen Weise umgesetzt, und das Produkt wurde in einer analogen Weise einer in Beispiel 13 (f) und Beispiel 21 beschriebenen Verfahrensfolge unterworfen, man erhielt Methyl-(4R,7S)-12,14-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8, 10-octahydro-7- hydroxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat. Dieses Material wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren analogen Weise behandelt, man erhielt nach Kristallisation aus Acetonitril Methyl-(4R,7S)-7,12,14-trihydroxy-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,87 (s, 3H); 2,89 (dd, 1H); 3,04 (dd, 1H); 3,45 (d, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,97 (d, 1H); 4,21 (dd, 1H); 4,33 (m, 1H); 4,71 (m, 1H); 5,07 (dd, 1H); 6,33 (d, 1H); 6,44 (s, 1H); 8,07 (d, 1H); 9,44 (s, 1H); 9,47 (s, 1H) ppm
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt herge stellt:
  • (a) Zu einer Lösung von 60,0 g Natrium-[(S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]carboxylat in 500 ml Dimethylformamid wurden 136,0 g O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat gegeben. Die Mischung wurde bei 20ºC 0,5 Stunden gerührt, dann wurden 62 g L-Cysteinmethylester-Hydrochlorid und anschließend 36,7 g N-Methylmorpholin zugegeben. Die Mischung wurde bei 20ºC 3,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der ölige Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumcarbonatlösung, gesättigter Kaliumhydrogensulfatlösung und Salzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und das verbleibende Öl am Rückfluß in einer Mischung von 50 ml Trifluoressigsäure und 500 ml Methanol 2,5 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus tert-Butylmethylether kristallisiert, man erhielt 33,4 g N-[(S)-2,3-Dihydroxypropicnyl]-L-cysteinmethylester als weiße Kristalle, Fp. 90-92ºC.
    • Beispiel 40
  • Es wurde in analoger Weise wie in Beispiel 39 beschrieben verfahren, aber unter Verwendung von je 2 Moläquivalenten Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin in der Cyclisierungsstufe, man erhielt nach Kristallisation aus Methylenchlorid Methyl-[(4R,7S)-7-[ethoxycarbonyl)oxy]-1,3,4,5,6,7, 8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5- benzocathiaazacyclododecin-4-carboxylat als weiße Kristalle, Fp. 224-22500.
    • Beispiel 41
  • Es wurde in einer der in Beispiel 39 beschriebenen Verfahrenstolge analogen Weise verfahren, aber unter Verwendung von rohem p-Nitrobenzyl-2-brommethyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-methoxy-6-methylbenzoat, wie in Beispiel 23 (d) erhalten, als Ausgangsmaterial, man erhielt (4R,7S)-14-(tert- Butyldiemthylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8, 10-octahydro-7-hydroxy- 12-methoxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat. Dieses Material wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren analogen Weise behandelt, man erhielt nach Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan Methyl-(4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10octahydro-7,14-dihydroxy-12-methoxy-11-methyl-6,10-dioxo9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als einen weißen Feststoff, Fp. 237-240ºC.
    • Beispiel 42
  • Zu einer Lösung von 100 mg des 12,14-bis-(tert-butyldimethyl-silylierten) Produktes von Beispiel 39, 30 mg 2,4-Dinitrophenol und 43 mg Triphenylphosphin in 1 ml Methylenchlorid wurden 34 mg Diethylazodicarboxylat gegeben. Die Lösung wurde bei 20ºC 24 Stunden gerührt, dann wurden 43 mg Triphenylphosphin und 34 mg Diethylazodicarboxylat zugegeben, und das Rühren wurde 72 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1 :3, viv) als Eluiermittel chromatographiert. Das erhalten 12,14-bis-(tertbutyldimethylsilylierte) Produkt wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren analogen Weise behandelt, man erhielt 6 mg Methyl-(4R,7S)- 1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-11-methyl-7-(2,4- dinitro-phenoxy)-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin- 4-carboxylat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ
  • 1,85 (s, 3H); 2,72 (dd, 1H); 3,12 (dd, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,64 (d, 1H); 3,88 (d, 1H); 4,66 (dd, 1H); 4,80 (m, 1H); 5,19 (dd, 1H); 5,77 (m, 1H); 6,48 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,24 (d, 1H); 8,62 (dd, 1H); 8,85 (d, 1H); 9,52 (s- 1H); 9,54 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 43
  • Zu einer Lösung von 50 mg des 12,14-bis-(tert-butyldimethyl-silylierten) Produktes des Beispiels 39 in 1 ml Methylenchlorid wurden bei 0ºC 21 mg Pivaloylchlorid und 199 mg 4- Dimethylaminopyridin gegeben, und die Mischung wurde bei 20ºC 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampf t und der Rückstand an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:1, v/v) als Eluiermittel chromatographiert. Das erhaltene 12,14-bis-(tert-butyldimethylsilylierte) Produkt wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren analogen Weise behandelt, man erhielt Methyl-(4R,7S)-7-(2,2-dimethylpropionyloxy)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-11- methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,22 (s, 9H); 1,86 (s, 3H); 2,92 (dd, 1H); 3,10 (dd, 1H); 3,59 (d, 1H); 3,65 (s- 3H); 3,82 (d, 1H); 4,66 (dd, 1H); 4,77 (m, 1H); 4,92 (dd, 1H); 5,39 (m, 1H); 6,48 (s, 1H); 7,74 (d, 1H); 9,51 (s, 1H); 9.56 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 44
  • Methyl-(R)-12,14-bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5, 6,7,8,10-octahydro-11-methyl-6,7,10-trioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren analogen Weise behandelt, man erhielt nach Kristallisation aus Methylchlorid Methyl-(R)-12,14-dihydroxy-6,7,10-trioxo- 1,2,4,5,6,7,8,10-octahydro-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin- 4-carboxylat als einen weißen Feststoff, teilweise in Form seines 7-Hydrates.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • (unter anderem) δ 1,87 (s,3H); 2,62 (dd, 1H); 3,04 (dd, 1H); 3, 66 (s, 3H); 3,68 (d, 1H); 3,82 (d, 1H); 4,60 (m, 1H); 4,83 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 6,49 (d, 1H); 9,33 (d, 1H); 9,57 (s, 1H); 9,61 (s, 1H ppm; zusätzlich wurden Signale des 7-Hydrates beobachtet.
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) Unter analoger Anwendung des Beispiel 16 (d) beschriebenen Verfahrens, aber unter Ersatz des 3-Trityloxy-1-propanol durch 385 mg des 12,14-bis-(tert-butyldimethylsilylierten) Produktes des Beispiels 39, wurden nach chromatographischer Reinigung an Silicagel unter Verwendung von Ethylactat/Hexan (1:1, v/v) als Eluiermittel 184 mg Methyl-(R)-12,14-bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,- 7,8,10-octahydro-11-methyl-6,7-10-trioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als einen weißen Feststoff erhalten, möglich in der Form seines 7-Hydrates.
    • Beispiel 45
  • Eine Lösung von 100 mg Methyl-(R)-12,14-Bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-11-methyl6,7,10-trioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyrlododecin-4-carboxylat und 11 mg Hydroxylamin-Hydrochlorid in 2 ml Dimethylformamid wurde bei 20ºC 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:2, v/v) als Eluiermittel chromatographiert. Das erhaltene 12,14-bis-(tert-butyldimethylsilylierte) Produkt wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren analogen Weise behandelt, man erhielt Methyl-(E oder Z)-(R)- 1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-7-hydroxyimino-11- methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ
  • 1,88 (s, 3H); 2,68 (dd, 1H); 3,10 (dd, 1H); 3,60 (d, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,7S (d, 1H); 4,72 (m, 1H); 4,98 (d, 1H); 5,56 (d, 1H); 6,.44 (s, 1H); 8,77 (d, 1H); 9,49 (s, 1H); 9,54 (3, 1H); 11,98 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 46
  • Es wurde analog der im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Weise verfahren, aber unter Ersatz des Hydroxylamin- Hydrochlorids durch O-Methyl-hydroxylamin-Hydrochlorid, man erhielt Methyl-(E oder Z)-(R)-1,3,4,5,6,7,8,10)-octahydro- 12,14-dihydroxy-7-methoxyimino-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5- benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ
  • 1,88 (s, 3H); 2,67 (dd, 1H); 3,09 (dd, 1H); 3,60 (d, 1H); 3,66 (s, 3H); 3,74 (d, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,70 (m, 2H); 5,00 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,45 (s, 1H); 8,96 (d, 1H); 9,50 (s, 1H); 9,55 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 47
  • Es wurde analog der in Beispiel 45 beschriebenen Weise verfahren, aber untei Ersatz des Hydroxylamin-Hydrochlorids durch O-(tert-Butyl)-hydroxylamin-Hydrochlorid, man erhielt Methyl-(E oder Z)-(R)-7-tert-butoxyimino-1,3,4,5,6,7,8,10- octahydro-12,14-dihydroxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,33 (s, 9H), 1,88 (s, 3H); 2,73 (dd, 1H); 3,11 (dd, 1H); 3,57-3,7S (m, 2H); überlagert durch 3,67 (s, 3H); 4,74 (m, 1H); 5,06 (d, 1H); 5,47 (d, 1H); 6,46 (s, 1H); 8,73 (d, 1H); 9,50 (s- 1H); 9,53 (S, 1H) ppm
    • Beispiel 48
  • Eine Lösung von 100 mg Methyl-(R)-14-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12-methoxy-11-methyl6,7,10-trioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat und 120 mg Triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert-butylester in 1 ml Toluol wurde bei 40ºC 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:3, v/v) als Eluiermittel chromatographiert. Die beiden erhaltenen bis(tert-butyldimethylsilylierten) Produkte wurden getrennt mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren analogen Weise behandelt, man erhielt
  • (i) Methyl-(Z)-(R)-14-hydroxy-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12-methoxy-11methyl-7-tert-butoxycarbonylmethylen-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylatalsweiße Kristalle, Fp. 146-1490 (aus Acetonitril), und
  • (ii) Methyl-(E)-(R)-14-hydroxy-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12-methoxy-11-methyl-7-tert-butoxycarbonylmethylen-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylatalseinen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz,DMSO-d&sub6;) (E-Isomer):
  • δ 1,49 (s, 9H); 1,91 (s, 3H); 2,67 (dd, 1H); 3,12 (dd, 1H); 3,59 (d, 1H); 3,66 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,79 (d, 1H); 4,68 (m, 1H); 5,27 (d, 1H); 5,89 (d, 1H); 6,13 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 8,99 (d, 1H); 9,73 (s, 1H) ppm
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) Unter analoger Anwendung des in Beispiel 16 (d) verwendeten Verfahrens, aber unter Ersatz des 3-Trityloxy-1-propanols durch das 14-(tert-butyldimethylsilylierte)-Produkt des Beispiels 41, wurde Methyl-(R)-14-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12-methoxy-11-methyl6,7,10-trioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als einen weißen Feststoff erhalten, teilweise in Form seines 7-Hydrates.
    • Beispiel 49
  • Das Produkt des Beispiels 48 (a) wurde in einer analogen Weise dem in Beispiel 45 beschriebenen Verfahren unterworfen, aber unter Ersatz des Hydroxyamin-Hydrochlorid durch O- Methyl-hydroxylamin-Hydrochlorid, man erhielt Methyl-(E oder Z)-(R)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-7- methoxyimino-11-methyl-6,0-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als weiße Kristalle, Fp. 234-236ºC (aus Acetonitril).
    • Beispiele 50-57
  • Unter Verwendung der Produkte der Beispiele 16, 21, 28, 120, 119, 130, 150 bzw. 118 als Ausgangsmaterial und analoger Anwendung der im Beispiel 3 beschriebenen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • Beispiel 58
  • Zu einer Lösung von 114 mg Natriumborhydrid in 1,5 ml 80%igem wässerigem Methanol, gekühlt auf 0ºC, wurde innerhalb 5 Minuten eine Lösung von 214 mg tert-Butyl-(4R,7S)-12,14- bis-(tert-butyl)-dimethylsilyloxy)-3,4,5,6,7,8,10-octahydro-4-(methoxycarbonyl)-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat in 1,5 ml Methanol/Tetrahydrofuran (1:1, v/v) gegeben. Die Lösung wurde bei 0ºC 30 Minuten ge rührt und dann in eiskalte 0,5N Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die Mischung wurde mit Methylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, man erhielt 181 mg tert-Butyl-(4R,7S)-12, 14-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,8, 10-octahydro-4- hydroxymethyl-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat als einen amorphen Feststoff Dieses Material wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren analogen Weise behandelt, man erhielt nach Kristallisation aus Ethylacetat/Methanol/He xan tert-Butyl-(4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8-10-octahydro-12,14-dihydroxy-4-hydroxymethyl-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,41 (s, 9H); 1,89 (s, 3H), 2,53 (dd, 1H); 2,83 (dd, 1H); 3,24-3,50 (m, 3H); 3,74-3,93 (m, 2H); 4,16 (dd, 1H); 4,30 (m, 1H); 4,79 (t, 1H); 4,93 (dd, 1H); 6,44 (s- 1H); 7,13 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 9,45 (s, 1H); 9,49 (s, 1H) ppm
    • Beispiele 59-61
  • Unter Verwendung des 12,14-bis-(tert-butyldimethylsilylierten) Produktes des Beispiels 16 und der 14-(tert-butyldimethylsilylierten) Produkte des Beispieles 21 bzw. 32 und unter analoger Anwendung der in Beispiel 58 beschriebenen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
    • Beispiel 62
  • Eine Lösung von 50 mg tert-Butyl-(4R,7S)-12,14-bis-(tertbutyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-4-hydroxymethyl-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin7-carbamat in 1 ml Essigsäureanhydrid wurde mit 20 mg Pyridin behandelt und dann 3 Stunden bei 20ºC gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelös-. Die Lösung wurde mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, man erhielt 52 mg tert-Butyl-(4R-7S)-4-acetoxymethyl-12,14-bis- (tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8-10-octahydro-11- methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclodedecin-7-carbamat. Dieses Material wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren analogen Weise behandelt, man erhielt nach Kristallisation aus Ethylacetat/Methanol/Hexan tert-Butyl-(4R-7S)-4-acetoxymethyl- 1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,41 (s, 9H); 1,89 (s, 3H); 1,98 (s, 3H); 2,53 (dd, 1H); 2,82 (dd, 1H); 3,47 (d, 1H); 3,82 (d, 1H); 3,90-4,16 (m, 3H); 4.21 (dd, 1H); 4,32 (m, 1H); 4,95 (m, 1H); 6,44 (s, 1H); 7,02 (d, 1H); 7.78 (d, 1H); 9,48 (s, 1H); 9,51 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 63
  • Das 12,14-bis-(tert-butyldimethylsilylierte)-Produkt des Beispiels 59 wurde in analoger Weise dem in Beispiel 62 beschriebenen Verfahren unterworfen, man erhielt [(R)-1,3,4,5, 6,7,8,10-Octahydro-12,14-dihydroxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-yl]-methylacetat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,88 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 2,33-2,47 (m, 2H); 2,7S-2,89 (m, 2H); 3,69 (dd, 2H); 3,89 (dd, 1H); 3,99 (dd, 1H); 4,17 (m, 1H) ; 4,51 (m, 1H) ; 4,61 (m, 1H) ; 6,41 (s, 1H) ; 8,05 (d, 1H); 9,43 (s, 1H); 9,48 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 64
  • Das 14-(tert-butyldimethylsilylierte)-Produkt des Beispiels 60 wurde in analoger Weise dem in Beispiel 62 beschriebenen Verfahren unterworfen, man erhielt tert-Butyl-(4R,7S)-4-acetoxymethyl-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12-methoxy- 11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7- carbamat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ
  • 1,41 (s, 9H); 1,92 (s, 3H); 1,98 (s, 3H); 2,53 (dd, 1H); 2,83 (dd, 1H), 3,50 (d, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,86 (d, 1H); 3,90-4,15 (m, 1H); 4,20 (dd, 1H); 4,29 (m, 1H); 4,95 (m, 1H); 6,51 (s, 1H); 7,01 (d, 1H); 7,79 (d, 1H); 9,72 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 65
  • Eine Lösung von 74 mg des 12,14-bis-(tert-butyldimethylsilylierten) Produktes des Beispiels 59, 23 mg Phthalsäureanhydrid und 19 mg 4-Dimethylaminopyridin in 2 ml Methylenchlorid wurde am Rückfluß 3 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit 3N Chlorwasserstoffsäure und mit Salzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, der Rückstand wurde in 2,6 ml Methanol aufgenommen, und 26 mg Ammoniumchlorid wurden zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 20ºC gerührt und dann zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die wässerige Phase wurde eingeengt und an MCI-Gel CHP20P unter Verwendung von 0-20%igem wässerigem Acetonitril als Eluiermittel chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, man erhielt L(R)--1,3,4-5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-11- methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-yl]- methylhydrogenphtalat als ein weißes Pulver.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,67 (s- 3H); 2,22-2,56 (m, 2H); 2,77-2,97 (m, 2H); 3,70 (m, 2H); 4,10-4,40 (m, 3H); 4,47-4,71 (m, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,60-7,80 (m, 4H); 8,17 (d, 1H); 9,43 (s, 1H); 9,48 (s, 1H); 13,35 (breites s, 1H) ppm
    • Beispiel 66
  • Eine Lösung von 103 mg tert-Butyl-(4R,7S)-12,14-bis-(tertbutyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-4-hydroxymethyl-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin7-carbamat in 2 ml Methylenchlorid wurde mit 99 mg Tetrabromkohlenstoff und 79 mg Triphenylphosphin behandelt, und dann bei 20ºC 15 Minuten gerührt. Die Lösung wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:3, v/v) als Eluiermittel chromatographiert, man erhielt tert-Butyl-(4R,7S)-4- brommethyl-12,14-bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5, 6,7,8,10-octahydro-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat. Dieses Material wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren analogen Weise behandelt, man erhielt nach Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan tert-Butyl- (4R,7S)-4-brommethyl-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat als einen weißen Feststoff.
  • Massenspektrum: m/z (unter anderem) 540 M+Na); 465/463 M+H-C&sub4;H&sub8;)
    • Beispiel 67
  • Eine Lösung von 61 mg tert-Butyl-(4R-7S)-14-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12-methoxy-4- methoxycarbonyl-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat und 11,4 mg Tetraisopropylorthotitanat in 2 ml Ethanol wurde am Rückfluß 40 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und aufeinanderfolgend mit 1N Chlorwasserstoffsäure und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:2, v/v) als Eluier mittel chromatographiert, man erhielt tert-Butyl-(4R,7S)-14- (tert-butyldimethylsilyloxy)-4-ethoxycarbonyl-1,3,4,5,6,7, 8,10-octahydro-12-methoxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat. Dieses Material wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren analogen Weise behandelt, man erhielt nach Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan tert-Butyl(4R,7S)-4-ethoxycarbonyl-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14- hydroxy-12-methoxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,17 (t, J=7 Hz, 3H); 1,41 (s, 9H); 1,93 (s, 3H); 2,85 (dd, J=14 Hz und 10 Hz, 1H); 3,03 (dd, J=14 Hz und 4 Hz, 1H); 3,43 (d, J=10 Hz, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,83 (d,J=10 Hz, 1H); 4,09 (q, J=7 Hz, 2H); 4,21 (dd, J=10 Hz und 4 Hz, 1H); 4,34 (m, 1H); 4,48 (m, 1H); 4,85 (m, 1H); 5,51 (s, 1H); 7,26 (d, J=8 Hz, 1H); 8,14 (d, J=8 Hz, 1H); 9,73 (s, 1H) ppm
    • Beispiele 68-77
  • In einer dem vorhergehenden Beispiel analogen Weise wurde das Produkt des Beispiels 2 mit n-Propanol umgeestert (1 Stunde bei 100ºC), das Produkt des Beispiels 130 mit Ethanol (24 Stunden am Rückfluß), das 14-(tert-butyldimethylsilylierte)-Produkt des Beispiels 21 mit 2-Methoxy-ethanol (20 Stunden 120ºC), mit Cyclopropylmethanol (40 Stunden bei 120ºC) und mit 4-Hydroxy-tetrahydropyran (26 Stunden bei 100ºC), das 14-(tert-butyldimethylsilylierte) Produkt des Beispiels 130 mit 2-Methoxy-ethanol (20 Stunden 120ºC) und das 12,14-bis-(tert-butyldimethylsilylierte) Produkt des Beispiels 13 mit Cyclopentanol (36 Stunden bei 120ºC), mit 3-Butin-1-ol (48 Stunden bei Rückfluß) und mit 2,5-Dimethoxybenzylalkohol (48 Stunden-bei 120ºC) und das 12,14-(tertbutylmethylsilylierte) Produkt des Beispiels 16 mit Allylalkohol, man erhielt die folgenden Verbindungen:
    • Beispiel 78
  • Eine Lösung von 291 mg des Produktes des Beispiels 2 wurde in 6 ml gesättigtem methanolischem Ammoniak, welchen durch Einleiten von trockenem Ammoniak in Methanol bei 10ºC hergestellt worden war, gelöst. Die Lösung wurde 7 Stunden auf 20ºC gehalten und dann im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert, man erhielt 243 mg tert-Butyl-(4R,7S)-4-carbamoyl-1,3,4,5,6,7,8, 10-octahydro-12,14-dihydroxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ
  • 1,41 (s, 9H); 1,90 (s, 3H); 2,7S (dd, 1H); 3,01 (dd, 1H); 3,32 (d, 1H); 3,89 (d, 1H); 4,15 (dd, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,39 (m, 1H); 4,93 (dd, 1H); 6,44 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7.54 (d, 1H); 7,88 (d, 1H); 9,46 (Sl 1H); 9,49 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 79
  • Das Produkt des Beispiels 32 wurde in analoger Weise dem im vorherigen Beispiel beschriebenen Verfahren unterworfen, man erhielt nach Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan (4R,8S)- 1,3-4-5-6,7,8,10-Octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4,8-dicarbamatalseinen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 2,85 (dd, 1H); 3,03 (dd, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,90 (d, 1H); 4,57-4,71 (m, 2H); 5,52 (dd, 1H); 6,61 (d, 1H); 6,76 (d, 1H); 6,93 (s, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,50 (s, H); 7,73 (s, 1H); 8,56 (d, 1H); 10,03 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 80
  • Eine Lösung von 40 mg des Produktes des Beispiels 39 in 0,5 ml Methanol und 0,1 ml 40%igem wässerigem Methylamin wurde 1 Stunde bei 20ºC gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Mehanol (9:1, viv) als Eluiermittel chromatographiert. Das gereinigte Produkt wurde mit Chloroform verrieben, man erhielt 20 mg (4R,7S)-7,12,14-Trihydroxy-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carbonsäure-methylamid als einen weißen Feststoff, Fp. 27S-27700.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ
  • 1,87 (s, 3H), 2,59 (d, 3H); 2,73 (dd, 1H); 2,99 (dd, 1H), 3,32 (s, 3H); 3,38 (d, 1H); 3,93 (d, 1H); 4,18 (dd, 1H); 4,29 (m, 1H); 4,48 (m, 1H); 5.07 (dd, 1H); 6,25 (d, 1H); 6,43 (s, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,91 (d, 1H); 9,44 (d, 1H) ppm
    • Beispiel 81
  • Eine Lösung von 154 mg des Produktes von Beispiel 119 und 1,52 g Allylamin in 2 ml Methanol wurde 2 Stunden auf 50ºC erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 3 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und aufeinanderfolgend mit 3N Chlorwasserstoffsäure und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol/Diethylether kristallisiert, man erhielt 85 mg (4R,7S)-7-Acetylamino-1,3,4, 5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-11-methyl-6,10- dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carbonsäure-allylamid als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,93 (s, 3H); 1,96 (s, 3H); 2,78 (dd, 1H); 3,08 (dd, 1H); 3,40 (d, 1H); 3,65-3,88 (m, 2H) überlagert durch 3,72 (s, 3H); 3,93 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 4,38-4,51 (m, 2H); 5,05 (dd, 1H); 5,13 (dd, 1H); 5,19 (dd, 1H); 5,78 (m- 1H); 6,52 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,96 (t,1H); 8,51 (d, 1H); 9,73 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 82
  • Zu einer Lösung von 188 mg des Produktes von Beispiel 3 in 6 ml Acetonitril, gekühlt auf 0ºC, wurden 46 mg N-Hydroxysuccinimid und 83 mg Dicyclohexyl-carbodiimid gegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC 3 Stunden gerührt und dann auf 20ºC innerhalb 1 Stunde erwärmen gelassen. Eine Lösung von 144 mg L- Alanin-2,2,2-trichlorethylester in 1 ml Acetonitril wurde zu der Mischung gegeben und das Rühren wurde bei 20ºC 1,5 Stunden fortgesetzt. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde mit Ethylacetat verdünnt und aufeinanderfolgend mit 3N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Natriumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (2:1, v/v) als Eluiermittel chromatographiert, man erhielt 156 mg N-[[(4R,7S)- 1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-hydroxy-7-(tert-butoxycarbonylamino)-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-yl]carbonyl]-L-alanin-2,2,2-trichlorethylester.
  • 121 mg dieses Materials wurden in einer analogen Weise dem in Beispiel 1 (g) beschriebenen Verfahren unterworfen, man erhielt nach Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan 90 mg N- [[(4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-hydroxy-7-(tertbutoxycarbonylamino)-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-yl]-carbonyl]-L-alanin als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,24 (d, 1H); 1,41 (s, 9H); 1,90 (s, 3H); 2,64 (dd, 1H); 3,01 (dd, 1H); 3,38 (d, 1H); 3,92 (d, 1H); 4,00-4,18 (m, 2H); 4,30 (m, 1H); 4,58 (m, 1H); 4,97 (dd, 1H); 6,45 (s, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,94 (d, 1H); 8,23 (d, 1H), 9,52 (SI 1H); 9,55 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 83
  • Zu einer Suspension von 107 mg des Produktes des Beispiels 54 und 5 ml Acetonitril, gekühlt auf 0ºC, wurden 43 mg N- Hydroxysuccinimid und 72 mg N-(Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid gegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC 3 Stunden gerührt, dann wurden 68 mg β-Alanin-tert-butylester-Hydrochlorid und 38 mg 4-Methylmorpholin zugegeben und das Rühren wurde 15 Stunden bei 20ºC fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und aufeinanderfolgend mit 3N Ohlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in 2,5 ml Trifluoressigsäure gelöst und die Lösung wurde 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in 1 ml Wasser aufgenommen und an MCI-Gel CHP20P unter Verwendung von 0-20%igem wässerigem Acetonitril als Eluiermittel chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, man erhielt 9 mg N-[[(4R,7S)-7-Acetylamino-1-3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14- hydroxy-12-methoxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-yl]-carbonyl]-β-alanin als ein weißes Pulver.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,82-2,09 (m, 3H); überlagert durch 1,93 (s, 3H) und 1,98 (s, 3H); 2,66 (dd, 1H); 3,04-3,22 (m, 3H); 3,59 (d, 1H); 3,71 (s, 3H); 3,73 (d, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,7S (dd, 1H); 6,52 (s, 1H); 8,39 (d, 1H); 8,68 (t, 1H); 9,15 (d, 1H); 10,10 (breites s, 1H) ppm
    • Beispiel 84
  • Zu einer Lösung von 97 mg des Produktes des Beispiels 51 in 6 ml Acetonitril, gekühlt auf 0ºC, wurden 34,5 mg N-Hydroxysuccinimid und 57,5 mg N-(Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid gegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC 3 Stunden gerührt, dann wurde eine Lösung von 23 mg Allylamin in 1 ml Acetonitril hinzugegeben und das Rühren wurde für 1,5 Stunden bei 20ºC fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und aufeinanderfolgend mit 3N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Natriumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (2:1, v/v) als Eluiermittel chromatographiert, man erhielt nach Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan 30 mg (4R,7S)-7-tert-Butoxycarbonylamino-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carbonsäure-allylamid als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,82-2,09 (m, 2H); überlagert durch 1,93 (s, 3H) und 1,98 (s, 3H); 2,66 (dd, J=13 Hz und 10 Hz, 1H); 3,04-3,22 (m, 3H); 3,59 (d, J=10 Hz, 1H); 3,71 (s, 3H); 3,73 (d, J=10 Hz, 1H); 4,20-4,37 (m, 2H); 4,45 (m, 1H); 4,7S (m, 1H); 6,52 (s, 1H); 8,39 (d, J=8 Hz, 1H), 8,68 (t, J=5 Hz, 1H); 9,15 (d, J=7 Hz, 1H); 10,10 (breites 5, 1H) ppm
    • Beispiele 85-91
  • Unter analoger Anwendung der im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Weise, aber durch Umsetzung des Produktes des Beispiels 3 mit Decylamin, des Produktes des Beispiels 54 mit β-Alaninmethylester und des Produktes von Beispiel 51 mit Aminomethyl-cyclohexan, Propargylamin, (4-Trifluormethylbenzyl)-amin, Ethyl-4-amino-1-piperidin-carboxylat bzw. Cyclopentylamin, wurden die folgenden Verbindungen erhalten.
    • Beispiel 92
  • Zu einer Lösung von 97 mg des Produktes von Beispiel 51, 105 mg Triphenylphosphin und 67 mq Dipyridyl-2,2--disulfid in 2 ml Methylenchiond wurde bei 20ºC 30 Minuten gerührt, dann wurden7S mg 3-Amino-1-methoxybenzol zugegeben und das Rühren wurde für 1 Stunde fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und aufeinanderfolgend mit 0,1N Natriumhydroxidlösung, 1N-Ohlorwasserstoffsäure und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Ethylacetat (2:1, v/v) als Eluiermittel chromatographiert, man erhielt nach Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan 40 mg (4R,7S)-7- tert-Butoxycarbonylamino-1,3,4,5,6,8,10-octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carbonsäure-3-methoxyphenylamid als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,42 (s,9H); 1,94 (s, 3H); 2,76 (dd, 1H); 3,09 (dd, 1H); 3,47 (d, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 3,99 (d, 1H); 4,19 (dd, 1H); 4,31 (m, 1H); 4,70 (m, 1H); 5,02 (dd, 1H); 6,52 (s, 1H); 6,65 (dd, 1H); 7,05-7,28 (m, 4H); 7,51 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 9,74 (s, 1H); 9,95 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 93
  • Zu einer Lösung von 96 mg des Produktes des Beispiels 51 in 1,6 ml Methylenchlorid und 0,5 ml Dimethylformamid wurden 36 mg 1-Hydroxy-benzotriazol und 42 mg N-(Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 0ºC gerührt, dann wurden 16 mg 2- Aminoethanol zugegeben und das Rühren wurde 1,5 Stunden bei 20ºC fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und aufeinanderfolgend mit 1N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen.
  • Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Acetön/Ethylacetat (1:1, v/v) als Eluiermittel chromatographiert, man erhielt nach Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan 84 mg (4R,7S)-7-tert-Butoxycarbonylamino-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12- melhoxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carbonsäure-2-hydroxyethylamid als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,41 (s, 9H); 1,93 (s, 3H); 2,70 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H); 3,10 (m, 2H); 3,29-3,46 (m, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,92 (d, 1H); 4,14 (dd, 1H); 4,25 (m, 1H); 4,48 (m, 1H); 4,68 (t, 1H); 4,96 (dd, 1H); 6,48 (s, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 8, 01 (t, 1H); 9,70 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 94
  • Zu einer Lösung von 188 mg des Produktes von 3 in 1,6 ml Methylenchlorid und 0,5 ml Dimethylformamid wurden 68 mg 1- Hydroxy-benzotriazol und 86 mg Dicyclohexyl-carbodiimid gegeben. Die Mischung wurde bei 20ºC 30 Minuten gerührt, dann wurden 45 mg Morpholin zugegeben und das Rühren wurde bei 20ºC 2 Stunden fortgesetzt. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, das Filtrat wurde mit Ethylacetat verdünnt und aufeinanderfolgend mit 3N-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Natriumcarbonatlösung und mit Salzlösung gewaschen Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluiermittel chromatographiert, man erhielt nach Verreiben mit Ethylacetat/Hexan 28 mg tert-Butyl-(4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-4-morpholinocarbonyl-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,40 (s, 9H); 1,91 (s, 3H); 2,26 (dd, 1H); 2,85 (dd, 1H); 3,28-3,66 (m, 9H); 3,93 (d, 1H); 4,14 (dd, 1H); 4,28 (m, 1H); 4,80-4,98 (m, 1H); 6,45 (s, 1H); 7,26 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 9,45 (s, 1H); 9,49 (s, 1H) ppm
    • Beispiele 95-99
  • Unter analoger Anwendung der in dem vorhergehenden Beispiel beschriebenen Weise aber durch Umsetzung des Produktes des Beispieles 3 mit Diethylamin, des Produktes des Beispiels 51 mit Glycinmethylester-Hydrochlorid, Sarcosinethylester-Hydrochlorid und mit 2-(3-Mehtyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-ethylaminp-Toluolsulfonat, und des Produktes des Beispiel 55 mit 2-(3- Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-ethylamin-p-Toluolsulfonat, wurden die folgenden Verbindungen erhalten. (Wenn die Aminokomponente in Form ihres Hydrochlorides oder 4-Toluolsulfonatsalzes zugegeben wurde (Beispiele 96-99), wurde 1 Äquivalent 4-Dimethylaminopyridin zu der Reaktionsmischung gegeben):
  • Das in den Beispielen 98 und 99 verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) Eine Lösung von 0,72 g Acetamidoxim in 60 ml Ethanol wurde mit 0,6 g einer 55%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl behandelt und dann 5 Minuten bei 20ºC gerührt. Zu der Lösung wurden 2,07 g Methyl-3-tritylamino-propanoat gegeben und die Mischung wurde am Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 10%iger Natriumchloridlösung verteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:5, v/v) als Eluiermittel chromatographiert, man erhielt 1,24 g [2-(3- Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-ethyl]-trityl-amin als weiße Kristalle, Fp. 100-100ºC (aus Ethylacetat/Hexan).
  • (b) Eine Lösung von 370-mg [2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5- yl)-ethyl]-trityl-amin und 190 mg p-Toluolsulfonsäure in 10 ml Ethanol wurde 2 Stunden auf 60ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit Diethylether/Hexan verrieben, man erhielt 2-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-ethylamin-p-Toluolsulfonat als weiße Kristalle, Fp. 122-123ºC.
    • Beispiel 100
  • Eine Mischung von 0,71 g tert-Butyl-(4R,7S)-12,14-bis(tert-butyldimethylsilyloxy-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-4- methoxycarbonyl-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat und 0,44 g 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)- 2,4-dithioxo-1,3,2,4-dithiaphosphetan in 6 ml Toluol wurde 1 Stunde auf 80ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Methylenchlorid/Hexan (1:1:1, v/v/v) als Eluiermittel chromatographiert. Das erhaltene bis-(tertbutyldimethylsilylierte) Produkt wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren analogen Weise behandelt, man erhielt nach Kristallisation aus Diethylether/Hexan 270 mg tert-Butyl-(4R,7S)-1,3,4,5, 6,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-4-methoxycarbonyl-11-methyl-10-oxo-6-thioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (150 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,41 (s, 9H) ; 1,91 (s, 3H) ; 3,04 (d, 1H) ; 3,14 (m, 1 H) 3,30 (m, 1H); 3,66 (s, 3H); 3,94 (d, 1H); 4,28 (dd, 1H); 4,69 (m, 1H); 4,91 (m, 1H); 5,12 (m, 1H); 6,43 (s, 1H); 7,70 (breites 2, 1H); 9,49 (s, 1H); 9,50 (s, 1H); 9,55 (d, 1H) ppm
    • Beispiel 101
  • Unter Verwendung des (tert-butyldimethylsilylierten) Produktes des Beispiels 31 als Ausgangsmaterial und analoger Anwendung der in dem vorhergehenden Beispiel beschriebenen Weise wurde Methyl-(4R)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-10-oxo-6-thioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als ein weißer Feststoff erhalten.
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 2,85-2,95 (m, 2H); 3,20 (dd, 1H); 3,36 (m, 1H); 3,69 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 3,84 (d, 1H); 4,30 (d, 1H); 4,49 (m, 1H); 4,69 (m, 1H); 5,40 (m, 1H); 6,59 (d, 1H); 6,77 (d, 1H); 10,06 (s, 1H); 10,76 (d, 1H) ppm
    • Beispiel 102
  • Unter Verwendung des 14-(tert-butyldimethylsilylierten) Produktes des Beispiels 67 als Ausgangsmaterial und unter analoger Anwendung der im Beispiel 100 beschriebenen Weise wurde nach Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan Ethyl- (4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-11- methyl-6,10-dioxo-7-thioacetamido-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als ein weißer Feststoff erhalten.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ
  • 1,16 (t, 3H); 1,94 (s, 3H); 2,52 (s, 3H); 2,93 (dd, 1H); 3,08 (dd, 1H); 3,64 (d, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,81 (d, 1H); 4,07 (q, 2H), 4,23 (dd, 1H); 4,31 (m, 1H); 5,22 (dd, 1H); 5,35 (m, 1H); 6,52 (s, 1H); 8,47 (d, 1H); 9,74 (s, 1H); 10,28 (d, 1H) ppm
    • Beispiel 103
  • Als ein zweites Produkt aus dem im vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren wurde nach Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan Ethyl-(4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-11-methyl-10-oxo-7-thioacetamido-6-thioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylatalsein weißer Feststoff erhalten.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO -d&sub6;):
  • 1,16 (t, 3H); 1,95 (s, 3H); 2,55 (s, 3H); 3,18-3,25 (m, 2H); 3,31 (dd, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,94 (d, 1H); 4,08 (m, 2H); 4,36 (dd, 1H); 5,01 (m, 1H); 5,23 (dd, 1H); 5,60 (m, 1H); 6,50 (s, 1H); 9,62 (d, 1H); 9,76 (s, 1H); 10,33 (d, 1H) ppm
    • Beispiel 104
  • 270 mg tert-Butyl-(4R,7S)-12,14-bis-(tertbutyldimethylsilyloxy)-4-carbamoyl-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7- carbamat wurden in einer analogen Weise dem in Beispiel 100 beschriebenen Verfahren unterworfen und das rohe Reaktionsprodukt wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren analogen Weise behandelt, man erhielt nach chrom-tographischer Reinigung an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:1, v/v) als Eluiermittel und Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan 86 mg (4R,7S)-7-(tert-Butoxycarbonylamino)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-thiocarboxamid als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-&sub6;):
  • δ 1,41 (s, 9H); 1,90 (s, 3H); 2,73 (dd, 1H); 3,11 (dd, 1H); 3,36 (d, 1H); 3,92 (d- 1H); 4,15 (dd, 1H); 4,19 (m, 1H); 4,73 (m- 1H); 5,02 (dd, 1H); 6,45 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 9,16 (s, 1H); 9,48 (s, 1H); 9,51 (s, 1H); 9,79 (s, 1H) ppm
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) Das Produkt des Beispiels 78 wurde in analoger Weise dem in Beispiel 13 (d) beschriebenen Verfahren unterworfen, man erhielt tert-Butyl-(4R,7S)-12,14-bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4-carbamoyl-1,3,4,5,6,7,8, 10-octahydro-11-methyl- 6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat.
    • Beispiel 105
  • Eine Lösung von 28 mg des Produktes des Beispiels 127 in 0,44 ml Trifluoressigsäure wurde bei 0ºC 30 Minuten gerührt.
  • Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in 2 ml 1M pH7-Natriumphosphatpuffer aufgenommen. Der pH-Wert wurde durch Zusatz von 1N Natriumhydroxidlösung auf 8,5 eingestellt und die Lösung wurde dann an MCI-Gel CHP20P unter Verwendung von 0-40%igem wässerigem Acetonitril als Eluiermittel chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, man erhielt 19 mg [(4R,7S)-7-[N-L-Alanyl-1-alanyl)-amino]-1,3,4,5, 6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-yl)-methylacetat als ein weißes Pulver.
  • ¹H NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,10 (d, 3H); 1,29 (d, 3H); 1,88 (s, 3H); 1,99 (s, 3H); 2,90 (dd, 1H); 3,52 (d, 1H); 3,56-3,73 (m, 2H); 3,96-4,27 (m, 6H); 4,55 (m, 1H); 5,04 (dd, 1H); 6,45 (s, 1H); 7,51 (d, 1H); 8,14 (d, 1H); 9,53 (breites s, 2H) ppm
    • Beispiel 106
  • Eine Lösung von 120 mg des 14-(tert-butyldimethylsilylierten) Produktes des Beispiels 21 in 2 ml Trifluoressigsäure wurde bei 0ºC 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in 4 ml Methanol aufgenommen. Nach Zusatz von 40 mg Ammoniumfluorid wurde die Mischung bei 20ºC 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in 2 ml 1M pH7-Natriumphosphatpuffer aufgenommen. Der pH wurde durch Zusatz von 1N Natriumhydroxidlösung auf 8,5 eingestellt und die Lösung wurde dann an MCI-Gel CHP20P unter Verwendung von 0-30%igem wässerigem Acetonitril als Eluiermittel chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophylisiert, man erhielt 18 mg Methyl[(4R, 7S )-7-amino-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-1 4-hydroxy-12- methoxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als ein weißes Pulver.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,91 (s, 3H); 2,87 (dd, 1H); 3,09 (dd, 1H); 3,43 (d, 1H); 3,66 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,86 (d, 1H); 4,12 (dd, 1H); 4,64 (m, 1H); 5,14 (dd, 1H), 6,51 (s, 1H); 8,43 (d, 1H); 9,70 (s, 1H) ppm
    • Beispiele 107-111
  • Unter Verwendung der Produkte der Beispiele 78 und 94, des 14-(tert-butyldimethylsilylierten) Produktes von Beispiel 28 und des 12, 14-bis-(tert-butyldimethylsilylierten) Produktes der Beispiele 18 und 58 und analoger Anwendung der in den Beispielen 105 und 106 beschriebenen Weise, wurden die folgenden Verbindungen erhalten.
    • Beipiel 112
  • Zu einer Lösung von 1,30 g Methyl-(4R,7S)-7-amino-12,14- bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat und 0,23 g Triethylamin in 50 ml Methylenchlorid wurde bei 0ºC innerhalb 2 Minuten eine Lösung von 0,25 g Chloracetylchlorid in 3 ml Methylenchlorid gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 0ºC gerührt, dann mit Methylenchiond verdünnt und aufeinanderfolgend mit 0,03N Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:1, v/v) als Eluiermittel chromatographiert, man erhielt 1,20 g Methyl-(4R,7S)-12,14-bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-7-(2- chloracetamido)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-6,10-dioxo-9,2,5- benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als einen weißen Feststoff 287 mg dieses Materials wurden mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren analogen Weise behandelt, man erhielt nach Kristallisation aus Ethylacetat 115 mg Methyl-(4R,7S)-7-(2- chloracetamido)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als einen weißen Feststoff, Fp. 182ºC (Zers.).
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 2,87 (dd, 1H); 3,11 (dd, 1H); 3,63 (s, 3H); 3,90 (d, 1H); 4,15-4,33 (m, 2H) überlagert durch 4,23 (s, 2H); 4,50-4,68 (m, 2H); 4,87 (dd, 1H); 6,52 (dd, 1H); 6,73 (dd, 1H); 8,53 (d, 1H); 8,70 (d, 1H); 9,63 (s, 1H); 9,83 (s, 1H) ppm
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) tert-Butyl-(4R,7S)-12,14-bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-4-methoxycarbonyl-6,10-dioxo9, 2, 5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat wurde in einer analogen Weise dem in Beispiel 14 (a) beschriebenen Verfahren unterworfen, man erhielt Methyl-(4R,7S)-7-amino-12,14-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8, 10-octahydro-6,10- dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat.
    • Beispiel 113
  • Eine Lösung von 45 mg Methyl-(4R,7S)-7-(2-chloracetamido)- 1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-6,10-dioxo-9,2,5- benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat in 0,5 ml Morpholin wurde bei 20ºC für 15 Minuten gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum abgedampft und zu dem Rückstand wurden 5 ml 0,1N Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, wobei sich unmittelbar ein weißer Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde durch Zentrifugieren isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, man erhielt 33 mg Methyl-4-[(4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-4-methoxycarbonyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-yl-carbamoyl-methyl]-morpholin-Hydrochlorid als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 2,45 (m, 4H); 2,93 (dd, 1H); 3,02 (d, 1H); 3,10 (d, 1H); 3,14 (dd, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,63 (s, 2H); 3,88 (d, 1H); 4,09 (d, 1H); 4,29 (dd, 1H); 4,48 (m, 1H); 4,68 (m, 1H); 4,86 (dd, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,63 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,45 (d, 1H); 9,85 (s, 1H) ppm
    • Beispiele 114-116
  • Unter analoger Anwendung der im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Weise, aber durch Ersatz von Morpholin durch 1-Methyl-piperidin, Pyridin oder durch 1,4-Diazobicyclo[2.2.2]octan, wurden die folgenden Verbindungen erhalten.
    • Beispiel 117
  • Eine Lösung von 51 mg Methyl-(4R,7S)-7-(2-chloracetamido)- 1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-6,10-dioxo-9,2,5- benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat, 18 mg Tetrahydro-2- methyl-3-thioxo-as-triazin-5,6-dion und 12 mg Triethylamin in 1 ml Dimethylformamid wurde 4 Tage bei 20ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 20%igem wässerigem Acetonitril aufgenommen und an MCI-Gel CHP20P unter Verwendung von 0-30%igem wässerigem Acetonitril als Eluiermittel chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, man erhielt 32 mg Methyl-(4R,7S)-7-[2-[((2,5-dihydro-6-hydroxy-2- methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]-acetamido]-1,3,4,5,6, 7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 3,09 (m, 2H); 3,53 (s, 3H); 3,64 (s, 3H); 3,94 (d, 1H); 4,04 (d, 1H); 4,10 (d, 1H); 4,20 (d, 1H); 4,47 (d, 1H); 4,57 (m, 1H); 4,76 (m, 2H); 4,87 (dd, 1H); 6,54 (d, 1H); 6,80 (d, 1H), 7,84 (d, 1H); 9,07 (d, 1H); 9,64 (s, 1H); 9,84 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 118
  • Zu einer Mischung von 245 Mg Methyl-(4R,7S)-7-amino-12,14- bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-11-methyl-1,3,4,5,6,7,8,10 octahydro-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat und 102 mg 3[N-(tert-Butoxycarbonyl)-methylamino]- propionsäure in 6 ml Acetonitril, gekühlt auf 0ºC, wurden 95 mg N-(Dimethylaminopropyl)-N- -ethyl-carbodiimid-Hydrochlorid gegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC 3 Stunden gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt und aufeinanderfolgend mit 3N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Natriumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in 5 ml kalter Trifluoressigsäure gelöst und die Lösung wurde bei 0ºC 30 Minuten gerührt. Das Lösungsacetat aufgenommen und die Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren analogen Weise behandelt. Das entstandene Produkt wurde durch Ohromatographie an MCI-Gel CHP20P, welches mit 1%iger wässeriger Essigsäure vorbehandelt worden war, gereinigt. Unter Verwendung von 0-20%iger wässeriger Acetonitril als Eluiermittel wurden nach Lyophilisierung der das Produkt enthaltenden Fraktionen 49 mg Methyl-(4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-11-methyl-7-[3-(methylamino)propionamido]6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylatacetat als ein weißer Feststoff erhalten.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,89 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,66-2,82 (m, 3H); 3,09 (dd, 1H); 3,55 (d, 1H); 3,63 (s, 3H); 3,86 (d, 1H); 4,05 (dd, 1H); 4,62 (m, 1H); 5,35 (dd, 1H); 6,46 (s,1H); 8.51 (d, 1H); 8.65 (d, 1H) ppm
    • Beispiel 119
  • Eine Lösung von 63 mg Methyl-(4R,7S)-7-amino-14-(tertbutyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12-methoxy11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat und 20 mg Pyridin in 2 ml Essigsäureanhydrid wurde 1 Stunde auf 60ºC erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Ethylacetat aufgelöst und die Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren analogen Weise behandelt, man erhielt nach Kristallisation aus Methanol/Ethylacetat/Hexan 30 mg Methyl-(4R,7S)-7-acetylamino-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14- hydroxy-12-methoxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,94 (s, 6H), 2,87 (dd, 1H), 3,08 (dd, 1H); 3,54 (d, 1H); 3,63 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,80 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,67 (m, 1H); 5,10 (dd, 1H); 6,51 (s, 1H); 8,27 (d, 1H); 9,73 (s, 1H) ppm
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) Das 12,14-bis-(tert-butyldimethylsilylierte) Produkt des Beispiels 21 wurde in einer analogen Weise dem in Beispiel 14 (a) beschrieben Verfahren unterworfen, man erhielt Methyl-(4R,7S)-7-amino-14-(tert-butyldimethylsilyloxy)- 1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12-methoxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat.
    • Beispiel 120
  • 156 mg des Produktes des Beispiels 14 (a) wurden in einer analogen Weise dem in Beispiel 119 beschriebenen Verfahren unterworfen, man erhielt nach Kristallisation aus Aceton/Hexan 79 mg Methyl-(4R,7S)-7-acetylamino-1,3,4,5, 6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,90 (s, 3H); 1,94 (s, 3H); 2,89 (dd, 1H); 3,10 (dd, 1H); 3,50 (d, 1H); 3,63 (s, 3H); 3,77 (d, 1H); 4,09 (dd, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,67 (m, 1H); 5,10 (dd, 1H); 6,45 (s, 1H); 8,26 (d, 1H); 8,29 (d, 1H); 9,49 (s, 1H); 9,51 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 121
  • Das 12,14-bis-(tert-butyldimethylsilylierte) Produkt des Beispiels 108 wurde in einer analogen Weise dem in Beispiel 119 beschriebenen Verfahren unterworfen, man erhielt N-[(4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-11- methyl-4-(morpholinocarbonyl)-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-yl]acetamid als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,91 (s, 3H); 1,94 (s, 3H), 2,7S (dd, 1H); 2,89 (dd, 1H); 3,22-3,70 (m, 5H); 3,96 (d, 1H); 4,03 (dd, 1H); 4,55 (m, 1H); 4,87 (m, 1H); 5,17 (dd, 1H); 6,48 (51 1H); 8,02 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); 9,57 (breites 5, 1H) ppm
    • Beispiel 122
  • Zu einer Mischung von 61 mg Methyl-(4R,7S)-7-amino-12,14- bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-11-methyl-1,3,4,5,6,7,8,10- octahydro-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4- carboxylat und 16 mg 3-Methoxypropionsäure in 2 ml Acetontril, gekühlt auf 0ºC, wurden in 29 mg N-(Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid gegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC 3 Stunden gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt und aufeinanderfolgend mit 3N-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und mit Salzlösung gewaschen. Die-organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:1, v/v) als Eluiermi-tel chromatographiert, und das erhaltene tert-butyldimethylsilylierte) Produkt wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer analogen Weise dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren unterworfen, man erhielt nach Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan 24 mg Methyl(4R,7S)-7-(3-methoxy-propionylamino)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,90 (s, 3H); 2,48 (m, 2H); 2,84 (dd, 1H); 3,09 (dd, 1H); 3,21 (s, 3H); 3,49 (d, 1H); 3,55 (t, 1H); 3,62 (s, 3H); 3,76 (d, 1H), 4,08 (dd, 1H); 4,44 (m, 1H); 4,67 (m, 1H); 5,07 (dd, 1H); 6,45 (s, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 9,45 (s, 1H); 9,52 (s, 1H) ppm
    • Beispiele 123-129
  • Unter analoger Anwendung der im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Weise wurde das Produkt des Beispiels 14 (a) mit trans-N-(tert-Butoxycarbonyl)-4-hydroxy-L-prolin, N-(tert- Butoxycarbonyl)-L-threonin-3-Cyclophenyl-propionsäure und mit 3-Phenyl-propionsäure acyliert, das 12,14-bis-(tertbutyldimethlsilylierte) Produkt des Beispiels 64 wurde zuerst mit Trifluoressigsäure analog der im Beispiel 105 beschriebenen Weise behandelt und das entstandene Produkt wurde mit N- (tert-Butoxycarbonyl)-L-alanyl-L-alanin acyliert, das Produkt des Beispiels 119 (a) wurde mit Cyclopropan-carbonsäure und mit 3,4-Dihydroxyzimtsäure acyliert, man erhielt die folgenden Verbindungen:
    • Beispiel 130
  • Eine Lösung von 52 mg Methyl-(4R,7S)-7-amino-14-tert-butyldimethylsilyoxy)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12-methoxy-11- methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxa-hiaazacyclododecin-4-carboxylat und 100 mg 4-Nitrophenylformiat in 2 ml Methylenchlorid wurde am Rückfluß 18 Slunden erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (2:1, v/v) als Eluiermittel chromatographiert. Das erhaltene (tert-butyldimethylsilylierte) Produkt wurde mit Ammoniumfluorid und Methanol in einer analogen Weise dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren unterworfen. Man erhielt nach Kristallisation aus Aceton/Hexan 20 mg Methyl-(4R,7S)-7-formylamino-1 -3,4,5,6, 7, 8, 1 0-octahydro-1 4-hyroxy-1 2-methoxy-1 1 -methyl-6, 1 0-dioxo-9,2, 5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): - 1,93 (s, 3H); 2,86 (dd, 1H); 3,10 (dd, 1H); 3,57 (d, 1H); 3,63 (s, 3H); 3,72 (s- 3H), 3,76 (d 1H); 4,12 (dd, 1H); 4,44(m, 1H); 4,72 (m, 1H), 5,12 (dd, 1H); 6,52 (s, 1H), 8,14 (s- 1H), 8,40 (d, 1H); 8,58 (d, 1H); 9,74 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 131
  • Methyl-(4R,7S)-7-amino-14-(tert-butyldimethylsilyloxy)1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12-methoxy-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat wurde mit Allylessigsäure analog der im Beispiel 122 beschriebenen Weise acyliert und die Schutzgruppen wurden anschließend unter Anwendung des in Beispiel 13 bcschriebenen Verfahrens abgespalten, man erhielt Methyl-(4R,7S)-7-(pent-4-enoylamino)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;):
  • δ 2,30-2,50 (m, 4H); 3,11 (dd, 1H); 3,21 (dd, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,94 (d, 1H); 4,14 (d, 1H); 4,56 (dd, 1H); 4,82-5,22 (m, 5H); 5,50-6,00 (m, 2H); 6,63 (d, 1H); 6,79 (d, 1H); 6,91 (d, 1H); 7,17 (d,1H) ppm
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) tert-Butyl-(4R-7S)-14-(tert-butyldimethylsilyloxy) 1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12-methoxy-4-methoxycarbonyl-6,10- dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat wurde in analoger dem in Beispiel 14 (a) beschriebenen Verfahren unterworfen, man erhielt Methyl-(4R,7S)-7-amino-14-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12-methoxy-6,10- dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat.
    • Beispiel 132
  • Zu einer Lösung von 51 mg des Produktes von Beispiel 119 (a) in 0,7 ml Methylenchlorid wurden bei 0ºC 14 mg Propionylchlorid und 18 mg 4-Dimethylamino-pyridin gegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC 1,5 Stunden gerührt, dann mit Ethylacetat verdünnt und aufeinanderfolgend mit 3N Chlorwasserstoffsäure, Wasser 5%iger Natriumbicarbonatlösung und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:1, v/v) als Eluiermittel chromatographiert, und das erhaltene (tert-butyldimethylsilylierte) Produkt wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren analogen Weise behandelt. Man erhielt nach Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan 10 mg Methyl-(4R,7S)-1-3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12- methoxy-11-methyl-6-10-dioxo-7-propionylamino-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ
  • 1,01 (t, 3H); 1,93 (s, 3H); 2,24 (q, 2H); 2,88 (dd, 1H); 3,08 (dd, 1H); 3,50 (d, 1H); 3,62 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,78 (d, 1H); 4,12 (dd, 1H); 4,64 (m, 1H); 5,03 (dd, 1H); 6,51 (s, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,21 (d- 1H); 9,7S (s, 1H) ppm
    • Beispiele 133-141
  • Unter analoger Anwendung der im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Weise wurde das Produkt des Beispiels 14 (a) mit 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid und mit Methansulfonylchlorid acyliert, das Produkt von Beispiel 112 (a) wurde mit 2,3-Dioxosulfinyl-benzoylchlorid acyliert, das Produkt des Beispiels 119 (a) wurde mit Pyridin-3-carbonsäurechlorid mit mit Methylchlorformiat acyliert, das Produkt des Beispiels 131 (a) wurde mit Oxalsäuremonomethylesterchlorid und mit Pyridin-3-sulfonylchlorid acyliert und Methyl-(4R,7S)-14- (tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12- methoxy-11-methyl-7-methylamino-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat wurde mit Acetylchlorid und mit Benzoylchlorid acyliert, man erhielt die folgenden Verbindungen:
    • Beispiel 142
  • 59 mg des Produktes von Beispiel 119 (a) wurden mit 60 mg 3-Trityloxypropionylchlorid in analoger Weise zu dem in Beispiel 132 beschriebenen Verfahren acyliert. Zu einer Suspension des erhaltenen 14-(tert-butyldimethylsilylierten) Produktes in 2 ml Methanol wurden 8 ml p-Toluolsulfonsäure- Monohydrat gegeben und die Mischung wurde bei 50ºC 8 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluiermittel chromatographiert. Das erhaltene 14-(tert-butyldimethylsilylierte) Produkt wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in analoger zu dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren behandelt, man erhielt nach Kristallisation aus Methanol/Diethylether 10 mg Methyl-(4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-7-(3-hydroxy-propionylamino)-12-methoxy-11- methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,93 (s, 3H); 2,30-2,50 (m, 4H); 2,82 (dd, 1H); 3,08 (dd, 1H); 3,52 (d, 1H); 3,60-3,78 (m, 2H) überlagert durch 3,63 (s, 3H) und 3,72 (s, 3H); 3,80 (d, 1H); 4,10 (dd, 1H); 4,44 (m 1H); 4,64 (m, 1H); 4,76 (t, 1H); 5,13 (dd, 1H); 6,52 (s, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); 9,75 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 143
  • Das Produkt des Beispiels 14 (a) wurde mit 2,2-Diphenyl- 1,3-benzodioxol-5-sulfonylchlorid in einer analogen Weise zu dem in Beispiel 132 beschriebenen Verfahren acyliert. Das entstandene Produkt wurde in 80%iger wässeriger Trifluoressigsäure gerührt, und dann wurde die Mischung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether/Hexan verrührt und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration isoliert, man erhielt Methyl-(4R,7S)-12,14-dihydroxy-7-(3,4- dihydroxybenzolsulfonamido)-1,3,4-5-6,7,8,10-octahydro-11- methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-&sub6;):
  • δ 1,86 (s- 3H); 2,84 (dd, 1H); 3,03 (dd, 1H); 3,39 (d, 1H); 3,62 (s, 3H); 3,79 (d, 1H); 3,81 (m, 1H); 3,92 (m, 1H); 4,88 (dd, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,87 (d, 1H); 7,38 (dd, 1H); 7,43 (d, 1H); 8,39 (d,1H); 8,44 (d, 1H); 9,50 (s, 1H); 9,52 (s, 1H); 9,63 (s, 1H); 9,94 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 144
  • Eine Lösung von 28 mg des Produktes von Beispiel 131 (a) und 5,2 mg Methylisothiocyanat in 2 ml Tetrahydrofuran wird 3 Stunden auf 60ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Diethylether/pentan kristallisiert, man erhielt 25 mg Methyl-(4R,7S)-14-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12-methoxy-7-(3- methyl-thioureido)-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat.
  • 22 mg dieses Materials wurden mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer analogen Weise zu dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren behandelt, man erhielt nach Kristallisation aus Ethylacetat/pentan 15 mg Methyl-(4R,7S)1,3,34,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-7-(3- methyl-thioureido)-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 2,89 (d, 3H); 2,99 (dd, 1H); 3,11 (dd, 1H); 3,63 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 3,92 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,25 (m, 1H); 4,41 (m, 1H); 5,00 (m, 1H); 5,23 (m, 1H); 6,58 (d, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,7S (m, 1H); 7,88 (m, 1H); 8,62 (d, 1H); 10,06 (s, 1H) ppm
    • Beispiele 145-149
  • Durch die Umsetzung des Produktes des Beispiels 131 (a) mit Benzoylisothiocyanat und mit Benzoylisocyanat analog der im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Weise und durch Umsetzung des Produktes des Beispiels 112 (a) mit 4-Bromphenylisocyanat in Acetonitril unter Rückfluß und mit Kaliumcyanat in Essigsäure bei 20ºC mit anschließender Abspaltung der (tert-Butyldimethylsilyl)-Gruppen unter Anwendung des in Beispiel 13 beschriebenen Verfahrens und durch Umsetzung des Produktes des Beispiels 110 mit 4-Chlorphenylisothiocyanat wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
    • Beispiel 150
  • Zu einer Lösung von 184 mg des Produktes des Beispiels 14 (a), 240 mg Aceton und 49 mg Natriumacetat in 1 ml 25%iger wässeriger Essigsäure, gekühlt auf 0ºC, wurden portionsweise innerhalb 1 Stunde 80 mg Natriumborhydrid gegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:3, vlv) chromatographiert, man erhielt nach Kristallisation aus Diethylether/Hexan 54 mg 12,14-bis-(tert-butyldimethylsilyliertes) Produkt. 34 mg dieses Materials wurden mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer analogen Weise zu dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren behandelt, man erhielt nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Hexan 15 mg Methyl-(4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10- octahydro-12,14-dihydroxy-7-(isopropylamino)-11-methyl-6,10- dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,01 (d, 3H); 1,04 (d, 3H); 1,88 (s, 3H); 2,91 (dd, 1H); 3,07 (dd, 1H); 3,38 (d, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,80 (d, 1H); 4,23 (dd, 1H); 4,55 (m, 1N); 4,88 (dd, 1N); 6,44 (s, 1H); 8,49 (d, 1H); 9,48 (s, 1H); 9,50 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 151
  • Unter analoger Anwendung der in dem vorhergehenden Beispiel beschriebenen Weise, aber unter Ersatz des Acetons durch p- Hydroxybenzaldehyd, wurde Methyl-(4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10- octahydro-12,14-dihydroxy-7-[(p-hydroxybenzyl)amino]-11- methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als ein weißer Feststoff erhalten.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,87 (s, 3H); 2,88 (dd, 1H); 3,05 (dd, 1H); 3,38 (d, 1H); 3,55-3,77 (m,2H) überlagert durch 3,68 (s, 3H); 3,84 (d, 1H); 4,24 (dd, 1H); 4,62 (m, 1H); 4,90 (dd, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,70 (d, 1H); 7,16 (d, 1H); 8.42 (d, 1H); 9,27 (s, 1H); 9,45 (s, 2H) ppm
    • Beispiel 152
  • Unter analoger Anwendung der im Beispiel 150 beschriebenen Weise, aber unter Ersatz von Aceton durch Cyclopentanon und unter Verwendung des Produktes des Beispiels 112 (a) als Ausgangsmaterial, wurde Methyl-(4R,7S)-7-(cyclopentylamino)1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-6,10-dioxo-9,2,5- benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat erhalten.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 1,15-1,80 (m, 9H); 1,88 (s, 3H); 2,87 (dd, 1H); 2,98-3,18 (m, 2H); 3,35-3,45 (m, 2H); 3,65 (s, 3H); 3,77 (d, 1H); 4,24 (dd, 1N); 4,54 (m, 1H); 4,85 (dd, 1H); 6,44 (s, 1N); 8,43 (d, H); 9,49 (s, 1H); 9,51 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 153
  • Zu einer Lösung von 61 mg des Produktes von Beispiel 14 (a) in 0,6 ml Tetrahydrofuran/Methanol (1:1, v/v), gekühlt auf 0ºC, wurden 76 mg Natriumborhydrid gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt, dann mit Ethylacetat verdünnt und mit ges-ttigter Natriumcarbonatlösung und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluiermittel chromatrographiert, man erhielt 22 mg 12,14-bis-(tert-butyldimethylsilyliertes) Produkt. Dieses Material wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer analogen Weise zu dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren behandelt, man erhielt nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Ethylacetat/Hexan 10mg (4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10-Octahydro-12,14-dihydroxy-4- hydroxymethyl-7-(isopropylamino)-11-methyl-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-6,10-dion als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ (unter anderem) 0,97 (d, 3H); 1,02 (d, 3H); 1,88 (s, 3H); 2,72-2,90 (m, 2H); 3,28-3,45 (m, 4H); 3,76 (d, 1H); 3,89 (m, 1H); 4,20 (dd, 1H); 4,82 (t, 1H); 4,97 (dd, 1H); 6,43 (s, 1H); 7,81 (d, 1H); 9,44 (s, 1H); 9,47 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 154
  • Eine Lösung von 197 mg tert-Butyl-(4R,7S)-12,14-bis-(tert butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-4-hydroxy methyl-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin 7-carbamat, 78 mg p-Chlorbenzoylchlorid und 60 mg 4-Dimethylaminopyridin wurde bei 20ºC 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und aufeinanderfolgend mit 3N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 5%iger Natriumbicarbonatlö sung und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 2 ml Trifluoressigsäure gelöst und die Lösung wurde bei 0ºC 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer analogen Weise zu dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren behandelt, man erhielt nach chromatographischer Reinigung an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:1, v/v) als Eluiermittel und Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan 28 mg [(4R,7S)-7-Amino- 1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-yl]methyl-p-chlorbenzoat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,87 (s, 3H); 2,63 (dd, 1H); 2,95 (dd, 1H); 3,45 (d, 1H); 3,61 (m, 1H), 3,82 (d, 1H); 4,11 (dd, 1H); 4,16-4,38 (m, 3H); 5,17 (m, 1H); 6,44 (-5, 1H); 7,61 (d, 2H); 7,98 (d, 2H); 8,13 (d, 1H); 9,46 (s, 1H); 9,48 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 155
  • Methyl-(4R,7S)-14-(tert-butyldimethylsilyloxy)- 1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12-methoxy-11-methyl-7-dimethylamino-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer analogen Weise zu dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren behandelt, man erhielt nach Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan 11 mg Methyl-(4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy- 12-methoxy-11-methyl-7-dimethylamino-6,10-dioxo-9,2,5benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,92 (s, 3H); 2,31 (s, 6H); 2,83 (dd, 1H); 3,06 (dd, 1H); 3,43 (d, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,85 (d, 1H); 4,37 (dd, 1H); 4,55 (m, 1H); 4,82 (dd, 1H); 6,50 (s, 1H); 8,10 (d, 1H); 9,7S (s, 1H) ppm
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) Eine Lösung von 100 mg des Produktes des Beispiels 119 (a) und 1,0 g Methyljodid in 2 ml Acetonitril wurde bei 20ºC 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, und das verbleibende Öl wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (2:1, v/v) als Eluiermittel chromatographiert. Man erhielt 17 mg Methyl-(4R,7S)-14-(tert- butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12-methoxy- 11-methyl-7-dimethylamino-6,10-dioxo-9,2-5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat und 23 mg Methyl-(4R,7S)-14-(tertbutyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12-methoxy11-methyl-7-methylamino-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat
    • Beispiel 156
  • Eine Lösung von 45 mg des Produktes des Beispiels 104 und 137 mg Bromaceton in 0,9 ml Ethanol wurde 2 Stunden auf 80ºC erhitzt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und aufeinanderfolgend mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:2, v/v) als Eluiermittel chromatographiert und das gereinigte Produkt wurde Ethylacetat/Hexan kristallisiert, man erhielt 6 mg tert-Butyl-(4R-7S)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-11-methyl-4- (4-methyl-thiazol-2-yl)-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,42 (s, 9H); 1,90 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,92 (dd, 1H); 3,26 (m, teilweise undeutlich, 1H); 3,56 (d, 1H); 3,92 (d, 1H); 4,25 (dd, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,97 (dd, 1H); 5,25 (m, 1H); 6,46 (s- 1H); 7,17 (d, 1H); 7,21 (s, 1H); 8,48 (d, 1H); 9,50 (s, 1H); 9,53 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 157
  • Eine Mischung von 85 mg (4R,7S)-12,14-Bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4-carbazoyl-4,5,6,7,8-tetrahydro-7-hydroxy-11- methyl-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-6,10-dion in 5 ml Ethylacetat und 5 ml 1N Chlorwasserstoffsäure, gekühlt auf 0ºC, wurde mit 25 mg Natriumnitrit behandelt und dann 15 Minuten bei 0ºC gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 1 ml Dimethylformamid aufgenommen, 25 mg N-Hydroxyacetamid wurden zugegeben und die Mischung wurde auf 100ºC 1,5 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:1, v/v) als Eluiermittel chromatographiert. Das erhaltene 12,14-bis-(tert-butyldimethylsilylierte) Produkt wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer analogen Weise zu dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren behandelt, man erhielt 16 mg (4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10- Octahydro-7,12,14-trihydroxy-11-methyl-4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-6,10-dion als einen weißen Feststoff, Fp. 265-267ºC.
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) Eine Lösung von 170 mg des 12,14-bis-(tert-butyldimethylsilylierten) Produktes des Beispiels 39 und 0,05 ml Hydrazinhydrat in 2 ml Methanol wurde. am Rückfluß 45 Minuten erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Ethylacetat kristallisiert, man erhielt 95 mg (4R,7S)-12,14-Bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4-carbazoyl-4,5,6,7,8-tetrahydro-7-hydroxy-11-methyl-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-6,10-dion als weiße Nadeln, Fp. 242-244ºC.
    • Beispiel 158
  • Eine Lösung von 97 mg des Produktes des Beispiels 2 und 0,2 ml Hydrazinhydrat in 1 ml Methanol wurde bei 20ºC 45 Minuten gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 0,5M Natriumdihydrogenphosphatlösung und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde aus Methanol/Ethylacetat/Hexan kristallisiert, man erhielt 85 mg tert-Butyl-(4R,7S)-4-carbazoyl-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,42 (s, 9H); 1,89 (s, 3H); 2,63 (dd, 1H); 2,94 (dd, 1H); 3,44 (d, 1H); 3,86 (d, 1H); 4,15 (dd, 1H); 4,26 (breites s, 2H); 4,47 (m, 1H); 4,92 (dd, 1H); 6,44 (s, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 9,10 (s, 1H); 9,48 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 159
  • Eine Lösung von 37,5 mg tert-Butyl-(4R,7S)-14-tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-4-methoxycarbonyl- 6,10-dioxo-12-(1-3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-9,2,5- benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat und 5,8 mg 3-Dimethylaminopropylamin in 1,5 ml Methanol wurde 20ºC 3 Stunden gerührt. Dann wurden 30 mg Ammoniumfluorid zugesetzt und das Rühren für weitere 2 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Salzlösung verteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (19:1, viv) als Eluiermittel chromatographiert, man erhielt nach Kristallisation aus Diethylether 11 mg tert-Butyl-(4R,7S)-12-amino-14- hydroxy-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-4-methoxycarbonyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamatalseinen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,42 (s, 9H); 2,82 (dd, J=14 Hz und 10 Hz, 1H); 3,02 (dd, J=14 Hz und 10 Hz, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,80 (d, J=10 Hz, 1H); 4,12-4,42 (m, 3H); 4,54-4,78 (m, 2H); 5,25 (breites s, 2H); 6,26 (d, J=2 Hz, 1H), 6,55 (breites s, 1H); 7,36 (d, J=8 Hz, 1H); 8,24 (d, J=8 Hz, 1H); 9,39 (s, 1H) ppm
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) Eine Mischung wurde 7,00 g 3,5-Dihydroxy-2-methylbenzoesäure, 5,40 g Ammoniumchlorid und 20 ml 25%igem wässerigem Ammoniak wurde auf 180ºC 40 Stunden in einem Druckgefäß erhitzt. Nach Kühlung wurde die Mischung im Vakuum eingedampf t. Der Rückstand wurde in 230 ml 6N Ohlorwasserstoffsäure aufgenommen, und die Mischung wurde am Rückfluß 16 Stunden erhitzt. Nach Kühlung wurde das unlösliche Material durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser suspendiert und der pH der Suspension wurde durch Zusatz von 3N Natriumhydroxid auf 4,5 eingestellt, und die Mischung wurde auf 0ºC für 30 Minuten gekühlt. Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und getrocknet, man erhielt 2,5 g 5-Amino-3-hydroxy-2-methyl-benzoesäure als weiße Kristalle, Fp. > 250ºC.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 2,11 (s, 3H); 6,24 (d, J=2,5 Hz, 1H); 6,47 (d, J=2,5 Hz, 1H); 9,08 (s, 1H) ppm
  • (b) Eine Mischung von 300 mg 5-Amino-3-hydroxy-2-methylbenzoesäure und 265 mg Phthalsäureanhydrid in 12 ml Dimethylformamid wurde auf 110ºC 2 Stunden erhitzt und anschließend auf 150ºC für weitere 2 Stunden. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde aus Ethanol/Diethylether kristallisiert, man erhielt 310 mg 5-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-3-hydroxy-2-methylbenzoesäure als weiße Kristalle, Fp. > 250ºC.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 2,36 (s, 3H); 7,07 (d, J=2,5 Hz, 1H); 7,29 (d, J=2,5 Hz, 1H); 7,80-8,00 (4H); 10,06 (s, 1H) ppm
  • (c) Eine Mischung von 120 g 5-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-3-hydroxy-2-methylbenzoesäure, 87 mg 4-Nitrobenzylbromid und 139 mg Kaliumcarbonat in 3 ml Dimethylformamid wurde bei 0ºC 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verneben. Das unlösliche Material wurde durch Filtration isoliert, man erhielt 190 mg p-Nitrobenzyl-5-(1,3-dioxo-1,3- dihydro-isoindol-2-yl)-3-hydroxy-2-methylbenzoat, Fp. 210-24400.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 2,35 (s, 3H); 5,47 (s, 2H); 7,10 (d, J=3 Hz, 1H); 7,32 (d, J=3 Hz, 1H); 7,72 (d, J=9 Hz, 2H); 7,9-8,0 (m, 4H); 8,25 (d, J=9 Hz, 2H) ppm
  • (d) Zu einer Suspension von 1,0 g p-Nitrobenzyl-5-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-3-hydroxy-2-methylbenzoat in 30 ml Dimethylformamid wurden 0,71 g tert-Butyldimethylchiorsilan und 0,48 g Triethylamin gegeben, und die Mischung wurde bei 20ºC 24 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen 2N Chlorwasserstoffsäure und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Das verbleibende Öl wurde an Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluiermittel chromatographiert, man erhielt 0,90 g p-Nitrobenzyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)- 5-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-methylbenzoat als weißen Feststoff, Fp. 125-127ºC.
  • (e) p-Nitrobenzyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-methylbenzoat wurde in analoger Weise einer in den Beispielen 1 (d,f) und 13 (f) beschriebenen verfahrensfolgen unterworfen und das entstandene Produkt wurde in analoger Weise dem in Beispiel 21 beschriebenen Cyclisierungsverfahren unterworfen, man erhielt tert- Butyl-(4R,7S)-14-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7, 8,10-octahydro-4-methoxycarbonyl-6,10-dioxo-12-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-9-2-5-benzoxathiaazacyclododecin7-carbamat als einen weißen Feststoff.
    • Beispiel 160
  • Eine Lösung von 47 mg des Produktes des Beispiels 159 und 27 mg Natriumborhydrid in 5 ml Tetrahydrofuran wurde innerhalb 10 Minuten zu einer Mischung von 0,08 ml 6N Schwefelsäure und 0,05 ml 40%igem wässerigem Formaldehyd in 2 ml Tetrahydrofuran bei 0ºC gegeben. Das Rühren wurde 4 Stunden bei 0ºC fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und dann mit 10%iger Natriumcarbonatlösung mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Diethylether kristallisiert, man erhielt 25 mg tert-Butyl-(4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-4-methoxycarbonyl-12-dimethylamino-6,10-dioxobenzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,42 (s, 9H); 2,60-2,85 (m, 1H) überlagert durch 2,85 (s, 6H); 3,04 (dd, J=14 Hz und 4 Hz, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,86 (d, J=10 Hz, 1H); 4,12-4,93 (m, 3H); 4,14 (m, 1H); 4,80 (m, 1H); 6,38 (d, J=1,5 Hz, 1H); 6,63 (breites s, 1H); 7,40 (d, J=7 Hz, 1H); 8,28 (d, J=8 Hz, 1H)M 9,61 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 161
  • Eine Mischung aus 25 mg des Produktes des Beispiels 159 und 0,1 ml Pyridin in 1,5 ml Essigsäureanhydrid wurde bei 20ºC 3 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Pentan gewaschen und in 1,5 ml Methanol gelöst. Nach Zusatz von 2,6 mg Kaliumcarbonat wurde die Mischung bei 20ºC 1,5 Stunden gerührt und dann im Vakuum eingedampf t. Wasser wurde zum Rückstand gegeben und das unlösliche Material durch Filtration isoliert, man erhielt 7 mg tert- Butyl-(4R,7S)-12-acetylamino-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14- hydroxy-4-methoxycarbonyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,42 (s, 9H); 2,02 (s, 3H); 2,88 (dd, 1H); 3,07 (dd, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,88 (d, 1H); 4,24 (d, 1H); 4,28-4,44 (m, 2H); 4,58-4,83 (m, 2H); 7,38 (d, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,63 (d, 1H); 8,28 (1H); 10,00 (s, 1H); 10,03 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 162
  • Eine Lösung von 66 mg des Produktes des Beispiels 119 und 0,15 ml Pyridin in 1,5 ml Essigsäureanhydrid wurde bei 20ºC 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampf t und der Rückstand in Ethylacetat gelöst, und die Lösung wurde mit 10%iger Natriumcarbonatlösung und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol/Diethylether kristallisiert, man erhielt 33 mg Methyl-(4R-7S)-7-acetylamino-14-acetoxy-1,3,4,5,6,7,8,10- octahydro-12-methoxy-11-methyl-6-10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,93 (s, 3H); 2,05 (s, 3H), 2,91 (dd, 1H); 3,15 (dd, 1H); 3,40 (d, 1H); 3,63 (s, 3H); 3,73 (d, 1H), 3,77 (s, 3H); 4,13 (dd- 1H); 4,43 (dd, 1H); 4,69 (m, 1H); 5,09 (dd, 1H); 6,88 (s, 1H); 8,29 (d, 1H) ppm
    • Beispiel 163
  • Eine Lösung von 110 mg rohem tert-Butyl-(4R,7S)- und tert- Butyl-(4S,7S)-12,14-bis-tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5, 6,7,8,10-octahydro-4-formyl-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5- benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat und 73 mg Triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert-butylester in 1 ml Toluol wurde bei 20ºC 45 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:1, v/v) als Eluiermittel chromatographiert. Das erhaltene bis-(tert-butyldimethylsilylierte) Hauptprodukt wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer analogen Weise zu dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren behandelt, man erhielt nach Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan 17 mg tert-Butyl-((E)-3-[(4R,7S) oder tert- Butyl-(E)-3-[(4S,7S)-7-tert-butoxycarbonylamino-12,14-dihydroxy-11-methyl-6,10-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-yl]-acrylat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,41 (s, 9H); 1,42 (s, 9H); 1,87 (s, 3H); 2,30 (dd, 1H); 2,95 (dd, 1H); 3,66 (d, 1H), 3,7S (d, 1H); 4,34-4,57 (m, 3H); 4,62 (m, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,73 (dd, 1H); 7,24 (d, 1H); 8,52 (d, 1H); 9,47 5, 1H); 9,50 (s, 1H) ppm (Zusätzlich wurden 6 mg des 4S- oder 4R-Epimers erhalten).
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) Unter analoger Anwendung des in Beispiel 16 (d) beschriebenen Verfahrens, aber unter Austausch von 3-Trityloxy- 1-propanol durch das 12,14-bis-(tert-butyldimethylsilylierte) Produkt des Beispiels 58, wurde rohes tert-Butyl-(4R,7S)- 12,14-bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8,10- octahydro-4-formyl-11-methyl-6,10-dioxo-9-2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat als eine Mischung mit seinem 4S- Epimer erhalten.
    • Beispiel 164
  • Zu einer Lösung von 156 mg des Produktes des Beispiels 119 (a) in 1 ml Dimethylformamid wurden 593 mg 4-Bromphenacylbromid und 219 mg 4-Dimethylaminopyridin gegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden auf 40ºC erhitzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und dann mit 1N Chlorwasserstoffsäure und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (2:1, v/v) als Eluiermittel chromatographiert. Das erhaltene 14-(tert-butyldimethylsilylierte) Produkt wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer anlogen Weise zu dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren behandelt, man erhielt nach Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan 36 mg Methyl-(4R,7S)-7-[2-(4-brom-phenyl)-2-oxoethylamino]-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12-methoxy11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4carboxylat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,91 (s, 3H); 2,85 (dd, 1H); 3,09 (dd, 1H); 3,48 (d, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,63 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 3,83 (d, 1H); 4,17 (dd, 1H); 4,35 (dd, 1H); 4,40 (dd, 1H), 4,62 (m, 1H); 5,04 (dd, 1H); 6,51 (s, 1H); 7,74 (d, 2H); 7,87 (d, 2H); 8,43 (d, 1H); 9,73 (d, 1H) ppm
    • Beispiel 165
  • Eine Lösung von 103 mg des Produktes des Beispiels 119 (a) und 24 mg Bernsteinsäureanhydrid in 2 ml Acetonitril wurden 1 Stunde auf 70ºC erhitzt. Die Lösung wurde auf 20ºC gekühlt, und 2 ml Methanol und 40 mg Ammoniumfluorid wurden zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt, dann mit Ethylacetat verdünnt und mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser extrahiert. Der pH der vereinigten wässerigen Schicht wurde durch Zusatz von 3N Ohlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt, und dann wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton/Hexan kristallisiert, man erhielt 59 mg Methyl-(4R,7S)-7-(3-carboxy-propionylamino)-1,3,4,5,6,7,8,10- octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5- benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,93 (s, 3H); 2,30-2,55 (m, teilweise undeutlich, 4H); 2,86 (dd, 1H); 3,09 (dd, 1H); 3,52 (d, 1H); 3,62 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,78 (d, 1H); 4,10 (dd, 1H); 4,46 (m, 1H); 4,64 (m, 1H); 5,10 (dd, 1H); 6,52 (s, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 9,74 (s, 1H); 12,10 (breites 5, 1H) ppm
    • Beispiel 166
  • Das Produkt des Beispiels 110 wurde mit N-(tert-Butoxycarbonyl)-β-alanin in einer anlogen Weise zu dem in Beispiel 122 beschriebenen Verfahren acyliert. Das entstandene Produkt wurde mit Trifluoressigsäure bei 0ºC während 30 Minuten behandelt, man erhielt nach Verdampfen des Lösungsmittels und Verreiben des Rückstandes mit Diethylether Methyl-(4R,7S)-7- (3-amino-propionylamino)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14- dihydroxy-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4- carboxylat-trifluoracetat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 2,50-3,20 (ca, 20H); 3,62 (s, 3H); 3,80-3,95 (m, 3H); 4,14 (m, 1H); 4,34 (dd, 1H); 4,54 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 4,87 (m, 1H); 6,52 (d, 1H); 6,72 (d, 1H); 7,78 (breites s, 2H); 8,49 (m, 1H); 8,67 m, 1H); 9,67 (s, 1H); 9,89 (s, 1H) ppm
    • Beispiel 167
  • Eine Mischung aus 31 mg des Produktes des Beispiels 14 (a), 4,3 mg Pivalaldehyd und 12 mg Magnesiumsulfat in 3 ml Methylenchlorid wurde 5 Stunden bei 20ºC gerührt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das erhaltene bis-(tert-butyldimethylsilylierte) Produkt wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer anlogen Weise zu dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren behandelt, man erhielt nach Kristallisation aus Diethylether 8 mg Methyl-(E oder Z)-(4R,7S)-tert-butylmethylen-amino)-1,3,4,5,6,7,8,10- octahydro-12,14-dihydroxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat-trifluoracetat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;):
  • δ 1,16 (s, 9H); 2,01 (SI 3H); 2,77 (dd, 1H); 3,08 (dd, 1H); 3,71 (d, 1H); 3,77 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 4,38 (d, 1H); 4,56 (dd, 1H); 4,98 (dd, 1H); 5,15-5,25 (m, 2H); 6,43 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,81 (s, 1H); 8,11 (d, 1H) ppm
    • Beispiel 168
  • Eine Lösung von 74 mg Trimethyloxonium-tetrafluorborat in 0,5 ml Acetonitril wurde bei 20ºC 3 Stunden gerührt und dann zu einer Lösung von 51 mg des Produktes des Beispiels 119 (a) in 0,1 ml Acetonitril gegeben, und das Rühren wurde 2 Stunden fortgesetzt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumcarbonatlösung mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an silanisiertem Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (2:1, v/v) als Eluiermittel chromatographiert. Das erhaltene (tert-butyldimethylsilylierte) Produkt wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer analogen Weise zu dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren behandelt, man erhielt nach chromatographischer Reinigung an MCI-Gel CHP20P unter Verwendung von 0-70%igem wasserigem Acetonitril als Eluiermittel und Lyophilisierung der das Produkt enthaltenden Fraktionen 14 mg (E)- oder (Z)- (4R,7S)-7-(1-Methylimino-ethylamino)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carbonsäuremethylester als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • (unter anderem) δ 1,88 (s, 3H); 2,83 (dd, 1H); 2,99 (dd, 1H), 3,53 (d, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 4,25 (d, 1H); 4,38 (dd, 1H); 4,70 (m, 2H); 4,83 (dd, 1H); 6,52 (s, 1H); 8,43 (d, 1H) ppm
  • Massenspektrum: m/z 454 (M+H)
    • Beispiel 169
  • Zu einer Lösung von 90 mg (4R,7S)-7-tert-Butoxycarbonylamino-14-tert-butyldimethylsilyloxy-1,3,4,5,6,7-8,10-octahydro-12-methoxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carbonsäure in 1,5 ml Tetrahydrofuran wurden 49 mg Dipyridyl-2,2'-disulfid und 79 mg Triphenylphospin gegeben. Die Lösung wurde bei 0ºC 1 Stunde gerührt, und dann wurden 0,15 ml einer 1M Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC 30 Minuten gerührt, und dann wurden 0,5 ml Wasser zugegeben und das Rühren wurde 5 Minuten fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und aufeinanderfolgend mit 1N Chlorwasserstoffsäure und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und das verbleibende Öl wurde an Silicagel unter Verwendung von Aceton/Hexan (1:4, v/v) als Eluiermittel chromatographiert. Das erhaltene (tert-butyldimethylsily lierte) Produkt wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer analogen Weise zu dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren behandelt, man erhielt 5 mg tert-Butyl-(4R,7S)- 1,3,4,5,6,7-8,10-octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-11-methyl-4- propionyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7- carbamat als hellgelbem Schaum.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): (unter anderem) δ 1,06 (t, 3H), 1,45 (s, 9H); 2,06 (s, 3H); 2,53 (m, 2H); 2,90-3,20 (m, 2H); 3149 (d, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,93 (d, 1H); 6,50 (s, 1H) ppm
  • Massenspektrum: m/z (unter anderem) 519 (M+H); 497 (M+H); 441 (M+H-C&sub4;H&sub8;)
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) Eine Mischung aus 0,48 g des Produktes des Beispiels 51, 0,45 g tert-Butyldimethylchlorsilan und 0,40 g Triethylamin in 2 ml Dimethylaminoformamid wurde unter Rühren auf 40ºC 2 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat/Hexan (2:1, v/v) und eiskalter 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde mit 10%iger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das verbleibende Öl wurde in 3 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde bei 40ºC 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampf t, und der Rückstand wurde 1 Stunde mit 10 ml Hexan bei 0ºC gerührt, man erhielt 0,54 g (4R,7S)-7-(tert-Butoxycarbonylamino)-14-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8,10- octahydro-12-methoxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathi- azacyclododecin-4-carbonsäure als weiße Kristalle.
    • Beispiel 170
  • Zu einer Lösung von 130 mg des 12,14-bis-(tert-butyldimethylsilylierten) Produktes des Beispiels 120 in 4 ml Methylenchlorid, gekühlt auf auf 0ºC, wurden 63 mg 55%iger 3-Chlorperbenzoesäure gegeben. Die Lösung wurde bei 0ºC 30 Minuten gerührt, dann mit Methylenchlorid verdünnt, aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das verbleibende Öl wurde an Silicagel unter Verwendung von Aceton/Hexan (1:5, v/v) als Eluiermittel chromatographiert, wobei zwei bis-(tert-butyldimethylsilylierte) Produkte erhalten wurden. Das zuerst eluierte Produkt wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer analogen Weise zu dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren behandelt, man erhielt 34 mg Methyl-(2R,4R,7S)- oder (2S,4R,7S)-7-Acetyl- amino-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-11-methyl- 6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat-2- oxid als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,90 (s, 3H); 1,94 (s, 3H); 3,01 (dd, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,77 (dd, 1H); 3,85 (d, 1H); 4,01 (dd, 1H) 4,18 (d, 1H); 4,62 (m, 1H); 4,98 (m, 1H); 5,09 (dd, 1H); 6,52 (s, 1H); 8,26 (d, 1H); 8,79 (breites 5, 1H); 9,63 (s, 1H); 9,73 Is, 1H) ppm
    • Beispiel 171
  • Zu einer Lösung von 48,5 mg des Produktes des Beispiels 2 in 0,5 ml Methanol wurden 10,5 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 0,5 ml einer 0,3N Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol gegeben. Die Lösung wurde 20 Stunden bei 20ºC gerührt, dann mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluiermittel chromatographiert, man erhielt nach Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan 12 mg tert-Butyl-(4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-4-hydroxycarbamoyl-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat als einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,42 (s, 9H); 1,89 (s, 3H); 2,65 (dd, 1H); 2,91 (dd, 1H); 3,45 (d, 1H); 3,87 (d, 1H); 4,15 (dd, 1H); 4,31 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 4,92 (dd, 1H); 6,46 (s, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,95 (breites 5, 1H); 9,53 (s, 1H); 10,68 (breites s, 1H) ppm
    • Beispiel 172
  • Zu einer Lösung von 90 mg (R)-2-[L(R)-2-(Amino-2-methoxycarbonyl-ethyl)thio]methyl]-3,5-bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-6-methyl-benzoesäure in 3 ml Acetonitril, gekühlt auf 0ºC, wurden 38 mg N-(Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid gegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC 1 Stunde gerührt, dann mit 40 ml Ethylacetat verdünnt und mit 1N Chlorwasserstoffsäure und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:1, v/v) als Eluiermittel chromatographiert, man erhielt 36 mg Methyl-(4R,8R)-12,14- Bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-8,11-dimethyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat. Dieses Material wurde mit Ammoniumfluorid in Methanol in einer analogen Weisen zu dem in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren behandelt, man erhielt nach Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan Methyl-(4R,8R)1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-8,11-dimethyl6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylatals einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;):
  • δ 1,31 (d, 3H); 1,68 (s, 3H); 2,37-2,76 (m,3H, teilweise undeutlich); 3,08 (dd, 1H); 3,32 (d, 1H); 3,33 (s, 3H); 3,96 (d, 1H); 4,68 (m, 1H); 5,67 (m, 1H); 6,41 (s, 1H); 8,41 (d, 1H); 9,45 (s, 1H); 9,48 (s, 1H) ppm
  • Das oben verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • (a) Zu einer Suspension von 5,5, g L-Cysteinmethylester-Hydrochlorid in 80 ml Dioxan wurden 3,6 g 4-Methylmorpholin und 7,0 g Di-tert-butyl-dicarbonat gegeben. Nach Rühren bei 20ºC für 15 Stunden wurde die Mischung in eisgekühlte 0,2N Chlorwasserstoffsäure gegossen, das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Das verbleibende Öl wurde unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:4, v/v) als Eluiermittel chromatographiert, man erhielt 2,87 g N-(tert-Butoxycarbonyl- L-cysteinmethylester als ein Öl.
  • (b) Eine Lösung von 5,0 g p-Nitrobenzyl-2-brommethyl-3- (tert-butyldimethylsilyloxy)-5-methoxybenzoat und 1,88 g N-(tert-Butoxycarbonyl-L-cysteinmethylester in 40 ml Methylenchlorid, gekühlt auf 0ºC, wurde mit 0,81 g Triethylamin behandelt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 0ºC gerührt und 1 Stunde bei Raumtemperatur, dann mit Ethylacetat verdünnt und mit 0,5N 0hlorwasserstoffs-ure und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Das verbleibende Öl wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Methylenchloridlhexan (1:2:4, v/v) als Eluiermittel chromatographiert, man erhielt 3,64 g p-Nitrobenzyl-(R)- 2-[[[(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methoxycarbonyl)ethyl]thio]methyl]-3,5-bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-6-methylbenzoat als ein Öl.
  • (c) Das Produkt des vorhergehenden Versuches wurde in analoger Weise dem in Beispiel 13 (f) beschriebenen Verfahren unterworfen, man erhielt (R)-2-[[[(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methoxycarbonyl]ethyl]thio]methyl]-3,5-bis-(tertbuyldimethylsilyloxy)-6-methylbenzoesäure.
  • (d) Eine Lösung von 1,05g des Produktes des vorhergehenden Versuches, 0,52 g tert-Butyl-(S)-3-hydroxybutyrat und 0,85 g Triphenylphoshin in 40 ml Toluol wurde auf 0ºC gekühlt. Dann wurden 0,57 g Diethylazadicarboxylat zugegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten bei 0ºC gerührt und 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether/Hexan bei 0ºC 15 Minuten gerührt, unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:4, v/v) als Eluiermittel chromatographiert, man erhielt 0,92 g (R)-2-[[[ (2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methoxycarbonyl)ethyl]thio]methyl]-3,5-bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-6-methyl-benzoesäure-(R)-2-tert-butoxycarbonyl-1- methylethylester als ein Öl.
  • (e) Eine Lösung von 0,79 g des Produktes des vorhergehenden Versuches in 4 ml Trifluoressigsäure wurde bei 20ºC 30 Minuten gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:2, v/v) als Eluiermittel chromatographiert, man erhielt 0,32 g(R)-2-[[(R)-2-(2-Amino-2-methoxycarbonylethyl)thio]methyl]-3,5-bis-(tert-butyldimethylsilyloxy)-6- methyl-benzoesäure als ein Öl.
    • Beispiel A
  • Herstellung von Trockenampullen für intramuskuläre Verabreichung:
  • Ein Lyophilisat von 1 g t-Butyl-(4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10- octahydro-12,14-dihydroxy-4-methoxycarbonyl-11-methyl-6,10- dioxo-9,2,5-benzoxathiaazabicyclododecin-7-carbamat wird in üblicher Weise hergestellt und in eine Ampulle gefüllt. Vor der Verabreichung wird das Lyophilisat mit 2,5 ml einer 2%igen wässerigen Lidocain-Hydrochloridlösung behandelt.
    • Beispiel B
  • Gelatinekapseln, welche je die folgenden Bestandteile enthalten, werden in üblicher Weise hergestellt:

Claims (30)

1. Bicyclische Derivate der allgemeinen Formel
worin
X¹ -S- oder -SO- ist;
X² -CO- oder -CS- ist;
R¹ Wasserstoff, Halogen oder gegebenenfalls durch Halogen oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy substituiertes (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl ist, R² und R³ je unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Halogen, Amino, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylamino, Acylamino, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxymethoxy oder eine Gruppe OR&sup4; ist;
R&sup4; Wasserstoff oder eine leicht hydrolisierbare, aus (C&sub1;-C&sub6;)-Alkanoyloxy oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyloxy ausgewählte Gruppe ist;
R&sup5; Wasserstoff, gegebenenfalls verestertes Carboxy oder amidiertes (Thio)-carboxy der allgemeinen Formeln -COOY, -CONHR¹&sup0;, -CSNHR¹&sup0;, -CON(OH)R¹&sup0;, -CSN(OH)R¹&sup0;, CONR¹&sup0;Y, -CSNR¹&sup0;Y, worin R¹&sup0; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub1;&sub4;)-Alkyl und Y (C&sub1;-C&sub1;&sub4;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub4;)-Alkenylalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub4;)-Alkinylalkyl, (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyl, (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyl-(C&sub2;-C&sub6;)-alkenylalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-(C&sub2;,C&sub6;)-alkyl, Heterocyclyl(C&sub2;-C&sub6;)-alkenylalkyl, Aryl, Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl oder den Aminorest einer α-Aminosäure oder eines Peptides oder einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten N-Heterocyclus, der gegebenenfalls ein weiteres N- oder O- oder S-Atom enthält, bedeutet, oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Acyl oder Heteroacyl ist, wobei die Substituenten aus Hydroxy, Halogen (C&sub1;-C&sub6;)-alkyl- oder aryl-substituiertem Carbamoyloxy, Carboxy, N-Hydroxycarbamoyloxy oder einer Gruppe der allgemeinen Formel -(Q)m-Y, in welcher Y die obige Bedeutung hat, Q -O-, -S-, -SO&sub2;-, -COO-, -OCO-, -CONR¹&sup0;-, -NR¹&sup0;-, -NR¹&sup0;-CO-, -NR¹&sup0;SO&sub2;, -NR¹&sup0;COO- oder -NR¹&sup0;CONR¹&sup0;- ist, R¹&sup0; obige Bedeutung hat und m Null oder 1 ist, ausgewählt sind;
R&sup6; und R7a unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl sind;
R7b Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Hydroxy, wobei der Substituent aus Acyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl und Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Nitrogruppen, ausgewählt ist, -NR-A oder -N=B ist, worin R Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, A Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes, wie für R&sup5; definiertes Alkyl, (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyl, Iminoyl, (Thio)acyl, verestertes Carboxy oder amidiertes (Thio)carboxy, wie oben definiert, und B (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyliden ist;
R7a und R7b zusammen Oxo, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylmethyliden oder gegebenenfalls substituiertes Hydroxyimino bedeuten, wobei die Substituenten die oben für die Hydroxygruppe angegebene Bedeutung haben; und
R&sup8; Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C&sub1;-C&sub1;&sub4;)-Alkyl, wobei die Substituenten obige Bedeutung haben oder gegebenenfalls verestertes Carboxy oder amidiertes (Thio)- carboxy, wie oben beschrieben, ist; mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei von R¹-R³ Stickstoff enthaltende Gruppen sind; nicht mehr als zwei von R¹-R³ Sauerstoff enthaltende Gruppen sind und nicht mehr als zwei von R¹-R³ entweder Stickstoff enthaltende oder Sauerstoff enthaltende Gruppen sind;
und pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel I, die einen sauren und/oder basischen Substituenten aufweisen.
2. Bicyclische Derivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
worin
X¹ -S- oder -SO- ist;
R¹ Wasserstoff, Halogen oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy ist;
R² oder R³ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl, Halogen, Amino, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylamino, Di(C&sub1;-C&sub6;)-alkylamino, Acylamino, (C&sub1;-C&sub1;&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxymethoxy oder eine Gruppe OR&sup4; bedeuten;
R&sup4; Wasserstoff oder eine leicht hydrolisierbare, wie in Anspruch 1 definierte Gruppe ist;
R&sup5; Wasserstoff, gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl oder gegebenenfalls substituiertes Acyl gemäß der Definition in Anspruch 1 bedeutet;
R&sup6; und R&sup8; unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl bedeuten; und
R7b Wasserstoff- NR-A oder N=B ist, wobei R Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, A Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub4;)-Alkyl, Iminoyl, Acyl oder verestertes oder amidiertes Carboxy entsprechend Anspruch 1 und B (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyliden bedeutet; mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei von R¹-R³ Stickstoff enthaltene Gruppen, nicht mehr als zwei von R¹-R³ Sauerstoff enthaltende Gruppen und nicht mehr als zwei von R¹-R³ weder Stickstoff enthaltende noch Sauerstoff enthaltende Gruppen sind;
und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel I, die einen sauren und/oder basischen Substituenten aufweisen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin X¹ -S- ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R¹, R³, R&sup6;, R7a und R&sup8; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-4, worin R&sup4; Wasserstoff ist.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-5, worin R² (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy oder eine Gruppe -OR&sup4; ist, wobei R&sup4; die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, worin R² Methoxy oder Hydroxy ist.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-7, worin R³ Wasserstoff ist.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-8, worin R&sup5; (C&sub1;-C&sub2;)-Alkoxycarbonyl ist.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-8, worin R&sup5; Allylamido ist.
11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-8, worin R&sup5; Prop- 2-inylamido ist.
12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 und 3-8, worin R&sup5; 4-Methyl-thiazol-2-yl ist.
13. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 und 3-8, worin R&sup5; 3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl ist.
14. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-13, worin R7b Methoxycarbonylamino ist.
15. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 und 3-13, worin R7b Hdroxy ist.
16. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-13, worin R7b Formamido ist.
17. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-13, worin R7b t- Butoxycarbonylamino ist.
18. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-13, worin R7b Wasserstoff ist.
19. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-13, worin R7b Acetamido ist.
20. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-13, worin R7b Thioacetamido ist.
21. Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus folgender Gruppe
Methyl-(4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12- methoxy-4-methoxycarbonyl-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5- benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat,
Methyl-(4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-7,14-dihydroxy- 12-methoxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat,
Ethyl-(4R,7S)-7-formamido-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14- hydroxy-12-methoxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat,
(4R,7S)-7-Butoxycarbonylamino-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carbonsäure-allylamid, (4R,7S)-7-t-Butoxycarbonylamino-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5- methoxy-10-oxo-6-thioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclodedecin-4-carboxylat,
Ethyl-(4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12- methoxy-11-methyl-6,10-dioxo-7-(thioacetamido)-9,2,5- benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat,
Methyl-(4R,7S),7-(acetamido)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-14-hydroxy-12-methoxy-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-carboxylat,
t-Butyl-(4R,7S)-4,5,6,7,8-tetrahydro-12,14-dihydroxy-11- methyl-(4-methyl-thiazol-2-yl)-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat,
t-Butyl-(4R,7S)-4,5,6,7,8-tetrahydro-14-hydroxy-12-methoxy-11-methyl-4-(4-methyl-thiazol-2-yl)-6,10-dioxo-9,2,5- benzoxathiaazacyclododecin-7-carbamat,
(4R,7S)-4,5,6,7,8-Tetrahydro-7-12,14-trihydroxy-11- methyl-4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-6,10-dion,
(4R,7S)-4,5,6,7,8-Tetrahydro-7,14-dihydroxy-12-methoxy-11-methyl-4-(3-methyl-1-2,4-oxadiazol-5-yl)-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-6,10-dion,
N-[[(4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10-Octahydro-12,14-dihydroxy-7- [[(3R)-3-hydroxy-1-L-seryl-L-prolyl]-amino]-11-methyl- 6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4- yl]carbonyl]-L-alanin
und pharmazeutisch annehmbaren Salz einer dieser Verbindungen, die einen sauren und/oder basischen Substituenten aufweisen.
22. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin P Hydroxy und T die Gruppe -X²-CR7aR7BCHR8-OH oder T Wasserstoff und P die Gruppe -O-CHR8-CR&sup7;R7b-X²- OH ist und X¹, X² und R¹-R&sup8; obige Bedeutung haben oder ein reaktives Derivat davon.
23. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin X¹, X², R¹, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; obige Bedeutung haben und R²&sup0;, R³&sup0; und R70b die Bedeutung von R², R³ und R7b haben, mit der Ausnahme, daß mindestens einer dieser Substituenten Nitro darstellt.
24. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-21 zur Verwendung als therapeutische Wirksubstanzen.
25. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-21 zur Verwendung als antibiotische Wirksubstanzen.
26. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-21, welches umfaßt
a) Cyclisierung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
worin P Hydroxy und T die Gruppe -X²-CR7aR7bCHR&sup8;-OH oder T Wasserstoff und P die Gruppe -O-CHR&sup8;-CR7aR7b-OH und X¹, X² und R¹-R&sup8; obige Bedeutung haben,
oder eines reaktiven Derivates davon, oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin mindestens einer der Reste R², R³ und R7b Amino ist, Reduzierung der Nitrogruppe(n) zu Amino in einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin X², X¹, R¹, R&sup5;, R&sup6;, R7a obige Bedeutung haben und R²&sup0;, R³&sup0; und R&sup7;&sup0; die Bedeutung von R², R³ und R7b haben mit der Ausnahme, daß mindestens einer der Substituenten Nitro darstellt,
c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin mindestens einer der Reste R², R³ und R7b Acylamino darstellt, Acylierung der Aminogruppe(n) in einer Verbindung der allgemeinen Formel worin X¹, X², R¹, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R7a und R&sup8; obige Bedeutung haben und R²¹, R³¹ und R71b die Bedeutung von R², R³ und R7b haben mit der Ausnahme, daß mindestens einer dieser Substituenten Amino darstellt,
oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R7b die Gruppe -N=B ist, Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin X¹, X², R¹-R&sup6;, R7a und R&sup8; obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
B=O
worin B Niederalkyliden ist,
oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R&sup5; verestertes Carboxy oder amidiertes Carboxy ist, Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin X¹, X², R¹-R&sup4; und R&sup6;-R&sup8; obige Bedeutung haben und X³ Sauerstoff oder Schwefel ist, mit einem den entsprechenden Ester- oder Amidrest liefernden Agens oder
f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin einer der Reste R², R³, R&sup5; und/oder R7b eine Amino-, Hydroxy- und/oder Carboxygruppe ist oder enthält, Abspaltung der Schutzgruppe(n) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin X¹, X², R¹, R&sup4;, R&sup6;, R7a und R&sup8; obige Bedeutung haben und R²², R³², R&sup5;² und R72b die Bedeutung von R² R³, R&sup5; und R7b haben, mit der Ausnahme, daß jede Amino-, Hydroxy- und/oder Carboxygruppe geschützt ist,
oder
g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher X¹ -SO- ist, Oxidierung einer Verbindung der Formel I, worin X¹ -S- ist, oder
h) zur Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer Verbindung der Formel I, die einen sauren und/oder basischen Substituenten aufweist, Überführung solch einer Verbindung der Formel I in solch ein Salz.
27. Verfahren zur Herstellugn von N-[[[(4R,7S)- 1,3,4,5,6,7,8,10-Octahydro-12,14-dihydroxy-7-[[(3R)-3- hydroxy-1-L-seryl-L-prolyl]amino]-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-yl]carbonyl]L-alanin und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, welches die Kultivierung einer Subkultur des Mikroorganismus Streptomyces, sp. NR0484 FERM-BP-1982 unter submersen, aeroben Bedingungen in einer wässerigen Kohlenhydratlösung, enthaltend stickstoffhältige Nährstoffe und Natriumchlorid, anschließende Isolierung der gewünschten Verbindung aus der Fermentationbrühe und, wenn gewünscht, die Überführung des erhaltenen Produktes in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfaßt.
28. Pharmazeutisches Präparat, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-21 und einen therapeutischen wirksamen Träger enthält.
29. Antibiotisches pharmazeutisches Präparat, das eine Ver bindung nach einem der Ansprüche 1-21 und einen therapeutisch wirksamen Träger enthält.
30. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-21 für die Herstellung von antibiotisch wirksamen pharmazeutischen Präparaten.
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